MXPA01005815A - Nuevos tratamientos para el cancer. - Google Patents
Nuevos tratamientos para el cancer.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un producto compuesto de combinaciones especificas de lineas de celula destinadas para usarse como un agente alogenico de inmunoterapia para el tratamiento de cancer de prostata en seres humanos. La heterogeneidad del inmunoterapeutico coincide con la heterogeneidad del perfil antigenico en el cancer de prostata objetivo e inmuniza a receptores con muchos de los TAA y TSA potenciales, los cuales se expresan en varias etapas de la enfermedad. La invencion describe una vacuna que comprende una combinacion de tres diferentes lineas de celula preparada a partir de un material de biopsia de cancer de prostata primario o metastatico. Las lineas de celula son letalmente irradiadas usando irradiacion gama a 50-300 Gy para asegurar que son incompetentes para replicacion.
Description
NUEVOS TRATAMIENTOS PARA EL CÁNCER
CAMPO PE LA INVENCIÓN
Esta ¡nvención se refiere a agentes para el tratamiento de cáncer primario, metastático y residual en mamíferos (incluyendo seres humanos) induciendo el sistema inmune del mamífero o ser humano que padece el cáncer para montar un ataque contra la lesión tumoral. En particular, la invención se refiere al uso de células enteras, derivados y sus porciones con o sin auxiliares de vacuna y/u otros factores accesorios. Más particularmente, esta descripción describe el uso de combinaciones particulares de células enteras y derivados y sus porciones que forman la base de la estrategia del tratamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se conoce en el campo que las células cancerosas contienen numerosas mutaciones, cualitativas y cuantitativas, espaciales y temporales, con relación a sus contrapartes normales, no cancerosas, y que en ciertos períodos durante el desarrollo y diseminación de células tumoraies, una porción de éstas es capaz de ser reconocida por el sistema inmune de los huéspedes como anormales. Esto a conducido a numerosos esfuerzos de búsqueda en todo el mundo para desarrollar inmunoterapia que aprovechen la
energía del sistema inmune de los huéspedes y se dirijan a atacar las células cancerosas, eliminando así dichas células aberrantes por lo menos a un nivel que no ponga el peligro la vida (revisado por Maraveyas, A. & Dalgleish, A. G. 1977 Active Immunotherapy for solid tumors un vaccine design in The Role of Cytokine Networks, Ed. Gregoriadis y otros, Plenum Press, New York, págs. 129-145; Morton, D. L. y Ravindranath, M. H. 1996, Current concepts concerning melanoma vaccines in Tumor Immunology - Immunotherapy and Cáncer Vaccines, ed. Dalgleish, A. G. And Browning, M., Cambridge University Press, págs. 241-268. Ver también otros documentos en estas publicaciones para detalle). Se han tomado numerosos aspectos en cuestión a inmunoterapia de cáncer, y estos pueden ser clasificados bajo cinco categorías: Inmunoterapia no específica. Esfuerzos para estimular el sistema inmune no específicamente se originan desde hace un siglo al trabajo anterior de William Coley (Coley, W. B., 1894 Treatment of inoperable malignant tumours with toxins of erisipelas and the Bacillus prodigosus. Trans. Am. Surg. Assoc. 12:183. Aunque exitosa en un número limitado de casos (por ejemplo, BCG para el tratamiento de cáncer de vejiga urinaria, I L-2 para el tratamiento de melanoma y cáncer renal), es ampliamente reconocido que la inmunoestimulación no específica es remoto probar que es suficiente para tratar la mayoría de los cánceres. Aunque los inmunoestimulantes no específicos pueden conducir a un
estado mejorado general de sensibilidad inmune, carecen de capacidad objetivo y también sutilmente tratan con lesiones tumorales que tienen muchos mecanismos y plasticidad para evadir, resistir y arruinar la supervisión inmune.
Anticuerpos y anticuerpos monoclonales. La inmunoterapia pasiva en la forma de anticuerpos, y particularmente anticuerpos monoclonales han sido sujetos de investigación y desarrollo considerables como agentes contra cáncer. Originalmente llamada como la bala mágica debido a su carácter específico exquisito, los anticuerpos monoclonales han fallado para vivir a su expectación en el campo de inmunoterapia de cáncer por un número de razones incluyendo respuestas inmunes a los mismos anticuerpos (abrogando así su actividad) e incapacidad del anticuerpo a tener acceso a la lesión a través de vasos sanguíneos. Hasta la fecha, estos productos han sido registrados como productos farmacéuticos para usos en seres humanos, principalmente Panorex (Glaxo-Wellcome). Rituxan (IDEC/Genentech/Hoffman la Roche) y Herceptin (Genentech/Hoffman la Roche) con más de 50 otros proyectos en el punto de búsqueda y desarrollo. Los anticuerpos también pueden ser empleados en inmunoterapia activa utilizando anticuerpos anti-idiotipo que parece que se asemejan (en un sentido inmunológico) a antígenos de cáncer. Aunque elegante en concepto, la utilidad de aspectos a base de anticuerpo finalmente puede probar ser limitada por el fenómeno de "escape inmunológico" en donde un
subgrupo de células cancerosas en un mamífero o ser humano se muta y pierde el antígeno reconocido por el anticuerpo particular y de esta manera puede conducir al sobre-crecimiento de una población de células cancerosas que ya no pueden ser más tratables con ese anticuerpo.
Vacunas de Subunidad Extrayendo la experiencia en vacunas para enfermedades infecciosas y otros campos, muchos investigadores han buscado identificar antígenos que estén exclusiva o preferencialmente asociados con células cancerosas, principalmente antígenos específicos de tumor (TSA) o antígenos asociados al tumor (TAA) y a utilizar dichos antígenos o sus fracciones como la base para inmunoterapia activa específica. Existen numerosas formas para identificar proteínas y péptidos derivados de las mismas que caigan en la categoría de TAA o TSA. Por ejemplo, es posible utilizar técnicas de presentación diferencial, por lo que ia expresión de ARN se compara entre tejido tumoral y tejido normal adyacente para identificar ios ARNs, los cuales son exclusiva o preferencialmente expresados en la lesión. La secuenciac?ón del ARN ha identificado varios TAA y TSA, los cuales son expresados en ese tejido específico en el momento específico, pero ahí yace la deficiencia potencial del aspecto en que la identificación de TAA o TSA representa solamente una "instantánea" de la lesión en cualquier momento dado que pueda no proporcionar
una reflexión adecuada del perfil antigénico en la lesión con el tiempo. Similarmente, una combinación de linfocito T citotóxico (CTL) clonación y expresión-clonación de ADNc de tejido tumoral ha conducido a la identificación de muchos TAA y TSA, particularmente melanoma. La característica sufre de la misma debilidad inherente como las técnicas de presentación diferencial en que la identificación solamente de uno de TAA o TSA puede no proporcionar una representación apropiada de un perfil antigénico clínicamente importante. Más de cincuenta de dichos aspectos de vacuna de subunidad están en desarrollo para el tratamiento de una amplia escala de cánceres, aunque ninguno todavía ha recibido autorización de venta para usarse como un producto farmacéutico para seres humanos. En una forma similar a aquella descrita para aspectos o características a base de anticuerpo, las vacunas de subunidad también pueden ser limitadas por el fenómeno de escape inmunológico.
Terapia de gen. La mayor parte de ensayos de terapia de gen en sujetos seres humanos ha sido en el área de tratamiento de cáncer, y de éstos, una porción substancial ha sido diseñada para activar y/o amplificar respuestas inmunes de los pacientes. De punto particular en el desarrollo comercial son Allovectin-7 y Leuvectin, siendo desarrollados por Vicai Ine para una escala de tumores de seres humanos, CN706 siendo desarrollado por Calydon Ine para el
tratamiento de cáncer de próstata, y apia de gen de proteína de tensión de StressGen Inc., para mela na y cáncer de pulmón. En la actualidad, es muy temprano juzgar e stas y muchas otras "terapias de inmunógeno" en el desarrollo a • /és de cuerpos comerciales y académicos finalmente prueba ser xitosa, pero es ampliamente aceptado que la utilidad comercial . estos aspectos probablemente tiene una antigüedad de más de un écada.
Vacunas a base de célula. Los tumores tienen la hábil d importante de contra-restar el sistema inmune en una varied? -de formas, incluyendo: la sub-regulación de la expresión d~ proteínas objetivo potenciales; mutación de proteínas objetiv potenciales; sub-regulación de expresión de superficie de receptores y otras proteínas; sub-regulación de expresión de la clase I y II de MHC deshabilitando así la presentación directa de los péptidos TAA o TSA; sub-regulación de moléculas co-estimulantes conduciendo a la estimulación incompleta de células T conduciendo a anergia; difusión de porciones de membrana selectivas, no representativas para actuar como señuelo para el sistema inmune; difusión de porciones de membrana selectivas para anergizar el sistema inmune; secreción de moléculas inhibidoras; inducción de muerte de célula T; y muchas otras formas. Lo que es claro es que la heterogeneidad ¡nmunológica y plasticidad de tumores en el cuerpo tendrán que ser igualados a un grado a través de estrategias inmunoterapéuticas que similarmente modalizan
la heterogeneidad. El uso de células cancerosas enteras o derivados crudos de las mismas, como inmunoterapia de cáncer puede ser visto como análogo al uso de virus entero inactivados o atenuados como vacunas contra enfermedades virales. Las ventajas principales son: (a) las células enteras contienen una amplia escala de antígenos, proporcionando un perfil antigénico de suficiente heterogeneidad para igualarse con aquel de las lesiones como se describió anteriormente; (b) ser multivalentes (es decir, que contienen agentes múltiples), el riesgo de escape inmunológico es reducido (la probabilidad de "pérdida" de células cancerosas de todos estos antígenos, es remota); y (c) las vacunas a base de célula ¡ncluyen TSAs y TAAs que aún tienen que ser identificadas como tales; es posible si no fuera probable que los antígenos actualmente no identificados de manera clínica sean más importantes que el número relativamente pequeño de TSAs/TAAs que son conocidos. Las vacunas a base de célula caen en dos categorías. La primera, basada en células autólogas, involucra la remoción de una biopsia de un paciente, cultivando las células tumorales in vitro, modificando las células a través de transfección y/u otros medios, irradiando las células para hacerlas incompetentes a la replicación y después inyectar las células al mismo paciente como una vacuna.
Aunque este aspecto pone una atención considerable durante la época pasada, ha sido enormemente evidente que esta terapia
desarrollada individualmente es inherentemente impráctica por varias razones. El aspecto es consumidor de tiempo (por lo general, el tiempo de dirección para la producción de dosis clínicas de vacunas excede la esperanza de vida de los pacientes), costoso y, como un producto de "ordenado", no es posible especificar un producto estandarizado (solamente el procedimiento, no el producto, puede ser estandarizado y, por lo tanto, optimizado y de calidad controlada). Además, la biopsia de tumor utilizada para preparar la vacuna autóloga tendrá ciertas características de desarrollo, interacciones y comunicación con tejidos circundantes que la hace un poco única. Esto alude a una desventaja potencialmente importante para utilizar células autólogas para inmunoterapia: una biopsia que proporciona las células iniciales representa una instantánea inmunológica del tumor, en ese ambiente, en ese punto del tiempo, y puede ser inadecuada como una representación inmunológica con el tiempo, con el propósito de vacuna con actividad sostenida que puede ser dada durante todo el curso de la enfermedad. El segundo tipo de vacuna a base de célula y el tema de la presente invención describen el uso de células alogénicas, las cuales pueden ser genéticamente (y por lo tanto inmunológicamente) desajustadas para los pacientes. Las células alogénicas se benefician de las mismas ventajas de valencia múltiple como las células autólogas. Además, ya que las vacunas de célula alogénica pueden basarse en líneas de célula inmortalizadas, las cuales
pueden ser cultivadas indefinidamente in vitro, de esta manera este aspecto no sufre de desventajas de mucho tiempo y costo de los aspectos autólogos. Similarmente, el aspecto alogénico ofrece la oportunidad de utilizar combinaciones de tipos de células, los cuales puedan igualarse con el perfil de enfermedad de un individuo en términos de etapa de la enfermedad, la ubicación de la lesión y la resistencia potencial a otras terapias. Existen numerosos reportes publicados de la utilidad de vacunas de cáncer a base de célula (ver, por ejemplo, Dranoff, G. y otros, WO 93/06867; Gansbacher, P. WO 94/18995; Jaffee, E. M. y otros. WO 97/24132; Mitchell, M. S. WO 90/03183; Morton, D. M. y otros, WO 91/06866). Estos resultados abarcan una escala de variaciones desde el procedimiento base de utilizar células cancerosas como un antígeno de inmunoterapia, a la transfección de las células para producir GM-CSF, I L-2 , interferones u otras moléculas inmunológicamente activas y el uso de genes "suicidas". Los grupos han" utilizado líneas de células alogénicas que son igualadas con HLA, o parcialmente igualadas al haplotipo de pacientes también líneas células alogénicas que son desajustados al haplotipo del paciente en el campo de melanoma y también desajustadas a líneas de célula de próstata alogénica transfectadas con GM-CSF.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención aquí descrita se refiere a un producto que comprende combinaciones específicas de líneas de célula destinadas para usarse como un agente alogénico para inmunoterapia para el tratamiento de cáncer de próstata en seres humanos. La heterogeneidad del agente inmunoterapéutico aquí descrito coincide con la heterogeneidad del perfil inmunoterapéutico en el cáncer de próstata objetivo e inmuniza a los receptores con muchos de los TAA y TSA potenciales, los cuales son expresados en varias etapas de la enfermedad. Las líneas de célula son seleccionadas de líneas de célula apropiadas, las cuales poseen las siguientes características: las células son inmortalizadas, de origen de próstata o de próstata metastática, muestran buen crecimiento en un cultivo de célula a gran escala, y son bien caracterizadas permitiendo un control de calidad y producción capaz de reproducción de las líneas de célula competentes. La presente invención también se refiere a un producto que comprende una combinación de líneas de células descritas anteriormente, por lo que las líneas de células se seleccionan para permitir el desajuste máximo del haplotipo con la población destinada de pacientes, asegurando así la máxima respuesta inmune, alogénica potencial y subsecuente al producto. La invención describe una vacuna que comprende una combinación de tres diferentes líneas de célula preparadas de un
material de biopsia de cáncer de próstata primario o metastático, utilizando métodos bien conocidos en la técnica (revisado y citado en
RMI, J.S. y Kung, H-F., 1997 Critical Reviews in Oncogenesis
8(4):305-328 y/o seleccionadas del Grupo A (líneas de células derivadas de lesiones de cáncer de próstata primario) y del Grupo B
(líneas de células derivadas de lesiones de cáncer de próstata metastático) listadas en el Cuadro 1. En una modalidad, la combinación de líneas de células consiste de tres diferentes líneas de células derivadas de lesiones de cáncer de próstata primario. En otra modalidad, la combinación consiste de dos diferentes líneas de célula derivadas de lesiones de cáncer de próstata primario y una línea de célula derivada de una lesión de cáncer de próstata metastático. En otra modalidad, la combinación consiste de una línea de célula derivada de una lesión de cáncer de próstata primario combinada con dos diferentes líneas de célula derivadas de lesiones de cáncer de próstata metastático. En una modalidad más, la combinación consiste de tres diferentes líneas de célula derivadas de lesiones de cáncer de próstata metastático. Las líneas de célula letalmente son irradiadas utilizando irradiación gama a 50-300 Gy para asegurar que existe replicación incompetente. Las líneas de células y combinaciones presentadas
anteriormente, que serán útiles como agentes de inmunoterapia, deben ser congeladas para permitir el transporte y almacenamiento, por lo tanto, un aspecto adicional de la invención es cualquier combinación de células denominadas anteriormente, formuladas con una solución crioprotectora. Las soluciones crioprotectoras adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a, 10-30% v/v de solución de glicerol acuosa, 5-20% v/v de sulfóxido de dimetilo o 5-20% v/v de albúmina de suero humano, pueden ser utilizadas ya sea como crioprotectores individuales o en combinación.
CUADRO 1
Una modalidad adicional de la invención es utilizar ias combinaciones de línea de célula con estimulantes inmunes no específicos, tales como BCG o M. Vaccae, toxoide de tétano, toxoide de difteria, Bordetella Pertussis, interleucina 2, interleucina 12,
interleucina 4, interleucina 7, auxiliar completo de Freund, auxiliar incompleto de Freund u otros agentes no específicos conocidos en la técnica. La ventaja es que los estimulantes inmunes generales crean un estado inmune generalmente mejorado, mientras que las combinaciones de líneas de célula, tanto se agregan a la mejora inmune a través de su desajuste de haplotipo como tienen objetivo en la respuesta inmune a la plétora de TAA y TSA como resultado de la heterogeneidad de sus orígenes específicos. La invención ahora será descrita haciendo referencia a los siguientes ejemplos, y en las Figuras, en donde: La Figura 1 muestra datos de proliferación de célula T para los Pacientes 202 y 205; La Figura 2 muestra un análisis de Tinción Western del suero de los Pacientes Nos. 201 y 203; La Figura 3 muestra Titulaciones de Anticuerpo del suero del
Paciente No. 201; y La Figura 4 muestra datos de PSA para los Pacientes 201 y 208.
EJEMPLO 1 Crecimiento, Irradiación, Formulación y Almacenamiento de Células
Una línea de célula inmortalizada derivada de tejido de próstata primario, pricipalmente NIH 1542-CP3TX, se desarrolló en un
cultivo de botella giratoria en un medio de KSFM suplementado con 25 µg/ml de extracto de pituitaria de bovino, 5 ng/ml de factor de crecimiento epidérmico, 2 mM de L-glutamina, 10 mM de regulador de pH de HEPES y 5% de suero de bovino fetal (FCS) (de aquí en adelante denominado "KSFM modificado") siguiendo por la recuperación de abastecimientos de nitrógeno líquido. Después de la expansión en matraces estático T175, las células fueron sembradas en botellas giratorias con un área de superficie de crecimiento de 1,700 cm2 a 2-5x107 células por botella giratoria. También se utilizaron dos líneas de célula derivadas de metástasis, principalmente LnCap y Du145, ambas fueron de ATCC. LnCap se desarrolló en matraces estáticos de área de superficie grande en un medio de RPMI suplementado con 10% de FCS y 2 mM de L-glutamina siguiendo la cosecha a 1-10x106 células por vaso y después se desarrollaron cerca de confluencia. Du145 se expandió de los abastecimientos congelados en matraces estáticos y después se cosechó en botellas de rotación de 850 cm2 a 1-20x107 células por botella y se desarrollaron a confluencia en un medio de DMEM conteniendo 10% de FCS y 2 mM de L-glutamina. Todas las líneas de célula fueron cosechadas utilizando tripsina a una concentración normal de 1x. Después de un lavado extensivo en DMEM, las células se volvieron a suspender a una concentración de 10-40x106 células/ml y se irradiaron a 50-300 Gy utilizando una fuente de Co60. Después de la irradiación, las células fueron formuladas en una solución de crioconservación compuesta de
10% de DMSO, 8% de albúmina de suero humano en salina regulada en su pH con fosfato, y se congelaron a una concentración de célula de 15-50 x 106 células/ml enfriando a una velocidad de 1°C por minuto y después se transfirieron a un congelador de nitrógeno líquido hasta usarse.
Vacunación. Se seleccionaron pacientes con cáncer de próstata basándose en el aspecto refractario a la terapia con hormona con un nivel de PSA en el suero de 30 ng/ml. El permiso ético y la autorización de
MCA (UK Medicines Control Agency) se buscaron y se obtuvieron para conducir este experimento en 15 pacientes. El programa de vacunación fue el siguiente:
Las células fueron calentadas moderadamente en un baño de agua a 37°C y se mezclaron con un auxiliar micobacteriano antes de inyectarse a los pacientes. Las inyecciones se realizaron intradérmícamente en 4 sitios de inyección en receptáculos de nodo linfático de drenaje. El intervalo mínimo entre las dosis fue de 2 semanas, y la mayoría de las dosis fueron proporcionadas a intervalos de 4 semanas. Antes de la primera dosis, y antes de algunas dosis subsecuentes, los pacientes fueron probados para
hipersensibilidad de tipo retrasado (DTH) contra las tres líneas de célula listadas en el programa de vacunación anterior y también contra PNT2 (una línea de célula epitelial de próstata normal inmortalizada de ECACC) (todas las pruebas involucraron 0.8 x 106 células sin auxiliar).
Análisis de Respuesta Inmunológica (a) Respuestas de Proliferación de Célula T Para determinar si la vacunación dio como resultado una expansión específica de poblaciones de célula T que reconocieron antígenos derivados de las líneas de célula de vacunación, se realizó un ensayo de proliferación en células T después de la estimulación con lisatos de las líneas de célula de próstata. Se extrajo sangre entera en cada visita a la clínica y se utilizó en un ensayo de proliferación a base de BrdU (bromodidesoxiuridina), como se describe a continuación: Método de Proliferación de BrdU en pacientes. Reactivos RPMI Life Technologies, Paisley Scotland BrdU Sigma Chemical Co, Poole, Dorset
PharMIyse 35221E Pharmingen. Oxford UK Cytofix/Cytoperm 2090KZ Perm/Wash buffer (x10)
FITC Anti-BrdU/Dnase 340649 Becton Díckinson
PerCP Anti-CD3 347344 Pe Anti-CD4 30155X Pharmingen Pe Anti-CD8 30325X FITC mu-lgG1 349041 Becton Dickinson PerCP lgG1 349044 PE lgG1 340013
Método 1) Diluir 1 ml de sangre con 9 ml RPMI + 2 mM L-gln + PS + 50 µM 2-Me. No agregar suero. Dejar durante la noche a 37°C. 2) A la mañana siguiente, formar en alícuota los 450 µl de sangre diluida en cavidades de una placa de 48 cavidades y agregar 50 µl de lisato estimulador. El lisato se hizo congelando- descongelando células tumorales (2 x 106 equivalentes de célula/ml) x 3 en nitrógeno líquido y después las alícuotas se almacenaron congeladas hasta ser requeridas. 3) Cultivar las células a 38°C durante 5 días. 4) En la noche del día 5 agregar 50 µl BrdU @ 30 µg/ml. 5) Formar en alícuota 100 µl de cada muestra en una placa de fondo redondo de 96 cavidades. 6) Hacer girar la placa y desechar el sobrenadante. 7) Lisar las células rojas utilizando 100 µl Phamlyse durante 5 minutos a temperatura ambiente. 8) Lavar dos veces con 50 µl de Cytofix. 9) Hacer girar y remover el sobrenadante moviendo rápidamente.
0) Permeabilizar con lavado de 100 µl Perm durante 10 minutos a temperatura ambiente. 1) Agregar 30 µl de la mezcla de anticuerpo comprendiendo anticuerpos a la dilución correcta desarrollada a un volumen con el lavado Perm. 12) Incubar durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. 13) Lavar una vez y volver a suspender en 10 µl de paraformaldehído al 2%. 14) Agregar esto a 400 µl de FACSFlow en tubos de agrupación listos para análisis. 15) Analizar en un FACScan, almacenando 3000 eventos CD3 de compuesta.
Placa de 6 cavidades para estimulación
Placa de 96 cavidades para tinción de anticuerpo
Leyenda: A: IgGI-FITC (dµl) lgG1-PE (5 µl) lgG1-PerCP (5 µl)
15 µlMoAb + 15 µl D: BrdU-FITC (5µl) CD4-PE (5 µl) CD3-PerCP (5 µl)
15 µlMoAb + 15 µl E: BrdU-FITC (dµl) CD8-PE (5 µl) CD3-PerCP (5 µl)
15 µlMoAb + 15 µl 15: NIH1542-CP3TX Ln: LnCap D: Du145 Pn: PNT2 Con: ConA lectina (control positivo) Nil: Sin estimulación Los resultados para los ensayos de proliferación se muestran en la Figura 1, en donde un índice de proliferación ya sea para
células T positivas de CD4 o CD8 son graficadas contra los varios lisatos de célula. El índice de proliferación siendo derivado dividiendo a través del porcentaje de las células T que proliferan mediante el control sin lisato. Los resultados se muestran para los pacientes Nos. 202 y 206.
Los resultados sedan para 4 lisatos de célula, principalmente, N1H1642, LnCap, DU-145 y PNT-2 (una línea de célula epitelial de próstata normal inmortalizada). En resumen, el 50% de los pacientes tratados representan una respuesta proliferativa específica para NIH1542-CP3TX, LnCap y DU-145 a un grado y en algunos casos también a PNT-2.
(b) Tinciones Western Utilizando Suero de Pacientes Se prepararon lisatos de célula estandarizados para un número de línea de célula de próstata para permitir cantidades similares de proteína que sean cargadas en un gel de SDS-PAGE de desnaturalización para análisis de tinción Western. Cada tinción fue cargada con marcadores de peso molecular, y cantidades iguales de proteína derivada de lisatos de célula de NIH1542, LnCap, DU-14d y PNT-2. La tinción después se sondeo con suero de pacientes derivados de pre-vacunación y después de 16 semanas de vacunación (de cuatro a seis dosis).
Método a) Preparación de la Muestra (Líneas de Tumor de Próstata)
• Lavar pellas de célula 3 veces en PBS. • Volver a suspender a 1 x 107 células/ml de regulador de pH de lisis. • Pasar a través de 5 ciclos de lisis de congelación- descongelación rápida en un baño de nitrógeno líquido/agua.
• Centrifugar a 1600 rpm durante d minutos para remover el desperdicio de célula. • Ultracentrifugar a 20,000 rpm durante 30 minutos para remover los contaminantes de membrana. • Formar alícuotas en 200 µl y almacenar a -80°C. b) Electroforesis en Gel • Lisatos mezclados , 1:1, con regulador de pH de muestra de Laemelli y hervir durante d minutos. • 20 µg de las muestras se cargaron en 4-20% de cavidades de gel de gradiente. • Los geles operan en un regulador de pH de transferencia de Bjerrum and Schafer-Nielson (con SDS) a 200 V durante 35 minutos. c) Transferencia Western • Geles, membranas de nitrocelulosa y papel de tinción equilibrado en regulador de pH de transferencia durante 15 minutos. • Disponer el emparedado de gel nitrocelulosa en el ánodo de una célula de transferencia electroforética semiseca: dos láminas de papel de tinción, membrana de nitrocelulosa, gel,
dos láminas de papel de tinción. • Aplicar cátodo y operar a 25 V durante 90 minutos, Detección Inmunológica de Proteínas. • Bloquear membranas de nitrocelulosa durante la noche a 4°C con Marvel al 5% en PBS/0/05% Tween 20. • Enjuagar membranas dos veces en PBS/0.0d% Tween 20, después lavar durante 20 minutos y 2 x 5 minutos a temperatura ambiente en una plataforma de agitación. • Incubar membranas en una dilución de 1:20 en plasma de paciente aclarado durante 120 minutos a temperatura ambiente en una plataforma de agitación. • Lavar como se hizo anteriormente con un lavado final adicional durante d minutos. • Incubar membranas en una dilución de 1:250 de IgG antihumano de biotina o IgM durante 90 minutos a temperatura ambiente en una plataforma de agitación. • Lavar como se hizo anteriormente con un lavado final adicional de 5 minutos. • Incubar membranas en una dilución de 1:1000 de conjugado de estreptavidina-peroxidasa de rábano durante 60 minutos a temperatura ambiente en una plataforma de agitación. • Lavar como se hizo anteriormente. • Incubar membranas en substrato de peroxidasa de diaminobenzidina durante 5 minutos para permitir el desarrollo de color, detener la reacción a través del enjuague de la
membrana con agua. Los resultados de las tinciones Western sondeadas con anticuerpos secundarios ant-lgG para los pacientes 201 y 203 se muestran en la Figura 2. La Figura muestra una línea de base y puntos del tiempo de 16 semanas para cada paciente con los cuatro lisatos en cada tinción. En resumen, en pacientes que recibieron por lo menos de cuatro a seis dosis, más del 50% mostró un aumento en la intensidad de las bandas presentes antes de la vacunación y/o un ensanchamiento del número de bandas siendo reconocido por el suero. De interés particular es la reactividad del suero de los pacientes 201 y 203 hacia el lisato PNT2, el cual no forma parte del régimen de vacunación (distinto a la prueba de DTH), pero, sin embargo, parece compartir antígenos comunes con NIH1542, LnCap y
DU145 en el suero de ambos pacientes.
(c) Determinación de Titulación de Anticuerpo Las titulaciones de anticuerpo se determinaron cubriendo placas de ELISA con lisatos de línea de célula estandarizados y realizado estudios de dilución en suero de pacientes vacunados.
Método de ELISA con IgG anti-lisato 1. Cubrir las placas con lisatos de 50 µl/cavidad (@10µg/ml) utilizando las siguientes diluciones: Lisato Concentración Concentración Cantidad/ml Cantidad en
de proteína de cubierta d ml µl
PNT2 2.d mg/ml 10 µg/ml 3.89 µl 19.4 µl 1d42 4.8 mg/ml 10 µg/ml 2.07 µl 10.3 µl Du145 2.4 mg/ml 10 µg/ml 4.17 µl 20.8 µl LnCap 2.4 mg/ml 10 µg/ml 4.12 µl 20.6 µl
2. Cubrir e incubar durante la noche @4°C. 3. Lavar 2 veces con PBS-Tween. Mover la placa sobre toallas de papel para secar. 4. Bloquear con PBS/10%FCS (100 µl/cavidad) d. Cubrir e incubar a aproximadamente temperatura ambiente (RT) durante 1 hora (mínimo). 6. Lavar dos veces con PBS-Tween. 7. Agregar 100 µl PBS-10% FCS a las filas 2-8. 8. Agregar 200 µl de muestra de plasma (diluida 1 en 100 en PBS-10% FCS, es decir, 10 µl de plasma agregado a 990 µls de PBS-10%
FCS) a la fila 1 y realizar diluciones en serie de 100 µl en la placa como se presenta más adelante. Desechar 100 µl extras del fondo de la cavidad. Cubrir e incubar durante la noche en un refrigerador.
9. Diluir anticuerpo biotinilado (Pharmingen; IgG 35162D) es decir concentración final 1 mg/ml (es decir, 200 ml en 100 ml). 10. Cubrir e incubar aproximadamente a temperatura ambiente durante 45 minutos. 11. Lavar x 6 como se hizo anteriormente. 12. Diluir estreptavidina-HRP (Pharmingen, 13047E 0); diluir 1:1000 (es decir 10 ml -> 10 ml).
13. Agregar 100 ml/cavidad. 14. Incubar durante 30 minutos a aproximadamente a temperatura ambiente. 15. Lavar x8. 16. Agregar 100 ml de substrato/cavidad. Dejar desarrollar durante 10-80 minutos a temperatura ambiente. 17. Reacción del color detenido agregando 100 ml de 1 M de H2SO4. 18.- Leer OD a aproximadamente A406 nm. Los resultados (Figura 3) muestran que después de la vacunación con por lo menos de cuatro a seis dosis, los pacientes pueden mostrar un aumento en la titulación del anticuerpo contra lísatos de línea de célula.
(d) Evaluación de Niveles de PSA Los niveles de PSA para pacientes que recibieron la vacuna fueron registrados a la entrada en el ensayo y a través del curso de la vacunación, utilizando equipos clínicos usados por rutina. Los valores de PSA para pacientes 201 y 208 se muestran en la Figura 4, y representa una caída o estabilización parcial de los valores de
PSA, los cuales en este grupo de pacientes normalmente continúan t incrementándose, por lo general exponencialmente. El resultado para el paciente 201 está un poco confundido por el tratamiento con radioterapia para aliviar el dolor de huesos, aunque el nivel de PSA cayó antes de la radioterapia.
EJEMPLO 2
La invención también puede ser aplicada a pacientes con cáncer de próstata de etapa temprana, y la inmunoterapia también puede ser administrada a través de diferentes rutas. Como un ejemplo, se puede usar el siguiente protocolo: Las células fueron desarrolladas, irradiadas, formuladas u almacenadas de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1. Los pacientes con cáncer de próstata se seleccionan antes de la prostatectomia radical y se vacunaron con una combinación de tres líneas de célula irradiada (8 x 106 células por línea) tres veces a intervalos de dos semanas antes de la cirugía. Aproximadamente la mitad de los pacientes son vacunados intradérmicamente en cuatro depósitos de nodo linfático de drenaje (las líneas de célula se mezclaron con auxiliar micobacteriano para por lo menos la primera dosis); los pacientes restantes se inyectaron intra-prostáticamente, con el auxiliar micobacteriano intradérmico administrado en un sitio distante para por lo menos la primera dosis. Las muestras de biopsia de la próstata removida por cirugía, se examinaron para muerte de célula de próstata y la presencia de células inmunes de infiltración. Además, la función de célula T, análisis de tinción Western y titulaciones de anticuerpo se determinaron de acuerdo con el método del Ejemplo 1. También se midió el nivel de PSA en el suero, a intervalos en estos pacientes. Después de este protocolo, se pueden detectar respuestas
¡nmunológicas. Además, la muerte de células de próstata puede ser detectada en biopsias quirúrgicas.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1.- Un agente alogénico inmunoterapéutico para el tratamiento de cáncer de próstata, comprende tres líneas de célula de tumor de próstata humana, en donde una línea de célula se deriva de un tumor primario y la otra de las dos líneas de célula se deriva del tejido metastático. 2.- Un agente alogénico inmunoterapéutico para el tratamiento de cáncer de próstata, que comprende tres líneas de célula de tumor de próstata humana, de las cuales una línea de célula se deriva de un tumor primario y las otras dos líneas de célula se derivan de dos diferentes tejidos metastático. 3.- Un agente alogénico inmunoterapéutico para el tratamiento de cáncer de próstata, que comprende tres líneas de célula de tumor de próstata humana, estas tres líneas de célula se derivan de tres diferentes tumores primario. A.- Un agente alogénico inmunoterapéutico para el tratamiento de cáncer de próstata, que comprende tres líneas de célula de tumor de cáncer de próstata humana, de estas dos líneas de célula se derivan de uno o dos tumor(es) primario(s) y la otra línea de célula se deriva de un tejido metastático. d.- Un agente alogénico inmunoterapéutico para el tratamiento de cáncer de próstata, que comprende tres líneas de célula de tumor de cáncer de próstata humana, en donde tres líneas de célula se derivan de tejidos metastáticos. 6.- Un agente alogénico inmunoterapéutico para el tratamiento de cáncer de próstata, que comprende tres líneas de célula de tumor de cáncer de próstata humana, en donde tres líneas de célula se derivan de tres diferentes tejidos metastáticos. 7.- Un agente ¡nmunoterapéutico de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde la línea o líneas de célula de tumor se seleccionan de NIH1 d19-CPTX; NIH 1632-CP2TX, NIH163d-CP1 X, NIH1642-CP3TX y CA-HPV-10 8.- Un agente inmunoterapéutico de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 4, d, y 6, en donde la línea o líneas de célula de tumor, derivadas de tejido metastático, se seleccionan de LnCap, DU146 o PC3. 9.- Un agente inmunoterapéutico para el tratamiento de cáncer de próstata, que comprende tres líneas de célula de tumor, principalmente NIH 1542-CP3TX, DU146 y LnCap. 10.- Un agente inmunoterapéutico de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en donde las líneas de célula tumoral han sido irradiadas a dO a 300 Gy. 11.- Un agente inmunoterapéutico de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en donde las líneas de célula tumoral han sido irradiadas a 100 a 1d0 Gy. 12.- Una composición inmunogénica alogénica, que comprende un agente inmunoterapéutico de las reivindicaciones 1-11 combinado con un auxiliar de vacuna seleccionado de preparaciones micobacterianas tales como BCG o M. Vaccae, toxoide de tétano, toxoide de difteria, Bordetella Pertussis, interleucina 2, interleucina 12, interleucina 4, interleucina 7, auxiliar completo de Freund, auxiliar incompleto de Freund u otro auxiliar de agentes no específicos. 13.- Una composición inmunogénica que comprende un agente inmunoterapéutico de las reivindicaciones 1-11 combinado con un auxiliar de vacuna seleccionado de preparaciones microbacterianas tales como BCG o M. Vaccae. 14.- Un agente inmunoterapéutico o composición de las reivindicaciones 1-13, en donde las células son formuladas con una solución crioprotectora incluyendo, pero no limitándose a, 10-30% v/v de solución acuosa de glicerol, d-20% v/v de sulfóxido de dimetilo o d-20% p/v de albúmina de suero humano, ya sea como cr?oprotectores o en combinación. 15.- Un agente o composición inmunoterapéutica de las reivindicaciones 1-13, en donde las células son formuladas con una solución crioprotectora, incluyendo 5-20% v/v de sulfóxido de dimetilo y 5-20% p/v de albúmina en el suero humano en combinación. 16.- Un agente o composición inmunoterapéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, que induce una respuesta inmune en pacientes caracterizados por activación de células T inmunes. 17.- Un agente o composición inmunoterapéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, que induce una respuesta inmune en pacientes caracterizados por inducción de producción de anticuerpo. 18.- Un agente o composición inmunoterapéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, que induce una reducción en la velocidad de aumento o una declinación en el nivel de PSA en el suero en pacientes con cáncer de próstata. 19.- Un agente o composición inmunoterapéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18, que se administra intra dérmicamente. 20.- Un agente o composición inmunoterapéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18, que se administra intraprostéticamente. 21.- Una composición de vacuna inmunoterapéutica, alogénica para el tratamiento de cáncer de próstata, la cual comprende o consiste de un agente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un excipiente, auxiliar o vehículo fisiológicamente aceptable. 22.- Un método alogénico de profilaxis o tratamiento de cáncer de próstata, el cual incluye administrar a un paciente un agente o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en una o más dosis en forma de dosis adecuada. 23.- El uso de un agente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento alogénico de cáncer de próstata humana.
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Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1272617T3 (da) * | 2000-04-01 | 2011-08-22 | Onyvax Ltd | Prostata cellelinier og deres anvendelse |
| US20070025958A1 (en) | 2000-10-27 | 2007-02-01 | Hadden John W | Vaccine immunotherapy |
| WO2002034119A2 (en) | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Immuno-Rx, Inc. | Vaccine immunotherapy for immune suppressed patients |
| AU2003230553B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-08-21 | Intracel Resources Llc | Sterile immunogenic non-tumorigenic tumor cell compositions and methods |
| US7176022B2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-02-13 | Cell Genesys, Inc. | Directly injectable formulations which provide enhanced cryoprotection of cell products |
| US20050019336A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Dalgleish Angus George | Human prostate cell lines in cancer treatment |
| AU2004270113A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Methods for intradermal delivery of therapeutics agents |
| JP5021309B2 (ja) | 2003-10-16 | 2012-09-05 | ステファン ジョン ラルフ | 免疫調節性組成物およびその使用方法 |
| US8257715B1 (en) | 2004-08-26 | 2012-09-04 | University Of Notre Dame | Tissue vaccines and uses thereof |
| EP3072522B1 (en) | 2005-01-06 | 2019-04-24 | Novo Nordisk A/S | Anti-kir combination treatments and methods |
| US9308252B2 (en) * | 2005-10-27 | 2016-04-12 | Cook Biotech, Inc. | Extracellular matrix materials as vaccine adjuvants for diseases associated with infectious pathogens or toxins |
| US8778360B2 (en) * | 2005-10-27 | 2014-07-15 | University Of Notre Dame | Extracellular matrix cancer vaccine adjuvant |
| US8802113B2 (en) * | 2005-10-27 | 2014-08-12 | University Of Notre Dame | Extracellular matrix cancer vaccine adjuvant |
| US8778362B2 (en) | 2005-10-27 | 2014-07-15 | University Of Notre Dame | Anti-tumor/cancer heterologous acellular collagenous preparations and uses thereof |
| GB0601598D0 (en) * | 2006-01-26 | 2006-03-08 | Stathopoulos Apostolos | Method |
| US9283266B2 (en) * | 2008-02-28 | 2016-03-15 | University Of Notre Dame | Metastasis inhibition preparations and methods |
| WO2010053772A2 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-14 | The Regents Of The University Of California | Disease-associated antigens and methods of use thereof |
| US9539320B2 (en) | 2009-05-15 | 2017-01-10 | Irx Therapeutics, Inc. | Vaccine immunotherapy |
| CN107050430B (zh) | 2009-12-08 | 2021-10-15 | 伊尔克斯治疗有限公司 | 逆转朗格汉斯细胞免疫抑制的方法 |
| US8846059B2 (en) | 2009-12-08 | 2014-09-30 | University Of Notre Dame | Extracellular matrix adjuvant and methods for prevention and/or inhibition of ovarian tumors and ovarian cancer |
| US20110150934A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | University Of Notre Dame | Ovarian Tumor Tissue Cell Preparations/Vaccines for the Treatment/Inhibition of Ovarian Tumors and Ovarian Cancer |
| CN105850981B (zh) * | 2016-04-29 | 2018-07-20 | 绍兴市人民医院 | 冻存肿瘤组织的方法 |
| CN105850982B (zh) * | 2016-04-29 | 2018-08-17 | 绍兴市人民医院 | 一种新型组织冻存液 |
| JP2022542247A (ja) * | 2019-07-24 | 2022-09-30 | エスエルバイジェン インコ―ポレイテッド | 不死化幹細胞株の製造方法およびその用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5788963A (en) * | 1995-07-31 | 1998-08-04 | Pacific Northwest Cancer Foundation | Isolation and/or preservation of dendritic cells for prostate cancer immunotherapy |
| WO1997024132A1 (en) | 1995-12-28 | 1997-07-10 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Allogeneic paracrine cytokine tumor vaccines |
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