MXPA01001442A - Derivados de azabicicloheptano n-sustituidos, su obtencion y uso - Google Patents
Derivados de azabicicloheptano n-sustituidos, su obtencion y usoInfo
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Abstract
Se describen compuestos de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la descripción, Los nuevos compuestos son apropiados para controlar enfermedades.
Description
DERIVADOS DE AZABICICLOHEPTANO N-SUSTITUIDOS, SU OBTENCIÓN Y USO
Descripción
El presente invento se refiere a nuevos derivados de azabici- cloheptano N-sustituidos, su obtención y uso para controlar enfermedades. 10 Los derivados de exo-6-fenil-3-azabiciclo [3.2.0] heptano poseen interesantes propiedades como neurolépticos (WO 94/00458, WO 95/15312) . Aqui juegan un papel importante las altas afinidades con los receptores de D y 5-HT2 observados. 15 La sustancia más interesante de las clases de sustancia arriba indicadas con alta afinidad con D/5-HTA y buena selectividad frente a D2 es la (+) - (ÍS, 5R, 6S) -exo-3- [2- [6- (4-fluoro-fe- nil) -3-azabiciclo- [3.2.0] heptan-3 -il] -etil] -1H, 3H-quinazo- 20 lin-2, 4-diona (= sustancia A), que represente un neuropéptico potencial. Sin embargo, la dosificación de la sustancia A está limitada hacia arriba debido a las prolongaciones del intervalo de QT que se presentan en el ECG del corazón.
Se han encontrado, ahora, sustancias con propiedades mejores.
El objeto del presente invento son derivados de 3-azabiciclo- [3.2.0] eptano N-sustituidos de la fórmula I
¿ÉO^ JÉSt?SSbit í- S^-fa feffP^fe^ p-^-S^&g¡a
en donde
R1 significa flúor o cloro, R2 significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo, y R3 significa hidrógeno, flúor o cloro.
y sus sales con ácidos f isiológocamente tolerados,
Se prefieren los compuestos en los que
R1 significa cloro, preferentemente en la posición p, R2 significa metilo, R3 signfica hidrógeno.
Los compuestos siguientes sean mencionados como especialmente preferidos:
(+)-(lS,5R,6S) -exo-1- F2- [6- (4 -cloro- fenil) -3 -azabiciclo- [3.2.0] heptan-3-il] -etil] -3-metil-2H-l, 3 -dihidro-benzimida-zol-2 -ona, (+)-(lS,5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4 -cloro- fenil) -3-azabiciclo- [3.2.0]heptan-3-il] -etil] -3-etil -2H-1, 3 -dihidro-benzimida-zol-2-ona y (+) - (ÍS, 5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4-f luoro- fenil) -3-azabi-
grWi ciclo- [3.2.0] - -heptan-3-il] -etil] -3-ciclopropil -2H-1, 3-dihidro-benzimidazol - 2 -ona.
Los compuestos según la invención de la fórmula I se pueden preparar, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II
en la que R2 y R3 tienen los significados arriba indicados y Nu significa un grupo disociable nucleófugo, con un derivado de 3-azabiciclo- [3.2.0] heptano de la fórmula III como enantiómero (+) - (lS,5R,exo-6S)
donde R1 tiene el significado arriba indicado, y transformando el compuesto así obtenido, eventualmente, en la sal de adición acida de un ácido fisiológicamente tolerado.
Como grupo disociable nucleófugo para Nu son apropiados, preferentemente, los átomos de halógeno, especialmente bromo o cloro.
Convenientemente, se realiza la reacción en presencia de una base inerte, como p.ej. trietilamina o carbonato de potasio, como aceptor de ácido, en un disolvente inerte, como p.ej. un éter cíclico saturado, especia3Jj|t?te tetrahidrofurano o dioxano, o en un hidrocarburo de benceno, tal como tolueno o xi- leño.
La reacción se realiza, generalmente, a temperaturas de 20 a 150°C, especialmente de 80 bis 140°C, y esté concluida, gene- raímente, dentro de 1 a 10 horas.
Los compuestos según la invención de la fórmula I se pueden
purificar o bien por recristalización, o a partir de los disolventes orgánicos habituales, preferentemente, a partir de un alcohol inferior, como p.ej. etanol, o por cromatografía de columna.
Los derivados de 3-azabiciclo [3.2.0] eptano libres de la fórmula I se pueden transformar de manera acostumbrada en las sales de adición acidas de un ácido fisiológicamente tolerado, preferentemente, mezclando una solución con un equivalente del ácido correspondiente. Ácidos farmacéuticamente tolerados son,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido amidosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico o ácido cítrico.
Los compuestos según la invención presentan valiosas propiedades farmacológicas. Pueden usarse como neurolépticos (especialmente atípicos) , antidepresivos, sedativos, hipnóticos, protectores de sistema central nervioso o productos para el tratamiento de dependencia de cocaína. Numerosas de estas ca¬
lidades de efecto mencionadas pueden presentarse en forma combinada en el compuesto de la invención.
Las sustancias están caracterizadas, especialmente, por presentar una afinidad muy alta y selectiva con el receptor de dopamina D y el receptor de serotonina 2A.
Las proplongaciones del intervalo QT medidas en el modelo del músculo papular del conejo de indias son negligentemente pequeñas. Por lo que las nuevas sustancias son bien toleradas también en altas dosificaciones.
Por tanto, el invento se refiere a un producto terapéutico, que está caracterizado por contener como sustancia activa un compuesto de la fórmula I o su sal de adición acida de un ácido farmacológicamente tolerado, junto con los excipientes y diluyentes habituales, así como al uso de los nuevos compue-stos para controlar enfermedades.
Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera habitual, en forma oral o parenteral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación depende de la edad, el estado y peso de paciente, así como del tipo de aplicación. Por regla general, oscila entre aprox. 1 y 100 mg/kg de peso corporal en la administración oral, y entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral.
Los nuevos compuestos pueden usarse en las formas de aplicación galéncias acostumbradas, en forma líquida o sólida, p.ej. como comprimidos, comprimidos de película, cápsulas, polvos, granulados, grajeas, supositorios, pomadas, cremas o sprays. Estas son preparadas en forma convencional, pudiéndose elaborar las sustancias activas con los auxiliares gelénicos habi-tuales, tales como excipientes ágí-tabletas, cargas, agentes de conservación, desintegrantes de tabletas, reguladores de flujo, plastificantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes, disolventes, retardadores, antioxidantes y/o gases impe-lentes (ver H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie,
Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Las formas de aplicación así obtendias contienen las sustancia activa, generalmente, en una cantidad de 1 a 99% en peso.
Las sustancias necesarias como materiales de partida para la síntesis de los compuestos según la invención de la fórmula II y III son conocidas (WO 94/00458; Heterocycles 4£ (1), 319-330 (1995), Chimia 1990, 44, 120) o pueden ser preparadas según los método descritos en la literatura a partir de materiales de partida análogos.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención:
A Obtención de los materiales de partida
a) 1- (a-fenilvinil) -2H-1, 3-dihidro-benzimidazol-2-ona
21,6 g (200 mM) de o-fenilendiamina y 37 ml (214 mM) acetato de etilbenzoilo se calientan en 75 ml de 4-terc. -butiltolueno, agregando una punta de espátula de ácido p-toluenosulfónico, durante 1 h a una temperatura de baño de 200°C bajo nitrógeno en el separador de agua a reflujo y se separa el agua librada. Después de haber enfriado, se mezcla la mezcla de reac- ción con 80 ml de acetonitrilo, se agita ulteriormente en el baño de hielo y se filtran los sólidos por succión, lavando posteriormente con acetonitrilo frío. Se aislan 39,5 g (84 %) de producto, p.f. 167-169°C.
Análogamente se puede preparar la 1- (a-fenilvi-nil) -6-cloro-2H-l, 3 -dihidro-benzimidazol-2 -ona (material de partida: 4-cloro-l, 2-diaminobenceno) .
b) 1- (a-fenilvinil) -3-metil-2H-l, 3 -dihidro-benzimidazol - 2 -ona
3,5 g (14,8 mM) de 1- (a-fenilvinil) -2H-1, 3 -dihidro- benzimidazol-2-ona en 70 ml de tolueno se mezclan con 40 ml de solución de hidróxido sódico al 10%, 0,2 g de cloruro de bencil- trietil-amonio y 1,76 ml (18,5 mM) de sulfato de dimetilo y se agita ulteriormente por 2 h a 60°C. A continuación, se concentra la fase de die tolueno y se aislan 3,65 g (99 %) de producto como aceite en forma suficientemente pura para la reacción ulterior.
Análogamente se preparan: 1 - (a-fenilvinil) -3-etil - 2H- 1, 3-dihidro-benzimidazol -2 -ona (agente de alquilación: sulfato de dietilo) y 1- (a-fenilvinil) -3-n-pro- pil- 2H-1, 3-dihidro-benzimidazol-2-ona (agente de alquilación 1-bromopropano) , 1- (a-fenilvinil) -3-me- til-6-cloro-2H-l,3- dihidro-benzimidazol-2-ona (material de partida: 1- (a-fenilvinil) -6-cloro-2H-l, 3 -dihidro-benzimida- zol-2-ona), así como 1- (2-cloroetil-3-me- til -5 -cloro -2H- 1 , 3 -dihidro-benzimidazol -2 -ona (mate- rial de partida: 1 - (2 -cloxoetil - 5 - cloro - 2H- i, 3 - dihi - dro -benzimidazol - 2 -ona) . c) 1 -Metil - 2H- 1 , 3 - dihidro -benz imidazol - 2 -ona
3,65 g (14,6 mM) 1- (a-fenilvinil) -3-metil-2H-l, 3 - dihidro-benzimidazol-2-ona se disuelven en 30 ml de etanol, se mezclan con 60 ml de ácido clorhídrico al 10%i, así como con 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitan por 2 h a 80°C. A continuación, se concentra la preparación y se agrega a la solución acuosa restante hielo. Los sólidos precipitados se eliminan por agitación bajo enfriamiento en el baño de hielo, se filtran por succión y se lavan ulteriormente con agua. Se aislan 1,7 g (79 %) de producto.
En analogía se preparan: 1- (2-cloroetil) -5-cloro- 2H-1, 3 -dihidro-benzimidazol- 2 -ona (material de partida: 1- (2-cloroetil) -3- (a-fenilvinil) -5-cloro-2H-l,3- dihidro-benzimidazol-2-one.) y l-metil-5-cloro-2H- 1, 3- dihidro-benzimidazol-2-ona (material de partida: 1- (a-fenilvinil) -3-metil-6 -cloro-2H-l, 3 -dihidro-benzimidazol - 2 -ona) .
d) 1- (2-cloroetil) -3-metil-2H-l, 3 -dihidro-benzimidazol • 2 -ona
1,7 g (11,5 mM) l-metil-2H-l, 3 -dihidro-benzimida- zol-2-ona en 40 ml de acetonitrilo se mezclan con 1,6 g (11,5 mM) de carbonato de potasio finamente pulverizado y 2,9 ml (35 mM) l-bromo-2 -cloro-etano y se hierven 14 h a reflujo. Después del enfriamiento se filtran los sólidos por succión, se lava con acetonitrilo y luego se concentra el filtrado. Se aislan 5 2,3 g (95 %) de producto como aceite, que se cristaliza lentamente, p.f. 87-89°C.
En analogía se preparan: 1- (2-cloroetil) -3- (a-fenilvinil) -5-cloro-2H-l,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (ma- 10 terial de partida: 1- (a-fenilvi- nil) -6-cloro-2H-l,3-dihidro-benzimidazol-2-ona) y 1- (2-cloroetil) -3-metil-6- cloro-2H-l, 3-dihidro-benzimidazol-2-ona (material de partida: 1-metil-5-cloro- 2H-1, 3 -dihidro-benzimida- 15 zol-2-ona) .
e) (+) - (1S,5R, 6S) -exo-6- (4 -cloro -fenil) -3-azabiciclo- [3.2.0] heptano
El enantiómero (+) se aisla según la prescripción en Heterocycles 4fi (1) , 326 (1995) .
f) 1- (a-fenilvinil) -3 -ciclopropil-2H-l, 3 -dihidro-benzi- midazol -2 -ona 25 A 10,0 g (42,4 mM) 1- (a-fenilvinil) -2H-1, 3 -dihidro- benzimidazol-2-ona en 80 ml de dimetilformamida se agregan en porciones bajo agitación detenida 1,35 g (45 mM) de hidruro sódico (al 80) y se agita la 30 mezcla de reacción ulteriormente por 2 h. A continuación, se agregan 8,0 ml (100 mM) de bromuro de ciclopropilo y se transfiere la mezcla de reacción en un
autoclave agitador de 0,3 1, que entonces es calentado por 10 h a 200°C. Después del enfriamiento se concentra en el evaporador rotativo y se reparte el residuo entre cloruro metilénico y agua, acidulando con ácido clorhídrico al 10%. La fase acuosa se extrae otra vez con cloruro metilénico. Después de secado y concentración de la fase orgánica se aislan 12,4 g de producto crudo, que son purificados por cromatografía de columna (silicagel, eluyente cloruro metilénico). Rendimiento: 3,6 g (31 %) en pureza satisfactoria.
Obtención de los productos finales
Ejemplo 1 (+)-(lS,5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4 -cloro -fenil) -3 - azabiciclo -[3.2.0]heptan-3-il] -etil] -3-metil-2H-l, 3 -dihidro-benzimi-dazol-2-ona tartrato x 2H 0
2,5 g (12,1 M) de (+) - (ÍS, 5R, 6S) -exo-6- (4 -cloro-fenil) -3 -azabiciclo [3.2.0] heptano en 60 ml de xileno se mezclan con 2,55 g (12,1 mM) de 1- (2-cloro-etil) -3 -metil-2H-l, 3 -dihi-dro-benzimidazol-2-ona y 1,7 g (12,1 mM) de carbonato de potasio finamente pulverizado y se hierven 20 h a reflujo. A continuación, se concentra en el evaporador rotativo, se reparte el residuo entre agua y metil - tere. -butiléter a pH 10. La fase acuosa se extrae nuevamente con metil -terc. -butiléter y luego se concentran las fases orgánicas reunidas, El producto crudo es purificado por cromato -grafía de columna (silicagel, eluyente cloruro metilénico/ metanol 97/3. Se aislan 3,3 g (71 %) de producto como aceite, que es disuelto en 200 ml de éter y transformado
É -Ss-ft^aat-^a- con 1,4 g (9,3 mM) de ácido tartárico en etanol en el tartrato (p.f. 107 a 109°C). [a] D = + 55,4° (EtOH)
análisis elemental C2H4N30C1 x CHé?6 x 2H20 calculado C 54,97 H 6,03 N 7,39 0 25,34 Cl 6,24 encontrado C 54,9 H 5,8 N 7,l 0 25,5 Cl 6,2
Análogamente se preparan:
(+) - (ÍS, 5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4 -cloro- fenil) -3 -azabiciclo- [3.2.0]heptan-3-il] -etil] - 3 -etil -2H-1, 3 -dihidro-benzimida- zol-2-ona x HCl, p.f. 174 a 176°C, [a]D = + 67,7° (EtOH)
(+) - (1S,5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4 -cloro- fenil) -3 -azabiciclo- 15 [3.2.0]heptan-3-il] -etil] - 3 -n-propil -2H-1, 3 -dihidro-benzi- midazol-2-ona x HCl, p.f. 178 a 180°C, [a]D = + 66,4° (EtOH)
(+) - (1S,5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4 -cloro- fenil) -3 -azabiciclo- 20 [3.2.0]heptan-3-il] -etil] -3-metil-5-cloro-2H-l, 3 -dihidro- benzimidazol-2-ona x HCl, p.f. 101 a 103°C, [a] D = + 92,3° (EtOH)
. (+)-(lS,5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4 -cloro- fenil) -3 -azabiciclo - 25 [3.2.0]heptan-3-il] -etil] -3-metil-6-cloro-2H-l, 3 -dihidro- benzimidazol-2-ona x HCl, p.f. 230 a 232°C, [a] D = + 77,2° (EtOH)
(+)-(lS,5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4 -cloro-fenil) -3 -azabiciclo-[3.2.0]heptan-3-il] -etil] -3-ciclopropil-2H-l, 3 -dihidro-benzimidazol-2-ona x HCl, p.f. 109 a 111°C, [a] D = + 73,5° (EtOH)
(+)-(lS,5R,6S) -exo-1- [2- [6- (4 -fluoro- fenil) -3-azabiciclo- [3.2.0]heptan-3-il] -etil] -3-ciclopropil-2H-l, 3 -dihidro-benzimidazol-2-ona x HCl, p.f. 121 a 123°C, [a]D = + 64,5° (EtOH)
hffet fai éiaBú&
Claims (1)
1. Derivados de 3 -azabiciclo- [3.2.0] heptano N-sustituidos de la fórmula I en donde R1 significa flúor o cloro, R2 significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo, y R3 significa hidrógeno, flúor o cloro, y sus sales con ácidos fisiológocamente tolerados. . Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 para ser usados en la lucha contra enfermedades.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19836404.0 | 1998-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA01001442A true MXPA01001442A (es) | 2001-09-07 |
Family
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