MXPA00009322A - Procesos para la preparacion de compuestos intermedios - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 y R2 son como se definen en la descripción.

Description

PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS INTERMEDIOS Esta invención se refiere a nuevos procesos para la preparación de compuestos intermedios (particularmente compuestos beta ceto éster y 1,3-diona) útiles en la fabricación de insecticidas . Los 4-benzoilisoxazoles pesticidas, particularmente los herbicidas de 5-ciclopropilisoxazol y los compuestos intermedios en su síntesis, son descritos en la literatura, por ejemplo en las publicaciones de patente europeas Nos. 0418175, 0487353, 0527036, 0560482, 0609798 y 0682659. Se conocen diversos métodos para preparar estos compuestos. La presente invención busca proporcionar métodos mejorados o más económicos para la preparación de pesticidas y los compuestos intermedios útiles en su preparación. Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso (A) para la preparación de un compuesto de la fórmula (I): (I) REF: 123513 en donde: uno de los grupos R1 y R2 es ciclopropilo y el otro es fenilo sustituido por dos o tres grupos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, nitro, ciano, - (CR4R5) S (O) pR6, -S(0)pR6, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 1, 2 , 4-triazol-l-ilo y -SF5; en donde: p es cero, uno o dos; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el proceso que comprende la hidrólisis y la descarboxilación de un compuesto de la fórmula (II): (II) en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .

Son conocidos ciertos compuestos de la fórmula (I) y un número de procesos para su preparación y conversión en los derivados de 4-benzoilisoxazol herbicidas han sido descritos en las solicitudes de patente europeas citadas anteriormente. En las fórmulas (I) y (II) y en las fórmulas representadas más adelante, los valores preferidos de los símbolos son como sigue: En forma preferente, el grupo R1 o R2, el cual es fenilo sustituido, se sustituye por dos o tres grupos seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, CH2S(0)pCH3, -S(0)pCH3, metoxi, metilo y 1 , 2 , 4-triazol-l-ilo . En forma más preferente, el grupo R1 o R2, el cual es fenilo sustituido, tiene como uno de los sustituyentes un grupo 2-S(0)pCH3. En forma más preferente, el grupo R1 o R2, el cual es fenilo sustituido, se selecciona de: 2-S (0)pCH3-4-CF3; 2-S (O) pCH3-3-OCH3-4-F; 2-CH2S (0)pCH3-4-Br; 2- ( 1, 2 , 4-triazol-l-il) -4-CF3; y 2-N02-4-S(0)pCH3 fenilo sustituido. En forma .mucho más preferente, el grupo R1 y R2 el cual es fenilo sustituido se selecciona de: 2-S (0)pCH3-4-CF3; y • 2-S-(0)pCH3-3-OCH3-4-F fenilo sustituido.

En forma preferente R3 es metilo o etilo. La preparación de los compuestos de la fórmula (I) de los compuestos de la fórmula (II) se puede efectuar en un solvente polar o no polar (se prefieren los solventes polares). En forma preferente, el solvente es miscible en agua. Ejemplos de solventes polares incluyen nitrilos, particularmente acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo, dimetil formamida; N,N-dimetilacetamida; N-metil pirrolidona; y éteres particularmente dioxano y tetrahidrofurano. El acetonitrilo es un solvente preferido para el proceso (A) . Ejemplos de solventes no polares incluyen hidrocarburos aromáticos o alifáticos, por ejemplo tolueno y xilenos; o hidrocarburos halogenados, aromáticos o alifáticos, por ejemplo clorobencenos . Se requiere en general la presencia de agua en el medio del solvente. La cantidad de agua puede variar de una cantidad catalítica a un gran exceso y se puede utilizar como un co-solvente. La relación de solvente/agua es en forma preferente de aproximadamente 99.9:0.1 a aproximadamente 9:1 (en volumen). En general, la temperatura de reacción utilizada es de 0°C al punto de ebullición del solvente, en forma preferente de 20°C a 120°C, y en forma más preferente de 60°C a 100°C.

En general, la reacción toma lugar en la presencia de un ácido fuerte, usualmente un ácido mineral, por ejemplo ácido sulfúrico o en forma preferente ácido clorhídrico, o un ácido carboxílico orgánico tal como ácido trifluoroacético. La cantidad de • ácido que está presente, puede variar de una cantidad catalítica a un gran exceso. En general, una cantidad catalítica da buenos resultados. Al efectuar la reacción utilizando condiciones acidicas y reactivos fácilmente disponibles, se pueden obtener convenientemente los compuestos de la fórmula (I) y en alto rendimiento con la formación mínima de sub-productos . La reacción es particularmente útil para los esteres alquílicos inferiores de la fórmula (II), especialmente aquellos donde R3 representa metilo o etilo, debido a que estos compuestos se pueden preparar de materiales de inicio más fácilmente disponibles o menos costosos. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un proceso (B) para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) el cual comprende la acilación de un compuesto de la fórmula (III) : (Hl) en donde R1 y R3 son como se def inen anteriormente , con un compuesto de la fórmula ( IV) : R2C(=O)X (IV) en donde R2 es como se define anteriormente, y X es un grupo saliente, en general un átomo de halógeno (en forma preferente cloro); o un grupo imidazol-1-ilo. En las fórmulas (III) y (IV), los valores preferidos, anteriores para R1 y R2 son como se definen anteriormente para las fórmulas (I) y (II) . En un aspecto particularmente preferido del proceso (B) , el grupo R1 representa ciclopropilo; R2 representa 2-S (O) pCH3-4-CF3 o 2-S (O) pCH3-3-OCH3-4-F fenilo sustituido; y R3 representa metilo, etilo o terbutilo . Los compuestos de la fórmula R2C(=0)X y sus precursores de ácido carboxílico son conocidos en general en la literatura cuando R2 es ciclopropilo, y cuando R2 es fenilo sustituido, su preparación se describe en general en las solicitudes de patente europeas citadas anteriormente y las solicitudes relacionadas . La preparación de los compuestos de la fórmula (II) de los compuestos de la fórmula (III) y (IV) se puede efectuar (a) al hacer reaccionar un enolato de metal del compuesto de la fórmula (III) con un agente de acilación (IV). El enolato de metal es en forma preferente un enolato de magnesio y se prepara, en general in situ, mediante la reacción de (III) con una base de alcóxido de magnesio en forma preferente metóxido o etóxido de magnesio. Cuando se utiliza un alcóxido de magnesio, se emplea en general en una cantidad equimolar. La reacción de los compuestos de la fórmula (III) y (IV) también se puede efectuar (b) en la presencia de un haluro de magnesio y una base. El haluro de magnesio es en general cloruro de magnesio, bromo o yodo, (yoduro de magnesio que se prepara convenientemente in. situ utilizando cloruro de magnesio y un yoduro de metal alcalino, en forma preferente yoduro de sodio o yoduro de potasio) . La base utilizada se puede seleccionar de trialquila inas, tales como trietilamina y piridina. La cantidad de haluro de magnesio utilizado es en general 1 equivalente, y la cantidad de base utilizada es en general de 1 a 2 equivalentes, en forma preferente 2 equivalentes. La temperatura de reacción es en general de 0°C a 100°C, en forma preferente de 0°C a 30°C. Cuando la reacción anterior se efectúa utilizando un enolato de magnesio puede ocurrir una reacción secundaria en la cual el compuesto (IV) reacciona con el alcóxido que está presente como parte del complejo de enolato de magnesio (aun después de la remoción de todo el alcanol que puede haber estado presente cuando se utiliza como solvente), lo que da por resultado el éster alcanoílico de (IV). Aunque esto usualmente no es un problema, dependiendo del compuesto particular (IV) utilizado, la reacción secundaria llega a ser importante y conduce a un rendimiento reducido de (II). Este problema se evita sustancialmente cuando se adopta el procedimiento de haluro de magnesio/base referido anteriormente. Los solventes adecuados para el proceso anterior para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) incluyen nitrilos, en forma preferente acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos en forma preferente tolueno; hidrocarburos clorados, tales como diclorometano; solventes aromáticos, clorados tales como , clorobenceno; y éteres tales como tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano . Los compuestos de la fórmula (II) en donde R3 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono son nuevos y como tal constituyen una característica adicional de la presente invención. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un proceso (C) para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (V) : (V) en donde R1 es como se define anteriormente, y Y representa un grupo saliente, por ejemplo ciano o en forma preferente un anillo de imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido; con un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) en donde R3 es como se define anteriormente; para obtener, por medio de la descarboxilación de un compuesto intermedio de la fórmula (VII) : (VII) en donde R1 y R3 son como se definen anteriormente, un compuesto de la fórmula (III). El compuesto intermedio de la fórmula (VII) no se aisla en general y se descarboxila in situ en la presencia de un ácido. En las fórmulas (V) , (VI) y (VII) , los valores preferidos anteriormente para' R1 son como se definen anteriormente para las fórmulas (I) y (II) . El grupo imidazol-1-ilo • Y se sustituye opcionalmente por de uno a tres (en general uno o dos) grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno. En forma preferente Y es imidazol-1-ilo . En forma más preferente, R1 es ciclopropilo; o se selecciona de: 2-S (0)pCH3-4-CF3-fenilo; y 2-S (O) pCH3-3-OCH3-4-F-fenilo.

En forma más preferente R1 es ciclopropilo. En forma preferente R3 es metilo, etilo o terbutilo . La preparación de los compuestos de la fórmula (VII) de los compuestos de la fórmula (V) o (VI) se puede efectuar (a) al hacer reaccionar un complejo de metal del compuesto de la fórmula (VI) con el compuesto de la fórmula (V) . La reacción se conduce en general bajo las condiciones descritas anteriormente para la reacción de los compuestos de la fórmula (III) y (IV) . La reacción de los compuestos de la fórmula (V) y (VI) también se pueden efectuar (b) en la presencia de un haluro de magnesio y una base, en general bajo las condiciones descritas anteriormente para la reacción de los compuestos de la fórmula (III) y (IV) . Los solventes adecuados para el proceso anterior para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) incluyen aquellos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula (II). Los solventes especialmente preferidos para el proceso (C) son acetonitrilo o tetrahidrofurano. Opcíonalmente, el compuesto de la fórmula (V) puede ser generado in situ al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: ?CC (=O) Cl (VIII) con un lH-imidazol opcionalmente sustituido por de uno a tres (en general uno o dos) grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno. En forma preferente, el compuesto de lH-imidazol está sin sustituir. En general, 2 equivalentes del lH-imidazol opcionalmente sustituido se utilizan en la reacción la cual se conduce en un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20°C a 60°C. De manera alternativa, el compuesto de la fórmula (V) se puede generar i_n situ al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: OH (Villa) con un derivado de 1, 1 ' -carbonildiimidazol opcionalmente sustituido (en forma preferente 1,1'-carbonildiimidazol) . Se emplean en general cantidades equimolares de (V) : (VI) .

Los intermedios de la fórmula (VII) los cuales son beta ceto-ácidos se descarboxilan, usualmente in situ en la presencia de un ácido fuerte, en general un ácido mineral, en forma preferente ácido clorhídrico, y en general a una temperatura de 0°C a 60°C para proporcionar los compuestos de la fórmula (III). El proceso (C) para preparar los compuestos de la fórmula (III) es particularmente útil para la preparación de los compuestos en donde R1 es ciclopropilo, y es más conveniente que otros procedimientos conocidos, por ejemplo aquellos que involucran la acilación del ácido de eldrum costoso (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-4 , 6-diona) seguido por la alcohólisis y la descarboxilación como se describe en el número de publicación de patente europea 0418175. Una ventaja del proceso (C) para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) de imidazoluros de la fórmula (V) es que se obtienen rendimientos mucho más altos del producto como se compara con la misma reacción en la cual el imidazoluro de la fórmulas (V) se reemplaza por los cloruros de ácido de la fórmula (VIII) . Los compuestos de la fórmula (III) y (V) en donde el grupo R1 es fenilo sustituido por dos o tres grupos uno de los cuales es 2-S(0)pR6 son nuevos y como tales constituyen una característica adicional de la presente invención. Son conocidos los compuestos de la fórmula (VI) . De acuerdo con una característica adicional de la invención, los procesos (A) y (B) se pueden combinar para preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (III) . De acuerdo con una característica adicional de la invención, los procesos (A) , (B) y (C) se pueden combinar para preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V) . De acuerdo con una característica adicional de la invención, los procesos (B) y (C) se pueden combinar para preparar un compuesto de la fórmula (II) a partir de un compuesto de la fórmula (V) . Los compuestos de la fórmula (I) obtenidos mediante los procesos de la presente invención se pueden utilizar en la preparación de los derivados de 4-benzoilisoxazol herbicidamente activos de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción: En los esquemas anteriores R1 representa ciclopropilo, R2 representa fenilo sustituido y Ra representa alquilo. Los 4-benzoilisoxazoles de la fórmula (IX) y (X) se describen por ejemplo en las publicaciones de patente europeas Nos. 0418175, 0487353, 0527036, 0560482, 0609798 y 0682659. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención.

Ejemplo 1 Preparación de 3-ciclopropil-l- (4-fluoro-3-metoxi-2-metilfcioferiil) propano-1 , 3-diona. Una solución de 3-ciclopropil-l- (4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiofenil) -2-metoxicarbonil-propano-l , 3-diona (0.15 g) en una mezcla de acetonitrilo/agua (95:5) que contiene 3 gotas de ácido clorhídrico (2M) se calentó a reflujo durante 44 horas, se enfrió, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (0.08 g) , RMN 0.9 (m, 2H), -1.1 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H), 2.37 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 4.15 (s, 1H) , 5.9 (s, 1H) , 6.95-7.15 (m, 2H) . El compuesto anterior también se preparó de una manera similar, pero utilizando acetonitrilo sin adición de agua, a partir de 3-ciclopropil-2-etoxicarbonil-1- (4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiofenil) pro?ano-1, 3-diona . En este experimento, la mezcla de reacción se calentó durante 20 horas a reflujo, lo que da por resultado una conversión limpia al compuesto del título (como se muestra por la rmn) , pero después de este tiempo aun permaneció 60% del éster etílico de inicio.

Ejemplo 2 Preparación de 3-ciclopropil-l- (4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiofenil) -2-metoxicarbonil-propano-l , 3-d±ona. Se adicionó tetracloruro de carbono a una suspensión de virutas de magnesio (0.107 g, 1.1 equivalentes) en metanol. Luego se adicionó una solución de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (0.395 g, 1.1 equivalentes) en metanol. La mezcla se agitó a 60°c durante 0.5 horas, se enfrió, se evaporó y se volvió a evaporar después de la adición de tolueno seco para dar el enolato de magnesio correspondiente. A una solución en tolueno de la mitad de este enolato de magnesio se adicionó una solución de cloruro de 4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiobenzoilo (0.54 g) , en tolueno y la mezcla se agitó a 20°C durante 18 horas, se lavó (ácido clorhídrico 2M con agua), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (0.75 g) , RMN 1.1 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2,62 (m, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 6.9 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 17.8 (s, 1H) . Mediante el procedimiento de una manera similar iniciando con 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo se preparó: 3-ciclopropil-2-etoxicarbonil-l-(4-fluoro-4-metoxi-2-metiltiofenil) propano-1, 3-diona, RMN 0.87 (t, 3H) , 1.12 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.68 (m, 1H) , 3.9 (q, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 6.9 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 17.85 (s, 1H) .

Ejemplo 3 Preparación de 2-t-butoxicarbonil-3- ciclopropil-1- (4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiofenil) propano-1 , 3-diona . Una solución de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de t-butilo (0.07 g) , 1 equivalente) en acetonitrilo se adicionó a cloruro de magnesio (0.036 g, 1 equivalente) en acetonitrilo con agitación bajo un gas inerte. La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó piridina (0.061 ml, 2 equivalentes) . Después de 4 horas a 0°C, se adicionó una solución de cloruro de 4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiobenzoilo (0.09 g) en acetonitrilo. Después de 0.75 horas, se adicionaron agua y ácido clorhídrico (2M) , con la extracción en éter. El extracto se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (0.139 g) ; RMN 1.1 (m, 2H) - 1.18 (s, 9H) , 1.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.0 (s, 3H) , 6.9 (m, 1H) , 7.05-7.15 (m, 1H) , 17.6 (s amplio, 1H) .

Ejemplo 4 Preparación de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de t-butilo utilizando etóxido de magnesio como base. Una solución de malonato de mono t-butilo (0.525 g, 1 equivalente) en tetrahidrofurano se adicionó a • una mezcla de etóxido de magnesio (0.357 g, 1 equivalente) en tetrahidrofurano y se agitó a 20°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a 0°C, se adicionó una solución de N-ciclopropanocarbonilimidazol (0.425 g, 1 equivalente) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 1 hora y luego a 20°C durante la noche. Se adicionó ácido clorhídrico (2M) y la mezcla se agitó durante 0.5 horas, se extrajo (éter), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (0.519 g) , RMN 0.95 (m, 2H) , 1.1 (m, 2H) , 1.3 (m, 1H) , 1.5 (s, 9H) , 3.5 (s, 2H) .

Ejemplo 5 Preparación de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de t-butilo utilizando cloruro de magnesio y trietilamina como base. El malonato de mono t-butilo (0.184 g, 1.2 equivalentes) se adicionó a una mezcla agitada de cloruro de magnesio seco (0.084 g, 1.2 equivalentes) en acetonitrilo seco, y se enfrió a 0°C. Se adicionó trietilamina (0.204 ml, 2 equivalentes) y se agitó a 0°C durante 0.25 horas. Se adicionó N-ciclopropanocarbonilimidazol (0.10 g, 1 equivalente) a 0°C y la agitación se mantuvo durante 1 hora a 0'C luego durante durante la noche a 20°C. Se adicionó ácido clorhídrico (2M) y la mezcla se extrajo (éter), se lavó (solución de hidróxido de sodio 2M luego con agua), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (0.05 g) , RMN 0.95 (m, 2H) , 1.1 (m, 2H) , 1.3 (m, 1H) , 1.5 (s, 9H) , 3.5 (s, 2H) .

Ejemplo Comparativo 5a Preparación de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de t-butilo a partir de cloruro de ciclopropanocarbonilo utilizando cloruro de magnesio y trietilamina como base. Mediante el procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 5 anterior pero reemplazando el N-ciclopropilcarbonilimidazol con cloruro de ciclopropanocarbonilo, el análisis del producto obtenido mostró que no se había formado el compuesto del título. El experimento anterior muestra la ventaja clara de utilizar N-ciclopropilcarbonilimidazol comparado con cloruro de ciclopropanocarbonilo.

Ejemplo 6 Preparación de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de t-butilo utilizando cloruro de magnesio y trietilamina como una base por medio de la formación in situ de N-ciclopropanocarbonilimidazol . Se adicionaron imidazol (0.143 g, 2.2 equivalentes) y malonato de mono t-butilo (0.141 g, 1.2 equivalentes) a una mezcla agitada de cloruro de magnesio seco (0.109 g, 1.2 equivalentes) en acetonitrilo seco y se enfrió a 0°C. Se adicionó trietilamina (0.204 ml, 2 equivalentes) y se agitó durante 0.25 horas, antes de la adición de cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.1 g, 1 equivalente) a 0°C. La agitación se continuó durante 1 hora a 0°c y luego durante la noche a 20°C. Se adicionó ácido clorhídrico (2M) y la mezcla se extrajo (éter), se lavó (solución de hidróxido de sodio 2M, luego con agua) y se evaporó para dar el compuesto del título (0.111 g) , RMN 0.95 (m, 2H) , 1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 1H) , 1.5 (s, 9H) , 3.5 (s, 2H) .

Ejemplo de Referencia 1 Preparación de cloruro de 4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiobenzoilo Se adicionó ácido 2, 4-difluro-3-metoxibenzoico (38.2 g) a una solución agitada de mercaptano de metilo (9.7 g) en tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera inerte. Se adicionó gota a gota a -78°C una solución de n-butil litio (162 ml de una solución 2.5M en hexano). Después de 1 hora, la mezcla se dejó calentar a 20°C durante la noche y se evaporó. Se adicionaron ácido clorhídrico (2M) y éter y la • fase orgánica se lavó (agua), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se trituró con hexano para dar ácido 4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiobenzoico (29.2 g) , RMN 2.6 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.1 (m, 1H) , 7.9 (m, 1H) . Se adicionó cloruro de oxalilo (51.5 g) a una solución agitada de ácido 4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiobenzoico (29.2 g) en diclorometano. Después de 3.5 horas, la mezcla se evaporó para dar el compuesto del título (33.0 g) , utilizado directamente en las reacciones anteriores.

Ejemplo de Referencia 2 Preparación de N-ciclopropanocarbonilimidazol Se adicionó gota a gota una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (10.0 g) en tetrahidrofurano seco a una solución de imidazol (13.0 g, 2 equivalentes) agitada a 0°C. Después de 1 hora, el sólido se filtró y el producto filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (13.3 g) , RMN 1.2 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) 2.21 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 8.34 (s, 1H) .

Ejemplo Comparativo para Ilustrar la Utilidad de la Invención Preparación de 5-ciclopropil-4- (4-fluoro-3-metoxi-2-metilsulfonilbenzoil) isoxazol Una mezcla de 3-ciclopropil-l- ( 4-fluoro-3- metoxi-2-metilsulfonilfenil) propan-1, 3-diona (5.4 g) y trietilortoformiato (4.8 g) en anhídrido acético (4.5 g) se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó para dar 3-ciclopropil-2-etoximetilen-l- (4-• fluoro-3-metoxi-2-metilsulfonilfenil) propan-1, 3-diona (6.1 g) como un aceite color rojo, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Mediante el procedimiento de una manera similar, también se preparó el siguiente compuesto: 3-ciclopropil-2-etoximetilen-l- (4-fluoro-3- metoxi-2-metiltiofenil) propano-1, 3-diona . Se adicionaron clorhidrato de hidroxilamina (1.67 g) y acetato de sodio (1.3 g) a una solución agitada de 3-ciclopropil-2-etoximetilen-l- ( 4-fluoro-3- metoxi-2-metilsulfonilfenil) propano-1, 3-diona (6.1 g) en etanol. Después de 1 hora, el solvente se evaporó, y el residuo en acetato de etilo se lavó (agua), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La purificación del residuo mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) y la trituración con etanol dieron el compuesto del título (1.4 g) , p.f. 122-123°C Mediante el procedimiento de una manera similar, también se preparó el siguiente compuesto. -ciclopropil-4- ( 4-fluoro-3-metoxi-2-metiltiobenzoil) isoxazol, p.f. 62.5-65°C.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : (i) en donde: uno de los grupos R1 y R2 es ciclopropilo y el otro es fenilo sustituido por dos o tres grupos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, nitro, ciano, - (CRR5) S (O) pR6, -S(0)pR6, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 1, 2 , 4-triazol-l- ilo y -SF5; en donde: p es cero, uno o dos; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el proceso está caracterizado porgue comprende la hidrólisis y la descarboxilación de un compuesto de la fórmula (II): (II) en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se realiza en la presencia de un ácido fuerte.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el ácido está presente en una cantidad catalítica.

4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción se efectúa en un solvente polar.

5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente polar es acetonitrilo.

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la acilación de un compuesto de la fórmula (III): (III) en donde R1 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (IV): R2C(*=O)X (IV) en donde R2 es como se define en la reivindicación 1 y X representa un grupo saliente.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (V) : (V) en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, y Y representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) en donde R es como se define en la reivindicación 1, por medio de la descarboxilación de un compuesto de la fórmula (VII): (VH) en donde R1 y R son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 representa ciclopropilo .

9. Un proceso de conformidad con la - reivindicación 7 u 8, caracterizado porque Y es imidazol-l-ilo .

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (VII) es descarboxilado en la presencia de un ácido fuerte.

11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque se realiza utilizando un enolato de metal del compuesto de la fórmula (III) o el complejo de metal del compuesto de la fórmula (VI) .

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el enolato de metal o el complejo de metal es un enolato de magnesio o un complejo de magnesio.

13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se realiza utilizando una base de alcóxido de magnesio.

14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se realiza utilizando un haluro de magnesio en la presencia de una base.

15. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo R1 o R2 el cual es fenilo sustituido, se selecciona de: 2-S (0)pCH3-4-CF3: 2-S (0) pCH3-3-OCH3-4-F; 2-CH2S (0)pCH3-4-Br; 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) -4-CF3; y fenilo sustituido por 2-N02-4-S (O) pCH3.

16. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo R1 y R2 el cual es fenilo sustituido, se selecciona de: 2-S (0)pCH3-4-CF3; y fenilo sustituido por 2-S-(0)pCH3-3-OCH3-4-F.

17. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 es metilo o etilo.

18. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se prepara mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 6.

19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III), utilizado en el proceso de la reivindicación 6, se prepara mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 7.

20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) se prepara mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 7.

21. Un compuesto que tiene la fórmula (II) : (II) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 y R3 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

22. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1, 6 o 7 sustancialmente como se describe anteriormente.