MXPA00005631A - Sal monoargininilica de acido (e)-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1h-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a una nueva forma de sal monoargininílica del antagonista del receptor de endotelina, elácido (E)-3-[1-n-butil-5-[2(2- carboxifenil) metoxi-4-clorofenil?]- 1H-pirazol-4-il]-2-[(5- metoxi-2,3- dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico.

Description

SAL MONOARGININILICA DE ACIDO ÍE,-3-p -/V-BUTIL-5-r2-(2- CARBOXIFENIÜMETOXI-4-CLOROFENÍL1-1 H-P1RAZOL- -IL1-2-G(5- METOXI-2.3-DIHIDROBENZOFURAN-6-IL.METIL1-PROP-2-ENOICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una nueva forma de sal monoargininílica del antagonista de receptor de endotelina, el ácido (E -3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-cIorofeniI]-1 - -pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto, ácido (E)-3-[1 -n-butiI-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico se incluye dentro de la clase genérica grande de compuestos descritos y reclamados en la solicitud PCT co-pendiente PCT/US 9612581. Los compuestos se describen como existentes ya sea en forma de ácido libre o como "sales farmacéuticamente aceptables". El ejemplo 2 de PCT/US 9612581 da el método para producir el diácido, el ácido (E)-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1 /- -pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico. La actividad del compuesto como un antagonista de receptor de endotelina se describe en PCT/US 9612581.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención comprende la sal monoargininílica del ácido (EJ-3-[1- 7-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1 - -pirazoI-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico, que se ha encontrado sorprendentemente, que tiene biodisponibilidad incrementada en comparación con la sal de disodio o las formulaciones mejoradoras de disolución del diácido es decir, en donde el agente tensioactivo Tween 80 se ha incorporado ya sea sólo o en combinación con el agente regulador de pH N-metilglucamina. La invención además constituye composiciones farmacéuticas de la sal monoargininílica del ácido E -3-[1-n-but¡l-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1 - -pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico y su uso como un antagonista de receptor de endotelina que es útil en la prevención o tratamiento de una variedad de enfermedades card iovacu lares y renales incluyendo pero no limitándose a: hipertensión, insuficiencia renal aguda y crónica, nefrotoxicidad inducida por ciclosporina, hipertrofia prostática benigna, hipertensión pulmonar, migraña, enfermedad vascular cerebral, hemorragia subaracnoidea, vasospasmo cerebrovascular, isquemia del miocadio, angina, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable, vasospasmo coronario y en reanimación del miocardio, las secuelas de la diabetes incluyendo más no limitándose a: aterosclerosis, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinopatía, enfermedad macrovascular diabética; y como una auxiliar en angioplastia para la prevención de restenosis. Esta invención además constituye un método para antagonizar receptores de endotelina en un animal, incluyendo humanos, que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de esta invención se representa mediante la fórmula estructural (I): Formula (I) La solubilidad acuosa del diácido del compuesto de fórmula (I) se encuentra muy limitada bajo condiciones acídicas. La solubilidad es menor que 0.1 ug/ml a un pH < 5.34. Para compuestos que poseen un perfil de solubilidad dependiente de pH de este tipo, no es inusual encontrar un componente limitador de velocidad de disolución para la biodisponibilidad oral.

Para el diácido de fórmula (I), este argumento se apoya mediante el descubrimiento de que la biodisponibilidad oral en perros, después de la dosificación intraduodenal de una solución no acuosa de un compuesto de fórmula (I) de diácido, fue de aproximadamente 15% que se encuentra cerca del valor máximo teorético de 18% (la relación de extracción eterohepática es 0.82). En contraste, la biodisponibilidad oral en perros, después de la dosificación oral de una formulación de cápsula sencilla del diácido de fórmula (I), fue únicamente 3.9%. En un intento por superar cualquier limitación en cuanto a la velocidad de disolución y por lo tanto mejorar la biodisponibilidad oral, se estudiaron formas de sal alternas. Se ha encontrado de manera inesperada que la sal monoargininílica recientemente preparada de fórmula (I) ha incrementado la biodisponibilidad en comparación con la sal de disodio o las formulaciones mejoradoras de disolución del diácido es decir, en donde el agente tensioactivo Tween 80 se incorporó ya sea sólo o en combinación con el agente regulador de pH N-metilglucamina. La media del porcentaje de biodisponibilidad oral fue 13.3% que es comparable con la dosificación intraduodenal de una solución no acuosa de la forma de disodio. Los datos comparativos para los estudios de biodisponiblidad se encuentran en el cuadro 1.

CUADRO 1 Estudios de biodisponibilidad realizados en perros utilizando tipos de formulación y formas de sal de la fórmula (I) media del % de Forma dosificada Formulación dosificada biodisponibilidad oral DE Sal de disodio Solución no acuosa3 14.4D Diácido Cápsula0 3.9 ± 0.5 Cápsula con 0.5% de Diácido Tween 80d 2.3 ±3.7. Cápsula con 0.5% de Diácido 6.3 ± 5.3 Tween 80 d 2 MEq NMGd Sal de disodio Cápsula0 6.2 ± 4.1 Sal monoargininílica Cápsula0 13.8 ± 7.6 aLa solución contenía 99% de PEG 400 y 1 % de DMSO y se dosificó intraduodenalmente. bSe dosificó únicamente en dos animales. °Las formulaciones también contenían celulosa microcristalina como un diluyente. dLas formulaciones también contenían algo de celulosa microcristalina, lactosa, y almidón. Como se muestra en el cuadro 2, la sal de monoarginina era higroscópica en grado mínimo, y absorbía únicamente 2.3% de humedad sobre una escala de humedad relativa de 0 a 90%. Era un poco más higroscópica que la forma diácida y considerablemente menos higroscópica que la forma de sal de disodio amorfa. Los estudios de estabilidad acelerada, realizados en la sal de monoarginina, muestran que es químicamente estable durante al menos 3 semanas cuando se almacena a 50°C.

CUADRO 2 Estudios de higroscopicidad para el diácido y el disodio y las formas de sal monoargininílicas de la fórmula (I) % de absorción de humedad a 25°C % de humedad Diácido Disodio Monoarginina relativa 0 0 0 0 10 0.077 1.849 0.261 20 0.088 2.838 0.382 30 0.126 3.821 0.526 40 0.184 5.013 0.689 50 0.245 6.773 0.827 60 0.316 10.188 0.982 70 0.395 15.919 1.092 80 0.509 22.472 1.434 90 0.518 33.671 2.334 aMedidos en un analizador de absorción de vapor dinámico como porcentaje en peso de ganancia en la muestra. Las composiciones farmacéuticas que tienen actividad de antagonista de receptor de endotelina que comprenden una vehículo farmacéutico que contiene una cantidad activa más no tóxica de la sal monoargininílica de un compuesto de fórmula (I) también son objetos de la invención. Para utilizar la sal monoargininílica de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de conformidad con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. La sal monoargininílica de fórmula (I) puede administrarse de una manera estándar para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo oralmente, parenteralmente, sublingualmente, transdérmicamente, rectalmente, mediante inhalación, mediante administración ocular, o mediante administración bucal. La sal monoargininílica de fórmula (I) cuando se suministra oralmente puede formularse como un jarabe, tableta, cápsula y trocisco. Una formulación de jarabe generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto en un vehículo líquido por ejemplo, etanol, aceite de cacahuate, aceite de olivo, glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. En donde la composición se encuentra en forma de una tableta, puede utilizarse cualquier vehículo farmacéutico utilizado comúnmente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, térra alba, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, celulosa, manitol, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. En donde la composición se encuentra en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación convencional, por ejemplo al utilizar los vehículos antes mencionados en una cubierta de cápsula de gelatina dura. En donde la composición se encuentra en forma de una cápsula de cubierta de gelatina suave puede tomarse en cuenta cualquier vehículo farmacéutico utilizado comúnmente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina suave. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto en un vehículo acuoso o no acuoso estéril que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de aráquida, o aceite de ajonjolí. Las composiciones típicas para inhalación se encuentran en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando propelentes convencionales tales como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Una formulación de supositorio típica comprende la sal monoargininílica de fórmula (I), con un agente aglutinante y/o agente lubricante, por ejemplo glicoles polímericos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sinténticos. Las formulaciones transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, ungüento, loción o pasta o se encuentran en forma de un yeso medicado, parche o membrana. Las formulaciones oftálmicas típicas son soluciones isotónicas reguladas a un pH neutro en la escala de 6.5 a 7.8, por ejemplo un agente regulador de pH de citrato hecho isotónico con cloruro de sodio. Preferiblemente la composición se encuentra en forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta, cápsula o dosis en aerosol medida, de manera que el paciente pueda administrarse una sola dosis. Cada unidad de dosis para administración oral contiene de manera adecuada de alrededor de 0.1 mg a 500 mg/kg, y preferiblemente de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosis para administración parenteral contiene de manera adecuada de 0.1 mg a 100 mg, de la sal monoargininílica de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma calculada como el ácido libre. Cada unidad de dosis para administración intranasal contiene de manera adecuada 1-400 mg y preferiblemente 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene de manera adecuada 0.01 a 1.0 % de la sal monoargininílíca de un compuesto de fórmula (I). El régimen de dosis diaria para administración oral es de manera adecuada de alrededor de 0.01 mg//kg a 40 mg/kg, de la sal monoargininílica de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma calculada como el ácido libre. El régimen de dosis diaria para administración parenteral es de manera adecuada de alrededor de 0.001 mg/kg a 40 mg/kg, de la sal monoargininílíca de fórmula (l) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma calculada como el ácido libre. El régimen de dosis diaria para la administración ¡ntranasal e inhalación oral es de manera adecuada de alrededor de 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede administrarse de alrededor de 1 a 6 veces por día, suficiente para exhibir la actividad deseada. No se espera ningún efecto toxicológico no aceptable cuando el compuesto de la invención se administra de conformidad con la presente invención. La actividad biológica de la sal monoargininílica de la fórmula (I) se demuestra mediante la siguiente prueba: Estudio de biodisponibilidad Se utilizaron cuatros perros beagle (peso aproximado; 10-15 kg). El estudio se realizó como un diseño de cruza en tres días de estudio por separado, y se les permitió a los animales recuperarse durante una semana entre cada registro del experimento. Se realizó la examinación A CBC en los animales antes de cada día de estudio para obtener valores de línea de base y asegurar la recuperación hematológica. En cada día de estudio, se colocó un catéter en la vena cefálica para muestras de sangre. En el tercer día de estudio se colocó también un catéter en una vena safena para administración intravenosa. Los animales se dejaron en ayunas la noche anterior al tratamiento, y se preparó comida después de tomar las muestras de sangre a los 240 minutos. En el primer y segundo días de estudio (dosificación oral), los perros se restringieron con cabestrillos durante aproximadamente 1 hora y después se transfirieron a jaulas de metabolismo. En el tercer día de estudio, los perros se restringieron con cabestrillos durante aproximadamente 2 horas durante el estudio y después se transfirieron a las jaulas de metabolismo. Los animales estuvieron en jaulas individuales en cuartos con flujo de aire unidireccional con temperatura controlada (22 ± 2°C) y humedad relativa (50 ± 10%) y ciclos de 2 horas de luz/obscuridad (0600-1800). Los perros se aclimataron durante al menos 5 días antes del experimento y se les dio alimento, con excepción de la noche anterior a la dosificación. Se suministró agua de la llave filtrada ad libitum. Los animales se dejaron en ayunas la noche anterior a la administración del compuesto. Se les proveyó alimento después de tomar las muestras de sangre a los 240 minutos.

Preparación de soluciones de dosis y procedimientos de dosificación Para la primera administración oral, se trituró la sal monoargininílica sólida de fórmula (I) mediante el mortero y pistilo de vidrio para obtener un tamaño de partícula uniforme. El compuesto y Avicel PH 102 se mezclaron en una relación 50:50 y se colocó en una cápsula de gelatina opaca blanca (tamaño 00). Par la segunda administración oral, el diácido sólido de formula (I) se trituró mediante mortero y pistilo de vidrio para obtener un tamaño de partícula uniforme. El compuesto y Avicel PH 102 se mezcló como una relación 50:50 y se colocó en una cápsula de gelatina opaca blanca (tamaño 00).

La solución de dosis para administración intravenosa se preparará en solución salina inyectable que contiene menos del 3% de etanol. En el primer día de estudio, dos animales recibieron la sal monoargininílica de fórmula (I) (10.2 umol [10 mg]/kg de dosis objetivo) en una cápsula de gelatina y los otros dos animales recibieron el diácido de fórmula (I) (16.2 umol [10 mg]/kg de dosis objetivo) en una cápsula de gelatina. En el segundo día de estudio, se utilizaron las mismas formulaciones, pero los animales del estudio se alternaron para recibir la formulación opuesta que habían recibido el primer día. En el tercer día de estudio, los perros recibieron un compuesto de fórmula (I) (0.5 mg/ml en solución salina inyectable) como una infusión intravenosa de 90 minutos (2.43 umol [1.5 mg]/kg de dosis objetivo, 2 ml/kg/h, 3 ml/kg del volumen total).

Recolección de la muestra de sangre Las muestras de sangre (aproximadamente 0.25 ml) se recolectaron en jeringas de 1 mL del catéter de la vena cefálica en los tiempos y volúmenes aproximados que se muestran en los cuadros que se presentan a continuación y se transfirieron a tubos de Eppendorf de 1.5 ml heparinizados. El plasma (50 uL) se aisló de las muestras de sangre mediante centrifugación, y se transfirió a tubos de Eppendorf nuevos y se congeló sobre hielo seco. Plasma adicional también se congeló y se guardó. Todas las muestras se almacenaron a aproximadamente -70°C hasta que se analizaron.

Tiempos de muestra aproximados después de la administración oral continuación de los tiempos de muestra orales Total de sangre extraída: Aproximadamente 11.5 mi (incluye pre-extracción) Tiempos de muestra aproximados después de la iniciación de la infusión intravenosa Infusión inicial Infusión final continuación de los tiempos de muestra intravenosa Total de sangre extraída: Aproximadamente 13.5 ml (incluye pre-extracción) Las concentraciones del compuesto de fórmula (I) en las muestras de plasma se cuantificaron utilizando un método HPLC/MS/MS.

EJEMPLO 1 Preparación de la sal monoargininílica del ácido (E)-3-[1 -n-butil-5-r2-(2- carboxifenil)metoxi-4-clorofenin-1A -pirazol-4-¡n-2-r(5-metoxi-2,3- dihidrobenzofuran-6-il)metin-prop-2-enoico Se agregó L-arginina (152.25 g, 0.87moles), con agitación, a una mezcla de metanol (4 I) y agua (40 ml) que se calentó a aproximadamente 40°C. La temperatura después se elevó a 50°C, y la suspensión se agitó durante 15 minutos. Posteriormente se agregó SB 247083 (525 g, 0.85 moles) y la suspensión se calentó aproximadamente a aproximadamente 55°C. Después de que se disolvió todo el sólido, la solución se filtró. El filtrado se agitó y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Después de alcanzar la temperatura ambiente, el filtrado se agitó durante aproximadamente 1 hora. Los cristales resultantes se filtraron después se lavaron con aproximadamente 200 ml de metanol. Posteriormente los cristales se secaron con aire durante aproximadamente 30 minutos y después se secaron al vacío a 50-60°C. Inicios de endoterma agudos a 214.4°C (delta H=85 J/g) a partir de DSC.

EJEMPLO 2 Preparación de una composición farmacéutica de sal monoargininílica de ácido (E.-3-f -n-butil-5-r2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofen¡p-1 H- pirazol-4-in-2-r(5-metox¡-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metill-prop-2-enoico Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan el compuesto de la presente invención pueden prepararse en varias formas y con numerosos excipientes. Ejemplos de dichas formulaciones se dan más abajo en la presente.

Formulación inhalante Un compuesto de fórmula (I), (1 mg a 100 mg) se dispersa a partir de un inhalador de dosis medida para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.

Ingredientes Cantidad por tableta 1. Ingrediente activo (Cpd de forma 1 ) 40.0 mg 2. Lactosa 40.0 mg 3. Celulosa microcristalina 16.0 mg 4. Glicolato de almidón de sodio 4.0 mg 5. Povidona 5.3 mg 6. Celulosa microcristalina 89.2 mg 7. Glicolato de almidón de sodio 4.0 mg 8. Estearato de Mg 1 .5 mg Total 200.0 mg Procedimiento para tabletas Paso 1 Mezclar los ingredientes número 1 , 2, 3, 4 y 5 en una mezcladora/combinadora adecuada. Paso 2 Mientras se mezclan, agregar agua a la mezcla para producir una masa húmeda posteriormente continuar granulando hasta que se obtenga una granulación en húmedo adecuada. Paso 3 Pasar la masa húmeda a través de un molino equipado con un tamiz apropiado. Paso 4 Secar los granulos en un secador de cama fluida a una temperatura de entrada apropiada. Paso 5 Tamizar los granulos a través de un molino equipado con un tamiz apropiado. Paso 6 Mezclar los granulos con los ingredientes número 6, 7, y 8. Paso 7 Comprimir la formulación en una prensa de tableta apropiada.

Formulación parenteral Una composición farmacéutica para administración parenteral se prepara al disolver una cantidad apropiada de un compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento. Esta solución posteriormente se diluye con agua para inyecciones Ph Eur (a 100 ml). Posteriormente la solución se esteriliza mediante filtración a través de un filtro de membrana de 0.22 mieras y se sella en contenedores estériles.

Claims (16)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Sal monoargininílica de ácido (£)-3-[1 -n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1 - -pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil-prop-2-enoico. 2.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3.- Una composición de conformidad con la reivindicación 2, para administración oral. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para utilizarse como un antagonista de receptor de endotelina. 5.- El uso de una cantidad efectiva de un antagonista de receptor de endotelina como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades provocadas por un exceso de endotelina en un paciente. 6.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión, insuficiencia renal o enfermedad cerebrovascular en un sujeto. 7.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica en un sujeto. 8.- El uso de una cantidad efectiva como la que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertrofia prostática benigna en un sujeto. 9.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva en un sujeto. 10.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar angina inestable, vasospasmo coronario y reanimación del miocardio en un sujeto. 1 1.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar restenosis en un sujeto. 12.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión pulmonar en un sujeto. 13.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un sujeto. 14.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para evitar y tratar las secuelas de diabetes en un sujeto. 15.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad vascular cerebral o hemorragia subaracnoidea en un sujeto. 16.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , al agregar L-arginina al ácido (E)-3[1-n-butiI-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1 - -pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico.