CZ20002102A3 - Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové - Google Patents
Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002102A3 CZ20002102A3 CZ20002102A CZ20002102A CZ20002102A3 CZ 20002102 A3 CZ20002102 A3 CZ 20002102A3 CZ 20002102 A CZ20002102 A CZ 20002102A CZ 20002102 A CZ20002102 A CZ 20002102A CZ 20002102 A3 CZ20002102 A3 CZ 20002102A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- subject
- need
- treating
- effective amount
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- QVEGXHOZQYEMHS-BUVRLJJBSA-N 2-[[2-[2-butyl-4-[(e)-2-carboxy-3-(5-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)prop-1-enyl]pyrazol-3-yl]-5-chlorophenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCN1N=CC(\C=C(/CC=2C(=CC=3CCOC=3C=2)OC)C(O)=O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O QVEGXHOZQYEMHS-BUVRLJJBSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- -1 2-carboxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- FAWZPILQQANJKM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2OC(C(O)=O)CC2=C1 FAWZPILQQANJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000020680 filtered tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5-[2-(2karboxyfenyl)methóxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5methoxy-2,3-dihydrobenzofiiran-6-yl)methyl]-prop-2-enové, 1 farmaceutická kompozice ji obsahující, způsob její výroby a její použití jako antagonisty endothelinového receptoru při ■ léčbě hypertense, selhání ledvin cerebrovaskulámí choroby.
Description
Oblast techniky 'Tento vynález se týká nové monoarginylové soli antagonisty endothelinového receptorů, kyseliny (E)-3-[l-Nbutyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-; ;yl) methyl]-prop-2-enové.
Dosavadní stav techniky,
Tato sloučenina, kyselina (E)-3-[l-N-butyl-5-[2-(2karboxyfenyl) methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-; methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metnyl]-prop-2-enová, se řadí do velké generické třídy sloučenin popsaných a', nárokovaných v souběžné PCT přihlášce PCT/US 9612581. Je popsáno, že sloučeniny existují buď ve formě volné kyseliny; nebo jako „farmaceuticky přijatelné soli. Příklad 2 z PCT/US 9612581 představuje způsob výroby dikyseliny,. kyseliny (E) -3-[l-N-butyl-5-[2- (2-karboxyfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-methoxy-2,3-;
;,dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enové. Aktivita této sloučeniny jako antagonisty endothelinového receptorů je popsána v PCT/US 9612581.
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje monoarginylovou sůl kyseliny (E) -3-[l-N-butyl-5-[2- (2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-;
lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-methoxy-2,3-dihydrobenzo.furan-6-: yl)methyl]-prop-2-enové, u které bylo překvapivě zjištěno, že má zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání, s disodnou solí nebo kompozicemi dikyseliny zvyšujícími rozpustnost, t. j. kompozicemi ve kterých je obsaženo', povrchově aktivní činidlo Tween 80 buď samostatně nebo' v kombinaci s pufrujícím činidlem N-methylglukaminem.'.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice monoarginylové soli kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5-[2-(2karboxyfenyl) methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5methoxy-2·, 3-dihydrobenzofuran-6-yl) methyl]-prop-2-enové ai -jejich použití jako antagonisty endothelinového receptorů, které jsou užitečné při prevenci nebo ošetření různých‘.kardiovaskulárních a ledvinových chorob zahrnující ale neomezených na: hypertenzi, akutní a chronické selhání’ ledvin, cyklosporidinem indukovanou nefrotoxicitu, benigní prostatickou hypertrofii, pulmonární hvpertnezi, migrénu, mrtvici, subarachnoidní hemoragii, cerebrovaskulární angiospazmy, myokardiální ischémii, angínu, městnavé1. srdeční selhání, nestabilní angínu, koronární angiospazmy a myokardiální choroby (salváže), následky diabetů včetně ale. .bez omezení na: atherosklerózu, diabetickou nefropathii,' diabetickou, retinopathii, retinopathii, diabetickou' makrovaskulární chorobu; a jako doplněk při angioplastice pro prevenci restenózy;
;Tento vynález dále zahrnuje způsob antagonizace endothelinových receptorů u zvířat i lidí, který zahrnuje· podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) živočichovi, který to potřebuje..
i- 3
Detailní popis vynálezu; ·
Sloučenina podle, vynálézu je reprezentována strukturním vzorcem (I)::
Vzorec (I);
'Rozpustnost dikyseliny sloučeniny vzorce (I) ve vodě je velmi omezena za kyselých podmínek. Rozpustnost je menši, než 0,1 ug/ml při pH < 5,34. Pro sloučeniny vykazující profil rozpustnosti závislý na pH tohoto typu neni neběžnénajit složku limitující míru rozpustnosti pro orální biologickou dostupnost. Pro dikyselinu vzorce (I) je toto' tvrzení podpořeno zjištěním, že orální biologická dostupnost u psů po intráduodenálním podávání nevodného; rozioku dikyseliny sloučeniny vzorce (I) byla přibližně 15 %, což je blízko teoretické maximální, hodnotě 18 %. i(enterohepatický extrakční poměr je 0,82). Naproti tomu orální biologická dostupnost u psů po orálním dávkování 'jednoduché zakapsulované kompozice dikyseliny vzorce (I) byla pouze 3,9 %. Za účelem překonání omezení souvisejících: s mírou rozpustnosti a pro 'zvýšení orální biologické dostupnosti byly studovány různé soli.';
neočekávaně zjištěno, že nově připravená sůl vzorce (I) vykazuje zvýšenou biologickou; srovnání s disodnou solí nebo kompozicemi .Nyní bylo monoarginylová dostupnost ve
·· -i
• · ♦ · • · dikyseliny zvyšujícími rozpustnost, tj. těmi, kde je; obsaženo povrchově aktivní činidlo Tween 80 samostatně nebo v kombinaci s pufrovacím činidlem N-methylglukaminem.. Průměrná procentická orální biologická dostupnost byla 13,3 %, která je srovnatelná s intradoudenélním dávkováním: nevodného roztoku disodné formy. Srovnávací data testování biologické dostupnosti jsou uvedena v tabulce l.i
Tabulka 1
Testy biologické dostupnosti prováděné u psů za použití kompozic a solí vzorce (I)i
| Podávaná forma | Podávaná kompozice | Průměrné % orální biologické dostupnosti ± směrodatná odchylka |
| Disodná sůl | Nevodný roztok3 | 14,5b |
| Dikyselina | Kapsle0 | 3,9 ± 0,5 |
| Dikyselina | Kapsle s 0,5 % Tween 80d | 2,3 + 3,7 |
| Dikyselina | Kapsle s 0,5 % Tween 80 & 2 Meq NMGd | 6,3 ± 5,3 |
| Disodná sůl | Kapslec | 6,2 ± 4,1 |
| Monoarginylová sůl | Kapsle0 | 13,8 ± 7,6 |
Roztok obsahoval 99 % PEG 4 00 a 1 % DMSO a byl:
dávkován intaduodenálně.
b · Podáváno pouze 2 zvířatům/ ;c Kompozice také obsahovala mikrokrystalickou celulózu jako ředidlo.:
;d Kompozice také obsahovala mikrokrystalickou celulózu, laktózu a škrob.;
• 8 • 8
* ·
- 5 - .
Jak je uvedeno v tabulce 2, monoarginylová sůl byla; minimálně hygroskopická, absorbovala pouze 2,3 % vlhkosti za relativní vlhkosti 0 až 90 %. Byla o něco vícehygroskopická než forma dikyseliny a podstatně méně hygroskopická než amorfní forma disodné soli. Zrychlené; testy stability prováděné s monoarginylovou solí ukazují, že je chemicky stabilní po dobu alespoň tří týdnů při; ^skladování při 50 °C.
Tabulka 2;
Testy hygroskopicity pro díkyselinu a disodnou sůl a monoarginylovou sůl vzorce li
| % nabrané vlhkosti při | 25 °Ca | ||
| % relativní vlhkosti | dikyselina | disodná sůl | monoargininová sůl |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 ~ | 0,077 | 1,849 | 0,261 |
| 20 | 0,088 | 2,838 | 0,382 |
| 30 | 0,126 | 3, 821 | 0,26 |
| 4 0 | 0,184 | 5,013 | 0,689 |
| 50 | 0,24 5 | 6, 773 | 0,827 |
| 60 | 0,316 | 10,188 | . 0,982 |
| 70 | 0,395 | 15,919 | 1,092 |
| 80 | 0,509 | 22,472 | 1,434 |
| 90 | 0,518 | 33,671 | 2,334 |
Měřeno na analyzátoru dynamické sorpce par jakoi i přírůstek hmotnosti vzorku
Předmětem tohoto vynálezu jsou také farmaceutické:
kompozice mající aktivitu antagonisty endothelinového receptoru, které obsahují farmaceutický nosič a aktivní alei ^netoxické množství morioarginylové soli sloučeniny vzorce i
··
Pro použití pro léčení lidí a ostatních savců je'; monoarginylová sůl sloučeniny vzorce (I) obvykle formulována v souladu s běžnou farmaceutickou praxí jako farmaceutická kompozice.
Monoarginylová sůl vzorce (I) může být podávána běžným, způsobem pro léčení uvedených chorob, například orálně, parenterálně, sublinguálně, transdermálně, rektálně, pomocí inhalace, okulárním podávání nebo bukálním podáváním.
Monoarginylová sůl vzorce (I) při orálním podávání; může být formulována jako sirup, tableta, kapsle nebo pastilka. Sirup bude obecně sestávat ze suspenze neboi roztoku sloučeniny v kapalném nosiči, například ethanolu, podzemnicovém oleji, olivovém oleji, glycerinu nebo vodě s ochucovacími činidly a barvivý. Pokud je kompozice ve formě tablety, může být použit jakýkoli farmaceutický nosič'· běžně používaný pro přípravu pevných kompozic. Příklady těchto nosičů zahrnují stearát hořečnatý, bílou hlinku,, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, celulózu, mannitol, kyselinu stearovou, škrob, laktózu a sacharózu.. Pokud je kompozice ve. formě kapsle, je vhodný jakýkoli běžný způsob zapouzdření, například za použití výše uvedených nosičů v tvrdé želatinové kapsli. Pokud je kompozice ve formě měkké želatinové kapsle, je možno použít; jakýchkoli běžných farmaceutických nosičů pro přípravu disperzí nebo roztoků, jako jsou například vodné gumy, (celulózy, silikáty nebo oleje, které jsou zavedeny do měkké želatinové kapsle.;
‘Typické parenterální kompozice sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny ve sterilním vodném nebo nevodném'; -nosiči případně obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, podzemnicový olej a sezamový olej.
:- 7 Typické kompozice pro inhalaci jsou ve formě roztoku,', suspenze nebo emulze, které mohou být podávány jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu za použití běžného nosného plynu, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorf luormethan iTypická kompozice pro čípek zahrnuje monoarginylovou sůl vzorce (I) s matricovým a/nebo lubrikačním činidlem,, například polymerními glykoly, želatinami, kakovým máslem nebo jinými rostlinnými vosky nebo tuky s nízkým bodem tání: nebo s jejich syntetickými analogy.
Typické transdermální kompozice zahrnují konvenční' ívodné nebo nevodné nosiče, například pro krém, mast, lotion nebo pastu, nebo jsou ve formě medicinální náplasti,'polštářku nebo membrány..
Typické oftalmické kompozice jsou isotonickými roztoky· pufrovanými do neutrálního pH v rozmezí 6,5 až 7,8; například citrátový pufr vytváří izotonický. roztok: s chloridem sodným.
.Výhodně je kompozice v jednotkové dávkové formě, například ve formě tablety, kapsle nebo odměřené aerosolové; dávce, takže pacient si sám může naměřit jednotkovou dávku.
Každá dávkovači jednotka pro orální podávání obsahuje: '.vhodně od 0,1 mg do 500 mg/kg a výhodně od 1 mg do 100 mg/kg, každá dávkovači, jednotka pro parenterální; podávání obsahuje vhodně od 0,1 mg do 100 mg monoarginylové soli vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli; přepočteno na volnou kyselinu. Každá dávkovači jednotka pro intranasální podávání obsahuje vhodně 1 až 4 00 mg a výhodně . 10 až 200 mg na osobu. Topické kompozice obsahují vhodně 0,01 až 1,0 % monoarginylové soli sloučeniny vzorce (I)..
.Denní dávkovači režim pro orální podávání je vhodně asi 0,01 mg/kg až, 40 mg/kg monoarginylové soli vzorce (I):
• ♦ • 4 nebo její farmaceuticky přijatelné soli přepočteno na: volnou kyselinu. Denní dávkovači režim pro parenterální podávání je vhodně asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg; monoarginylové soli sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přepočteno na volnou kyselinu. Denní dávkovači režim pro intranasální podávání a orální inhalaci je vhodně asi 10 až asi 500 mg/osobu..:· Aktivní složka může být podávána od 1 do 6 krát denně, dostatečně k vykázání požadované aktivity.:
Pokud se sloučenina podává v souladu s tímto vynálezem, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické: účinky.
i Biologická účinnost monoarginylové soli sloučeniny vzorce (I) byla testována následujícím testem::
:Testy biologické dostupnosti
Byli použiti čtyři samci beagla (přibližná hmotnost 10' až 15 kg). Test byl proveden jako křížový ve třech dnech a zvířata byla ponechána v klidu po dobu jednoho týdne mezi. každým experimentem. Na zvířatech byl proveden. CBC screening před každým testovacím dnem k získání základních: hodnot a zajištění hematologických hodnot. V každém dni testu byl - zaveden katetr do cefalické žíly pro odebírání: vzorků krve. Třetí den (testovací den tři) byl také zaveden do safenózní žíly katetr pro i.v. podávání. Zvířata byla: uvázána přes noc před ošetřením a potrava byla připravena po 240 min odebrání krevních vzorků. V prvním a druhém dni. provádění testu (orální dávkování) byli psi upoutání v postrojích po dobu přibližně 1 hodiny a poté přepraveni: do metabolických klecí. Ve třetím testovacím dni byli psi upoutání v postrojích po dobu 2 hodin během testu a poté: převedeni do metabolických klecí. Zvířata byla umístěna do individuálních klecí v pokojích s jednosměrně proudícím'
,
- 9 • Φ Φ· » φ φ * » φ φφ » · · « » · · « • Φ ·· » · φ « » · · <
• Φ ·· vzduchem za regulované teploty (22 + 2 °C a relativní, vlhkosti (50 ± 10 %) a 12h cyklech světlo/tma (6.00 18.00). Psi byly aklimatizování po dobu alespoň 5 .dnů přeď experimentem a krmeni kromě noci před dávkováním. Přefiltrovaná vodovodní voda byla k dispozici podle: libosti.
Zvířata byla uvázána před podáváním sloučeniny. Potrava byla poskytnuta po odebrání vzorků krve (240 min)
'.Příprava dávkovaných roztoků a postup dávkování
Pro první -orální podávání byla. monoarginylová sůl ^sloučeniny vzorce I triturována skleněným tlouč.kem ve skleněné misce pro získání jednotné velikosti' částic.; iSloučenina a Avicel PH 102 byly smíchány vpoměru 50 : 50 a zapouzdřeny do bílé'neprůhledné želatinové kapsle (velikost 00) .
)Pro druhé orální podávání byla pevná dikyselina vzorce (I) triturována skleněným tloučkem.ve skleněné misce ik zí-skání jednotné velikosti částic. Sloučenina a Avicel PH 102 byly smíchány v poměru 50 : 50 a naplněny do bílé' 'neprůhledné želatinové kapsle (velikost 00) .
Dávkovači roztok pro i.v. podávání byl připraven.
:v injektovatelném fyziologickém roztoku obsahujícím méně než 3 % ethanolu.;
;Ve zkušebním dni jedna dostala dvě zvířata monoarginylovou sůl sloučeniny vzorce (I) (16,2 umol) [10 mg]/kg cílové dávky) v želatinové kapsli a další dvě zvířata dostala dikyselinu vzorce (I) (16,2 umo! [10 mg]/kg: icílové dávky) v želatinové, kapsli.
Ve zkušebním dni dva byly použity stejné kompozice,; iale zkušební zvířata byla vzájemně .zaměněna a byla jim i
•Lh Xř '
7S
·· ··
podávána opačná kompozice, než byla ta, kterou dostala ve; dni jedna.
Ve zkušebním dni tři psi dostali sloučeninu vzorce (I) (0,5 mg/ml injektovatelého fyziologického roztoku) jako 90 min intravenosní infusi (2,43 umol [1,5 mg]/kg cílové dávky, 2 ml/kg/h, 3 ml/kg celkového objemu).
Odebírání vzorků krve
Vzorky krve (přibližně 0,25 ml) byly odebírány do 1 ml stříkaček z katetru cefalické žíly přibližně v časech ai objemech uvedených v níže uvedené tabulce a byly převedeny do heparinizovaných 1,5 ml Eppendorfových zkumavek.. Plazma; (50 ul) byla izolována ze vzorků krve odstředěním, převedena do Eppendorfových zkumavek a rychle zmražena na: suchém ledu. Další plazma byla zmražena a uložena. Všechny vzorky byly uloženy při asi -70 °C až do analýzy.;
Přibližný čas odběru vzorku po orálním podávání
| Čas | 0 | 5 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| (min) |
a dále v
| 600 | 720 | 1440 |
(Celkem odebráno krve: přibližně 11,5 ml (včetně předchozích odběrů) • · » · · « » · · « •·· ··
Přibližný čas odběru vzorku po zahájení intravenózní infuze-
| Čas | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 75 | 90 | 92 | 95 | 105 | 120 |
| (min) |
r r (počátek infuze konec infuze pokračování času odběru i.v. vzorků:
| 240 | 360 | .480 | 600 | 720 | 1440 |
Celkem odebráno krve: přibližně 13,5 ml (včetně; (předchozích odběrů) (Koncentrace sloučeniny vzorce (I) ve vzorcích plazmy byla kvantifikována za použití metody HPLC/MS/MS.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1;
(Příprava monoarginylové soli kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2- (2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pýrazol-4-yl]-2-( '.[ (5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) methyl]-prop-2-enové
Ke směsi methanolu (4 1) a vody (40 ml), která byla: jzahřátá na asi 40. °C, byl přidán za míchání L-arginin ((152,25 g, 0,87 mol). Teplota byla pak zvýšena na 50 °C a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Byl přidán SB: :247083 (525 g, 0,85 mol) a suspenze byla zahřáta na asi 55 °C. Poté, co.se rozpustila veškerá pevná látka, byl: .roztok přefiltrován. Filtrát byl míchán a pomalu ochlazen na pokojovou teplotu. Po dosažení pokojové teploty byl filtrát míchán po dobu asi 1 hodiny. Výsledné krystaly byly odfiltrovány a promyty asi 200 ml methanolu. Pak byly: • · · · ;
·· ·· · · 2 ! 2 • · · · · .· ·, ·· »· ·· ’ asi 30 'minut a poté:
- 12.- .·* • · · · krystaly vysoušeny vzduchem po dobu vysušeny za vakua při 50 až 60 °C.'
Ostré endothermy při 214,4 °C (delta H = 85 J/g) z DSC.
Příklad 2.
Příprava farmaceutické kompozice monoarginylové soli kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-; ;chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enovéi .
'Kompozice pro farmaceutické použití zahrnující sloučeninu podle tohoto vynálezu mohou být připraveny. v různých formách a s množstvím vehikul. Příklady těchto kompozicí jsou uvedeny níže.;
.Kompozice pro inhalaci '
Sloučenina vzorce (I) (1 mg až 100 mg) byla převedena do aerosolu pomocí inhalátoru s odměřenou dávkou k podání, požadovaného množství léčiva.
Složky/ .Množství na tabletu
| 1. aktivní složka (sloučenina | 40,0 | mg:; |
| vzorce (I) | ||
| 2. Laktóza . | 40,0 | mg |
| 3. Mikrokrystalická celulóza | 16,0 | mg |
| 4. Škrobový glykoláť sodný | 4,0 | mg |
| 5. Povidon | 5,3 | mg. |
| 6. Mikrokrystalická celulóza | 89,2 | mg |
| 7. Škrobový glykolát sodný | 4,0 | mg |
| . 8. Stearát hořečnatý | 1,5 | mg |
Celkově
200,0 mg
| «« · ·· *· • ··· · · * · ·····« | • r · ·· • · · · • · · * | |
| ío · ·····» . - 13 - · · · · · · | • ·· · · < • · · · 9 · · · | |
| ···· 9 99 99 ♦ · | ||
| Způsob | výroby tablet:: | |
| Krok -1 | Smíchání složek č. 1, 2, 3, 4 a 5 , ve | vhodném |
mixeru/směšovači.
Krok 2 Za míchání přidání vody do směsi k přípravě vlhké hmoty, poté granulace dokud se nezíská vhodná vlhká granulační směs.
.Krok 3 Převedení vlhké hmoty přes mlýn vybavený vhodnou přepážkou.'· ;Krok 4 Vysušení granulátu ve fluidní sušárně při vhodné teplotě /' ' . . . . .
iKrok 5 Přetřídění granulátu v mlýně vybaveném vhodným sítem/ ’
Krok 6 Smíchání granulí se složkami číslo 6, 7 a 8.
Krok 7 Tabletování kompozice ve vhodném tabletovacím stroji.
Parenterální kompozice;
;Farmaceutická kompozice pro parenterální podávání' byla připravena rozpuštěním vhodného množství sloučeniny vzorce; (I) v polyethylenglykolu za zahřívání. Tento roztok byl pak zředěn vodou pro injekce Ph Eur (na 100 ml). Roztok byl pak sterilizován filtrací přes membránový filtr 0,22 mikrometrů a zataven do sterilních nádobek/
Claims (16)
1. Monoarginylové sůl kyseliny (E)-3-.[l-N-butyl-5-[2-(2ř ! karboxyf enyl) methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methýl]-prop-2-ěnové.
2. Farmaceutická kompozice zahrnující sloučeninu podle .nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
3. Kompozice podle nároku 2 pro orální podávání.:
:
4. Sloučenina podle nároku.1 pro použití jako antagonista endothelinového receptoru. A
5. Způsob léčení chorob způsobených přebytkem endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného:, množství antagonisty endothelinového receptoru podle nároku 1' subjektu, který to potřebuje.?
i
6. Způsob léčení,hypertenze, selhání ledvin nebo cerebrovaskulární choroby, vyznačující se tím, že: zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.:
7. Způsob léčení chronického selhání ledvin, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny: podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
8. Způsob léčení benigní prostatické hypertrófie,; vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
9. Způsob léčení městnavého srdečního selhání,;
vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle-nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
10. Způsob léčení nestabilní angíny,: koronárního angiospazmu a salváže myokardu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.;
.
11. Způsob prevence nebo léčení restenózy., vyznačující setím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny, podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
12. Způsob léčení pulmonářní hypertenze, vyznačující se. tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje;·
13. Způsob léčení atherosklerózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle; nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
14. Způsob prevence a léčení následků diabetů,!
vyznačující se tím; že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to': potřebuje. .
15. Způsob léčení mrtvice nebo subarachnoidní hernoragie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného; množství sloučeniny podle, nároku 1 subjektu, který to potřebuje..
t
- 16- 16. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 přídavkem. L·argininu ke kyselině (E) -3-[l-N-butyl-5-[2-; (2karboxyfenyl) methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-í methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enové.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002102A CZ20002102A3 (cs) | 1998-12-07 | 1998-12-07 | Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002102A CZ20002102A3 (cs) | 1998-12-07 | 1998-12-07 | Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002102A3 true CZ20002102A3 (cs) | 2000-11-15 |
Family
ID=5470913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002102A CZ20002102A3 (cs) | 1998-12-07 | 1998-12-07 | Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20002102A3 (cs) |
-
1998
- 1998-12-07 CZ CZ20002102A patent/CZ20002102A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100479521B1 (ko) | Ｎ-피페리디노-3-피라졸카르복사미드 유도체, 그것의 염 및 그것들의 용매화물의 경구 투여용 약제학적 조성물 | |
| US5482963A (en) | Pharmaceutical agents useful as leukotriene antagonists | |
| CZ301737B6 (cs) | Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou | |
| RU2241701C1 (ru) | Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе | |
| TW201311690A (zh) | 抑制暫態受體電位離子通道ｔｒｐａ１ | |
| CN111514142B (zh) | 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| JP2016510741A (ja) | グルコキナーゼ活性化剤を含む固体組成物ならびにその同じものを作製および使用する方法 | |
| HU228387B1 (en) | Use of bradycardiac substances in the treatment of myocardial diseases associated with hypertrophy and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1037888B1 (en) | (e)-3-[1-n-butyl- 5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy- 4-chlorophenyl]-1h- pyrazol-4-yl]-2- [(5- methoxy-2,3- dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]- prop-2-enoic acid monoargininyl salt | |
| SK285774B6 (sk) | Eletriptan hydrobromid monohydrát, spôsoby jeho prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob prípravy bezvodného eletriptan hydrobromidu | |
| SK11632003A3 (sk) | Stabilný farmaceutický prípravok obsahujúci modifikáciu II torsemidu | |
| CZ20002102A3 (cs) | Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové | |
| CZ20014269A3 (cs) | Polymorfy krystalického azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin-citrátu a farmaceutické kompozice je obsahující | |
| WO2005021481A1 (en) | N, n’-dibenzyl ethylenediamine salt pf 2-(alpha-hidroxypentyl) benzoic acid and its preparing process and usage | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| CN103864756A (zh) | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 | |
| RU2193031C2 (ru) | Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе | |
| MXPA00005631A (en) | Pyrazol- 4-yl]-2- [(5- methoxy-2, 3- dihydrobenzofuran-6-yl) methyl]- prop- 2-enoic acid monoargininyl salt | |
| HK1032229B (en) | (e)-3-[1-n-butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorophenyl]-1h-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enoic acid monoargininyl salt | |
| SK278519B6 (en) | Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex | |
| JP3571114B2 (ja) | 麻薬拮抗剤 | |
| CN102351878A (zh) | 异恶唑衍生物、其制备方法和用途 | |
| CZ20003709A3 (cs) | Nové krystalické formy protivirivé benzimidazolové sloučeniny | |
| CZ20032513A3 (cs) | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující modifikaci II torsemidu | |
| BG62228B2 (bg) | Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |