CZ20002102A3 - Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové - Google Patents

Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové Download PDF

Info

Publication number
CZ20002102A3
CZ20002102A3 CZ20002102A CZ20002102A CZ20002102A3 CZ 20002102 A3 CZ20002102 A3 CZ 20002102A3 CZ 20002102 A CZ20002102 A CZ 20002102A CZ 20002102 A CZ20002102 A CZ 20002102A CZ 20002102 A3 CZ20002102 A3 CZ 20002102A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
subject
need
treating
effective amount
Prior art date
Application number
CZ20002102A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Robert Flisak
Albert Stephen Kearney
Nagesh Palepu
Cherng-Yih Perng
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Priority to CZ20002102A priority Critical patent/CZ20002102A3/cs
Publication of CZ20002102A3 publication Critical patent/CZ20002102A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5-[2-(2karboxyfenyl)methóxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5methoxy-2,3-dihydrobenzofiiran-6-yl)methyl]-prop-2-enové, 1 farmaceutická kompozice ji obsahující, způsob její výroby a její použití jako antagonisty endothelinového receptoru při ■ léčbě hypertense, selhání ledvin cerebrovaskulámí choroby.

Description

Oblast techniky 'Tento vynález se týká nové monoarginylové soli antagonisty endothelinového receptorů, kyseliny (E)-3-[l-Nbutyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-; ;yl) methyl]-prop-2-enové.
Dosavadní stav techniky,
Tato sloučenina, kyselina (E)-3-[l-N-butyl-5-[2-(2karboxyfenyl) methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-; methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metnyl]-prop-2-enová, se řadí do velké generické třídy sloučenin popsaných a', nárokovaných v souběžné PCT přihlášce PCT/US 9612581. Je popsáno, že sloučeniny existují buď ve formě volné kyseliny; nebo jako „farmaceuticky přijatelné soli. Příklad 2 z PCT/US 9612581 představuje způsob výroby dikyseliny,. kyseliny (E) -3-[l-N-butyl-5-[2- (2-karboxyfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-methoxy-2,3-;
;,dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enové. Aktivita této sloučeniny jako antagonisty endothelinového receptorů je popsána v PCT/US 9612581.
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje monoarginylovou sůl kyseliny (E) -3-[l-N-butyl-5-[2- (2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-;
lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-methoxy-2,3-dihydrobenzo.furan-6-: yl)methyl]-prop-2-enové, u které bylo překvapivě zjištěno, že má zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání, s disodnou solí nebo kompozicemi dikyseliny zvyšujícími rozpustnost, t. j. kompozicemi ve kterých je obsaženo', povrchově aktivní činidlo Tween 80 buď samostatně nebo' v kombinaci s pufrujícím činidlem N-methylglukaminem.'.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice monoarginylové soli kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5-[2-(2karboxyfenyl) methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5methoxy-2·, 3-dihydrobenzofuran-6-yl) methyl]-prop-2-enové ai -jejich použití jako antagonisty endothelinového receptorů, které jsou užitečné při prevenci nebo ošetření různých‘.kardiovaskulárních a ledvinových chorob zahrnující ale neomezených na: hypertenzi, akutní a chronické selhání’ ledvin, cyklosporidinem indukovanou nefrotoxicitu, benigní prostatickou hypertrofii, pulmonární hvpertnezi, migrénu, mrtvici, subarachnoidní hemoragii, cerebrovaskulární angiospazmy, myokardiální ischémii, angínu, městnavé1. srdeční selhání, nestabilní angínu, koronární angiospazmy a myokardiální choroby (salváže), následky diabetů včetně ale. .bez omezení na: atherosklerózu, diabetickou nefropathii,' diabetickou, retinopathii, retinopathii, diabetickou' makrovaskulární chorobu; a jako doplněk při angioplastice pro prevenci restenózy;
;Tento vynález dále zahrnuje způsob antagonizace endothelinových receptorů u zvířat i lidí, který zahrnuje· podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) živočichovi, který to potřebuje..
i- 3
Detailní popis vynálezu; ·
Sloučenina podle, vynálézu je reprezentována strukturním vzorcem (I)::
Vzorec (I);
'Rozpustnost dikyseliny sloučeniny vzorce (I) ve vodě je velmi omezena za kyselých podmínek. Rozpustnost je menši, než 0,1 ug/ml při pH < 5,34. Pro sloučeniny vykazující profil rozpustnosti závislý na pH tohoto typu neni neběžnénajit složku limitující míru rozpustnosti pro orální biologickou dostupnost. Pro dikyselinu vzorce (I) je toto' tvrzení podpořeno zjištěním, že orální biologická dostupnost u psů po intráduodenálním podávání nevodného; rozioku dikyseliny sloučeniny vzorce (I) byla přibližně 15 %, což je blízko teoretické maximální, hodnotě 18 %. i(enterohepatický extrakční poměr je 0,82). Naproti tomu orální biologická dostupnost u psů po orálním dávkování 'jednoduché zakapsulované kompozice dikyseliny vzorce (I) byla pouze 3,9 %. Za účelem překonání omezení souvisejících: s mírou rozpustnosti a pro 'zvýšení orální biologické dostupnosti byly studovány různé soli.';
neočekávaně zjištěno, že nově připravená sůl vzorce (I) vykazuje zvýšenou biologickou; srovnání s disodnou solí nebo kompozicemi .Nyní bylo monoarginylová dostupnost ve
·· -i
• · ♦ · • · dikyseliny zvyšujícími rozpustnost, tj. těmi, kde je; obsaženo povrchově aktivní činidlo Tween 80 samostatně nebo v kombinaci s pufrovacím činidlem N-methylglukaminem.. Průměrná procentická orální biologická dostupnost byla 13,3 %, která je srovnatelná s intradoudenélním dávkováním: nevodného roztoku disodné formy. Srovnávací data testování biologické dostupnosti jsou uvedena v tabulce l.i
Tabulka 1
Testy biologické dostupnosti prováděné u psů za použití kompozic a solí vzorce (I)i
Podávaná forma Podávaná kompozice Průměrné % orální biologické dostupnosti ± směrodatná odchylka
Disodná sůl Nevodný roztok3 14,5b
Dikyselina Kapsle0 3,9 ± 0,5
Dikyselina Kapsle s 0,5 % Tween 80d 2,3 + 3,7
Dikyselina Kapsle s 0,5 % Tween 80 & 2 Meq NMGd 6,3 ± 5,3
Disodná sůl Kapslec 6,2 ± 4,1
Monoarginylová sůl Kapsle0 13,8 ± 7,6
Roztok obsahoval 99 % PEG 4 00 a 1 % DMSO a byl:
dávkován intaduodenálně.
b · Podáváno pouze 2 zvířatům/ ;c Kompozice také obsahovala mikrokrystalickou celulózu jako ředidlo.:
;d Kompozice také obsahovala mikrokrystalickou celulózu, laktózu a škrob.;
• 8 • 8
* ·
- 5 - .
Jak je uvedeno v tabulce 2, monoarginylová sůl byla; minimálně hygroskopická, absorbovala pouze 2,3 % vlhkosti za relativní vlhkosti 0 až 90 %. Byla o něco vícehygroskopická než forma dikyseliny a podstatně méně hygroskopická než amorfní forma disodné soli. Zrychlené; testy stability prováděné s monoarginylovou solí ukazují, že je chemicky stabilní po dobu alespoň tří týdnů při; ^skladování při 50 °C.
Tabulka 2;
Testy hygroskopicity pro díkyselinu a disodnou sůl a monoarginylovou sůl vzorce li
% nabrané vlhkosti při 25 °Ca
% relativní vlhkosti dikyselina disodná sůl monoargininová sůl
0 0 0 0
10 ~ 0,077 1,849 0,261
20 0,088 2,838 0,382
30 0,126 3, 821 0,26
4 0 0,184 5,013 0,689
50 0,24 5 6, 773 0,827
60 0,316 10,188 . 0,982
70 0,395 15,919 1,092
80 0,509 22,472 1,434
90 0,518 33,671 2,334
Měřeno na analyzátoru dynamické sorpce par jakoi i přírůstek hmotnosti vzorku
Předmětem tohoto vynálezu jsou také farmaceutické:
kompozice mající aktivitu antagonisty endothelinového receptoru, které obsahují farmaceutický nosič a aktivní alei ^netoxické množství morioarginylové soli sloučeniny vzorce i
··
Pro použití pro léčení lidí a ostatních savců je'; monoarginylová sůl sloučeniny vzorce (I) obvykle formulována v souladu s běžnou farmaceutickou praxí jako farmaceutická kompozice.
Monoarginylová sůl vzorce (I) může být podávána běžným, způsobem pro léčení uvedených chorob, například orálně, parenterálně, sublinguálně, transdermálně, rektálně, pomocí inhalace, okulárním podávání nebo bukálním podáváním.
Monoarginylová sůl vzorce (I) při orálním podávání; může být formulována jako sirup, tableta, kapsle nebo pastilka. Sirup bude obecně sestávat ze suspenze neboi roztoku sloučeniny v kapalném nosiči, například ethanolu, podzemnicovém oleji, olivovém oleji, glycerinu nebo vodě s ochucovacími činidly a barvivý. Pokud je kompozice ve formě tablety, může být použit jakýkoli farmaceutický nosič'· běžně používaný pro přípravu pevných kompozic. Příklady těchto nosičů zahrnují stearát hořečnatý, bílou hlinku,, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, celulózu, mannitol, kyselinu stearovou, škrob, laktózu a sacharózu.. Pokud je kompozice ve. formě kapsle, je vhodný jakýkoli běžný způsob zapouzdření, například za použití výše uvedených nosičů v tvrdé želatinové kapsli. Pokud je kompozice ve formě měkké želatinové kapsle, je možno použít; jakýchkoli běžných farmaceutických nosičů pro přípravu disperzí nebo roztoků, jako jsou například vodné gumy, (celulózy, silikáty nebo oleje, které jsou zavedeny do měkké želatinové kapsle.;
‘Typické parenterální kompozice sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny ve sterilním vodném nebo nevodném'; -nosiči případně obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, podzemnicový olej a sezamový olej.
:- 7 Typické kompozice pro inhalaci jsou ve formě roztoku,', suspenze nebo emulze, které mohou být podávány jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu za použití běžného nosného plynu, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorf luormethan iTypická kompozice pro čípek zahrnuje monoarginylovou sůl vzorce (I) s matricovým a/nebo lubrikačním činidlem,, například polymerními glykoly, želatinami, kakovým máslem nebo jinými rostlinnými vosky nebo tuky s nízkým bodem tání: nebo s jejich syntetickými analogy.
Typické transdermální kompozice zahrnují konvenční' ívodné nebo nevodné nosiče, například pro krém, mast, lotion nebo pastu, nebo jsou ve formě medicinální náplasti,'polštářku nebo membrány..
Typické oftalmické kompozice jsou isotonickými roztoky· pufrovanými do neutrálního pH v rozmezí 6,5 až 7,8; například citrátový pufr vytváří izotonický. roztok: s chloridem sodným.
.Výhodně je kompozice v jednotkové dávkové formě, například ve formě tablety, kapsle nebo odměřené aerosolové; dávce, takže pacient si sám může naměřit jednotkovou dávku.
Každá dávkovači jednotka pro orální podávání obsahuje: '.vhodně od 0,1 mg do 500 mg/kg a výhodně od 1 mg do 100 mg/kg, každá dávkovači, jednotka pro parenterální; podávání obsahuje vhodně od 0,1 mg do 100 mg monoarginylové soli vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli; přepočteno na volnou kyselinu. Každá dávkovači jednotka pro intranasální podávání obsahuje vhodně 1 až 4 00 mg a výhodně . 10 až 200 mg na osobu. Topické kompozice obsahují vhodně 0,01 až 1,0 % monoarginylové soli sloučeniny vzorce (I)..
.Denní dávkovači režim pro orální podávání je vhodně asi 0,01 mg/kg až, 40 mg/kg monoarginylové soli vzorce (I):
• ♦ • 4 nebo její farmaceuticky přijatelné soli přepočteno na: volnou kyselinu. Denní dávkovači režim pro parenterální podávání je vhodně asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg; monoarginylové soli sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přepočteno na volnou kyselinu. Denní dávkovači režim pro intranasální podávání a orální inhalaci je vhodně asi 10 až asi 500 mg/osobu..:· Aktivní složka může být podávána od 1 do 6 krát denně, dostatečně k vykázání požadované aktivity.:
Pokud se sloučenina podává v souladu s tímto vynálezem, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické: účinky.
i Biologická účinnost monoarginylové soli sloučeniny vzorce (I) byla testována následujícím testem::
:Testy biologické dostupnosti
Byli použiti čtyři samci beagla (přibližná hmotnost 10' až 15 kg). Test byl proveden jako křížový ve třech dnech a zvířata byla ponechána v klidu po dobu jednoho týdne mezi. každým experimentem. Na zvířatech byl proveden. CBC screening před každým testovacím dnem k získání základních: hodnot a zajištění hematologických hodnot. V každém dni testu byl - zaveden katetr do cefalické žíly pro odebírání: vzorků krve. Třetí den (testovací den tři) byl také zaveden do safenózní žíly katetr pro i.v. podávání. Zvířata byla: uvázána přes noc před ošetřením a potrava byla připravena po 240 min odebrání krevních vzorků. V prvním a druhém dni. provádění testu (orální dávkování) byli psi upoutání v postrojích po dobu přibližně 1 hodiny a poté přepraveni: do metabolických klecí. Ve třetím testovacím dni byli psi upoutání v postrojích po dobu 2 hodin během testu a poté: převedeni do metabolických klecí. Zvířata byla umístěna do individuálních klecí v pokojích s jednosměrně proudícím'
,
- 9 • Φ Φ· » φ φ * » φ φφ » · · « » · · « • Φ ·· » · φ « » · · <
• Φ ·· vzduchem za regulované teploty (22 + 2 °C a relativní, vlhkosti (50 ± 10 %) a 12h cyklech světlo/tma (6.00 18.00). Psi byly aklimatizování po dobu alespoň 5 .dnů přeď experimentem a krmeni kromě noci před dávkováním. Přefiltrovaná vodovodní voda byla k dispozici podle: libosti.
Zvířata byla uvázána před podáváním sloučeniny. Potrava byla poskytnuta po odebrání vzorků krve (240 min)
'.Příprava dávkovaných roztoků a postup dávkování
Pro první -orální podávání byla. monoarginylová sůl ^sloučeniny vzorce I triturována skleněným tlouč.kem ve skleněné misce pro získání jednotné velikosti' částic.; iSloučenina a Avicel PH 102 byly smíchány vpoměru 50 : 50 a zapouzdřeny do bílé'neprůhledné želatinové kapsle (velikost 00) .
)Pro druhé orální podávání byla pevná dikyselina vzorce (I) triturována skleněným tloučkem.ve skleněné misce ik zí-skání jednotné velikosti částic. Sloučenina a Avicel PH 102 byly smíchány v poměru 50 : 50 a naplněny do bílé' 'neprůhledné želatinové kapsle (velikost 00) .
Dávkovači roztok pro i.v. podávání byl připraven.
:v injektovatelném fyziologickém roztoku obsahujícím méně než 3 % ethanolu.;
;Ve zkušebním dni jedna dostala dvě zvířata monoarginylovou sůl sloučeniny vzorce (I) (16,2 umol) [10 mg]/kg cílové dávky) v želatinové kapsli a další dvě zvířata dostala dikyselinu vzorce (I) (16,2 umo! [10 mg]/kg: icílové dávky) v želatinové, kapsli.
Ve zkušebním dni dva byly použity stejné kompozice,; iale zkušební zvířata byla vzájemně .zaměněna a byla jim i
•Lh Xř '
7S
·· ··
podávána opačná kompozice, než byla ta, kterou dostala ve; dni jedna.
Ve zkušebním dni tři psi dostali sloučeninu vzorce (I) (0,5 mg/ml injektovatelého fyziologického roztoku) jako 90 min intravenosní infusi (2,43 umol [1,5 mg]/kg cílové dávky, 2 ml/kg/h, 3 ml/kg celkového objemu).
Odebírání vzorků krve
Vzorky krve (přibližně 0,25 ml) byly odebírány do 1 ml stříkaček z katetru cefalické žíly přibližně v časech ai objemech uvedených v níže uvedené tabulce a byly převedeny do heparinizovaných 1,5 ml Eppendorfových zkumavek.. Plazma; (50 ul) byla izolována ze vzorků krve odstředěním, převedena do Eppendorfových zkumavek a rychle zmražena na: suchém ledu. Další plazma byla zmražena a uložena. Všechny vzorky byly uloženy při asi -70 °C až do analýzy.;
Přibližný čas odběru vzorku po orálním podávání
Čas 0 5 15 30 45 60 90 120 180 240 360 480
(min)
a dále v
600 720 1440
(Celkem odebráno krve: přibližně 11,5 ml (včetně předchozích odběrů) • · » · · « » · · « •·· ··
Přibližný čas odběru vzorku po zahájení intravenózní infuze-
Čas 0 15 30 45 60 75 90 92 95 105 120
(min)
r r (počátek infuze konec infuze pokračování času odběru i.v. vzorků:
240 360 .480 600 720 1440
Celkem odebráno krve: přibližně 13,5 ml (včetně; (předchozích odběrů) (Koncentrace sloučeniny vzorce (I) ve vzorcích plazmy byla kvantifikována za použití metody HPLC/MS/MS.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1;
(Příprava monoarginylové soli kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2- (2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pýrazol-4-yl]-2-( '.[ (5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) methyl]-prop-2-enové
Ke směsi methanolu (4 1) a vody (40 ml), která byla: jzahřátá na asi 40. °C, byl přidán za míchání L-arginin ((152,25 g, 0,87 mol). Teplota byla pak zvýšena na 50 °C a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Byl přidán SB: :247083 (525 g, 0,85 mol) a suspenze byla zahřáta na asi 55 °C. Poté, co.se rozpustila veškerá pevná látka, byl: .roztok přefiltrován. Filtrát byl míchán a pomalu ochlazen na pokojovou teplotu. Po dosažení pokojové teploty byl filtrát míchán po dobu asi 1 hodiny. Výsledné krystaly byly odfiltrovány a promyty asi 200 ml methanolu. Pak byly: • · · · ;
·· ·· · · 2 ! 2 • · · · · .· ·, ·· »· ·· ’ asi 30 'minut a poté:
- 12.- .·* • · · · krystaly vysoušeny vzduchem po dobu vysušeny za vakua při 50 až 60 °C.'
Ostré endothermy při 214,4 °C (delta H = 85 J/g) z DSC.
Příklad 2.
Příprava farmaceutické kompozice monoarginylové soli kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-; ;chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enovéi .
'Kompozice pro farmaceutické použití zahrnující sloučeninu podle tohoto vynálezu mohou být připraveny. v různých formách a s množstvím vehikul. Příklady těchto kompozicí jsou uvedeny níže.;
.Kompozice pro inhalaci '
Sloučenina vzorce (I) (1 mg až 100 mg) byla převedena do aerosolu pomocí inhalátoru s odměřenou dávkou k podání, požadovaného množství léčiva.
Složky/ .Množství na tabletu
1. aktivní složka (sloučenina 40,0 mg:;
vzorce (I)
2. Laktóza . 40,0 mg
3. Mikrokrystalická celulóza 16,0 mg
4. Škrobový glykoláť sodný 4,0 mg
5. Povidon 5,3 mg.
6. Mikrokrystalická celulóza 89,2 mg
7. Škrobový glykolát sodný 4,0 mg
. 8. Stearát hořečnatý 1,5 mg
Celkově
200,0 mg
«« · ·· *· • ··· · · * · ·····« • r · ·· • · · · • · · *
ío · ·····» . - 13 - · · · · · · • ·· · · < • · · · 9 · · ·
···· 9 99 99 ♦ ·
Způsob výroby tablet::
Krok -1 Smíchání složek č. 1, 2, 3, 4 a 5 , ve vhodném
mixeru/směšovači.
Krok 2 Za míchání přidání vody do směsi k přípravě vlhké hmoty, poté granulace dokud se nezíská vhodná vlhká granulační směs.
.Krok 3 Převedení vlhké hmoty přes mlýn vybavený vhodnou přepážkou.'· ;Krok 4 Vysušení granulátu ve fluidní sušárně při vhodné teplotě /' ' . . . . .
iKrok 5 Přetřídění granulátu v mlýně vybaveném vhodným sítem/ ’
Krok 6 Smíchání granulí se složkami číslo 6, 7 a 8.
Krok 7 Tabletování kompozice ve vhodném tabletovacím stroji.
Parenterální kompozice;
;Farmaceutická kompozice pro parenterální podávání' byla připravena rozpuštěním vhodného množství sloučeniny vzorce; (I) v polyethylenglykolu za zahřívání. Tento roztok byl pak zředěn vodou pro injekce Ph Eur (na 100 ml). Roztok byl pak sterilizován filtrací přes membránový filtr 0,22 mikrometrů a zataven do sterilních nádobek/

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKY': φφφφ η 2.000-1-102. • · Φ · • · · φ * · · φ « C · Φ φ φ« ·»
1. Monoarginylové sůl kyseliny (E)-3-.[l-N-butyl-5-[2-(2ř ! karboxyf enyl) methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methýl]-prop-2-ěnové.
2. Farmaceutická kompozice zahrnující sloučeninu podle .nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
3. Kompozice podle nároku 2 pro orální podávání.:
:
4. Sloučenina podle nároku.1 pro použití jako antagonista endothelinového receptoru. A
5. Způsob léčení chorob způsobených přebytkem endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného:, množství antagonisty endothelinového receptoru podle nároku 1' subjektu, který to potřebuje.?
i
6. Způsob léčení,hypertenze, selhání ledvin nebo cerebrovaskulární choroby, vyznačující se tím, že: zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.:
7. Způsob léčení chronického selhání ledvin, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny: podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
8. Způsob léčení benigní prostatické hypertrófie,; vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
9. Způsob léčení městnavého srdečního selhání,;
vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle-nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
10. Způsob léčení nestabilní angíny,: koronárního angiospazmu a salváže myokardu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.;
.
11. Způsob prevence nebo léčení restenózy., vyznačující setím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny, podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
12. Způsob léčení pulmonářní hypertenze, vyznačující se. tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje;·
13. Způsob léčení atherosklerózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle; nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
14. Způsob prevence a léčení následků diabetů,!
vyznačující se tím; že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to': potřebuje. .
15. Způsob léčení mrtvice nebo subarachnoidní hernoragie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného; množství sloučeniny podle, nároku 1 subjektu, který to potřebuje..
t
- 16- 16. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 přídavkem. L·argininu ke kyselině (E) -3-[l-N-butyl-5-[2-; (2karboxyfenyl) methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[ (5-í methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enové.
CZ20002102A 1998-12-07 1998-12-07 Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové CZ20002102A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002102A CZ20002102A3 (cs) 1998-12-07 1998-12-07 Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002102A CZ20002102A3 (cs) 1998-12-07 1998-12-07 Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002102A3 true CZ20002102A3 (cs) 2000-11-15

Family

ID=5470913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002102A CZ20002102A3 (cs) 1998-12-07 1998-12-07 Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20002102A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100479521B1 (ko) N-피페리디노-3-피라졸카르복사미드 유도체, 그것의 염 및 그것들의 용매화물의 경구 투여용 약제학적 조성물
US5482963A (en) Pharmaceutical agents useful as leukotriene antagonists
CZ301737B6 (cs) Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou
RU2241701C1 (ru) Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
TW201311690A (zh) 抑制暫態受體電位離子通道trpa1
CN111514142B (zh) 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
JP2016510741A (ja) グルコキナーゼ活性化剤を含む固体組成物ならびにその同じものを作製および使用する方法
HU228387B1 (en) Use of bradycardiac substances in the treatment of myocardial diseases associated with hypertrophy and pharmaceutical compositions containing them
EP1037888B1 (en) (e)-3-[1-n-butyl- 5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy- 4-chlorophenyl]-1h- pyrazol-4-yl]-2- [(5- methoxy-2,3- dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]- prop-2-enoic acid monoargininyl salt
SK285774B6 (sk) Eletriptan hydrobromid monohydrát, spôsoby jeho prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob prípravy bezvodného eletriptan hydrobromidu
SK11632003A3 (sk) Stabilný farmaceutický prípravok obsahujúci modifikáciu II torsemidu
CZ20002102A3 (cs) Monoarginylová sůl kyseliny (E)-3-[l-N-butyl-5[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lHpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)inethylj-prop-2-enové
CZ20014269A3 (cs) Polymorfy krystalického azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin-citrátu a farmaceutické kompozice je obsahující
WO2005021481A1 (en) N, n’-dibenzyl ethylenediamine salt pf 2-(alpha-hidroxypentyl) benzoic acid and its preparing process and usage
AU3095600A (en) New pharmaceutical formulation
CN103864756A (zh) 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
RU2193031C2 (ru) Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе
MXPA00005631A (en) Pyrazol- 4-yl]-2- [(5- methoxy-2, 3- dihydrobenzofuran-6-yl) methyl]- prop- 2-enoic acid monoargininyl salt
HK1032229B (en) (e)-3-[1-n-butyl-5-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-chlorophenyl]-1h-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enoic acid monoargininyl salt
SK278519B6 (en) Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex
JP3571114B2 (ja) 麻薬拮抗剤
CN102351878A (zh) 异恶唑衍生物、其制备方法和用途
CZ20003709A3 (cs) Nové krystalické formy protivirivé benzimidazolové sloučeniny
CZ20032513A3 (cs) Stabilní farmaceutický přípravek obsahující modifikaci II torsemidu
BG62228B2 (bg) Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic