MX2015006733A - Metodo para evaluar y predecir la eficacia del tratamiento del cancer de mama con un inhibidor de topoisomerasa de accion prolongada. - Google Patents

Metodo para evaluar y predecir la eficacia del tratamiento del cancer de mama con un inhibidor de topoisomerasa de accion prolongada.

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Abstract

Se proporciona un método para tratar a un individuo que padece cáncer, tal como cáncer de mama, mediante la administración al individuo de un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, tal como SN-38 o irinotecán, y correlacionar el nivel de al menos un marcador tumoral, tal como CA27.29, en el individuo con la respuesta del cáncer al tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada para proporcionar así un método para predecir y evaluar la eficacia terapéutica del tratamiento.

Description

MÉTODO PARA EVALUAR Y PREDECIR LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA CON UN INHIBIDOR DE TOPOISOMERASA I DE ACCIÓN PROLONGADA REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad en virtud del Artículo 119(e) del Título 35 del Código de los Estados Unidos de la Solicitud de Patente Provisional No. 61/730,900 presentada el 28 de noviembre de 2012, cuya divulgación se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere (entre otras cosas) al campo de la quimioterapia contra el cáncer. Más específicamente, la invención implica el tratamiento de un individuo que padece cáncer, tal como cáncer de mama, mediante la administración al individuo de un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, y correlacionar el nivel de uno o más marcadores tumorales en el individuo con la respuesta del cáncer al tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada para proporcionar así un método para predecir y evaluar la eficacia terapéutica del tratamiento.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN La topoisomerasa I es una enzima que juega un papel importante y crítico en la proliferación celular. De esa forma, mediante la inhibición de esta enzima, las células altamente proliferativas son preferiblemente dirigidas e incapaces de propagarse. Por lo tanto, esta enzima es un objetivo muy atractivo para agentes quimioterapéuticos, especialmente en cánceres humanos.
La topoisomerasa I cataliza el desenrollamiento del ADN durante la replicación y transcripción. Ver Pommier et al. (1998), Biochim. Biophys. Acta , 1400(l-3):83-105 y Wang (1996 ), Annu. Rev. Biochem., 65:635-92. La actividad de la topoisomerasa I es regulada por la fosforilación, principalmente en residuos de serina (Turman et al. (1993) Biochem. Med. Metab. Biol., 50(2):210-25; Coderoni et al. (1990), Int. J. Biochem. 22(7):737-46; Kaiserman et al. (1988), Biochemistry, 27(9):3216-22; Samuels et ai. (1992) J. Biol. Chem. 267(16): 1156-62)], y parece ser necesaria para la formación inicial del complejo entre la enzima y el ADN (Coderoni et al. (1990), Int. J. Biochem. 22(7):737-46).
Los primeros inhibidores de topoisomerasa I a identificar fueron las camptotecinas.
La camptotedna (a menudo abreviada "CPT") es un alcaloide fitotóxlco aislado en primer lugar de la madera y la corteza de Camptotheca acuminata ( Nyssaceae ). El compuesto tiene un sistema de anillos pentacíclico con un centro asimétrico en el anillo E de lactona con una configuración 20 S. El sistema de anillos pentacíclico incluye una pirrolo[3,4-b]qulnolina (anillos A, B y C), una plrldona conjugada (anillo D) y una lactona de seis elementos (anillo E) con un grupo 20-hldroxilo. Debido a su Insolubilidad en agua, la camptotedna ¡nidalmente se evaluó clínicamente en forma de una sal de carboxilato soluble en agua con el anillo de lactona abierto para formar la sal de sodio. En un esfuerzo por abordar la escasa solubilidad acuosa asociada a la camptotedna y muchos de sus derivados se han dirigido muchos esfuerzos sintéticos a derivar el anillo A y/o el anillo B o esterificar el 20-hldroxllo para mejorar la solubilidad en agua y a la vez mantener la actividad cltotóxica. Por ejemplo, topotecán (9-dlmetilaminometll-10-hidroxi CPT), lO-hidroxl-7-etil-camptotedna (también conocida como SN-38, un metabollto que resulta de la hidrólisis de ¡rlnotecán) e irinotecán (7-etll-10[4-(l-plperldlno)-1-plperldlno] carbonlloxi CPT), también conocido como CPT-11, son derivados de CPT solubles en agua que han mostrado actividad clínicamente útil. Recientemente se han desarrollado formas de acción prolongada de los inhibidores de topoisomerasa I tales como los anteriores. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 8,263,062 y 7,744,861, Zhao, H., et al., Bioconjugate Chem. 2008, 19, 849-859, y Sapra, P., et al., Haematologica, 2009; 94(10), 1456-1459. Se ha demostrado que dichos inhibidores de topoisomerasa I son eficaces contra una variedad de tumores de xenolnjerto humano, Incluido el cáncer de mama (Persson, H., et al., AACR-NCI-EORTC Intl Conference on Molecular Targets and Cáncer Therapeutics, Oct. 22-26, 2007, S. F. CA. Póster No. CIO).
Cada vez más pacientes a los que se les diagnostica cáncer de mama reciben terapia sistémlca primaria y posteriormente cirugía. En ciertos cánceres, tales como el cáncer de mama, el monltoreo de la respuesta del paciente al tratamiento es un componente esencial de la terapia, dado que el grado de respuesta puede proporcionar importante Información de pronóstico relacionada con una supervivencia general y sin la enfermedad. La hlstopatología proporciona una evaluación precisa de la eficacia del tratamiento sobre la base del alcance del tumor residual y los cambios regresivos dentro del tejido del tumor. Sin embargo, solo 20% de los pacientes con cáncer de mama logran una respuesta completa patológica, un hecho que necesita de métodos para monltorear la efectividad terapéutica temprana durante la terapia (Avril, N. et al., The 10urnal of Nuclear Medicine, 50 (5) Suppl., mayo 2009, 55S-63S). La identificación temprana de una terapia Inefectiva también puede ser útil en pacientes con cáncer de mama metastáslco debido a varias opciones de tratamiento paliativo. Los métodos utilizados comúnmente para evaluar la eficacia temprana en el tratamiento Incluyen MRI (imágenes por resonancia magnética), que es costosa y requiere de equipos altamente especializados y expertos muy capacitados, y métodos basados en radiación tales como escaneos de TC (tomografía axial computarizada). Métodos nuevos y mejorados para predecir la efectividad terapéutica durante el tratamiento del cáncer de mama, especialmente aquellos que sean eficientes, convenientes y rentables, podrían ayudar a individualizar y personalizar el tratamiento y a evitar quimioterapias inefectivas.
Por lo tanto, sigue siendo necesario proporcionar (entre otras cosas) métodos para evaluar y predecir la eficacia de los regímenes de tratamiento del cáncer de mama, en particular en pacientes que se someten a terapia con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada.
La presente invención busca satisfacer estas y otras necesidades en la téenica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para evaluar la respuesta al tratamiento con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada.
Más específicamente, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta al tratamiento con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada en un sujeto al que se le ha diagnosticado cáncer de mama, donde el método comprende las siguientes etapas: (i) determinar el nivel de un marcador tumoral en una muestra de fluido corporal del sujeto para proporcionar un nivel de referencia del marcador tumoral, donde el marcador tumoral se selecciona de, por ejemplo, CA27.29, CA15-3 y antígeno carcinoembrionario (CEA, por sus siglas en inglés), (ii) tratar el sujeto por una duración de tiempo de al menos 2 semanas mediante administración de una cantidad de dosis del inhibidor de topoisomerasa de acción prolongada en un esquema de dosificación dado, (iii) determinar el nivel del marcador tumoral en una muestra de fluido corporal del sujeto después del tratamiento en la etapa (ii), en donde el fluido corporal es el mismo que en la etapa (i), (iv) correlacionar el nivel del marcador tumoral en la etapa (iii) con la respuesta del cáncer de mama al tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, en donde en caso de que un nivel del marcador tumoral en la etapa (iii) no cambie o se reduzca a partir del nivel de referencia en la etapa (i), se determina una respuesta positiva al tratamiento, y en caso de que un nivel de marcador tumoral en la etapa (iii) que aumenta a partir del nivel de referencia en la etapa (i), se determina una respuesta negativa al tratamiento.
En una modalidad particular, el marcador tumoral es CA27.29.
En una modalidad adicional relacionada con el método anterior y modalidades relacionadas, la exposición del cáncer de mama a SN-38 que resulta de la etapa de tratamiento se correlaciona con el nivel de marcador tumoral en el sujeto y la eficacia del régimen de tratamiento.
De acuerdo con otro aspecto adicional, la invención está dirigida al uso del nivel de un marcador tumoral seleccionado de, por ejemplo, CA27.29, CA15-3 y CEA, en un fluido corporal seleccionado de sangre, suero y plasma, para predecir la eficacia del tratamiento con un Inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada tal como ¡rlnotecán de acción prolongada y SN-38 de acción prolongada en un sujeto al que se le ha diagnosticado cáncer de mama.
En otro aspecto adicional, se proporciona en la presente el uso del nivel de un marcador tumoral seleccionado de, por ejemplo, CA27.29, CA15-3 y CEA, en un fluido corporal seleccionado de sangre, suero y plasma, para predecir la exposición de cáncer de mama a niveles de SN-38 que resultan del tratamiento del cáncer de mama con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada tal como irinotecán de acción prolongada y SN-38 de acción prolongada en un sujeto al que se le ha diagnosticado cáncer de mama, y la exposición del cáncer de mama a SN-38 se correlaciona con la eficacia del tratamiento.
En una modalidad relacionada con el método y los usos anteriores, el marcador tumoral se utiliza solo para determinar la respuesta del cáncer de mama al tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada.
En una modalidad relacionada con el método para evaluar la respuesta al tratamiento con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada en un sujeto al que se le ha diagnosticado cáncer de mama, el nivel de referencia del marcador tumoral en la etapa (i) se eleva por encima de los niveles de base normales. En una o más modalidades relacionadas, el marcador tumoral es CA27.29 y el nivel de referencia de CA27.29 es mayor que 38 U/mL. En una o más modalidades adicionales, el marcador tumoral es CA15-3 y el nivel de referencia de CA15-3 es mayor que 30U/ml. En otra modalidad adicional, el marcador tumoral es CEA y el nivel de referencia de CEA es mayor que aproximadamente 4 ng/ml.
En otra modalidad adicional relacionada con el método anterior, la duración del tratamiento se selecciona de uno de los siguientes: al menos 3 semanas; al menos 6 semanas y al menos 12 semanas.
En otra modalidad adicional, el nivel del marcador tumoral se determina mediante inmunoensayo.
En otra modalidad adicional del método, una reducción en el nivel de marcador tumoral de al menos un 25% en la semana 6 muestra una correlación positiva con una supervivencia libre de evolución en el sujeto de al menos 4 meses.
En otra modalidad adicional del método, la etapa (iii) se repite opcionalmente, ya sea después del tratamiento adicional con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada o tras el cese del tratamiento.
En otra modalidad adicional del método, en caso de determinar una respuesta negativa al tratamiento en la etapa (iv), se altera la cantidad de dosificación o el esquema de dosis en la etapa (i¡) o ambos.
En una modalidad adicional relacionada con los aspectos y usos anteriores de la invención y las modalidades relacionadas el sujeto tiene cáncer de mama metastásico.
En otra modalidad adicional relacionada con los aspectos y usos de la invención anteriores y modalidades relacionadas, el sujeto no respondió al tratamiento quimioterapéutico anterior para el cáncer de mama. En una modalidad relacionada con lo anterior, el sujeto no respondió al tratamiento quimioterapéutico anterior con taxano tal como docetaxel o paclitaxel. En otra modalidad relacionada con lo anterior, el sujeto no respondió al tratamiento quimioterapéutico anterior con un agente quimioterapéutico a base de platino tal como cisplatino.
En una o más modalidades relacionadas con el método y los usos anteriores, el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada comprende un compuesto inhibidor de topoisomerasa I que se modifica mediante unión covalente liberable a uno o más polímeros solubles en agua. Los compuestos inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada ejemplares incluyen SN-38 modificado por unión covalente liberable a uno o más polímeros solubles en agua e ¡rinotecán modificado por unión covalente liberable a uno o más polímeros solubles en agua.
En una o más modalidades adicionales relacionadas con el método y los usos anteriores, uno o más polímeros solubles en agua unidos al inhibidor de topoisomerasa I se seleccionan de poli(alquilenglicol), alcohol poll(olefínico), poli(vinilplrrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacárido), ácido poli(a-hidroxi), ácido poli(acrílico), alcohol poli(vinílico), polifosfaceno, polioxazolina, poli(N-acriloilmorfolina) o copolímeros o terpolímeros de los mismos. En una modalidad preferida, el polímero soluble en agua es un poli(etilenglicol).
Compuestos ilustrativos inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada para utilizar en el método incluyen irinotecán conectado a pentaeritritolil-4-brazos- (polietileneglicol-1-metileno-2 oxo-vinilamino acetato) y tetrakis[(4S)-4,ll-dietil-9-hidroxi-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahidro-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il] N,N',N",N",-({a,a',a",a'"-[oxibis(propano-3,l,2-triil)]tetrakis[poli(oxietileno)]>tetrakis[oxi(l-oxoetileno)])tetraglicinato. Además, pueden utilizarse las sales mixtas (tales como una sal mixta de TFA-HCI) y sales hidrohálicas (por ejemplo, sales clorhídricas) de los anteriores.
En otra modalidad adicional del método y modalidades relacionadas, en la etapa (i), el nivel del marcador tumoral se determina previo al tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada.
En otra modalidad adicional relacionada con uno o más de los aspectos o modalidades anteriores, la muestra de fluido corporal en las etapas (i) y (Ni) se selecciona de plasma, suero y sangre.
Cada una de las características de la invención descritas en la presente se deben aplicar de igual manera a cada una y todas las modalidades tal como se describen en la presente, a menos que se indique lo contrario.
En la siguiente descripción y las reivindicaciones se establecen modalidades adicionales de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las FIGS. 1A y IB muestran el cambio (%) en los perfiles de CA27.29 en suero luego de la administración de 145 mg/m2 de 4-brazos-PEG-gli-irino-20K ql4d (Fig. 1A) o q21d (Fig. IB), donde n es igual al número de muestras evaluables de CA27.29 disponibles después de cada ciclo, tal como se describe en el Ejemplo 2.
Las FIGS. 2A, 2B y 2C son ejemplos de perfiles de CA27.29 con el trascurso del tiempo típicos para pacientes individuales tratados tal como se describe en el Ejemplo 1, donde los valores observados corresponden a los círculos y los niveles de CA27.29 individuales previstos corresponden a la líneas continuas.
La FIG. 3 es una gráfica con proyecciones de concentraciones de SN-38 (ng/mL) con el transcurso del tiempo tras el tratamiento inicial para los regímenes de dosificación de ql4d y q21d en base al modelo descrito en el Ejemplo 3, donde la línea sólida representa el régimen de ql4d y la línea punteada representa el régimen de q21d.
Las FIGS. 4A-4D son gráficas que ilustran el cambio observado de CA27.29 en suero en porcentaje con el trascurso del tiempo después de la dosificación inicial de un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada para pacientes individuales en cada grupo de respuesta tal como se describe en los Ejemplos. La Fig. 4A corresponde a pacientes con RECIST CR o PR (n=15); la Fig. 4B corresponde a pacientes con RECIST SD de 6 meses o más (n=5); la Fig. 4C corresponde a pacientes con RECIST SD de menos de 6 meses (n=ll); y la Rg 4D corresponde a pacientes con RECIST PD (n=10).
La FIG. 5 es una gráfica de descensos máximos observados en CA27.29 en base a los criterios de respuesta de RECIST para pacientes con cáncer de mama tratados con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada ilustrativo tal como se describe en los Ejemplo 1-3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva, las formas singulares "un/a" y”el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
En la descripción y las reivindicaciones de la presente invención se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones descritas más adelante.
"Polímero no peptídico soluble en agua" se refiere a un polímero que es al menos 35% (en peso) soluble, preferiblemente más que 70% (en peso) y más preferiblemente más que 95% (en peso) soluble en agua a temperatura ambiente. Generalmente, una preparación acuosa sin filtrar de un polímero "soluble en agua" transmite al menos 75%, más preferiblemente al menos 95%, de la cantidad de luz transmitida por la misma solución después del filtrado. Más preferiblemente, sin embargo, el polímero soluble en agua es al menos 95% (en peso) soluble en agua o completamente soluble en agua. Con respecto a que sea "no peptídico", un polímero es no peptídico cuando tiene menos de 35% (en peso) de residuos de aminoácidos.
Los términos "monómero", "subunidad monomérica" y "unidad monomérica" se utilizan indistintamente en la presente y se refieren a una de las unidades estructurales básicas de un polímero. En el caso de un homopolímero, una única unidad estructural que se repite forma el polímero. En el caso de un copolímero, se repiten dos o más unidades estructurales, ya sea en un patrón o aleatoriamente, para formar el polímero. Los polímeros preferidos utilizados en relación con la presente invención son homopolímeros. El polímero soluble en agua no peptídico comprende uno o más monómeros unidos en serie para formar una cadena de monómeros.
"PEG" o "polietilenglicol", tal como se utiliza en la presente, comprende cualquier poli(óxido de etileno) soluble en agua. A menos que se indique lo contrario, un "polímero de PEG" o un polietilenglicol es aquel en el que básicamente todas (preferiblemente todas) las unidades monoméricas son subunidades de óxido de etileno, aunque el polímero puede contener diferentes restos protectores o grupos funcionales, por ejemplo, para conjugación. Los PEG para utilizar en la presente invención comprenderán una de las dos estructuras siguientes: "-(CH2CH20)n-" o (CH2CH20)n-iCH2CH2-", dependiendo de si se ha desplazado o no el oxígeno terminal, por ejemplo, durante una transformación sintética. Como se indicó anteriormente, para los polímeros de PEG, los rangos variables (n) de aproximadamente 3 a 4000, y los grupos terminales y la arquitectura del PEG general puede variar.
"Ramificado", en referencia a la geometría o estructura general de un polímero, se refiere a un polímero que tiene dos o más "brazos" de polímero que se extienden desde un punto de ramificación.
Un enlace "fisiológicamente escindióle" o "hidrolizable" o "degradable" o "liberable” es un enlace relativamente lábil que reacciona con agua (es decir, se hidroliza) en condiciones fisiológicas. La tendencia de un enlace a hidrolizarse en agua dependerá no solamente del tipo general de conexión que conecta a los dos átomos dentro de una molécula dada sino también de los sustituyentes unidos a estos átomos. Conexiones hidrolíticamente inestables o débiles apropiadas incluyen, a modo no taxativo, éster de carboxilato, éster de fosfato, anhídridos, acétales, cetales, éter de aciloxialquilo, iminas, ortoésteres, péptidos y oligonucleótidos, tioésteres y carbonatas.
Una "conexión enzimáticamente degradable" significa una conexión que se somete a degradación por una o más enzimas.
Una conexión o enlace "estable" se refiere a un enlace químico que es sustancialmente estable en agua, es decir, no se somete a hidrólisis en condiciones fisiológicas en una medida considerable por un largo período de tiempo. Ejemplos de conexiones hidrópicamente estables incluyen, a modo no taxativo, los siguientes: enlaces carbono-carbono (por ejemplo, en cadenas alifáticas), éteres, amidas, uretanos, aminas y similares. En general, una conexión estable exhibe una velocidad de hidrólisis de menos de aproximadamente 1-2% por día en condiciones fisiológicas. Las velocidades de hidrólisis de enlaces químicos representativos pueden encontrarse en la mayoría de los libros de química estándar.
"Sustancialmente" o "esencialmente" significa casi totalmente o completamente, por ejemplo, 95% o más, más preferiblemente 97% o más, aun más preferiblemente 98% o más, incluso más preferiblemente 99% o más, aun más preferiblemente 99.9% o más, siendo 99.99% o más el más preferido de una cantidad dada.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" o "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un componente que puede incluirse en las composiciones de la invención y que no le provoca a un paciente efectos toxicológicos adversos importantes.
El término "paciente" se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a una afección que puede prevenirse o tratarse mediante la administración de un compuesto de la invención tal como se describe en la presente, e incluye tanto humanos como animales.
Presentación Tal como se indicó anteriormente, la presente invención está dirigida (entre otras cosas) al tratamiento de un individuo que padece cáncer, tal como cáncer de mama, mediante la administración al individuo de un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, y correlacionar el nivel de uno o más marcadores tumorales en el individuo con la respuesta del cáncer al tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada para proporcionar así un método para predecir y evaluar la eficacia terapéutica del tratamiento.
Los marcadores tumorales son sustancias que se asocian con una malignidad. Son producidos por células tumorales (derivadas de tumores) o por el cuerpo en respuesta a las células tumorales (asociadas con tumores). Generalmente son sustancias que son liberadas a la circulación y de esta forma pueden medirse. En 2007, la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) publicó recomendaciones actualizadas para el uso de marcadores tumorales en la conservación, detección, tratamiento y vigilancia del cáncer de mama. La actualización se basó en la revisión y el análisis de los datos publicados desde 1999 (Harris L, et al., J Clin OncoUQVJ, 25:5287-5312).
Dos biomarcadores que están muy asociados con el cáncer de mama son los antígenos de cáncer 15-3 y 27.29, a los que se hace referencia comúnmente como CA15.3 y CA27-29. Ambos derivan del gen MUC1. Con base en las recomendaciones actualizadas publicadas por ASCO en 2007, los datos presentes (i) son insuficientes para recomendar CA15.3 o CA27-29 para detección, diagnóstico y clasificación, (ii) no respaldan el uso de CA15.3 o CA27-29 para monitorear pacientes para detectar la recurrencia después de la terapia del cáncer de mama primaria, y (iii) son insuficientes para recomendar el uso de CA15.3 o CA27.29 solo para monitorear la respuesta al tratamiento. Junto con las imágenes de diagnóstico, la historia y el examen físico, estos marcadores tumorales pueden utilizarse para monitorear pacientes con enfermedad metastásica durante la terapia activa. ASCO (2007) proporciona recomendaciones similares con respecto al marcadores tumorales CEA en cáncer de mama.
A pesar de las recomendaciones anteriores contra el uso de los marcadores tumorales CA15.3 y CA27.29 para detección, diagnóstico, clasificación y monitoreo de recurrencia después de terapia primaria, y en el mantenimiento de los Lineamientos de ASCO (2007) que determinan que dichos marcadores tumorales pueden utilizarse para monitorear a los pacientes con enfermedad metastásica durante la terapia activa junto con otros métodos de detección, se observó una tendencia inesperada y sorprendente en los niveles de CA27.29 en suero con el transcurso del tratamiento con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada en pacientes a los que se les ha diagnosticado cáncer de mama, ver, por ejemplo, las Figs 1A y IB, y provocó el desarrollo de un modelo matemático que conecta la cinética del antígeno MUC-1 a la exposición a SN-38, el tamaño del tumor y RECIST (criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos), para proporcionar así un método para predecir la respuesta al tratamiento con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada en varios escenarios clínicos. Sin ánimo de ceñirse a ninguna teoría, se cree que la naturaleza de acción prolongada del inhibidor de topoisomerasa I, en virtud de su capacidad de mejorar la farmacocinética del metabolito activo, SN-38, mediante el cual se le proporciona al tumor sólido exposición sostenida a SN-38 a lo largo del intervalo de dosificación, contribuye a la correlación observada de la concentración del marcador tumoral MUC-1 a la exposición a SN-38.
Método El método descrito en la presente implica la administración de un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada. En este sentido, la invención no está limitada a ningún inhibidor de topoisomerasa I específico en la medida que el inhibidor de topoisomerasa I sea de acción prolongada. Un inhibidor de topoisomerasa I es de acción prolongada cuando la semivida efectiva del inhibidor de topoisomerasa cumple con uno o más de los siguientes rangos: es de aproximadamente 5 días a aproximadamente 60 días; de aproximadamente 9 días a aproximadamente 60 días; de aproximadamente 13 días a aproximadamente 60 días; de aproximadamente 21 días a aproximadamente 60 días; de aproximadamente 28 días a aproximadamente 60 días; de aproximadamente 35 días a aproximadamente 60 días; de aproximadamente 42 días a aproximadamente 60; y de aproximadamente 49 días a aproximadamente 60 días. Compuestos inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada ejemplares para utilizar en el método incluyen formas de acción prolongada de camptotecina, derivados de camptotecina y metabolitos tales como camptotecina, topotecán, irinotecán, SN-38, 10-hidroxicamptotecina y 11-hidroxicamptotecina.
Con respecto a la semivida efectiva de un fármaco tal como un inhibidor de topoisomerasa I, algunos inhibidores de topoisomerasa I se metabolizan en SN-38, que puede ser principalmente responsable de la actividad inhibitoria de la topoisomerasa I. De esa forma, dichos inhibidores de topoisomerasa I que se metabolizan en SN-38 a menudo describen sus semividas en términos de la eliminación de SN-38 (en vez de en la eliminación del inhibidor de topoisomerasa I en sí mismo). De esta forma, tal como se utiliza en la presente, la semivida "efectiva" de un fármaco inhibidor de topoisomerasa I es la semivida de la entidad, ya sea el fármaco administrado originalmente o un metabolito del fármaco administrado originalmente, responsable principalmente de la actividad inhibidora de la topoisomerasa I. A modo de ejemplo, la literatura reporta que la semivida efectiva de irinotecán (en base a la eliminación de SN-38) es de aproximadamente dos días, mientras que la semivida efectiva (nuevamente, en base a la eliminación de SN-38) de un conjugado de polímero inhibidor de topoisomerasa es aproximadamente cincuenta días. Ver, por ejemplo, Kehrer et al. (2000) Clin. Can. Res., 6:3451-3458 y Jameson et al. (2013) Clin. Can. Res., 19:268-278, respectivamente.
Ejemplos no taxativos y ejemplares de inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada incluyen compuestos comprendidos por la siguiente fórmula: C-[CH2-O-(CH2CH20)n-CH2-Term]4, en donde n, en cada instancia, es un número entero que tiene un valor de 5 a 150 (por ejemplo, aproximadamente 113); y Term, en cada instancia, se selecciona del grupo que consiste en -OH, -C(O)OH, y -NH-CH2-C(O)-0-Irino, en donde Irino es un residuo de irinotecán y en una composición de dichos compuestos al menos 90% son Irino y el 10% restante se seleccionan del grupo que consiste en -OH, -C(O)0H, y sales farmacéuticamente aceptables (incluidas sales mixtas) de los mismos. Preferiblemente, el irinotecán es modificado en su posición anular 10, 11 o 20. Estos y otros compuestos y composiciones se describen en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2011/063156.
Ejemplos no taxativos y ejemplares adicionales de inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada incluyen compuestos comprendidos por la siguiente fórmula: O ? R(— Q-POLI rCH2-fc-NH-CH2-C-O-D)q donde R es un radical orgánico que posee de 3 a 150 átomos de carbono, Q es un enlazante, en donde R, cuando se toman junto con Q para formar R(-Q-)q, es un residuo de un poliol o politiol después de la eliminación de los protones "q" de hidroxilo o tiol, respectivamente para formar un punto de unión para POLYj; POLYi es un polímero soluble en agua no peptídico seleccionado del grupo que consiste en poli(alquilenglicol), alcohol poli(olefínico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxllalquil-metacrilamida), poli(hidroxialquil-metacrilato), ácido poli(a-hidroxi), ácido poli(acrílico), alcohol poli(vinílico), polifosfaceno, polioxazolina, poli(N-acriloilmorfolina) y copolímeros o terpolímeros de los mismos, D es una camptotecina unida en su posición anular 10, 11 o 20, y q tiene un valor de 3 a 50, y sales farmacéuticamente aceptables (incluidas sales mixtas) de los mismos.
Por ejemplo, las siguientes estructuras de múltiples brazos a base de pentaeritritol son compuestos ejemplares y no taxativos que son inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada. en donde cada n es un número entero en el rango de 40 a aproximadamente 500 (por ejemplo, aproximadamente 113 y aproximadamente 226) y sales farmacéuticamente aceptables (incluidas sales mixtas) de las mismas. Los compuestos anteriores y otros se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 7,744,861, y se consideran "conjugados poliméricos de múltiples brazos a base de pentaeritritol de irinotecán" o "PBMAPCr.
Otros ejemplos no taxativos y ejemplares adicionales de inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada incluyen compuestos comprendidos por la siguiente fórmula: punto de unión en donde cada (n) es un número entero positivo de aproximadamente 28 a aproximadamente 341 y cada SN-38 es un residuo de SN-38. Estos y otros compuestos se describen en el documento WO 2007/092646, Sapra et al. Resumen 145 titulado "Eficacia terapéutica marcada de un poli(etilenglicol) novedoso conjugado SN38 en modelos de xenoinjerto de cánceres de mama y colorrectal", Patnaik et al. (2009) Póster C221 presentado en AACR-NCI-EORTC. En una modalidad particular relacionada con el método y los usos descritos en la presente, el compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada es firtecán pegol (también conocido como EZN-2208 o tetrakis[(4S)-4,ll-dietil-9-hidroxi-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahidro-1H- pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il] N,N,,N",N'"-({a,a',a",a",-[oxibis(propano-3,l,2-triil)]tetrakis[poli(oxietileno)]>tetrakis[oxi(l-oxoetileno)])tetraglicinato).
Ejemplos ejemplares y no taxativos adicionales de inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada incluyen compuestos inhibidores de topoisomerasa I tales como irinotecán, topotecán, camptotecina o SN-38, modificados por la unión covalente liberable a uno o más polímeros solubles en agua tales como poli(alquilenglicol), alcohol poli(olefínico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacárido), ácido poli(a-hidroxi), ácido poli(acrílico), alcohol poli(vinílico), polifosfaceno, polioxazolina, poli(N-acriloilmorfolina) o copolímeros o terpolímeros de los mismos. Preferiblemente, el polímero soluble en agua es un poli(etilenglicol). Las conexiones liberables ilustrativas para unión covalente liberable del polímero soluble en agua al inhibidor de topoisomerasa I incluyen éster de carboxilato, éster de fosfato, anhídridos, acétales, cetales, éter de aciloxialquilo, iminas, ortoésteres, péptidos y oligonucleótidos.
Los ensayos para determinar si un compuesto dado puede actuar como inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada los puede determinar a través de experimentos farmacocinéticos de rutina un experto en la téenica.
De acuerdo con el método descrito en la presente, el nivel de un marcador tumoral del antígeno MUC-1 tal como CA15-3 o CA27.29 primero se determina para proporcionar un nivel de base o valor de referencia antes del tratamiento con el compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada. Los niveles del marcador tumoral pueden determinarse en un fluido corporal tal como sangre, suero, plasma u orina. Preferiblemente, el nivel se determina en sangre, plasma o suero. En general, CA15-3 se cuantifica con anticuerpos monoclonales utilizando un radioinmunoensayo basado en un principio de unión competitivo o utilizando un formato en sandwich con el método ELISA. Los kits de prueba ELISA para detectar CA15-3 están disponibles en GenWay Biotech Inc. y Panomics.
La prueba ELISA para CA15-3 se basa en el principio de un ensayo inmunoabsorbente conectado a enzima de fase sólida. El sistema del ensayo utiliza un anticuerpo monoclonal dirigido contra un determinante antigénico distinto en la molécula de CA15-3 intacta y se utiliza para inmovilización de fase sólida (en los pocilios de microtitulación). Un anticuerpo anti-CA15-3 de conejo conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) está en una solución conjugada de anticuerpos-enzimas. La muestra de prueba se deja reaccionar secuencialmente con los dos anticuerpos resultando en que las moléculas de CA15-3 queden entre la fase sólida y los anticuerpos enlazados a enzimas. Después de dos etapas de incubación durante 1 hora separadas a 37°C, los pocilios se lavan con solución amortiguadora de lavado para retirar los anticuerpos etiquetados no unidos. Se agrega una solución de Reactivo TMB (3, 3', 5, 5' tetrametil-bencidina) y se incuba durante 20 minutos, resultando en el desarrollo de un color azul. El desarrollo de color se detiene con la adición de una Solución de Detención que cambia el color a amarillo. La concentración de CA15-3 es directamente proporcional a la intensidad de color de la muestra de prueba. La absorbancia se mide espectrofotométricamente a 450 nm.
La detección de CA15.3 también se puede determinar utilizando el fluorinmuniensayo ALYGNSA tal como lo describen Chourb, S., etai, SctRes., 3 (8), 524-528 (2011).
Se considera que los niveles normales de CA15-3 son menores que 25 U/ml. Por lo tanto, el nivel de referencia de CA15-3 antes del comienzo del tratamiento con el compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada generalmente será mayor que 25 U/ml en pacientes a los que se les ha diagnosticado cáncer de mama, y más generalmente serán mayores que 30U/ml.
De manera similar, un kit de prueba ELISA para detección de CA27.29 está disponible en Antibodies-Online.com. El kit consiste en una placa de microtitulación prerrecubierta con un anticuerpo específico contra CA27.29. Un estándar o muestra se agrega a un pocilio de placa de microtitulación apropiada con una preparación de anticuerpos policlonales conjugados con biotina específica para CA27.29. La avidina conjugada a peroxidasa de rábano picante (HRP) se agrega a cada pocilio de microplaca y se incuba. Luego se agrega una solución de sustrato de TMB (3,3',5,5' tetrametil-bencidina) a cada pocilio, donde solo aquellos pocilios que contienen CA27.29, anticuerpo conjugado con biotinas y avidina conjugada con enzimas exhiben un cambio de color. Se pone fin a la reacción de sustrato de enzima por la adición de una solución de ácido sulfúrico y el cambio de color se mide espetrofotométrica mente a una longitud de onda de 450 nm ± 2 nm. La concentración de CA27.29 en las muestras se determina luego mediante comparación de la D.O. de las muestras a la curva estándar.
Se considera que los niveles normales de CA27.29 son menores que 38 U/ml. Por lo tanto, el nivel de referencia de CA27.29 antes del comienzo del tratamiento con el compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada generalmente será mayor que 38 U/ml en pacientes a los que se les ha diagnosticado cáncer de mama.
De acuerdo con el método descrito en la presente, también puede utilizarse el nivel de un marcador tumoral tal como CEA. El nivel de CEA primero se determina para proporcionar un nivel de base o valor de referencia antes del tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada. CEA es una glicoproteína oncofetal de 180 kilodaltones presente en el tracto gastrointestinal y los fluidos corporales del embrión y feto. Pequeñas cantidades de CEA están presentes en la sangre de adultos. Las concentraciones de CEA normales de menos de 2.5 ng/ml se observan en aproximadamente 97% de los individuos sanos. Para utilizar en el presente método, la referencia de CEA en un paciente al que se le ha diagnosticado cáncer de mama generalmente será de 4 ng/ml o más. La detección de CEA normalmente se realizar mediante un ensayo inmunoquimioluminométrico. Se proporciona una descripción de las pruebas de CEA en un ámbito clínico, por ejemplo, en Delgado, 1, et al., Laboratory Medicine (2001), No. 2, 32, 92-95. Los niveles del marcador tumoral pueden determinarse en un fluido corporal tal como sangre, suero, plasma u orina. Preferiblemente, el nivel se determina en sangre, plasma o suero.
De acuerdo con el método descrito en la presente, el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada se administra a un paciente en un esquema de dosificación dado en un transcurso de tiempo de al menos 2 semanas. Preferiblemente, el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada se administra a un paciente es una cantidad inhibidora de topoisomerasa I (es decir, terapéuticamente efectiva). Un experto en la téenica puede determinar la dosificación de un inhibidor de topoisomerasa I dado suficiente para proporcionar una inhibición clínicamente relevante de topoisomerasa I. Por ejemplo, un experto en la técnica puede referirse a la literatura y/o administrar una serie de dosificaciones en aumento del inhibidor de topoisomerasa y determinar qué cantidad o cantidades proporciona(n) inhibición relevante de topoisomerasa I.
En una o más Instancias, sin embargo, la cantidad de inhibición de topoisomerasa I (particularmente con respecto a un conjugado polimérico de múltiples brazos basado en pentaeritritol de irinotecán) en una cantidad que comprende uno o más de los siguientes rangos: de aproximadamente mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente mg/m2 a aproximadamente 900 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente mg/m2 a aproximadamente 800 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente mg/m2 a aproximadamente 700 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente mg/m2 a aproximadamente 600 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente mg/m2 a aproximadamente 550 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente 8 mg/m2 a aproximadamente 450 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente 9 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente 20 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente 30 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 de superficie corporal; de aproximadamente 40 mg/m2 a aproximadamente 270 mg/m2 de superficie corporal; y de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 240 mg/m2 de superficie corporal.
La dosis real a administrar variará dependiendo de la edad, peso y condición general del sujeto, así como la gravedad de la afección que se está tratando, el criterio del profesional de atención médica y el compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada particular que se administra, particularmente en vista de su toxicidad relacionada.
La dosificación unitaria de cualquier inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada puede administrarse en una variedad de esquemas de dosificación, dependiendo del criterio del médico, las necesidades del paciente, etc. El esquema de dosificación específico será conocido por los expertos en la téenica o puede determinarse experimentalmente utilizando métodos de rutina. Esquemas de dosificación ejemplares incluyen, a modo no taxativo, administración cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, dos veces al mes, una vez al mes y cualquier combinación de estos. Por ejemplo, el esquema de dosificación puede incluir administración cada 7 días, cada 10 días, cada 14 días, cada 21 días, etc. Una vez que se alcanzó el criterio de valoración clínico, se detiene la dosificación de la composición. Ver, por ejemplo, Ejemplo 1, que describe una cantidad de dosificación ilustrativa y esquemas de dosificación para un conjugado de polímero de múltiples brazos e irinotecán administrado a pacientes que tienen cáncer de mama. Tal como puede observarse, en el Ejemplo 1 se administró a los pacientes 145 mg/m2 cada 14 días (ql4d) o cada 21 días (q21d). Tal como puede verse en el Cuadro 1, ambos esquemas de dosificación resultaron en eficacia favorable y tolerabilidad entre la población de pacientes.
Generalmente, la duración del tratamiento mediante administración del compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, preferiblemente un irinotecán modificado por polímero o SN-38, y aun más favorablemente, un irinotecán modificado con polímero de múltiples brazos o SN-38, es decir, un compuesto de irinotecán de poli(etilenglicol) de múltiples brazos o SN-38 que tiene en promedio de 3.5-4 moléculas inhibidoras de topoisomerasa I unidas al núcleo de poli(etilenglicol) de múltiples brazos por medio de un aminoácido, por ejemplo, glicina, enlazante, es de al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 6 semanas, al menos 8 semanas, al menos 12 semanas, al menos 16 semanas, etc.
Luego de la administración de al menos una dosis del compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, se determina el nivel de marcador tumoral en una muestra de fluido corporal, tal como sangre, plasma o suero (es decir, nivel posdosis). En general, el nivel de marcador tumoral determinado posdosificación se determina mediante el uso del mismo fluido corporal que se utilizó para la muestra de referencia que se tomó antes del tratamiento. En general la determinación del nivel de marcador tumoral postratamiento se lleva a cabo 1 semana después de la administración de la dosis inicial del compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, o 10 días después de la administración de la dosis inicial, o tres semanas después de la dosis inicial, etc. Sin embargo, el nivel de la dosis posinicial de marcadores tumorales puede determinarse cualquier día después de la dosificación inicial, aunque se prefiere que el primer nivel de marcadores tumorales posdosificación tome al menos 3-14 días después de la administración de la dosis inicial (por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días), debido a la naturaleza de acción prolongada del compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, para darle al compuesto tiempo suficiente para ejercer un efecto terapéutico y medible en el marcador tumoral. Con el transcurso del tratamiento pueden realizarse una o más determinaciones de marcadores tumorales adicionales. Por ejemplo, los niveles de marcadores tumorales pueden determinarse 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas y/o 16 semanas después de la administración de la dosis inicial, etc. o en cualquier combinación de puntos de tiempo que se estableciera anteriormente.
Ver, por ejemplo, las Figs. 1A y IB que muestran el cambio porcentual en los niveles de CA27.29 en suero en varios puntos de tiempo con el transcurso del tratamiento. Como puede observarse, los niveles de CA27.29 disminuyeron notoriamente con el tiempo para ambos regímenes de tratamiento ejemplares, en ambos casos por al menos veinticinco por ciento.
Como puede observarse, la disminución en el biomarcador de antígeno MUC-1 CA27.29 desde los niveles de base o referencia en el transcurso del tratamiento se correlaciona con la respuesta del cáncer de mama al tratamiento con el compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada. Ver, por ejemplo, el Ejemplos 3 y la Fig. 5.
Tal como se describe en detalle en el Ejemplo 3, en base a la correlación que se indicó anteriormente, se diseñó un modelo para predecir un perfil temporal de concentración de SN-38 de plasma para cada paciente, para investigar la relación entre las concentraciones de plasma de SN-38 previstas y los niveles de CA27.29 en suero, para determinar si el metabolito que resulta de la administración del inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, SN-38, inhibe indirectamente la producción de CA27.29. Los compuestos inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada utilizados en el presente método, tal como conjugados de polímero de múltiples a base de pentaeritritol de irinotecán descritos en la presente, así como conjugados de polímero de múltiples brazos de SN-38, en general proporcionan una exposición continua del tumor sólido a SN-38 cuando se comparan con el compuesto inhibidor de topoisomerasa I de sin modificar, es decir, de acción corta. Debido al menos en parte a la naturaleza de acción prolongada de los compuestos inhibidores de topoisomerasa I administrados de acuerdo con el presente método, se modeló exitosamente una correlación con resultado clínico en base a los niveles del antígeno MUC-1 ilustrativo, CA27.29. Tal como se muestra en las Figs. 2A, 2B y 2C, los valores previstos para el marcador tumoral CA27.29 (en base al modelo) se correlacionan bien con sus valores observados. De esta forma, el modelo PK/PD descrito en la presente describe los marcadores tumorales de antígeno MUC-1 tal como CA27.29 con precisión y, además, permite la predicción de la respuesta del inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada de los datos de PK de SN-38.
Las Figs. 4A-4D ilustran el cambio observado en niveles en suero de CA27.29 (en porcentaje) con el transcurso del tiempo después de la dosificación inicial para pacientes individuales en cada grupo de tratamiento. De manera notoria, 93% de los pacientes con RECIST CR (pacientes con respuesta completa) o PR (pacientes que responden de forma parcial) exhibió reducciones en CA27.29. Las reducciones máximas observadas en CA27.29 por respuesta de RECIST se grafican en la Fig. 5.
En base a lo anterior, se proporciona un método en donde la exposición del cáncer de mama a SN-38 que resulta del tratamiento de un paciente al que se le ha diagnosticado cáncer de mama con un compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada se correlaciona con el nivel de marcador tumoral en el paciente (es decir, CA27.29 o CA15-3) y la eficacia del régimen de tratamiento, permitiendo así predicciones relacionadas con ei resultado clínico del tratamiento. En una modalidad del método, una reducción en el nivel de marcador tumoral de al menos 25% (a partir del nivel de referencia o base) la semana 6 muestra una correlación positiva con una supervivencia libre de progresión en el sujeto de al menos 4 meses. Ver, por ejemplo, el Ejemplo 3.
Dependiendo de los niveles del marcador tumoral determinado con el transcurso del tratamiento, y la correlación de los mismos con la eficacia del tratamiento, utilizando un modelo tal como el que se describe en la presente, la cantidad de dosificación, régimen de dosificación o ambos puede ajustarse para lograr un resultado clínico más favorable para el paciente.
La invención proporciona un método que es útil (entre otras cosas) para tratar a un paciente que padece una afección que responde al tratamiento con un compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada. Mientras que la administración es en general por vía parenteral, también se contemplan otros modos de administración, tales como la administración pulmonar, nasal, bucal, rectal, sublingual y transdérmica. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "parenteral" incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intraarteriales, intraperitoneales, ¡ntracardíacas, ¡ntratecales e intramusculares, así como inyecciones por infusión.
El método descrito en la presente en donde un compuesto inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada se administra a un paciente puede utilizarse para tratar cualquier afección que pueda remediarse o prevenirse mediante este abordaje. Ejemplos de afecciones son cánceres, tales como, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de células escamosas, cáncer de células básales, adenocarcinoma, cáncer de las glándulas sudoríparas, cáncer de las glándulas sebáceas, cáncer papilar, adenocarcinomas papilares, quistadenocarcinoma, cáncer medular, cáncer broncogénico, cáncer de células renales, hepatoma, cáncer de dudo biliar, coriocarcinoma, seminoma, cáncer embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de vesícula, cáncer epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma y leucemias. Más generalmente, el paciente es alguien al que se le ha diagnosticado cáncer de mama.
El sujeto tratado de acuerdo con el método descrito en la presente posee cualquiera de varios tipos de cáncer de mama, incluido carcinoma ductal ¡n situ, carcinoma ductal invasivo, cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama inflamatorio, cáncer de mama metastásico, carcinoma medular, carcinoma tubular o carcinoma mucinoso. El cáncer de mama puede ser HER2-positivo. En una modalidad particular, el paciente posee cáncer de mama metastásico.
Los sujetos tratados de acuerdo con el presente método que presentan cáncer de mama también pueden haber recibido tratamiento previo con uno o más agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, el sujeto puede presentar cáncer de mama metastásico y haberse sometido a quimioterapia previa con uno o más de los siguientes: un fármaco de taxano tal como docetaxel o paclitaxel; una antracielina tal como epirribuicina, doxorrubicina o mitoxantrona; capacitabina, bevacizumab o trastazumab.
Todos los artículos, libros, patentes, publicaciones de patente y otras publicaciones de referencia mencionadas en la presente se incorporan a modo de referencia en su totalidad. En caso de inconsistencias entre las enseñanzas de esta memoria descriptiva y la téenica incorporada a modo de referencia, el significado de las enseñanzas y definiciones en esta memoria descriptiva prevalecerá (particularmente con respecto a los términos utilizados en las reivindicaciones ajuntas a la presente). Por ejemplo, cuando la presente solicitud y una publicación incorporada a modo de referencia definen el mismo término de forma diferente, se conservará la definición del término dentro de las enseñanzas del documento donde se encuentra la definición.
Sección experimental Debe comprenderse que, si bien la invención se ha descrito junto con ciertas modalidades específicas preferidas de la misma, la descripción anterior y los siguientes ejemplos ilustran y no limitan el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a la cual se refiere la invención.
El pentaeritritolil-4-brazos-(irinotecán conectado a PEG-1-metileno-2-oxo-vinilamino acetato)-20K ("4-brazos-PEG-gli-irino-20K") se obtuvo de Nektar Therapeutics (San Francisco, CA). La preparación del compuesto anterior se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 8,263,062.
EJEMPLO 1 Evaluación de la eficacia v seguridad de dos esquemas de dosificación diferentes de Dentaeritritolil-4-brazos-nrinotecán conectado a PEG-l-metileno-2-oxo-vinilamino acetato 20K en nacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratado Se inscribieron setenta pacientes en el ensayo (n=35 por brazo). La edad media de los pacientes fue 54.5 años (rango 33-83 años), el estado de rendimiento de ECOG fue cero en 40% y 1 en 60%, el tiempo medio del diagnóstico inicial a la administración del fármaco quimioterapéutico fue de 4.5 años (rango, 0-19 años), y el número medio de regímenes citotóxicos para MBC fue de 2. Todos los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento con un taxano (76% de docetaxel; 40% de paclitaxel); 89% habían recibido una antraciclina previa (63% de epirrubicina; 24% de doxorrubicina y un paciente con mitoxantrona); y 27% de los pacientes habían recibido capecltabina. Quince (21.4%) pacientes habían recibido bevacizumab previamente. Entre cinco pacientes con enfermedad HER2-positiva, todos habían recibido previamente trastuzumab; ninguno había recibido lapatinib previamente.
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 en dos brazos de tratamiento, comparando la misma dosis con una frecuencia de dosificación diferente. Se administró 4-brazos-PEG-gli-irino-20K a 145 mg/m2 cada 14 días (ql4d) o cada 21 días (q21d) en forma de una infusión intravenosa durante 90 minutos el día 1. Los pacientes recibieron tratamiento hasta el avance de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La dosificación del fármaco fue con dosis reducida de 25 mg/m2 para toxicidad hematológica de grado 3-4, diarrea de grado 3-4 y otras toxicidades no hematológicas de grado 2-4 (que no sean alopecia, anorexia, astenia y náuseas/vómitos sin tratar). Los criterios de retratamiento de protocolo exigían que las toxicidades y los parámetros hematológicos se resolvieran en los siguientes grados o niveles antes de la administración de la siguiente dosis: diarrea, totalmente resuelta; otras toxicidades no hematológicas, grado 1; neutrófilos > 1,500/mm3; plaquetas > 100,000/mm3; y hemoglobina > 9 g/dL.
El historial médico se tomó en el momento de detección y el día 1 de cada ciclo. Se realizó un examen físico y se analizó el conteo completo de sangre de CA27.29 en suero con una química de suero diferencial al momento de la detección, el día 1 de cada ciclo, y al final del tratamiento. Se analizaron los parámetros de coagulación en la detección y el día 1 de cada ciclo. El examen radiológico (ya sea una tomografía computada o formación de imágenes por resonancia magnética, con el mismo método por lesión utilizado en todo el estudio) ocurrió en la detección (dentro de los 28 días del día uno, ciclo 1) y aproximadamente cada 6 semanas a partir de entonces hasta la enfermedad progresiva, comienzo de una nueva terapia anticáncer o final del estudio. Los pacientes se contactaron aproximadamente cada 3 semanas después de la visita al final del tratamiento para evaluar el progreso (en ausencia de progreso en el estudio), la supervivencia, recepción de la terapia anticáncer y resolución de la toxicidad.
La respuesta se midió mediante RECIST versión 1.0 (Therasse, P., et al., 2000, 10urnal ofthe National Cáncer Institute, 92 (3), 205-216) y las toxicidades se calificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) versión 3.0.
El criterio de valoración primero fue ORR, con confirmación de todas las respuestas mediante un segundo procedimiento de formación de imágenes al menos 28 días desde la observación inicial de la respuesta. Los criterios de valoración secundarios fueron PFS, supervivencia general (OS), supervivencia a los 6 meses y 1 año y seguridad. Los criterios de valoración de exploración incluyeron cambios desde el nivel de base en el polimorfismo de CA27.29, UGT1A1 y ABCC2 para correlación con las toxicidades seleccionadas.
Se definieron tres poblaciones para análisis: 1) intento de tratamiento (GTT), 2) eficacia evaluable y 3) seguridad. La población de PT fue la población primaria para todos los análisis de eficacia e incluyó todos los pacientes aleatorizados. La población de eficacia evaluable incluyó todos los pacientes aleatorizados con enfermedad capaz de medirse que tuvieron al menos una evaluación de tumor después de la administración del fármaco de estudio o tuvieron un progreso de enfermedad o murieron dentro de las 6 semanas posteriores a la primera administración de fármaco de estudio. La población de seguridad consistía en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis o dosis parcial de agente quimioterapéutico.
Se utilizó estadística de resumen para variables continuas, conteos de frecuencia y se utilizaron porcentajes para variables categóricas. Se calculó un intervalo de confianza de noventa y cinco por ciento para ORR utilizando el método Exacto. Las variables de tiempo a evento se analizaron utilizando el método Kaplan-Meier.
El agente quimioterapéutico, 4-brazos-PEG-gli-irino-20K, excedió sustancialmente el umbral de eficacia de este estudio, produciendo una tasa de respuesta objetiva (ORR) de 28.6% cuando se administra cada 14 días o cada 21 días. Ver el Cuadro 1 a continuación.
CUADRO 1 Resultados de eficacia en pacientes con cáncer de mama metastático EJEMPLO 2 Mediciones de biomarcador de CA27.29 durante la detección Se creó un conjunto de datos de análisis en base al estudio descrito en el Ejemplo 1. Las mediciones de CA27.29 de nivel de base de 48 pacientes con valores de detección disponibles se muestran en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Mediciones de CA27.29 de nivel de base fü/mLl en la detección El conjunto de datos de análisis utilizado consistió en 45 pacientes que tienen al menos dos mediciones de CA27.29 (pre- y posprimera dosis).
Las FIGS. IA y IB muestran el cambio (%) en los perfiles de CA27.29 en suero luego de la administración de 145 mg/m2 de 4-brazos-PEG-gli-irino-20K ql4d (Fig. IA) o q21d (Fig. IB), donde n es igual al número de muestras evaluables de CA27.29 disponibles después de cada ciclo. Como puede observarse, se encontró que los niveles del biomarcador de CA27.29 disminuían con el transcurso del tiempo de tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada bajo ambos regímenes de tratamiento evaluados.
EJEMPLO 3 Desarrollo de modelo matemático que une la cinética de CA27.29 a ia exposición a SN-38, tamaño de tumor v RECIST Se diseñó un modelo para predecir un perfil de concentración-tiempo de SN-38 de plasma para cada paciente en base a ia información de dosificación y el modelo de PK de población previamente desarrollado (M.A. Eldon, U. Hochv J. Clin Oncol, 29: 2011 (comp.; resumen 2598)). El objetivo de este modelo fue investigar la relación de las concentraciones de SN-38 en plasma previstas y las concentraciones de CA27.29 en suero, y evaluar si SN-38 inhibe (indirectamente) la producción de CA27.29.
El modelo se basó en lo siguiente: Crecimiento exponencial de tasa de producción de · donde kjn es la tasa de producción de CA27.29 en suero; kout es la tasa de eliminación de CA27.29 en suero; [CA27.29] es la concentración en suero de CA27.29 (U/mL) y [CsN3e] es la concentración de SN-38 (ng/mL). La variable é[ representa el crecimiento exponencial de la tasa de producción de CA27.29, mientras que p inhibitorio.
El uso del modelo proporcionó los siguientes resultados. Los patrones de respuesta a la administración de un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada se modelaron exitosamente en base al descubrimiento de una correlación entre los niveles de SN-38 (derivado del agente quimioterapéutico administrado, 4-brazos-PEG-gl¡-irino-20K), y el biomarcador, CA27.29. Para un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada tal como 4-brazos-PEG-gli-irino-20K u otro inhibidor de topoisomerasa I modificado de forma similar, la exposición del tumor a SN-38 se prolonga en gran medida cuando se compara con el fármaco sin modificar solo. Para 4-brazos-PEG-gli-irino-20K, la semivida de eliminación es de 50 días en comparación con 2 días para irinotecán; sin embargo, las concentraciones máximas son cinco a diez veces menos, produciendo toxicidades ampliamente reducidas. De esta forma, debido a la naturaleza de acción prolongada del agente qulmioterapeútico (y de esta forma la exposición prolongada de su metabolito, SN-38) se modeló exitosamente una correlación con resultado clínico en base a los niveles de CA-27,29.
Los perfiles de concentración-tiempo de CA27.29 se describieron bien mediante el modelo independiente del patrón de respuesta. La cinética de CA27.29 se enlazó con la exposición a SN-38, el tamaño del tumor y RECIST para proporcionar así la capacidad de predecir la respuesta al tratamiento en varios escenarios clínicos, tales como cambios en la dosis y/o esquema, la ocurrencia de retrasos de dosificación y similares.
Las Figs. 2A, 2B y 2C son ejemplos de perfiles de CA27.29 típicos con el trascurso del tiempo para pacientes individuales tratados tal como se describe en el Ejemplo 1, donde los valores observados corresponden a los círculos y los niveles de CA27.29 individuales previstos corresponden a la línea sólida. Como puede observarse, la correlación es sorprendente.
La semivida de la reducción de CA27.29 se estimó que se encontraba en 15 días, mientas que la Cl50 media de la población modelada de SN-38 fue 1.6 ng/mL. En ausencia de interrupciones de dosis, la concentración de SN-38 en plasma mínima (Cm¡n) en estado estable alcanzó aproximadamente 94% y 55% de CI50 para el régimen de ql4d y q21d, respectivamente.
La Fig. 3 es una gráfica con proyecciones de concentraciones de SN-38 (ng/mL) con el transcurso del tiempo tras el tratamiento inicial para los regímenes de dosificación de ql4d y q21d, donde la línea sólida representa el régimen de ql4d y la línea punteada representa el régimen de q21d.
Los niveles de CA27.29 también fueron evaluados para correlación con el tamaño de tumor en el transcurso del tratamiento. Ver las Figs. 4A-4D, que son gráficas que ¡lustran el cambio porcentual observado en CA27.29 en suero con el transcurso del tiempo después de la dosificación Inicial para pacientes individuales en cada grupo de respuesta. Cuarenta y un pacientes tuvieron mediciones de tumor pre y postratamiento para correlación de la respuesta de CA27.29 con el tamaño del tumor. Noventa y tres por ciento (14/15) de los pacientes con RECIST CR (respuesta completa) o PR (respuesta parcial) exhibió reducciones de CA27.29. Todos los pacientes (n=5) con RECIST SD (enfermedad estable) > 6 meses también manifestaron reducciones, mientras que solo 55% (6/11) de los pacientes con SD < 6 meses mostraron una reducción de CA27.29. Ochenta por ciento (8/10) de los pacientes con RECIST PD (enfermedad progresiva) mostró una elevación de CA27.29 desde el nivel de base. (Ver Eisenhauer, E.A., et al., European 10urnal of Cáncer, 45 (2009), 228-247 para definiciones relacionadas con los criterios de respuesta utilizados para determinar la respuesta objetiva del tumor para lesiones objetivo tales como aquellas utilizadas anteriormente). Reducciones más grandes en CA27.29 desde el nivel de base se asociación con una mejor respuesta de RECIST.
Las reducciones máximas observadas en CA27.29 por respuesta de RECIST se grafican en la Flg. 5. Para PR y CR, la mediana de la baja de CA27.29 máxima fue mayor que 50%. Para SD > 6 meses, la mediana de la reducción máxima de CA27.29 también fue considerable, pero más pequeña, de 30%, mientras que la reducción mediana para SD < 6 meses fue Insignificante. Para PD, en vez de reducción, la mediana aumentó.
Un predictor de supervivencia libre de progreso (PFS) se exploró en base a la reducción mínima de CA27.29 de 26% la semana 6. Se eligió la reducción en la semana 6 para evitar falsos aumentos tempranos en CA27.29 que podrían ocurrir durante las primeras 4-6 semanas (en base a las recomendaciones de ASCO). Entre los 26 pacientes con > 25% de reducción en CA27.29, doce no habían progresado o discontinuaron el tratamiento a la semana 6. Los pacientes con > 25% de reducción a la semana 6 (n=12) tuvieron una PFS mediana de 12 meses, mientras que los pacientes con < 25% de reducción (n=4) o elevaciones (n=13) en CA27.29 a la semana 6 tuvieron una PFS medio de 6 meses. La simulación de 1000 pacientes que recibieron 145 mg/m2 q21d proyectó que 46% alcanzaría una reducción de > 25% en CA27.29 en ausencia de reducción/lnterrupclón de dosis.
Como resultado de los estudios de modelado descritos, se determinó que el modelo de PK/PD descrito en la presente describe con precisión los perfiles de CA27.29, proporcionando así una herramienta para predecir la respuesta del fármaco a partir de los datos de PK de SN-38 derivados del tratamiento terapéutico con el inhibidor de topolsomerasa I de acción prolongada, tal como el agente quimioterapéutico ilustrativo descrito. Asimismo, los cambios en CA27.29 a partir de los niveles de base pueden constituir un marcador temprano para la respuesta del tratamiento a los fármacos inhibidores de topoisomerasa I de acción prolongada. Finalmente, los perfiles de CA27.29 previstos por modelo después de la dosificación con 145 mg/m2 de 4-brazos-PEG-gli-irino-20K q21d sugieren que el esquema de q21d mejor tolerado producirá resultados clínicos consistentes con aquellos de ambos esquemas utilizados en el estudio de fase 2.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un método para evaluar la respuesta al tratamiento con un Inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada seleccionado de SN-38 e irinotecán en un sujeto que tiene cáncer de mama, el método comprende: (i) determinar el nivel de un marcador tumoral en una muestra de fluido corporal del sujeto para proporcionar un nivel de referencia del marcador tumoral, donde el marcador tumoral se selecciona de CA27.29, CA15-3 y CEA, (ii) tratar a dicho sujeto por una duración de tiempo de al menos 2 semanas mediante administración de una cantidad de dosis del inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada en un esquema de dosificación dado, (¡ii) determinar el nivel del marcador tumoral en una muestra de fluido corporal del sujeto después del tratamiento de la etapa (ii), en donde el fluido corporal es el mismo que en la etapa (i), (¡v) correlacionar el nivel del marcador tumoral en la etapa (iii) con la respuesta del cáncer de mama al tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada, en donde en caso de que un nivel del marcador tumoral en la etapa (iii) no cambie o se reduzca a partir del nivel de referencia en la etapa (i), se determina una respuesta positiva al tratamiento, y en caso de un nivel de marcador tumoral en la etapa (i¡i) que aumenta a partir del nivel de referencia en la etapa (i), se determina una respuesta negativa al tratamiento.
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la exposición del cáncer de mama a SN-38 que resulta de dicha etapa de tratamiento se correlaciona con el nivel de marcador tumoral en el sujeto y la eficacia del régimen de tratamiento.
3.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada comprende SN-38 modificado mediante unión covalente liberable a uno o más polímeros solubles en agua.
4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada comprende irinotecán modificado mediante unión covalente liberable a uno o más polímeros solubles en agua.
5.- El método de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado además porque el uno o más polímeros solubles en agua comprenden polietilenglicol.
6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada es pentaeritritolil-4-brazos-(irinotecán conectado a polietilenglicol-1-metileno-2 oxo-vinilamino acetato).
7.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada tiene la estructura: I punto de unión
8.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque en la etapa (i), el nivel del marcador tumoral se determina antes del tratamiento con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada.
9.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la muestra de fluido corporal en las etapas (i) y (iii) se selecciona de plasma, suero y sangre.
10.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el nivel de referencia del marcador tumoral en la etapa (i) se eleva sobre los niveles de base normales.
11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el marcador tumoral es CA27.29 y el nivel de referencia de CA27.29 es mayor que 38 U/mL.
12.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el marcador tumoral es CA15-3 y el nivel de referencia de CA15-3 es mayor que 30 U/mL.
13.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque la duración del tratamiento es de al menos 3 semanas.
14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la duración del tratamiento es de al menos 6 semanas.
15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la duración del tratamiento es de al menos 12 semanas.
16.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque el nivel del marcador tumoral se determina mediante inmunoensayo.
17.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque una reducción en el nivel de marcador tumoral de al menos un 25 % en la semana 6 muestra una correlación positiva con una supervivencia libre de evolución en el sujeto de al menos 4 meses.
18.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque la etapa (iii) se repite opcionalmente, ya sea después del tratamiento adicional con el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada o tras el cese del tratamiento.
19.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque en caso de determinar una respuesta negativa al tratamiento en la etapa (iv), se altera la cantidad de dosificación o el esquema de dosis en la etapa (ii) o ambos.
20.- El uso del nivel de un marcador tumoral seleccionado de CA27.29, CA15-3 y CEA en un fluido corporal seleccionado de sangre, suero y plasma para predecir la eficacia del tratamiento con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada en un sujeto al que se le ha diagnosticado cáncer de mama, en donde el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada se selecciona de irinotecán de acción prolongada y SN-38 de acción prolongada.
21.- El uso del nivel de un marcador tumoral seleccionado de CA27.29, CA15-3 y CEA en un fluido corporal seleccionado de sangre, suero y plasma para predecir la exposición de cáncer de mama a niveles de SN-38 que resultan del tratamiento del cáncer de mama con un inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada en un sujeto al que se le ha diagnosticado cáncer de mama, en donde el inhibidor de topoisomerasa I de acción prolongada se selecciona de irinotecán de acción prolongada y SN-38 de acción prolongada y la exposición del cáncer de mama a SN-38 se correlaciona con la eficacia del tratamiento.
22.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o el uso como el que se reclama en la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en donde el sujeto tiene cáncer de mama metastásico.
23.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o el uso como el que se reclama en la reivindicación 20 ó 21, en donde antes del método o uso, el sujeto no respondió al tratamiento a base de taxanos para el cáncer de mama.
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