MX2014010228A - Proceso para la preparacion de 3-metilsulfonilpropionitrilo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de 3-metilsulfonilpropionitrilo. Los procesos proporcionan un buen rendimiento y una buena pureza del producto final y proporcionan una reacción controlable. La presente invención también se refiere a una forma cristalina del 3-metilsulfonilpropionitrilo que tiene picos de difracción de rayos X a 13.9 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.0 ± 0.1, 22.5 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 25.7 ± 0.1, 28.1 ± 0.1, 29.9 ± 0.1, y 30.6 ± 0.1 grados 2?, y en donde el pico más intenso es el pico a 13.9 ± 0.1 grados 2?.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 3-METILSULFONILPROPIONITRILO Campo de la Invención La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de 3-metilsulfonilpropionitrilo. La presente invención también se refiere a una forma cristalina de 3-metilsulfonilpropionitrilo.

Antecedentes de la Invención El 3-Metilsulfonilpropionitrilo (Registro CAS 54863-37-5) es útil para tratar la inflamación y dolor como se describe en la Publicación de los Estados Unidos de América No.2012-0157524, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

Hay una necesidad de procesos eficientes para la preparación del 3-metilsulfonilpropionitrilo, particularmente en una gran escala de más de 1 Kg.

Compendio de la Invención La presente invención está dirigida a métodos para la preparación de 3-metilsulfonilpropionitrilo. En un método, el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar 3-bromopropionitrilo y metilsulfmato de sodio en un disolvente orgánico para obtener 3-metilsulfonilpropionitrilo crudo en una forma sólida, y (b) la eliminación de un subproducto de bromuro de sodio.

En un método alternativo, el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar 3-bromopropionitrilo y tiometóxido de sodio en una primera solución acuosa para formar metiltiopropionitrilo, (b) separar la mezcla de reacción de (a) en una fase acuosa y una fase orgánica y recolectar la fase orgánica, (c) aislar metiltiopropionitrilo en la fase orgánica, (d) mezclar el metiltiopropionitrilo aislado con anhídrido acético, (e) hacer reaccionar la mezcla de (d) con una segunda solución acuosa que comprende ácido acético, anhídrido acético y peróxido de hidrógeno a 25-42 ° C para formar 3 -metiltiopropionitrilo, y (f) aislar 3-metilsulfonilpropionitrilo de la mezcla de reacción de (e).

La presente invención se dirige además a una forma cristalina de 3- metilsulfonilpropionitrilo que tiene picos de difracción de rayos X en 13.9 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.0 ± 0.1, 22.5 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 25.7 ± 0.1, 28.1 ± 0.1, 29.9 ± 0.1, y 30.6 ± 0.1 grados 20, y en donde el pico más intenso es el pico a 13.9 ± 0.1 grados 20.

Breve Descripción de los Dibujos Las Fig. 1A-1C ilustran un diagrama de flujo para la preparación de 3-metilsulfonilpropionitrilo de acuerdo con el Ejemplo 1.

Las Fig. 2A-2D muestran los espectros de difracción de rayos X de 3-metilsulfonilpropionitrilo recristalizado en etanol, cloroformo, tolueno y acetato de etilo, respectivamente.

Las Fig. 3A-3B ilustran un diagrama de flujo para la preparación de 3-metilsulfonilpropionitrilo de acuerdo con el Ejemplo 4.

Descripción Detallada de Modalidades Preferidas de la Invención La presente invención se refiere a procesos para la preparación de un compuesto purificado de 3 -metilsulfonilpropionitrilo: El proceso de la presente invención es o bien una reacción de una etapa o una reacción de dos etapas. El proceso es adecuado para la producción a gran escala (más de 1 Kg, preferiblemente más de 2 Kg, más de 4 Kg, o más de 10 Kg). El proceso proporciona un buen rendimiento de > 75%, preferiblemente > 80%, o > 85%. El proceso proporciona pureza de 3 -metilsulfonilpropionitrilo > 80%, preferiblemente > 85%, o > 90%, o > 95%, o > 98%.

Reacción de una etapa La presente invención está dirigida a un método para la preparación de 3-metilsulfonilpropionitrilo. El método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar 3-bromopropionitrilo (BPN) y metilsulfinato de sodio en un disolvente orgánico para obtener el 3-metilsulfonilpropionitrilo crudo en una forma sólida, y (b) la eliminación de un subproducto de bromuro de sodio.

El método comprende opcionalmente una etapa (c) posterior a la etapa (b): (c) purificar 3-metilsulfonilpropionitrilo.

En la etapa (a), el 3-metilsulfonilpropionitrilo cmdo se prepara a través de una ruta sintética de una etapa que implica la alquilación de la sal sódica del ácido metanosulfínico con 3 -bromopropionitrilo .

Metilsulfinato de Sodio Peso Mol. 102.09 3-Bromopropionitrilo 3-Metilsulfonilpropionitrilo Peso Mol. 133.97 Peso Mol. 133.17 Un disolvente orgánico se utiliza en la reacción para facilitar la alquilación y permita el aislamiento de una torta de filtro de producto crudo (mezcla de 3-metilpropionitrilo y bromuro de sodio NaBr). Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol, o una mezcla de los mismos. El disolvente orgánico preferido es etanol, o una mezcla de disolventes alcohólicos que contienen etanol (por ejemplo, etanol / metanol / isopropanol a 90/5/5).

En general, el 3-bromopropionitrilo se utiliza en un exceso molar sobre el metilsulfinato de sodio para evitar el aislamiento de un producto final a partir de una impureza asociada con el material de inicio del metilsulfinato de sodio. Por ejemplo, el 3-bromopropionitrilo está típicamente en el 10-30% de exceso molar (por ejemplo, 20% de exceso molar) sobre el metilsulfinato.

En general, la reacción se lleva a cabo a una temperatura mayor que la temperatura ambiente para acelerar la velocidad de reacción. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a > 40 ° C, o > 50 ° C, o > 60 ° C, o > 70 ° C. Por ejemplo, cuando el etanol se usa como el medio disolvente, la temperatura de reacción es en general 74-83 ° C, preferiblemente 75-81 °C.

El tiempo de reacción debe ser suficiente para permitir que la reacción vaya a su término. En general, el tiempo de reacción es de al menos 8 horas, por ejemplo, 8-48 horas, preferiblemente 14-20 horas, o 16-18 horas. Al terminar la reacción, la mezcla de reacción contiene una mezcla de sólidos: el producto 3-metilsulfonilpropionitrilo, NaBr y BPN residual.

Después de la reacción, se obtiene el 3-metilsulfonilpropionitrilo crudo en una forma sólida a partir de la mezcla de reacción. En una modalidad, la mezcla de reacción se enfría a < 15 0 C (preferiblemente < 10 0 C, o 1-9 0 C) para aumentar la precipitación del 3-metilsulfonilpropionitrilo a partir de la mezcla de reacción. El periodo de enfriamiento es preferiblemente más de 1 hora, o 2 horas. La mezcla de reacción entonces se filtra y el 3-metilsulfonilpropionitrilo crudo está en una forma de torta de filtro húmeda, el cual también contiene NaBr y rastros de BPN residual. La mayoría del exceso de BPN se elimina por filtración y aparece en el filtrado. La torta de filtro húmeda se lava opcionalmente con el mismo disolvente orgánico y se seca bajo vacío.

En la etapa (b), el subproducto de bromuro de sodio se elimina por (i) la adición de acetona a la torta de filtro para disolver el sólido y formar una solución, (ii) filtrar la solución para eliminar un subproducto insoluble, y (iii) recolectar el filtrado. El 3-metilsulfonilpropionitrilo es soluble en acetona, mientras que el subproducto de bromuro de sodio es insoluble en acetona. Después de la filtración, el bromuro de sodio insoluble se eliminó del filtrado de acetona que contiene el producto 3-metilsulfonilpropionitrilo y restos de BPN. Otros disolventes en los que el producto es soluble, pero no lo es el NaBr (por ejemplo, tetrahidrofúrano o diclorometano) pueden ser usados en lugar de la acetona.

Sin embargo, la acetona es un disolvente preferido debido a la solubilidad relativamente alta del producto en acetona. Además, la acetona no forma un subproducto de oxidación, y es fácil de ser eliminado.

En la etapa opcional (c), el 3-metilsulfonilpropionitrilo se purifica adicionalmente para eliminar rastros de BPN en el filtrado de acetona, por la concentración del filtrado de acetona, la disolución del material seco en un disolvente orgánico adecuado, y la cristalización del 3-metilsulfonilpropionitrilo.

En una modalidad, los filtrados ricos en producto se concentraron a sequedad mediante destilación al vacío y después se disolvieron en un disolvente orgánico adecuado para la cristalización del producto.

En otra modalidad, la acetona en el filtrado de acetona se remplaza con un disolvente orgánico que tiene una temperatura de ebullición más alto que la acetona y en el que el producto es soluble, calentando el filtrado de acetona y añadiendo el disolvente orgánico en incrementos. Por ejemplo, el filtrado de acetona se transfiere a un gran reactor con camisa y la acetona se eliminó bajo presión reducida mientras se calienta con la adición concomitante de etanol. Al final de este paso, el reactor contiene una solución etanólica caliente de producto y rastros de BPN residual. A medida que la solución etanólica caliente se enfría, el producto cristalino se comienza a precipitar. La mezcla además se enfría, por ejemplo, a < 10 ° C, para completar el proceso de precipitación. El producto cristalino es esencialmente desprovisto de BPN residual (<0.02%), el cual permanece en el líquido y se elimina por la etapa de cristalización.

Reacciones de dos etapas El procedimiento comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar bromopropionitrilo y tiometóxido de sodio (NaSMe) en una primera solución acuosa para formar metiltiopropionitrilo, (b) separar la mezcla de reacción de (a) en una fase acuosa y una fase orgánica, (c) aislar metiltiopropionitrilo en la fase orgánica, (d) mezclar el metiltiopropionitrilo aislado con anhídrido acético, (e) hacer reaccionar la mezcla de (d ) con una segunda solución acuosa que comprende ácido acético, anhídrido acético y peróxido de hidrógeno a 25-42 ° C para formar metilsulfonilpropionitrilo, y (f) aislar metilsulfonilpropionitrilo de la mezcla de reacción de (e).

Los inventores han descubierto que mediante la reacción de bromopropionitrilo y tiometóxido de sodio en una solución acuosa, el metiltiopropionitrilo intermedio formado se puede separar fácilmente de otros reactivos. Los inventores también descubrieron que la oxidación en dos etapas del metiltiopropionitrilo intermedio (los pasos (d) y (e)) en una temperatura de 25-42 ° C proporciona una reacción controlada y un buen rendimiento del producto final.

La etapa de reacción (a) es una etapa de alquilación, que reacciona bromopropionitrilo y tiometóxido de sodio (NaSMe) en una solución acuosa para formar un metiltiopropionitrilo intermedio.

CH,S 3-Bromopropionitrilo Metiltiopropionitrilo Peso Mol. 133.97 Peso Mol. 101.17 La reacción de alquilación se lleva a cabo típicamente a 10-25 ° C, preferiblemente 10-20 ° C. El tiempo de reacción es de 1-4 horas, preferiblemente 2-3 horas. En una modalidad, se añade 3-bromoproprionitrilo líquido a una solución acuosa de tiometóxido de sodio (por ejemplo, 14-21% p /p). La alquilación se lleva a cabo en una solución acuosa en lugar de un disolvente orgánico tal como un alcohol. La solución acuosa facilita un aislamiento fácil del metiltiopropionitrilo intermedio (MTPN) a partir de otros reactivos que permanecen en la fase acuosa. El 3-bromoproprionitrilo se utiliza en la reacción de alquilación en lugar del 3-cloroproprionitrilo debido a que (a) el Br es más reactivo hacia la sustitución que el Cl, y (b) el reactivo Br (clasificación de peligro para la salud HMIS = 2) es menos peligroso que el reactivo Cl (clasificación de peligro para la salud HMIS = 4).

Después de la etapa de alquilación, la mezcla de reacción se deja sedimentar y separar en dos fases: una fase acuosa inferior y una fase orgánica superior que contiene MTPN. El MTPN, que es menos denso que el agua, se acumula en una capa por encima de la superficie del agua. El exceso de metiltiometóxido y el subproducto de bromuro de sodio permanecen en la fase acuosa. La capa acuosa inferior se descartó, y se obtuvo la fase orgánica superior de MTPN. La fase orgánica se secó opcionalmente sobre sulfato de sodio sólido para eliminar el agua residual y sales solubles en agua. El MTPN seco se aisló (por ejemplo, por filtración al vacío) como un líquido aceitoso transparente.

El MTPN intermedio se oxida entonces para formar el producto final de 3-metilsulfonilproprionitrilo .

Los inventores descubrieron que la oxidación en un solo recipiente de MTPN a sulfóxido (-SO-) y la sulfona subsecuente (-S02-) en solución de ácido acético, anhídrido acético, y peróxido de hidrógeno, como se muestra a continuación, fue extremadamente difícil de controlar en la escala de cien gramos.

Oxidación en un solo recipiente Se notó un período de inducción antes de la iniciación de la segunda oxidación (sulfóxido a la sulfona). En este punto, la evolución de calor cesó y la temperatura del recipiente disminuyó rápidamente. Después de calentar ligeramente el reactor para inducir la oxidación, la temperatura aumentó constantemente debido a la oxidación exotérmica, aunque el recirculador de camisa estaba a máxima capacidad de enfriamiento. La evolución de calor continuó aumentando y la temperatura de reacción no era controlable.

Para remediar esta situación, los inventores han descubierto procedimientos de dos etapas, mediante los cuales se controla la reacción y el rendimiento del producto final se mejora. En la presente invención, la oxidación se lleva a cabo mediante dos etapas: (d) mezclar MTPN con anhídrido acético, y (e) hacer reaccionar la mezcla de (d) con una solución acuosa que comprende ácido acético, anhídrido acético y peróxido de hidrógeno a 25- 42 ° C para formar el producto final de 3-metilsulfonilpropionitrilo (MSPN). El tiempo de reacción es en general de 1-4 horas, preferiblemente 1-3 horas, ó 1-2 horas. En una modalidad, el MTPN se mezcla con anhídrido acético en una proporción molar de 1: 1-3, preferiblemente de aproximadamente 1: 2, y después se añadió lentamente al reactor que contiene ácido acético, anhídrido acético y peróxido de hidrógeno acuoso (por ejemplo, 20-40% p / v) mientras se mantiene la temperatura a 25-42 ° C, preferiblemente 28-40 ° C, y más preferiblemente 30 -35 ° C. Los procedimientos de dos etapas eliminan el período de inducción y permiten que la temperatura de reacción sea controlada.

Después de que se completó la reacción de oxidación, el producto final MSPN se aísla de la mezcla de reacción mediante la eliminación de ácido acético y peróxido de hidrógeno residual. En una modalidad, el ácido acético y el peróxido de hidrógeno residual se eliminan por destilación y / o evaporación rotatoria. Después de la concentración, el producto se mezcla con etanol, se calentó y luego se enfrió a 5-10 ° C para efectuar la cristalización. El producto se pudo aislar por filtración al vacío y se lavó con etanol frío. El rendimiento típico del material MSPN cristalino a partir de la oxidación del MTPN intermedio es aproximadamente 90%. El rendimiento típico en general del material MSPN cristalino a partir de los materiales de inicio es de aproximadamente 76-80%.

Forma cristalina El 3-Metilsulfonilpropionitrilo se recristalizó usando disolventes de polaridad variable para determinar si el material presenta múltiples morfologías cuando se recristalizó desde diversos disolventes. Después del re-cristalizado en etanol, cloroformo, tolueno y acetato de etilo, los materiales cristalinos son analizados por difracción de rayos X (XRD) para determinar las diferencias en el espaciamiento interplanar o entramado (espaciamiento-d) y los patrones de difracción. Todas las muestras cristalinas contienen los mismos picos de difracción excepto en intensidades variables.

La presente invención se dirige a una forma cristalina de 3-metilsulfonilpropionitrilo que tiene picos de difracción de rayos X a 13.9 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.0 ± 0.1, 22.5 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 25.7 ± 0.1, 28.1 ± 0.1, 29.9 ± 0.1, y 30.6 ± 0.1 grados 20, y en donde el pico más intenso es el pico a 13.9 ± 0.1 grados 20.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno ó más vehículos farmacéuticamente aceptables y la forma cristalina de 3-metanosulfonilpropionitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. El compuesto activo de 3-metanosulfonilpropionitrilo, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en las composiciones farmacéuticas en general se encuentran en una cantidad de aproximadamente 0.01-20%, ó 0.05-20%, ó 0.1-20%, ó 0.2-15%, ó 0.5-10%, ó 1-5% (p /p) para una formulación tópica; aproximadamente 0.1-5% para una formulación inyectable, 0.1- 5% para una formulación de parche, aproximadamente 1-90% para una formulación de comprimido, y 1-100% para una formulación de cápsula.

La presente invención proporciona un método para tratar la inflamación y / o dolor. El compuesto activo de 3-metanosulfonilpropionitrilo en una forma cristalina puede ser utilizado como es, o éste puede ser administrado en la forma de una composición farmacéutica que contiene adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. El método comprende las etapas de primera identificación de un sujeto que sufre de inflamación y / o dolor, y la administración al sujeto de 3-metanosulfonilpropionitrilo, en una cantidad efectiva para tratar la inflamación y / o dolor. "Una cantidad efectiva", como se usa aquí, es la cantidad efectiva para tratar una enfermedad mediante el mejoramiento de la condición patológica o reduciendo los síntomas de la enfermedad.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden el 3-metanosulfonilpropionitrilo y el método para tratar la inflamación y / o dolor mediante la administración del 3-metanosulfonilpropionitrilo han sido descritos en detalle en la solicitud co-pendiente 13/324,777, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

Los siguientes ejemplos además ilustran la presente invención. Estos ejemplos pretenden ser meramente ilustrativos de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes.

Ejemplos Ejemplo 1. Preparación del 3-Metilsulfonilpropionitrilo (Reacciones de dos etapas) Las Figuras 1A-1C ilustran el proceso del Ejemplo 1. a. Alquilación de tiometóxido de sodio por 3-Bromopropionitrilo Se añadió 1 L (~ 11 lOg) de una solución 21% acuosa de tiometóxido de sodio (3.33 mol, obtenido de Sigma-Aldrich) a un matraz de fondo redondo de 3 -cuellos de 2 L equipado con agitador mecánico y termómetro. La solución se enfrió a 16 ± 2 ° C usando un baño de hielo y 403.7g (3.00 mol) de 3-bromopropionitrilo (Sigma-Aldrich) se añadió lentamente bajo agitación moderada durante ~ 1 hora mientras se mantiene la temperatura del recipiente a <20 ° C durante toda la adición. Se continuó agitando durante ~ 1 hora y media a temperatura ambiente, y luego el contenido se transfirió a un embudo de separación de 2 L y se dejó asentar el sistema de dos fases resultante por ~ 15 minutos. La capa acuosa inferior se desechó y la capa orgánica superior se transfirió a un matraz de 500 mL que contiene 60 g de sulfato de sodio anhidro y se agitó durante ~ 1 hora. El metiltiopropionitrilo seco se aisló por filtración al vacío para producir 279 g (2.75 mol) de un líquido aceitoso transparente. b. Oxidación del Metiltiopropionitrilo (?n?TRN) intermedio Se añadieron 1 L de ácido acético (17.4 mol), 500 mi de anhídrido acético (5.30 mol) y 1 L de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (9.77 mol) a un reactor con camisa de 5 L equipado con un agitador mecánico, un recirculador Julabo FP50-HL (ajustado en el modo de control externo) equipado con un sensor remoto de temperatura Julabo PT100 insertado en uno de los puertos de la tapa del reactor para registrar y controlar la temperatura del recipiente. Los contenidos del reactor se calentaron lentamente a 30-32 ° C bajo agitación moderada. Mientras el reactor se calentó, el líquido aceitoso del metiltiopropionitrilo obtenido de (a) se mezcló con 500 mi (5.30 mol) de anhídrido acético, se transfirió y adecuó a un embudo de adición a uno de los puertos de la tapa del reactor. Cuando la temperatura del recipiente se estabilizó en 30-32 ° C, la solución del metiltiopropionitrilo/anhídrido acético se añadió lentamente al reactor durante 1 ½- 2 hr mientras se mantiene una temperatura del recipiente de 30-34 ° C. Al término de la adición del metiltiopropionitrilo, el embudo de adición se enjuagó con 50 mi de anhídrido acético y luego el reactor se agitó durante 10 minutos a 32 ± 2 ° C. La mezcla de reacción (~ 3.5 L) se transfirió después a un matraz de destilación Büchi de 10 L y se concentró en una unidad de evaporación rotatoria Büchi R220 a 50-60 ° C, 20 mbar (15 mmHg) y la rotación de ~ 90 rpm hasta que la mayor parte del ácido acético con el peróxido residual se destiló.

El material restante en el matraz de destilación de 10 L (~ 500-600 mi) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 1 -cuello de 2L y se concentró a ~ 300-400 mi en un evaporador rotatorio Büchi R124 a 50-60 0 C y 1 mmHg. El concentrado se añadió al reactor con camisa de 5 L con 2.7 L de etanol calentado a 60-65 ° C bajo agitación moderada. La mezcla se enfrió lentamente a 5-10 ° C durante ~ 1 ½ horas para efectuar la cristalización, se agitó ~ ½ hora a 5-10 0 C, y se aisló por filtración al vacío. c. Recristalización del producto 3-Metilsulfonilpropionitrilo (MSPNÍ La torta de filtro húmeda se añade a un reactor de 5 L con 2.7 L de etanol. El lodo se calentó a 60-65 ° C bajo agitación moderada y se mantuvo hasta la disolución total (- 5-10 minutos). La solución se enfrió lentamente a 5-10 ° C durante - 1 ½ horas para efectuar la cristalización, se agitó - ½ hora a 5-10 ° C, y se aisló por filtración al vacío. El producto aislado se secó al vacío a 30-35 ° C para dar 310 g (2.33 moles, 78% de rendimiento a partir del 3-bromopropionitrilo) de un material cristalino blanco.

Ejemplo 2. Forma Cristalina del 3-Metilsulfonilpropionitrilo El 3-Metilsulfonilpropionitrilo (MSPN) se recristalizó a partir de diversos disolventes, por ejemplo, etanol, acetato de etilo, cloroformo y tolueno.

El MSPN recristalizado del etanol se obtuvo a partir del Ejemplo 1. El MSPN recristalizado se disolvió por calentamiento de éste a 65 ± 2 ° C en acetato de etilo (200 mg / mi), cloroformo (200 mg / mi), y tolueno (aproximadamente 35 mg/ mi ). Una vez disuelto, las muestras se dejaron equilibrar a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) durante aproximadamente 1 hora punto en el cual se observaron cristales en el total de las tres muestras. Las muestras adicionalmente se mantuvieron en almacenamiento a -20°C, para maximizar el rendimiento, y se filtraron al día siguiente. Las muestras filtradas se secaron al vacío a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 ½ horas antes de ser empacadas y enviadas para el análisis XRD.

Para medir el patrón de difracción de las estructuras de cristal, la distancia plana de los cristales y la intensidad de difracción de los rayos, se llevó a cabo el análisis de difracción de rayos X en polvo. Las Fig. 2A-2D muestran los espectros de difracción de rayos X del 3-metilsulfonilpropionitrilo recristalizado en etanol, cloroformo, tolueno y acetato de etilo, respectivamente.

Los picos característicos que aparecen en los espectros de difracción de rayos X de MSPN recristalizado en etanol, cloroformo, tolueno y acetato de etilo, se muestran en la Tabla 1, en donde el "2Q" representa el ángulo de difracción, "d" representa la distancia entre los planos de cristal. El análisis se llevó a cabo utilizando un difractómetro de polvo ARL X 'TRA (Thermo Fisher).

Tabla 1. Resumen de Datos XRD Proporción de área a valor primario 2Q Los datos XRD muestran que el MSPN recristalizado en etanol, cloroformo, y tolueno mostró patrones de difracción casi idénticos con valores primarios 2Q de 13.94 (100%) y 29.86 (15.2-16.1%). El MSPN recristalizado a partir de acetato de etilo mostró un patrón más diverso; aunque éste tuvo también 2Q 13.935 como el pico más intenso, éste tuvo diferentes intensidades de varios otros picos cuando se compara con otra forma de recristalizado. La Tabla 1 mostró que todas las muestras contenían los mismos picos de difracción excepto en intensidades variables.

El MSPN recristalizado a partir de acetato de etilo se evaluó adicionalmente para determinar si la solvatación podría ser atribuible a la variación en las intensidades de pico. Los análisis para los disolventes residuales por Cromatografía de Gas equipada con detección de ionización de flama utilizando metodología estándar (por ejemplo, el método USP <467>) indicó 4100 ppm (0.41%) de acetato de etilo (aproximadamente 160: 1 relación molar de MSPN a disolvente), lo que sugiere que la diferencia en intensidades de los picos del patrón de difracción probablemente no se debe a la solvatación. El MSPN recristalizado a partir de acetato de etilo y el MSPN recristalizado a partir de etanol se secaron adicionalmente (al vacío a 35°C, 16 h) y dio como resultado 0.53% de LOD (pérdida por secado) y 0.42% de LOD respectivamente. Estas muestras se volvieron a analizar por XRD para determinar el impacto en estructuras de cristal. Los espectros indican que el secado adicional no tuvo impacto en el patrón de difracción de estos materiales.

Ejemplo 3. Preparación del 3-Metilsulfonilpropionitrilo (Reacción de una etapa) Se añadieron 1818.3 g de metilsulfinato de sodio (Oakwood Products, Inc., producto # 1284, 16.5 mol) y 12.5 L de etanol (Pharmco-Aaper, Producto # 241000200) a un reactor con camisa de 20 L equipado con un agitador mecánico con tacómetro, un recirculador Julabo FP50-HL equipado con un sensor de temperatura remoto Julabo PT100 insertado en uno de los puertos de la tapa del reactor para registrar y controlar la temperatura del recipiente y un condensador equipado con un enfriador de recirculación. El lodo se mezcló bajo agitación moderada y el Julabo se fijó para calentar el lote a 78 ± 3 ° C en modo de control externo (lote). Se llevó a cabo la adición de 2652.9 g (19.7 mol) del 3-bromopropionitrilo (Far Chemical, Inc.) mientras el lote se estaba calentando. Los contenidos del reactor se mantuvieron a 79 ± 2 ° C durante 16 horas. El reactor se enfrió lentamente desde 79 ° C a 5 ° C durante un período de dos horas. El lote se mantuvo durante ~ 30 minutos a 5 ± 5 ° C antes del aislamiento mediante filtración al vacío. La torta del filtro se lavó con 2.0 L de etanol y se dejó esperar ~ 30 minutos bajo vacío antes de la eliminación de los sólidos desde el filtro y la recolección de 4113.6 g de torta de filtro húmeda.

Se añadió 15.0 L de acetona al reactor con camisa de 20 L y se calentó a 21 ± 3°C bajo agitación moderada. Se añadió la torta de filtro húmeda al reactor y se dejó mezclar durante 1 hora. Las sales insolubles se aislaron por filtración a vacío y la torta del filtro se lavó con 2.0 L de acetona. El filtrado (~ 15 L) se añadió lentamente a un matraz de destilación Büchi de 20L conectado a una unidad de evaporación rotatoria Büchi R220 a 50-60 ° C, 200 mbar (150 mmHg) y una rotación de ~ 90 rpm. El filtrado se añadió gradualmente a medida que la destilación de acetona comenzó y el matraz de destilación se concentró a sequedad en ~ 3-4 horas.

Durante la etapa de destilación, el reactor de 20 L se limpió, y se cargó con 17.3 litros de etanol y se calentó a 65-70 ° C bajo agitación moderada. Los sólidos concentrados se rasparon del matraz de destilación de 20 L y se añadieron al etanol caliente en el reactor de 20 L. El reactor se enfrió a 55 ± 4 ° C para efectuar la cristalización. La mezcla se enfrió lentamente a 5-10 0 C durante ~ 1 ½ horas para efectuar a la cristalización, se agitó ~ ½ hora a 5 ± 4 ° C, y se aisló por filtración al vacío. La torta de filtro húmeda se lavó con 2.0 L de etanol. El producto aislado se secó al vacío a 30-35 ° C para dar 1931.2 g (14.5 mol, 88% de rendimiento a partir de metilsulfinato de sodio) de un material cristalino blanco.

Ejemplo 4. Preparación del 3-Metilsulfonilpropionitrilo, Procedimientos Alternativos (Reacción de una etapa) Las Fig. 3A-3B ilustran el proceso del Ejemplo 4.

A un reactor con camisa de 50 L se le añade metilsulfinato de sodio y etanol y el lote se calienta a 78 ± 3 ° C. La adición del bromopropionitrilo se realiza mientras el lote se está calentando. Los contenidos del reactor se mantienen a 79 ± 2 ° C durante 16 horas. El reactor se enfría lentamente, mediante la programación del sistema de control de temperatura, desde 79 ° C a 5 ° C durante un período de dos horas. El lote se mantuvo durante aproximadamente 30 minutos a 5 ± 5 ° C antes del aislamiento mediante filtración a vacío. La torta de filtro se lava con etanol y se mantuvo bajo vacío por aproximadamente 30 minutos antes de la eliminación del sólido crudo desde el filtro.

Se añade acetona al reactor con camisa de 50 L y se calienta a temperatura ambiente (21 ± 4 ° C) bajo agitación moderada. La torta de filtro húmeda se añade al reactor y se dejó mezclar durante 1 hora. Las sales insolubles (bromuro de sodio) se aislaron por filtración al vacío y la torta de filtro se lava con acetona. Los filtrados de acetona (solución de producto) se añaden a un segundo reactor con camisa de 50 L configurado como un recipiente de destilación. El reactor de destilación se calienta a 60 ± 5 0 C y el destilado de acetona se recolecta en el receptor de destilado. Los contenidos del reactor de destilación se concentraron a aproximadamente la mitad del volumen inicial. Se añade el etanol en incrementos para mantener el reactor a aproximadamente la mitad del volumen mientras se mantiene un punto de ajuste del controlador de temperatura de 5-15 0 C por encima de la temperatura del recipiente. El desplazamiento de acetona con etanol se continúa hasta que los niveles de temperatura del recipiente terminen a 76-80 ° C. Se añade etanol para llevar el reactor a máximo volumen. El reactor se enfría lentamente, mediante la programación del sistema de control de temperatura, desde 79 ° C a 5 0 C durante un período de dos horas. El lote se mantuvo durante ~ 30 minutos a 5 ± 5 ° C antes del aislamiento. El producto se aísla por filtración a vacío y se lavó con etanol.

La invención, y la manera y proceso de realizarla y utilizarla, ahora descritos en términos tan completos, claros, concisos y exactos como para permitir a cualquier persona experta en la téenica a la que pertenece, a preparar y utilizar la misma. Es de entenderse que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente invención y que pueden hacerse modificaciones en la misma sin apartarse del alcance de la presente invención como se describe en las reivindicaciones. Para señalar particularmente y reivindicar claramente el tema considerado como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen la especificación.

Claims (13)

Reivindicaciones :

1. Un método para preparar 3-metilsulfonilpropionitrilo, que comprende: (a) hacer reaccionar el 3-bromopropionitrilo y metilsulfinato de sodio en un disolvente orgánico para obtener el 3-metilsulfonilpropionitrilo crudo en una forma sólida, y (b) la eliminación de un subproducto de bromuro de sodio.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una etapa (c) después de la etapa (b): (c) la purificación del 3-metilsulfonilpropionitrilo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (a) comprende: (i) hacer reaccionar el 3-bromopropionitrilo y el metilsulfinato de sodio en el disolvente orgánico a >40 ° C durante al menos 8 horas, y (ii) enfriar la mezcla de reacción a < 15 ° C, y (iii) aislar el 3-metiltiopropionitrilo en la forma sólida desde la mezcla de reacción enfriada.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico comprende etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol, o una mezcla de los mismos.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el disolvente orgánico comprende etanol.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el 3-bromopropionitrilo y el metilsulfinato de sodio se hacen reaccionar en un disolvente de etanol a 75-83 ° C.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el subproducto se elimina por: (i) añadir acetona a la forma sólida de la etapa (a) para disolver el sólido y formar una solución, (ii) filtrar la solución de (i) para eliminar el subproducto insoluble, y (iii) recolectar el filtrado.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el 3 -metilsulfonilpropionitrilo se purifica mediante el secado del filtrado de (iii), disolviendo el material secado en un segundo disolvente orgánico, y cristalizando el 3 -metilsulfonilpropionitrilo .

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el segundo disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo, o una mezcla de los mismos.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el segundo disolvente orgánico es etanol.

11. Un método para preparar metilsulfonilpropionitrilo que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar el 3-bromopropionitrilo y el tiometóxido de sodio en una primera solución acuosa para formar el metiltiopropionitrilo, (b) separar la mezcla de reacción de (a) en una fase acuosa y una fase orgánica y la recolección de la fase orgánica, (c) aislar el metiltiopropionitrilo en la fase orgánica, (d) mezclar el metiltiopropionitrilo aislado con anhídrido acético, (e) hacer reaccionar la mezcla de (d) con una segunda solución acuosa que comprende ácido acético, anhídrido acético y peróxido de hidrógeno a 25-42 ° C para formar el 3-metiltiopropionitrilo, y (f) aislar el 3 -metilsulfonilpropionitrilo de la mezcla de reacción de (e).

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende además una etapa (b ') después de la etapa (b) y antes de la etapa (c) de eliminación de agua residual de la fase orgánica.

13. Una forma cristalina del 3 -metilsulfonilpropionitrilo que tiene picos de difracción de rayos X a 13.9 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.0 ± 0.1, 22.5 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 25.7 ± 0.1, 28.1 ± 0.1, 29.9 ± 0.1, y 30.6 ± 0.1 grados 20, y en donde el pico más intenso es el pico a 13.9 ± 0.1 grados 20.