MX2014009154A - Moduladores selectivos del receptor estrogenico con vidas medias cortas y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la administración a largo plazo de un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM) con una vida media corta para el tratamiento de una variedad de afecciones mediadas por el receptor estrogénico. El SERM se puede administrar a una concentración en o por debajo de la de un SERM con una vida media larga para lograr un efecto terapéutico equivalente.

Description

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR ESTROGENICO CON VIDAS MEDIAS CORTAS Y USOS DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/598, 723,· presentada el 14 de febrero del 2012, el contenido de la cual se incorpora en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la administración a largo plazo (es decir, crónica) de un modulador selectivo del receptor estrogénico, con una vida media corta para el tratamiento de una variedad de afecciones mediadas por el receptor estrogénico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los moduladores selectivos del receptor estrogénico (SE Ms) son una clase de compuestos que se unen a los receptores estrogénicos (ER) induciendo de este modo cambios conformacionales específicos en los receptores. Los SERMS pueden ejercer diferentes efectos en diferentes tejidos resultantes del reclutamiento específico de tejido de coactivadores (los cuales mejoran la actividad transcripcional de ER) y correpresores (los cuales reprimen la actividad transcripcional de ER) . Los SERMs por lo tanto, se distinguen de los llamados agonistas/antagonistas del receptor estrogénico "puros" que activan o bloquean uniformemente los efectos del estrógeno independientes del tipo de tejido.

Los SERMS, en virtud de su efecto sobre el receptor estrogénico, son útiles para tratar una variedad de trastornos que tienen un componente de estrógeno. Muchos de estos trastornos son trastornos crónicos que requieren la administración a largo plazo del SERM. Sin embargo, cuando se administran durante largos períodos de tiempo, se han observado efectos adversos serios, limitando la utilidad de estos compuestos. Un avance significativo en la técnica ocurriría si estos SERMs podrían administrarse para tratar trastornos crónicos mediados por receptor estrogénico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para la administración crónica de SERMs que reducen o eliminan los efectos adversos resultantes de la administración a largo plazo. De acuerdo con los métodos, una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un SERM con una vida media corta o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra a un paciente con uno o más trastornos mediados por receptor estrogénico para tratar el trastorno durante un período de al menos seis meses .

Los ejemplos de trastornos que pueden ser tratados por la administración crónica de una cantidad efectiva de un SERM con una vida media corta (y que por lo tanto pueden ser tratados de acuerdo con la presente invención) incluyen, sin limitación, hipogonadismo secundario, diabetes de tipo 2, colesterol elevado, triglicéridos elevados, emaciación, lipodistrofia, osteoporosis, infertilidad femenina y masculina, hipertrofia benigna de la próstata, menopausia, el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de útero y cáncer de ovarios .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIG. 1 Valores Individuales de AUC(0-24) por Dosis de Enclomifeno en los Días 1 y 14 , Relaciones Individuales de AUC(p-24) y Estadística de Resumen para la Relación de AUC(0-24) -Esta figura representa la dosis única y los datos farmacocinéticos en estado estable recogidos durante la administración oral de trans-clomifeno a 12.5 mg, 25 mg, o 50 mg al día.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque la presente invención es capaz de ser incorporada en diversas formas, la descripción a continuación de varias modalidades se hace con el entendimiento de que la presente descripción será considerada como una ej emplificación de la invención, y no se pretende limitar la invención a las modalidades específicas ilustradas. Los títulos se proporcionan sólo por conveniencia y no deben interpretarse para limitar la invención en modo alguno. Las modalidades ilustradas bajo cualquier título se pueden combinar con las modalidades ilustradas bajo cualquier otro título.

Se entenderá que cualquiera de los intervalos, relaciones e intervalos de relaciones que se pueden formar por cualquiera de los números o datos presentes en la presente representan modalidades adicionales de la presente invención. Esto incluye los intervalos que se pueden formar que incluyen o no incluyen un límite superior y/o inferior finito. En consecuencia, la persona experta apreciará que muchas de estas relaciones, intervalos e intervalos de relaciones se pueden derivar inequívocamente de los datos y números presentados en la presente y todos representan modalidades de la invención.

Antes de los presentes compuestos, se divulgan y se describen composiciones y métodos, se entiende que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no se pretende que sean limitantes. Cabe señalar que, como se utiliza en la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario .

Definiciones El término administración "oral" significa que el agente activo está en una formulación diseñada para ser ingerida, es decir, diseñado para ser suministrada al sistema gastrointestinal para la absorción.

El término "dosificación efectiva" significa una cantidad del componente activo de la composición suficiente para tratar una afección particular.

El término "tratar" o "tratamiento" como se utiliza en la presente se refiere a cualquier tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad mediada por el receptor estrogénico, e incluye, pero no se limita a, inhibición del trastorno o enfermedad deteniendo el desarrollo del trastorno o enfermedad; alivio del trastorno o enfermedad, por ejemplo, causando la regresión del trastorno o enfermedad; o alivio de la afección causada por la enfermedad o trastorno, alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno.

El término "prevenir" o "prevención", en relación con un trastorno o enfermedad mediada por el receptor estrogénico, significa la prevención del inicio del desarrollo del trastorno o enfermedad si ninguno ha ocurrido, o prevención adicional del desarrollo del trastorno o enfermedad si el trastorno o enfermedad ya estaba presente.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido inorgánico u orgánico no tóxico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos , y sulfónicos incluyendo, pero no limitados a, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, bencensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico y ácido.

El término "vida media" se entiende que significa el momento en el cual se reduce a la mitad la concentración del SERM en el plasma sanguíneo.

El término "administración intermitente" significa un período de administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un SERM, seguido por un período de tiempo de interrupción, que es luego seguido por otro período de administración de una dosis terapéuticamente efectiva, y así sucesivamente. El período de administración de la dosis terapéuticamente efectiva puede comprender la dosificación continua, como por ejemplo, con una formulación de liberación sostenida, o puede comprender la dosificación diaria, cada dos días, semanal, o entre las mismas, como por ejemplo, con una, dos o más tabletas al día, siempre y cuando el intervalo de dosificación durante el período de administración sea menor que el período de interrupción.

La administración oral a largo plazo de tamoxifeno se asoció con un aumento de ~ 3 veces en los eventos trombóticos vasculares relacionados incluyendo apoplejía, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. La administración a largo plazo de tamoxifeno también se asocia con un aumento de ~ 2 veces en el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio y también aumenta significativamente el riesgo de desarrollar cataratas. También se han reportado eventos adversos similares en conexión con la administración oral a largo plazo de raloxifeno, aunque en menor medida.

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que los efectos secundarios adversos de la administración de SERM oral a largo plazo se pueden reducir o incluso eliminar sin pérdida de eficacia en el tratamiento de trastornos que son sensibles a los SERMs. Esta reducción o eliminación ocurre cuando el SERM tiene una vida media corta, logrando el efecto terapéutico y, dentro de un corto tiempo, cayendo a concentraciones sub-terapéuticas . Mediante el empleo de un SERM con una vida media corta, es posible tratar afecciones mediadas por el receptor estrogénico que se benefician de la administración crónica de SERM con una posibilidad reducida o eliminada de efectos secundarios adversos serios. Durante la administración a largo plazo de SERMs con una vida media larga tal como el tamoxifeno (5-7 días) , el fármaco se puede acumular ampliamente con el tiempo. En consecuencia, en varias modalidades, la presente invención proporciona un método para la administración a largo plazo de un SERM, en donde la vida media del SERM es de aproximadamente 30 horas o menos, para tratar una afección mediada por el receptor estrogénico minimizando o incluso eliminando estos efectos adversos. Preferiblemente, el SERM tiene una vida media de menos de 27 horas, tal como menos de 26, menos de 25, menos de 24, menos de 23, menos de 22, menos de 21, menos de 20, menos de 19, menos de 18, menos de 17, menos de 16, menos de 15, menos de 14, menos de 13, menos de 12, menos de 11, y menos de 10.5 horas.

Sorprendentemente, el beneficio terapéutico puede ser visto a la misma (o posiblemente incluso menor) dosificación y frecuencia de administración observadas para los SERM con una vida media más larga, tal como el tamoxifeno, a pesar de la depuración más rápida del cuerpo. Los presentes inventores han descubierto que una "corrección" del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal puede ocurrir después de una breve "fase de carga" inicial del SERM, compensando así la vida media disminuida y posiblemente permitiendo una dosificación y/o frecuencia de administración aún menor para lograr el efecto terapéutico equivalente. A este respecto, el tamoxifeno, representante de los SERMs con vidas medias relativamente largas, se prescribe en una formulación oral que contiene 10 mg a 20 mg de tamoxifeno para ser administrado una vez o dos veces al día. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una afección mediada por el receptor estrogénico que comprende la administración a largo plazo de un SERM con una vida media de 30 horas o menos, preferiblemente menos de 27 horas, a una dosificación de 20-40 mg o menos al día, tal como entre 1 y 19 mg al día, entre 5 y 19 mg al día, entre 5 y 10 mg al día, o entre 1 y 9 mg al día. En una modalidad relacionada, el SERM con una vida media de 30 horas o menos se puede administrar de forma intermitente tal como cada dos días, semanal, cada dos semanas, mensualmente, o en cualquier intervalo de dosificación entre estos a una dosificación de 20-40 mg o menos, por ejemplo, a una dosificación entre 1 y 19 mg, entre 5 y 10 mg o entre 1 y 9 mg. La administración intermitente del SERM puede ser precedida por una fase de carga inicial en la cual se administra el SERM a 10-20 mg o menos durante un período de al menos 7 (por ejemplo al menos 14) o más días consecutivos.

Un SERM con una vida media de 30 horas o menos, preferiblemente con una vida media de menos de 27 horas, se puede administrar durante un período de al menos 6 meses, al menos un año, al menos 18 meses, al menos 2 años, al menos 30 meses, al menos 3 años, al menos 42 meses, al menos 4 años, al menos 54 meses, o al menos (por ejemplo, más de) 5 años para tratar una afección mediada por el receptor estrogénico.

Cualquier SERM conocido con una vida media de 30 horas o menos, preferiblemente menos de 27 horas, se puede administrar durante un período de al menos 6 meses de acuerdo con la presente invención. Una lista de SERMs, junto con sus vidas medias se proporciona en la Tabla 1 : Tabla 1 : Vida Media de Varios Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico En una modalidad preferida, el SER para uso en los métodos de la invención se selecciona del grupo que consiste de: droloxifeno, trans-clomifeno, levormeloxifeno, (desaminohidroxi) toremifeno, raloxifeno, bazedoxifeno y arzoxifeno .

En otra modalidad, un metabolito de trans-clomifeno con una vida media relativamente corta se emplea en los métodos de la invención. El metabolito trans-clomifeno se puede seleccionar de 4-hidroxi-trans-clomifeno (4-OH-trans- clomifeno) , 4 ' -hidroxi-trans-clomifeno (o 4' -OH-trans- clomifeno) , 3-hidroxi-trans-clomifeno (o 3-OH-trans- clomifeno) , 3 , 4 -dihidroxi-trans-clomifeno, y N-desetil-trans- clomifeno .

En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para identificar SERMs los cuales han reducido o eliminado los efectos secundarios cuando se administran crónicamente determinando la vida media del SERM en la sangre de un mamífero, lo cual es relevante para las relaciones farmacocinéticas en seres humanos o en seres humanos en el desarrollo del ensayo clínico fase I y comparando la vida media del SERM con la del tamoxifeno. Un SERM con efectos secundarios reducidos o eliminados cuando se administra crónicamente se identifica si el SERM tiene una vida media más corta que el tamoxifeno.

En diversas modalidades, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más SERMs con una vida media de 30 horas o menos, o sales de los mismos como se describe y un portador farmacéuticamente aceptable, que se pueden utilizar en los métodos descritos en la presente.

En una modalidad, se proporciona un método para elevar los niveles de testosterona que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a un paciente en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses. En una modalidad relacionada, se proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con la deficiencia de testosterona, incluyendo, sin limitación, oligospermia , azoospermia, emaciación y depresión. En una modalidad preferida, el paciente es un ser humano masculino con hipogonadismo secundario, en este caso el SERM se puede administrar durante un período de al menos 6 meses para tratar el hipogonadismo secundario .

En otra modalidad, se proporciona un método para disminuir los niveles de colesterol, que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a un paciente en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses. En una modalidad preferida, el paciente es un ser humano masculino con hipogonadismo secundario En otra modalidad, se proporciona un método para tratar y/o prevenir una afección seleccionada del grupo que consiste de hipertrofia benigna de la próstata, cáncer de próstata y triglicéridos elevados que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos, o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a un paciente en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses. En una modalidad preferida, el paciente es un ser humano masculino con hipogonadismo secundario.

En otra modalidad, se proporciona un método para tratar la infertilidad en un ser humano masculino, que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a un ser humano masculino en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses. En una modalidad preferida, el paciente es un ser humano masculino con hipogonadismo secundario.

En otra modalidad, se proporciona un método para prevenir la transición del síndrome metabólico a la diabetes tipo 2 que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a un ser humano masculino con hipogonadismo secundario durante un período de al menos 6 meses .

En todavía otra modalidad, se proporciona un método para tratar la diabetes mellitus tipo 2 que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a un ser humano masculino en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses. Preferiblemente, el ser humano masculino es un ser humano masculino con hipogonadismo secundario.

En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de la infertilidad femenina que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a una mujer en necesidad de tal tratamiento durante al menos seis ciclos consecutivos. Preferiblemente, el SER se administra como una dosis diaria en la fase folicular temprana del ciclo menstrual durante cinco días consecutivos. Por ejemplo, un programa de administración podría implicar la administración en los días 5 a 9 o en los días 3 a 7 del ciclo menstrual. Preferiblemente, el paciente es una mujer anovulatoria .

En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de cáncer de mama que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a una mujer en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses, preferiblemente al menos 5 años (por ejemplo, más de 5 años) . De acuerdo con esta modalidad, el SERM se puede administrar a una mujer en riesgo incrementado de desarrollar cáncer de mama para prevenir el desarrollo de cáncer de mama. Alternativamente, el SERM se puede administrar a una mujer con cáncer de mama para tratar el cáncer de mama . El SERM también se puede administrar como una terapia adyuvante después del tratamiento inicial con cirugía para minimizar la posibilidad de recaída. Preferiblemente cuando se administra como un adyuvante, el SERM se administra durante un período de al menos aproximadamente 5 años .

En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de endometrio (o uterino) cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a una mujer en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses.

En todavía otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de ovarios que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o composición farmacéutica que comprende el mismo) a una mujer en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses.

En todavía otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de la osteoporosis que comprende administrar una cantidad efectiva de un SERM con una vida media de 30 horas o menos o una sal del mismo (o una composición farmacéutica que comprende el mismo) a una mujer en necesidad de tal tratamiento durante un período de al menos 6 meses .

Los SERMs utilizados en las composiciones y métodos descritos en la presente se pueden sintetizar químicamente de acuerdo con los métodos conocidos e incluyen la forma de sal de cada uno de los compuestos. El raloxifeno, 6 -hidroxi -2 (4 -hidroxifenil) -3 - [4 - (2 -piperdinoetoxi ) benzoil] benzo [b] tiofeno, y sus sales farmacológicamente aceptables se pueden producir de acuerdo con los métodos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,418,068 y 4,133,814, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. El droloxifeno, E-l- [4' - (2-dimetilaminoetoxi) fenil] -1- (3' -hidroxifenil ) -2-fenil-l-buteno, y sus sales farmacológicamente aceptables se pueden producir de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,047,431, la cual se incorpora en la presente como referencia. El arzoxifeno, 2- (4-metoxifenil) -4- [4- [2- (l-piperidinil) etoxi] fenioxi] benzo [b] tiofeno-6 -ol , y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden producir de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,723,474, la cual se incorpora en la presente como referencia. El bazedoxifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden producir de acuerdo con los métodos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,998,402 y 6.479.535, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. El levormeloxifeno, ( - ) -3R, 4R-trans-7-metoxi-2 , 2-dimetil-3-fenil-4- {4- [2- (pirrolidin- 1 -il ) etoxi] fenil } cromano, y su sales farmacéuticamente aceptables se pueden producir de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4,447,622, la cual se incorpora en la presente como referencia.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender o consistir esencialmente de un SERM de la invención a una dosificación entre aproximadamente un mg a aproximadamente 200 mg (aunque la determinación de las dosificaciones óptimas es con el nivel de experiencia normal en la técnica) . La composición puede comprender un SERM de la invención a una dosificación de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3, mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg , 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg o entre las mismas. En una modalidad preferida, la composición comprende un SERM de la invención a una dosificación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 19 mg, más preferiblemente a una dosificación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 9 mg.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender 100% p/p de un SERM de la invención o pueden comprender adicionalmente otros agentes activos útiles para lograr el efecto terapéutico deseado. Cuando la composición farmacéutica comprende 100% p/p de un SERM de la invención, uno o más agentes activos adicionales se pueden coadministrar de manera separada secuencial o simultáneamente para lograr un efecto terapéutico deseado. Por lo tanto, en varias modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar una afección mediada por el receptor estrogénico que comprende co-administrar un SERM de la invención con un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico adicional puede ser cualquier agente conocido por ser efectivo en el tratamiento de la afección mediada por el receptor estrogénico.

Los términos "tratar" o "tratamiento" como se utilizan en la presente solicitud, se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es prevenir o ralentizar (reducir) un cambio o trastorno fisiológico o psicológico no deseado, tales como los síntomas asociados con el hipogonadismo secundario. Para los propósitos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan al, alivio de los síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado de la enfermedad estabilizado (es decir, sin empeoramiento) , retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable . "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Los individuos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afección o trastorno así como los propensos a desarrollar la afección o trastorno o aquellos en los que la afección o trastorno debe prevenirse.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas o formas de dosificación unitarias pueden estar en la forma de sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral. Las composiciones también pueden estar en la forma de soluciones o emulsiones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo) . Las composiciones también se pueden formular para administración tópica. Por ejemplo, la composición se puede formular como una loción, crema, ungüento, gel, espuma, o parche transdérmico . En una modalidad preferida, la composición se formula como un gel (por ejemplo, un gel alcohólico acuoso) para la administración transdérmica (por ejemplo, al escroto) . Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales.

Aunque la administración oral es la ruta preferida, las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por cualquier ruta de administración incluyendo, pero no limitado a, intravenosa, subcutánea, bucal, transmucosal , intratecal, intradérmica, intracisternal , intramuscular, transdérmica, intraperitoneal , epidural, vaginal, rectal, intranasal, sublingual, intra-articular, intra-cefalorraquídea e intrasinovial .

Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar en formulaciones de liberación rápida, formulaciones de liberación lenta o mezclas de formulaciones de liberación rápida y de liberación lenta tal como una tableta de capas múltiples que comprende al menos una capa de liberación rápida y al menos una capa de liberación lenta.

Todas las referencias descritas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

Los siguientes ejemplos están destinados a ser ilustrativos de la invención y no están destinados a limitar el alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLO 1 Perfil Farmacocinético de Trans-Clomifeno Un estudio clínico para estimar el perfil farmacocinético (PK) de enclomifeno (trans-clomifeno) después de dosis única y dosis en estado estable administradas oralmente. 52 hombres adultos entre 18 y 75 años de edad con nivel de testosterona en suero total < 250 ng/dl o entre de 250 a 300 ng/dl y niveles de FSH/LH dentro del intervalo normal, se asignaron aleatoriamente a uno de los siguientes cinco grupos de tratamiento: (i) 12.5 mg de enclomifeno/día, (ii) 25 mg de enclomifeno/día, (III) 50 mg de enclomifeno/día (trans-clomifeno) , (iv) Androgel ® (1% de testosterona tópica aplicada diariamente) , o (v) placebo. El citrato de enclomifeno se proporcionó como cápsulas de 12.5 mg y se administró oralmente una vez (grupo de 12.5 mg) , dos veces (grupo de 25 mg) o cuatro veces (grupo de 50 mg) al día durante 14 días consecutivos. Las evaluaciones PK de dosis única y en estado estable se realizaron en un subconjunto de estos hombres después de la primera (Día 1) y última (Día 14) dosis. En los Días 1 y 14, las muestras de sangre en serie se obtuvieron antes de la dosis (0 horas) y a 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18 y 24 horas después de la dosis para la determinación de enclomifeno en plasma. Las concentraciones de enclomifeno en plasma antes de la dosis también se midieron en el Día 11 utilizando una sola muestra de sangre. Los criterios de valoración farmacocinéticos (PK) fueron el área bajo la curva de concentración- tiempo desde cero a 24 horas ( AUC0-24) / concentración máxima ( Cmáx ) , tiempo para la Cmáx ( Tmáx) y la vida media de eliminación (ti/2) del enclomifeno en plasma después de la administración de dosis única en el Día 1 y dosificación en estado estable en el Día 14. Los parámetros PK se calcularon utilizando métodos no compartimentales para los sujetos aleatorizados al enclomifeno. Se calculó la relación de acumulación, definida como el AUC0-24 en el Día 14, dividida por el valor del AUC0-24 en el Día 1.

En el Día 1, los valores de Cmax media (SD) para 12.5 mg, 25 mg y 50 mg de enclomifeno fueron 1.98 (1.78), 4.79 (3.88) y 5.56 (1.09) ng/ml , respectivamente. En el Día 14, los valores de Cmax media (SD) para 12.5 mg, 25 mg y 50 mg de enclomifeno fueron 2.68 (1.68), 10.63 (9.58) y 12.09 (5.74) ng/ml, respectivamente.

En el Día 1, los valores de Tmgx mediano para 12.5 mg, 25 mg y 50 mg de enclomifeno fueron 4.0, 2.0 y 2.0 horas, respectivamente. En el Día 14, los valores de Tmáx mediano para 12.5 mg, 25 mg y 50 mg de enclomifeno fueron 4.0, 3.0 y 2.0 horas respectivamente.

En el Día 1, los valores de Tx/2 medio (SD) para 12.5 mg, 25 mg y 50 mg de enclomifeno fueron 7.91 (4.91), 8.08 (2.01) y 6.53 (0.92) horas, respectivamente. En el Día 14, los valores de Ti/2 medio (SD) para 12.5 mg, 25 mg y 50 mg de enclomifeno fueron 9.31 (2.40), 10.73 (2.51) y 9.69 (0.92) horas, respectivamente.

El índice de acumulación para cada grupo de dosis de enclomifeno se calculó con base en la media aritmética de la relación individual de AUC(0-24) en el Día 14 dividida por el AUC(0-24) en el Día 1. Los valores del índice de acumulación medio (SD) para 12.5 mg, 25 mg y 50 mg de enclomifeno fueron 2.53 (1.08) , 2.84 (1.19) y 2.49 (0.63), respectivamente .

Los resultados PK se representan en la Figura 1. Con base en los datos PK obtenidos, se determinó que la vida media del enclomifeno es -10.5 horas.

EJEMPLO 2 Administración a Largo Plazo de Tans-Clomifeno 104 seres humanos masculinos adulto con hipogonadismo secundario (testosterona en suero < 300 ng/dl en la visita de selección inicial) que completaron un estudio de seis meses en el cual se administró oralmente trans-clomifeno (citrato) a una dosis de 12.5, 25 o 50 mg de trans clomifeno al día, se inscribieron en un estudio de extensión multicéntrico abierto de un año con un total de 70 sujetos que completaron el estudio. La edad media general de los sujetos fue de 54.1 años de edad con un índice de masa corporal (BMI) de 31.8 kg/m2 y testosterona total basal media de 290.1 ng/dL. Los sujetos en el estudio de seis meses se asignaron aleatoriamente a los siguientes grupos: (1) 12.5 mg de trans-clomifeno, (2) 25 mg de trans-clomifeno, (3) 50 mg de trans-clomifeno, (4) AndroGel® 1% de testosterona tópica, o (5) placebo. Todos los sujetos en el estudio de extensión recibieron una dosis oral diaria de 12.5 mg de trans-clomifeno por hasta un año. Los eventos adversos, así como el cambio desde el valor basal en una variedad de parámetros clínicos, se evaluaron en los pacientes enrolados en cada uno de los cinco grupos de tratamiento en el estudio de seis meses durante el transcurso del estudio de extensión. Las evaluaciones se hicieron durante las visitas de laboratorio las cuales ocurrieron en el Día 0 [Visita 1] , Mes 1 [Visita 2] y aproximadamente a intervalos de 2 meses después durante 12 meses (Mes 1 [Visita 2] al Mes 12 [Visita 7] ) . Una visita de seguimiento [Visita 8] ocurrió un mes después de la interrupción del tratamiento.

El criterio de valoración de eficacia primaria del estudio fue la proporción de sujetos en 1 año quiénes mostraron concentraciones de testosterona en suero total matutinas dentro del intervalo normal (300 a 1040 ng/dl) . Se ha mostrado que un nivel de testosterona matutino único se correlaciona altamente con los niveles de testosterona tanto máximos como promedio observados para un sujeto dado. En general, el 62.5% de los sujetos tuvo niveles de testosterona en suero totales medios dentro del intervalo de referencia normal en 1 año. Los aumentos medios generales en la testosterona en suero total desde el valor basal a 1 año fueron estadísticamente significativos; durante el estudio, los aumentos medios generales en la concentración de testosterona total desde el valor basal variaron desde 9.8 a 251.3 ng/dl (Mes 2 a la visita de seguimiento incluida).

Las mejoras estadísticamente significativas de la libido se observaron desde el valor basal en los meses 4, 6 y 12, como se evaluó en el componente de la libido del cuestionario del índice Internacional de Función Eréctil (IIEF) . Sin embargo, no se reflejaron cambios concomitantemente significativos en otros cuestionarios de la función sexual, tal como la Encuesta DeRogatis de la Función Sexual (DISF-SR II (M) ) y Escala IV-A del Distrés Sexual Masculino (MSDS) . Durante el estudio los aumentos generales de los valores medios del tamaño testicular (medidos utilizando un orquidómetro) variaron desde 0.8 a 2.3 mi; un aumento estadísticamente significativo se observó en el Mes 6 únicamente .

Los aumentos estadísticamente significativos de LH, FSH, globulina de unión a la hormona sexual (SHBG) , estradiol, dihidrotestosterona (DHT) y relación de DHT/testosterona se observaron en la mayoría o todos los puntos de tiempo; las disminuciones estadísticamente significativas de la prolactina se observaron en la mayoría o todos los puntos de tiempo.

Las disminuciones estadísticamente significativas del colesterol total (TC) , colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y triglicéridos desde el valor basal se observaron en la mayoría o todos los puntos de tiempo.

Sólo cinco (5%) sujetos experimentaron efectos adversos serios (SAEs) - cuatro de los cinco sujetos tuvieron SAEs considerados no relacionados/improbablemente relacionados con el fármaco. En general, 51.5% de los sujetos experimentaron al menos un evento adverso durante el estudio; 18.8% de los sujetos (19/101) experimentaron al menos un evento adverso que se consideró relacionado con el fármaco del estudio. La mayoría de los eventos fueron de severidad leve o moderada; nueve sujetos experimentaron eventos que se consideraron severos. Nueve sujetos interrumpieron el estudio debido a los AEs . Cinco de los 9 sujetos que interrumpieron el estudio experimentaron AEs que se consideraron posible o probablemente relacionados con el fármaco del estudio.

Ninguno de los sujetos interrumpió el estudio debido a una reducción de la agudeza visual.

Aunque no se observaron cambios clínicamente significativos en algunas variables de la química sanguínea en un pequeño número de sujetos, sólo un sujeto interrumpió el estudio debido a AEs del aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) . No hubo cambios clínicamente relevantes en las variables de hematología, química sanguínea o análisis de orina, o en los signos vitales, examen físico, valores de antígeno prostático específico (PSA) o lecturas del electrocardiograma (ECG) .

Estos hallazgos soportan firmemente la eficacia de la administración oral a largo plazo de SERMs con vidas medias relativamente largas a bajas concentraciones para el tratamiento de una variedad de afecciones mediadas por el receptor estrogénico mientras se reducen o eliminan los efectos adversos serios observados cuando se administran crónicamente SERMs con vidas medias relativamente largas (por ejemplo, tamoxifeno) . En el transcurso de 18 meses de tratamiento con 12.5 mg de trans-clomifeno oral, no se observaron efectos adversos cardiovasculares y oculares observados durante la administración a largo plazo de tamoxifeno (por ejemplo, trombosis venosa profunda, cataratas) . Estos datos son consistentes con los estudios farmacológicos de seguridad animal en modelos de roedores, babuinos, conejos y perros que no demostraron efectos adversos en los sistemas nervioso central, respiratorio o cardiovascular en animales administrados con trans-clomifeno .

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar una afección mediada por el receptor estrogénico, caracterizado porque comprende administrar un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable que tiene una vida media de 30 horas o menos durante un período de al menos 6 meses a una dosificación de entre 1 y 19 mg a un paciente en necesidad de tal tratamiento, con la condición de que el SERM sea diferente del trans-clomifeno .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el SERM se administra a una dosificación de entre 1 y 10 mg.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el SERM se selecciona del grupo que consiste de: droloxifeno, levormeloxifeno, (desaminohidroxi ) toremifeno, raloxifeno, bazedoxifeno y arzoxifeno .

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el SERM tiene una vida media de menos de 27 horas.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el SERM se administra a una dosificación de entre 1 y 10 mg.

6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el SER se selecciona del grupo que consiste de droloxifeno, levormeloxifeno, y (desaminohidroxi ) toremifeno .

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la afección mediada por el receptor estrogénico se selecciona del grupo que consiste de: hipogonadismo secundario, diabetes tipo 2, colesterol elevado, triglicéridos elevados, emaciación, lipodistrofia, osteoporosis , infertilidad femenina, infertilidad masculina, hipertrofia benigna de la próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de útero y cáncer de ovarios.

8. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la composición se administra diariamente.

9. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la composición se administra de forma intermitente.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la composición se administra cada dos días, semanal, bisemanal o mensual.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra al paciente durante un período de más de 5 años.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente es un ser humano masculino con un nivel de testosterona en suero por debajo de 300 ng/dL.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra a una mujer anovulatoria durante al menos 4 ciclos consecutivos, cada ciclo comprende un período de administración de cinco días consecutivos comenzando en el segundo al quinto día después del inicio de la menstruación espontánea o inducida.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la mujer es anovulatoria.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el SERM se administra para tratar la diabetes tipo 2 en un ser humano masculino.

16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el SERM se administra para tratar y/o prevenir el cáncer de mama en un ser humano femenino.

17. El SERM o sal del mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del SERM es una sal de citrato.

18. Un método para tratar una afección mediada por el receptor estrogénico, caracterizado porque comprende administrar trans-clomifeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable durante un período de al menos 6 meses a una dosificación de entre 1 y 12 mg a un paciente en necesidad de tal tratamiento.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el trans-clomifeno se administra a una dosificación de entre 1 y 10 mg.

20. El método de conformidad con la reivindicación 18 o 19, caracterizado porque el trans-clomifeno se administra diariamente.

21. El método de conformidad con la reivindicación 18 o 19, caracterizado porque la afección mediada por el receptor estrogénico se selecciona del grupo que consiste de: hipogonadismo secundario, diabetes tipo 2, colesterol elevado, triglicéridos elevados, emaciación, lipodistrofia, osteoporosis, infertilidad femenina, infertilidad masculina, hipertrofia benigna de la próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de útero y cáncer de ovarios.

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el SERM se administra oralmente.

23. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el SERM se administra diariamente durante al menos dos semanas después de las cuales el SERM se administra de manera intermitente.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la administración intermitente comprende un intervalo de 3 a 30 días entre las dosis consecutivas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la administración a largo plazo de un modulador selectivo del receptor estrogenico (SERM) con una vida media corta para el tratamiento de una variedad de afecciones mediadas por el receptor estrogénico. El SERM se puede administrar a una concentración en o por debajo de la de un SERM con una vida media larga para lograr un efecto terapéutico equivalente.