CN104114162A - 具有短半衰期的选择性雌激素受体调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗多种雌激素受体介导的病症的、具有短半衰期的选择性雌激素受体调节剂(SERM)的长期施用。可以在具有长半衰期的SERM的浓度或该浓度以下的浓度施用所述SERM，以便达到等效的治疗效果。

Description

具有短半衰期的选择性雌激素受体调节剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年2月14日提交的美国临时申请号61/598,723的权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗多种雌激素受体介导的病症的、具有短半衰期的选择性雌激素受体调节剂的长期(即慢性)施用。
背景技术
选择性雌激素受体调节剂(SERM)是一类结合雌激素受体(ER)并由此诱导所述受体中的特定构象变化的化合物。由于辅活化剂(其增强ER转录活性)和辅阻遏物(其抑制ER转录活性)的组织特异性募集，SERMS可以在不同组织中发挥不同作用。因此，SERM区别于所谓的“纯”雌激素受体激动剂/拮抗剂，所述“纯”雌激素受体激动剂/拮抗剂独立于组织类型而均匀地活化或阻断雌激素效应。
由于它们对雌激素受体的作用，SERMS可用于治疗多种具有雌激素组分的障碍。这些障碍中的许多是需要长期施用SERM的慢性障碍。但是，当在长时间段内施用时，已经观察到严重的不良作用，从而限制了这些化合物的有用性。如果可以施用这些SERM来治疗慢性雌激素受体介导的障碍，将会实现本领域的一个重大进步。
发明内容
本发明提供了慢性施用SERM的方法，其会减少或消除由长期施用引起不良作用。根据所述方法，将包含有效量的具有短半衰期的SERM或其药学上可接受的盐的药物组合物施用给具有一种或多种雌激素受体介导的障碍的患者，以便治疗所述障碍至少6个月的时段。
通过慢性施用有效量的具有短半衰期的SERM可以治疗的障碍(且其因此可以根据本发明进行治疗)的例子包括、但不限于，继发性性腺功能减退症、II型糖尿病、升高的胆固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂质营养不良、骨质疏松症、女性和男性不育、良性前列腺肥大、绝经、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
附图说明
图1在第1和14天恩氯米芬剂量的各个AUC (0-24) 值、各个AUC (0-24) 比率和AUC (0-24) 比率的总结统计。该图描绘了在以每天12.5mg、25mg或50mg口服施用反式-氯米芬过程中收集的单剂量和稳态药代动力学数据。
具体实施方式
尽管本发明能够以不同的形式体现，但作出几个实施方案的以下描述，条件是本公开内容应认为是本发明的例证，且无意将本发明限于所阐述的具体实施方案。标题仅为了方便而提供，且不应解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下阐述的实施方案可与在任何其它标题下阐述的实施方案组合。
应当理解，可由本文出示的数字或数据中的任一个形成的任何范围、比例和比例的范围代表本发明的其它实施方案。这包括含有或不含有有限上限和/或有限下限的可形成的范围。因此，技术人员应理解，许多这样的比例、范围和比例的范围可从本文出示的数据和数字明确导出，并且全部代表本发明的实施方案。
在公开和描述本发明的化合物、组合物和方法之前，应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而无意成为限制性的。必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。
定义
术语“口服”施用是指，活性剂是在被设计为摄取(即被设计为递送至胃肠系统用于吸收)的制剂中。
术语“有效剂量”是指，足以治疗特定病症的组合物的活性组分的量。
本文中使用的术语“治疗”表示，任意雌激素受体介导的障碍或病症的任意治疗，并且包括但不限于：抑制障碍或病症从而阻止障碍或病症的发展；缓解障碍或病症，例如造成障碍或病症的消退；或缓解由疾病或障碍引起的病症，从而缓解疾病或障碍的症状。
与雌激素受体介导的障碍或病症有关的术语“预防”或“阻止”是指，如果障碍或病症尚未发生，则阻止障碍或病症发展的发作，或者如果障碍或病症已经存在，则阻止障碍或病症进一步发展。
术语“药学上可接受的盐”表示，从药学上可接受的无毒的无机或有机酸制备的盐。无机酸包括、但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸包括、但不限于脂族酸、芳族酸、羧酸和磺酸有机酸，包括、但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、羟乙酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。
术语“半衰期”被理解为是指，血浆中的SERM的浓度减半时的时间。
术语“间歇施用”是指，施用治疗有效剂量的SERM一段时间，然后停药一段时间，然后施用治疗有效剂量另一段时间，诸如此类。治疗有效剂量的施用时段可以包含连续施用(例如作为持续释放制剂)，或者可以包含每天、每隔一天、每周或之间的施用(例如，每天1片、2片或更多片)，只要在施用时段内的给药间隔小于停药阶段即可。
他莫昔芬的长期口服施用与血管相关的血栓事件(包括中风、深静脉血栓形成和肺栓塞)的约3倍增加有关。他莫昔芬的长期施用也与发展子宫内膜癌的风险的约2倍增加有关，并且也会显著增加发展白内障的风险。还已经报道了与雷洛昔芬的长期口服施用有关的类似不利事件，尽管在程度上更低。
本发明的发明人已经令人惊讶地发现，可以减少或甚至消除长期口服施用SERM的不利副作用，而不损失治疗对SERM有应答的障碍的效力。当SERM具有短半衰期时，发生该减少或消除，由此实现治疗效果，并且在短时间内，下降至亚治疗浓度。通过采用具有短半衰期的SERM，可能治疗从慢性SERM施用受益的雌激素受体介导的病症，并具有减少或消除的严重不利副作用的可能性。在长期施用具有长半衰期的SERM诸如他莫昔芬(5-7天)的过程中，所述药物可以随时间广泛地积累。因此，在几个实施方案中，本发明提供了一种长期施用SERM的方法，其中所述SERM的半衰期是约30小时或更小，以便治疗雌激素受体介导的病症，由此减少或甚至消除这些不良作用。优选地，所述SERM具有小于27小时(诸如小于26小时、小于25小时、小于24小时、小于23小时、小于22小时、小于21小时、小于20小时、小于19小时、小于18小时、小于17小时、小于16小时、小于15小时、小于14小时、小于13小时、小于12小时、小于11小时和小于10.5小时)的半衰期。
令人惊奇地，在用具有较长半衰期的SERM(诸如他莫昔芬)观察到的相同(或可能甚至更低)剂量和施用频率可以看到治疗益处，尽管更快速地从身体清除。本发明的发明人已经发现，在SERM的短暂初始“负载阶段”以后可以发生下丘脑-垂体-性腺轴的“校正”，由此补偿降低的半衰期，并可能允许用甚至更低的剂量和/或施用频率实现等效的治疗效果。在这方面，在每天施用1次或2次的含有10mg至20mg他莫昔芬的处方口服制剂中包含他莫昔芬，其为具有相对长半衰期的SERM的代表。因而，在一个方面，本发明提供了一种治疗雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括：以每天20-40mg或更小(诸如1-19mg/天、5-19mg/天、5-10mg/天或1-9mg/天)的剂量，长期施用具有30小时或更小、优选小于27小时的半衰期的SERM。在一个有关的实施方案中，可以以20-40mg或更小的剂量，例如以1-19mg、5-10mg或1-9mg的剂量，间歇地(诸如每隔一天、每周、每隔一周、每月或在之间的任意给药间隔)施用具有30小时或更小的半衰期的SERM。在SERM的间歇施用之前可以存在初始负载阶段，其中在至少7天(例如至少14天)或更多连续天的时段内施用10-20mg或更小的SERM。
可以将具有30小时或更小的半衰期、优选地具有小于27小时的半衰期的SERM施用至少6个月、至少1年、至少18个月、至少2年、至少30个月、至少3年、至少42个月、至少4年、至少54个月或至少(例如超过)5年的时段，以便治疗雌激素受体介导的病症。
根据本发明，可以将具有30小时或更小、优选小于27小时的半衰期的任何已知SERM施用至少6个月的时段。在表1中提供了SERM的列表以及它们的半衰期：
表1:几种选择性雌激素受体调节剂的半衰期
SERM 半衰期
恩氯米芬(反式-氯米芬) 10.5小时
屈洛昔芬 24小时
左美洛昔芬 24小时
(去氨基羟基)托瑞米芬 25-30小时
雷洛昔芬 27小时
巴多昔芬 28小时
阿佐昔芬 30小时
托瑞米芬 5天
他莫昔芬 5-7天
枸橼酸氯芪酚胺 5-7天
拉索昔芬 6天
奥美昔芬 7天
艾多昔芬 3周
在一个优选的实施方案中，用在本发明的方法中的SERM选自屈洛昔芬、反式-氯米芬、左美洛昔芬、(去氨基羟基)托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬和阿佐昔芬。
在另一个实施方案中，在本发明的方法中采用具有相对短半衰期的反式-氯米芬的代谢物。所述反式-氯米芬代谢物可以选自4-羟基-反式-氯米芬(4-OH-反式-氯米芬)、4'-羟基-反式-氯米芬(或4'-OH-反式-氯米芬)、3-羟基-反式-氯米芬(或3-OH-反式-氯米芬)、3,4-二羟基-反式-氯米芬,和N-脱乙基-反式-氯米芬。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种鉴别当慢性施用时具有减少或消除的副作用的SERM的方法，所述方法包括：确定哺乳动物的血液中的SERM的半衰期，所述半衰期与人类中或处于I期临床试验开发的人类中的药代动力学比率有关，并将所述SERM的半衰期与他莫昔芬的半衰期进行对比。如果SERM具有比他莫昔芬更短的半衰期，那么鉴别出在慢性施用时具有减少或消除的副作用的SERM。
在不同的实施方案中，本发明也提供了可以用在本文所述的方法中的药物组合物，其包含一种或多种具有30小时或更小的半衰期的SERM或所述的它们的盐和药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，提供了一种用于升高睾酮水平的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。在一个有关的实施方案中，提供了一种用于治疗与睾酮缺乏有关的障碍的方法，所述障碍包括、但不限于，少精液症、无精子症、消瘦和抑郁症。在一个优选的实施方案中，所述患者是具有继发性性腺功能减退症的男人，在该情况下，可以施用SERM持续至少6个月的时段，以便治疗继发性性腺功能减退症。
在另一个实施方案中，提供了一种用于降低胆固醇水平的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。在一个优选的实施方案中，所述患者是具有继发性性腺功能减退症的男人。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗和/或预防选自良性前列腺肥大、前列腺癌和升高的甘油三酯的病症的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。在一个优选的实施方案中，所述患者是具有继发性性腺功能减退症的男人。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗男人不育的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的男人施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。在一个优选的实施方案中，所述患者是具有继发性性腺功能减退症的男人。
在另一个实施方案中，提供了一种用于预防从代谢综合征转变为II型糖尿病的方法，所述方法包括：给具有继发性性腺功能减退症的男人施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的男人施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。优选地，所述男人是具有继发性性腺功能减退症的男人。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗女性不育的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个连续循环。优选地，在月经周期的卵泡早期连续5天施用SERM作为每日剂量。例如，施用计划可以包括在月经周期的第5-9天或第3-7天施用。优选地，所述患者是停止排卵的女性。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗和/或预防乳腺癌的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月、优选至少5年(例如超过5年)的时段。根据该实施方案，可以将SERM施用给处于增加的发展乳腺癌风险中的女性，以便预防乳腺癌的发展。可替换地，可以将SERM施用给具有乳腺癌的女性，以便治疗乳腺癌。还可以施用SERM作为外科手术初次治疗以后的辅助疗法，以便使复发的可能性最小化。优选地，当作为佐剂施用时，施用SERM持续至少约5年的时段。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗子宫内膜(或子宫)癌症的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗卵巢癌的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的具有30小时或更小的半衰期的SERM或其盐(或包含它们的药物组合物)持续至少6个月的时段。
在本文描述的组合物和方法中使用的SERM可以根据已知方法化学合成，且包括每种化合物的盐形式。根据在美国专利号4,418,068和4,133,814(它们中的每一篇通过引用并入本文)中描述的方法，可以生产雷洛昔芬(6-羟基-2(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基(piperdino)乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩)和它的药理学上可接受的盐。根据在美国专利号5,047,431(其通过引用并入本文)中描述的方法，可以生产屈洛昔芬(E-1-[4'-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(3'-羟基苯基)-2-苯基-1-丁烯)和它的药理学上可接受的盐。根据在美国专利号5,723,474(其通过引用并入本文)中描述的方法，可以生产阿佐昔芬(2-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]苯并[b]噻吩-6-醇)和它的药学上可接受的盐。根据在美国专利号5,998,402和6,479,535(它们中的每一篇通过引用并入本文)中描述的方法，可以生产巴多昔芬和它的药学上可接受的盐。根据在美国专利号4,447,622(其通过引用并入本文)中描述的方法，可以生产左美洛昔芬((-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}色满)和它的药学上可接受的盐。
根据本发明的药物组合物可以包含在约1mg至约200mg之间的剂量的本发明的SERM或基本上由其组成(尽管最佳剂量的确定是在本领域的普通技术水平内)。所述组合物可以包含在约1mg、2mg、3、mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg或之间的剂量的本发明的SERM。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含在约1mg至约19mg的剂量、更优选地在约1mg至约9mg的剂量的本发明的SERM。
药物组合物可以包含100％(w/w)的本发明的SERM，或者可以额外包含可用于实现期望的治疗效果的其它活性剂。在药物组合物包含100％(w/w)的本发明的SERM的情况下，可以依次或同时单独地共同施用一种或多种额外活性剂，以实现期望的治疗效果。因而，在几个实施方案中，本发明提供了一种治疗雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括：与额外治疗剂一起共同施用本发明的SERM。所述额外治疗剂可以是已知会有效地治疗雌激素受体介导的病症的任意药剂。
如本申请中所用的术语“治疗”表示治疗性处理和预防性的或防止性的措施，其中目的是预防或减缓(减少)不希望的生理学或心理学变化或障碍，诸如与继发性性腺功能减退症有关的征状。就本发明的目的而言，有益的或期望的临床结果包括，但不限于：减轻征状、减轻疾病的程度、稳定(即，不恶化)疾病的状态、延缓或减慢疾病进展、改善或减缓疾病状态和缓解(无论部分还是全部)、无论可检测的或不可检测的。“治疗”还可以意味着，与如果不接受治疗的预期生存相比，延长生存。需要治疗的个体包括：已经患有所述病症或障碍的那些个体，以及易于发展所述病症或障碍的那些个体，或要预防所述病症或障碍的那些个体。
合适的药物组合物或单位剂型可以呈固体(诸如片剂或填充的胶囊剂)或液体(诸如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或装有它们的胶囊剂)的形式，都用于口服使用。所述组合物也可以呈无菌可注射溶液或用于胃肠外(包括皮下)使用的乳剂的形式。所述组合物也可以配制用于局部施用。例如，可以将所述组合物配制为洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、泡沫或透皮贴剂。在一个优选的实施方案中，将所述组合物配制为用于透皮施用(例如施用至阴囊)的凝胶(例如含水醇凝胶)。这样的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的成分。
尽管口服施用是优选的途径，根据本发明的组合物可以通过任意给药途径来施用，包括、但不限于，静脉内、皮下、含服、透粘膜、鞘内、真皮内、脑池内、肌肉内、透皮、腹膜内、硬膜外、阴道、直肠、鼻内、舌下、关节内、脑脊髓内和滑膜内。
还可以以快速释放制剂、缓慢释放制剂或者快速释放制剂和缓慢释放制剂的混合物的形式施用本发明的组合物，诸如包含至少一个快速释放层和至少一个缓慢释放层的多层片剂。
在本文中讨论的所有参考文献通过引用整体并入。
下述实施例旨在作为本发明的示例，且无意限制在所附权利要求书中阐述的本发明的范围。
实施例1
反式-氯米芬的药代动力学分布
在口服施用单次剂量和稳态剂量以后估测恩氯米芬(反式-氯米芬)的药代动力学(PK)分布的临床研究。将52个18-75岁之间的成年男人随机分配至下述5个治疗组之一，所述成年男人具有<250ng/dl或在250-300ng/dl之间的总血清睾酮水平和在正常范围内的FSH/LH水平：(i)12.5mg恩氯米芬/天(ii)25mg恩氯米芬/天(iii)50mg恩氯米芬/天(反式-氯米芬)(iv)(每天施用的1％局部睾酮)或(v)安慰剂。将柠檬酸恩氯米芬提供为12.5mg胶囊剂，并每天口服施用1次(12.5mg组)、2次(25mg组)或4次(50mg组)，连续14天。在第一次(第1天)和最后一次(第14天)给药以后，在这些男人的子集中进行单次剂量和稳态PK评估。在第1和14天，在给药前(0小时)和在给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时得到系列血液样品，用于血浆恩氯米芬测定。还使用单个血液样品，在第11天测量给药前血浆恩氯米芬浓度。药代动力学(PK)端点为从0至24小时在浓度-时间曲线下的面积(AUC0-24)、在第1天单剂量施用和在第14天稳态给药以后的最大浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)以及血浆恩氯米芬的消除半衰期(t1/2)。对于随机化至恩氯米芬的受试者，使用无房室方法计算PK参数。计算累积比率，其被定义为在第14天的AUC0-24除以在第1天的AUC0-24值。
在第1天，12.5mg、25mg和50mg恩氯米芬的平均(SD)Cmax值分别为1.98(1.78)、4.79(3.88)和5.56(1.09)ng/ml。在第14天，12.5mg、25mg和50mg恩氯米芬的平均(SD)Cmax值分别为2.68(1.68)、10.63(9.58)和12.09(5.74)ng/ml。
在第1天，12.5mg、25mg和50mg恩氯米芬的中间Tmax值分别为4.0、2.0和2.0小时。在第14天，12.5mg、25mg和50mg恩氯米芬的中间Tmax值分别为4.0、3.0和2.0小时。
在第1天，12.5mg、25mg和50mg恩氯米芬的平均(SD)T1/2值分别为7.91(4.91)、8.08(2.01)和6.53(0.92)小时。在第14天，12.5mg、25mg和50mg恩氯米芬的平均(SD)T1/2值分别为9.31(2.40)、10.73(2.51)和9.69(0.92)小时。
基于在第14天的AUC(0-24)除以在第1天的AUC(0-24)的各个比率的算术平均值，计算每个恩氯米芬剂量组的积累指数。12.5mg、25mg和50mg恩氯米芬的平均(SD)积累指数值分别为2.53(1.08)、2.84(1.19)和2.49(0.63)。
PK结果描绘在图1中。基于得到的PK数据，确定恩氯米芬的半衰期为约10.5小时。
实施例2
反式-氯米芬的长期施用
在1年标签公开的多中心扩展研究中招收了104个具有继发性性腺功能减退症(在初次筛选就诊时血清睾酮<300ng/dl)的成年男人，他们完成了6个月研究，在该研究中，以每天12.5、25或50mg反式-氯米芬的剂量口服施用反式-氯米芬(柠檬酸盐)，共70位受试者完成了该扩展研究。受试者的总平均年龄是54.1岁，身体质量指数(BMI)为31.8kg/m2，平均基线总睾酮为290.1ng/dL。已经将所述6个月研究中的受试者随机分配至下述组：(1)12.5mg反式-氯米芬(2)25mg反式-氯米芬(3)50mg反式-氯米芬(4)1％局部睾酮或(5)安慰剂。在扩展研究中的所有受试者接受12.5mg反式-氯米芬的日口服剂量，持续多达1年。在扩展研究过程中，对6个月研究中的5个治疗组的每个组的患者评估不利事件以及多种临床参数相对于基线的变化。在实验室就诊过程中做出评估，所述就诊发生在第0天[就诊1]、第1个月[就诊2]和此后以大约2个月间隔持续12个月(第1个月[就诊2]至第12个月[就诊7])。随访就诊[就诊8]发生在治疗停止以后1个月。
该研究的主要效力端点是在1年时表现出在正常范围(300-1040ng/dl)内的早晨总血清睾酮浓度的受试者的比例。已经证实单个早晨睾酮水平与对给定受试者观察到的最大和平均睾酮水平高度相关。总体上，62.5％的受试者在1年时具有在正常参考范围内的平均总血清睾酮水平。从基线至1年的总血清睾酮的总平均增加是统计上显著的；在研究过程中，相对于基线的总睾酮浓度的总平均增加范围为9.8-251.3ng/dl(第2个月至随访，包括短点)。
如在国际勃起功能指数(International Index of Erectile Function，IIEF)问卷调查的性欲组分上所评估的，在第4、6和12个月时观察到性欲相对于基线的统计上显著的改善。但是，在性功能的其它问卷调查诸如关于性功能的DeRogatis面谈(DeRogatis Interview for Sexual Function)(DISF-SR II(M))和男性性苦恼量表(Male Sexual Distress Scale)IV-A(MSDS)中，没有反映伴随地显著的变化。在研究过程中，睾丸尺寸平均值(使用睾丸测量计测量)的总增加范围为0.8-2.3mL；仅在第6个月观察到统计上显著的增加。
在大多数或所有时间点，观察到LH、FSH、性激素结合球蛋白(SHBG)、雌二醇、二氢睾酮(DHT)和DHT/睾酮比率的统计上显著的增加；在大多数或所有时间点，观察到催乳素的统计上显著的减少。
在大多数或所有时间点，观察到总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯相对于基线的统计上显著的减少。
仅五位(5％)受试者经历严重的不良作用(SAE)–所述五位受试者中的四位具有被认为与药物无关/不可能相关的SAE。总体上，51.5％的受试者在研究过程中经历了至少一个不利事件；18.8％的受试者(19/101)经历了至少一个被认为与研究药物有关的不利事件。大多数事件在严重程度上是轻度或中度；九位受试者经历了被认为严重的事件。九位受试者由于AE而中断研究。9位中断研究的受试者中的5位经历了被认为可能或大概与研究药物有关的AE。
没有受试者由于视敏度的下降而中断。
尽管在少数受试者中观察到某些血液化学变量的临床上显著的变化，仅一位受试者由于增加的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的AE而中断研究。在血液学、血液化学或尿分析变量中或在生命体征、体检、前列腺特异性的抗原(PSA)值或心电图(ECG)读出中不存在临床上有关的变化。
这些发现有力地支持了低浓度的具有相对长半衰期的SERM的长期口服施用用于治疗多种雌激素受体介导的病症并同时减少或消除当慢性施用具有相对长半衰期的SERM(例如他莫昔芬)时观察到的严重不良作用的效力。在使用12.5mg口服反式-氯米芬的18个月疗程中，没有观察到在长期施用他莫昔芬的过程中所观察到的心血管的和眼睛的不良作用(例如深静脉血栓形成、白内障)。该数据与在啮齿动物、狒狒、兔和狗模型中的动物安全性药理学研究一致，所述研究没有证实在施用反式-氯米芬的动物中对中枢神经系统、呼吸系统或心血管系统的不良作用。

Claims (24)

1.一种用于治疗雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括：以1-19mg的剂量给需要这种治疗的患者施用具有30小时或更小半衰期的选择性雌激素受体调节剂(SERM)或其药学上可接受的盐持续至少6个月的时段，前提条件是，所述SERM不是反式-氯米芬。
2.根据权利要求1所述的方法，其中以1-10mg的剂量施用所述SERM。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述SERM选自屈洛昔芬、左美洛昔芬、(去氨基羟基)托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬和阿佐昔芬。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述SERM具有小于27小时的半衰期。
5.根据权利要求4所述的方法，其中以1-10mg的剂量施用所述SERM。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述SERM选自屈洛昔芬、左美洛昔芬和(去氨基羟基)托瑞米芬。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述雌激素受体介导的病症选自：继发性性腺功能减退症、II型糖尿病、升高的胆固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂质营养不良、骨质疏松症、女性不育、男性不育、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
8.根据任意前述权利要求所述的方法，其中每天施用所述组合物。
9.根据任意前述权利要求所述的方法，其中间歇地施用所述组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中每隔一天、每周、每2周或每个月施用所述组合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物施用给所述患者持续超过5年的时段。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是具有300ng/DL以下的血清睾酮水平的男人。
13.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物施用给停止排卵的女性持续至少4个连续循环，每个循环包括在自发的或诱导的月经起始之后第二天至第五天开始连续5天的施用时段。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述女性是停止排卵的。
15.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述SERM以治疗男人中的II型糖尿病。
16.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述SERM以治疗和/或预防女人中的乳腺癌。
17.根据权利要求1所述的SERM或其药学上可接受的盐，其中所述SERM的盐是柠檬酸盐。
18.一种用于治疗雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括：以1-12mg的剂量给需要这种治疗的患者施用反式-氯米芬或其药学上可接受的盐持续至少6个月的时段。
19.根据权利要求18所述的方法，其中以1-10mg的剂量施用反式-氯米芬。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中每天施用反式-氯米芬。
21.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述雌激素受体介导的病症选自：继发性性腺功能减退症、II型糖尿病、升高的胆固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂质营养不良、骨质疏松症、女性不育、男性不育、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的方法，其中口服施用所述SERM。
23.根据任意前述权利要求所述的方法，其中每天施用所述SERM持续至少2周，此后间歇施用所述SERM。
24.根据权利要求23所述的方法，其中间歇施用包含在相邻给药之间的3-30天间隔。
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