MX2014006664A - La sal de bromhidrato de pridopidina. - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una nueva sal de Pridopidina, una sustancia de fármaco actualmente en desarrollo para el tratamiento de enfermedad de Huntington. Más específicamente la invención proporciona la sal de bromhidrato farmacéuticamente aceptable, composiciones farmacéuticas que comprende esta sal, y usos de esta sal como una sustancia de fármaco.
Description
LA SAL DE BROMHIDRATO DE PRIDOPIDINA
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invención se refiere a una nueva sal de Pridopidina, una sustancia de fármaco actualmente en desarrollo para el ¦ tratamiento . de la enfermedad de Huntington. Más específicamente la invención proporciona la sal de bromhidrato farmacéuticamente aceptable, composiciones farmacéuticas que comprende esta sal, y usos de esta sal como una sustancia de fármaco.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La red del cristal de una sal farmacéutica está compuesta de moléculas de fármaco ionizado y contraiones de carga opuesta, que forman .una estructura de cristal única. Ya que las propiedades ' fisicoquímicas de un fármaco se dictaminan por la estructura de cristal, diferentes formas de sal de un fármaco exhiben diferentes propiedades fisicoquímicas tales como punto de fusión, cristalinidad e higroscopicidad, factores que finalmente afectan la capacidad de procesamiento, biodisponibi lidad, y estabilidad del fármaco. Por lo tanto es valioso preparar y caracterizar varias formas de sales. Al tener diferentes formas a elegir, se proporcionan nuevas oportunidades para mejorar el
desempeño de un producto farmacéutico.
La pridopidina, es decir 4-,(3-metansulfonil-fenil) -1-propil-piperidina , es una sustancia de fármaco actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedad de Huntington. La sal de clorhidrato de 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina y un método para su síntesis se describe en WO 01/46145.. En WO 2006/040155 se describe un método alternativo para la síntesis de 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina . En WO 2008/127188 se reportan derivados de N-óxido y/o di-N-óxido , de ciertos estabilizadores/moduladores del receptor de dopamina, incluyendo el 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidin-l-óxido .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La invención , actual se ilustra además con referencia a las figuras acompañantes, en las cuales:
La Fig. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de bromhidrato de Pridopidina cristalino; · .
La Fig. 2 muestr.a un termograma DSC característico de bromhidrato de Pridopidina cristalino;
La Fig. 3 muestra un espectro FT-IR característico de bromhidrato de Pridopidina cristalino;
La Fig. 4 muestra un termograma TGA característico de bromhidrato de Pridopidina cristalino;
La Fig. 5 . muestra un perfil de sorción de vapor dinámico (DVS) característico de bromhidrato de Pridopidina cristalino en el intervalo de humedad relativo 0-95%. Tamaño 8.6650mg, Método de adsorción 0-95% 2 ciclos 25. Instrumento TGA Q5000 V3.10 Versión 258.
La Fig. 6 muestra una gráfica de cinéticos de sorción y desorción de humedad sorción de vapor dinámico (DVS) característicos de bromhidrato de Pridopidina cristalino en el intervalo de humedad relativo 0-95%. Tamaño 11.4530mg, Método de adsorción 0-95% 2 ciclos 25. Instrumento TGA Q5000 V3.5 Versión 252.
La Fig. 7 muestra una gráfica de cinéticos de: sorción y desorción de humedad sorción de vapor dinámico (DVS) característica de clorhidrato de Pridopidina cristalino en el intervalo de humedad relativo 0-95%. Tamaño 9.9530mg, Método de adsorción 0-95% 2 ciclos 25.' Instrumento TGA Q5000 V3.5 Versión 252. ..
La Fig. 8. muestra un perfil de sorción de vapor dinámico (DVS) característico de clorhidrato de Pridopidina cristalino en el intervalo de humedad relativo 0-95%.11.4530mg, Método, de adsorción 0-95% 2 ciclos . 25. Instrumento TGA Q5000 V3.5 Versión 252.
La Fig. 9 muestra una isoterma de sorción de vapor dinámico (DVS) característica con etapas más pequeñas en el intervalo de humedad relativa medios ochentas para clorhidrato de Pridopidina cristalino en el intervalo de humedad relativo 0-95%..5.7650mg, Método de adsorción 80-90-80%. Instrumento TGA Q5000 V3.5 Versión 252.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención actual proporciona una sal de bromhidrato farmacéuticamente aceptable de Pridopidina.
La Pridopidina es una base débil en la forma de una amina terciaria con un valor pKa calculado de 8.9.
4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -l-propil.-piperidina; Pridopidina
En este primer aspecto la invención proporciona una forma cristalina nueva de 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina - una sal. de bromhidrato, o un solvato del mismo.
En una modalidad preferida el bromhidrato cristalino se proporciona en una forma anhidra.
En otra modalidad preferida el bromhidrato cristalino se proporciona en una forma anhidra y forma no solvatada.
El bromhidrato cristalino de la invención se
caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene el espaciado d mostrado en la Tabla 1 enseguida, o un difractograma sustancialme'nte como se describe en la Fig. 1.
Tabla 1
Espaciado d
Por lo tanto, en una terceia modalidad preferida, la sal de bromhidrato de 4- (3-p?6?3?3 1????1-?ß??1) -1-propil-piperidina cristalina de la invención se caracteriza porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 6.0 y 3.8.
En un modalidad más preferida, el bromhidrato cristalino de la invención se caracteriza porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 3.6 y 4.0.
En otra modalidad más preferida, el bromhidrato cristalino de la invención puede caracterizarse porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 7.6, 6.9, 6.0, 5.4, 4.3, 4.2, 4.0, 3.8, 3.6, 3.1.
En una cuarta modalidad preferida, el bromhidrato cristalino de la invención puede caracterizarse porque tiene
un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la Fig. 2. ·
En una quinta modalidad preferida, el bromhidrato cristalino de la invención puede caracterizarse porque tiene una endotérmia con un inicio de alrededor de 196°C, como se obtiene con DSC.
En una sexta modalidad preferida, el bromhidrato cristalino de la invención puede caracterizarse porque tiene un espectro IR sustancialmente como se describe en la Fig. 3.
En una séptima modalidad preferida, el bromhidrato cristalino de la invención pued<- caracterizarse porque tiene un termograma TGA sustancialmente como se describe en la Fig. 4.
El bromhidrato se cristaliza en el grupo de espacio ortorómbico
los parámetros de red a = 7.3170(10)Á, b = 10.7189 (15)Á, c = 21.880(3)Á, ce = 90°C, ß = 90°C, ? = 90°C, y volumen celular 1716.05Á3..
El perfil de sorción de vapor dinámico (DVS) muestra que el bromhidrato es 'no higroscópico y no delicuescente ya que la sal ha ganado menos del 1% en .peso a un nivel del 95% de humedad relativa (RH) , ver Fig. 5. Por lo tanto, en una octava modalidad preferida, el bromhidrato cristalino de la invención puede caracterizarse porque tiene un perfil DVS sustancialmente como se describe en la figura 5.
El TGA muestra que el bromhidrato puede ser una forma no solvatada (ver Fig. 4), y el análisis Karl Fisher confirma la naturaleza anhidra de la sal.
Una de las muchas etapas en el proceso de desarrollo de fármaco es identificar una forma sólida del fármaco que puede servir como un producto fármaco efectivo. La formulación debe ser efectiva en suministrar la molécula activa al bio sistema objetivo. Newman and Stahly, "Form Selection of Pharmaceutical Compounds, " en Handbook of Pharmaceutical Analysis, 18, 18 (2002). La reacción de las moléculas orgánicas bioactivas con ácidos o bases produce sales, que tienen propiedades físicas diferentes que el compuesto base. Una propiedad importante de una sustancia fármaco es su higroscopicidad . Newman and Stahly, "Form Selection of Pharmaceutical CompoUnds," en Handbook of Pharmaceutical Analysis, 18, 19 (2002).
Las propiedades físicas de la. sal de bromhidrato de un compuesto, tal como higroscopicidad, no pueden predecirse. La literatura tiene varios ejemplos de sales de bromhidrato, sin embargo, la sal es algunas veces higroscópica y algunas veces no higroscópica. ' Por ejemplo, la sal de bromhidrato en la Publicación de Patente EUA No . 2012/0053195. , y Patente E.U.A. No. 6, 110,940 no son hiqroscópicas . En . comparación, la sal de bromhidrato en Parenty et al., "General one-pot,
three-step methodólogy leading to an extended class . of N-heterocyclic cations: spontaneous nucleophilic addition, cyclizátion, and hydríde loss." J. Org. Chem. 69(18) :5934-5946 (2004) es higroscópica.
Sal de clorhidrato de Pridopidina
La sal de clorhidrato de Pridopidina descrita en WO 01/46145 no es higroscópica en humedades relativas debajo de 86%, pero delicuescente en exceso de 86% de humedad relativa. Esto significa que la sal es capaz de tomar tanta humedad del circundante que la sal se^ disuelve. La invención reivindicada mantiene las mismas propiedades terapéuticas como la sal de clorhidrato previamente descrita, aún es no higroscópica hasta al menos 95% de humedad relativa.
Datos experimentales para la sal de clorhidrato de Pridopidina .
Se examinaron tres lotes de la sal de clorhidrato (HC1) de Pridopidina, hechos con GMP (buenas prácticas de fabricación). Se realizó el análisis DVS en dos de las sales HC1 de Pridopidina (sal HC1 de lotes de Pridopidina A y B) . Se obtuvo un perfil de . sorción y desorción de dos ciclos completos para una tercera sal HC1 de Pridopidina (sal de clorhidrato del lote de Pridopidina C) . Los cinéticos de
sorción de humedad en el primer ciclo de sorción es bastante rápido. En la etapa al 90% de humedad relativa y en adelante, los . cinéticos de sorción y desorción son sustancialmente más lentos (ver Figura 7). Al 90% de humedad relativa, se adsorben grandes cantidades de humedad y se observó aumento de peso de aproximadamente 80%. Los siguientes ciclos de desorción y adsorción muestran un comportamiento casi idéntico, pero son sustancialmente diferentes del primer ciclo de sorción. Esto indica un cambio a la fase sólida del material (Ver Figura 7 y Figura 8) .
Se realizó una corrida adicional en el intervalo de humedad relativa de la mitad de los ochenta con objeto de identificar el punto de transición en más detalle. (Ver Figura 9) . Para esto, se usó un lote de sal de clorhidrato de Pridopidina B, sin embargo una corrida DVS de ciclo sencillo del lote de sal de clorhidrato de Pridopidina B muestra las mismas propiedades de sorción de humedad como la sal de clorhidrato del lote de Pridopidina A. Al final del ciclo, . se observó que el espécimen se ha disuelto completamente. Esto muestra que la sal de clorhidrato de Pridopidina es delicuescente en exceso de 86% de humedad relativa .
La Sal de Bromhidráto de Pridopidina
Métodos de preparación
La sal de bromhidrato. de 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina de la invención puede prepararse por métodos convencionales para formación y cristalización de sal, por ejemplo como se describe en el ejemplo de trabajo.
Datos experimentales
Se realizó el análisis DVS en la sal HBr y los resultados se muestran en la Figura 5 y Figura 6. Entre 0 y 95% de RH la sal aumenta de manera gradual aproximadamente 0.15% en peso, que se perdió de nuevo durante la desorción. Los cinéticos de sorción y desorción fueron rápidos conforme se realizaron dos ciclos completos en 225 minutos. En la etapa de desorción al 90%, se observó una desorción y adsorción combinada (Figura 6) .
El origen de esta observación ya se ha investigado. El perfil fue más o menos repetible entre los ciclos, sin embargo se observó, una histéresis ligera. De esta manera, el resultado indica que la sal NS30016-HBr no es higroscópica.
Actividad biológica
La WO 01/46145, O - 01/46146, WO 2005/121087, WO 2007/042295 WO 2008/127188 y WO 2008/155357 todas describen
4-fenil-N-alquil-piperazinas y 4-fenil-N-alquil-piperidinas sustituidas, reportadas para ser moduladores de neurotransmisión . de dopamina, y para ser útiles en el tratamiento de síntomas de varios trastornos del sistema nervioso central. La sal de bromhidrato de 4-(3-metansulfonil-fenil) -1-propil-piperidina de la invención se considera útil para las mismas indicaciones médicas como se describe en estas publicaciones, y estas publicaciones por lo tanto se incorporan para referencia.
Las indicaciones neurológicas contempladas de acuerdo con estas publicaciones incluyen el tratamiento , de enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento, así como trastornos del movimiento inducidos por fármacos. Por lo tanto, en una modalidad preferida, la invención se refiere al uso de la sal de bromhidrato. de 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina de la invención para uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Huntington.
Otras indicaciones contempladas de acuerdo con estas publicaciones son: tratamiento de trastornos neurológicos y siquiátricos , tales como mal de Parkinson y esquizofrenia; trastornos relacionados al envejecimiento, para prevenir bradicinesia y depresión y para la mejora de las funciones mentales. Los compuestos reivindicados también pueden ser útiles para mejorar funciones cognitivas y perturbaciones
emocionales relacionadas en trastornos del desarrollo y neurodegenerativos asi como después de daño cerebral.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para mejorar síntomas de psicosis, incluyendo esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes así como trastornos sicóticos inducidos por fármacos. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser útiles en trastornos del comportamiento usualmente diagnosticados primero en la infancia, niñez, o adolescencia así como en trastornos de control de impulso. También, pueden mejorarse los trastornos del habla, tal como el tartamudeo. Otros trastornos sicóticos no caracterizados como esquizofrenia, síndromes esquizoafectivos así como síntomas sicóticos, delusiones y alucinaciones inducidas por otros fármacos, también pueden corregirse. Los trastornos del comportamiento disruptivo tal como trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), trastorno de conducta y trastorno oposicional desafiante, también pueden corregirse. También pueden usarse en trastornos de tic tal como síndrome Gilíes de la Tourette y otros trastornos de tic. También, pueden corregirse los trastornos del habla tales como tartamudeo. También pueden usarse para tratar trastornos de abuso de sustancias así como trastornos caracterizados por abuso de alimentos.
Los trastornos de humor y. ansiedad, trastornos de personalidad, e histeria de conversión también pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención.
Las indicaciones neurológicas incluyendo el tratamiento de enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento asi como trastornos del movimiento inducidos por fármacos. El síndrome de piernas inquietas y trastornos relacionados así como¦ narcolepsia, también se tratan con compuestos incluidos de acuerdo con la invención. También puede haber mejora en la función mental y motora en el mal de Parkinson, y en síndromes parkinsónianos relacionados. También pueden ser útiles para aminorar · el temblor de diferentes orígenes. Pueden usarse en el tratamiento de dolores de cabeza y usarse para mejorar la función cerebral después de lesión cerebral vascular o traumática. Por otro lado, pueden usarse para aliviar el dolor en afecciones caracterizadas por tono muscular incrementado.
Los compuestos de acuerdo con la invención actual se han encontrado que actúan específicamente en los sistemas dopaminérgicos en el cerebro. Tienen efectos en los índices bio-químicos en el cerebro con los rasgos característicos de los antagonistas de dopamina selectivos, por ejemplo produciendo incrementos en las concentraciones de metabolitos de dopamina .
Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente apropiados para tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central, .y particularmente para tratamiento de trastornos mediados por dopamina. Estos pueden, por ejemplo usarse para aminorar síntomas de trastornos del humor, en obesidad como un agente anoréxico y en otros trastornos alimenticios, para mejorar funciones cognitivas y perturbaciones emocionales relacionadas, para mejorar disfunciones cognitivas y motoras asociadas con trastornos del desarrollo, para mejorar síntomas de esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes así como otras sicosis, para mejorar síntomas persistentes así como para prevenir la presentación de nuevos episodios sicóticos, para regular trastornos patológicos debido a la ingesta de alimento, café, té, tabaco, alcohol, fármacos adictivos etc.
Los compuestos de acuerdo con la invención puede, de esta manera, usarse para tratar síntomas en por ejemplo:
-Indicaciones neurológicas que incluyen el tratamiento de enfermedad de Huntington, trastornos del movimiento tales como disquinesias incluyendo otras coreas así como distonías primaria, secundaria y paroxisimal, trastornos del movimiento tardíos tales como disquinesia tardía y distonía tardía así como otros trastornos del · movimiento inducidos por fármacos. Piernas inquietas, movimientos de piernas periódicos y
narcolepsia también pueden tratarse con los compuestos incluidos en la invención. Estos también pueden mejorar la función mental y motora en el. mal de Parkinson, y en síndromes parkinsonianos relacionados tales como atrofias del sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, trastorno de cuerpo Lewy difuso y parkinsonismo vascular. También pueden ser útiles para aminorar temblor de diferentes orígenes. Los compuestos en la invención también pueden usarse para el tratamiento de dolores de cabeza vasculares tales como migraña y dolor de cabeza en grupo, ambos como tratamiento agudo y profiláctico. Pueden mejorar la rehabilitación después de lesión cerebral vascular o traumática. Sin embargo, pueden usarse para aliviar el dolor en afecciones caracterizadas por tono muscular incrementado.
- esquizofrenia y otros trastornos sicóticos, tales como esquizofrenia catatónica, desorganizada, paranoide, residual o diferenciada; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno de desilusión; trastorno sicótico breve; trastorno sicótico compartido; trastorno sicótico debido a una condición médica general con desilusiones y/o alucinaciones;
trastornos. del humor, tales como trastornos depresivos, por ejemplo, trastorno distímico o trastorno depresivo principal; trastornos bipolares, por. ejemplo,
!6
trastorno bipolar I, · trastorno bipolar II, . y trastorno ciclotimico; trastorno del humor debido a una condición médica general con características depresivas, y/o maniacas; y trastorno del humor inducido por sustancias;
- trastorno de ansiedad, tales como trastorno de tensión agudo, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad debido a condición médica general, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de tensión post-traumático, fobia · específica, fobia social, y trastorno de ansiedad inducido por sustancias;
trastornos alimenticios, tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, y obesidad;
- trastorno del dormir, tales como disomnias, por ejemplo, trastorno del dormir relacionado con la respiración, trastorno del dormir de ritmo circadiano, hipersomnia, insomnio, narcolepsia, "jet lag" (desfase de horario) y trastornos de funciones sexuales;
- trastornos de control de impulsos no clasificados en otro lugar, tales como trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, apostador patológico, piromanía, y t icotilomanía;
trastornos · de personalidad, tales como trastorno
paranoide, esquizoide o esquizotipo; trastorno antisocial, fronterizo, histriónico, y narcisista; y trastorno elusivo, dependiente, obsesivo-compulsivo;
- trastornos del movimiento inducidos por medicación, tales como parkinsonismo inducido por neuroléptico, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda y tardía inducida por neuroléptico, acatisia inducida por neuroléptico, disquinecia tardía inducida por neuroléptico, temblor inducido por medicación, y disquinesias- inducidas por medicación;
- trastornos relacionados con sustancias, tales como abuso, dependencia, trastorno de ansiedad, intoxicación, delirio por intoxicación, trastorno sicótico, trastorno sicótico con desilusiones, trastorno del humor, trastorno amnésico persistente, demencia persistente, trastorno de percepción persistente, disfunción sexual, trastornos del dormir, abstinencia,, y delirio por abstinencia, debido al uso o abuso de alcohol, anfetamina (o_ sustancias tipo anfetamina) , cafeína, cannabis, . cocaína, alucinógenos , inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina (o sustancias tipo fenciclidina) , sustancias sedantes, sustancias hipnóticas, y/o sustancias anxiolíticas ;
- trastornos diagnosticados usualmente primero en la infancia, niñez, o adolescencia, tales como retraso mental; trastornos de aprendizaje; trastornos de habilidad motora,
por ejemplo trastorno de coordinación del desarrollo; trastornos de comunicación, por ejemplo trastorno de lenguaje expresivo, trastorno fonológico, trastorno del lenguaje receptivo-expresivo y tartamudeo; trastorno generalizado del desarrollo no especificado, por ejemplo, trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno desintegrativo de la niñez, y trastorno de Rett; trastornos de comportamiento disruptivo y déficit de atención, por ejemplo trastorno de hiperactividad/déficit de atención, trastorno de conducta, y trastorno oposicional desafiante; trastornos alimenticios y de alimentación de la infancia o niñez temprana, por ejemplo trastorno alimenticio de infancia o niñez temprana, geofagia, trastorno de rumiar; trastornos de tic, por ejemplo trastorno de tic motor o vocal crónico, y trastorno de Tourette; otros trastornos de la infancia, niñez, o adolescencia, por ejemplo mutismo selectivo,, y trastorno de movimiento estereotípico;
- delirio, demencia, y otros trastornos cognitivos, tales como Alzheimer, enfermedad Creutzfeldt-Jakob, trauma por muerte, enfermedad de Huntington, enfermedad por VIH, enfermedad de Pick, y demencia de cuerpo Lewy difusa;
- histeria por conversión;
- afecciones conectadas al envejecimiento normal, tales como perturbaciones en las funciones motoras y funciones mentales;
- mal de Parkinson y trastornos relacionados, tales como atrofias del sistema múltiple, por ejemplo degeneración estriatonigral , atrofia olivoprontocerebral , y síndrome de Shy-Drager; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal ; y parkinsonismo vascular;
- temblores, tales como temblor esencial, ortostático, en descanso, cerebral, 'y secundario
dolores de cabeza, tales como migraña, dolor de cabeza en grupo, dolor de cabeza tipo tensión, y dolor de cabeza paroxismal;
- trastornos del movimiento, tales como disquinesias , por ejemplo en una condición de medicina general, secundaria a trauma o agresión vascular, hemibalismo, atetosis, corea de Sydenham, y paroxismal; distonías; síndrome de í_kbom (piernas inquietas) ; enfermedad de. ilson; enfermedad de Hallerworden-Spatz;
- medicina de rehabilitación, por ejemplo para mejorar la rehabilitación después de lesión cerebral vascular o traumática;
- Trastornos del movimiento inducidos por fármacos
mal de Parkinson en etapas tempranas, antes de introducir L-dopa o agonistas del receptor de dopamina que actúa directamente, o junto con dosis bajas de la misma. Piernas inquietas, de nuevo ya sea por monoterapia o
combinaciones. Fatiga mental, asociadas con edad avanzada, apoplejía, y postencefálica . Trastornos de espectro de autismo. Lapsos de consciencia, por ejemplo narcolepsia y epilepsia petit mal, síncope. Trastornos del dormir, por ejemplo, hipersomnia, apnea del sueño, ataques de sueño inducidos, por ejemplo, por agonistas del receptor de dopamina. Emesis y nausea, inducida por agonistas de dopamina, otros fármacos, enfermedad de movimiento y otras causas. Hipofunción de dopamina inducida por fármacos antisicóticos , por ejemplo, síntomas extrapiramidales , depresión, pérdida de iniciativa, déficits cognitivos (tratamiento combinado) .
- dolor en condiciones caracterizadas por tono muscular incrementado, tal como fibromialgia, síndrome miofascial, distonía, y parkinsonismo; así como
- afecciones relacionadas con las anteriores que caen dentro de las categorías más grandes pero no reúnen los criterios de ningún trastorno, específico dentro de aquellas categorías.
Composiciones farmacéuticas
Visto desde otro aspecto de la invención se proporciona sal de bromhidrato 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina, o un solvato del mismo, en una forma cristalina,
para uso como medicamentos. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención.
Aunque un compuesto de la invención para su uso en terapia puede administrarse en la forma del compuesto material crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más auxiliares, excipientes, portadores, soluciones amortiguadoras, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos personalizados.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden en particular formularse como, se describe en WO 01/46145.
Pueden encontrarse detalles adicionales acerca de las técnicas para formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmacéutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) .
Claro que la dosis administrada debe cuidadosamente ajustarse a la edad, peso y condición del individuo tratado, así como la ruta de administración, forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado, y claro que la dosis exacta debe de ser determinada por el practicante.
La dosis actual depende de la naturaleza y severidad de
la enfermedad siendo tratada, y está dentro de la discreción del médico, y puede variarse por titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla presentemente que las composiciones farmacéuticas contengan desde alrededor de 1 a alrededor de 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente desde alrededor de 10 a alrededor de 150 mg, más preferido de. desde . alrededor de 25 a alrededor de 50 mg, son idóneos para tratamientos terapéuticos. La dosis diaria preferiblemente se administrará en dosis individuales 1 a 4 veces diario. En otra modalidad preferida, la dosis del ingrediente activo será 45mg y se administrará dos veces al día. En otra modalidad preferida, la dosis del ingrediente activo será de 67.5mg administrada dos veces al día.
Formulaciones de fármaco
Las composiciones y técnicas generales para hacer formas de dosificación útiles en la invención actual se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); . Pharmaceutical Dosage · Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a Edición (1976); Remington's Pharmaceutical. Sciences,
17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995) ; Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 · (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. ilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Estas referencias en sus totalidades de este modo se incorporan como referencia en esta solicitud.
Los comprimidos pueden contener enlazadores idóneos, lubricantes, agentes desintegradores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes que inducen el flujo, y agentes de fundición. Por ejemplo,, para administración en la forma de unidad de dosificación de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa,
celulosa metil, fosfato dicalcio,' sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los enlazadores idóneos incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tal como glucosa o beta-lactosa, almidón de maíz, gomas natural y sintética tal como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, glicol polietileno, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas dosis de dosificación incluyen oletao de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, fumarato estearil de sodio, talco y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, celulosa metil, agar, bentonita, goma xantano, sodio croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio y similares.
La sal de bromhidrato de pridopidina reivindicada puede incluir cualquiera de las siguientes sustancias auxiliares no sólidas:
La multiplicidad de configuraciones puede contener agentes biológicamente activos adicionales benéficos que además promueven la salud del tejido. La sal de bromhidrato de pridopidina reivindicada también puede contener agentes antibacterianos que son no per udiciales en uso, por ejemplo, timerosal, cloruro de benzalconio, metil y propil paraben, bromuro bencildodecinio, alcohol bencílico, o feniletanol.
La sal de bromhidrato de pridopidina reivindicada descrita en la presente también puede comprender excipientes tal como agentes que alteran la solubilidad (por ejemplo, etanol, glicol propileno y sacarosa) y polímeros (por ejemplo, policaprilactonas y PLGA) así como compuestos farmacéuticamente activos..
La sal de bromhidrato de pridopidina reivindicada puede también contener ingredientes amortiguadores tal como acetato de sodio, soluciones amortiguadoras de gluconato, fosfatos, bicarbonato, citrato, borato, ACES, BES, BICINE, BIS-Tris, BIS-Tris Propano, HEPES, HEPPS, irnidazola, MES , MOPS, PIPES, TAPS, TES, y Tricina.
La sal de bromhidrato de pridopidina reivindicada . puede también contener un portador orgánico farmacéutico no tóxico, o con un portador inorgánico farmacéutico no tóxico. Los portadores farmacéuticamente aceptables típicos son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y solventes miscibles en agua tal como alcanoles ' o aralcanoles inferiores, aceites vegetales, aceite de cacahuate, glicoles polialquileno, gelatina con base de petróleo, celulosa etil, oleato etil, celulosa carboximetil , polivinilpirrolidona, miristato isopropil y otros portadores aceptables convencional-mente empleados.
La sal de bromhidrato de pridopidina reivindicada puede
también contener agentes emulsionantes no tóxicos, de preservación, agentes humectantes, agentes que otorgan cuerpo, como por ejemplo, polietilen glicoles 200, 300, 400 y 600, carboceras 1,000, 1,500, 4,000, 6,000 y 10,000, componentes antibacterianos tal como compuestos de amonio cuaternario, sales fenilmercúricas. conocidas porque tienen propiedades de esterilización en frío y que no son perjudiciales en uso, timerosal, metil y propil paraben, alcohol bencílico, etanol fenil, ingredientes amortiguadores tal como borato de sodio, acetatos de sodio, soluciones amortiguadoras de gluconato, y otros ingredientes convencionales tal como monolaurato de sorbitan, trietanolamina, oleato, monopalmitilato sorbitán polioxietileno, sulfosuccinato de sodio dioctil, monotioglicerol , tiosorbitol, etlenediamina tetracética.
La sal de bromhidrato de pridopidina reivindicada puede contener tensoactivos que pueden emplearse incluyendo tensoacrtivos polisorbato, tensoactivos polioxietileno, fosfonatos, saponinas y aceite de ricino polietoxilado, pero preferiblemente los aceites de ricino poliexoetilados . Estos tensoactivos están comercialmente disponibles. Los aceites de ricino poliexoetilados se venden, por ejemplo, por BASF bajo la marca Cremaphor.
La sal de bromhidrato de pridopidina reivindicada puede
también contener agentes humectantes comúnmente usados en soluciones oftálmicas tal como carboximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, glicerina, manitol, alcohol polivinílico o hidroxietilcelulosa y el agente diluyente puede ser agua, agua destilada, agua estéril, o lágrimas artificiales, en donde el agente humectante está presente en una cantidad de alrededor de 0.001% a alrededor de 10%.
La formulación de esta invención puede variarse para incluir ácidos y bases para ajusfar el pH; agentes que imparten tonicidad tal como sorbitol, glicerina y dextrosa; otros agentes que imparten viscosidad tal como carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y otras gomas; potenciadores de absorción idóneos, tal como tensoactivos , ácidos biliares; agentes. estabilizadores tal como antioxidantes, como bisulfitos y ascorbatos; agentes quelantes de metal, tal como edetato de sodio; y ' potenciadores de solubilidad de fármaco, tal como glicoles poloetileno. Estos ingredientes adicionales ayudan a hacer las soluciones comerciales con estabilidad adecuada asi que no necesitan estar compuestos a solicitud.
Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares se establecen en Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing
Company, Easton, Pa . , e International Programme on Chemica Safety (IPCS), que se incorporan como referencia en s totalidad.
Métodos de Terapia
En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o- alivio de un trastorno mediado de dopamina de un cuerpo de animal vivo, incluyendo un humano, cuyo método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal vivo, en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de bromhidrato 4- (3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina de la invención.
En una modalidad preferida el trastorno mediado de dopamina es la enfermedad de Huntington.
Ejemplo 1
Preparación de pridopidina HBr
Con la finalidad de preparar 33 g de pridopidina HBr, 28.5 g de base libre se disolvieron de 150 mi 99% etanol a temperatura ambiente. Se agregaron 1.5 equivalentes de ácido bromhidrico 48%. La preparación ocurrió espontáneamente, y la suspensión se quedó en el refrigerador por 2.5 horas. Entonces los cristales se filtraron, seguido del lavado con 99% etanol y éter. Los cristales se secaron toda la noche bajo vacio a
40°C: p.f. 196°C. Los resultados de un análisis CHN se presentan en la Tabla 2 , a continuación.
RMN XH RMN (DMSO-d6): 0.93 (3H, t) , 1.68-1.80 (2H, m) , 1.99-2.10 (4H, m) 2.97-3.14 (5H, m), 3.2 (3H, s), 3.57-3.65 (2H, d) , 7.60-7.68 (2H, m) , 7.78-7.86 (2H, m) y 9.41ppm (1H, bs) .
Tabla 2
Análisis elemental
Ejemplo
Métodos analíticos
Difracción en polvo de rayos X
Los experimentos de difracción en polvo de rayos X (XRPD) se configuraron usando un difractómetro Bruker D8 Advance configurado como se enlista a continuación:
La muestra se colocó en un sujetador de muestra de cristal sencillo de silicio molido de respaldo cero en una película delgada de vaselina. Los difractogramas se adquirieron usando Bruker "XRD Commander", ver. 2.6.1, y se evaluaron usando "Bruker Evaluation", ver. 11,0,0,3.
Después de este procedimiento, se obtuvieron el espaciado d mostrado en la Tabla 1, y el difractograma mostrado en la Fig. 1. La Fig. 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones que corresponden a los siguientes valores de espacio d: 10.8, 7.6, 6.9, 6.0, 5.7, 5.4, 5.3, 5.2, 4.7, 4.6, 4.3, 4.2, 4.0, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1.
Calorimetría de exploración diferencial
Los experimentos de calorimetría de exploración diferencial (DSC) se condujeron en un Calorímetro de Exploración diferencial Mettler Toledo DSC 821e, usando el paquete de software Mettler-Toledo StarE ver. 9.2. La muestra (aproximadamente 3 mg) se calentó en una charola de aluminio con orificios desde 30°C a 300°C a 10°C/min. El DSC se purgó continuamente con nitrógeno seco, y se calibró rutinariamente con indio y zinc.
Después de este procedimiento, se obtuvo el termograma DSC mostrado en la Fig. 2. La Fig. 2 muestra una endotérmia con un inicio de alrededor de 196°C, como se obtiene con DSC.
Análisis termo gravimétrico
Los experimentos de análisis termo gravimétrico (TGA) se condujeron en un Mettler Toledo TGA/SDTA 851e. La muestra (aproximadamente 10 mg) se calentó en un crisol Al abierto desde 30°C a 300°C a 10°C/min. El TGA se continuó purgando con nitrógeno seco, y se calibró rutinariamente con indio y aluminio. Los datos se evaluaron usando paquete de software Mettler-Toledo StarE ver. 9.2.
Después de este procedimiento, se obtuvo el termograma TGA mostrado en la Fig. 4. El termograma TGA en la Fig. 4 muestra una pérdida menor de masa debajo de 130°C, una pérdida
menor de masa a aproximadamente 140°C y 180°C y una pérdida mayor de masa arriba de aproximadamente 230 °C.
Espectroscopia infrarroja de transformación Fourier
Los experimentos de espectroscopia infrarroja de transformación Fourier (FTIR) se condujeron en un instrumento FTIR de un espectro Perkin-Elmer equipado con una unidad de reflejo total atenuado (ATR) Goldengate suministrada de Specac. El sistema se controló usando software Spectrum Ver. 5.0.1. Las muestras (aproximadamente 1-2 mg) se colocaron directamente en la superficie diamante de la unidad ATR y el yunque presionado firmemente contra la muestra. Las muestras se analizaron en la región de número de onda 4000 - 600 cm-1. El instrumento se calibró rutinariamente contra los filtros de poliestireno internos.
Después de este procedimiento, se obtuvo el espectro FT-IR de bromhidrato de pridopidina cristalino mostrado en la Fig. 3. El espectro IR en la Fig. 3 tiene absorciones en alrededor de 2950 cm"1, 2700-2500 cm"1, 1550 c '1, 1450 cm-1, 1300 cm"1, 1150 cm"1, 1100 cm"1, 950 cm"1, 900 cm"1, 850 cm"1, 750 cm"1, y 650 cm"1.
Titulación Karl Fischer
Las determinaciones de agua usando las. titulaciones
Karl Fischer (KF) se realizaron usando Metrohm KF 756 KF Coulometer equipado con un generador de electrodo sin diagrama. El titulador estaba equipado con un horno Metrohm 832 KF Thermoprep. La muestra se pesó en viales de vidrio HPLC pequeños,, se sellaron y se introdujeron en el horno (130°C). Aquí una aguja se usó para perforar el septo de goma del vial HPLC y gas de portador seco (N2) se usó para transportar el agua liberada por medio del tubo calentado a la cámara de titulación.
Previo a la titulación de muestra, una serie de blancos se titularon para determinar el nivel en blanco. Los resultados se corrigieron automáticamente para la válvula en blanco. El instrumento se controló rutinariamente usando estándares sólidos con contenido de agua certificado.
Medidas de sorción de vapor dinámico
Las mediciones de sorción de vapor dinámico (DVS) se condujeron usando un Q5000 SA de TA Instruments.
Los experimentos se condujeron en dos ciclos sorción/desorción entre 0% RH y 95% RH. Previo al primer ciclo de sorción la muestra se equilibró a 20% RH y el peso inicial se registró. Las muestras se analizaron en una sartén de aluminio. La humedad se redujo a 0% RH y la muestra se secó hasta que el peso se estabilizó dentro de un limite
dado. La temperatura se mantuvo constante a 25 °C. El tiempo de etapa máxima fue 720 min. El flujo de gas fue 200cm3/min.
Después de este procedimiento, se obtuvo el perfil DVS mostrado en la Fig. 5. El perfil DVS en la Fig. 5 tiene un perfil de sorción de vapor dinámico (DVS) que muestra que entre 0 y 95% de humedad relativa, la sal' aumenta de manera gradual aproximadamente 0.15% en peso, que se pierde durante la desorción.
Mediciones CHN
Las mediciones CHN se realizaron en el Mikroanalytisk Laboratorium, Instituto Kemisk, ' Universidad de Copenhague, usando un analizador Flash- EA 1112.
Aproximadamente dos miligramos del compuesto se pesaron en un pequeño vaso de estaño y se insertaron en la cámara de combustión. Los gases resultantes se recolectaron en una columna y se analizaron por medio de cromatografía de gas. Los análisis se realizaron por duplicado.
Claims (27)
1. Una sal, caracterizada porque es de bromhidrato de 4- ( 3-metansulfonil-fenil) -1-propil-piperidina ( Pridopidina) .
2. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se proporciona en una forma anhidra.
3. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se proporciona en una forma anhidra y forma no solvatada.
4. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se proporciona en una forma anhidra que está en una forma sustancialmente cristalina.
5. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X' en polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 6.0 y 3.8.
6. La sal. de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 3.6 y 4.0.
7. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 7.6, 6.9, 6.0, 5.4, 4.3, 4.2, 4.0, 3.8, 3.6, 3.1.
8. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones que corresponden a los valores de espaciado d 10.8, 7.6, 6.9, 6.0, 5.7, 5.4, 5.3, 5.2, 4.7, 4.6, 4.3, 4.2, 4.0, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1.
9. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una endotérmia con un inicio de alrededor de 196°C, como se obtiene con DSC.
10'. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un espectro IR con absorciones en alrededor de 2950 cm"1, 2700-2500 cm"1, 1550 cm"1, 1450 cm_1,1300 cm"1, 1150 crn"1, 1100 cm"1, 950 cm"1, 900 cm"1, 850 cm"1, 750 cm"1, y 650 cm"1.
11. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un termograma TGA que muestra una pérdida menor de masa debajo de 130°C, una pérdida menor de masa a aproximadamente 140 °C y 180 °C, y una pérdida mayor de masa arriba de aproximadamente 230 °C.
12. La sal de bromhidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un perfil de sorción de vapor dinámico (DVS) que muestra que entre 0 y 95% de humedad relativa, la sal aumenta de manera gradual aproximadamente 0.15% en peso, que se pierde durante la desorción.
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de bromhidrato de conformidad ¦ con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores y/o diluyentes.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva de 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina (Pridopidina) es desde 1 mg hasta 500 mg.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva de 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina (Pridopidina) es desde 10 mg hasta 100 mg.
16. La composición .farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva de 4- ( 3-metansulfonil-fenil ) -1- propil-piperidina (Pridopidina) es 45 mg.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva de 4- (3-metansulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina (Pridopidina) es 67.5 mg.
18. Un método de tratamiento, prevención o alivio de un trastorno mediado por dopamina de un cuerpo animal viviente, incluyendo un humano, el método caracterizado porque comprende la etapa de administrar a tal cuerpo animal viviente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de bromhidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
19. Un método para tratar un sujeto que necesita del tratamiento para enfermedad de Huntington, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de bromhidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, tratando por ello al sujeto.
20. El método de conformidad con las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque la cantidad de 4- (3-metansulfonil-fenil )-l-propil-piperidina (Pridopidina) administrada es desde 1 mg hasta 500 mg 1 hasta 4 veces por dia .
21. El método de conformidad con las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque la cantidad de 4- (3-metansulfonil-fenil) -1-propil-piperidina (Pridopidina) administrada es desde 10 mg hasta 150 mg 1 hasta 4 veces por dia.
22. El método de conformidad con las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque la cantidad de 4- (3-metansulfonil-fenil) -1-propil-piperidina (Pridopidina) administrada es 45 mg dos veces por dia.
23. El método de conformidad con las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque la cantidad de 4- (3-metansulfonil-fenil) -l-'propil-piperidina (Pridopidina) administrada es 67.5 mg dos veces por dia.
24. El uso de la sal de bromhidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de una composición farmacéutica/medicamento.
25. La sal de bromhidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para uso como un medicamento.
26. La sal de bromhidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque es para uso en el tratamiento de un sujeto que padece de un trastorno del sistema nervioso central.
27. La sal de bromhidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque es para uso en el tratamiento de un sujeto que padece de enfermedad de Huntington.
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