MX2013013308A - Uso de antagonistas de cxcr4. - Google Patents

Abstract

En la presente se describen métodos y composiciones para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y ciertos trastornos o afecciones diferentes con un antagonista de CXCR4 determinado.

Description

USO DE ANTAGONISTAS DE CXCR4 SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 61/486.632 presentada el 16 de mayo de 2011. El contenido completo de la solicitud anterior se incorpora a la presente por referencia.

La invención que se describe en la presente se refiere al uso de ciertos antagonistas de CXCR4 para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y ciertas enfermedades o afecciones diferentes, y a las correspondientes composiciones farmacéuticas que comprenden tales antagonistas de CXCR4.

FUNDAMENTOS DE LA INVENCIÓN El síndrome de WHIM (verrugas, hipogamaglobulínemia, inmunodeficiencia, mielocatexis) es una enfermedad rara caracterizada por verrugas, hipogamaglobulinemia, infecciones bacterianas recurrentes y leucopenia y neutropenia. La neutropenia se considera atribuida a mielocatexis, una forma de neutropenia asociada con una retención anómala de neutrofilos maduros en la médula ósea e hipercelularidad de la médula ósea. Balabanian, K., et al. , Blood, 105:6, 2449-2457 (2005). El síndrome de WHIM es un trastorno hematológico en el que los neutrofilos maduros no consiguen abandonar la médula ósea. Los pacientes también presentan deficiencias de linfocitos B y T variables en las que los pacientes exhiben una linfopenia de linfocitos T marcada y la enfermedad puede avanzar para desarrollar un trastorno linfoproliferativo y linfoma.

El síndrome WHIM es un trastorno autosómico dominante que se puede atribuir a ciertas mutaciones en el gen CXCR4. Tarzi, M.D., et al., J. Allergy Clin Immunol, 1 16:5, 1 101-1 105 (2005); Hernández, ef al. Nat Genet, 34, 70-74 (2003). Los pacientes humanos que padecen el síndrome de WHIM normalmente tienen un recuento de leucocitos (WBC, por sus siglas en inglés) que es <1.0 x 109/L acompañado por linfocitopenia y neutropenia graves. Si no hay verrugas presentes, la afección se denomina normalmente "mielocatexis". Zeulzer, W.W., N Engl J Med., 270, 699-670 (1964). El examen de la médula ósea de estos pacientes generalmente muestra una abundancia de neutrofilos con núcleos hipersegmentados y restos de neutrófilos en macrófagos medulares. O'Regan S, ef al., Blut., 42, 191-198 (1981 ). Sin que ello suponga ceñirse a ninguna teoría, se cree que ciertas mutaciones en CXCR4 probablemente previenen la liberación normal de neutrófilos de la médula ósea a la sangre. Kawai T, et al., Exp Hematol., 33, 460-468 (2005). A pesar de que no se conoce el mecanismo de la linfocitopenia, se cree que se puede atribuir a la interrupción del tráfico normal de linfocitos y su retención en la médula y otros tejidos linfoides. Ma, Q., er a/., Immunity, 10, 463-471 (1999).

Las células sanguíneas desempeñan una función crucial en el mantenimiento de la salud y la viabilidad de los animales, incluidos los seres humanos. Los leucocitos incluyen los neutrófilos, macrófagos, eosinófilos y basófilos/mastocitos así como también los linfocitos B y T del sistema inmunitario. Los leucocitos son reemplazados de forma continua a través del sistema hematopoyético, por acción de factores estimuladores de colonias (CSF, por sus siglas en inglés) y diversas citocinas en células madre y células progenitoras en tejidos hematopoyéticos. Los datos recientes respaldan un modelo en el que la mielocatexis puede ser el resultado de una migración deficiente de los neutrófilos desde la médula ósea.

El CXCR4 es un receptor de quimiocinas acoplado a proteínas G (GPCR) que se expresa en diversos tejidos normales, incluidos los leucocitos. SDF-1 (CXCL12) es el ligando cognado de este receptor y se sabe que actúa sobre un quimioatractor que dirige la quimiotaxis de las células que expresan CXCR4. Ciertas mutaciones en el gen CXCR4 se han asociado con el síndrome de WHIM y la mielocatexis. Además, las alteraciones funcionales de las respuestas mediadas por CXCR4 constituyen un rasgo biológico común de esta patología.

Se ha sugerido la hipótesis de que ciertos antagonistas de CXCR4 pueden ser útiles como terapia de direccionamiento molecular para la mielocatexis o el síndrome de WHIM, al incrementar los leucocitos circulantes superando el problema de la unión excesiva del muíante de CXCR4 a CXCL12.

Los inventores han determinado que ciertos antagonistas de CXCR4 descritos en la presente son útiles para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y ciertas enfermedades o afecciones diferentes descritas en la presente (p. ej., para tratar, prevenir o limitar la infección por VPH).

La empresa AnorMED Corporation, en la actualidad Genzyme Corporation, presentó ciertos compuestos útiles en la invención que se describe en la presente, que son antagonistas del receptor CXCR4, los cuales previenen su interacción con la citocina correspondiente al factor 1 derivado de células estromales (SDF-1 ), que se denomina en la actualidad CXCL12. En la técnica se conocen muchos de estos agentes y los usos de tales agentes. Un agente destacable, 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis- (metileno)-bis- 1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (conocido también por su nombre en ® código, AMD3100), es el principio activo de MOZOBIL (plerixafor). El plerixafor es un inhibidor de bajo peso molecular de la unión de CXCR4 a su ligando natural, la quimiocina SDF-1 , conocida también como CXCL12. Haste S, ef al., FEBS Let , 527, 255-262 (2002). La administración subcutánea de plerixafor provoca leucocitosis dependiente de la dosis e incrementa las células CD34* circulantes. Liles W.C., et al., Bloorí, 102, 2728-2730 (2003); DiPersio J.F., et al., Blood, 1 13, 5720-5726 (2009). La FDA ha concedido recientemente a la Genzyme Corporation la autorización para comercializar Mozobil para su uso combinado con el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) con el fin de movilizar células madre hematopoyéticas hasta la sangre periférica para su extracción y subsecuente trasplante autólogo en pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) y mieloma múltiple (MM). Este antagonista de CXCR4 y otros antagonistas de CXCR4 se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. N.os 5.021.409; 6.001.826; 5.583.131 ; RE42.152; 5.698.546; 5.817.807; 6.756.391 ; 7.022.717; 7.160.872; 7.414.065; 7.7094.86; 6.506.770; 6.667.320; 6.872.714; en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2007/0060591 ; y en las Publicaciones de PCT N.os WO 92/016494; WO 93/012096; WO 95/018808; WO 00/002870 y WO 01/044229, todas las cuales se incorporan a la presente por referencia a todos los efectos.

Además, los inventores han descrito previamente métodos para preparar ciertos de los antagonistas de CXCR4 descritos en la presente, incluido plerixafor, en las Patentes de EE. UU. N.os 5.612.478; 5.756.728; 5.801.281 ; y 5.606.053; 6.489.472 y la Publicación de PCT N.° WO 02/26721 , basada en una solicitud presentada el 29 de septiembre de 2000. El contenido de todos estos documentos también se incorpora a la presente por referencia a todos los efectos.

Los inventores han descubierto y han descrito en la Publicación de PCT N.° WO 00/045814, que ciertos antagonistas de CXCR4, tales como plerixafor, ejercen el efecto de incrementar el recuento de leucocitos. Los inventores también han descubierto y descrito en las Patentes de EE. UU. N.os 6.987.102; 7.897.590; 7.935.692; y la Publicación de PCT N.° WO 03/011277, que estos antagonistas ejercen el efecto de movilizar células progenitoras y/o células madre desde la médula ósea hasta la sangre circulante para su uso en parte en los trasplantes de células madre hematopoyéticas. Ciertos usos de los antagonistas de CXCR4 se describen en las Publicaciones de Patente de EE. UU. N.os 2007/0043012; 2010/0035941 ; y las Publicaciones de PCT N.os WO 06/020891 ; WO 08/017025; WO 08/019371 ; WO 2010/025416; WO 2010/088398; y WO 2010/08840, todas las cuales se incorporan a la presente por referencia a todos los efectos.

Ninguno de los documentos anteriores menciona específicamente el uso de un antagonista de CXCR4 descrito en dichos documentos para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM o la mielocatexis o enfermedades o afecciones descritas en ellos. Tal como se describe en la presente, los inventores han descubierto inesperadamente que los antagonistas de CXCR4 descritos en la presente son activos para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y ciertas enfermedades o afecciones diferentes - una necesidad médica no satisfecha significativa.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención que se describe en la presente se refiere al tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y ciertas enfermedades o afecciones diferentes. A pesar de que estos métodos son relevantes para utilizar en un entorno clínico para un paciente que padece el síndrome de WHIM y estos otros trastornos o afecciones, se espera que un paciente de este tipo sea capaz de llevar a cabo los métodos sin necesidad de que esto tenga lugar en un entorno hospitalario. Por ejemplo, tales pacientes pueden ser capaces de poner en práctica los métodos descritos en la presente en su domicilio.

En un aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir el síndrome de WHIM en un ser humano que lo necesite, que comprende administrar a dicho ser humano un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el síndrome de WHIM, donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)j donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

En ciertas realizaciones, en los compuestos de fórmula I, 2 y Z' son idénticos.

En ciertas de estas realizaciones, Z y Z' son ambos políaminas cíclicas, donde en ciertas realizaciones la poliamina cíclica contiene 10-24 miembros y contiene 4 átomos de nitrógeno. En ciertas de estas realizaciones, Z y Z' son ambos 1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano. En ciertas realizaciones, el conector es un anillo aromático que se encuentra entre dos restos metileno. En ciertas de estas realizaciones, el conector es 1 ,4-fenileno-bis-metileno. Un antagonista de CXCR4 particularmente preferido de fórmula I es plehxafor (es decir, 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Se ha descubierto que el plerixafor tiene la capacidad de incrementar las células CD34+ circulantes.

En ciertas realizaciones, en los compuestos de fórmula I, Z' es de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano. En ciertas realizaciones, cada R es H, n es 2 y X es pihdilo sustituido o no sustituido. En ciertas de estas realizaciones, Z' es 2-aminometilpirid¡na. Un compuesto dentro de estas realizaciones es ?/-[1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-(1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminoetil-2-pirid¡na o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

En ciertas realizaciones, en los compuestos de fórmula I, el compuesto se selecciona entre: 3,3'-bis-1 ,5,9,13-tetraazaciclohexadecano; 3,3'-bis-1 ,5,8,11 ,14-pentaazaciclohexadecano; 5,5'-bis-1 ,4,8, 1-tetraazaciclotetradecano; 2,5'-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; metileno (o polimetileno) di 1-?/-1 , 4, 8, 1-tetraazaciclotetradecano; 11 , 11 '-( 1 ,2-etanodiil)-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 11 , 11 '-( 1 ,2-propanodiil)-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 11,11'-(1 ,2-butanodül)-b¡s-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-pentanodiil)-bis-1 , 4, 8, 11 -tetraazaciclotetradecano; 11,11'-(1 ,2-hexanodiil)-bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 , 4, 8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; I , 1'-[3,3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; I I , 11 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,11'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,6-pirid¡n-b¡s-(metileno)]-b¡s-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; ,1-[3,5-piridin-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[2, 5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1, 4, 8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[4,4'-(2,2'-bipiridin)-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[2,9-( 1 , 10-fenantrolin)-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1.3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[5-nitro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 , 4, 8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,4,5,6-tetracloro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,3,5,6-tetrafluoro-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,4-naftileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1,3-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-bis-1 ,5,9-triazac¡clododecano; 1 ,G-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1'-[2,5-dimet¡l-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-b¡s-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,5-dicloro-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2-bromo-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[6-fenil-2,4-p¡rid¡n-b¡s-(met¡leno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 7,7'-[1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-b¡s-3,7,11 ,17-tetraazab¡c¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-tr¡eno; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-b¡s-[15-cloro-3,7,11 ,17-tetraazab¡c¡clo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trieno]; 7J'-[1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-bis-[15-metox¡-3,7, 1 ,17-tetraazab¡ciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-b¡s-3,7,11 , 17-tetraazabiciclo[13.3.1 Jheptadeca- 13,16-tr¡en-15-ona; 7,7'-[1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-bis-4,7, 10,17-tetraazab¡c¡clo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 8,8'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-4,8,12,19-tetraazabic¡clo[ 5.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trieno; 6,6'-[1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-b¡s-3,6,9,15-tetraazab¡c¡clo[11.3.1]pentadeca-1(15),11 ,13-tneno; 6,6'-[1 ,3-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-bis-3,6,9,15-tetraazab¡ciclo[1 .3.1]pentadeca-1(15),11 ,13-trieno; 17, 17'-[1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-b¡s-3,6,14,17,23,24-hexaazatr¡c¡clo[17.3.1.18.12]tetracosa- 1(23),8,10,12(24),19,21 -hexaeno; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]- \/-metil-2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-3-(aminometil)piridina; A -[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-(2-aminomet¡l- 5-metil)pirazina; ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminoetil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)tiofeno; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminoetil)mercaptano; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-aminobencilamina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-aminobencilamina; ?-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-4-(aminoetil)imidazol; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]benc¡lamina; ?/-[1 ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecan¡l-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]purina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-fenilpiperazina; 1 -[2,6-dimetoxip¡r¡d-4-il(met¡leno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-clorop¡r¡d-4-¡l(met¡leno)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1-[2,6-dimetilpirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecano; 1 -[2-metilpir¡d-4-il(met¡leno)]- ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2,6-d¡cloropirid-4-il(meti!eno)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1-[2-cloropirid-5-il(met¡leno)]-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 7-[4-metilfenil(metileno)]-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno; A/-[4-(1 ,4J-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[1-(1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13, 15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[4-[4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil]-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil]-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[3-(3,6 7-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(am¡nomet¡l)p¡ridina; A/-[3-(3,6,17-triazab¡ciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,3-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[4-(4,7,17-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; W-[7-(4 7-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-tnenil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[6-(3,6,9-triazabiciclo[1 1.3.1]pentadeca-1 (15),11 , 13-trienil)-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A -[4-(1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[7-(4, 10-diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[7-(4,10,17-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-tnenil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11-fluoro-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]r 2(aminometil)piridina; A -[4-(11 ,11-difluoro-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetradecan-2-onil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[12-(5-oxa-1 ,9-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno]-2-(aminometil)piridina; A -[4-(11 -oxa-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2- (aminometil)piridina; A/-[4-(1 1 -tia-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11-sulfoxo-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[4-(1 1 -sulfono-1 ,4 -triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; y /V-[4-(3-carboxo-1 ,4J-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina, o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM en un ser humano que lo necesite, que comprende: un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1 -6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)¡ donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula I, el antagonista de CXCR4 es 1 ,1'-[1.4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas realizaciones diferentes, el antagonista de CXCR4 es /V-[1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecanil-(1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminoetil-2-piridina o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

En ciertas realizaciones, la presente exposición proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección descrita en la presente en un ser humano que lo necesite, donde el método comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto que sea suficiente para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección descrita en la presente, donde el compuesto es un antagonista de CXCR4 que es un compuesto de fórmula I como los definidos en la presente. En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 es plerixafor.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada independientemente entre hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas a un tráfico inadecuado de leucocitos, IDCG, difteria, infecciones bacterianas, infecciones víricas o función inmunitaria reducida en un ser humano que lo necesite, que comprende administrar a dicho ser humano un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el trastorno o afección, donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)¡ donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no ¡nterferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 es 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otro aspecto, las presentes invenciones se refieren a composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada independientemente entre hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas a un tráfico inadecuado de leucocitos, IDCG, difteria, infecciones bacterianas, infecciones víricas o función inmurtitaria reducida en un ser humano que lo necesite, que comprende: un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)¡ donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre; y un portador o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, las presentes invenciones se refieren a un método para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada independientemente entre el síndrome de WHIM, hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas a un tráfico inadecuado de leucocitos, IDCG, difteria, infecciones bacterianas, infecciones víricas o función inmunitaria reducida en un ser humano que lo necesite, que comprende evaluar la presencia de una mutación de CXCR4 en un ser humano que padece uno de los trastornos o afecciones; seleccionar un ser humano que presenta la mutación de CXCR4; administrar al ser humano seleccionado un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el trastorno o afección, donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)j donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 es 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En ciertas realizaciones, el paciente humano con mielocatexis o síndrome de WHIM presenta la mutación R334 o S324fs365 de CXCR4.

En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 es 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-l , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 ¡lustra recuentos de neutrófilos, linfocitos y monocitos representados frente al tiempo para pacientes humanos normales y afectados por el síndrome de WHIM cuando se les administra plerixafor en un rango de dosis comprendido entre 0.04 mg/kg y 0.24 mg/kg.

La FIG. 2 ilustra representaciones de la cantidad de células/pL frente al tiempo para pacientes humanos normales y afectados por el síndrome de WHIM cuando se les administra plerixafor en una dosis de 0.08 mg/kg, donde los tipos de células medidos son células CD34+, linfocitos T, linfocitos B, linfocitos T CD4, linfocitos NK y linfocitos T CD8.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se definan de otro modo, se pretende que todos los términos de la técnica, notaciones y otros términos científicos o terminología utilizados en la presente tengan los significados habituales con los que estarán familiarizados los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención. En algunos casos, los términos con los significados habituales se definen en la presente a efectos de claridad y/o para referencia inmediata, y la inclusión de tales definiciones en la presente no se debería interpretar necesariamente como una representación de una diferencia sustancial frente a su significado general en la técnica. Los expertos en la técnica comprenderán muchas de las técnicas y procedimientos descritos o a los que se hace referencia en la presente, los cuales se emplean habitualmente utilizando metodología convencional. Según proceda, los procedimientos que implican el uso de kits y reactivos comerciales se llevan a cabo, por lo general, de acuerdo con los protocolos y/o parámetros definidos por el fabricante, a menos que se indique lo contrario.

La discusión de los métodos generales proporcionados en la presente se facilita a efectos meramente ilustrativos. Otras realizaciones y métodos alternativos serán evidentes para los expertos en la técnica tras revisar esta exposición.

Definiciones: Los términos "un" o "una", tal como se utilizan en la presente, se refieren a "al menos uno/una" o "uno/una o más". No se debe interpretar que un grupo de artículos vinculados por la conjunción "o" implique la exclusividad mutua entre ese grupo, sino que se debería interpretar como "y/o" a menos que se establezca expresamente lo contrario.

Los términos "tratamiento" o "tratar", tal como se utilizan en la presente, se refieren a cualquier modo en el que se mitigan o alteran de alguna forma beneficiosa los síntomas de una afección, trastorno o enfermedad. No se requiere la erradicación total de la afección, trastorno o enfermedad. La mitigación de los síntomas de un trastorno particular se refiere a cualquier reducción de los síntomas, ya sea permanente o temporal, que se puede atribuir o asociar con la administración de una composición terapéutica de la presente invención o los correspondientes métodos y terapias combinadas. El tratamiento también contempla el uso farmacéutico de las composiciones de acuerdo con los métodos descritos en la presente.

Los términos "administración" o "administrar", tal como se utilizan en la presente, se refieren a cualquier método adecuado para proporcionar un compuesto o una composición descrita en la presente a un sujeto humano. No se pretende que la presente invención se limite a ningún modo o vía de administración particular.

La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto o composición y un análogo, tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad atóxica pero suficiente del compuesto para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado en la mayoría de los pacientes o individuos. La cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo puede variar dependiendo de la vía de administración, así como también la edad, el peso y el sexo del individuo al cual se le administre el fármaco o agente farmacológicamente activo. Los expertos en la técnica que dispongan del beneficio de la presente exposición serán capaces de determinar las cantidades eficaces adecuadas teniendo en cuenta el metabolismo, la biodisponibilidad y otros factores que afectan a los niveles plasmáticos de un compuesto después de su administración dentro de los rangos de dosis que se describen detalladamente en la presente para las diferentes vías de administración.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en la presente que se puede administrar sin que se produzca ningún efecto biológico no deseado sustancial o ninguna interacción perjudicial con cualquier otro componente de una composición farmacéutica en la que puede estar contenida.

El término "profármaco", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un derivado farmacológico de una molécula de fármaco de partida que requiere biotransformacion, ya sea espontánea o enzimática, dentro del organismo para liberar el fármaco activo. Por ejemplo, los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de Fórmula I que tienen grupos escindibles en ciertas condiciones metabólicas, que cuando se escinden, se convierten en los compuestos de Fórmula I. Entonces tales profármacos son farmacéuticamente activos in vivo, cuando se someten a solvólisis en condiciones fisiológicas o se someten a degradación enzimática. Los compuestos en forma de profármaco de la presente se pueden denominar simples, dobles, triples, etc., dependiendo del número de pasos de biotransformacion requeridos para liberar el fármaco activo dentro del organismo y el número de funcionalidades presentes en una forma de tipo precursor. Las formas de profármaco normalmente ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo de un mamífero (remítase a Bundgard, Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, págs. 352-401 , Academic Press, San Diego, Calif., 992). Los profármacos conocidos habitualmente en la presente incluyen derivados de ácido muy conocidos, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción de los ácidos de partida con un alcohol adecuado, amidas preparadas por reacción del compuesto ácido de partida con una amina, grupos básicos que se hacen reaccionar para formar un derivado de base acilado, etc. Por supuesto, otros derivados en forma de profármaco se pueden combinar con otras características descritas en la presente para mejorar la biodisponibilidad.

Tal como se ha indicado anteriormente, los inventores han descubierto que los antagonistas de CXCR4 descritos en la presente son potencialmente útiles como principios activos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad rara conocida como el síndrome de WHIM. En la actualidad, no hay ningún fármaco autorizado para tratar el síndrome de WHIM y al no disponer de ningún tratamiento de este tipo, un paciente humano que padezca el síndrome de WHIM en última instancia puede fallecer. Por consiguiente, este es un campo clínico con necesidades médicas no satisfechas.

El síndrome de WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, inmunodeficiencia y mielocatexis), que se caracteriza por una neutropenia no cíclica crónica, se manifiesta en los pacientes humanos de varios modos. Por ejemplo, un sujeto o paciente humano al que se le ha diagnosticado el síndrome de WHIM puede tener verrugas en las manos y los pies hasta el punto que el paciente pueda estar incapacitado. Los pacientes que padecen el síndrome de WHIM pueden exhibir una mayor propensión a infecciones bacterianas o víricas, especialmente del VPH de serotipo común, lo cual da lugar a verrugas que pueden comenzar a aparecer en la niñez. La mielocatexis se refiere a la retención de neutrófilos en la médula ósea. El síndrome de WHIM se suele caracterizar por una deficiencia en los niveles de linfocitos y niveles de anticuerpos (gammaglobulinas).

El síndrome de WHIM puede ser el resultado de mutaciones autosómicas dominantes en el gen CXCR4 que provocan una truncación del extremo terminal caboxi del receptor de entre los residuos 10 y 19. Hernández, eí al., Nat. Genet. , 34(1 ): 70-74 (2003); Kawai, T., eí al., Blood, 109(1 ): 78-84 (2007); Aprikyan, A.A.G, et al., Blood, 95, 320-327 (2000). El mutante génico está localizado en 2q21 . Se cree que debido a esta truncación de la proteína receptora, su expresión no se puede reducir después de la estimulación, lo cual hace que el receptor permanezca en un estado activado. Lagane, et al., Blood, 112(1 ): 34-44 (2008). Sin que esto suponga ceñirse a ninguna teoría particular, se cree que el síndrome de WHIM está relacionado con la función de señalización y tráfico celular.

Antagonistas de CXCR4 como principio farmacéutico activo: Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y las composiciones descritos en la presente incluyen los compuestos de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1 -6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)j donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y las composiciones descritos en la presente también incluyen los compuestos de fórmula I Z-conector-Z' (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; o Z es de fórmula donde A es un sistema anular condensado bicíclico o monocíclico que contiene al menos un N; y B es H o un resto orgánico de 1-20 átomos, Z' es Z o de fórmula -N(RMCR2)„-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2; y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender ahlo, arilo condensado y/o átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, y/o puede contener grupos ceto y/o átomos de nitrógeno o azufre.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y las composiciones descritos en la presente también incluyen los compuestos de fórmula Z-R-A-R'-Y o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde Z e Y son restos poliamina cíclicos idénticos que contienen de 9 a 20 miembros anulares y de 3 a 6 nitrógenos amínicos en el anillo separados entre sí por 2 o más átomos de carbono, A es un resto aromático o heteroaromático diferente de la quinolina, y R y R' son cada uno metilo enlazado a un átomo de nitrógeno amínico en Z y en Y, sin que los nitrógenos amínicos estén sustituidos de ningún otro modo.

En la fórmula anterior, los restos poliamina cíclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos, y los sustituyentes adecuados son grupos alquilo y/o arilo, p. ej., de hasta 10 átomos de carbono, y cualesquiera otros átomos o grupos que no afecten sustancialmente de forma adversa a la actividad o toxicidad de los compuestos. En ciertas realizaciones, los restos poliamina cíclicos contienen de 10 a 15 miembros anulares y 3 o 4 átomos de nitrógeno amínicos en el anillo.

El resto aromático o heteroaromático A se une a Y y Z a través de los grupos conectores R y R'. El resto A puede ser fenilo o aromático condensado, tal como naftilo, heterocíclico tal como piridilo o tiofenilo, heterocíclico condensado o aromático unido y/o heteroaromático unido, por ejemplo, bifenilo o bipiridilo respectivamente. Los restos A también pueden estar sustituidos en una única posición o en múltiples posiciones que no estén conectadas con grupos donantes de electrones, p. ej., alquilo, tio, tioalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino y derivados de estos, o grupos o átomos atractores de electrones, p. ej., nitro, halógeno, carboxi, carboxamido o ácido sulfónico y derivados de estos.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y las composiciones descritos en la presente también incluyen los compuestos de fórmula Z-R-A'-R'-Y (la) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde Z, Y, R y R' son como se han definido anteriormente, estando R y R' enlazados a átomos de nitrógeno en Z e Y, y A' es un resto aromático o heteroaromático que está sustituido o no sustituido, diferente de la quinolina, siempre que A' no sea fenileno no sustituido cuando Z e Y sean anillos tetraaza de 14 miembros, y sus sales de adición de ácido y complejos metálicos.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y las composiciones descritos en la presente también incluyen los compuestos de fórmula I Z-R-A-R'-Y en donde Z e Y son restos poliamina cíclicos idénticos que contienen de 10 a 15 miembros anulares y de 3 a 4 nitrógenos amínicos en el anillo separados entre sí por 2 o más átomos de carbono, siendo dichos nitrógenos amínicos los únicos heteroátomos anulares, A es un resto aromático o heteroaromático no sustituido diferente de la quinolina; R y R' son cada uno metileno enlazado a átomos de nitrógeno en Z e Y, sin que los átomos de nitrógeno amínicos estén sustituidos de ningún otro modo.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y las composiciones descritos en la presente también incluyen el antagonista de CXCR4 BKT140, incluidos aquellos antagonistas de CXCR4 descritos en la Patente de EE. UU. N.° 7.423.007 y la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2004/0171552; AVR 118; NIBR-1816; TG-0054, incluidos aquellos antagonistas de CXCR4 descritos en la Patente de EE. UU. N.° 7.399.776 y las Publicaciones de Patentes de EE. UU. N.°s 2006/0160860 y 2008/0058382; MSX-122; o POL-6326/ POL-2438/ POL-3026, incluidos aquellos antagonistas de CXCR4 descritos en la Publicación de PCT N.° WO 2008/104090. En ciertas realizaciones, el antagonista puede ser un anticuerpo, tal como un anticuerpo monoclonal o un fragmento inmunorreactivo de este. El contenido de todos los documentos anteriores se incorpora a la presente por referencia a todos los efectos.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y las composiciones descritos en la presente también incluyen los antagonistas de CXCR4 que son, pero no se limitan a, péptidos lineales, péptidos cíclicos, aminoácidos naturales, aminoácidos no naturales, y compuestos peptidomiméticos. Los ejemplos de tales compuestos incluyen T22 (Murakami, T., eí al. , J. Exp. Med. (1997) 186:1389-1393); T134 (Arakaki, R., ef al., J. Virol. (1999) 73:1719-1723; T140 (Tamamura, H., et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. (1998) 253:877-882) y sus análogos TC14012 y TN14003 tal como se muestran en la Publicación de PCT N.° WO 2008/008854 (Tamamura, H., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001 ) 1 1 :1897-1902; Mori, T., et al., Mol. Cáncer Ther. (2004) 3:29-37; Burger, M., et al., Blood (2005) 106:1824-1830); ALX40-4C (Doranz, B.J., et al. , J. Exp. Med. (1997) 186:13951400; Donzella, G.A., Nat. Med. (1998) 4:72-77; Doranz, B.J., eí al., AIDS Res. Hum. Retrovir. (2001 ) 17:475-486); RCP168 (Zeng, Z., et ai. Mol. Cáncer Ther. (2006) 5:31 13-3121 ); CTCE-0021 (Pelus, L.M., eí al., Exp. Hematol. (2005) 33:295-307); CTCE-0214 y CTCE-9908 (Zhong, R., ef al., Exp. Hematol. (2004) 32:470-475; Kim, S.Y., et al., AACR Meeting Abstracts (2005) Abstract 256; las Publicaciones de PCT N.os WO 01/76615 y WO 01/85196; la Publicación de la patente de EE. UU. N.° 2007/0160574 y solicitudes relacionadas); KRH-1120 (Yamamoto, N., eí al., J. AIDS Res. (2000) 2:453-460); KRH-1636 (lchiyama, K., eí al. , Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2003) 100:4185-4190); KRH-2731/CS-3955 (Muraka mi T., eí al., Abstracts of the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2004) Abstract 541 ; las Publicaciones de PCT N.os WO 06/095542 y WO 02/094261 ); y los antagonistas de CXCR4 descritos en las Publicaciones de PCT N.°s WO 99/47158; WO 99/50461 ; WO 00/09152; WO 01/94420; y WO 03/090512.

Los compuestos antagonistas de CXCR4 destacables que se describen en la presente son los siguientes: 3,3'-bis-1 ,5,9,13-tetraazaciclohexadecano; 3,3'-bis-1 ,5,8,11 ,14-pentaazaciclohexadecano; 5,5'-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradeca no; 2,5'-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; metileno (o polimetileno) di 1 -?/-1 , 4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 11 ,1 1 '-(1 ,2-etanodiil)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,11 '-(1 ,2-propanodiil)-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 ,2-butanodiil)-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 ,2-pentanodiil)-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 ,2-hexanodiil)-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; I , 1 '-[3,3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; I I , 1 1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,11 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,6-piridin-bis-(metileno)]-bis- ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1-[3,5-pir¡din-b¡s-(met¡leno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,5-tiofeno-b¡s-(metileno)]-b¡s-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[4,4,-(2,2,-bipiridin)-bis-(metileno)]-bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,9-(1 ,10-fenantrolin)-bis-(metileno)]-bis-1 , 4, 8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[5-nitro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,r-[2,4,5,6-tetracloro-1 ,3-fenileno-bis-(met¡leno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,3,5,6-tetraf luoro-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,4-naftileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1'-[2,5-dimetil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; l .l'-^.S-dicloro-l ^-fenileno-bis-ímetilenoJl-bis-l ^.e.H-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2-bromo-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[6-fenil-2,4-piridin-bis-(metileno)]-bis-1, 4, 8,11-tetraazaciclotetradecano; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,7,11, 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-[15-cloro-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-[15-metoxi-3,7, 11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13 , 15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-13,16-trien-15-ona; 7,7,-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 8,8'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-4,8, 12,19-tetraazabiciclo[15.3.1 ]nonadeca-1(19),15,17-trieno; 6,6'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1]pentadeca-1(15),11 ,13-trieno; 6,6'-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1]pentadeca- 1(15),11 ,13-trieno; 17,17*-[1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-b¡s-3,6, 14,17,23,24-hexaazatr¡ciclo[17.3.1.18.12]tetracosa- 1(23),8,10l12(24),19,21 -hexaeno; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,1 1-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-A/-metil-2- (aminometil)piridina; W-[1 ,4,8,1 1-tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-4-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-3-(aminometil)piridina; ? -[1 ,4,8,1 1-tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-(2-am¡nometil-5-metil)pirazina; A/-[1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminoetil)piridina; ? -[1 ,4,8,1 1-tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-2- (aminometil)tiofeno; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminoetil)mercaptano; /V-[1 ,4,8, 1 1 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminobencilamina; ?/-[1 ,4,8, 1 1 -tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-aminobencilamina; ?/-[1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-4-(aminoetil)imídazol; /-[1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]bencilamina; ?/-[1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]purina; ? -[1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-fenilpiperazina; 1 -[2,6-dimetoxipirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-cloropirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 -[2,6-dimetilpirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,1 1 -tetraazac¡clotetradecano; 1 -[2-metilpirid-4-il(metileno)]-1 , 4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 -[2,6-dicloropirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-cloropirid-5-il(metileno)]-1 , 4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 7-[4-metilfenil(metileno)]-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca- 1(17),13,15-trieno; ?/-[4-( 1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[1-(1 ,4J-tr¡azaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[7-(4,7,10, 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13, 15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17)l13,15-tnenil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[4-[4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienil]-1,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/.^.^j O.^-tetraazabiciclotl S.S.IJheptadeca-IÍ^J.IS.IS-trienill-l ^-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[3-(3,6,17-triazab¡c¡clo[13.3.1 ]heptadeca-1( 17), 13,15-trien¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(am¡nometil)p¡r¡dina; N-[3-(3,6,17-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 7), 3, 5-trienil)-1 ,3-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminomet¡l)pirid¡na; A/-[4-(4,7,17-triazab¡ciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminomet¡l)piridina; /V-[7-(4,7,17-triazabic¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-tr¡en¡l)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminometil)p¡r¡d¡na; A/-[6-(3,6,9-triazabic¡clo[11.3.1 ]pentadeca-1 ( 15),11 , 13-trien¡l)-1 ,3-fen¡leno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)p¡ridina; A/-[4-(1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[7-(4,10-diazabic¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(am¡nometil)piridina; N-[7-(4, 10,17-thazab¡ciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trien¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(am¡nometil)piridina; ?/-[4-(11-fluoro-1 ,4J-triazac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; ? -[4-( 11 ,11 -difluoro-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetradecan-2-on¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[12-(5-oxa-1 ,9-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno]-2- (aminometil)piridina; ?/-[4-(11-oxa-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11 -tia-1 ,4,7-triazac¡clotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11-sulfoxo-1 ,4,7-tr¡azac¡clotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2- (aminometil)piridina; ?/-[4-(11-sulfono-1 ,4J-triazaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; y W-t4-(3-carboxo-1 ,4,7-triazac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina, o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Métodos para preparar los antagonistas de CXCR4: Como se ha indicado anteriormente, los inventores han descrito previamente métodos para preparar ciertos de los antagonistas de CXCR4 descritos en la presente, incluido plerixafor, en las Patentes de EE. UU. N.°s 5.612.478; 5.756.728; 5.801.281 ; y 5.606.053; 6.489.472 y la Publicación de PCT N.° WO 02/26721. Los expertos en la técnica que dispongan del beneficio de la presente solicitud y la solicitud presentada previamente por el solicitante serán capaces de preparar fácilmente los antagonistas de CXCR4 que se describen en la presente, incluidos, sin carácter limitante, aquellos de fórmula I. El contenido de todos estos documentos también se incorpora a la presente por referencia a todos los efectos.

Derivados del principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés): Todas las sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente quedan incluidos dentro del alcance a la presente exposición. Los compuestos descritos en la presente son de naturaleza básica y, por lo general, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Aunque tales sales son generalmente farmacéuticamente aceptables para su administración a animales y seres humanos, normalmente en la práctica es deseable aislar inicialmente un compuesto de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente retroconvertir esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y subsecuentemente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sa.es de adición de ácido de los compuestos básicos se pueden preparar fácilmente utilizando técnicas convencionales, p. ej., tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol. Tras una evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos son aquellas que pueden formar sales de adición de ácido atóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos descritos en la presente son de naturaleza ácida, p. ej., contienen un resto COOH o tetrazol, y, por lo general, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversas bases inorgánicas y/u orgánicas. Aunque tales sales son generalmente farmacéuticamente aceptables para su administración a animales y seres humanos, normalmente en la práctica es deseable aislar inicialmente un compuesto de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente retroconvertir esta última en el compuesto en forma de ácido libre por tratamiento con un reactivo ácido, y subsecuentemente convertir el ácido libre en una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable. Estas sales de adición de base se pueden preparar fácilmente utilizando técnicas convencionales, p. ej., tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados y a continuación evaporando la solución resultante a sequedad, en ciertas realizaciones a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando soluciones de alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y a continuación evaporando la solución resultante sequedad al igual que antes. En ambos casos, se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos para garantizar que la reacción finalice y que los rendimientos sean máximos para la sal sólida deseada.

Las bases que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos son aquellas que pueden formar sales de adición de base atóxicas, es decir, sales que contengan cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (p. ej., potasio y sodio), cationes de metales alcalinotérreos (p. ej., calcio y magnesio), amonio u otras sales de adición de amina hidrosolubles tales como N-metilglucamina-(meglumina), (alcanol inferior)amonio y otras bases de este tipo de aminas orgánicas.

Los complejos de metales lábiles atóxicos de los compuestos descritos en la presente también son compuestos activos en la presente invención. Se debe considerar que el término "atóxico/a", en el presente contexto, hace referencia al pronóstico para el paciente infectado sin tratamiento. Los complejos de cobre y zinc son complejos de metales nobles aunque también se pueden considerar otros metales tales como el níquel. Los átomos de metales menos lábiles, tales como cobalto y rodio, pueden presentar una selectividad menor en comparación con el cobre y el zinc.

Los compuestos marcados isotópicamente también quedan incluidos dentro del alcance de la presente exposición. La expresión un "compuesto marcado isotópicamente", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto descrito en la presente, incluidos sus sales farmacéuticas y profármacos, cada uno como se ha descrito en la presente, en el que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico con el que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, fluoro y c'oro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Mediante el mareaje isotópico de los compuestos descritos en la presente, los compuestos pueden ser útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los compuestos marcados con tritio (3H) y carbono 14 ( 4C) son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una estabilidad metabolica mayor, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reducción de los requisitos posológicos y, por ende, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos descritos en la invención marcados isotópicamente, incluidos sus sales farmacéuticas y profármacos, se pueden preparar mediante cualquier medio conocido en la técnica.

Los estereoisómeros (p. ej., los isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de un compuesto descrito en la presente (p. ej., los enantiómeros R y S), así como también las mezclas racémicas, diastereoméricas y de otros tipos de tales isómeros quedan incluidas dentro del alcance de la presente exposición.

Los compuestos, sales, profármacos, hidratos y solvatos descritos en la presente pueden existir en diversas formas tautoméricas, que incluyen la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina, y los isómeros geométricos y mezclas de estos. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque puede que se describa un tautómero, todos los tautómeros quedan incluidos dentro del alcance de la presente exposición. Los atropisómeros también quedan incluidos dentro del alcance de la presente exposición. El término "atropisómeros" se refiere a compuestos que se pueden separar en isómeros restringidos rotacionalmente.

Dosificación: Los antagonistas de CXCR4 descritos en la presente se pueden administrar para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y ciertos trastornos o afecciones diferentes como una única dosis en bolo, una dosis de liberación lenta o en múltiples dosis. En ciertas realizaciones, cada dosis unitaria de un antagonista de CXCR4 descrito en la presente o una composición farmacéutica que comprende dicho antagonista de CXCR4 se administra como una cantidad variable dependiendo del peso del paciente humano, la vía de administración y otros factores. Una dosis unitaria representativa, particular para plerixafor, es un vial de un único uso para la administración subcutánea que contiene 1.2 mL de una solución de 20 mg/mL. En este caso, la solución de 20 mg/mL es una concentración de la dosis en la que hay 20 mg del antagonista de CXCR4 (API) en 1 mL de solución.

Los rangos posológicos adecuados para los antagonistas de CXCR4 para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y una afección o trastorno descrito en la presente varían de acuerdo con estas consideraciones pero, en general, los compuestos se administran en el rango de aproximadamente 0.01 pg/kg- 0 mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, especialmente en las que el antagonista de CXCR4 se administra por vía parenteral, el rango posologico del antagonista de CXCR4 está comprendido entre 0.02 mg/kg y 0.24 mg/kg. Por lo tanto, para un sujeto humano típico de 70 kg, el rango posológico está comprendido entre aproximadamente 2.8 mg y aproximadamente 16.8 mg. En ciertas realizaciones, el rango posológico del antagonista de CXC 4 está comprendido entre 0.04 mg/kg y 0.24 mg/kg. En ciertas realizaciones, el rango posológico del antagonista de CXCR4 está comprendido entre 0.02 mg/kg y 0.72 mg/kg. En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 se administra en dosis de 0.02 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.24 mg/kg, 0.48 mg/kg, 0.72 mg/kg. En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 se administra en dosis de 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.07 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg/kg, 0.10 mg/kg, 0.11 mg/kg, 0.12 mg/kg, 0.13 mg/kg, 0.14 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.16 mg/kg, 0.17 mg/kg, 0.18 mg/kg, 0.19 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.21 mg/kg, 0.22 mg/kg, 0.23 mg/kg, 0.24 mg/kg, 0.48 mg/kg, 0.72 mg/kg.

En ciertas realizaciones, especialmente en las que el antagonista de CXCR4 se administra por vía oral para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y una afección o trastorno descrito en la presente, la dosis está comprendida entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2000 mg. En ciertas realizaciones, la dosis propuesta está comprendida entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg del principio activo por dosis unitaria.

Independientemente de la cantidad de la dosis del antagonista de CXCR4 para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y una afección o trastorno descrito en la presente, el compuesto o la composición se puede administrar en días alternos (QOD), una vez al día (QD), dos veces al día (BID), tres veces al día (TID) o cuatro veces al día (QID), donde la dosis puede ser la misma o diferente durante cada uno de estos intervalos. Por ejemplo, en un régimen posológico BID, una composición que comprende el antagonista de CXCR4 se puede administrar en una dosis de 0.24 mg/kg durante la primera administración y de 0.48 mg/kg durante la segunda administración ese mismo día.

En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 descrito en la presente se utiliza para el tratamiento crónico del síndrome de WHIM o una afección o trastorno descrito en la presente. Tal como se ha explicado en la presente, un paciente con mielocatexis, por ejemplo, generalmente sufre un deterioro de la salud de la médula ósea. Un tratamiento crónico con plerixafor, por ejemplo, puede ser necesario para obtener y mantener la salud mejorada de la médula ósea conseguida con el fármaco.

De acuerdo con el tratamiento crónico, se administra de forma continua un antagonista de CXCR4, tal como plerixafor, a un paciente para mantener los beneficios conseguidos con el fármaco (p. ej., una salud mejorada de la médula ósea).

En realizaciones alternativas, el tratamiento agudo puede ser posible para tratar a un paciente con el síndrome de WHIM o una afección o trastorno descrito en la presente. De acuerdo con estas realizaciones, un paciente que padece, p. ej., mielocatexis, se trata inicialmente con, por ejemplo, plerixafor para mejorar la salud de la médula mediante la eliminación de los neutrófilos muertos o moribundos, y otras células de la médula. Una vez haya cesado el tratamiento después de que el paciente consiga una hematopoyesis normal, tal hematopoyesis normal se mantiene sin continuar el tratamiento con plerixafor.

Además, el antagonista de CXCR4 se puede administrar durante un periodo comprendido entre 1 y 10 días de acuerdo con uno o más de los regímenes discutidos justo antes. En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 se administra durante 2-4 días. En estas realizaciones, el antagonista de CXCR4 se administra QD durante 2-4 días.

Por lo tanto, es evidente que la dosis requerida variará, por supuesto, dependiendo de la vía de administración, la afección particular que se vaya a tratar y el efecto deseado. Los expertos en la técnica que dispongan del beneficio de la presente solicitud serán capaces de diseñar un régimen posológico que sea adecuado para tratar a un paciente humano con el síndrome de WHIM y una afección o trastorno descrito en la presente.

Vía de administración: La vía de administración seleccionada se ajustará a las necesidades del sujeto o paciente individual, la naturaleza de la afección que se vaya a tratar en el sujeto y, en general, al juicio del médico encargado del tratamiento.

En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente se administran por una vía parenteral, p. ej., por inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intracistemal, intraarticular o subcutánea. Un antagonista de CXCR4 destacado descrito en la presente, el plerixafor, se suele administrar por vía subcutánea, aunque a veces se administra por vía intravenosa en un entorno clínico. De acuerdo con el tratamiento crónico, el plerixafor se puede administrar por infusión continua.

Aparte de por inyección, también se pueden utilizar otras vías de administración. En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran por vía oral. En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran por vía tópica o transdérmica.

Composiciones farmacéuticas: Los expertos en la técnica que dispongan del beneficio de la presente solicitud apreciarán que una composición farmacéutica adecuada que comprenda un antagonista de CXCR4 descrito en la presente se puede formular convenientemente en función de la vía de administración seleccionada por el médico encargado del tratamiento.

Tales composiciones farmacéuticas comprenderán al menos un compuesto descrito en la presente y al menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en la presente se pueden preparar por medios convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto descrito en la presente con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los antagonistas de CXCR4 se pueden formular para su administración al sujeto o paciente utilizando técnicas de formulación muy conocidas de uso común en la técnica. Las formulaciones que son adecuadas para los modos de administración particulares y para los compuestos útiles en la invención se pueden encontrar en The Science and Practice of Pharmacy de Reminqton, 21.a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstown, MD.

Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente están destinadas al uso humano en un paciente. Por lo tanto, un compuesto descrito en la presente se puede formular como una composición farmacéutica para cualquier vía de administración descrita en la presente, incluidas la administración oral, bucal, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, rectal o intranasal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Los compuestos descritos en la presente también se pueden formular para la liberación sostenida de acuerdo con métodos con los que estarán muy familiarizados los expertos en la técnica. En las Patentes de EE. UU. N.os 3.119.742, 3.492.397, 3.538.214, 4.060.598 y 4.173.626 se pueden encontrar ejemplos de formulaciones de este tipo.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, un comprimido o cápsula preparado mediante medios convencionales con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como un aglutinante (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); relleno (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricante (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrante (p. ej., almidón de papa o glicolato sódico de almidón); y/o agente humectante (p. ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos muy conocidos en la técnica. Los preparados líquidos para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, una solución, un jarabe o una suspensión, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparados líquidos se pueden preparar por medios convencionales con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un agente de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agente emulsionante (p. ej., lecitina o acacia); vehículo no acuoso (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y/o conservante (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de grageas o comprimidos formulados de un modo convencional.

Los compuestos descritos en la presente se pueden formular para la administración parenteral por inyección, que incluye el uso de técnicas convencionales de cateterismo o infusión. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en formas farmacéuticas unitarias, p. ej., en viales, ampollas o recipiente multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener un agente de formulación tal como un agente de suspensión, agente estabilizante y/o dispersante reconocido por los expertos en la técnica. Las composiciones pueden contener liposomas u otros portadores adecuados. Para la inyección intravenosa, la solución se hace isotónica utilizando preparados estándar tales como solución de Hank. Como alternativa, el principio activo puede es!ar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua exenta de pirógenos estéril, antes de su uso. Un antagonista de CXCR4 notable descrito en la presente, el plerixafor, normalmente se presenta en un vial de un único uso que contiene 1.2 ml_ de una solución de 20 mg/mL en donde el vial contiene 24 mg de plerixafor y 5.9 mg de cloruro de sodio en agua para inyección cuyo pH se ajusta a pH 6.0-7.5 con ácido clorhídrico e hidróxido de sodio, en caso necesario.

Para la administración tópica, se puede formular un antagonista de CXCR4 descrito en la presente como una pomada o crema.

Los antagonistas de CXCR4 descritos en la presente también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para la administración intranasal o administración por inhalación, los antagonistas de CXCR4 descritos en la presente se pueden suministrar convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de pulverización con bomba que es comprimido o accionado por el paciente o como una presentación en forma de aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, utilizando un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad regulada. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto descrito en la presente. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) que se pueden utilizar en un inhalador o insuflador se pueden formular de modo que contengan una mezcla en polvo del compuesto descrito en la presente y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones combinadas en forma de aerosol para el tratamiento o la prevención de las condiciones a las que se hace referencia anteriormente en el ser humano adulto corriente están dispuestas de modo que cada dosis regulada o "disparo" del aerosol contenga entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 1000 mg de un compuesto descrito en la presente. La administración puede tener lugar varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, para obtener, por ejemplo, 1 , 2 o 3 dosis cada vez.

Métodos: Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos y las composiciones descritos en la presente son útiles para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM en un ser humano. Tales métodos se llevan a cabo administrando a un ser humano, normalmente un paciente, un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el síndrome de WHIM.

En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 utilizado para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM es un compuesto de fórmula I, Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)j donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyeme no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para utilizar en los métodos descritos en la presente son poliaminas cíclicas propiedad de uno de los presentes solicitantes, Genzyme Corporation. El plerixafor (conocido anteriormente como AMD3100) es una poliamina cíclica destacada, que se describe en la Patente de EE. UU. N.° RE42.152, la cual se incorpora a la presente por referencia a todos los efectos. En 2008 la FDA de EE. UU. autorizó Mozobil® (plerixafor) para su uso combinado con el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) con el fin de movilizar células madre hematopoyéticas hasta la sangre periférica para su extracción y subsecuente trasplante autólogo en pacientes con linfoma no hodgkiniano y mieloma múltiple. Este uso autorizado por la FDA, que generalmente se describe como un trasplante de células madre hematopoyéticas, se describe en las Patentes de EE. UU. N.os 6.987.102 y 7.897.590, que se incorporan a la presente por referencia a todos los efectos. En la presente los inventores han descubierto que estos antagonistas de CXCR4, incluido el plerixafor, son útiles para el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM. Este descubrimiento no se basa en mera especulación o conjetura. Sino que este descubrimiento se predice a partir de datos clínicos obtenidos recientemente de un estudio concebido y diseñado por los inventores, tal como se discute en la sección de los Ejemplos de la presente.

Los expertos en la técnica que dispongan del beneficio de la presente solicitud apreciarán las indicaciones para determinar los efectos del antagonista de CXCR4 sobre un paciente que padezca el síndrome de WHIM o mielocatexis. Por ejemplo, un paciente con el síndrome de WHIM puede tener muchas verrugas en las manos y/o los pies hasta el punto que sea difícil o imposible, según el caso, caminar o asir. Un médico experto puede observar el efecto de la administración de un antagonista de CXCR4 a un paciente de este tipo al notar que las verrugas son menos prevalentes después de un programa de dosificación adecuado, que existe una reducción del número y la gravedad de las infecciones con el tiempo, una reducción de las visitas al médico o las hospitalizaciones asociadas con la enfermedad, una reducción de la necesidad de intervención terapéutica antiinfecciosa, una mejora de los niveles de inmunoglobulina, una mejora del peso del paciente y/o una mejora del estado de salud general y la sensación de bienestar del paciente.

Los antagonistas de CXCR4 descritos en la presente son útiles para tratar o prevenir ciertos trastornos o afecciones diferentes tales como la hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, enfermedades de inmunodeficiencia asociadas con la linfopenia B, T o NK, anomalías atribuidas a un tráfico inadecuado de leucocitos (proliferación y producción celular), síndrome de ¡nmunodef ¡ciencia combinada grave (SICG), difteria, infecciones bacterianas, infecciones víricas o función inmunitaria reducida, e inmunodeficiencias que afectan al tráfico de leucocitos. En un paciente que padece el síndrome de WHIM, el recuento de leucocitos (WBC) es normalmente <1.0 x 109/L con linfocitopenia y neutropenia grave. El examen de la médula muestra una abundancia de neutrófilos con núcleos hipersegmentados y restos de neutrófilos en macrófagos medulares.

Cabe destacar que los inventores han determinado que utilizando un antagonista de CXCR4 descrito en la presente, es posible reducir las infecciones bacterianas con independencia de los niveles de linfocitos. Este tipo de reacción no se ha observado con ningún otro fármaco. Sin que ello suponga ceñirse a ninguna teoría particular, se cree que este fenómeno es el resultado de disrupción de la interacción de CXCR4/SDF-1 con un antagonista de CXCR4 descrito en la presente, ta! como plerixafor. Otros usos de estos antagonistas de CXCR4 incluyen el restablecimiento de un tráfico celular normal de los leucocitos desde espacios, tales como la médula ósea, hasta la circulación de sangre periférica y llegando posteriormente a zonas en las que se necesitan tales células, por ejemplo, los ganglios linfáticos y órganos periféricos. Estos antagonistas de CXCR4 también se pueden utilizar para corregir la neutropenia, linfopenia y leucopenias de otros tipos de células (B, T, NK). Un antagonista de CXCR4 descrito en la presente, tal como el plerixafor, que se administre a un paciente inmunodeprimido, incrementará convenientemente el número de linfocitos B, T y/o NK. Los antagonistas de CXCR4 también son útiles para reducir las infecciones víricas al aumentar el número de linfocitos NK y linfocitos T circulantes, y facilitar el tráfico de estas células hasta los sitios de infección. Los antagonistas de CXCR4 también son útiles para reducir las infecciones bacterianas al aumentar el número de neutrófilos/monocitos/macrófagos circulantes, y facilitar su tráfico hasta los sitios de infección. La reducción de las infecciones víricas y bacterianas mediante el restablecimiento de unos niveles de gammaglobulinas y una producción de anticuerpos normales, lo cual ofrece protección contra infecciones víricas, una mejora en la opsonización/aniquilación de bacterias, protección contra patógenos/parásitos con un antagonista de CXCR4 descrito en la presente también queda incluida. Con un antagonista de CXCR4 descrito en la presente, se produce un tráfico normal de linfocitos B hasta sitios inmunitarios, tales como los ganglios linfáticos de drenaje, y se facilitan las interacciones críticas con nuevos antígenos en el contexto de células dendríticas foliculares, linfocitos T y otras células de apoyo. Estas interacciones son cruciales para una generación y una producción eficaces de anticuerpos en respuesta a vacunas e infecciones. La mejora de la función inmunitaria mediante el uso de un antagonista de CXCR4 descrito en la presente también puede mejorar la vigilancia antitumoral y conducir a una reducción en el desarrollo potencial de cáncer.

Un beneficio inesperado del estudio clínico descrito en la sección de los Ejemplos puede ser el establecimiento de una "salud" de las células medulares y una hematopoyesis mejoradas. En este estudio, hubo una gran liberación inicial de neutrófilos y otras células de la médula ósea y otros sitios hematopoyéticos (p. ej., ganglios linfáticos, bazo, etc.) seguida de una liberación gradual menor de estas células con el subsecuente tratamiento de plerixafor durante los días siguientes desde la primera dosis de plerixafor, seguida de liberaciones mayores de células. En ios seres humanos normales, ciertos tipos de células (neutrófilos, linfocitos y otras células) son retirados de la circulación por el bazo y el hígado, y son destruidos al final de su vida normal. En los pacientes humanos que padecen mielocatexis, estos tipos de células (neutrófilos, linfocitos y otras células) están atrapados en la médula ósea y, por lo tanto, no son destruidos. Esta afección es especialmente problemática en el caso de los neutrófilos, ya que tienen una vida corta (con una semivida normal de aproximadamente tres días). Por consiguiente, la imposibilidad de eliminar estos neutrófilos muertos o moribundos de la médula hace que estas células sigan estando presentes en la médula en concentraciones elevadas en pacientes que padecen mielocatexis. Sin que ello suponga ceñirse a ninguna teoría particular, se cree que el plerixafor libera todas estas células (p. ej., neutrófilos, leucocitos, tanto nuevos como viejos) de la médula ósea en pacientes que padecen mielocatexis. Una vez que estas células son liberadas en la circulación, a continuación son retiradas y destruidas por los mecanismos normales. Al eliminar estas células viejas y moribundas, se dispone de espacio libre en la médula ósea para un crecimiento y una maduración normales de células, y la eliminación de los posibles deshechos de células muertas o moribundas. El resultado de esto sería una médula con una apariencia y un funcionamiento más normales, y una mejora general de la "salud" de las células medulares y la hematopoyesis.

Tal como se observó en el estudio clínico descrito en la presente, todos los pacientes presentaban una mutación en el gen CXCR4 (R334 y S324fs365). Estas mutaciones son activantes e impiden la liberación normal de neutrófilos y otros leucocitos de la médula y otros tejidos y órganos en la sangre. Como tal, la probabilidad de conseguir un tratamiento eficaz en un paciente con el síndrome de WHIM o una afección o trastorno descrito en la presente es mayor en un paciente que presente estas mutaciones del gen CXCR4 (R334 y S324fs365). Se conocen muchas mutaciones del gen CXCR4, sin embargo, no se sabe si todas las mutaciones del gen CXCR4 incrementarán la probabilidad de conseguir un tratamiento eficaz en un paciente en los casos en los que el paciente padezca el síndrome de WHIM o una afección o trastorno descrito en la presente.

De acuerdo con los métodos descritos en la presente, sería conveniente realizar un estudio de los pacientes para determinar si presentan las mutaciones R334 y S324fs365 de CXCR4. Los detalles sobre cómo llevar a cabo un estudio de este tipo entran dentro de las competencias de un experto en la técnica. Los pacientes que padecen el síndrome de WHIM o una afección o enfermedad descrita en la presente en los cuales se ha detectado la presencia de las mutaciones R334 y S324fs365 de CXCR4 se cree que tienen una probabilidad más alta de ser tratados para dicho trastorno o afección con un antagonista de CXCR4 descrito en la presente, tal como plerixafor. Por lo tanto, se seleccionan tales pacientes que presentan estas mutaciones R334 y S324fs365 de CXCR4 para administrarles un tratamiento con antagonista de CXCR4 debido a sus mayores probabilidades de que el tratamiento tenga éxito.

Uso de antagonistas de CXCR4 combinados con otros agentes: Tal como se describe en la presente, un antagonista de CXCR4 descrito en la presente es útil para tratar o prevenir el síndrome de WHIM (y una afección o trastorno descrito en la presente) en un paciente que lo necesite. Tales terapias generalmente implican administrar el antagonista de CXCR4 como una monoterapia. Aquellos expertos en la técnica al disponer del beneficio de la presente solicitud apreciarán que, sin embargo, un paciente humano que padezca el síndrome de WHIM y una afección o trastorno descrito en la presente se puede tratar con un ciclo de terapia que comprenda un principio farmacéuticamente activo adicional (es decir, además de un antagonista de CXCR4). En estos casos, puede que una terapia combinada sea adecuada para el tratamiento o la prevención en tales pacientes.

La expresión "terapia combinada farmacéutica", "combinado/a" o solamente "terapia combinada", tal como se utiliza en la presente, se refiere en general a la administración de un antagonista de CXCR4 combinado con uno o más agentes descritos en la presente. Es decir, la expresión "terapia combinada farmacéutica" quiere decir que el antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I), se puede administrar concomitantemente en una forma farmacéuticamente aceptable con uno o más agentes descritos en la presente: (i) en la misma forma farmacéutica, p. ej., el mismo comprimido o composición farmacéutica refiriéndose a una composición farmacéutica que comprende un antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I), uno o más agentes descritos en la presente y un diluyente o posador farmacéuticamente aceptable; (ii) una forma farmacéutica independiente con el mismo modo de administración, p. ej., un kit que comprende una primera composición farmacéutica adecuada para la administración s.c. que comprende un antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I), y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica adecuada para la administración s.c. que comprende uno o más agentes descritos en la presente y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) en una forma farmacéutica independiente con modos de administración diferentes, p. ej., un kit que comprende una primera composición farmacéutica adecuada para la administración s.c. que comprende un antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmuia (I), y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica adecuada para la administración oral que comprende uno o más agentes descritos en la presente y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Además, aquellos expertos en la técnica que dispongan del beneficio de la presente exposición apreciarán que cuando se administre más de un agente descrito en la presente, no es necesario que el agente o los agentes compartan el mismo modo de administración, p. ej., un kit que comprende una primera composición farmacéutica adecuada para la administración s.c. que comprende un antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I), y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, una segunda composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende un primer agente descrito en la presente y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una tercera composición farmacéutica adecuada para la administración parenteral que comprende un segundo agente descrito en la presente y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la administración concomitante a la que se hace referencia anteriormente en el contexto de una "terapia combinada farmacéutica" o "terapia combinada" quiere decir que la composición farmacéutica que comprende un antagonista de CXCR4 y una o más composiciones farmacéuticas que comprenden el agente se pueden administrar de acuerdo con el mismo programa, es decir, a la misma hora y el mismo día, o con un programa diferente, es decir, en programas diferentes aunque no necesariamente distintos. A este respecto, cuando la composición farmacéutica que comprende un antagonista de CXCR4 y una o más composiciones farmacéuticas que comprenden el agente se administran en un programa diferente, dicho programa diferente también se puede denominar en la presente "trasfondo" o "administración de trasfondo". Por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende el antagonista de CXCR4 se puede administrar en una dosis determinada una vez al día y la composición o las composiciones farmacéuticas que comprenden el agente, p. ej., G-CSF, se pueden administrar una vez al día durante uno o más días antes de la dosis del antagonista de CXCR4, de modo que la composición farmacéutica que comprende el antagonista de CXCR4 se puede administrar, aunque no necesariamente, a la vez que la composición o las composiciones farmacéuticas que comprenden el agente durante una de las administraciones diarias. Por supuesto, otras variaciones adecuadas de "terapia combinada farmacéutica" serán evidentes para los expertos en la técnica que dispongan del beneficio de la presente exposición y estas forman parte del significado de esta expresión.

En ciertas realizaciones, un antagonista de CXCR4 descrito en la presente se administra combinado con otros fármacos o agentes de acuerdo con los métodos descritos en la presente. En ciertas realizaciones, se administra un antagonista de CXCR4 descrito en la presente combinado con un agente antiinfeccioso o antiinflamatorio. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden administrar combinados con gammaglobulina, inmunoglobulina, citocinas, p. ej., G-CSF, GM-CSF, IL-3, factor de células madre, ligando flt-3, proteína inflamatoria de macrófagos.

En ciertas realizaciones, un antagonista de CXCR4 descrito en la présenle se administra de acuerdo con los métodos descritos en la presente combinado con fármacos eficaces en enfermedades infecciosas, tales como antibióticos, agentes antibacterianos o compuestos antivirales, p. ej., agente anti-VPH, agente anti-VIH. En particular, los compuestos de fórmula I se pueden administrar junto con Maraviroc (UK 427857) de Pfizer; Vicriviroc (SCH-417690, SCH-D), GSK (Ph 11 b), 873140 de GSK (conocido también como AK 602 u ONO 4128) de Schering-Plough, TAK-652 de Takeda. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar junto con ß-lactamas, p. ej., penicilinas; cefalosporinas; carbapenems; cetólidos; quinolonas, p. ej., fluoroquinolonas; macrólidos, p. ej., claritromicina, azitromicina o vancomicina; rifamicinas; monobactams; isoniazid; licosamidas; mupirocina; sulfonamidas; fenicoles; fosfomicina; glicopéptidos; tetraciclinas; estreptograminas; cloramfenicol; y oxazolidinona, famciclovir o penciclovir.

La expresión "agente antiviral", tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, un agente antiretroviral; virus contra anticuerpos; p. ej., anticuerpo anti-VIH; inhibidor de transcriptasa inversa; p. ej., inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, especialmente análogos nucleósidos, tales como Retrovir® (3'-azido-3'-desoxipirimidina, Zidovudina) y 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) de GlaxoSmithKIine, HIVID® (2',3'-didesoxicitidina, Zalcitabina) de Hoffmann-LaRoche, Videx® o VidexEC® (2',3'-didesoxiinosina, Didanosina) de Bristol-Myers-Squibb, Epivir® (Lamivudina) de GlaxoSmithKIine, Zerit® (estavudina) de Bristol Myers-Squibb, Viread® (tenofovir DF) de Gilead, Ziagen® (abacavir) de GlaxoSmithKIine, Emtriva® (Emtricitabine, FTC) de Gilead Sciences; o análogos no nucleósidos, tales como, p. ej., Rescriptor® (delavirdina) de Pfizer, Sustiva® (Efavirenz) de Bristol Meyer Squibb, Viramune® (nevirapina) de Boehringer-lngelheim; 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-(6H)-dipirido[3,2-b;2',3'-e]-[1 ,4]diazepin-6-ona, fosfonoformato trisódico, ammonio-21-tungstenato-9-antimonato, 1-.beta.-D-ribofuranoxi1 ,2,4-triazol-3-carboxamida; inhibidor de la proteasa viral o retroviral, p. ej., inhibidor de la aspartato proteasa, p. ej., inhibidor de la proteasa del VIH, tal como Aganerase® (amprenavir) de GlaxoSmithKIine, Reyataz® (atazanavir) de Bristol-Myers Squibb, Lexiva® (fosamprenavir) de GSK, Crixivan (Indinavir) de Merck & Co.; Viracept® (nelfinavir) de Agouron, Norvir® (Ritonavir) de Abbott; Fortovase® e Invirase® (saquinavir) de Hoffmann-LaRoche; y otros compuestos tales como lasinavir (5(S)-(íe -butoxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-fen¡l-2(f?)(2,3,4-trimetoxifenilmet¡l)hexanoil(Z-)-valil-Ay-(2-metoxietil)amida), Adriamicina, KVX-478 de GlaxoWellcome; VX-478 de Vértex; 141W94 de Kissei Pharmaceuticals; AG-1343 de Agouron; KNI-272 de Nippon Mining; U-96988 de Upjohn; BILA-2011 BS (Palinavir) de Boehringer-lngelheim; compuestos que previenen la penetración de virus, tales como, p. ej., polimanoacetato; inhibidores de fusión, tales como, p. ej., Fuzeon® (enfuvirtida, T20) de Hofffmann-LaRoche; o cualquier combinación de estos, tal como Epzicom® (Abacavir y Lamivudina) de GlaxoKIineSmith, Trizivir® (Abacavir, Lamivudina y Zidovudina) de GlaxoKIineSmith, Truvada® (Emtricitabina y Tenofir DF) de Gilead Sciences, Combivir® (Lamivudina y Zidovudina) de GlaxoKIineSmith, Kaletra® (lopinavir y ritohavir) de Abbott. La expresión "agente antiviral" incluye además un agente que trata las infecciones oportunistas provocadas por la inmunosupresión que se obtiene como resultado de la infección vírica, p. ej., infección por VIH.

El término "VIH", tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, el VIH-1 y el VHI-2.

En ciertas realizaciones, un antagonista de CXCR4 descrito en la presente se administra de acuerdo con los métodos descritos en la presente combinado con un agente antirretroviral o fármacos eficaces en regímenes inmunomoduladores o inmunosupresores, p. ej., para el tratamiento o la prevención de un rechazo de aloinjerto o xenoinjerto agudo o crónico. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden utilizar combinados con un inhibidor de JAK3 (p. ej., CP-690,550), un inhibidor de la calcineurina, p. ej., ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, p. ej., rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina, CC1779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841 o TAFA-93; una ascomicina con propiedades inmunosupresoras, p. ej., ABT-281 , AS 981 , etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetilo; 15-desoxispergualina o un homólogo inmunosupresor, análogo o derivado de esta; un agonista del receptor de esfingosina-1 -fosfato, p. ej., FTY720; anticuerpos monoclonales de los receptores de leucocitos, p. ej., MHC, CD 2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1 BB o de sus ligandos, p. ej., CD154 o antagonistas de estos; otros compuestos inmunomoduladores, p. ej., una molécula de unión recombinante que contiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de esta, p. ej., al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de esta unido a una secuencia proteica que no sea de CTLA4, p. ej., CTLA4lg (p. ej., denominado 68629 por la ATCC) o un mutante de esta, p. ej., LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, p. ej., antagonistas de LFA-1 , antagonistas de ICA -1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o anticuerpos antiquimiocina o anticuerpos del receptor de antiquimiocina o peso molecular bajo.

En ciertas realizaciones, un antagonista de CXCR4 descrito en la presente se administra de acuerdo con los métodos descritos en la presente combinado con inhibidores de COX-2, inhibidores de mTOR, agonistas de gonadorelina y antiandrógenos.

La expresión "inhibidores de COX-2" se refiere a compuestos que inhiben la enzima ciclooxigenasa de tipo 2 (COX-2) y que poseen actividad antiproliferativa tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189).

La expresión "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben la diana en los mamíferos de la rapamicina (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanF), CCI-779 y ABT578.

La expresión "agonista de gonadorelina", tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se describe en la Patente de EE. UU. N.° 4.100.274 y se puede administrar, p. ej., en la forma en la que se comercializa, p. ej., con el nombre comercial ZOLADEX™.

La expresión "antiandrógenos", tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, bicalutamida (CASODEXT™), la cual se puede formular, p. ej., como se describe en la Patente de EE. UU. N.° 4.636.505.

La estructura de los principios activos identificados con los números en código, nombres comerciales o genéricos puede haberse extraído de la presente edición del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, p. ej., Patents International (p. ej., Publicaciones IMS World). Los compuestos mencionados anteriormente, que se pueden utilizar combinados con un compuesto de fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica tal como en los documentos citados anteriormente.

Cuando los compuestos de fórmula I se administran junto con una gammaglobulina, inmunoglobulina, citocina, agente antiinflamatorio, agente antiinfeccioso, p. ej., agente antiviral o antibiótico u otro antagonista de CXCR4, las dosis del compuesto coadministrado variarán obviamente dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del tipo de fármaco específico empleado, de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando, etc.

Ahora, tras haber descrito la invención de forma general, esta se comprenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que estos sean limitantes de la presente invención, a menos que se especifique lo contrario.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Resultados del ensayo clínico -El plerixafor es una terapia potencial para la mielocatexis, el síndrome de WHIM.

Diseño del estudio: Este fue un estudio de fase I monocéntrico sin ocultación para examinar los efectos hematologicos, las propiedades farmacocinéticas y la seguridad de plerixafor en pacientes con mielocatexis atribuible a mutaciones de CXCR4, utilizando dosis crecientes en serie de plerixafor administradas el día 1 , 3, 5, 8 y 10. Se examinaron cinco niveles de dosis escalonadas intrapaciente de 20 mcg/kg, 40 mcg/kg, 80 mcg/kg y 240 mcg/kg. Los sujetos eran pacientes del Centro de Investigación Clínica General de la Universidad de Washington durante hasta 10 días; el estudio requiere que el sujeto esté disponible durante hasta 14 días. Los pacientes se monitarizaron para determinar los efectos hematologicos de plerixafor y se vigilaron para detectar efectos adversos. En los casos en los que se conseguía un recuento de neutrofilos en sangre normal y se mantenía durante al menos 24 horas antes de la dosis más alta, se interrumpió la administración de plerixafor.

Edades aptas para el estudio: mayores o ¡guales a 18 años Sexos aptos para el estudio: ambos Aceptación de voluntarios sanos: No Criterios Criterios de inclusión: edad superior a 18 años, • WBC inferior a 3.0 x 109/L, · recuento absoluto de neutrófilos inferior a 2.0 x 109/L, plaquetas superior a 100 x 106/L, creatinina inferior a 2.0/mg /dl_, eliminación de creatinina > 60 mlJmin calculada, SGOT, SGPT, bilirubina < 2.5 límite superior de normalidad, · estatus ECOG 0 o 1 , mutación en CXCR4 identificada, no haber tomado G-CSF, GM-CSF durante > 3 semanas, p paciente firma el consentimiento, se compromete a utilizar anticonceptivos Criterios de exclusión: • < 18 años, sensibilidad a plerixafor, • embarazo, - se trata de un preso, incapacidad para tomar decisiones, cumplimiento considerado improbable, • enfermedad que puede interferir con la interpretación de los resultados, · leucemia, tumor maligno, infección activa que requiere antibióticos en la semana posterior a la administración del fármaco de estudio antecedentes de anomalías en la conducción cardíaca o ECG, · terapia experimental previa en una semana.

Resultados y discusión: Se han incorporado 6 pacientes (4 mujeres y 2 hombres con edades comprendidas entre 28 y 73 años) en este estudio del aumento escalonado de la dosis, con consentimiento informado y revisión de investigación clínica autorizada por la junta de la Universidad de Washington y autorización federal para el uso en investigación clínica de plerixafor. Cinco pacientes de tres familias diferentes presentaban la misma mutación (R334ter); el otro paciente presentaba una mutación novedosa (S324fs365ter). Se administraron dosis subcutáneas individuales de plerixafor, crecientes desde 0.02 hasta 0.24 mg/kg (0.02 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.16 mg/kg, 0.24 mg/kg) en intervalos de 2 a 4 días. Se realizaron recuentos de sangre completa a las 1 , 3, 6, 9 y 24 horas con un lector automático y recuentos diferenciales de leucocitos confirmados manualmente. Se midieron las células CD34+ y los subtipos linfocíticos mediante FACS antes y 6 horas después de la dosis de 0.08 mg/kg. Se interrumpió la administración de plerixafor si el recuento de neutrofilos era > 2.0 x 109/L a las 24 horas, si se desarrollaba una enfermedad o se producían eventos adversos graves o después de evaluar la dosis de 0.24 mg/kg. Las mediciones de los resultados fueron los recuentos de células en sangre completa, recuentos de células CD34+ y subtipos linfocíticos comparados con los de cinco sujetos normales tratados de forma similar con plerixafor. Los resultados se compararon con cinco sujetos normales estudiados de forma similar utilizando una prueba de la r de Student para comparar las medias de los sujetos normales y los controles, y la relación de la prueba de t para datos emparejados para comparar las líneas básales y las respuestas para cada categoría de leucocitos.

Haciendo referencia a la Fig. 1 , los 6 pacientes mostraron una leucocitosis súbita con un máximo de neutrofilos y linfocitos en sangre a las 6-12 horas, que disminuía hacia la línea basal a las 24 horas. Un paciente presentó un recuento de neutrofilos superior a 2.0 x 109/L 24 horas después de la dosis de 0.16 mg/kg. Una vez alcanzado este objetivo del estudio, no se le administró la dosis final de 0.24 mg/kg. Otro paciente presentó un recuento de 2.0 x 109/L 24 horas después de la dosis de 0.24 mg/kg. Una paciente abandonó el ensayo después de la dosis de 0.08 mg/kg ya que sufrió una recidiva de neumonía. En el grupo de pacientes, el recuento de neutrofilos alcanzó un máximo a 4.5±0.78 x 109/L (media de valores máximos observados en el grupo; rango: 1.8-7.3 x 109/L). El aumento absoluto después de las dosis individuales de plerixafor fue menor que para los sujetos normales pero el aumento relativo fue superior. La comparación de las respuestas de un recuento máximo de neutrofilos fue un aumento 4.4 veces superior para los controles y un aumento 8.2 veces superior para los pacientes. Para todos los pacientes, el recuento de neutrofilos había vuelto a la línea basal antes de administrar la siguiente dosis de plerixafor. Las respuestas de linfocitos de los pacientes fueron proporcionalmente superiores que sus respuestas de neutrofilos. Los recuentos absolutos de linfocitos alcanzaron temporalmente niveles normales en los pacientes, con un aumento aproximadamente 14 veces superior desde la línea de base hasta los niveles máximos.

Haciendo referencia a la Fig. 2, todas las categorías de linfocitos evaluadas aumentaron en los pacientes después de plerixafor y algunas respuestas fueron superiores a las de los controles. Los niveles absolutos de linfocitos B mostraron el mayor aumento respecto a la línea basal, con un aumento aproximadamente 40 veces superior. El recuento de células CD34* de los pacientes aumentó casi seis veces con la dosis de 0.08 mg/kg. Los recuentos de hematocrito, hemoglobina y plaquetas fueron estables durante los 10 días del periodo de estudio, salvo para un paciente con anemia ferropénica grave que respondió bien al tratamiento con hierro oral al que se le sometió durante estudio. Ninguno de los pacientes experimentó ningún efecto adverso significativo.

Este ensayo demuestra que la administración subcutánea de dosis individuales de plerixafor puede corregir temporalmente la neutropenia y linfocito pe nia en pacientes que padecen mielocatexis/síndrome de WHIM. Las respuestas de los pacientes fueron cualitativamente similares a las de los controles normales. Aunque el aumento cuantitativo de los neutrófilos fue menor que en los controles normales, el aumento proporcional fue superior. Esto sugiere que los mecanismos para la liberación de neutrófilos del depósito de almacenamiento de la médula madura están intactos, pero los neutrófilos "hipermaduros" y apoptóticos de la médula han perdido la capacidad para circular con normalidad. Sobre la base de estos resultados, los inventores creen que la administración de plerixafor regular, quizás diaria, puede que tenga una mayor posibilidad de incrementar y mantener los niveles de neutrófilos en sangre.

Los recuentos de linfocitos aumentaron de forma mucho más drástica y todos los subtipos de linfocitos aumentaron en los pacientes. Los linfocitos tienen patrones circulatorios mucho más complejos que los neutrófilos, al entrar y salir de la sangre en la médula, el bazo y otros tejidos. Sobre la base de estos resultados, los inventores creen que la movilización de linfocitos desde los tejidos hasta la sangre y la corrección del tráfico de linfocitos pueden ser muy importantes para estos pacientes. Tal como se indicó anteriormente, los pacientes con el síndrome de WHIM normalmente padecen hipogammaglobulinemia y el patrón de sus infecciones, en particular su propensión a desarrollar problemas graves de verrugas, parece ser el resultado de una inmunodeficiencia selectiva que puede corregirse con terapia crónica con plerixafor.

Todos los pacientes presentaron una leucocitosis súbita con un máximo de neutrófilos y linfocitos en sangre a las 6-12 horas. Los neutrófilos en sangre alcanzaron un máximo a las 6-12 horas, con un aumento desde una línea basal media de 0.4±0.1 x 109/L, hasta un máximo de 4.5±0.78 x 109/L. Los linfocitos también aumentaron; el mayor incremento fue en los linfocitos B (células CD19+), un aumento de más de 40 veces superior a la línea de base con la dosis de 0.08 mg/kg. Ninguno de los pacientes experimentó ningún efecto adverso significativo.

Sobre la base de estos resultados, los inventores han concluido que el plerixafor es un tratamiento prometedor para el síndrome de WHIM.

A lo largo de esta exposición se ha hecho referencia a otros documentos, tales como patentes, solicitudes de patente, revistas, libros, etc. Todos estos documentos se incorporan en su totalidad a la presente por referencia a todos los efectos.

Se debe sobreentender que la descripción anterior tiene naturaleza ilustrativa y explicativa, y se pretende que ilustre el concepto inventivo general descrito en la presente y sus realizaciones preferidas. Mediante experimentación rutinaria, aquellos expertos en la técnica que dispongan del beneficio de la presente exposición pueden reconocer modificaciones y variaciones evidentes sin alejarse de la naturaleza y el alcance de la presente exposición. Por lo tanto, la presente exposición no está limitada por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es aquel que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (81)

REIVINDICACIONES Se reivindica: Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Un método para tratar o prevenir el síndrome de WHIM en un ser humano que lo necesite, que comprende administrar a dicho ser humano un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el síndrome de WHIM, donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)j donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conectar" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

2. El método de la reivindicación 1 , donde Z y Z' son ambos poliaminas cíclicas.

3. El método de la reivindicación 1 , donde Z y Z' son idénticos.

4. El método de la reivindicación 1 , donde Z es una poliamina cíclica que contiene 10-24 miembros y contiene 4 átomos de nitrógeno.

5. El método de la reivindicación 1 , donde Z y Z" son ambos 1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.

6. El método de la reivindicación 1 , donde el conector comprende un anillo aromático que se encuentra entre dos restos metileno.

7. El método de la reivindicación 6, donde el conector es 1 ,4-fenileno-bis-metileno.

8. El método de la reivindicación 1 , donde el antagonista de CXCR4 es 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

9. El método de la reivindicación 1 , donde la fórmula (1 ) está en forma de una sal de adición de ácido.

10. El método de la reivindicación 9, donde la sal de adición de ácido es clorhidrato.

1 1. El método de la reivindicación 1 , donde Z' es de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde R, n y X son como se han definido en la reivindicación 1.

12. El método de la reivindicación 11 , donde el conector comprende un anillo aromático que se encuentra entre dos restos metileno.

13. El método de la reivindicación 12, donde el conector es 1 ,4-fenileno-bis-metileno.

14. El método de la reivindicación 1 1 , donde cada R es H, n es 2 y X es piridilo sustituido o no sustituido.

15. El método de la reivindicación 11 , donde Z' es 2-aminometilpiridina.

16. El método de la reivindicación 1 , donde el antagonista de CXCR4 es N-[1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecanil-(1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminoetil-2-piridina o un complejo metálico o sal farmacéuticamente aceptable de esta.

17. El método de la reivindicación 1 , donde el compuesto de fórmula (1 ) se selecciona entre: 3,3'-bis-1 ,5,9,13-tetraazaciclohexadecano; 3,3'-bis-1 ,5,8,11 ,14-pentaazaciclohexadecano; 5,5'-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 2,5'-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis-1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano; metileno (o polimetileno) di 1 -?/-1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 ,2-etanodiil)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclo-tetradecano; 1 1 ,11 '-(1 ,2-propanodiil)-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclo-tetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 ,2-butanodiil)-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclo-tetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 ,2-pentanodiil)-bis-1 ,4,8,1 -tetraazaciclo-tetradecano; 11 ,1 1 '-(1 ,2-hexanodiil)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclo-tetradecano; 1 , 1 '-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; I , 1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[3, 3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; I I , 11 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,11 -tetraazaciclotetradeca no; 1 ,11 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,6-piridin-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1-[3,5-piridin-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[4,4'-(2,2'-bipiridin)-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[2,9-( , 10-fenantrolin)-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[5-nitro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,4,5,6-tetracloro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,3,5,6-tetrafluoro-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-naftileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 , 1 '-[1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1'-[2,5-d¡met¡l-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-b¡s-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,5-dicloro-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2-bromo-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-b¡s-1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecano; 1 ,1'-[6-fenil-2,4-pirid¡n-bis-(met¡leno)]-b¡s-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 7,7'-[1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-bis-3,7, 11 , 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 7J'-[1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-bis-[15-cloro-3,7,11 ,17-tetraazab¡c¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-bis-[15-metoxi-3J,11 ,17-tetraazabic¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-bis-3,7,1 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-13,16-trien-15-ona; 7,7'-[1 ,4-fen¡leno-b¡s-(met¡leno)]-b¡s-4,7,10,17-tetraazab¡c¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 8,8'-[1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-b¡s-4,8,12,19-tetraazabic¡clo[15.3.1]nonadeca-1(19),15,17-tr¡eno; 6,6'-[1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-b¡s-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1]pentadeca-1(15),11 ,13-tr¡eno; 6,6'-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,6,9,15-tetraazabic¡clo[11.3.1]pentadeca-1(15),11 ,13-tr¡eno; 17,1741 , 4-fenileno-b¡s-(metileno)]-bis-3,6,14,17,23,24-hexaazatr¡c¡clo[17.3.1.18,12]tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-hexaeno; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecan¡l-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]- V-met¡l-2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-4-(aminometil)piridina; ? -[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-3-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-(2-am¡nometil-5-met¡l)p¡razina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminoetil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)tiofeno; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminoetil)mercaptano; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminobencilamina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-aminobencilamina; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-(aminoetil)imidazol; ?/-[1 ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]bencilam:rta; ?/-[ ,4,8,11-tetraazaciclotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]purina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-fenilpiperazina; 1-[2,6-dimetoxipirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1-[2-cloropirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1-[2,6-dimetilpirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1-[2-metilpirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1-[2,6-d¡clorop¡r¡d-4-¡l(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1-[2-cloropirid-5-il(metileno)]-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 7-[4-metilfenil(metileno)]-4,7, 10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trieno; /\/-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A -[1-(1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[7-(4,7, 10, 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-[4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil]-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil]-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; W-ta-ÍS.e.iy-tnazabicicloflS.S.Ilheptadeca-líiyj.ia.l S-trieni -l ^-fenileno-bis-(metileno)]-2-(am¡nomet¡l)p¡rki¡na; A/-[3-(3,6,17-tr¡azab¡c¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13>15-tr¡enil)-1 ,3-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminomet¡l)p¡r¡d¡na; A/-[4-(4,7,17-tr¡azab¡c¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-tr¡en¡l)-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(am¡nometil)p¡ridina; A/-[7-(4,7, 17-triazabic¡clo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-tr¡en¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)p¡r¡d¡na; A/-[6-(3,6,9-tr¡azab¡c¡clo[11.3.1]pentadeca-1(15),11 , 13-trienil)-1 ,3-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-2-(am¡nometil)p¡rid¡na; A -[4-(1 ,7-diazac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[7-(4,10-d¡azab¡c¡clo[13.3.1] eptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-2-(am¡nometil)-pirid¡na; A/-[7-(4,10,17-triazabic¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-tr¡enil)-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(am¡nomet¡l)p¡ridina; A/-[4-(11-fluoro-1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11 ,11-difluoro- ,4,7-tr¡azac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-(1 ,4J-triazaciclotetradecan-2-onil)-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[12-(5-oxa-1 ,9-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-(11-oxa-1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecanil)-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11 -tia-1 ,4,7-triazac¡clotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11-sulfoxo-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-(11-sulfono-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; y A/-[4-(3-carboxo-1 ,4,7-triazac¡clotetradecanil)-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina, o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar el síndrome de WHIM.

19. El método de la reivindicación 1 , donde el antagonista de CXCR4 es 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)-b¡s-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el ser humano presenta la mutación R334 de CXCR4.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el ser humano presenta la mutación S324fs365 de CXCR4.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el antagonista de CXCR4 se administra en un rango posológico comprendido entre 0.04 mg/kg y 0.24 mg/kg.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el antagonista de CXCR4 se administra al ser humano por una vía subcutánea.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además administrar G-CSF combinado con el antagonista de CXCR4.

25. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM en un ser humano que lo necesite, que comprende: un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z" es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)j donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, donde el antagonista de CXCR4 es ,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

27. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, donde el antagonista de CXCR4 es A/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-(1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminoetil-2-piridina o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

28. Un método para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada independientemente entre hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas a un tráfico inadecuado de leucocitos, IDCG, difteria, infecciones bacterianas, infecciones víricas o función inmunitaria reducida en un ser humano que lo necesite, que comprende administrar a dicho ser humano un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el trastorno o afección, donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre si por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)¡ donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

29. El método de la reivindicación 28, donde Z y Z' son ambos poliaminas cíclicas.

30. El método de la reivindicación 28, donde Z y Z' son idénticos.

31. El método de la reivindicación 28, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 10-24 miembros y contiene 4 átomos de nitrógeno.

32. El método de la reivindicación 28, donde Z y Z' son ambos 1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.

33. El método de la reivindicación 28, donde el conector comprende un anillo aromático que se encuentra entre dos restos metileno.

34. El método de la reivindicación 33, donde el conector es 1 ,4-fenileno-bis-metileno.

35. El método de la reivindicación 28, donde el antagonista de CXCR4 es 1 ,1'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

36. El método de la reivindicación 28, donde la fórmula (1 ) está en forma de una sal de adición de ácido.

37. El método de la reivindicación 36, donde la sal de adición de ácido es clorhidrato.

38. El método de la reivindicación 28, donde Z' es de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde R, n y X son como se han definido en la reivindicación 1.

39. El método de la reivindicación 38, donde el conector comprende un anillo aromático que se encuentra entre dos restos metileno.

40. El método de la reivindicación 39, donde el conector es 1 ,4-fenileno-bis-metileno.

41. El método de la reivindicación 38, donde cada R es H, n es 2 y X piridilo sustituido o no sustituido.

El método de la reivindicación 38, donde Z' es 2-aminometilpiridina

43. El método de la reivindicación 28, donde el antagonista de CXCR4 es ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-(1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminoetil-2-piridina o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

44. El método de la reivindicación 28, donde el compuesto de fórmula (1 ) se selecciona entre: 3,3'-bis-1 ,5,9,13-tetraazaciclohexadecano; 3,3'-bis- ,5,8,1 1 ,14-pentaazaciclohexadecano; 5,5'-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradeca no; 2,5'-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradeca no; 2,6'-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; metileno (o polimetileno) di 1-?/-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 11 ,1 1 '-(1 ,2-etanodiil)-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,11'-(1 ,2-propanodiil)-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1.2-butanodiil)-bis-1 , 4, 8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 >2-pentanodiil)-bis-1 , 4, 8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 ,2-hexanodiil)-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 ,G-[1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; I , 1'-[3,3'-bifen¡leno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; I I, 11'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 , 4, 7, 11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,11'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1.l'-^.e-piridin-bis^metileno^-bis-l ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1-[3,5-piridin-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[4,4'-(2,2'-bipirid¡n)-bis-(met¡leno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,9-(1 ,10-fenantrolin)-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[5-nitro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 , 4, 8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,4,5,6-tetracloro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,3,5,6-tetrafluoro-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[1 ,4-naftileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,G-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,r-[2,5-dimetil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,5-d¡cloro-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[2-bromo-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 , 1'-[6-fenil-2,4-piridin-bis-(metileno)]-bis-1, 4, 8,11 -tetraazaciclotetradecano; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3J,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-[15-cloro-3,7, 11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17),13,15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-[15-metox¡-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-bis-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-13,16-trien-15-ona; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-4J,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 8,8'-[1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-b¡s-4,8,12,19-tetraazabiciclo[15.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trieno; 6,6'-[1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-b¡s-3, 6,9,15-tetraazabic¡clo[11.3.1]pentadeca-1(15),11 ,13-tr¡eno; 6,6'-[1 ,3-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-b¡s-3,6,9,15-tetraazab¡c¡clo[11.3.1]pentacíeca-1(15),11 ,13-tr¡eno; 17,17'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,6,14,17,23,24-hexaazatriciclo[17.3.1.18,12]tetracosa-1 (23),8, 10, 12(24), 19,21 -hexaeno; ? -[1 ,4,8,11 -tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡ eno)' ¦2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡ eno) A/-metil-2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-bis-(meti eno) -4-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(meti eno (aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡ eno (2-am¡nometil-5-met¡l)pirazina; A/-[1 ,4,8, 1 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(met¡ eno) -2-(aminoetil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(meti eno) -2-(aminometil)tiofeno; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fen¡leno-bis-(meti eno) (aminoetil)mercaptano; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(meti eno) ¦2-aminobencilamina; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡ eno) aminobencilamina; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(meti eno)' -4-(aminoetil)imidazol; A/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡ eno) bencilamir.a; ?/-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 , 4-fenileno-bis-(met¡ eno) purina; /-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(meti eno) -4-fenilpiperazina; 1-[2,6-dimetoxipirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1-[2-cloropirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1-[2,6-dimetilpirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecano; 1 -[2-metilpirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1-[2,6-d¡clorop¡r¡d-4-il(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-cloropirid-5-il(metileno)]-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 7-[4-metilfenil(metileno)]-4,7, 10, 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trieno; W-[4-(1 ,4J-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[1-(1 ,4J-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; W-[7-(4,7,10, 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2- (aminometil)piridina; /V-[4-[4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil]-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2- (aminometil)piridina; W-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil]-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)pindina; /V-[3-(3,6,17 riazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; W-[3-(3,6,17-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; W-[4-(4,7,17-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)pindina; A/-[7-(4,7,17-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[6-(3,6,9-triazabiciclo[11.3.1]pentadeca-1(15),11 , 13-trienil)-1 ,3-fenileno-bis-(meti!eno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[4-(1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[7-(4,10-diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13, 15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[7-(4, 10,17-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11-fluoro-1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[4-(11 ,11-difluoro-1 ,4,7-triazaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(1 ,4J-triazac¡clotetradecan-2-on¡l)-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2- (aminometil)piridina; ?/-[12-(5-oxa-1 ,9-diazac¡clotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11-oxa-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A -[4-(11-tia-1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[4-(11-sulfoxo-1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; W-[4-(11-sulfono-1 ,4,7-tr¡azac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; y A/-[4-(3-carboxo-1 ,4,7-triazaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)piridina, o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

45. El método de acuerdo con la reivindicación 28, donde el ser humano presenta la mutación R334 de CXCR4.

46. El método de acuerdo con la reivindicación 28, donde el ser humano presenta la mutación S324fs365 de CXCR4.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 28, donde el antagonista de CXCR4 se administra en un rango posológico comprendido entre aproximadamente 0.02 mg/kg y 0.24 mg/kg.

48. El método de acuerdo con la reivindicación 28, donde el antagonista de CXCR4 se administra al ser humano por una vía subcutánea.

49. El método de acuerdo con la reivindicación 29 que comprende además administrar G-CSF combinado con el antagonista de CXCR4.

50. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada independientemente entre hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas a un tráfico inadecuado de leucocitos, IDCG, difteria, infecciones bacterianas, infecciones víricas o función inmunitaria reducida en un ser humano que lo necesite, que comprende: un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z" es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1 -6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)j donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

51. La composición farmacéutica de la reivindicación 50, donde el antagonista de CXCR4 es 1 ,1"-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

52. La composición farmacéutica de la reivindicación 50, donde el antagonista de CXCR4 es W-[1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecanil-(1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminoetil-2-piridina o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

53. Un método para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada independientemente entre el síndrome de WHIM, hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas a un tráfico inadecuado de leucocitos, IDCG, difteria, infecciones bacterianas, infecciones víricas o función inmunitaria reducida en un ser humano que lo necesite, que comprende evaluar la presencia de una mutación de CXCR4 en un ser humano que padece uno de los trastornos o afecciones; seleccionar un ser humano que presenta la mutación de CXCR4; administrar al ser humano seleccionado un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el trastorno o afección, donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; Z' es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y)j donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyeme no ¡nterferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

54. El método de la reivindicación 53, donde Z y Z' son ambos poliaminas cíclicas.

55. El método de la reivindicación 53, donde Z y Z' son idénticos.

56. El método de la reivindicación 53, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 10-24 miembros y contiene 4 átomos de nitrógeno.

57. El método de la reivindicación 53, donde Z y Z' son ambos 1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.

58. El método de la reivindicación 53, donde el conector comprende un anillo aromático que se encuentra entre dos restos metileno.

59. El método de la reivindicación 58, donde el conector es 1 ,4-fenileno-bis-metlleno.

60. El método de la reivindicación 53, donde el antagonista de CXCR4 es 1 ,1 '-[1,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

61. El método de la reivindicación 53, donde la fórmula (1 ) está en forma de una sal de adición de ácido.

62. El método de la reivindicación 54, donde la sal de adición de ácido es clorhidrato.

63. El método de la reivindicación 53, donde Z' es de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde R, n y X son como se han definido en la reivindicación 53.

64. El método de la reivindicación 63, donde el conector comprende un anillo aromático que se encuentra entre dos restos metileno.

65. El método de la reivindicación 64, donde el conector es 1 ,4-fenileno-bis-metileno.

66. El método de la reivindicación 63, donde cada R es H, n es 2 y X es piridilo sustituido o no sustituido.

67. El método de la reivindicación 63, donde Z' es 2-aminometilpiridina.

68. El método de la reivindicación 53, donde el antagonista de CXCR4 es ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-(1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminoetil-2-pir¡dina o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

69. El método de la reivindicación 53, donde el compuesto de fórmula (1 ) se selecciona entre: 3,3'-bis-1 ,5,9,13-tetraazaciclohexadecano; 3,3'-bis-1 ,5,8,11 ,14-pentaazaciclohexadecano; 5,5'-bis-1 ,4,8, 1-tetraazaciclotetradecano; 2,5'-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; metileno (o polimetileno) di 1-A/-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11 '-(1 ,2-etanodiil)-bis-1 , 4, 8, 1-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11'-(1 ,2-propanodiil)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-butanodiil)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11'-(1 ,2-pentanodiil)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11,11'-(1 ,2-hexanodiil)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; I , 1'-[3,3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; I I, 11 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,11 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,6-piridin-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1-[3,5-piridin-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[4, 4'-(2,2'-bipiridin)-bis-(metileno)]-bis-1 , 4, 8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,9-(1 ,10-fenantrolin)-bis-(metileno)]-bis-1 , 4, 8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[5-nitro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,4,5,6-tetracloro-1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,r-[2,3,5,6-tetrafluoro-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-b¡s-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-naftileno-bis-(met¡leno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1 1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,5,9-triazacidododecano^ 1 , 1 '-[2,5-dimetil-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-b¡s-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[2,5-dicloro-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-b¡s-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2-bromo-1 ,4-fen¡leno-bis-(met¡leno)]-b¡s-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[6-fenil-2,4-piridin-bis-(metileno)]-bis-1 , 4, 8,11-tetraazaciclotetradecano; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-b¡s-3,7, 11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-[ 5-cloro-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-[15-metoxi-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-bis-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-13,16-trien- 5-ona; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-b¡s-4, 7, 10,17-tetraazab¡ciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 8,8'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-4,8,12,19-tetraazabiciclo[15.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trieno; 6,6'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,6,9, 15-tetraazabiciclo[11.3.1 Jpentadeca-1(15),11 ,13-trieno; 6,6'-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1]pentadeca-1(15),11 ,13-trieno; 17,17'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-3,6,14, 17,23,24-hexaazatriciclo[17.3.1.18,12]tetracosa-1 (23),8, 10,12(24), 19,21 -hexaeno; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-/\/-metil-2-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-4-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil- ,4-fenileno-bis-(metileno)]-3-(aminometil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-(2-aminomet¡l-5-metil)piraz¡na; A/-[1 ,4,8,11 -tetraazac¡clotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminoetil)piridina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)tiofeno; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2- (aminoetil)mercaptano; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecan¡l-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-aminobencilamina; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecan¡l-1 , 4-fenileno-b¡s-(metileno)]-4-aminobencilamina; /V-[1 ,4,8, 1 -tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-4-(aminoetil)imidazol; ?/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]benc¡lam¡na; A/-[1 ,4,8,11-tetraazac¡clotetradecanil-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]pur¡na; /V-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-4-fenilpiperazina; 1 -[2,6-dimetoxipir¡d-4-il(metileno)]-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-clorop¡r¡d-4-il(met¡leno)]-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 -[2,6-dimet¡lpir¡d-4-il(met¡leno)]-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-metilpirid-4-il(metileno)]-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2,6-d¡clorop¡r¡d-4-il(met¡leno)]-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-cloropirid-5-il(metileno)]-1 ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecano; 7-[4-metilfenil(metileno)]-4, 7, 10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 Jheptadeca-1 (17),13,15-trieno; ?/-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2- (aminometil)piridina; W-[1 -(1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; W-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; W-[4-[4J,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienil]-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ? -[4-[4,7, 10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1( 17), 13,15-trienil]-1 , 4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[3-(3,6, 17-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-tr¡enil)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)p¡rid¡na; W-[3-(3l6l17-tr¡azab¡c¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-tr¡enil)-1 ,3-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(am¡nometil)p¡ridina; A/-[4-(4,7,17-triazab¡c¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien¡l)-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminomet¡l)p¡r¡dina; A/-[7-(4,7,17-triazab¡ciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-tr¡enil)-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)pir¡dina; A/-[6-(3,6,9-tr¡azabic¡clo[11.3.1]pentadeca-1 (15),1 1 , 13-tr¡enil)-1 ,3-fen¡leno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)p¡r¡d¡na; A -[4-(1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina; N-[7-(4, 10-d¡azab¡ciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-tr¡enil)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminomet¡l)pir¡dina; N-[7-(4, 0,17-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien¡l)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-2-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡na; ?/-[4-(11 -fluoro-1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecanil)-1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-(1 1 , 1 -difluoro-1 ,4,7-tr¡azac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fenileno-b¡s-(met¡leno)]-2-(aminometil)pindina; A -[4-(1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecan-2-on¡l)-1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ?/-[12-(5-oxa-1 ,9-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno]-2-(aminometil)piridina; A/-[4-(1 1 -oxa-1 ,4,7-triazac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; /V-^-ÍH-tia-I ^J-tnazaciclotetradecanilJ-l ^-fenileno-bis^metileno)]^-(aminometil)piridina; ?/-[4-(1 1 -sulfoxo-1 ,4,7-triazac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-bis-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; ? -[4-(11-sulfono-1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fen¡leno-b¡s-(metileno)]-2-(aminometil)piridina; y A/-[4-(3-carboxo-1 ,4J-tr¡azaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fenileno-bis-(met¡leno)]-2-(aminometil)piridina, o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

70. El método de acuerdo con la reivindicación 53 para tratar el síndrome de WHIM.

71. El método de acuerdo con la reivindicación 53 para tratar la mielocatexis.

72. El método de acuerdo con la reivindicación 53, donde la mutación de CXCR4 es R334.

73. El método de acuerdo con la reivindicación 53, donde la mutación de CXCR4 es S324fs365.

74. El método de acuerdo con la reivindicación 53, donde el antagonista de CXCR4 se administra en un rango posológico comprendido entre aproximadamente 0.02 mg/kg y 0.24 mg/kg.

75. El método de acuerdo con la reivindicación 53, donde el antagonista de CXCR4 se administra al ser humano por una vía subcutánea.

76. El método de acuerdo con la reivindicación 53 que comprende además administrar G-CSF combinado con el antagonista de CXCR4.

77. Un método para corregir la neutropenia y/o linfocitopenia en un paciente humano que padece mielocatexis o el síndrome de WHIM que comprende administrar al ser humano un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para corregir la neutropenia y/o linfocitopenia, donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I: Z-conector-Z' (I) o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros anulares de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales aparte del nitrógeno y/o puede estar condensado con un sistema anular adicional; 71 es Z o de fórmula -N(R)-(CR2)n-X donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, incluidos los anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de fórmula -Ar(Y), donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente no interferente y j es 0-3; y el término "conector" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo condensado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

78. El método de acuerdo con la reivindicación 77, donde el paciente humano que padece mielocatexis o síndrome de WHIM presenta la mutación R334 de CXCR4.

79. El método de acuerdo con la reivindicación 77, donde el paciente humano que padece mielocatexis o síndrome de WHIM presenta la mutación S324fs365 de CXCR4.

80. El método de acuerdo con la reivindicación 77, donde el antagonista de CXCR4 es 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o un complejo metálico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

81. El método de acuerdo con la reivindicación 80 que comprende además administrar G-CSF combinado con el antagonista de CXCR4. RESUMEN DE LA DESCRIPCIÓN En la presente se describen métodos y composiciones para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y ciertos trastornos o afecciones diferentes con un antagonista de CXCR4 determinado.