ES2831049T3

ES2831049T3 - Uso de antagonistas de cxcr4 para tratar síndrome de WHIM, mielocatexis, neutropenia y linfocitopenia

Info

Publication number: ES2831049T3
Application number: ES12786739T
Authority: ES
Inventors: David Dale; Gary Bridger; Frank Hsu
Original assignee: University of Washington; Genzyme Corp
Current assignee: University of Washington; Genzyme Corp
Priority date: 2011-05-16
Filing date: 2012-05-15
Publication date: 2021-06-07
Anticipated expiration: 2032-05-15
Also published as: US20150030561A1; EP2709991B1; KR20200016407A; KR20210094672A; US20210161859A1; EP2709991A1; MX365242B; BR112013029482A2; JP2014513727A; PL2709991T3; RU2638802C2; EP2709991A4; KR20140045411A; RU2013155601A; CN103596935A; WO2012158707A1; MX2013013308A

Abstract

Un compuesto para su uso en un método de: - tratar o prevenir el síndrome de WHIM en un ser humano; - tratar o prevenir la mieloatexis en un ser humano; o - corregir la neutropenia y/o linfocitopenia en un paciente humano con mieloatexis o síndrome de WHIM; en donde el compuesto es un antagonista de CXCR4 que es 1,1'- [1,4-fenileno-bis- (metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de antagonistas de CXCR4 para tratar síndrome de WHIM, mielocatexis, neutropenia y linfocitopenia

La presente invención está dirigida a determinado antagonista de CXCR4 para su uso en el tratamiento o prevención del síndrome de WHIM y determinadas otras enfermedades y afecciones. También se desvelan correspondientes composiciones farmacéuticas que comprenden este y otros antagonistas de CXCR4.

Antecedentes de la invención

El síndrome de WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, inmunodeficiencia y mielocatexis, por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara caracterizada por verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones bacterianas recurrentes y leucopenia y neutropenia. Se considera que la neutropenia está atribuida a la mielocatexis, una forma de neutropenia asociada con la retención anormal de neutrófilos maduros en la médula ósea e hipercelularidad de la médula ósea. Balabanian, K., et al, Blood, 105:6, 2449-2457 (2005). El síndrome de WHIM es un trastorno hematológico en el cual los neutrófilos maduros no pueden salir de la médula ósea. Los pacientes también tienen deficiencias de células B y T en las que los pacientes muestran una linfopenia marcada de células T y puede evolucionar desarrollándose en una enfermedad linfoproliferativa y un linfoma.

El síndrome de WHIM es un trastorno dominante autosomático que se atribuye a determinadas mutaciones en el gen CXCR4. Tarzi, M.D., et al, J. Allergy Clin Immunol, 116:5, 1101-1105 (2005); Hernandez, et al. Nat Genet, 34, 70-74 (2003). Los pacientes humanos que padecen el síndrome de WHIM normalmente tienen un recuento de glóbulos blancos (WBC) que es de <1,0 x 109/l acompañado de una grave neutropenia y linfocitopenia. Si no hay verrugas, la afección se denomina normalmente "mielocatexis". Zeulzer, W.W., NEngl J Med., 210, 699-670 (1964). El examen de la médula ósea de estos pacientes generalmente muestra abundantes neutrófilos con núcleos hipersegmentados y restos de neutrófilos en los macrófagos de la médula. O'Regan S, et al., Blut., 42, 191-196 (1981).

Sin pretender quedar ligado a ninguna teoría, se cree que determinadas mutaciones en CXCR4 presuntamente impiden la liberación normal de neutrófilos de la médula ósea a la sangre. Kawai T, et al, Exp Hematol., 33, 460-468 (2005). Si bien se desconoce el mecanismo de la linfocitopenia, se cree que es atribuible a la interrupción del tráfico normal de linfocitos y su retención en la médula y otros tejidos linfoides. Ma, Q., et al. Immunity, 10, 463-471 (1999).

Las células sanguíneas desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la salud y la viabilidad de los animales, incluidos los seres humanos. Los glóbulos blancos incluyen neutrófilos, macrófagos, eosinófilos y basófilos/mastocitos, así como las células B y T del sistema inmunológico. Los glóbulos blancos se reemplazan continuamente a través del sistema hematopoyético, mediante la acción de factores estimulantes de colonias (CSF) y diversas citocinas sobre las células madre y las células progenitoras de los tejidos hematopoyéticos. Los datos recientes apoyan un modelo en el que la mieloatexis puede dar como resultado la migración deficiente de neutrófilos de la médula ósea.

CXCR4 es un receptor acoplado a la proteína G del receptor de quimiocinas (GPCR) que se expresa en una variedad de tejidos normales, incluidos los leucocitos. SDF-1 (CXCL12) es el ligando afín de este receptor y se sabe que actúa como un quimioatrayente que dirige la quimiotaxis de las células que expresan CXCR4. Determinadas mutaciones en el gen CXCR4 se han asociado con el síndrome de WF1IM y la mielocatexis. Además, las alteraciones funcionales de las respuestas meditadas por CXCR4 constituyen un rasgo biológico común de esta patología.

Planteamos la hipótesis de que determinados antagonistas de CXCR4 podrían ser útiles como terapia dirigida molecularmente para la mielocatexis o el síndrome de WHIM, aumentando los leucocitos circulantes al superar la unión excesiva del mutante CXCR4 a CXCL12.

Determinamos que determinados antagonistas de CXCR4 descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir el síndrome de WHIM y otras enfermedades o afecciones descritas en este documento (por ejemplo, tratar, prevenir o limitar la infección por VPH).

AnorMED Corporation, ahora Genzyme Corporation, describió determinados compuestos útiles en la presente descripción, que son antagonistas del receptor CXCR4 que previenen su interacción con el factor 1 derivado de células estromales de citocina (SDF-1), que ahora se designa como CXCL12. Muchos de estos agentes y usos de dichos agentes se conocen en la técnica. Un agente notable, 1,1'- [1,4-fenileno-bis- (metilen) -bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (también conocido por su nombre en clave,

AMDS 100), es el ingrediente activo de MOZOBIL® (plerixafor). Plerixafor es un inhibidor de molécula pequeña de la unión de CXCR4 a su ligando natural, la quimiocina SDF-1, también llamada CXCL12. Haste S et al., FEES Lett., 527, 255-262 (2002). La administración subcutánea de plerixafor causa leucocitosis dependiente de la dosis y aumenta las células CD34+ circulantes. Liles W.C., et al. Blood, 102, 2728-2730 (2003); DiPersio J.F., et al, Blood, 113, 5720-5726 (2009). La FDA otorgó recientemente la aprobación de Genzyme Corporation para comercializar Mozobil para su uso en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para movilizar células madre hematopoyéticas a la sangre periférica para su recolección y posterior trasplante autólogo en pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) y mieloma múltiple (MM). Este antagonista de CXCR4 y otros antagonistas de CXCR4 se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 5,021,409; 6,001,826; 5,583,131; RE42,152; 5,698,546; 5,817,807; 6,756,391; 7,022,717; 7,160,872; 7,414,065; 7,7094,86; 6,506,770; 6,667,320; 6,872,714; en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 2007/0060591; y en las publicaciones internacionales WO 92/016494; WO 93/012096; WO 95/018808; WO 00/002870 y WO 01/044229.

Además, hemos descrito previamente métodos mejorados para preparar algunos de los antagonistas de CXCR4 descritos en la actualidad, incluido plerixafor, en las Patentes de Estados Unidos N.° 5,612,478; 5,756,728; 5,801,281; y 5,606,053; 6,489,472 y la publicación internacional WO 02/26721.

Hemos descubierto, y hemos descrito en la publicación internacional WO 00/045814, que determinados antagonistas de CXCR4, como plerixafor, tienen el efecto de incrementar el recuento de glóbulos blancos. También hemos hallado y descrito en el documento U.S. 6,987,102; 7,897,590; 7,935,692; y la publicación internacional WO 03/011277, que estos antagonistas tienen el efecto de movilizar células progenitoras y/o células madre de la médula ósea a la sangre circulante para su uso en parte en trasplantes de células madre hematopoyéticas. Determinados usos de los antagonistas de CXCR4 se describen en las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos N.° 2007/0043012;

2010/0035941; y las publicaciones internacionales WO 06/020891; WO 08/017025; WO 08/019371; WO 2010/025416; WO 2010/088398; y WO 2010/08840.

Ninguno de los documentos anteriores menciona específicamente el uso de un antagonista de CXCR4 descrito en el mismo para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM o mielocatexis o las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento. Como se describe en el presente documento, hemos descubierto inesperadamente que los antagonistas de CXCR4 descritos en el presente documento son activos para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y determinadas otras enfermedades o afecciones, una necesidad médica significativa no cubierta.

Badolato et al, Drug Discov. Today Dis. Mech, 2, 479-485 (2005) describe fármacos que inhiben la unión de CXCL12 a CXCR4; Nevas, Marco A. C, et al. J Comput. Aided Mol. Des., 24, 1023-1033 (2010) describe modelos de ligandoreceptor de CXCR4 útiles para elucidar los determinantes moleculares de la unión de moléculas pequeñas y el antagonismo funcional.

Compendio de la invención

En el presente documento se describe el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y determinadas otras enfermedades o afecciones. Si bien estos métodos son relevantes para su uso en un entorno clínico para un paciente que tiene el síndrome de WHIM y estos otros trastornos o afecciones, se prevé que dicho paciente podrá realizar los métodos sin necesidad de llevarse a cabo en un entorno hospitalario. Por ejemplo, dichos pacientes pueden practicar los métodos descritos actualmente en casa.

La presente invención proporciona un compuesto para su uso en un método de:

• tratar o prevenir el síndrome de WHIM en un ser humano;

• tratar o prevenir la mieloatexis en un ser humano; o

• corregir la neutropenia y/o linfocitopenia en un paciente humano con mieloatexis o síndrome de WHIM;

en donde el compuesto es un antagonista de CXCR4 que es 1,1'- [1,4-fenileno-bis- (metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto para su uso como se define anteriormente, en el que el método comprende probar la presencia de una mutación CXCR4 en un ser humano que tiene mieloatexis o síndrome de WHIM; seleccionar un ser humano que tenga la mutación CXCR4; y administrar al ser humano seleccionado un antagonista de CXCR4 como se ha definido anteriormente en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la mielocatexis o el síndrome de WHIM.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto para uso como se define anteriormente, en el que el compuesto está en forma de una sal de adición de ácido.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto para su uso como se define anteriormente, en el que la sal de adición de ácido es clorhidrato.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto para su uso como se define anteriormente, en el que el ser humano tiene la mutación R334 de CXCR4.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto para su uso como se define anteriormente, en el que el ser humano tiene la mutación S324fs365 de CXCR4.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto para uso como se define anteriormente, en el que el compuesto se administra en un intervalo de dosis de entre aproximadamente 0,04 mg/kg y 0,24 mg/kg.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto para su uso como se define anteriormente, en el que el compuesto se administra al ser humano por vía subcutánea. En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto para su uso como se define anteriormente, en el que el compuesto se administra en combinación con G-CSF. En el presente documento se describe un método para tratar o prevenir el síndrome de WHIM en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar a dicho ser humano un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el síndrome de WHIM, en el que el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I:

Z-enlazador-Z' (I)

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros del anillo de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y en donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o puede estar fusionado a un sistema de anillo adicional;

Z' es Z o de la fórmula

-N(R)-(CR2)n-X

en donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, que incluye anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano,

o Z' es de la fórmula

-Ar(Y)j

en donde Ar es un resto aromático o heteroaromático, y cada Y es independientemente un sustituyente que no interfiere y j es 0-3; y

"enlazador" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo fusionado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

En determinadas formas de realización de los compuestos de fórmula I, Z y Z' son idénticos. En algunas de estas realizaciones, Z y Z' son ambas poliaminas cíclicas, donde en determinadas realizaciones la poliamina cíclica contiene 10-24 miembros y contiene 4 átomos de nitrógeno. En algunas de estas realizaciones, Z y Z' son ambos 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano. En determinadas realizaciones, el enlazador es un anillo aromático delimitado por dos restos metileno. En algunas de estas realizaciones, el enlazador es 1,4-fenileno-bismetileno. Un antagonista de CXCR4 particularmente preferido de fórmula I es plerixafor (es decir, 1,1'- [1,4-fenileno-bis- (metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano) o una sal o un complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo. Se ha descubierto que plerixafor tiene la capacidad de aumentar las células CD34+ circulantes.

En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula I, Z1 tiene la fórmula

-N(R)-(CR2)n-X

en donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, que incluye anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano. En ciertas realizaciones, cada R es H, n es 2 y X es piridilo sustituido o no sustituido. En algunas de estas realizaciones, Z' es 2aminometilpiridina. Un compuesto dentro de estas realizaciones es N- [1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil (1,4-fenilen-bis-(metilen)] -2-aminoetil-2-piridina o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas formas de realización de los compuestos de fórmula I, el compuesto se selecciona entre:

3,3'-bis-1,5,9,13-tetraazaciclohexadecano;

3,3'-bis-1,5,8,11,14-pentaazaciclohexadecano;

5,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

2,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

2,6'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

metilen(o polimetilen)di 1-N-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

11,11'-(1,2-etanodiil) bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

11,11'-(1,2-propanodiil) bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

11,11'-(1,2-butanodiil) bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

11,11'-(1,2-pentanodiil) bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

11.11'-(1,2-hexanodiil) bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[1,3-fenileno-bis(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[1,4-fenileno-bis(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

I , 1'-[3,3'-bifenileno-bis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

I I . 11'-[1,4-fenileno-bis-(metilen)] - bis-1,4,7,11-tetraazaciclotetradecano;

1,11'-[1,4-fenileno-bis(metilen)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[2,6-piridin-bis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1-[3,5-piridin-bis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[2,5-tiofeno-bis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[4,4' -(2,2'-bipiridina)-bis-(metilen)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[2,9-(1,10-fenantrolina)-bis-(metilen)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1.1'-[1,3-fenileno-bis-(metilen)] - bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;

1.1'-[1,4-fenileno-bis-(metilen)] - bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[5-nitro-1,3-fenilenbis (metilen)] bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[2,4,5,6-tetracloro-1,3-fenilenis (metilen)] bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-fenilenbis (metilen)] bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[1,4-naftilen-bis-(metilen)] bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[1,3-fenilenbis-(metilen)] bis-1,5,9-triazaciclododecano;

1,1'-[1,4-fenileno-bis-(metilen)] - 1,5,9-triazaciclododecano;

1,1'-[2,5-dimetil-1,4-fenilenbis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[2,5-dicloro-1,4-fenilenbis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[2-bromo-1,4-fenilenbis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,1'-[6-fenil-2,4-piridinbis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

7,7'-[1,4-fenileno-bis (metilen)] bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1 (17), 13,15 trieno;

7,7'-[1,4-fenilen-bis (metilen)] bis [15-cloro-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadecal (17), 13,15-trieno]; 7,7'-[1,4-fenilen-bis (metilen)] bis [15-metoxi-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadeca 1 (17), 13,15-trieno]; 7,7'-[1,4-fenilen-bis (metilen)] bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1] -heptadeca-13,16-trieno 15-ona;

7,7'-[1,4-fenileno-bis (metilen)] bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1] -heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;

8,8'-[1,4-fenilen-bis (metilen)] bis-4,8,12,19-tetraazabiciclo [15.3.1] nonadeca-1 (19), 15,17trieno;

6,6'-[1,4-fenilen-bis (metilen)] bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo [11.3.1] pentadeca-1 (15), 11,13trieno;

6,6'-[1,3-fenilen-bis (metilen)] bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo [11.3.1] pentadeca-1 (15), 11,13trieno;

17,17'- [1,4-fenileno-bis (metilen)] bis-3,6,14,17,23,24-hexaazatriciclo [17.3.1.18,12] tetracosa1 (23), 8,10,12 (24), 19,21-hexano;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)]-2-(amino-metil) piridina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)]-N-metil-2 (aminometil) piridina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)]-4-(amino-metil) piridina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)]-3-(amino-metil) piridina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] -(2-amino-metil-5metil) pirazina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(amino-etil) piridina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(amino-metil) tiofeno;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(amino-etil) mercaptano;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-amino-bencilamina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - 4-aminobencilamina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - 4-(amino-etil) imidazol;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - bencilamina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - purina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - 4-fenilpiperazina;

1-[2,6-dimetoxipirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2-cloropirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2,6-dimetilpirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2-metilpirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2,6-dicloropirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2-cloropirid-5-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

7-[4-metilfenil (metilen)] - 4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;

N-[4-(1,4,7-triazaciclotetra-decanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(aminometil) piridina;

N-[1-(1,4,7-triazaciclotetra-decanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(aminometil) piridina;

N-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil) -1,4 fenilenbis (metilen)] - 2-(aminometil) piridina;

N- [7- (4,7,10-triazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina;

N- [4- [4,7,10-triazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1 (17), 13,15-trienil] -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina;

N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil] -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(aminometil) piridina;

N- [3- (3,6,17-triazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina;

N- [3- (3,6,17-triazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil) -1,3-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina;

N- [4- (4,7,17-triazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina;

N- [7- (4,7,17-triazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina;

N-[6-(3,6,9-triazabiciclo [11.3.1] pentadeca-1(15), 11,13-trienil)-1,3-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina; N-[4-(1,7-diazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(aminometil) piridina;

N-[7-(4,10-diazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil) -1,4-fenilenbis (metilen)] -2 (aminometil) piridina; N- [7- (4,10,17-triazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1(17), 13,15-trienil) -1,4-fenilenbis (metilen)] 2- (aminometil) piridina;

N-[4-(11-fluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] -2 (aminometil) piridina;

N-[4-(11.11-difluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] -2 (aminometil) piridina;

N-[4-(1,4,7-triazaciclotetradecan-2-onil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(aminometil) piridina;

N-[12-(5-oxa-1,9-diazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2-(aminometil) piridina;

N-[4-(11-oxa-1,4,7-triazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] -2 (aminometil) piridina;

N-[4-(11-tia-1,4,7-triazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina;

N-[4-(11-sulfoxo-1,4,7-triazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] -2 (aminometil) piridina;

N-[4-(11-sulfono-1,4,7-triazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] -2 (aminometil) piridina; y

N-[4-(3-carboxo-1,4,7-triazaciclotetradecanil) -1,4-fenilenbis (metilen)] - 2 (aminometil) piridina,

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describe una composición farmacéutica para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM en un ser humano que lo necesita, que comprende:

un compuesto de fórmula I:

Z-enlazador-Z' (I)

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros del anillo de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y en donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o puede estar fusionado a un sistema de anillo adicional;

Z' es Z o de la fórmula

-N(R)-(CR2)n-X

o Z' es de la fórmula

-Ar(Y)j

"enlazador" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo fusionado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre; y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones del compuesto de fórmula I, el antagonista de CXCR4 es 1,1'- [1,4-fenileno-bis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o una sal o un complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas otras realizaciones, el antagonista de CXCR4 es N [1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-(1,4-fenileno-bis-(metilen)]-2-aminoetil-2-piridina o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección descrita en el presente documento en un ser humano que lo necesita, en donde el método comprende administrar a dicho ser humano una cantidad suficiente de un compuesto para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección descrita en el presente documento, en donde el compuesto es un antagonista de CXCR4 que es un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento. En determinadas realizaciones, el antagonista de CXCR4 es plerixafor.

En el presente documento se describe un método para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada independientemente de hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas al tráfico inadecuado de leucocitos, SCID, difteria, infecciones bacterianas, infecciones víricas o función inmune reducida en un humano que lo necesite, que comprende administrar a dicho ser humano un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el trastorno o afección, en donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I:

Z-enlazador-Z' (I)

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Z' es Z o de la fórmula

-N(R)-(CR2)n-X

en donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2, y X es un anillo aromático, que incluye anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano, o Z' es de la fórmula

-Ar(Y)j

En determinadas realizaciones, el antagonista de CXCR4 es 1,1'- [1,4-fenileno-bis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados independientemente de hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas al tráfico inadecuado de leucocitos, SCID, difteria, infecciones bacterianas, infecciones virales o función inmunitaria reducida en ser humano que lo necesite que comprende: un compuesto de fórmula I:

Z-enlazador-Z' (I)

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Z' es Z o de la fórmula

-N(R)-(CR2)n-X

-Ar(Y)j

En el presente documento se describen métodos para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados independientemente de síndrome de WHIM, hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anomalías atribuidas al tráfico inadecuado de leucocitos, SCID, difteria, infecciones bacterianas, infecciones virales o función inmunitaria reducida en ser humano que lo necesite que comprende

probar la presencia de una mutación CXCR4 en un ser humano que tiene uno de los trastornos o afecciones; seleccionar un ser humano que tenga la mutación CXCR4;

administrar al ser humano seleccionado un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el trastorno o afección, en donde el antagonista de CXCR4 es un compuesto de fórmula I:

Z-enlazador-Z' (I)

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Z' es Z o de la fórmula

-N(R)-(CR2),,-X

o Z' es de la fórmula

-Ar(Y)j

"enlazador" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo fusionado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre. En determinadas realizaciones, el antagonista de CXCR4 es 1,1'- [1,4-fenileno-bis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, el paciente humano con mielocatexis o síndrome de WHIM tiene la mutación CXCR4 R334 o S324fs365.

En determinadas realizaciones, el antagonista de CXCR4 es 1,1'- [1,4-fenileno-bis-(metilen)-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 ilustra los recuentos de neutrófilos, linfocitos y monocitos representados frente al tiempo para pacientes humanos normales y afectados por el síndrome de WHIM cuando se administra plerixafor en un intervalo de dosis entre 0,04 mg/kg-0,24 mg/kg.

La figura 2 ilustra gráficas de la cantidad de células/pl frente al tiempo para pacientes humanos normales y afectados por el síndrome de WHIM cuando se administra plerixafor a 0,08 mg/kg, donde los tipos de células medidos son células CD34+, células T, células B, células T CD4, células NK y células T CDS.

Descripción detallada de la invención

A menos que se defina lo contrario, todos los términos de la técnica, anotaciones y otros términos científicos o terminología utilizados en el presente documento pretenden tener los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en el presente documento para mayor claridad y/o para una referencia rápida, y la inclusión de tales definiciones en el presente documento no debe interpretarse necesariamente como una diferencia sustancial sobre lo que se entiende generalmente en la técnica. Muchas de las técnicas y procedimientos descritos o referenciados en el presente documento se entienden bien y se emplean comúnmente usando metodología convencional por los expertos en la técnica. Según corresponda, los procedimientos que implican el uso de kits y reactivos disponibles comercialmente se llevan a cabo generalmente de acuerdo con los protocolos y/o parámetros definidos por el fabricante, a menos que se indique lo contrario.

Definiciones:

Como se usa en este documento, los términos "uno/una" o "un" significan "al menos uno/una" o "uno/una o más". Un grupo de elementos vinculados con la conjunción "o" no debe interpretarse como un requisito de exclusividad mutua entre ese grupo, sino que también debe leerse como "y/o" a menos que se indique expresamente lo contrario.

Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren a cualquier manera en la que los síntomas de una afección, trastorno o enfermedad se mejoran o se alteran beneficiosamente de otro modo. No se requiere la erradicación total de la afección, trastorno o enfermedad. La mejora de los síntomas de un trastorno particular se refiere a cualquier disminución de los síntomas, ya sea permanente o temporal, que puede atribuirse o asociarse con la administración de una composición terapéutica de la presente invención o los métodos y terapias de combinación correspondientes. El tratamiento también incluye el uso farmacéutico de las composiciones de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, los términos "administración" o "administrar" se refieren a cualquier método adecuado para proporcionar un compuesto o composición actualmente descrito a un sujeto humano.

Como se usa en este documento, el término "cantidad eficaz" o "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto o composición se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente del compuesto para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado a la mayoría de los pacientes o individuos. La cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo puede variar dependiendo de la vía de administración, así como de la edad, peso y sexo del individuo al que se administra el fármaco o el agente farmacológicamente activo. Aquellos expertos en la técnica, dado el beneficio de la presente descripción, podrán determinar las cantidades efectivas apropiadas teniendo en cuenta el metabolismo, la biodisponibilidad y otros factores que afectan los niveles plasmáticos de un compuesto después de la administración dentro de los rangos de dosis unitaria descritos más adelante en este documento para diferentes vías de administración.

Como se usa en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito actualmente que se puede administrar sin ningún efecto biológico indeseable sustancial resultante o cualquier interacción perjudicial resultante con cualquier otro componente de una composición farmacéutica en el que pueda estar contenido.

Como se usa en el presente documento, el término "profármaco" significa un derivado farmacológico de una molécula de fármaco original que requiere biotransformación, ya sea espontánea o enzimática, dentro del organismo para liberar el fármaco activo. Por ejemplo, los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de Fórmula I que tienen grupos escindibles en determinadas condiciones metabólicas, que cuando se escinden se convierten en los compuestos de Fórmula I. Tales profármacos son entonces farmacéuticamente activos in vivo, cuando se someten a solvolisis en condiciones fisiológicas o sufrir degradación enzimática. Los compuestos de profármaco de la presente pueden denominarse simples, dobles, triples, etc., dependiendo del número de etapas de biotransformación necesarias para liberar el fármaco activo dentro del organismo y del número de funcionalidades presentes en una forma de tipo precursor. Las formas de profármacos a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (Véase, Bundgard, Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, págs. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Los profármacos comúnmente conocidos en la técnica incluyen derivados ácidos bien conocidos, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción de los ácidos parentales con un alcohol adecuado, amidas preparadas por reacción del compuesto ácido parental con una amina, grupos básicos que reaccionan para formar un derivado de base acilada. Por supuesto, se pueden combinar otros derivados de profármacos con otras características descritas en este documento para mejorar la biodisponibilidad.

Tal como se indicó anteriormente, descubrimos que los antagonistas de CXCR4 descritos en este documento son potencialmente útiles como ingredientes activos para el tratamiento o la prevención de la enfermedad rara conocida como síndrome de WHIM. Actualmente no existe un fármaco aprobado para tratar el síndrome de WHIM y sin dicho tratamiento disponible, un paciente humano que padece el síndrome de WHIM puede finalmente morir. En consecuencia, esta es un área clínica de importante necesidad médica insatisfecha.

El síndrome de WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, inmunodeficiencia y mielocatexis), que se caracteriza por neutropenia crónica no cíclica, se manifiesta en pacientes humanos de diversas formas. Por ejemplo, un sujeto humano o un paciente diagnosticado con síndrome de WHIM puede tener verrugas en las manos y los pies hasta tal punto que el paciente puede quedar incapacitado. Los pacientes afectados por el síndrome de WHIM pueden mostrar una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas y virales, especialmente por el serotipo común HPY, lo que resulta en verrugas que pueden comenzar a desarrollarse en la infancia. La mieloatexis se refiere a la retención de neutrófilos en la médula ósea. El síndrome de WHIM a menudo se caracteriza por niveles deficientes de linfocitos y niveles de anticuerpos (gammaglobulinas).

El síndrome de WHIM puede resultar de mutaciones autosómicas dominantes en el gen CXCR4 que resultan en un truncamiento del extremo carboxi del receptor de entre 10 y 19 residuos. Hernandez, et al, Nat. Genet., 34(1): 70-74 (2003); Kawai, T., et al. Blood, 109(1): 78-84 (2007); Aprikyan, A.A.G, et al, Blood, 95, 320-327 (2000). El gen mutante se encuentra en 2q21. Se cree que, debido a este truncamiento de la proteína receptora, es incapaz de regular negativamente tras la estimulación, dejando al receptor en un estado activado. Lagane, et al. Blood, 112(1): 34-44 (2008). Si bien no está limitado por la teoría, se cree que el síndrome de WHIM está relacionado con el papel de la señalización y el tráfico celular.

Antagonistas de CXCR4 como ingrediente farmacéutico activo:

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y composiciones descritos al instante incluyen los compuestos de fórmula I:

Z-enlazador-Z' (I)

Z' es Z o de la fórmula

-N(R)-(CR2)n-X

o Z es de la fórmula

-Ar(Y)j

"enlazador" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo fusionado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre. Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y composiciones descritos al instante también incluyen los compuestos de fórmula

Z-enlazador-Z' (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Z es una poliamina cíclica que contiene de 9 a 32 miembros del anillo de los cuales de 2 a 8 son átomos de nitrógeno, estando dichos átomos de nitrógeno d separados entre sí por al menos 2 átomos de carbono, y en donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o puede estar fusionado a un sistema de anillo adicional; o Z es de la fórmula

en donde A es un sistema de anillo fusionado monocíclico o bicíclico que contiene al menos un N; y B es H o un resto orgánico de 1 a 20 átomos,

Z' es Z o de la fórmula,

-N(R)-(CR2)n-X

en donde cada R es independientemente H o alquilo (1-6C) lineal, ramificado o cíclico,

n es 1 o 2; y

X es un anillo aromático, que incluye anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano; y "enlazador" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo fusionado y/o átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, y/o puede contener grupos ceto y/o átomos de nitrógeno o azufre.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y composiciones descritos al instante también incluyen los compuestos de fórmula

Z-R-A-R'-Y

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z e Y son restos de poliamina cíclica idénticos que tienen de 9 a 20 miembros de anillo y de 3 a 6 nitrógenos de amina en el anillo separados por 2 o más átomos de carbono entre sí, A es un resto aromático o heteroaromático distinto de quinolina, y R y R 'son cada uno metileno unido a un átomo de nitrógeno amínico en Z e Y, estando los nitrógenos amínicos sin sustituir de otra manera. En la fórmula anterior, los restos de poliamina cíclica pueden estar sustituidos o no sustituidos, y los sustituyentes adecuados son grupos alquilo y/o arilo, por ejemplo, de hasta 10 átomos de carbono, y cualquier otro átomo o grupo que no afecte sustancialmente de forma adversa a la actividad o toxicidad de los compuestos. En determinadas realizaciones, los restos de poliamina cíclica tienen de 10 a 15 miembros del anillo y 3 o 4 átomos de nitrógeno amina en el anillo.

El resto aromático o heteroaromático A ata Y Z a través de los grupos de enlace R y R '. El resto A puede ser fenilo o aromático fusionado como naftilo, heterocíclico como piridilo o tiofenilo, heterocíclico fusionado o aromático unido y/o heteroaromático unido, por ejemplo bifenilo o bipiridilo respectivamente. Los restos A también pueden estar sustituidos en posiciones únicas o múltiples de no unión con grupos donantes de electrones, por ejemplo, alquilo, tio, tioalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino y derivados de los mismos, o grupos o átomos aceptores de electrones, por ejemplo, nitro, halógeno, carboxi, carboxamido, ácido sulfónico y derivados de los mismos.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y composiciones descritos al instante también incluyen los compuestos de la fórmula

Z-R-A'-R'-Y (la)

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z, Y, R y R' son como se han definido anteriormente, con R y R' unidos a átomos de nitrógeno en Z e Y, y A' es un resto aromático o heteroaromático que es no sustituido o sustituido, distinto de quinolina, con la condición de que A' no sea fenileno no sustituido cuando Z e Y son anillos tetraaza de 14 miembros y sus sales de adición de ácido y complejos metálicos.

Z-R-A-R'-Y

en la que Z e Y son restos de poliamina cíclicos idénticos que tienen de 10 a 15 miembros del anillo y de 3 a 4 nitrógenos de amina en el anillo separados por 2 o más átomos de carbono entre sí, siendo dichos nitrógenos de amina los únicos heteroátomos del anillo,

A es un resto aromático o heteroaromático no sustituido distinto de quinolina;

R y R 'son cada uno metileno unido a átomos de nitrógeno en Z e Y, estando los átomos de nitrógeno amínico sin sustituir por lo demás.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y composiciones descritos al instante también incluyen el antagonista de CXCR4 BKT140, incluidos los antagonistas de CXCR4 descritos en la patente de EE.UU. n.° 7,423,007 y la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.° 2004/0171552; AYR 118; NIBR-1816; TG-0054, incluidos los antagonistas de CXCR4 descritos en la patente de EE.UU. n.° 7,399,776 y las publicaciones de patente de EE.UU. n° 2006/0160860 y 2008/0058382; MSX-122; o POL-6326 / POL-2438 / POL-3026, incluidos los antagonistas de CXCR4 descritos en la publicación internacional WO 2008/104090. En determinadas realizaciones, el antagonista puede ser un anticuerpo, como un anticuerpo monoclonal, o un fragmento inmunorreactivo del mismo.

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para los métodos y composiciones descritos al insante también incluyen los antagonistas de CXCR4, pero no se limitan a, péptidos lineales, péptidos cíclicos, aminoácidos naturales, aminoácidos no naturales y compuestos peptidomiméticos. Los ejemplos de tales compuestos incluyen T22 (Murakami, T., et al., J. Exp. Med. (1997) 186:1389-1393); T134 (Arakaki, R, e/a/., ,7 Virol. (1999) 73:1719-1723; T140 (Tamamura, H., et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. (1998) 253:877-882) y sus análogos TC14012 y TN14003 tal como se muestra en la publicación internacional PCX WO 2008/008854 (Tamamura, H., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001) 11:1897-1902; Mori, X., et al., Mol. Cancer Ther. (2004) 3:29-37; Burger, M., et al. Blood (2005) 106:1824-1830); ALX40-4C (Doranz, B.J., et al., J. Exp. Med. (1997) 186:13951400; Donzella, G.A., Nat. Med. (1998) 4:72-77; Doranz, B.J., et al., AIDS Res. Hum. Retrovir. (2001) 17:475-486); RCP168 (Zeng, Z., et al., Mol. Cancer Ther. (2006) 5:3113-3121);

CTCE-0021 (Pelus, L.M., et al., Exp. Hematol. (2005) 33:295-307); CTCE-0214 y CTCE-9908 (Zhong, R., et al., Exp.

Hematol. (2004) 32:470-475; Kim, S.Y., et al., AACR Resumen de conferencias (2005) Resumen 256; publicaciones internacionales PCX n.° WO 01/76615 y WO 01/85196; Publicación de patente de Estados Unidos n.° 2007/0160574 y solucitudes relacionadas); KRH-1120 (Yamamoto, N. , et al., J. AIDS Res. (2000) 2:453-460); KRH-1636 (Ichiyama, K. , et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2003) 100:4185-4190); KRH-2731/CS-3955 (Murakami T,, et al. Resúmenes de la XI Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (2004) Resumen 541; Publicaciones internacionales PCX N.° WO 06/095542 y publicación internacional WO 02/094261); y antagonistas de CXCR4 descritos en las publicaciones internacionales PCX n° WO 99/47158; WO 99/50461; WO 00/09152; WO 01/94420; y WO 03/090512.

Los compuestos antagonistas de CXCR4 notables descritos en el presente documento son los siguientes:

3,3'-bis-1,5,9,13-tetraazaciclohexadecano;

3,3'-bis-1,5,8,11,14-pentaazaciclohexadecano;

5,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

2,5'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

2,6'-bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

metilen(o polimetilen)di1-N-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

11,11'-(1,2-etanodiil) bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1,11'-(1,2-propanodiil) bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

1,11'-(1,2-butanodiil) bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

1,11'-(1,2-pentanodiil) bis-1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano;

1.11'-(1,2-hexanodiil) bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[1,3-fenileno-bis(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[1,4-fenileno-bis(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

, 1'-[3,3'-bifenileno-bis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

I . 11'-[1,4-fenileno-bis-(metilen)] - bis-1,4,7,11-tetraazaciclotetradecano;

,11'-[1,4-fenileno-bis(metilen)]-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[2,6-piridin-bis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1-[3,5-piridin-bis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[2,5-tiofeno-bis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[4,4' -(2,2'-bipiridina)-bis-(metilen)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[2,9-(1,10-fenantrolina)-bis-(metilen)]-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

.1'-[1,3-fenileno-bis-(metilen)] - bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;

.1'-[1,4-fenileno-bis-(metilen)] - bis-1,4,7,10-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[5-nitro-1,3-fenilenbis (metilen)]bis-1 4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[2,4,5,6-tetracloro-1,3-fenilenis (metilen)] bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-fenilenbis (metilen)] bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[1,4-naftilen-bis-(metilen)] bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[1,3-fenilenbis-(metilen)] bis-1,5,9-triazaciclododecano;

,1'-[1,4-fenileno-bis-(metilen)] - 1,5,9-triazaciclododecano;

,1'-[2,5-dimetil-1,4-fenilenbis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[2,5-dicloro-1,4-fenilenbis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[2-bromo-1,4-fenilenbis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,1'-[6-fenil-2,4-piridinbis-(metilen)] - bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

,7'-[1,4-fenileno-bis(metilen)] bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadeca-1 (17),13,15 trieno;

,7'-[1,4-fenilen-bis (metilen)] bis [15-cloro-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadeca1(17), 13,15-trieno]; ,7'-[1,4-fenilen-bis (metilen)] bis [15-metoxi-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1] heptadeca1(17),13,15-trieno]; ,7'-[1,4-fenilen-bis(metilen)] bis-3,7,11,17-tetraazabiciclo [13.3.1] -heptadeca-13,16-trieno 15-ona;

,7'-[1,4-fenileno-bis (metilen)] bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1]-heptadeca-1 (17),13,15 trieno; 8,8'-[1,4-fenilen-bis (metilen)] bis-4,8,12,19-tetraazabiciclo [15.3.1] nonadeca-1 (19), 15,17trieno;

17,17'-[1,4-fenileno-bis(metilen)] bis-3,6,14,17,23,24-hexaazatriciclo [17.3.1.18,12] tetracosal(23), 8,10,12 ( 24), 19,21-hexano;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)] - 4-(amino-metil) piridina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)]-4-amino-bencilamina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)]-bencilamina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)]-purina;

N-[1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis (metilen)]-4-fenilpiperazina;

1-[2,6-dimetoxipirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2-cloropirid-4-il (metilen)] -1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2,6-dimetilpirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2-metilpirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2,6-dicloropirid-4-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

1-[2-cloropirid-5-il (metilen)] - 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

N- [7- (4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trienil)-1,4fenilenbis (metilen)]-2- (aminometil) piridina;

N-[4- [4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trienil]-1,4fenilenbis (metilen)]-2- (aminometil) piridina;

N-[4-(11-fluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenbis(metilen)]-2(aminometil) piridina;

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

Métodos para hacer antagonistas de CXCR4:

Como se indicó anteriormente, uno de los solicitantes ha descrito previamente métodos para preparar algunos de los antagonistas de CXCR4 descritos en la actualidad, incluido plerixafor, en las Patentes de Estados Unidos N.° 5,612,478; 5,756,728; 5,801,281; y 5,606,053; 6,489,472 y la publicación internacional WO 02/26721. Los expertos en la técnica, dado el beneficio de la presente solicitud y la solicitud previamente descrita por el solicitante, podrán preparar fácilmente los antagonistas de CXCR4 descritos en este documento, incluidos los de fórmula I.

Ingrediente farmacéutico activo (fAPI) Derivados:

Todas las sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la actualidad también se describen en el presente documento. Los compuestos descritos actualmente que son de naturaleza básica son generalmente capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Aunque dichas sales son, en general, farmacéuticamente aceptables para la administración a animales y seres humanos, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir este último de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y, posteriormente, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de base se pueden preparar fácilmente usando técnicas convencionales, por ejemplo, tratando el compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos son aquellos que pueden formar sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis- (2-hidroxi -3-naftoato)]. Los compuestos descritos actualmente que son de naturaleza acídica, por ejemplo, contienen un resto COOH o tetrazol, generalmente son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversas bases inorgánicas y/u orgánicas. Aunque dichas sales son generalmente farmacéuticamente aceptables para la administración a animales y seres humanos, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir este último de nuevo en el compuesto ácido libre mediante tratamiento con un reactivo ácido, y posteriormente convertir el ácido libre en una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable. Estas sales de adición de base se pueden preparar fácilmente usando técnicas convencionales, por ejemplo, tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad, en determinadas realizaciones a presión reducida. De modo alternativo, también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los rendimientos máximos de producto de la sal sólida deseada.

Las bases que se pueden usar para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base son aquellas que pueden formar sales de adición de bases no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio), cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio u otras sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), alcanolamonio inferior y otras bases de este tipo de aminas orgánicas.

Los complejos metálicos lábiles no tóxicos de los compuestos descritos actualmente también son compuestos activos, descritos en este documento. No tóxico en el presente contexto debe considerarse con referencia al pronóstico del paciente infectado sin tratamiento. Los complejos de cobre y zinc son complejos metálicos notables, aunque se pueden considerar otros metales como el níquel. Los átomos de metales menos lábiles, como el cobalto y el rodio, pueden presentar una selectividad menor en comparación con el cobre y el zinc.

Los compuestos marcados isotópicamente también se describen en este documento. Como se usa en este documento, un "compuesto marcado isotópicamente" se refiere a un compuesto descrito actualmente que incluye sales farmacéuticas y profármacos del mismo, cada uno como se describe en este documento, en el que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente del masa atómica o número de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos actualmente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Marcando isotópicamente los compuestos descritos actualmente, los compuestos pueden ser útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los compuestos marcados con tritiado (3H) y carbono 14 (14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio (2H), puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente descritos en la actualidad, incluidas las sales farmacéuticas y profármacos de los mismos, se pueden preparar mediante cualquier medio conocido en la técnica.

En este documento se describen estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de un compuesto descrito actualmente (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros.

Los compuestos, sales, profármacos, hidratos y solvatos descritos actualmente pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, generalmente predomina un tautómero. Aunque puede describirse un tautómero, se describen en este documento todos los tautómeros. También se describen los atropisómeros en este documento. Los atropisómeros se refieren a compuestos que pueden separarse en isómeros de rotación restringida.

Dosificación:

Los antagonistas de CXCR4 descritos en el presente documento se pueden administrar para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y determinados otros trastornos o afecciones como una única dosis en bolo, una dosis a lo largo del tiempo o en múltiples dosis. En determinadas realizaciones, cada dosis unitaria de un antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento o una composición farmacéutica que comprende dicho antagonista de CXCR4 se administra como una cantidad variable dependiendo del peso del paciente humano, la vía de administración y otros factores. Una dosis unitaria representativa, en particular para plerixafor, es un vial de un solo uso para administración subcutánea que contiene 1,2 ml de una solución de 20 mg/ml. Aquí, la solución de 20 mg/ml es una concentración de la dosis en la que hay 20 mg del antagonista CXCR4 (API) en 1 ml de solución.

Los rangos de dosificación adecuados para los antagonistas de CXCR4 para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y un trastorno o afección aquí descritos varían según estas consideraciones, pero en general, los compuestos se administran en el rango de aproximadamente 0,01 pg/kg-10 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, especialmente cuando el antagonista de CXCR4 se dosifica por vía parenteral, el intervalo de dosis del antagonista de CXCR4 es de 0,02 mg/kg a 0,24 mg/kg. Para un sujeto humano típico de 70 kg, por tanto, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 2,8 mg a aproximadamente 16,8 mg. En determinadas realizaciones, el intervalo de dosis del antagonista de CXGR4 es de 0,04 mg/kg a 0,24 mg/kg. En determinadas realizaciones, el intervalo de dosis del antagonista de CXCR4 es de 0,02 mg/kg a 0,72 mg/kg. En determinadas realizaciones, el antagonista de CXCR4 se dosifica a 0,02 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,24 mg/kg, 0,4 8 mg/kg, 0,72 mg/kg. En ciertas realizaciones, el antagonista de CXCR4 se dosifica a 0,01 mg/kg, 0,02 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,06 mg/kg, 0,07 mg/kg, 0,08 mg/kg , 0,09 mg/kg, 0,10 mg/kg, 0,11 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,13 mg/kg, 0,14 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,16 mg/kg, 0,17 mg/kg, 0,18 mg/kg , 0,19 mg/kg, 0,20 mg/kg, 0,21 mg/kg, 0,22 mg/kg, 0,23 mg/kg, 0,24 mg/kg, 0,48 mg/kg, 0,72 mg/kg.

En determinadas realizaciones, especialmente cuando el antagonista de CXCR4 se dosifica por vía oral para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y un trastorno o afección descrita en el presente documento es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg. En ciertas realizaciones, la dosis propuesta es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria.

Independientemente de la cantidad de dosis del antagonista de CXCR4 para el tratamiento o la prevención del síndrome de WHIM y un trastorno o afección descrita en el presente documento, el compuesto o la composición puede presentarse cada dos días (QOD), una vez al día (QD), dos veces al día (BID), tres veces al día (TID) o cuatro veces al día (QID), donde la dosis puede ser igual o diferente durante cada uno de estos intervalos. Por ejemplo, en un régimen de dosificación BID, una composición que comprende el antagonista de CXCR4 puede dosificarse a 0,24 mg/kg durante la primera administración y 0,48 mg/kg durante la segunda administración ese día.

En determinadas realizaciones, el antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento se usa para el tratamiento crónico del síndrome de WHIM o un trastorno o afección descritos en este documento. Tal como se explica en el presente documento, un paciente con mielocatexis, por ejemplo, generalmente tiene una mala salud de la médula ósea. Un tratamiento crónico de plerixafor, por ejemplo, puede ser necesario para obtener y retener la salud de la médula ósea mejorada lograda con el medicamento. De acuerdo con el tratamiento crónico, a un paciente se le administra continuamente un antagonista de CXCR4, como plerixafor, para mantener los beneficios logrados con el fármaco (por ejemplo, una mejor salud de la médula ósea).

En realizaciones alternativas, el tratamiento agudo puede ser posible para tratar a un paciente con síndrome de WHIM o un trastorno o afección descritos en este documento. De acuerdo con estas realizaciones, un paciente con, por ejemplo, mielocatexis, se trata inicialmente con, por ejemplo, plerixafor para mejorar la salud de la médula al eliminar los neutrófilos muertos y moribundos y otras células de la médula. Una vez que se interrumpe el tratamiento después de que el paciente alcanza una hematopoyesis normal, dicha hematopoyesis normal se mantiene sin más tratamiento con plerixafor.

Además, el antagonista de CXCR4 se puede dosificar en un intervalo de 1 a 10 días de acuerdo con uno o más de los regímenes discutidos inmediatamente antes. En determinadas realizaciones, el antagonista de CXCR4 se dosifica durante 2 a 4 días. En estas realizaciones, el antagonista de CXCR4 se dosifica QD durante 2 a 4 días.

Por tanto, es evidente que la dosis requerida variará, por supuesto, dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado. Los expertos en la técnica que tengan el beneficio de la presente aplicación podrán idear un régimen de dosificación que será adecuado para tratar a un paciente humano con síndrome de WHIM y un trastorno o afección descritos en el presente documento.

Vía de administración:

La vía de administración elegida se adaptará al sujeto o paciente individual, la naturaleza de la afección que se va a tratar en el sujeto y, en general, el criterio del médico que lo atiende.

En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento se administran por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intracisternal, intraarticular o subcutánea. Un antagonista de CXCR4 notable descrito en este documento, plerixafor, se administra típicamente por vía subcutánea, aunque a veces se administra por vía intravenosa en un entorno clínico. De acuerdo con el tratamiento crónico, plerixafor puede administrarse mediante perfusión continua.

Además de la inyección, también se pueden usar otras vías de administración. En determinadas formas de realización, los compuestos y las composiciones farmacéuticas aquí descritos se administran por vía oral. En determinadas formas de realización, los compuestos y las composiciones farmacéuticas aquí descritos se administran por vía tópica o transdérmica.

Composiciones farmacéuticas:

Los expertos en la técnica que tengan el beneficio de la presente solicitud apreciarán que una composición farmacéutica apropiada que comprende un antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento puede formularse de manera adecuada basándose en la vía de administración elegida por el médico asistente.

Tales composiciones farmacéuticas comprenderán al menos un compuesto descrito actualmente y al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en la actualidad se pueden preparar por medios convencionales conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto descrito en la actualidad con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los antagonistas de CXCR4 pueden formularse para su administración al sujeto o paciente usando técnicas de formulación comúnmente comprendidas bien conocidas en la técnica. Las formulaciones que son adecuadas para modos de administración particulares y para compuestos útiles en la divulgación se pueden encontrar en The Science and Practice of Pharmacy de Remington. 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstown, MD.

Las composiciones farmacéuticas descritas actualmente están destinadas a ser utilizadas por seres humanos en un paciente. Por tanto, un compuesto descrito en la actualidad puede formularse como una composición farmacéutica para cualquier vía de administración descrita en el presente documento, incluida la administración oral, bucal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, rectal o intranasal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Los compuestos descritos en la actualidad también pueden formularse para administración sostenida de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden encontrar ejemplos de tales formulaciones en las patentes de Estados Unidos N.° 3,119,742, 3,492,397, 3,538,214, 4,060,598 y 4,173,626.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, un comprimido o una cápsula preparada por medios convencionales con un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables tales como un agente aglutinante (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrante (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); y/o agente humectante (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, solución, jarabe o suspensión, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con un aditivo o aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un agente de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agente emulsionante (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y/o conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera convencional.

Los compuestos descritos actualmente pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en viales, ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener un agente de formulación tal como un agente de suspensión, estabilizante y/o dispersante reconocido por los expertos en la técnica. Las composiciones pueden contener liposomas u otros vehículos adecuados. Para inyección intravenosa, la solución se hace isotónica utilizando preparaciones estándar como la solución de Hank. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Un antagonista notable de CXCR4 descrito en este documento, plerixafor, se presenta típicamente en un vial de un solo uso que contiene 1,2 ml de una solución de 20 mg/ml en el que el vial contiene 24 mg de plerixafor y 5,9 mg de cloruro de sodio en agua para inyección ajustada a un pH de 6,0 a 7,5 con ácido clorhídrico y con hidróxido de sodio, si es necesario.

Para la administración tópica, un antagonista de CXCR4 descrito actualmente se puede formular como un ungüento o crema.

Los antagonistas de CXCR4 descritos en la actualidad también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los antagonistas de CXCR4 actualmente descritos pueden administrarse convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con bomba que el paciente aprieta o bombea o como presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto descrito actualmente. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo de un compuesto descrito actualmente y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones de combinación de aerosoles para el tratamiento o prevención de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio están dispuestas de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto descrito actualmente. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1,2 o 3 dosis cada vez.

Métodos:

Como se ha analizado anteriormente, los compuestos y composiciones descritos en este documento son útiles para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM en un ser humano. Dichos métodos se realizan administrando a un ser humano, típicamente un paciente, un antagonista de CXCR4 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el síndrome de WHIM.

En determinadas realizaciones, el antagonista de CXCR4 utilizado para tratar o prevenir el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM es un compuesto de fórmula I,

Z-enlazador-Z' (I)

o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Z' es Z o de la fórmula

-N(R)-(CR2)n-X

-Ar(Y)j

Los antagonistas de CXCR4 adecuados para su uso en los métodos descritos actualmente son poliaminas cíclicas propiedad de uno de los presentes solicitantes, Genzyme Corporation. Una poliamina cíclica notable es el plerixafor (anteriormente conocido como AMD3100), que se describe en la patente de EE.UU. n° RE42,152. Mozobil® (plerixafor), fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos en 2008 para su uso en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para movilizar células madre hematopoyéticas a la sangre periférica para su recolección y posterior trasplante autólogo en pacientes con Linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple. Este uso aprobado por la FDA, que generalmente se describe como un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, se describe en las patentes de Estados Unidos n.° 6,987,102 y 7,897,590. Los inventores aquí han descubierto que estos antagonistas de CXCR4, incluido plerixafor, son útiles para el síndrome de WHIM o una enfermedad o afección asociada con el síndrome de WHIM. Este descubrimiento no se basa en meras especulaciones o profecías. Más bien, este descubrimiento se basa en datos clínicos obtenidos recientemente de un estudio concebido y diseñado por los inventores, como se analiza en la sección de Ejemplos del presente documento.

Los expertos en la técnica que tengan el beneficio de la presente solicitud apreciarán los signos para determinar los efectos del antagonista de CXCR4 en un paciente que tiene síndrome de WHIM o mielocatexis. Por ejemplo, un paciente con síndrome de WHIM puede tener numerosas verrugas en las manos y/o pies hasta tal punto que caminar o agarrar, según sea el caso, es difícil, si no imposible. Un médico experto puede observar el efecto de administrar un antagonista de CXCR4 a dicho paciente al notar que las verrugas son menos frecuentes después de un programa de dosificación adecuado, que hay una reducción en el número y la gravedad de las infecciones con el tiempo, una reducción de hospitalizaciones debidas a la enfermedad o visitas médicas asociadas, una reducción en la necesidad de intervención de terapia antiinfecciosa, mejora en los niveles de inmunoglobulina, mejora del peso del paciente y/o mejora en la salud general del paciente y sensación de bienestar.

Los antagonistas de CXCR4 descritos en este documento son útiles para tratar o prevenir ciertos otros trastornos o afecciones tales como hipogammaglobulinemia, mielocatexis, neutropenia, leucopenia, enfermedades de inmunodeficiencia asociadas con linfopenia B, T o NK, anomalías atribuidas al tráfico inadecuado de leucocitos (proliferación y producción celular), síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SCID), difteria, infecciones bacterianas, infecciones virales o función inmunológica reducida e inmunodeficiencias que afectan el tráfico de leucocitos. En un paciente que padece el síndrome de WHIM, el recuento de glóbulos blancos (WBC) suele ser <1,0 x 109/l con neutropenia y linfocitopenia graves. El examen de la médula ósea muestra abundantes neutrófilos con núcleos hipersegmentados y restos de neutrófilos en los macrófagos de la médula.

En particular, los inventores han determinado que con el uso de un antagonista de CXCR4 descrito en este documento, es posible disminuir las infecciones bacterianas independientemente de los niveles de linfocitos. No se ha observado tal reacción con ningún otro fármaco. Sin pretender quedar ligado a ninguna teoría, se cree que este fenómeno es el resultado de interrumpir la interacción CXCR4/SDF-1 con un antagonista CXCR4 descrito en este documento, como plerixafor. Otros usos de estos antagonistas de CXCR4 incluyen restaurar el tráfico celular normal de leucocitos desde espacios tales como la médula ósea hacia la circulación sanguínea periférica y luego hacia áreas donde se necesitan tales células, por ejemplo, ganglios linfáticos y órganos periféricos. Estos antagonistas de CXCR4 también se pueden usar para corregir neutropenia, linfopenia y leucopenias de otros tipos de células (B,T,NK). Un antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento, como plerixafor, que se administra a un paciente inmunodeficiente aumentará ventajosamente el número de células B,T y/o NK. Los antagonistas de CXCR4 también son útiles para reducir las infecciones virales aumentando las células T circulantes y las células NK y permitiendo el tráfico de estas células a los sitios de infección. Los antagonistas de CXCR4 también son útiles para reducir las infecciones bacterianas aumentando los neutrófilos/monocitos/macrófagos circulantes y permitiendo el tráfico hacia los sitios de infección. La reducción de infecciones virales y bacterianas restaurando la producción normal de anticuerpos y los niveles de gammaglobulina permitiendo así la protección contra la infección viral, la opsonización / destrucción bacteriana mejorada, la protección contra otros patógenos / parásitos con un antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento es un uso previsto descrito en este documento. Con un antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento, el tráfico normal de células B a sitios inmunes tales como el drenaje de los ganglios linfáticos y que permiten interacciones críticas con nuevos antígenos se produce en el contexto de células dendríticas foliculares, células T y otras células de apoyo. Estas interacciones son cruciales para la generación y producción efectiva de anticuerpos en respuesta a vacunas e infecciones. La mejora de la función inmunológica con el uso de un antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento también puede mejorar la vigilancia antitumoral y conducir a una reducción del desarrollo potencial de cáncer.

Un beneficio inesperado del estudio clínico descrito en la sección de Ejemplos puede ser el establecimiento de una mejor "salud" de las células de la médula ósea y hematopoyesis. En este estudio, hubo una gran liberación inicial de neutrófilos y otras células de la médula ósea y otros sitios hematopoyéticos (p. Ej., Ganglios linfáticos, bazo) seguida de una liberación incremental más pequeña de estas células con el tratamiento posterior de plerixafor durante los próximos días desde la primera dosis de plerixafor seguida de mayores liberaciones de células. En los seres humanos normales, el bazo y el hígado eliminan de la circulación ciertos tipos de células (neutrófilos, linfocitos y otras células) y las destruyen al final de su vida útil normal. En los pacientes humanos que padecen mielocatexis, estos tipos de células (neutrófilos, linfocitos y otras células) quedan atrapados en la médula ósea y, por lo tanto, no se destruyen. Esta condición es especialmente problemática en el caso de los neutrófilos porque tienen una vida útil corta (con una vida media normal de aproximadamente tres días). En consecuencia, al no poder eliminar estos neutrófilos muertos o moribundos de la médula ósea, estas células permanecen presentes en la médula en altas concentraciones en pacientes con mielocatexis. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que plerixafor libera todas estas células (por ejemplo, neutrófilos, leucocitos, tanto nuevos como viejos) de la médula ósea en pacientes con mielocatexis. Tras la liberación de estas células a la circulación, se eliminan y destruyen mediante mecanismos normales. Con la eliminación de estas células viejas y moribundas, el espacio en la médula ósea queda disponible para el crecimiento y la maduración normales de las células y la eliminación de cualquier resto de células muertas o moribundas. El resultado sería una médula de aspecto y funcionamiento más normal y una mejora general de la "salud" de las células de la médula ósea y la hematopoyesis.

Como se observó en el estudio clínico divulgado en este documento, todos los pacientes tenían una mutación del gen CXCR4 (R334 y S324fs365). Estas mutaciones activan e impiden la liberación normal de neutrófilos y otros leucocitos de la médula y otros tejidos y órganos a la sangre. Como tal, la probabilidad de lograr un tratamiento eficaz en un paciente con síndrome de WHIM o un trastorno o afección descrita en este documento aumenta en un paciente que tiene estas mutaciones del gen CXCR4 (R334 y S324fs365). Se conocen muchas mutaciones del gen CXCR4, sin embargo, no se entiende si todas las mutaciones del gen CXCR4 aumentarán la propensión de un paciente a lograr un tratamiento eficaz en un paciente con síndrome de WHIM o un trastorno o afección descritos en este documento.

De acuerdo con los métodos revelados instantáneamente, sería ventajoso cribar a los pacientes para determinar si tienen las mutaciones R334 y S324fs365 CXCR4. Los detalles de la realización de dicho cribado están dentro del conocimiento de un experto en la materia. Se cree que los pacientes que tienen síndrome de WHIM o una enfermedad o afección descrita en este documento que se determina que tienen las mutaciones CXCR4 R334 y S324fs365 tienen una mayor probabilidad de ser tratados para tal trastorno o afección con un antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento, tal como plerixafor. Por tanto, los pacientes que tienen estas mutaciones de CXCR4 R334 y S324fs365 se seleccionan para ser administrarlos con el tratamiento con antagonistas de CXCR4 debido a sus mayores posibilidades de éxito en el tratamiento.

Uso de antagonistas de CXCR4 en combinación con otros agentes:

Como se describe en el presente documento, un antagonista de CXCR4 descrito en el presente documento es útil para tratar o prevenir el síndrome de WHIM (y un trastorno o afección descritos en este documento) en un paciente que lo necesite. Tales terapias generalmente implican la administración del antagonista de CXCR4 como monoterapia. Aquellos expertos en la técnica que tengan el beneficio de la presente solicitud apreciarán, sin embargo, que un paciente humano afligido con el síndrome de WHIM y un trastorno o condición descrita en el presente documento puede tratarse con un curso de terapia que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo adicional {es decir, además de un antagonista de CXCR4). En estos casos, una terapia de combinación puede ser adecuada para tratar o prevenir a dichos pacientes.

El término "terapia de combinación farmacéutica" o "en combinación" o simplemente "terapia de combinación" como se usa en este documento generalmente se refiere a la administración de un antagonista de CXCR4 en combinación con uno o más agentes descritos en este documento. En otras palabras, el término "terapia de combinación farmacéutica" significa que el antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I), se puede administrar concomitantemente en una forma farmacéuticamente aceptable con uno o más de los agentes descritos en este documento: (i) en la misma forma de dosificación, por ejemplo, la misma tableta o composición farmacéutica, es decir, una composición farmacéutica que comprende un antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I), uno o más agentes descritos en el presente documento y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (ii) en una forma de dosificación separada que tiene el mismo modo de administración, por ejemplo, un kit que comprende una primera composición farmacéutica adecuada para administración subcutánea que comprende un antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica adecuada para administración subcutánea que comprende uno o más agentes descritos en este documento y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (iii) en una forma de dosificación separada que tiene diferentes modos de administración, por ejemplo, un kit que comprende una primera composición farmacéutica adecuada para administración subcutánea que comprende un antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende uno o más agentes descritos en este documento y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, los expertos en la técnica, dado el beneficio de la presente divulgación, apreciarán que cuando se administra más de un agente descrito en este documento, el agente o los agentes no necesitan compartir el mismo modo de administración, por ejemplo, un kit que comprende una primer composición farmacéutica adecuada para administración subcutánea que comprende un antagonista de CXCR4, tal como un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, una segunda composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende un primer agente descrito en este documento y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una tercera composición farmacéutica adecuada para administración parenteral que comprende un segundo agente descrito en el presente documento y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica apreciarán que la administración concomitante mencionada anteriormente en el contexto de una "terapia de combinación farmacéutica" o "terapia de combinación" significa que la composición farmacéutica que comprende un antagonista de CXCR4 y una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden el agente puede administrarse en el mismo horario, es decir, a la misma hora y día, o en un horario diferente, es decir, en horarios diferentes, aunque no necesariamente distintos. En ese sentido, cuando la composición farmacéutica que comprende un antagonista de CXCR4 y una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden el agente se administra en un programa diferente, dicho programa diferente también se puede denominar en el presente documento como "de fondo" o "administración de fondo". Por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende el antagonista de CXCR4 puede administrarse en una cierta dosis una vez al día, y la composición o composiciones farmacéuticas que comprenden el agente, por ejemplo, G-CSF, pueden administrarse una vez al día durante uno o más días antes de la dosis del antagonista de CXCR4, de manera que la composición farmacéutica que comprende el antagonista de CXCR4 se pueda administrar al mismo tiempo que la composición o composiciones farmacéuticas que comprenden el agente durante una de las administraciones diarias. Por supuesto, otras variaciones adecuadas de la "terapia de combinación farmacéutica" serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, dado el beneficio de la presente descripción y son parte del significado de este término.

En determinadas realizaciones, un antagonista de CXCR4 descrito en la actualidad se administra en combinación con otros fármacos o agentes de acuerdo con los métodos descritos en este documento. En determinadas realizaciones, un antagonista de CXCR4 descrito actualmente se administra en combinación con un agente antiinfeccioso o antiinflamatorio. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden administrarse en combinación con gammaglobulina, inmunoglobulina, citocinas, por ejemplo, G-CSF, GM-CSF, IL-3, factor de células madre, ligando flt-3, proteína inflamatoria de macrófagos.

En determinadas realizaciones, un antagonista de CXCR4 descrito en la actualidad se administra de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento en combinación con fármacos eficaces en enfermedades infecciosas, tales como antibióticos, agentes antibacterianos o compuestos antivirales, por ejemplo, agente anti-VPH, agente anti-VIH. En particular, los compuestos de fórmula I pueden administrarse junto con Maraviroc (UK 427857) de Pfizer; Vicriviroc (SCH-417690, SCH-D), GSK (Ph 11b), GSK's 873140 (también conocido como AK 602 u ONO 4128) de Schering-Plough's, TAK-652 de Takeda. Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse junto con P-lactamas, por ejemplo, penicilinas; cefalosporinas; carbapenémicos; cetólidos; quinolonas, por ejemplo, fluoroquinolonas; macrólidos, por ejemplo, claritromicina, azitromicina o vancomicina; rifamicinas; monobactamas; isoniazida; licosamidas; mupirocina; sulfonamidas; fenicoles; fosfomicina; glicopéptidos; tetraciclinas; estreptograminas; cloranfenicol; y oxazolidinona, famciclovir o penciclovir.

El término "agente anti-viral" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, agente anti-retroviral; anticuerpo contra virus; por ejemplo, anticuerpo anti-VIH; inhibidor de la transcriptasa inversa; p. ej., inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, especialmente análogos de nucleósidos, como Retrovir® (3'-azido-3'-desoxipirimidina, Zidovudina) y 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) de GlaxoSmithKline, HIVID® (2',3'-didesoxicitidina, Zalcitabina) de Hoffmann-LaRoche, Videx® o VidexEC® (2',3'didesoxiinosina, Didanosina) de Bristol-Myers-Squibb, Epivir® (Lamivudina) de GlaxoSmithKline, Zerit® (estavudina) de Bristol Myers-Squibb, Viread® (tenofovir DF) de Gilead, Ziagen® (abacavir) de GlaxoSmithKline, Emtriva® (Emtricitabine, FTC) de Gilead Sciences; o análogos no nucleósidos, tales como, por ejemplo, Rescriptor® (delavirdina) de Pfizer, Sustiva® (Efavirenz) de Bristol Meyer Squibb, Viramune® (nevirapina) de Boehringer-Ingelheim; 11-ciclopropil-5,11-dihidro-d-metil- AHAdipiridoPA-bA'A'- eJ-flAdi-azepina-bone, fosfonoformiato trisódico, amonio-21-tungsteno-9-antimoniato, 1-.beta.-D-ribofuranoxil,2,4-triazol-3-carboxamida; inhibidor de proteasa viral o retroviral, p. ej., inhibidor de aspartato proteasa viral, p. ej., inhibidor de proteasa de VIH, como Aganerase® (amprenavir) de GlaxoSmithKline, Reyataz® (atazanavir) de Bristol-Myers Squibb, Lexiva® (fosamprenavir) de GSK, Crixivan (Indinavir) de Merck & Co.; Viracept® (nelfmavir) de Agouron, Norvir® (Ritonavir) de Abbott; Fortovase® e Invirase® (saquinavir) de Hoffimann-LaRoche; y otros compuestos como lasinavir (5 (S) - (terc-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)(2,3,4-trimetoxifenilmetil)-hexanoil(L)- valil-N- (2-metoxietil)-amida), Adriamicina, KVX-478 de Glaxo Wellcome; VX-478 de Vertex; 141W94 de Kissei Pharmaceuticals; AG-1343 de Agouron; KNI-272 de Nippon Mining; U-96988 de Upjohn; BILA-2011 BS (Palinavir) de Boehringer-Ingelheim; compuestos que evitan la penetración de virus, tales como, por ejemplo, polianoacetato; inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, Fuzeon® (enfuvirtida, T20) de Hofffmann-LaRoche; o cualquier combinación de los mismos, como Epzicom® (Abacavir y Lamivudina) de GlaxoKlineSmith, Trizivir® (Abacavir, Lamivudina y Zidovudina) de GlaxoKlineSmith, Truvada® (Emtricitabina y Tenofir DF) de Gilead Sciences, Combivir® (Lamivudine y ZidovudineSmith) , Kaletra® (lopinavir y ritohavir) de Abbott. El término "agente antivírico" incluye además un agente que trata las infecciones oportunistas causadas por la inmunosupresión resultante de la infección viral, por ejemplo, la infección por VIH.

El término "VIH", como se usa en este documento, incluye VIH-1 y VIH-2.

En determinadas realizaciones, un antagonista de CXCR4 descrito actualmente se administra de acuerdo con los métodos descritos el presente documento en combinación con un agente antirretroviral o fármacos eficaces en regímenes inmunosupresores o inmunomoduladores, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de alio o xenoinjerto agudo o rechazo crónico. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden usarse en combinación con un inhibidor de JAK3 (por ejemplo, CP-690,550), un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-0- (2-hidroxietil) -rapamicina, CC1779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841 o TAFA-93; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981, corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxispergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; un agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato, por ejemplo, FTY720; anticuerpos monoclonales contra receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD 2, CD3, CD4, CD7, CDS, CD11a / CD18, CD25, CD27, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD 150 (SLAM), 0X40, 4-1 BB o sus ligandos, por ejemplo, CD 154, o antagonistas de los mismos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo, una porción al menos extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína que no es CTLA4, por ejemplo, CTLA4Ig (por ejemplo, designado ATCC 68629) o un mutante del mismo, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 o -3, antagonistas de VC AM-4 o antagonistas de VLA-4; o anticuerpos antichemokine o anticuerpos anti-receptor antihemokine o de bajo peso molecular

En determinadas formas de realización, un antagonista de CXCR4 descrito en la actualidad se administra de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento en combinación con inhibidores de COX-2, inhibidores de mTOR, agonistas de gonadorelina y antiandrógenos.

El término "inhibidores de COX-2" se refiere a compuestos que inhiben la enzima ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) y que poseen actividad antiproliferativa como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189).

El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanF), CCI-779 y ABT578. El término "agonista de gonadorelina" como se usa en este documento incluye abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se describe en la patente de EE.UU. n.° 4.100.274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ZOLADEX™.

El término "anti-andrógenos", como se usa en este documento, incluye bicalutamida (CASODEXT™), que puede formularse, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos n.° 4.636.505.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index” o de bases de datos. Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos mencionados anteriormente, que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica tal como en los documentos citados anteriormente.

Cuando los compuestos de fórmula I se administran junto con gammaglobulina, inmunoglobulina, citocina, agente antiinflamatorio, agente antiinfeccioso, por ejemplo, agente antivírico o antibiótico, u otro antagonista de CXCR4, las dosis del compuesto coadministrado serán de Por supuesto, varían dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la gravedad de la afección que se está tratando, etc.

La invención se ilustra además en el siguiente ejemplo.

Ejemplos

Ejemplo 1: Resultados de ensayos clínicos: plerixafor es una terapia potencial para la mieloatexis, síndrome de WHIM.

Diseño del estudio: Este fue un estudio de fase I, abierto, de un solo centro, para examinar los efectos hematológicos, la farmacocinética y la seguridad de plerixafor en pacientes con mielocatexis atribuible a mutaciones de CXCR4, utilizando dosis seriadas y crecientes de plerixafor administradas los días 1,3,5,8 y 10. Se examinaron en d cinco niveles de dosificación en escala en intrapacientes 20 mcg/kg, 40 mcg/kg, 80 mcg/kg, and 240 mcg/kg. Los sujetos fueron pacientes del Centro de Investigación Clínica General de la Universidad de Washington por hasta 10 días; el estudio requiere que el sujeto esté disponible hasta 14 días. Los pacientes fueron monitoreados para detectar efectos hematológicos de plerixafor y observados para detectar efectos adversos. Si se alcanza un recuento normal de neutrófilos en sangre y se mantiene durante al menos 24 horas antes de la dosis más alta, se interrumpió la administración de plerixafor.

Edades elegibles para el estudio: 18 años y mayores

Géneros elegibles para el estudio: Ambos aceptan voluntarios saludables: No

Criterios

Criterios de inclusión:

• edad mayor de 18 años,

• WBC menos de 3,0 x 109/l,

• Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 2,0 x 109/l,

• plaquetas mayores de 100 x 106/l,

• creatinina inferior a 2,0/mg/dl,

• Evacuación de creatinina > 60 ml/min calculado, SCOT, SGPT,

• bilirrubina < 2,5 límite superior de lo normal,

• Estado ECOG 0 o 1,

• mutación en CXCR4 identificada,

• sin G-CSF, GM-CSF durante > 3 semanas, p

• el paciente firma el consentimiento,

• acepta anticoncepción

Criterio de exclusión:

• <18 años,

• sensibilidad a plerixafor,

• embarazada,

• prisionero,

• decisión alterada,

• juzgado poco probable que cumpla,

• enfermedad que puede interferir con la interpretación de los resultados,

• leucemia,

• trastorno maligno,

• Infección activa que requiere antibióticos dentro de una semana de la administración del fármaco del estudio,

• antecedentes de conducción cardíaca o anomalías en el electrocardiograma,

• terapia experimental previa dentro de una semana.

Resultados y discusión: Inscribimos a 6 pacientes (4 mujeres, 2 hombres, de 28 a 73 años de edad) en este estudio de escalada de dosis, con el consentimiento informado y la aprobación de la junta de revisión de investigación de la Universidad de Washington y la aprobación federal para el uso de plerixafor en investigación. Cinco pacientes de tres familias diferentes tenían la misma mutación (R334ter); el otro paciente tenía una nueva mutación (S324fs365ter). Se administraron dosis subcutáneas únicas de plerixafor, aumentando de 0,02 a 0,24 mg/kg (0,02 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,16 mg/kg, 0,24 mg/kg) a intervalos de 2 a 4 días. Los recuentos sanguíneos completos se determinaron a las 1,3,6,9 y 24 horas con un contador automático y los recuentos diferenciales de leucocitos se confirmaron manualmente. Se midieron las células CD34+ y los subtipos de linfocitos mediante FACS antes y 6 horas después de la dosis de 0,08 mg/kg. Se suspendió el tratamiento con Plerixafor si los neutrófilos eran > 2,0 x 109/l a las 24 horas, si se producían eventos adversos graves o enfermedad, o después de probar la dosis de 0,24 mg/kg. Las medidas de resultado fueron los recuentos sanguíneos completos de los pacientes, los recuentos de células CD34+ y los subtipos de linfocitos en comparación con cinco sujetos normales tratados de manera similar con plerixafor. Los resultados se compararon con cinco sujetos normales estudiados de manera similar utilizando la prueba t de Student para comparaciones de medias de sujetos normales y controles y la prueba t de relación apareada para comparar las líneas de base y las respuestas para cada categoría de leucocitos.

Con referencia a la figura 1, los 6 pacientes mostraron leucocitosis inmediata con un máximo de neutrófilos y linfocitos en sangre a las 6 a 12 horas, disminuyendo hacia el valor inicial a las 24 horas. Un paciente tenía neutrófilos superiores a 2,0 x 109/l 24 horas después de la dosis de 0,16 mg/kg. Habiendo alcanzado este objetivo para el estudio, no se le administró la dosis final de 0,24 mg/kg. Otro paciente alcanzó 2,0 x 109/l 24 horas después de la dosis de 0,24 mg/kg. Una paciente interrumpió el ensayo después de la dosis de 0,08 mg/kg cuando tuvo una recurrencia de neumonía. En el grupo de pacientes, los neutrófilos alcanzaron un máximo de 4,5 ± 0,78 x 109/l (media del grupo de los valores más altos observados; rango: 1,8 a 7,3 x 109/l). El aumento absoluto después de dosis únicas de plerixafor fue menor que en sujetos normales, pero el aumento relativo fue mayor. Al comparar las respuestas máximas de los neutrófilos, hubo un aumento de 4,4 veces para los controles y un aumento de 8,2 veces para los pacientes. Para todos los pacientes, los neutrófilos habían vuelto a los valores iniciales antes de que se administrara la siguiente dosis de plerixafor. Las respuestas de los linfocitos de los pacientes fueron proporcionalmente mayores que las respuestas de los neutrófilos. Los recuentos absolutos de linfocitos alcanzaron transitoriamente niveles normales en los pacientes, aumentando aproximadamente 14 veces desde el inicio hasta los niveles máximos.

Con referencia a la figura 2, todas las categorías de linfocitos analizados aumentaron en pacientes después de plerixafor, y algunas respuestas fueron mayores que para los controles. Los niveles absolutos de células B mostraron el mayor aumento con respecto al valor inicial, aumentando aproximadamente 40 veces. Las células CD34+ de los pacientes aumentaron casi 6 veces con la dosis de 0,08 mg/kg. Los recuentos de hematocrito, hemoglobina y plaquetas se mantuvieron estables durante el período de prueba de 10 días, excepto en un paciente con anemia ferropénica grave que respondió bien al hierro oral iniciado durante el estudio. Ninguno de los pacientes experimentó efectos adversos significativos.

Este ensayo demuestra que la administración subcutánea de dosis únicas de plerixafor puede corregir transitoriamente la neutropenia y la linfocitopenia en pacientes con mieloatexis/síndrome de WHIM. Las respuestas de los pacientes fueron cualitativamente similares a las de los controles normales. Aunque el aumento cuantitativo de neutrófilos fue menor que en los controles normales, el aumento proporcional fue mayor. Esto sugiere que los mecanismos para la liberación de neutrófilos de la reserva de almacenamiento de la médula madura están intactos, pero los neutrófilos "hipermaduros" y apoptóticos de la médula han perdido la capacidad de circular normalmente. Con base en estos resultados, creemos que la administración regular, quizás diaria, de plerixafor puede tener una mayor capacidad para aumentar y mantener los niveles de neutrófilos en sangre.

Los recuentos de linfocitos aumentaron mucho más drásticamente y todos los subtipos de linfocitos aumentaron en los pacientes. Los linfocitos tienen patrones circulatorios mucho más complejos que los neutrófilos, entrando y saliendo de la sangre en la médula, el bazo y otros tejidos. Con base en estos resultados, creemos que la movilización de linfocitos de los tejidos a la sangre y aparentemente corregir el tráfico de linfocitos puede ser muy importante para estos pacientes. Como se señaló anteriormente, los pacientes con síndrome de WHIM típicamente tienen hipogammaglobulinemia, y el patrón de sus infecciones, en particular su propensión a desarrollar problemas graves con verrugas, parece ser el resultado de una inmunodeficiencia selectiva que podría corregirse con terapia crónica con plerixafor.

Todos los pacientes mostraron leucocitosis rápida con un máximo de neutrófilos y linfocitos en sangre a las 6 a 12 horas. Los neutrófilos en sangre alcanzaron su punto máximo a las 6 a 12 horas, aumentando desde un valor inicial medio de 0,4 ± 0,1 x 109/l, hasta un pico medio de 4,5 ± 0,78 x 109/l. Los linfocitos también aumentaron; el mayor aumento fue en las células B (células CD19+), un aumento de más de 40 veces respecto al valor inicial a la dosis de 0,08 mg/kg. Ninguno de los pacientes experimentó efectos adversos significativos.

En base a estos resultados, establecimos que plerixafor es un tratamiento prometedor para el síndrome de WHIM.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para su uso en un método de:

- tratar o prevenir el síndrome de WHIM en un ser humano;

- tratar o prevenir la mieloatexis en un ser humano; o

- corregir la neutropenia y/o linfocitopenia en un paciente humano con mieloatexis o síndrome de WHIM;

en donde el compuesto es un antagonista de CXCR4 que es 1,1'-[1,4-fenileno-bis-(metilen)]- bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o una sal o complejo metálico farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el método comprende analizar la presencia de una mutación de CXCR4 en un ser humano que padece mieloatexis o síndrome de WHIM; seleccionar un ser humano que tenga la mutación CXCR4; y

administrar al ser humano seleccionado un antagonista de CXCR4 tal como se define en la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la mielocatexis o el síndrome de WHIM.

3. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto está en forma de sal de adición de ácido.

4. Un compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde la sal de adición de ácido es clorhidrato.

5. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el ser humano tiene la mutación R334 de CXCR4.

6. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el ser humano tiene la mutación S324fs365 de CXCR4.

7. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en un intervalo de dosis de entre aproximadamente 0,04 mg/kg y 0,24 mg/kg.

8. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra al ser humano por vía subcutánea.9

9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en combinación con G-CSF.