KR20140045411A - Ｃｘｃｒ４ 길항제의 용도 - Google Patents

Ｃｘｃｒ４ 길항제의 용도 Download PDF

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데이비드 씨. 데일
게리 제이. 브리저
프랭크 제이. 수
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젠자임 코포레이션
유니버시티 오브 워싱톤 스루 이츠 센터 포 커머셜리제이션
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Abstract

본 발명은 WHIM 증후군 및 특정한 다른 장애 또는 상태를 특정한 CXCR4 길항제로 치료하거나 예방하기 위한 방법 및 조성물을 기술한다.

Description

ＣＸＣＲ４ 길항제의 용도 {USE OF CXCR4 ANTAGONISTS}
관련 출원
본 출원은 2011년 5월 16일에 출원된 미국 가출원 제61/486,632호에 대한 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시들은 본원에 인용에 의해 포함된다.
본 발명은 WHIM 증후군 및 특정한 다른 질환들 또는 상태들을 치료하거나 예방하기 위한 특정 CXCR4 길항제의 용도, 및 이러한 CXCR4 길항제를 포함하는 상응하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
WHIM(Warts, Hypogammaglobulinemia, Immunodeficiency, Myelokathexis) 증후군은 사마귀, 저감마글로불린혈증, 재발성 박테리아 감염증, 및 백혈구감소증 및 호중구감소증으로 특성확인되는 희귀 질환이다. 호중구감소증은 골수에서 성숙한 호중구의 비정상적인 보유 및 골수 세포과다와 관련된 호중구감소증 형태의 골수성 카텍시스(myelokathexis)에 기인한 것으로 여겨진다[참조: Balabanian, K., et al ., Blood, 105:6, 2449-2457 (2005)]. WHIM 증후군은 성숙한 호중구가 골수에서 배출되지 못하는 혈액학적 장애이다. 환자들은 또한, 가변적인 B- 및 T-세포 결핍을 갖는데, 여기서, 환자들은 뚜렷한 T-세포 림프구감소증을 나타내고 림프구증식성 질환 및 림프종이 발병하도록 발달될 수 있다.
WHIM 증후군은 CXCR4 유전자에서 특정 돌연변이에 기인할 수 있는 상염색체 우성 장애(autosomal dominant disorder)이다[참조: Tarzi, M.D., et al ., J. Allergy Clin Immunol , 116:5, 1101-1105 (2005); Hernandez, et al . Nat Genet, 34, 70-74 (2003)]. WHIM 증후군에 걸린 사람 환자들은 통상적으로, 중증 호중구감소증 및 림프구감소증에 의해 동반되는 <1.0 x 109/L인 백혈구(WBC) 수를 갖는다. 사마귀가 존재하지 않는 경우에, 이러한 상태는 대개 "골수성 카텍시스(myelokathexis)"로 언급된다[참조: Zeulzer, W.W., N Engl J Med ., 270, 699-670 (1964)]. 이러한 환자들의 골수 시험은 일반적으로 골수 대식 세포에서 과분절된 핵을 갖는 풍부한 호중구, 및 나머지 호중구를 나타낸다[참조: O'Regan S, et al ., Blut ., 42, 191-196 (1981)]. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, CXCR4에서의 특정 돌연변이가 짐작컨대, 골수에서 혈액으로의 호중구의 정상적인 방출을 방해하는 것으로 여겨진다[참조: Kawai T, et al ., Exp Hematol., 33, 460-468 (2005)]. 림프구감소증에 대한 메카니즘이 공지되어 있지 않지만, 림프구의 정상적인 통행(trafficking)의 중단 및 골수 및 다른 림프양 조직에서의 이들의 보유에 기인할 수 있는 것으로 여겨진다[참조: Ma, Q., et al ., Immunity, 10, 463-471 (1999)].
혈액 세포는 사람을 포함한 동물들의 건강 및 생존 능력을 유지하는데 있어 중요한 역할을 한다. 백혈구는 호중구, 대식 세포, 호산성 백혈구 및 호염기성 세포/비만 세포, 뿐만 아니라 면역계의 B- 및 T-세포를 포함한다. 백혈구는 줄기 세포 및 조혈 조직에서의 전구 세포(progenitor cell) 상에서 콜로니 자극 인자(CSF) 및 다양한 사이토카인의 작용에 의해, 조혈계를 통해 연속적으로 대체된다. 최근 데이타는 골수성 카텍시스가 골수로부터의 손상된 호중구 이동으로부터 발생할 수 있는 모델을 지지한다.
CXCR4는 백혈구를 포함하는, 다양한 정상 조직에서 발현되는 케모카인 수용체 G 단백질 결합 수용체(GPCR)이다. SDF-1(CXCL12)은 이러한 수용체의 동족 리간드이고, CXCR4를 발현시키는 세포의 주화성(chemotaxis)을 유도하는 화학주성인자로서 작용하는 것으로 알려져 있다. CXCR4 유전자에서의 특정 돌연변이는 WHIM 증후군 및 골수성 카텍시스와 관련되어 있다. 또한, CXCR4-매개 반응의 기능적 변형은 이러한 병리학의 공통적인 생물학적 특성을 구성한다.
본 출원인은, 특정한 CXCR4 길항제가 CXCL12로의 돌연변이 CXCR4의 과도한 결합을 극복함으로써 순환하는 백혈구를 증가시키는, 골수성 카텍시스 또는 WHIM 증후군에 대한 분자적으로 표적화 요법으로서 유용할 것이라는 가설을 세웠다.
본 출원인은 본원에 기술된 특정한 CXCR4 길항제가 WHIM 증후군 및 본원에 기술된 특정한 다른 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 (예를 들어, HPV 감염증을 치료하거나, 예방하거나, 제한하기 위해) 유용하다.
AnorMED 코포레이션(현재, Genzyme Corporation)은 본 발명에 기술된 발명에서 유용한 특정의 화합물을 기술하고 있는데, 이는 CXCL12로서 지정된, 사이토카인 기질 세포 유래 인자-1(SDF-1)과의 이의 상호작용을 방해하는 CXCR4 수용체의 길항체이다. 다수의 이러한 제제 및 이러한 제제의 용도는 당해 기술 분야에 알려져 있다. 하나의 주목할 만한 제제인 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸(또는 이의 코드명 AMD3100으로 공지됨)은 MOZOBIL®(플레릭사포르(Plerixafor))의 활성 성분이다. 플레릭사포르는 CXCR4의 이의 천연 리간드, 케모카인 SDF-1(또한 CXCL12로 언급됨)에 대한 결합의 소분자 억제제이다[참조: Haste S, et al ., FEBS Lett ., 527, 255-262 (2002)]. 플레릭사포르의 피하 투여는 용량-의존적 백혈구 증가증을 야기시키고, 순환하는 CD34+ 세포를 증가시킨다[참조: Liles W.C., et al ., Blood , 102, 2728-2730 (2003); DiPersio J.F., et al ., Blood , 113, 5720-5726 (2009)]. FDA는 최근에, 비-호지킨 림프종(NHL) 및 다발성 골수종(MM)에 걸린 환자에서 수집 및 후속 자가 이식을 위해 조혈 줄기 세포를 말초 혈액으로 이동시키기 위하여, 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF)와 병용하여 사용하기 위한 마켓(market) Mozobil에 대한 Genzyme Corporation 승인을 인정하였다. 이러한 CXCR4 길항제 및 다른 CXCR4 길항제는, 예를 들어, 미국 특허 제5,021,409호; 제6,001,826호; 제5,583,131호; 제RE42,152호; 제5,698,546호; 제5,817,807호; 제6,756,391호; 제7,022,717호; 제7,160,872호; 제7,414,065호; 제7,7094,86호; 제6,506,770호; 제6,667,320호; 제6,872,714호; 미국 특허 출원 공보 제2007/0060591호; 및 PCT 공보 WO 92/016494; WO 93/012096; WO 95/018808; WO 00/002870 및 WO 01/044229에 기술되어 있고, 이러한 문헌들 모두는 모든 목적을 위하여 본원에 인용에 의해 포함된다.
또한, 본 출원인은 종래에, 미국 특허 제5,612,478호; 제5,756,728호; 제5,801,281호; 및 제5,606,053호; 제6,489,472호 및 2000년 9월 29일에 출원된 출원을 기초로 한 PCT 공보 WO 02/26721에서 플레릭사포르를 포함한 특정의 본 발명에 기술된 CXCR4 길항제를 제조하는 개선된 방법을 기술하였다. 이러한 모든 문헌들의 내용은 또한 모든 목적을 위하여 본원에 인용에 의해 포함된다.
본 출원인은 플레릭사포르와 같은 특정한 CXCR4 길항제가 백혈구 수를 증가시키는 효과를 갖는다는 것을 발견하였고, PCT 공보 WO 00/045814에서 기술하였다. 본 출원인은 또한, 이러한 길항제가 조혈 줄기 세포 이식에서 일부 사용하기 위해 골수에서 순환하는 혈액으로 전구 세포 및/또는 줄기 세포를 이동시키는 효과를 갖는다는 것을 밝혀내었고, 미국 특허 제6,987,102호; 제7,897,590호; 제7,935,692호; 및 PCT 공보 WO 03/011277에 기재하였다. CXCR4 길항제의 특정 용도는 미국 특허 출원 공보 제2007/0043012호; 제2010/0035941호; 및 PCT 공보 WO 06/020891; WO 08/017025; WO 08/019371; WO 2010/025416; WO 2010/088398; 및 WO 2010/08840에 기술되어 있고, 이러한 문헌 모두는 모든 목적을 위하여 본원에 인용에 의해 포함된다.
상기 문헌들 중 어디에도, WHIM 증후군 또는 골수성 카텍시스 또는 본원에 기술된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 여기에 기술된 CXCR4 길항제의 용도가 상세하게 언급되어 있지 않다. 본원에 기술된 바와 같이, 본 출원인은 본원에 기술된 CXCR4 길항제가 유의하게 충족되지 않은 의학적 요구인 WHIM 증후군 및 특정한 다른 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 활성적이라는 것을 예상치 못하게 발견하였다.
발명의 요약
본원에 기술된 본 발명은 WHIM 증후군 및 특정한 다른 질환들 또는 상태들의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 이러한 방법들이 WHIM 증후군 및 이러한 다른 장애들 또는 상태들을 갖는 환자를 위한 임상 현장에서의 사용과 관련이 있지만, 이러한 환자가 병원 현장에서 수행될 필요가 없는 방법들을 수행할 수 있다는 것이 구상된다. 예를 들어, 이러한 환자들은 본 발명에 기술된 방법을 가정(home)에서 실행할 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 WHIM 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에게 CXCR4 길항제를 WHIM 증후군을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, WHIM 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서 WHIM 증후군을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로서, CXCR4 길항제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다:
화학식 I
Z-링커-Z'
상기 화학식 I에서,
Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
-N(R)-(CR2)n-X
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
또는, Z'는 하기 화학식이고:
-Ar(Y)j
여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티(moiety)이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체(non-interfering substituent)이고, j는 0 내지 3이고;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, Z 및 Z'는 동일하다. 특정의 이러한 양태에서, Z 및 Z' 둘 다는 환형 폴리아민이고, 여기서, 특정 양태에서, 환형 폴리아민은 10원 내지 24원을 함유하고, 4개의 질소 원자를 함유한다. 특정의 이러한 양태에서, Z 및 Z' 둘 다는 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸이다. 특정 양태에서, 링커는 두 개의 메틸렌 모이어티에 의해 지지된(bracketed) 방향족 환이다. 특정의 이러한 양태에서, 링커는 1,4-페닐렌-비스-메틸렌이다. 특히 바람직한 화학식 I의 CXCR4 길항제는 플레릭사포르(즉, 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다. 플레릭사포르는 순환하는 CD34+ 세포들을 증가시키는 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, Z'는 하기 화학식이다:
-N(R)-(CR2)n-X
상기 화학식에서,
각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함한 방향족 환이거나, 머캅탄이다. 특정 양태에서, 각각의 R은 H이고, n은 2이고, X는 치환되거나 비치환된 피리딜이다. 특정의 이러한 양태에서, Z'는 2-아미노메틸-피리딘이다. 이러한 양태들 내에서의 화합물은 N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-(1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-2-아미노에틸-2-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 화합물은 하기 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물로부터 선택된다:
3,3'-비스-1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸;
3,3'-비스-1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸;
5,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
2,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
2,6'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
메틸렌 (또는 폴리메틸렌) 디 1-N-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-에탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-부탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-펜탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-헥산디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,11'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,9-(1,10-페난트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[5-니트로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,4,5,6-테트라클로로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-나프틸렌-비스-(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]비스-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
1,1'-[2,5-디메틸-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,5-디클로로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2-브로모-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[6-페닐-2,4-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-13,16-트리엔-15-온;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
8,8'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자바이사이클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔;
6,6'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
6,6'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
17,17'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리사이클로[17.3.1.18,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-3-(아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노-메틸-5-메틸)피라진;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)티오펜;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)머캅탄;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-에틸)이미다졸;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-푸린;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-페닐피페라진;
1-[2,6-디메톡시피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2-클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2,6-디메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2-메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2,6-디클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2-클로로피리드-5-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
7-[4-메틸페닐(메틸렌)]-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[1-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-[4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-[4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[6-(3,6,9-트리아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,10-디아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,10,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11,11-디플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸-2-오닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[12-(5-옥사-1,9-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-옥사-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-티아-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-설폭소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-설포노-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘; 및
N-[4-(3-카복소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, WHIM 증후군 또는 WHIM 증후군과 관련된 질환들 또는 상태들의 치료 또는 예방이 필요한 사람에서 WHIM 증후군 또는 WHIM 증후군과 관련된 질환들 또는 상태들을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Z-링커-Z'
상기 화학식 I에서,
Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
-N(R)-(CR2)n-X
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
또는, Z'는 하기 화학식이고:
-Ar(Y)j
여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, CXCR4 길항제는 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다. 특정한 다른 양태에서, CXCR4 길항제는 N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-(1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-2-아미노에틸-2-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다.
특정 양태에서, 본 발명은 WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서 WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물을 제공하고, 여기서, 이러한 방법은 상기 사람에게 WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기에 충분한 양의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 CXCR4 길항제이다. 특정 양태에서, CXCR4 길항제는 플레릭사포르이다.
다른 측면에서, 본 발명은 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에게, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 CXCR4 길항제를 투여하는 것을 포함하는,
저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 CXCR4 길항제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다:
화학식 I
Z-링커-Z'
상기 화학식 I에서,
Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
-N(R)-(CR2)n-X
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
또는 Z'는 하기 화학식이고:
-Ar(Y)j
여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
특정 양태에서, CXCR4 길항제는 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서 하는, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Z-링커-Z'
상기 화학식 I에서,
Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
-N(R)-(CR2)n-X
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
또는, Z'는 하기 화학식이고:
-Ar(Y)j
여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 WHIM 증후군, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서 WHIM 증후군, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로서,
상기 방법은,
상기 장애 또는 상태들 중 하나를 갖는 사람에서 CXCR4 돌연변이의 존재를 시험하는 단계;
상기 CXCR4 돌연변이를 갖는 사람을 선택하는 단계;
상기 선택된 사람에게 CXCR4 길항제를 상기 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고,
상기 CXCR4 길항제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다:
화학식 I
Z-링커-Z'
상기 화학식 I에서,
Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
-N(R)-(CR2)n-X
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
또는, Z'는 하기 화학식이고:
-Ar(Y)j
여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
특정 양태에서, CXCR4 길항제는 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다.
특정 양태에서, 골수성 카텍시스 또는 WHIM 증후군에 걸린 사람 환자는 CXCR4 돌연변이 R334 또는 S324fs365를 갖는다.
특정 양태에서, CXCR4 길항제는 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4 ,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다.
도 1은 플레릭사포르를 0.04㎎/㎏ 내지 0.24㎎/㎏의 용량 범위로 투여할 때, 정상 및 WHIM 증후군에 걸린 사람 환자에 대하여, 시간에 대해 플롯팅된 호중구, 림프구 및 단핵구 수를 도시한 것이다.
도 2는 플레릭사포르를 0.08㎎/㎏로 투여할 때, 정상 및 WHIM 증후군에 걸린 사람 환자에 대하여, 시간에 대한 1 ㎕ 당 세포의 양의 플롯을 도시한 것이고, 여기서, 측정된 세포 타입은 CD34+ 세포, T 세포, B 세포, CD4 T 세포, NK 세포, 및 CD8 T 세포이다.
달리 규정되지 않는 한, 당해 기술 분야의 모든 용어, 표기법 및 본원에서 사용되는 기타 과학 용어 또는 전문 용어는 본 발명에 관련된 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에서, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어들은 본원에서 명확성을 위해, 및/또는 준비된 인용(ready reference)을 위해 정의되고, 본원에 이러한 정의의 포함은 반드시 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되지는 않을 것이다. 본원에 기술되거나 참조된 여러 기술 및 절차들은 당업자에 의해 통상적인 방법을 이용하여 잘 이해되고 통상적으로 이용된다. 적절한 경우에, 상업적으로 입수 가능한 키트 및 시약들의 사용을 포함하는 절차들은 달리 주지되지 않는 한, 일반적으로 제조업체 규정된 프로토콜 및/또는 파라미터에 따라 수행된다.
본원에 제공된 일반적인 방법들의 논의는 단지 예시적 목적을 위해 의도된다. 다른 대안적인 방법 및 양태들은 본 명세서의 검토 시에 당업자에게 명확하게 될 것이다.
정의:
본원에서 사용되는 단수("a" 또는 "an") 용어는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다. 접속사 "또는"과 연결된 항목들의 그룹은 그러한 그룹 중에서 상호 배타성(mutual exclusivity)을 요구하는 것으로서 판독되지 않고, 달리 명확하게 기술되지 않는 한, "및/또는"으로서 판독되어야 할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 상태, 장애 또는 질환의 증상들을 개선시키거나 달리 유익하게 변경시키는 임의의 방식을 지칭한다. 상태, 장애 또는 질환의 완전한 근절(Full eradication)은 요구되지 않는다. 특정 장애의 증상들의 개선은 영구적이거나 일시적인 것이든 간에, 본 발명의 치료학적 조성물의 투여, 또는 상응하는 방법들 및 병용 요법의 결과로 보일 수 있거나 이와 관련될 수 있는, 증상들의 임의의 약화를 지칭한다. 치료는 또한 본원에 기술된 방법들에 따르는 조성물의 약제학적 용도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여" 또는 "투여하는"은 사람 피험자에 본 발명에 기술된 화합물 또는 조성물을 제공하는 임의의 적합한 방법을 지칭한다. 본 발명이 임의의 특정의 투여 방식 또는 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 화합물 또는 조성물 등의 "유효량" 또는 "효과적인 양" 또는 "치료학적 유효량"은 대부분의 환자 또는 개체에게 바람직한 치료학적 또는 예방학적 효과를 제공하기 위한 화합물의 비독성적이고 충분한 양을 지칭한다. 약리학적 활성 화합물의 유효량은 투여 경로, 뿐만 아니라 약물 또는 약리학적 활성제가 투여되는 개체의 연령, 체중 및 성별에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 이점을 고려하는 당업자는 대사, 생체이용률 및 다른 투여 경로에 대해 본원에 추가로 기술된 단위 용량 범위 내에서 투여 후 화합물의 혈장 수준에 영향을 미치는 다른 인자들을 고려함으로써 적절한 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 임의로 야기되는 실질적인 바람직하지 않는 생물학적 효과(들) 또는 함유될 수 있는 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분과의 임의로 야기되는 유해한 상호작용(들) 없이 투여될 수 있는 본 발명에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 약제학적으로 허용되는 염기부가염 중 어느 하나를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물(prodrug)"은 활성 약물을 방출시키기 위한 유기체 내에서, 자발적이거나 효소에 의한, 생체내 변화(biotransformation)를 요구하는 모 약물 분자(parent drug molecule)의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 전구약물들은 분해될 때, 화학식 I의 화합물이 되는, 특정 대사 조건 하에서 분해가능한 그룹들을 갖는 화학식 I의 화합물들의 변형체 또는 유도체이다. 이러한 전구약물은 이후에, 이러한 전구약물이 생리학적 조건 하에서 용매 분해되거나 효소적 분해를 일으킬 때, 생체 내에서 약리학적 활성을 나타낸다. 본원에서의 전구약물 화합물들은, 유기체 내에 활성 약물을 방출시키기 위해 요구되는 생체내 변화 단계의 수, 및 전구체-타입 형태로 존재하는 작용기들의 수에 따라 단일, 이중, 삼중 등으로 불려질 수 있다. 전구약물 형태들은 종종 포유동물 유기체에서의 용해도, 조직 혼화성, 또는 지연된 방출의 장점들을 제공한다[참조: Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992]. 당해 기술 분야에 통상적으로 공지된 전구약물들은, 예를 들어, 모 산(patent acid)과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 아세틸화된 염기 유도체를 형성시키기 위해 반응되는 염기성 그룹 등과 같은 널리 공지된 산 유도체를 포함한다. 물론, 다른 전구약물 유도체는 생체이용률을 향상시키기 위해 본원에 기술된 다른 특징들과 조합될 수 있다.
상기에 명시된 바와 같이, 본 출원인은, 본원에 기술된 CXCR4 길항제가 WHIM 증후군으로서 공지된 희귀 질환의 치료 또는 예방을 위한 활성 성분으로서 잠재적으로 유용하다. 현재, WHIM 증후군을 치료하기 위한 승인된 약물이 존재하지 않으며, 이용 가능한 이러한 치료 없는 경우에, WHIM 증후군에 걸린 사람 환자는 궁극적으로 사망할 수 있다. 이에 따라, 이는 유의하게 충족되지 않은 의학적 요구(significant unmet medical need)의 임상적 영역이다.
WHIM 증후군(사마귀, 저감마글로불린혈증, 면역결핍 및 골수성 카텍시스)은 만성의 비환형 호중구감소증(chronic noncyclic neutropenia)로 특성확인되는 것으로서, 그 자체는 다양한 방식으로 사람 환자에서 나타난다. 예를 들어, WHIM 증후군으로 진단된 사람 피험자 또는 환자는 손과 발에 환자가 무력화될 수 있는 정도로 사마귀를 가질 수 있다. WHIM 증후군으로 고통 받는 환자들은 특히, 공통 혈청타입 HPV로부터의 박테리아 및 바이러스 감염에 대한 증가된 민감성(susceptibility)을 나타낼 수 있어, 아동기에 발병하기 시작할 수 있는 사마귀를 초래한다. 골수성 카텍시스는 골수에서 호중구의 보유를 지칭한다. WHIM 증후군은 흔히 부족한 수준의 림프구, 및 항체 수준(감마글로불린)로 특성확인된다.
WHIM 증후군은 10개 내지 19개의 잔기의 수용체의 카복시-말단 절단을 야기시키는 CXCR4 유전자에서 상염색체 우성 돌연변이로부터 생길 수 있다[참조: Hernandez, et al ., Nat . Genet ., 34(1): 70-74 (2003); Kawai, T., et al ., Blood, 109(1): 78-84 (2007); Aprikyan, A.A.G, et al ., Blood , 95, 320-327 (2000)]. 유전자 돌연변이는 2q21 상에 위치된다. 수용체 단백질의 이러한 절단으로 인하여, 자극 후에 하향 조절되지 못하여, 수용체를 활성화된 상태로 존재하게 하는 것으로 사료된다[참조: Lagane, et al ., Blood , 112(1): 34-44 (2008)]. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, WHIM 증후군이 세포 신호전달(signaling) 및 통행(trafficking)의 역할과 관련이 있다.
약제학적 활성 성분으로서의 CXCR4 길항제:
본 발명에 기술된 방법 및 조성물을 위한 적합한 CXCR4 길항제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물을 포함한다:
화학식 I
Z-링커-Z'
상기 화학식 I에서,
Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
-N(R)-(CR2)n-X
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
또는, Z'는 하기 화학식이고:
-Ar(Y)j
여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
본 발명에 기술된 방법 및 조성물을 위한 적합한 CXCR4 길항제는 또한, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 I
Z-링커-Z'
상기 화학식 I에서,
Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
또는, Z는 하기 화학식이고:
Figure pct00001
여기서, A는 적어도 하나의 N을 함유한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 융합 환 시스템이고;
B는 H 또는 1개 내지 20개 원자의 유기 모이어티이고;
Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
-N(R)-(CR2)n-X
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고;
n은 1 또는 2이고;
X는 헤테로방향족 환을 포함한 방향족 환이거나 머캅탄이고;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴, 융합된 아릴, 및/또는 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자를 포함할 수 있고/있거나, 케토 그룹 및/또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
본 발명에 기술된 방법 및 조성물을 위한 적합한 CXCR4 길항제는 또한, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물을 포함한다:
Z-R-A-R'-Y
상기 화학식에서,
Z 및 Y는 9 내지 20개의 환원을 갖는 동일한 환형 폴리아민 모이어티이고, 환에서의 3개 내지 6개 아민 질소는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 이격되고, A는 퀴놀린 이외의 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, R 및 R' 각각은 Z 및 Y에서 아민 질소 원자에 연결된 메틸렌이고, 아민 질소는 달리 치환되지 않는다.
상기 화학식에서, 환형 폴리아민 모이어티는 치환되거나 비치환될 수 있고, 적합한 치환체는 최대 10개의 탄소 원자의, 알킬 및/또는 아릴 기, 및 화합물의 활성 또는 독성에 실질적으로 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 원자 또는 그룹이다. 특정 양태에서, 환형 폴리아민 모이어티는 10 내지 15개의 환원, 및 환 중에 3 또는 4개의 아민 질소 원자를 갖는다.
방향족 또는 헤테로방향족 모이어티 A는 연결 그룹 R 및 R'를 통해 Y 및 Z와 연결된다. 모이어티 A는 페닐 또는 융합된 방향족, 예를 들어, 나프틸, 헤테로사이클릭, 예를 들어, 피리딜 또는 티오페닐, 융합된 헤테로사이클릭 또는 연결된 방향족(joined aromatic) 및/또는 연결된 헤테로방향족(joined heteroaromatic), 예를 들어, 각각 바이페닐 또는 바이피리딜일 수 있다. 모이어티 A는 또한, 단일 또는 다중 비-연결 위치에서 전자-공여 그룹(electron-donating group), 예를 들어, 알킬, 티오, 티오알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노 및 이들의 유도체, 또는 전자-구인 그룹(electron-withdrawing group) 또는 원자, 예를 들어, 니트로, 할로겐, 카복시, 카복스아미도, 설폰산 및 이들의 유도체로 치환될 수 있다.
본 발명에 기술된 방법 및 조성물을 위한 적합한 CXCR4 길항제는 또한, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물을 포함한다:
화학식 Ia
Z-R-A'-R'-Y
상기 화학식 Ia에서,
Z, Y, R 및 R'는 상기에서 정의된 바와 같으며, R 및 R'는 Z 및 Y에서의 질소 원자에 연결되고, A'는 퀴놀린 이외의, 비치환되거나 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 단, A'는, Z 및 Y가 14원 테트라아자 환, 및 이의 산부가염 및 금속 착물일 때, 비치환된 페닐렌이 아니다.
본 발명에 기술된 방법 및 조성물을 위한 적합한 CXCR4 길항제는 또한, 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Z-R-A-R'-Y
상기 화학식에서,
Z 및 Y는 10 내지 15개의 환원을 갖는 동일한 환형 폴리아민이고, 환에서의 3 내지 4개의 아민 질소는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 이격되고, 상기 아민 질소는 단지 환 헤테로원자이고;
A는 퀴놀린 이외의 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고;
R 및 R' 각각은 Z 및 Y에서의 질소 원자에 연결된 메틸렌이고, 아민 질소 원자는 달리 치환되지 않는다.
본 발명에 기술된 방법 및 조성물을 위한 적합한 CXCR4 길항제는 또한, 미국 특허 제7,423,007호 및 미국 특허 출원 공보 제2004/0171552호에 기술된 CXCR4 길항제를 포함하는 CXCR4 길항제 BKT140; AVR 118; NIBR-1816; 미국 특허 제7,399,776호 및 미국 특허 공보 제2006/0160860호 및 제2008/0058382호에 기술된 CXCR4 길항제를 포함하는 TG-0054; MSX-122; 또는 PCT 공보 WO 2008/104090에 기술된 CXCR4 길항제를 포함하는 POL-6326/POL-2438/POL-3026을 포함한다. 특정 양태에서, 길항제는 항체, 예를 들어, 단일클론 항체, 또는 이의 면역반응성 단편일 수 있다. 상기 문헌들 모두의 내용은 모든 목적을 위해 본원에 인용에 의해 포함된다.
본 발명에 기술된 방법 및 조성물을 위한 적합한 CXCR4 길항제는 또한, 선형 펩티드, 환형 펩티드, 천연 아미노산, 비천연 아미노산, 및 펩티도미메틱 화합물(peptidomimetic compound)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 CXCR4 길항제를 포함한다: 이러한 화합물들의 예는 T22(참조: Murakami, T., et al ., J. Exp . Med. (1997) 186:1389-1393); T134(참조: Arakaki, R., et al ., J. Virol . (1999) 73:1719-1723; T140(참조: Tamamura, H., et al ., Biochem . Biophys . Res . Comm . (1998) 253:877-882) 및 PCT 공보 WO 2008/008854에 기술된 바와 같은 이의 유사체 TC14012 및 TN14003(참조: Tamamura, H., et al ., Bioorg . Med . Chem . Lett. (2001) 11:1897-1902; Mori, T., et al ., Mol . Cancer Ther . (2004) 3:29-37; Burger, M., et al ., Blood (2005) 106:1824-1830); ALX40-4C(참조: Doranz, B.J., et al ., J. Exp . Med . (1997) 186:1395-1400; Donzella, G.A., Nat. Med . (1998) 4:72-77; Doranz, B.J., et al ., AIDS Res . Hum . Retrovir . (2001) 17:475-486); RCP168(참조: Zeng, Z., et al ., Mol . Cancer Ther . (2006) 5:3113-3121); CTCE-0021(참조: Pelus, L.M., et al ., Exp . Hematol . (2005) 33:295-307); CTCE-0214 및 CTCE-9908(참조: Zhong, R., et al ., Exp . Hematol . (2004) 32:470-475; Kim, S.Y., et al ., AACR Meeting Abstracts (2005) Abstract 256; PCT 공보 WO 01/76615 및 WO 01/85196; 미국 특허 공보 제2007/0160574호 및 관련 출원들); KRH-1120(참조: Yamamoto, N., et al ., J. AIDS Res . (2000) 2:453-460); KRH-1636(참조: Ichiyama, K., et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (2003) 100:4185-4190); KRH-2731/CS-3955(참조: Muraka mi T., et al ., Abstracts of the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2004) Abstract 541; PCT 공보 WO 06/095542 및 WO 02/094261); 및 PCT 공보 WO 99/47158; WO 99/50461; WO 00/09152; WO 01/94420; 및 WO 03/090512에 기술된 CXCR4 길항제를 포함한다.
본원에 기술된 주목할 만한 CXCR4 길항제 화합물은 하기와 같다:
3,3'-비스-1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸;
3,3'-비스-1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸;
5,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
2,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
2,6'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
메틸렌 (또는 폴리메틸렌) 디 1-N-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-에탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-부탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-펜탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-헥산디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,11'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,9-(1,10-페난트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[5-니트로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,4,5,6-테트라클로로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-나프틸렌-비스-(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]비스-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
1,1'-[2,5-디메틸-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,5-디클로로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2-브로모-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[6-페닐-2,4-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-13,16-트리엔-15-온;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
8,8'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자바이사이클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔;
6,6'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
6,6'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
17,17'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리사이클로[17.3.1.18,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-3-(아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노-메틸-5-메틸)피라진;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)티오펜;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)머캅탄;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-에틸)이미다졸;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-푸린;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-페닐피페라진;
1-[2,6-디메톡시피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2-클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2,6-디메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2-메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2,6-디클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1-[2-클로로피리드-5-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
7-[4-메틸페닐(메틸렌)]-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[1-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-[4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-[4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[6-(3,6,9-트리아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,10-디아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,10,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11,11-디플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸-2-오닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[12-(5-옥사-1,9-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-옥사-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-티아-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-설폭소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-설포노-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘; 및
N-[4-(3-카복소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘,
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물.
CXCR4 길항제를 제조하는 방법:
상기에서 주지된 바와 같이, 본 출원인들 중 한명은 종래에 미국 특허 제5,612,478호; 제5,756,728호; 제5,801,281호; 및 제5,606,053호; 제6,489,472호 및 PCT 공보 WO 02/26721에서 플레릭사포르를 포함하는 특정의 본 발명에 기술된 CXCR4 길항제를 제조하는 방법을 기술하였다. 당업자는, 본 출원 및 출원인들이 이전에 기술한 출원의 이점을 고려하여, 화학식 I의 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 본원에 기술된 CXCR4 길항제를 용이하게 제조할 수 있을 것이다. 이러한 문헌들 모두의 내용은 또한, 모든 목적을 위하여 본원에 인용에 의해 포함된다.
약제학적 활성 성분( API ) 유도체:
본 발명에 기술된 화합물들의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변이성체(tautomer), 수화물 및 용매화물은 또한, 본 발명의 범위 내에 속한다. 본래 염기성인 본 발명에 기술된 화합물들은 일반적으로 다양한 무기산 및/또는 유기산을 갖는 매우 다양한 상이한 염들을 형성시킬 수 있다. 이러한 염들은 일반적으로 동물 및 사람에게 투여하기 위해 약제학적으로 허용되지만, 실제적으로, 흔히 초기에 반응 혼합물로부터 화합물을 약제학적으로 허용되지 않는 염으로서 단리시킨 후에, 알칼리 시약으로의 처리에 의해 이러한 염을 자유 염기 화합물로 다시 간단하게 전환시키고, 이후에 자유 염기를 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 염기 화합물의 산부가염은 통상적인 기술을 이용하여, 예를 들어, 염기 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에서 실질적으로 동등한 양의 선택된 광산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 바람직한 고형물 염이 수득된다.
염기 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산부가염, 즉 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유한 염, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 삭카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성시킬 수 있는 산이다. 본래 산성인, 예를 들어, COOH 또는 테트라졸 모이어티를 함유한 본 발명에 기술된 화합물은 일반적으로 다양한 무기 염기 및/또는 유기 염기를 갖는 매우 다양한 상이한 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염이 일반적으로 동물 및 사람에게 투여하기 위해 약제학적으로 허용가능하지만, 실제로, 흔히 초기에 반응 혼합물로부터 화합물을 약제학적으로 허용되지 않는 염으로서 단리시킨 후에, 산성 시약으로 처리함으로써 상기 염을 자유 산 화합물로 다시 간단하게 전환시키고, 이후에 자유 산을 약제학적으로 허용되는 염기부가염으로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 염기부가염은 통상적인 기술을 이용하여, 예를 들어, 상응하는 산성 화합물을 바람직한 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유한 수용액으로 처리한 후에, 얻어진 용액을, 특정 양태에서, 감압 하에서, 건조상태로 증발시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 것들은 또한, 산성 화합물 및 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드의 저급 알칸올 용액들을 함께 혼합하고, 이후에 얻어진 용액을 이전과 동일한 방식으로 건조상태로 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 각 경우에, 반응의 완전성 및 바람직한 고형물 염의 최대 생산물 수율을 보장하기 위하여, 화학양론적 양의 시약이 사용된다.
염기 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염기부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는 비-독성 염기부가염, 즉 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유한 염을 형성시킬 수 있는 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨), 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 다른 수용성 아민 부가염, 예를 들어, N-메틸글루카민-(메글루민), 저급 알칸올암모늄 및 유기 아민의 다른 이러한 염기를 형성할 수 있는 염기이다.
본 발명에 기술된 화합물의 비독성의 불안정한 금속 착물은 또한, 본 발명에서 활성 화합물이다. 본 문맥에서 비독성은 치료되지 않은 감염된 환자에 대한 예측을 기준으로 하여 고려되어야 한다. 구리 및 아연 착물은 주목할 만한 금속 착물이지만, 다른 금속, 예를 들어, 니켈이 고려될 수 있다. 보다 덜 불안정한 금속 원자, 예를 들어, 코발트 및 로듐은 구리 및 아연과 비교하여 보다 낮은 선택성을 나타낼 수 있다.
동위원소 표지된 화합물이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 본원에서 사용되는 "동위원소 표지된 화합물(isotopically-labeled compound)"은 각각이 본원에 기술된 바와 같이 이의 약제학적 염 및 전구약물을 포함하는 본 발명의 기술된 화합물을 지칭하는 것으로서, 여기서 하나 이상의 원자는 대개 자연에서 발견된 원자량 또는 질량수가 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명에 기술되는 화합물들에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 본 발명에 기술된 화합물을 동위원소 표지함으로써, 이러한 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중 수소화된(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물들은 이들의 제조의 용이성 및 검출 능력을 위해 특히 바람직하다. 또한, h 보다 무거운 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성을 야기시키는 특정의 치료학적 장점들, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있고, 이에 따라, 일부 환경에서 바람직할 수 있고, 이의 약제학적 염 및 전구약물을 포함하는, 본 발명에 기술된 동위원소 표지된 화합물들은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 기술된 화합물의 입체이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학적 이성질체(예를 들어, R 및 S 에난티오머), 뿐만 아니라 이러한 이성질체의 라세미체, 부분입체이성질체 및 다른 혼합물들은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명에 기술된 화합물, 염, 전구약물, 수화물, 및 용매화물은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 수개 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 호변이성체는 용액 중에 호변이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고형물 형태에서, 대개 하나의 호변이성체가 지배적이다. 비록 하나의 호변이성체가 기술될 수 있지만, 모든 호변이성체가 본 발명의 범위 내에 속한다. 아트로프이성질체(atropisomer)는 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 아트로프이성질체는 회전적으로 제한된 이성질체들로 분리될 수 있는 화합물을 지칭한다.
투약( dosing ):
본원에 기술된 CXCR4 길항제는 WHIM 증후군 및 특정한 다른 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 단일 알약(bolus) 용량, 시간에 따른 용량, 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 CXCR4 길항제 또는 이러한 CXCR4 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 각 단위 용량(unit dose)은 사람 환자의 체중, 투여 경로 및 다른 인자들에 따라 가변적인 양으로서 투여된다. 특히, 플레릭사포르에 대해 예시적인 단위 용량은 1.2㎖의 20㎎/㎖ 용액을 함유한 피하 투여를 위한 1회용 바이알이다. 여기서, 20㎎/㎖ 용액은 1㎖의 용액 중에 20㎎의 CXCR4 길항제(API)인 용량의 농도이다.
WHIM 증후군 및 본원에 기술된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 CXCR4 길항제에 대한 적합한 용량 범위는 이러한 고려사항에 따라 변하지만, 일반적으로, 화합물들은 0.01 ㎍/㎏ 내지 10㎎/㎏ 체중 범위로 투여된다. 특정 양태에서, 특히 CXCR4 길항제가 비경구로 투약되는 경우에, CXCR4 길항제의 용량 범위는 0.02㎎/㎏ 내지 0.24㎎/㎏이다. 이에 따라, 통상적인 70-kg 사람 피험자에 대하여, 용량 범위는 약 2.8㎎ 내지 약 16.8㎎이다. 특정 양태에서, CXCR4 길항제의 용량 범위는 0.04㎎/㎏ 내지 0.24㎎/㎏이다. 특정 양태에서, CXCR4 길항제의 용량 범위는 0.02㎎/㎏ 내지 0.72㎎/㎏이다. 특정 양태에서, CXCR4 길항제는 0.02㎎/㎏, 0.04㎎/㎏, 0.08㎎/㎏, 0.24㎎/㎏, 0.48㎎/㎏, 0.72㎎/㎏로 투약된다. 특정 양태에서, CXCR4 길항제는 0.01㎎/㎏, 0.02㎎/㎏, 0.03㎎/㎏, 0.04㎎/㎏, 0.05㎎/㎏, 0.06㎎/㎏, 0.07㎎/㎏, 0.08㎎/㎏, 0.09㎎/㎏, 0.10㎎/㎏, 0.11㎎/㎏, 0.12㎎/㎏, 0.13㎎/㎏, 0.14㎎/㎏, 0.15㎎/㎏, 0.16㎎/㎏, 0.17㎎/㎏, 0.18㎎/㎏, 0.19㎎/㎏, 0.20㎎/㎏, 0.21㎎/㎏, 0.22㎎/㎏, 0.23㎎/㎏, 0.24㎎/㎏, 0.48㎎/㎏, 0.72㎎/㎏로 투약된다.
특정 양태에서, 특히, CXCR4 길항제가 WHIM 증후군 및 본원에 기술된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 경구로 투약되는 경우에, 약 0.1㎎ 내지 약 2000㎎이다. 특정 양태에서, 제안된 용량은 단위 용량 당 약 0.1㎎ 내지 약 200㎎의 활성 성분이다.
WHIM 증후군 및 본원에 기술된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 CXCR4 길항제의 용량의 양과는 무관하게, 화합물 또는 조성물은 2일에 한번(QOD), 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID) 또는 1일 4회(QID) 투약될 수 있고, 여기서, 용량은 이러한 각 간격 동안에 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, BID 투약 요법에서, CXCR4 길항제를 포함하는 조성물은 제1 투여 동안에 0.24㎎/㎏로 투약되고 그러한 날에 제2 투여 동안에 0.48㎎/㎏으로 투약될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 CXCR4 길항제는 WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 장애 또는 상태의 만성 치료(chronic treatment)를 위해 사용된다. 본원에서 설명되는 바와 같이, 골수성 카텍시스에 걸린 환자는, 예를 들어, 일반적으로 불량한 골수 건강을 갖는다. 플레릭사포르의 장기 치료는, 예를 들어, 약물로 달성되는 개선된 골수 건강을 얻고 유지시키기 위해 요구될 수 있다. 장기 치료에 따라, 환자에게는 약물로 달성된 이점들(예를 들어, 개선된 골수 건강)을 유지시키기 위하여, 플레릭사포르와 같은 CXCR4 길항제가 연속적으로 투여된다.
대안적인 양태에서, 급성 치료(acute treatment)는 WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 장애 또는 상태에 걸린 환자를 치료하는 것을 가능하게 할 수 있다. 이러한 양태들에 따르면, 예를 들어, 골수성 카텍시스에 걸린 환자는 초기에 예를 들어, 죽음을 면하고 호중구 및 골수로부터의 다른 세포들을 사멸시킴으로써 골수 건강을 개선시키기 위하여 플레릭사포르로 치료된다. 환자가 정상 조혈을 달성한 후에 치료가 중지된 직후에, 이러한 정상 조혈은 추가 플레릭사포르 치료 없이 유지된다.
또한, CXCR4 길항제는 바로 위에서 논의된 요법들 중 하나 이상에 따라 1 내지 10일의 범위에 투약될 수 있다. 특정 양태에서, CXCR4 길항제는 2 내지 4일 동안 투약된다. 이러한 양태에서, CXCR4 길항제는 2 내지 4일 동안 QD 투약된다.
이에 따라, 요구되는 용량이 물론, 투여 방식, 치료될 특정 상태, 및 바람직한 효과에 따라 변할 것이라는 것이 자명하다. 본 출원의 이점을 고려하는 당업자는 WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 장애 또는 상태에 걸린 사람 환자를 치료하기 위해 적합할 것인 용량 요법(dosage regimen)을 고안할 수 있을 것이다.
투여 경로:
선택된 투여 경로는 개개의 피험자 또는 환자, 피험자에서 치료될 상태의 특성, 및 일반적으로, 담당 의사(attending practitioner)의 판단에 맞게 만들어질 것이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 약제학적 조성물은 비경구 경로에 의해, 예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, 수조내, 관절내, 또는 피하 주사 또는 주입을 통하여 투여된다. 본원에 기술된 하나의 주목할 만한 CXCR4 길항제, 플레릭사포르는 통상적으로 피하 경로에 의해 투여되지만, 때때로 임상 현장에서 정맥내로 투여된다. 장기 치료에 따라, 플레릭사포르는 연속적인 주입에 의해 투여될 수 있다.
주사 이외에, 다른 투여 경로가 또한 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 약제학적 조성물은 경구 경로에 의해 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 약제학적 조성물은 국소 또는 경피 경로에 의해 투여된다.
약제학적 조성물:
본 출원의 이점을 고려하는 당업자는 본원에 기술된 CXCR4 길항제를 포함하는 적절한 약제학적 조성물이 담당 의사에 의해 선택된 투여 경로를 기초로 하여 적절하게 제형화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
이러한 약제학적 조성물은 적어도 하나의 본 발명에 기술된 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함할 것이다. 본 발명에 기술된 화합물의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 하나의 본 발명의 기술된 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. CXCR4 길항제는 당해 기술 분야에 널리 공지된 통상적으로 이해되는 제형 기술을 이용하여 피험자 또는 환자에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 투여 방식 및 본 발명에서 유용한 화합물에 대해 적합한 제형은 문헌[참조: Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstown, MD]에서 확인된다.
본 발명에 기술된 약제학적 조성물은 환자에서 사람 사용을 위한 것으로 의도된다. 이에 따라, 본 발명에 기술된 화합물은 경구, 협측, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 국소, 직장 또는 비강내 투여 또는 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여를 위해 적합한 형태를 포함하는 본원에 기술된 임의의 투여 경로를 위한 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명에 기술된 화합물은 또한, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 지속 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 미국 특허 제3,119,742호, 제3,492,397호, 제3,538,214호, 제4,060,598호, 및 제4,173,626호에서 확인될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제(들), 예를 들어, 결합제(예를 들어, 전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충전제(예를 들어, 락토즈, 미정질 셀룰로즈 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 및/또는 습윤화제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 이러한 것들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 구성시키기 위한 무수 제품으로서 나타낼 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용되는 첨가제(들), 예를 들어, 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 지방); 에멀젼화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 오일 에스테르 또는 에틸 알코올); 및/또는 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
협측 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 가질 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물들은 통상적인 카테터화 기술 또는 주입을 이용하는 것을 포함하는 주사에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된, 단일 투약 형태, 예를 들어, 바이알, 앰플 또는 다중-용량 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼제의 형태를 가질 수 있고, 제형화제, 예를 들어, 당업자에 의해 인지된 현탁화, 안정화 및/또는 분산화 제제를 함유할 수 있다. 조성물은 리포솜 또는 다른 적합한 담체를 함유할 수 있다. 정맥내로 주사하기 위하여, 용액은 표준 제제, 예를 들어, 한크 용액을 이용하여 등장성으로 제조된다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-부재 수와 재구성시키기 위한 분말 형태일 수 있다. 본원에 기술된 하나의 주목할 만한 CXCR4 길항제, 플레릭사포르는 통상적으로 1.2㎖의 20㎎/㎖ 용액을 함유한 1회용 바이알에 존재하고, 여기서, 주사용 물 중에 24㎎의 플레릭사포르 및 5.9㎎의 염화나트륨을 함유한 바이알은 필요한 경우에 염산 및 수산화나트륨으로 pH 6.0 내지 7.5로 조정된다.
국소 투여를 위하여, 본 발명에 기술된 CXCR4 길항제는 연고 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 기술된 CXCR4 길항제는 또한, 통상적인 좌약 기재, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유한 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 기술된 CXCR4 길항제는 환자에 의해 짜내어지거나(squeeze) 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께, 가압형 용기 또는 네불라이져(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 프레젼테이션(aerosol spray presentation)으로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압형 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압형 용기 또는 네불라이져는 본 발명에 기술된 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 본 발명에 기술된 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유한 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)가 제형화될 수 있다.
평균 성인 사람에서 상기에 언급된 상태들의 치료 또는 예방을 위한 에어로졸 조합(aerosol combination) 제형은, 각 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"의 에어로졸이 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎의 본 발명에 기술된 화합물을 함유하도록 배열된다. 투여는 1일 수차례, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8회 이루어질 수 있고, 예를 들어, 각 투여 시간에 1, 2 또는 3회 용량을 제공한다.
방법:
상기에 논의된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 사람에서 WHIM 증후군 또는 WHIM 증후군과 관련된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 유용하다. 이러한 방법은 사람, 통상적으로 CXCR4 길항제를 WHIM 증후군을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함으로써 수행된다.
특정 양태에서, WHIM 증후군 또는 WHIM 증후군과 관련된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 CXCR4 길항제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물이다:
화학식 I
Z-링커-Z'
상기 화학식 I에서,
Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유한 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
-N(R)-(CR2)n-X
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함한 방향족 환이거나, 머캅탄이고;
또는, Z'는 하기 화학식이고:
-Ar(Y)j
여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
본 발명에 기술된 방법에서 사용하기 위해 적합한 CXCR4 길항제는 본 출원인 중 하나인 젠자임 코포레이션(Genzyme Corporation)에 의해 소유된 환형 폴리아민이다. 주목할 만한 환형 폴리아민은 플레릭사포르(이전에, AMD3100으로서 공지됨)로서, 모든 목적을 위해 본원에 인용에 의해 포함된 미국 특허 제RE42,152호에 기술된 것이다. Mozobil®(플레릭사포르)는 비-호지킨 림프종 및 다발성 골수종에 걸린 환자에서의 수집 및 후속 자가 이식(autologous transplantation)을 위해 조혈 줄기 세포를 말초 혈액으로 이동시키기 위하여 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF)와 병용하여 사용하기 위한 것으로 2008년에 미국 FDA에 의해 승인된 것이다. 이러한 FDA 승인된 용도는 일반적으로 자가 조혈 줄기 세포 이식으로서 기술되어 있는 것으로서, 미국 특허 제6,987,102호 및 제7,897,590호에 기술되어 있고, 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 본원에 인용에 의해 포함된다. 본 발명자들은 플레릭사포르를 포함한 이러한 CXCR4 길항제가 WHIM 증후군 또는 WHIM 증후군과 관련된 질환 또는 상태에 대해 유용하다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 단지 추측 또는 예측을 기초로 한 것은 아니다. 오히려, 이러한 발견은 본원의 실시예 섹션에서 기술되는 바와 같이, 본 발명자들에 의해 구상되고 설계된 연구로부터 최근에 얻어진 임상적 데이타에 대해 예측된 것이다.
본 출원의 이점을 고려하는 당업자는 WHIM 증후군 또는 골수성 카텍시스에 걸린 환자에 대한 CXCR4 길항제의 효과를 결정하기 위한 징후(sign)를 인식할 것이다. 예를 들어, WHIM 증후군에 걸린 환자는 손 및/또는 발 상에 다수의 사마귀들을, 불가능하지 않은 경우에, 경우에 따라 걷기 또는 잡기(grasping)가 어려울 수 있는 정도로 가질 수 있다. 숙련된 의사는 적합한 약물 투여 스케줄 후에 사마귀들이 보다 덜 퍼지는 것, 시간에 따른 감염의 수 및 중증도의 감소, 질환-관련 입원 기간 또는 의사 방문의 감소, 항-감염 요법 개입에 대한 필요성의 감소, 면역글로불린 수준의 개선, 환자 체중의 개선 및/또는 전체 환자 건강 및 행복감(feeling of well-being)의 개선을 주목함으로써, 이러한 환자에 CXCR4 길항제를 투여하는 효과를 관찰할 수 있다.
본원에 기술된 CXCR4 길항제는 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, B, T, 또는 NK 림프구감소증과 관련된 면역결핍 질환, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상(세포 증식 및 생성), 중증 복합 면역결핍 증후군(severe combined immunodeficiency syndrome; SCID's), 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소, 및 백혈구 통행에 영향을 미치는 면역결핍과 같은 특정한 다른 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 유용하다. WHIM 증후군으로 고통받는 환자에서, 백혈구 수(WBC)는 대개 중증 호중구감소증 및 림프구감소증의 경우에서와 같이, <1.0 x 109/L이다. 골수 실험은 골수 대식 세포에서 과분절된 핵을 갖는 풍부한 호중구, 및 나머지 호중구를 나타낸다.
특히, 본 발명자들은 본원에 기술된 CXCR4 길항제를 사용하는 경우에, 림프구 수준과는 독립적으로 박테리아 감염증을 감소시키는 것이 가능하다는 것을 밝혀내었다. 이러한 반응은 임의의 다른 약물에서 관찰되지 않았다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 현상이 플레릭사포르와 같은 본원에 기술된 CXCR4 길항제와의 CXCR4/SDF-1 상호작용을 방해하는 결과인 것으로 여겨진다. 이러한 CXCR4 길항제의 다른 용도는 골수와 같은 공간에서 말초 혈액 순환으로, 그리고 이후에 이러한 세포들이 요구되는 구역, 예를 들어, 림프절 및 말초 기관으로의 백혈구의 정상 세포 통행을 복원하는 것을 포함한다. 이러한 CXCR4 길항제는 또한, 호중구감소증, 림프구감소증, 및 다른 세포 타입(B, T, NK)의 백혈구감소증을 교정하기(correct) 위해 사용될 수 있다. 면역결핍 환자에게 투여되는, 본원에 기술된 CXCR4 길항제, 예를 들어, 플레릭사포르는 유리하게 B, T 및/또는 NK 세포의 수를 증가시킬 것이다. CXCR4 길항제는 또한, T 세포 및 NK 세포의 순환을 증가시키고 이러한 세포의 감염 부위로의 통행을 가능하게 함으로써 바이러스 감염증을 감소시키는데 유용하다. CXCR4 길항제는 또한, 호중구/단핵구/대식 세포의 순환을 증가시키고 감염 부위로의 통행을 가능하게 함으로써 박테리아 감염증을 감소시키는데 유용하다. 본원에 기술된 CXCR4 길항제를 사용하는, 정상 항체 생성 및 감마글로불린 수준을 복원시키고 이에 의해 바이러스 감염증에 대한 보호를 가능하게 함에 의한 바이러스 및 박테리아 감염증의 감소, 박테리아 옵소닌작용(opsonization)/사멸의 개선, 다른 병원체/기생충에 대한 보호는 또한, 구상중인 용도의 범위 내에 속한다. 본원에 기술된 CXCR4 길항제를 이용하여, 림프절을 빼내고 신규한 항원들과의 중요한 상호작용을 가능하게 하는 것과 같은 B 세포의 면역 부위로의 정상 통행은 소포성 수지상 세포(follicular dendritic cell), T 세포, 및 다른 지지 세포(supportive cell)의 상황에서 일어난다. 이러한 상호작용은 백신 및 감염증에 반응하여 효과적인 항체 발생 및 생성에 있어서 아주 중요하다. 본원에 기술된 CXCR4 길항제를 사용한 면역 기능의 개선은 또한, 항종양 감시(anti-tumor surveillance)를 개선시키고 암의 잠재적 발달의 감소를 초래할 수 있다.
실시예 섹션에 기술되어 있는 임상 연구로부터의 예상치 못한 이점은 개선된 골수 세포 "건강" 및 조혈의 확립일 수 있다. 이러한 연구에서, 골수 및 다른 조혈 부위(예를 들어, 림프절, 비장 등)로부터 호중구 및 다른 세포들이 초기에 크게 방출되었고, 이후에, 제1 용량의 플레릭사포로 보다 큰 세포 방출을 야기시킨 후에, 다음 수 일에 걸쳐 플레릭사포르의 후속 치료와 함께 이러한 세포의 보다 적은 증분의 방출이 존재하였다. 정상 사람에서, 특정 타입의 세포(호중구, 림프구 및 다른 세포들)는 비장 및 간에 의해 혈액순환으로부터 제거되고 이들의 정상 수명의 마지막에 파괴된다. 골수성 카텍시스로 고통받는 사람 환자에서, 이러한 세포 타입(호중구, 림프구 및 다른 세포들)은 골수에 포집되고, 이에 따라, 파괴되지 않는다. 이러한 상태는, 호중구가 짧은 수명(약 3일의 정상 반감기를 가짐)을 갖기 때문에, 호중구의 경우에 특히 문제가 된다. 그 결과, 명확하지 않지만, 골수로부터의 이러한 사멸 또는 사멸 중인 호중구가 골수성 카텍시스에 걸린 환자에서 골수에 고농도로 남아 있는 이러한 세포를 야기시킨다. 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 플레릭사포르는 골수성 카텍시스에 걸린 환자의 골수로부터 이러한 모든 세포(예를 들어, 호중구, 백혈구, 둘 다는 신규하거나 오래된 것임)를 방출시키는 것으로 여겨진다. 순환계로 이러한 세포의 방출 시에, 이러한 것들은 이후에 제거되고 정상 메카니즘에 의해 파괴된다. 이러한 오래되고 사멸중인 세포의 제거에 따라, 골수에서의 공간은 세포의 정상 성장 및 돌연변이 및 임의의 사멸 또는 사멸 중인 세포 파편의 제거를 위해 사용할 수 있게 된다. 그 결과는 더욱 정상적으로 보이고 기능하는 골수, 및 골수 세포 "건강" 및 조혈에서의 일반적인 개선일 것이다.
본원에 기술된 임상 연구에서 관찰되는 바와 같이, 모든 환자들은 CXCR4 유전자의 돌연변이(R334 및 S324fs365)를 갖는다. 이러한 돌연변이들은 활성화되고, 골수 및 다른 조직 및 기관으로부터의 호중구 및 다른 백혈구의 혈액으로의 정상적인 방출을 방해한다. 이와 같이, WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 장애 또는 상태에 걸린 환자에서 효과적인 치료를 달성하기 위한 확률은 CXCR4 유전자의 이러한 돌연변이(R334 및 S324fs365)를 갖는 환자에서 증가된다. CXCR4 유전자의 수개 돌연변이들이 공지되어 있지만, CXCR4 유전자의 모든 돌연변이들이 WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 장애 또는 상태에 걸린 환자에서 효과적인 치료를 달성하기 위한 환자에 대한 경향을 증가시킬 것이다.
본 발명에 기술된 방법에 따르면, 환자들이 R334 및 S324fs365 CXCR4 돌연변이를 가지고 있는지의 여부를 결정하기 위해 환자들을 선별하는 것이 유리할 것이다. 이러한 스크린을 수행하는 것의 세부사항은 당해 기술 분야의 기술 내에 속한다. R334 및 S324fs365 CXCR4 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 WHIM 증후군 또는 본원에 기술된 질환 또는 상태에 걸린 환자는 플레릭사포르와 같은 본원에 기술된 CXCR4 길항제로 이러한 장애 또는 상태를 치료하기 위한 보다 높은 확률을 갖는 것으로 여겨진다. 이에 따라, 이러한 R334 및 S324fs365 CXCR4 돌연변이를 갖는 이러한 환자들은 증가된 성공적인 치료 기회로 인하여 CXCR4 길항체 치료를 위해 투여되도록 선택된다.
다른 제제와 병용한 CXCR4 길항제의 용도:
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 CXCR4 길항제는 WHIM 증후군(및 본원에 기술된 장애 또는 상태)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 WHIM 증후군(및 본원에 기술된 장애 또는 상태)을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이러한 치료법은 일반적으로 CXCR4 길항제를 단일 치료법으로서 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 본 출원의 이점을 고려하는 당업자는, WHIM 증후군 및 본원에 기술된 장애 또는 상태에 걸린 사람 환자가 물론 추가 약제학적 활성 성분(즉, CXCR4 길항제 이외)을 포함하는 치료 과정으로 치료될 수 있는 것으로 인식할 것이다. 이러한 경우에서, 병용 요법은 이러한 환자를 치료하거나 예방하기 위해 적합할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 병용 요법" 또는 "병용하여" 또는 단지 "병용 요법"은 일반적으로 하나 이상의 본원에 기술된 제제와 병용하여 CXCR4 길항제의 투여를 지칭한다. 다시 말해서, 용어 "약제학적 병용 요법"은 화학식 I의 화합물과 같은 CXCR4 길항제가 하나 이상의 본원에 기술된 제제와 약제학적으로 허용되는 형태로: (i) 동일한 용량형(dosage form), 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 같은 CXCR4 길항제, 하나 이상의 본원에 기술된 제제, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 의미하는 동일한 정제 또는 약제학적 조성물로; (ii) 동일한 투여 방식을 갖는 별도의 용량형으로, 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 같은 CXCR4 길항제, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 및 담체를 포함하는 s.c. 투여를 위해 적합한 제1 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 본원에 기술된 제제 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 s.c. 투여를 위해 적합한 제2 약제학적 조성물을 포함하는 키트로; 및 (iii) 상이한 투여 방식을 갖는 별도의 용량형으로, 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 같은 CXCR4 길항제 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 s.c. 투여를 위해 적합한 제1 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 본원에 기술된 제제 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 경구 투여를 위해 적합한 제2 약제학적 조성물을 포함하는 키트로 병용(concomitantly) 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 이점을 고려하는 당업자는, 하나 초과의 본원에 기술된 제제들이 투여될 때, 제제(들)이 동일한 투여 방식을 공유할 필요는 없다는 것을 인식할 것이고, 예를 들어, 키트는 화학식 I의 화합물과 같은 CXCR4 길항제 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 s.c. 투여를 위해 적합한 제1 약제학적 조성물, 본원에 기술된 제1 제제 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 경구 투여를 위해 적합한 제2 약제학적 조성물, 및 본원에 기술된 제2 제제 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 비경구 투여를 위해 적합한 제 3 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 당업자는, "약제학적 병용 요법" 또는 "병용 요법(combination therapy)"의 문맥에서 상기에 언급된 병용 투여(concomitant administration)가 CXCR4 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 및 제제를 포함하는 약제학적 조성물(들)이 동일한 스케줄로, 즉 같은 시간 및 날에, 또는 상이한 스케줄로, 즉 반드시 구별될 필요는 없지만, 상이한 스케줄로 투여될 수 있다는 것을 의미한다는 것을 인식할 것이다. 이와 관련하여, CXCR4 길항제를 포함한 약제학적 조성물, 및 제제를 포함한 약제학적 조성물(들)이 상이한 스케줄로 투여될 때, 이러한 상이한 스케줄은 또한, 본원에서 "백그라운드(background)" 또는 "백그라운드 투여"로서 지칭될 수 있다. 예를 들어, CXCR4 길항제를 포함한 약제학적 조성물은 1일 1회 특정 용량으로 투여될 수 있고, 이러한 제제, 예를 들어, G-CSF를 포함하는 약제학적 조성물(들)은 CXCR4 길항제의 투약 이전에 하루 이상 동안 1일 1회 투여될 수 있고, 이에 따라 CXCR4 길항제를 포함하는 약제학적 조성물은 1일 투여 중 1회 동안 제제를 포함하는 약제학적 조성물(들)과 동시에 투여될 수 있지만, 반드시 그러할 필요는 없다. 물론, "약제학적 병용 요법"에 대한 다른 적합한 변형예는 본 발명의 이점을 고려하는 당업자에게 용이하게 명백하게 될 것이고 이러한 용어의 의미의 일부일 것이다.
특정 양태에서, 본 발명에 기술된 CXCR4 길항제는 본원에 기술된 방법에 따라 다른 약물 또는 제제와 병용하여 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명에 기술된 CXCR4 길항제는 항감염증제 또는 소염제와 병용하여 투여된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 감마글로불린, 면역글로불린, 사이토카인, 예를 들어, G-CSF, GM-CSF, IL-3, 줄기세포 인자, flt-3 리간드, 대식세포 염증 단백질과 병용하여 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명에 기술된 CXCR4 길항제는 본원에 기술된 방법에 따라, 항생제, 항박테리아제 또는 항바이러스 화합물, 예를 들어, 항 HPV제, 항 HIV제와 같은, 감염성 질환에서 효과적인 약물과 병용하여 투여된다. 특히, 화학식 I의 화합물은 Pfizer로부터의 Maraviroc(UK 427857); Schering-Plough's로부터의 Vicriviroc(SCH-417690, SCH-D), GSK(Ph 11b), GSK's 873140(또한, AK 602 또는 ONO 4128로서 공지됨), Takeda로부터의 TAK-652와 병용하여 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 β-락탐, 예를 들어, 페니실린; 세팔로스포린; 카르바페넴; 케톨리드; 퀴놀론, 예를 들어, 플루오로퀴놀론; 마크롤리드, 예를 들어, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 또는 반코마이신; 리파마이신; 모노박탐; 이소니아지드; 리코사미드; 무피로신; 설폰아미드; 페니콜; 포스포마이신; 글리코펩티드; 테트라시클린; 스트렙토그라민; 클로람페니콜; 및 옥사졸리디논, 팜사이클로비르 또는 펜사이클로비르와 함께 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항바이러스제"는 항레트로바이러스; 바이러스에 대한 항체; 예를 들어, 항-HIV 항체; 역전사효소의 억제제; 예를 들어, HIV 역전사효소의 억제제, 특히 누클레오시드 유사체, 예를 들어, GlaxoSmithKline으로부터의 Retrovir®(3'-아지도-3'-데옥시피리미딘, 지도부딘(Zidovudine)) 및 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), Hoffmann-LaRoche로부터의 HIVID®(2',3'-디데옥시시티딘, 잘시타빈(Zalcitabine)), Bristol-Myers-Squibb로부터의 Videx® 또는 VidexEC®(2',3'-디데옥시이노신, 디다노신(Didanosine)), GlaxoSmithKline으로부터의 Epivir®(Lamivudine), Bristol Myers-Squibb로부터의 Zerit®(스타부딘(stavudine)), Gilead로부터의 Viread®(테노포비르(tenofovir) DF), GlaxoSmithKline으로부터의 Ziagen®(아바카비르(abacavir)), Gilead Sciences로부터의 Emtriva®(엠트리시타빈(Emtricitabine), FTC); 또는 비-누클레오시드 유사체, 예를 들어, Pfizer로부터의 Rescriptor®(델라비르딘(delavirdine)), Bristol Meyer Squibb로부터의 Sustiva®(에파비렌즈(Efavirenz)), Boehringer-Ingelheim으로부터의 Viramune®(네비라핀(nevirapine)); 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-(6H)-디피리도[3,2-b;2',3'-e]-[1,4]디-아제핀-6-온, 트리나트륨 포스포노포르메이트, 암모늄-21-텅스테네이토-9-안티모네이트, 1-베타-D-리보푸라녹시-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드; 바이러스 또는 레트로바이러스 프로테아제의 억제제, 예를 들어, 바이러스 아스파르테이트 프로테아제의 억제제, 예를 들어, HIV 프로테아제의 억제제, 예를 들어, GlaxoSmithKline으로부터의 Aganerase®(암프레나비르(amprenavir)), Bristol-Myers Squibb로부터의 Reyataz®(아타자나비르(atazanavir)), GSK로부터의 Lexiva®(포삼프레나비르(fosamprenavir)), Merck & Co.로부터의 Crixivan(인디나비르(Indinavir)); Agouron으로부터의 Viracept®(넬피나비르(nelfinavir)), Abbott로부터의 Norvir®(리토나비르(Ritonavir)); Hoffmann-LaRoche로부터의 Fortovase® 및 Invirase®(사퀴나비르(saquinavir)); 및 다른 화합물들, 예를 들어, 라시나비르(lasinavir)(5(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)-헥사노일-(L)-발릴-N-(2-메톡시-에틸)-아미드), 아드리아마이신, GlaxoWellcome으로부터의 KVX-478; Vertex로부터의 VX-478; Kissei Pharmaceuticals로부터의 141W94; Agouron으로부터의 AG-1343; Nippon Mining으로부터의 KNI-272; Upjohn으로부터의 U-96988; Boehringer-Ingelheim으로부터의 BILA-2011 BS(팔리나비르(Palinavir)); 바이러스 침투를 방해하는 화합물, 예를 들어, 폴리만노아세테이트; 융합 억제제, 예를 들어, Hofffmann-LaRoche로부터의 Fuzeon®(엔푸비르티드(enfuvirtide), T-20); 또는 이들의 임의의 병용물, 예를 들어, GlaxoKlineSmith로부터의 Epzicom®(아바카비르(Abacavir) 및 라미부딘(Lamivudine)), GlaxoKlineSmith로부터의 Trizivir®(아바카비르, 라미부딘 및 지도부딘), Gilead Sciences로부터의 Truvada®(엠트리시타빈 및 테노피르 DF), GlaxoKlineSmith로부터의 Combivir®(라미부딘 및 지도부딘), Abbott로부터의 Kaletra®(로피나비르(lopinavir) 및 리토하비르(ritohavir))를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 용어 "항바이러스제"는 바이러스 감염증, 예를 들어, HIV 감염증으로부터 얻어진 면역억제에 의해 야기되는 기회감염성 감염증을 치료하는 제제를 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "HIV"는 HIV-1 및 HIV-2를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 CXCR4 길항제는 본원에 기술된 방법에 따라, 예를 들어, 동종이식 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부의 치료 또는 예방을 위한 면역억제 또는 면역조절 요법에서 효과적인 항레트로바이러스제 또는 약물과 병용하여 투여된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 JAK3 억제제(예를 들어, CP-690,550), 칼시뉴린 억제제, 예를 들어, 사이클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, CC1779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841 또는 TAFA-93; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어, ABT-281, ASM981, 등; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프린; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 면역억제 동족체, 이의 유사체 또는 유도체; 스핀고신-1-포스페이트 수용체 작용제, 예를 들어, FTY720; 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150(SLAM), OX40, 4-1 BB 또는 이들의 리간드에 대한 단일클론 항체, 예를 들어, CD154, 또는 이의 길항제; 다른 면역조절 화합물, 예를 들어, CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부 또는 이의 돌연변이, 예를 들어, 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 이의 돌연변이, 예를 들어, CTLA4Ig(예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 이의 돌연변이, 예를 들어, LEA29Y를 갖는 재조합 결합 분자; 접착 분자 억제제, 예를 들어, LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 ICAM-3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 항케모카인 항체 또는 항케모카인 수용체 항체 또는 저분자량과 병용하여 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명에 기술된 CXCR4 길항제는 본원에 기술된 방법에 따라, COX-2 억제제, mTOR 억제제, 고나도렐린 작용제, 및 항안드로겐제와 병용하여 투여된다.
용어 "COX-2 억제제"는 사이클로게나제 타입 2 효소(COX-2)를 억제하고 항증식성 활성을 가지고 있는 화합물, 예를 들어, 셀레콕시브(Celebrex®), 로페콕시브(Vioxx®) 및 루미라콕시브(COX189)에 관한 것이다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신(mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고 항증식성 활성을 가지고 있는 화합물, 예를 들어, 시롤리무스(Rapamune®), 에베롤리무스(CerticanF), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호에 기술된 것으로서, 예를 들어, 상표 ZOLADEX™로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항안드로겐제"는, 예를 들어, 미국 특허 제4,636,505호에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루타미드(CASODEXT™)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 식별되는 활성제의 구조는 표준 전서 "The Merck Index"의 실제 개정판(actual edition)으로부터 또는 데이타베이스, 예를 들어, Patents International(예를 들어, IMS World Publications)로부터 얻어질 수 있다. 상기된 화합물들은 화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 것으로서, 상기된 문헌들에서와 같이 당해 기술 분야에 기술된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물들이 감마글로불린, 면역글로불린, 사이토카인, 소염제, 항감염제, 예를 들어, 항바이러스제 또는 항생제, 또는 다른 CXCR4 길항제와 병용하여 투여되고, 동시-투여된 화합물의 용량은 물론, 사용되는 보조-약물의 타입, 사용되는 특정 약물, 치료될 상태의 중증도 등에 따라 변할 것이다.
일반적으로 본 발명의 기술은 하기 실시예에 대한 참조를 통하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 하기 실시예는 예시로서 제공되지만, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않는다.
실시예
실시예 1: 임상 시험 결과 - 플레릭사포르는 골수성 카텍시스 , WHIM 증후군에 대한 잠재적인 치료법임.
연구 설계: 이는 1, 3, 5, 8, 및 10일에 투여되는 순차적인 상승 용량의 플레릭사포르를 이용하여, CXCR4의 돌연변이에 기인하는 골수성 카텍시스를 갖는 환자에서 플레릭사포르의 혈액학적 효과, 약물 동력학 및 안전성을 시험하기 위한 개방 표지(open label), 단일 센터(single center), 제1 상 연구이다. 5개의 환자내 상승 용량 수준, 20 mcg/㎏, 40 mcg/㎏, 80 mcg/㎏, 및 240 mcg/㎏을 일(d) 단위로 시험하였다. 피험자들은 최대 10일 동안 워싱톤 대학의 일반 임상 연구 센터(University of Washington General Clinical Research Center)에 있었으며, 본 연구는 최대 14일 동안 활용될 수 있는 피험자를 요구한다. 환자들을 플레릭사포르의 혈액학적 효과에 대해 모니터링하고, 부작용을 관찰하였다. 정상 혈액 호중구 수가 달성되고 최고 용량 이전에 적어도 24 시간 동안 유지되는 경우에, 플레릭사포르의 투약을 중지하였다.
연구를 위해 적격인 연령: 18세 이상
연구를 이해 적격인 성별: 둘 다
건강한 참여자 수락함(Accepts Healthy Volunteers): 아니오
기준
선정 기준:
ㆍ 18세 이상의 연령
ㆍ 3.0 x 109/L 미만의 WBC
ㆍ 2.0 x 109/L 미만의 절대 호중구 수
ㆍ 100 x 106/L 초과의 혈소판
ㆍ 2.0/㎎/dl 미만의 크레아티닌,
ㆍ SGOT, SGPT 계산하는 경우, 크레아티닌 청소율 > 60㎖/분,
ㆍ 정상의 빌리루빈 < 2. 5 상한치
ㆍ ECOG 상태 0 또는 1,
ㆍ CXCR4에서의 돌연변이 확인,
ㆍ > 3주 동안 G-CSF, GM-CSF 없음, p
ㆍ 환자 사인 동의,
ㆍ 피임 수락
제외 기준:
ㆍ < 18 연령,
ㆍ 플레릭사포르에 대한 민감성(sensitivity),
ㆍ 임신,
ㆍ 재소자,
ㆍ 결정적으로 손상됨,
ㆍ 따르지 않을 것으로 판단됨,
ㆍ 결과의 해석을 방해할 수 있는 병,
ㆍ 백혈병,
ㆍ 악성 종양,
ㆍ 연구 약물 투여 1주 내에 항생제를 요구하는 활성 감염증,
ㆍ 심장 전도 또는 EKG 비정상의 이력,
ㆍ 1주 내에 이전 실험 요법
결과 및 논의: 본 출원인은 이러한 용량 상승 연구에서 6명의 환자(4명 여성, 2명 남성, 연령 23 내지 73세)를 등록하였으며, 이들은 플레릭사포르의 연구 논문 사용(investigational use)을 위한 워싱톤 대학 및 연방 승인의 동의 및 연구 검토 위원회(investigational review board) 승인을 통지받았다. 상이한 3 가족으로부터의 5명의 환자들은 동일한 돌연변이(R334ter)를 가졌으며; 나머지 환자는 신규한 돌연변이(S324fs365ter)를 가졌다. 단일 피하 용량의 플레릭사포르를 0.02에서 0.24㎎/㎏로 증가시키면서(0.02㎎/㎏, 0.04㎎/㎏, 0.08㎎/㎏, 0.16㎎/㎏, 0.24㎎/㎏), 2 내지 4일 간격으로 투여하였다. 전혈구 수(complete blood count)를 자동 계수기로 1, 3, 6, 9 및 24 시간에 측정하였으며, 백혈구 감별 수는 수작업으로 확인하였다. CD34+ 세포 및 림프구 서브타입들을 0.08㎎/㎏ 용량 이전 및 이후 6시간에 FACS로 측정하였다. 호중구가 24 시간에 >2.0 x 109/L이거나, 심각한 유해 사건 또는 병이 발생하거나, 0.24㎎/㎏ 용량을 시험한 후에 플레릭사포르를 중지시켰다. 결과 측정(outcome measure)은 플레릭사포르로 유사하게 처리된 5명의 정상 피험자와 비교한 환자의 전혈구 수, CD34+ 세포 수 및 림프구 서브타입이었다. 결과는 정상 피험자와 대조군의 평균의 비교를 위한 스튜던트(Student's) 시험, 및 백혈구의 각 카테고리에 대한 기준선(baseline)과 반응의 비교를 위한 비율 대응 t 시험(ratio paired t-test)을 이용하여 5명의 유사하게 연구된 정상 피험자들과 비교되었다.
도 1을 참조로 하여, 6명 환자 모두에서 6 내지 12 시간에 최대 혈액 호중구 및 림프구를 갖는 백혈구 증가증을 나타내었으며, 24시간까지 기준선 쪽으로 감소하였다. 한명의 환자는 0.16㎎/㎏ 용량 후 24 시간에 2.0 x 109/L 보다 큰 호중구를 가졌다. 본 연구를 위한 이러한 목표에 도달된 경우에, 그는 최종 0.24㎎/㎏ 용량을 제공받지 않았다. 다른 환자는 0.24㎎/㎏ 용량 후 24 시간에 2.0 x 109/L에 도달하였다. 한명의 환자는, 그녀가 폐렴이 재발되었을 때, 0.08㎎/㎏ 용량 후 시험을 중지시켰다. 환자 그룹에서, 호중구는 4.5±0.78 x 109/L(가장 높은 관찰된 수치의 그룹 평균; 범위: 1.8 내지 7.3 x 109/L)에서 최고에 달하였다. 단일 용량의 플레릭사포르 후의 절대적 증가는 정상 피험자에 비해 낮았지만, 상대적 증가는 더욱 컸다. 피크 호중구 반응들을 비교하여, 대조군에 대해 4.4배 증가하였고, 환자에 대해 8.2배 증가하였다. 모든 환자에 대하여, 호중구는 다음 용량의 플레릭사포르를 투여하기 전에 기준선으로 되돌아왔다. 환자의 림프구 반응은 이들의 호중구 반응에 비해 비례해서 더욱 컸다. 절대 림프구 수는 환자에서 정상 수준에 일시적으로 도달하였으며, 기준선에서 피크 수준으로 대략 14배 증가한다.
도 2를 참조로 하여, 시험된 림프구의 모든 부류들은 플레릭사포르 후에 환자에서 증가하였으며, 일부 반응들은 대조군에 비해 더 컸다. B 세포의 절대적 수준은 기준선을 넘어 가장 큰 증가를 나타내었고, 대략 40배 증가하였다. 환자의 CD34+ 세포는 0.08㎎/㎏ 용량에서 거의 6배 증가하였다. 헤마토크리트(Hematocrit), 헤모글로불린 및 혈소판 수는 연구 동안 개시한 경구 철(oral iron)에 대해 매우 잘 반응하는 중증의 철 결핍 빈혈증을 갖는 한명의 환자를 제외하고 10일의 시험 기간을 통해 안정적이었다. 어떠한 환자도 유의한 유해 사건을 경험하지 않았다.
이러한 시험은, 단일 용량의 플레릭사포르의 피하 투여가 골수성 카텍시스/WHIM 증후군에 걸린 환자에서 호중구감소증 및 림프구감소증을 일시적으로 교정할 수 있다는 것을 입증하였다. 환자의 반응은 정상 대조군의 반응과 본질적으로 유사하였다. 호중구의 양적인 증가가 정상 대조군에 비해 낮았지만, 비례 증가(proportional increase)는 더 컸다. 이는, 성숙한 골수 저장 풀(mature marrow storage pool)로부터 호중구의 방출 메카니즘이 온전하지만, 골수에서의 "과-성숙한" 및 아폽토시스성 호중구는 정상적으로 순환하는 능력을 상실한다는 것을 제시한다. 이러한 결과를 기초로 하여, 본 출원인은, 규칙적인, 아마도 매일, 플레릭사포르 투여가 혈액 호중구 수준을 증가시키고 유지시키기 위한 보다 큰 능력을 가질 수 있는 것으로 여긴다.
림프구 수는 매우 더욱 크게 증가하였으며, 환자에서 모든 림프구 서브타입들이 증가하였다. 림프구는 호중에 비해 훨씬 더욱 복잡한 순환 패턴을 가져서, 골수, 비장 및 다른 조직들에 혈액을 들어가고 나가게 한다. 이러한 결과들을 기초로 하여, 본 출원인은 조직에서 혈액으로의 림프구 이동, 및 명백하게는 림프구의 통행의 교정(correcting)이 이러한 환자들에 대하여 매우 중요할 수 있는 것으로 여긴다. 상기에 주지된 바와 같이, WHIM 증후군에 걸린 환자들은 통상적으로 저감마글로불린혈증을 나타내며, 이들의 감염증의 패턴, 특히 사마귀와의 심각한 문제를 발병시키는 이들의 경향은 장기간 플레릭사포르 요법으로 교정할 수 있는 선택적 면역결핍의 결과인 것으로 나타난다.
모든 환자들은 6 내지 12시간에 최대 혈액 호중구 및 림프구를 갖는 백혈구 증가증을 바로 나타내었다. 혈액 호중구는 6 내지 12 시간에 최고에 달하였고, 0.4±0.1 x 109/L의 평균 기준선에서 4.5±0.78 x 109/L의 평균 피크로 증가하였다. 림프구는 또한 증가하였으며; B 세포(CD19+ 세포)에서 가장 크게 증가하였으며, 0.08㎎/㎏ 용량에서 기준선에 비해 40배 넘게 증가하였다. 어떠한 환자도 임의의 유의한 부작용을 경험하지 않았다.
이러한 결과들을 기초로 하여, 본 출원인은 플레릭사포르가 WHIM 증후군에 대한 유망한 치료제임을 규명하였다.
특허, 특허 출원, 저널, 책 등과 같은 다른 문헌들에 대한 인용은 본 명세서 전반에 걸쳐 이루어진다. 이러한 모든 문헌들은 모든 목적을 위하여 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.
상기 설명이 본래 예시적이고 설명을 위한 것으로서, 본 발명에 기술된 일반적인 본 발명의 개념 및 이의 바람직한 양태들을 예시하기 위해 의도되는 것으로 이해될 것이다. 일반적인 실험을 통하여, 본 발명의 이점을 고려하는 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 명백한 개질 및 변형을 인지할 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 상기 설명에 의해 제한되지 않고, 하기 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해 제한된다.

Claims (81)

  1. WHIM 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에게 CXCR4 길항제를 WHIM 증후군을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, WHIM 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서 WHIM 증후군을 치료하거나 예방하는 방법으로서,
    상기 CXCR4 길항제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법:
    화학식 I
    Z-링커-Z'
    상기 화학식 I에서,
    Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원(ring member)을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
    Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
    -N(R)-(CR2)n-X
    여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
    또는 Z'는 하기 화학식이고:
    -Ar(Y)j
    여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티(moiety)이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체(noninterfering substituent)이고, j는 0 내지 3이고;
    "링커(linker)"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Z 및 Z' 둘 다가 환형 폴리아민인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, Z 및 Z'가 동일한, 방법.
  4. 제1항에 있어서, Z가 10원 내지 24원을 함유하고 4개의 질소 원자를 함유한 환형 폴리아민인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, Z 및 Z' 둘 다가 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 링커가 두 개의 메틸렌 모이어티에 의해 지지된(bracketed) 방향족 환을 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 링커가 1,4-페닐렌-비스-메틸렌인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I이 산부가염 형태인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 산부가염이 하이드로클로라이드인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, Z'가 하기 화학식인, 방법:
    -N(R)-(CR2)n-X
    상기 화학식에서,
    R, n, 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 링커가 두 개의 메틸렌 모이어티에 의해 지지된 방향족 환을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 링커가 1,4-페닐렌-비스-메틸렌인, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 각각의 R이 H이고, n이 2이고, X가 치환되거나 비치환된 피리딜인, 방법.
  15. 제11항에 있어서, Z'가 2-아미노메틸-피리딘인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-(1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-2-아미노에틸-2-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물로부터 선택되는, 방법:
    3,3'-비스-1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸;
    3,3'-비스-1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸;
    5,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    2,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    2,6'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    메틸렌 (또는 폴리메틸렌) 디 1-N-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-에탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-부탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-펜탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-헥산디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,11'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,9-(1,10-페난트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[5-니트로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,4,5,6-테트라클로로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-나프틸렌-비스-(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]비스-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
    1,1'-[2,5-디메틸-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,5-디클로로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2-브로모-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[6-페닐-2,4-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-13,16-트리엔-15-온;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    8,8'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자바이사이클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔;
    6,6'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
    6,6'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
    17,17'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리사이클로[17.3.1.18,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-3-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노-메틸-5-메틸)피라진;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)티오펜;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)머캅탄;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-에틸)이미다졸;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-푸린;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-페닐피페라진;
    1-[2,6-디메톡시피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2,6-디메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2,6-디클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-클로로피리드-5-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    7-[4-메틸페닐(메틸렌)]-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[1-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-[4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-[4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[6-(3,6,9-트리아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,10-디아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,10,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11,11-디플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸-2-오닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[12-(5-옥사-1,9-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-옥사-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-티아-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-설폭소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-설포노-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘; 및
    N-[4-(3-카복소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘.
  18. 제1항에 있어서, WHIM 증후군을 치료하기 위한, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸인, 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 사람이 CXCR4 돌연변이 R334를 갖는, 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 사람이 CXCR4 돌연변이 S324fs365를 갖는, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 약 0.04㎎/㎏ 내지 0.24㎎/㎏의 용량 범위로 투여되는, 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 사람에게 피하 경로에 의해 투여되는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제와 병용하여 G-CSF를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  25. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, WHIM 증후군 또는 WHIM 증후군과 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서 WHIM 증후군 또는 WHIM 증후군과 관련된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물:
    화학식 I
    Z-링커-Z'
    상기 화학식 I에서,
    Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자는 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
    Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
    -N(R)-(CR2)n-X
    여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
    또는, Z'는 하기 화학식이고:
    -Ar(Y)j
    여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
    "링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-(1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-2-아미노에틸-2-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 약제학적 조성물.
  28. 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia), 골수성 카텍시스(myelokathexis), 호중구감소증(neutropenia), 백혈구감소증(leukopenia), 림프구감소증(lymphopenia), 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아(diphtheria), 박테리아 감염증(bacterial infections), 바이러스 감염증(viral infections), 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에게, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 CXCR4 길항제를 투여하는 것을 포함하는,
    저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서,
    상기 CXCR4 길항제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법:
    화학식 I
    Z-링커-Z'
    상기 화학식 I에서,
    Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
    Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
    -N(R)-(CR2)n-X
    여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
    또는 Z'는 하기 화학식이고:
    -Ar(Y)j
    여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
    "링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
  29. 제28항에 있어서, Z 및 Z' 둘 다가 환형 폴리아민인, 방법.
  30. 제28항에 있어서, Z 및 Z'가 동일한, 방법.
  31. 제28항에 있어서, Z가 10원 내지 24원을 함유하고 4개의 질소 원자들을 함유하는 환형 폴리아민인, 방법.
  32. 제28항에 있어서, Z 및 Z' 둘 다가 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸인, 방법.
  33. 제28항에 있어서, 상기 링커가 두 개의 메틸렌 모이어티에 의해 지지된 방향족 환을 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 링커가 1,4-페닐렌-비스-메틸렌인, 방법.
  35. 제28항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법.
  36. 제28항에 있어서, 화학식 I이 산부가염 형태인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 산부가염이 하이드로클로라이드인, 방법.
  38. 제28항에 있어서, Z'가 하기 화학식인, 방법:
    -N(R)-(CR2)n-X
    상기 화학식에서,
    R, n, 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  39. 제38항에 있어서, 상기 링커가 두 개의 메틸렌 모이어티에 의해 지지된 방향족 환을 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 링커가 1,4-페닐렌-비스-메틸렌인, 방법.
  41. 제38항에 있어서, 각각의 R이 H이고, n이 2이고, X가 치환되거나 비치환된 피리딜인, 방법.
  42. 제38항에 있어서, Z'가 2-아미노메틸-피리딘인, 방법.
  43. 제28항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-(1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-2-아미노에틸-2-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법.
  44. 제28항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물로부터 선택되는, 방법:
    3,3'-비스-1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸;
    3,3'-비스-1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸;
    5,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    2,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    2,6'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    메틸렌 (또는 폴리메틸렌) 디 1-N-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-에탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-부탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-펜탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-헥산디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,11'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,9-(1,10-페난트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[5-니트로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,4,5,6-테트라클로로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-나프틸렌-비스-(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]비스-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
    1,1'-[2,5-디메틸-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,5-디클로로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2-브로모-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[6-페닐-2,4-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-13,16-트리엔-15-온;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    8,8'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자바이사이클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔;
    6,6'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
    6,6'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
    17,17'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리사이클로[17.3.1.18,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-3-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노-메틸-5-메틸)피라진;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)티오펜;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)머캅탄;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-에틸)이미다졸;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-푸린;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-페닐피페라진;
    1-[2,6-디메톡시피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2,6-디메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2,6-디클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-클로로피리드-5-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    7-[4-메틸페닐(메틸렌)]-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[1-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-[4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-[4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[6-(3,6,9-트리아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,10-디아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,10,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11,11-디플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸-2-오닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[12-(5-옥사-1,9-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-옥사-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-티아-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-설폭소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-설포노-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘; 및
    N-[4-(3-카복소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘.
  45. 제28항에 있어서, 상기 사람이 CXCR4 돌연변이 R334를 갖는, 방법.
  46. 제28항에 있어서, 상기 사람이 CXCR4 돌연변이 S324fs365를 갖는, 방법.
  47. 제28항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 약 0.02㎎/㎏ 내지 0.24㎎/㎏의 용량 범위로 투여되는, 방법.
  48. 제28항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 사람에게 피하 경로에 의해 투여되는, 방법.
  49. 제29항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제와 병용하여 G-CSF를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  50. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는,
    저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물:
    화학식 I
    Z-링커-Z'
    상기 화학식 I에서,
    Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
    Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
    -N(R)-(CR2)n-X
    여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
    또는 Z'는 하기 화학식이고:
    -Ar(Y)j
    여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
    "링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
  51. 제50항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 약제학적 조성물.
  52. 제50항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-(1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-2-아미노에틸-2-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 약제학적 조성물.
  53. WHIM 증후군, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에서 WHIM 증후군, 저감마글로불린혈증, 골수성 카텍시스, 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 백혈구의 부적절한 통행에 기인한 이상, SCID, 디프테리아, 박테리아 감염증, 바이러스 감염증, 또는 면역 기능 감소로부터 독립적으로 선택된 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    상기 장애 또는 상태들 중 하나를 갖는 사람에서 CXCR4 돌연변이의 존재를 시험하는 단계;
    상기 CXCR4 돌연변이를 갖는 사람을 선택하는 단계;
    상기 선택된 사람에게 CXCR4 길항제를, 상기 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 CXCR4 길항제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법:
    화학식 I
    Z-링커-Z'
    상기 화학식 I에서,
    Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
    Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
    -N(R)-(CR2)n-X
    여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
    또는 Z'는 하기 화학식이고:
    -Ar(Y)j
    여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
    "링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
  54. 제53항에 있어서, Z 및 Z' 둘 다가 환형 폴리아민인, 방법.
  55. 제53항에 있어서, Z 및 Z'가 동일한, 방법.
  56. 제53항에 있어서, Z가 10원 내지 24원을 함유하고 4개의 질소 원자들을 함유하는 환형 폴리아민인, 방법.
  57. 제53항에 있어서, Z 및 Z' 둘 다가 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸인, 방법.
  58. 제53항에 있어서, 상기 링커가 두 개의 메틸렌 모이어티에 의해 지지된 방향족 환을 포함하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 링커가 1,4-페닐렌-비스-메틸렌인, 방법.
  60. 제53항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법.
  61. 제53항에 있어서, 화학식 I이 산부가염 형태인, 방법.
  62. 제54항에 있어서, 상기 산부가염이 하이드로클로라이드인, 방법.
  63. 제53항에 있어서, Z'가 하기 화학식인, 방법:
    -N(R)-(CR2)n-X
    상기 화학식에서,
    R, n, 및 X는 제53항에서 정의된 바와 같다.
  64. 제63항에 있어서, 상기 링커가 두 개의 메틸렌 모이어티에 의해 지지된 방향족 환을 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 링커가 1,4-페닐렌-비스-메틸렌인, 방법.
  66. 제63항에 있어서, 각각의 R이 H이고, n이 2이고, X가 치환되거나 비치환된 피리딜인, 방법.
  67. 제63항에 있어서, Z'가 2-아미노메틸-피리딘인, 방법.
  68. 제53항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-(1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-2-아미노에틸-2-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법.
  69. 제53항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물로부터 선택되는, 방법:
    3,3'-비스-1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸;
    3,3'-비스-1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸;
    5,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    2,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    2,6'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    메틸렌 (또는 폴리메틸렌) 디 1-N-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-에탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-부탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-펜탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-(1,2-헥산디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,11'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,9-(1,10-페난트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[5-니트로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,4,5,6-테트라클로로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,4-나프틸렌-비스-(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]비스-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
    1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
    1,1'-[2,5-디메틸-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2,5-디클로로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[2-브로모-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1,1'-[6-페닐-2,4-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-13,16-트리엔-15-온;
    7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    8,8'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자바이사이클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔;
    6,6'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
    6,6'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
    17,17'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리사이클로[17.3.1.18,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-3-(아미노-메틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노-메틸-5-메틸)피라진;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)피리딘;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)티오펜;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)머캅탄;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-에틸)이미다졸;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-푸린;
    N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-페닐피페라진;
    1-[2,6-디메톡시피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2,6-디메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2,6-디클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    1-[2-클로로피리드-5-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
    7-[4-메틸페닐(메틸렌)]-4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
    N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[1-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-[4,7,10-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-[4,7,10,17-테트라아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[3-(3,6,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,7,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[6-(3,6,9-트리아자바이사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,10-디아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[7-(4,10,17-트리아자바이사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11,11-디플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸-2-오닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[12-(5-옥사-1,9-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-옥사-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-티아-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-설폭소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
    N-[4-(11-설포노-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘; 및
    N-[4-(3-카복소-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘.
  70. 제53항에 있어서, WHIM 증후군을 치료하기 위한, 방법.
  71. 제53항에 있어서, 골수성 카텍시스를 치료하기 위한, 방법.
  72. 제53항에 있어서, 상기 CXCR4 돌연변이가 R334인, 방법.
  73. 제53항에 있어서, 상기 CXCR4 돌연변이가 S324fs365인, 방법.
  74. 제53항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 약 0.02㎎/㎏ 내지 0.24㎎/㎏의 용량 범위로 투여되는, 방법.
  75. 제53항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 사람에게 피하 경로에 의해 투여되는, 방법.
  76. 제53항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제와 병용하여 G-CSF를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  77. 골수성 카텍시스 또는 WHIM 증후군을 갖는 사람 환자에게 CXCR4 길항제를, 호중구감소증 및/또는 림프구감소증(lymphocytopenia)을 교정(correct)하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 골수성 카텍시스 또는 WHIM 증후군을 갖는 사람 환자에서 호중구감소증 및/또는 림프구감소증을 교정하는 방법으로서,
    상기 CXCR4 길항제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법:
    화학식 I
    Z-링커-Z'
    상기 화학식 I에서,
    Z는 2개 내지 8개가 질소 원자인 9 내지 32개의 환원을 함유하는 환형 폴리아민이고, 상기 질소 원자들은 적어도 2개의 탄소 원자들에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 헤테로사이클은 질소 이외에 추가의 헤테로원자들을 임의로 함유할 수 있고/있거나 추가의 환 시스템에 융합될 수 있고;
    Z'는 Z 또는 하기 화학식 중 어느 하나이고:
    -N(R)-(CR2)n-X
    여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로방향족 환들을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이고;
    또는 Z'는 하기 화학식이고:
    -Ar(Y)j
    여기서, Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고, 각각의 Y는 독립적으로 비-방해성 치환체이고, j는 0 내지 3이고;
    "링커"는 결합, 알킬렌(1-6C)을 나타내거나, 아릴을, 융합된 아릴을, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자들을 포함할 수 있거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
  78. 제77항에 있어서, 골수성 카텍시스 또는 WHIM 증후군을 갖는 상기 사람 환자가 CXCR4 돌연변이 R334를 갖는, 방법.
  79. 제77항에 있어서, 골수성 카텍시스 또는 WHIM 증후군을 갖는 상기 사람 환자가 CXCR4 돌연변이 S324fs365를 갖는, 방법.
  80. 제77항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제가 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 착물인, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 CXCR4 길항제와 병용하여 G-CSF를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
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