MX2013004265A - Compuestos, composiciones y metodos utiles para la movilizacion de colesterol. - Google Patents

Compuestos, composiciones y metodos utiles para la movilizacion de colesterol.

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MX2013004265A
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Daniela Carmen Oniciu
Jean Louis Henri Dasseux
Ronald Barbaras
Valery Kochubey
Dimitry Kovalsky
Oleg Gennadievich Rodin
Anna Rzepiela
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Cerenis Therapeutics Holding Sa
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Abstract

La invención se refiere a clases de compuestos heterocíclicos farmacéuticamente activos y sales e hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables, y composiciones que comprenden los mismos. La invención también se refiere a métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, los cuales comprenden administrar una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente.

Description

COMPUESTOS, COMPOSICIONES Y MÉTODOS ÚTILES PARA LA i MOVILIZACIÓN DE COLESTEROL Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/394,136, presentada el 18 de Octubre de 2010, y Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/444,212, presentada el 18 de Febrero de 2011, la descripción de cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos, composiciones ; y métodos de tratamiento o prevención de afecciones anormales en un sujeto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El colesterol que circula en el cuerpo humano ' es portado por las lipoproteinas de plasma, las cuales son partículas de composición compleja de proteína y lípido que transporta lípidos en la sangre. Dos tipos de lipoproteinas de plasma que portan colesterol son lipoproteinas de baja densidad ("LDL") y lipoproteinas de alta densidad ( "HDL" ) . Las partículas de LDL se cree que son responsables del suministro de colesterol desde el hígado (donde se sintetiza u obtiene de fuentes dietéticas) a tejidos extrahepáticos en el cuerpo. Las partículas de HDL, por otra parte, se cree . que ayudan en el transporte del colesterol desde los tejidos extrahepáticos al hígado, donde el colesterol se cataboliza y elimina. Tal transporte de colesterol desde los tejidos extrahepáticos al hígado es referido como "transporte inverso de colesterol".
La trayectoria del transporte inverso de colesterol ("RCT") tiene tres etapas principales: (i) eflujo de colesterol, es decir, la remoción inicial de colesterol desde varios grupos de células periféricas; (ii) esteri ficación de colesterol mediante la acción de lecitina ¡colesterol acilotransferasa ("LCAT"), previniendo un reingreso del colesterol de eflujo en las células; y (iii) absorción del éster de colesterilo por HDL y suministro del complejo.de HDL-éster de colesterilo a las células hepáticas.
La trayectoria de RCT es mediada por partículas de HDL. Recientemente se describió una trayectoria en el hígado que involucra Fl-ATPasa y el receptor P2Y13 (Martínez et al. 2003 Nature 421; 75-79) que regula la remoción de colesterol 'de HDL. Recientemente se describió la presencia de una actividad de nucleotidasa de la subunidad Fl-ATPasa en la superficie celular de hepatocitos, que permite la hidrólisis de ATP, a ADP, la cual a su vez estimula las actividades del receptor P2Y13 que resulta en la absorción de la HDL por las células.
(Jacquet et al. 2005 Cell Mol Life Sci 62; 2508-2515). Más recientemente, Fabre et al ( Fabre_ et al. Hepatology 52; 1477-1483 confirmó la relación entre P2Y13r y el transporte inverso de colesterol en ratones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula (I) (I) y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de Rl, R2, y R3 es independientemente H, -0H, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo , ÷0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo , halo, -OCF3, -C ( O) O ( alquilo ) , -OC (O) (alquilo) , -C(0)NH2, -C (O)NH (alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquiló ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, . -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O) N ( alquilo )( alquilo ) -CHNH, CHN (alquilo) , o -S02NH2; 1 R4 es -H, -OH, -COOH, -NH2, -NH ( alquilo ) , | - N ( alquilo ) ( alquilo ) , -hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, -arilo, -O-arilo, -aralquilo, -O-aralquilo, -heteroarilo, -0-heteroarilo, -heterociclilo, -O-heterociclilo, -halo, C(0)0(alquilo) , -0C ( 0 )( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( 0 ) NH ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilo) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, : -OC(0)NH(alquilo) , o -OC (0) N ( alquilo ) ( alquilo ) ; Zl es CH2, S, O, NH, N-hidrocarbilo, N-arilo, N-heteroarilo, o N-heterociclilo; Z2 es CH o N; y n es un número entero desde 1-6.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos I de la siguiente Fórmula (II) (II) y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde t cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, arilo, -aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, C(0)0(alquilo) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( 0 ) NH ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2,' NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-alqui¡lo, -O-alquenilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O—aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C ( O) 0 ( alquilo ) , -0C ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo) , -C ( 0 ) N ( alquilo )( alquilo ) , NHC (O) ( alquilo . de C2-C10), N ( alquilo) C (O) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O) N ( alqui lo ) ( alquilo ) , CHNH, -CHN(alquilo) , o -S02NH2; cada uno de Ql , Q2, y Q3 es independientemente CRIO o N; X es CHR10, S, O, o NR9; y ' cada m es independientemente un número entero desde. 0- 3 En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula III: Fórmula III y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de Rl, R2, y R3 es independientemente H,- 'OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo , '-0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -OCF3, -C ( O ) 0 ( alqui lo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2,: -C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo )( alquilo ) , -NHC(O) (alquilo) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( 0 ) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, 1 -OC(0)NH(alquilo) , -OC (0) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ! -CHN ( alquilo ) , o -S02NH2; ; R5 es -H, -OH, -MH2, -NH ( alquilo ) , ¡ - N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo> O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, o -O-heterociclilo; ; Zl es CH2, S, 0, NH, N-hidrocarbilo, N-arilo, ' N-heteroarilo, o N-heterociclilo; Z2 es CH o N; y n es un número entero desde 1-6.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula IV: Fórmula IV y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rl es H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo ) { alquil ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo , arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -0-heterociclilo, halo, -0CF3, -C ( 0 ) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , ; -NHC (0) (alquilo) , N ( alquilo ) C ( O ) ( alquilo ) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -0C ( 0 ) N ( alqui lo ) ( alqui lo ) , -CHNH, -CH (alquilo) , o -S02NH2; Zl es CH2, S, O, NH, N-hidrocarbilo , N-arilo, 1 N-heteroarilo, o N-heterociclilo; y Z2 es CH o N .
¦ En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siquiente Fórmula V: Fórmula V y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, 'en donde cada uno de Rl , R2, y R3 es independientemente H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -? ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -O-aralquilo , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, 0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -OC (0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,, -C(0)NH(alquilo) , -C ( O ) N ( alquilo ) ( alqui lo ) , -NHC(O) (alquiló) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ¦ -OC (O) NH ( alquilo ) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, , - CHN(alquilo) , o -S02NH2; R4 es -H, -OH, -C00H, -NH2, -NH ( alqui lo ) , . -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo,, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, , -C(0)0(alquilo) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , -C(0)N (alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquiló), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , -0C(0)NH2, ' -OC(0)NH(alquilo) , o -OC ( 0 ) N ( alqui lo ) ( alquilo ) ; R6 es -H, -OH, -SH, -S-hidrocarbilo, -COOH, -NH2, ' -NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -?-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -O-aralquilo , heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -C(0)0(alquilo) , -OC ( O ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2, C (O)NH (alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC (0) ( alquilo:) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( 0 ) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, OC(0)NH(alquilo) , o -0C ( 0) N ( alquilo ) ( alquilo ) ; R7 es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heterociclilo; Z2 es CH o N; y n es un número entero desde 1-6.
En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula VI: ' Fórmula VI y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rl, es H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo,' -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -OCF3,: -C(0)0(alquilo) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquiló ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC ( O) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo) , -OC(0)NH2, ' -OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, , -CHN(alquilo) , o -S02NH2; : R5 es -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , , - N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -O-'heterociclilo, o halo; R6 es -H, -OH, -SH, -S-hidrocarbilo, -C00H, -NH2 ¿ -NH(alquilo), -N ( alquilo ) (alquilo ) f hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -C(0)0(alquilo) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, ¡ -C (O) NH (alquilo ) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC(O) (alquiló) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -OC(0)NH2, 1 -OC(0)NH(alquilo) , o -OC ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) ; 1 R7 es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heterociclilo; y Z2 es CH o N.
I En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula VII: Fórmula VII y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde cada uno de Ría, Rlb, y Rlc es independientemente -H OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralqui'lo , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -0-heterocicli¡lo, halo, -0CF3, -C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,; -C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , -NHC ( O) ( alqui lo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ' -OC(0)NH(alquilo) , -0C ( O ) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ¦ -CHN (alquilo) , o -S02NH2; cada X es independientemente CHR10, S, O, o NR9; cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( O) O ( alquilo ) , ¡ -0C(0) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( O) NH ( alquilo ) , , - C (O) N ( alquilo ) (alquilo), -NHC (O) (alquilo), N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; ' cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ; - NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquiio , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (O) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , -C (0)N (alquilo) (alquilo) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -0C(0)NH2, 0C(0)NH(alquilo) , -OC ( 0) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, : -CHN(alquilo) , o -S02NH2; y m es un número entero desde 0-3.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula VIII: Fórmula VIII y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rl es -H, -OH, -NH2, -MH ( alquilo ) , N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilofj - O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0- eteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3,1 - C(0)0(alquilo) , -0C ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (O) NH ( alquilo) , -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), N (alquilo)C(O) (alquilo) , -OC ( O ) O ( a lqui lo ) , -0C(0)NH2, ' -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( 0) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ! -CHN (alquilo) , o -S02NH2; , Rll es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( O) O ( alquilo ) , -OC (O) (alquilo) , -C(0)NH2,: -C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquiló ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; cada uno de Ql, Q2, Q3, y Q4 es independientemente CRIO o N; y cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2,' NH(alquilo), - ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, : -OC(0)NH(alquilo) , -0C ( 0 ) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN(alquilo) , o -S02NH2. ! En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siquiente Fórmula IX: Fórmula IX ; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de Rila, Rllb, y Rile es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo -C (O) ( alquilo) , -C ( O) O ( alquilo ) , , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alqui lo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , o -S02NH2; cada uno de XI y X2 es independientemente CHR10, S, 0, NR9, o N-acilo; cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( 0) O ( alquilo ) , 0C(0) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , ! - C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), I N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) O ( alquilo ) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0- hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -0-aralqui|lo , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,! - C (O) NH (alquilo ) , -C (O) N (alquilo )( alquilo ) , -NHC(O) (alquilo) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , -0C(0)NH2, 1 -' OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, I CHN ( alquilo ) , o -S02NH2; y cada m es independientemente un número entero desde¡ 1- 3.
En otra modalidad, la invención adicionalmente proporciona compuestos de la siguiente Fórmula X: y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, ¡ en i donde cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, arilo, -aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, C (0) O(alquilo) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( 0) NH ( alquilo ) , -C(0)N (alquilo) (alquilo) , -NHC ( 0 )( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -0--aralqui,lo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo , halo, -OCF3, -C ( O) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2„ -C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , N (alquilo) C (O) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, ^ -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ( -CHN (alquilo) , o -S02NH2; , cada uno de Ql, Q2, y Q3 es independientemente CRIO o N; : X es CHR10, S, 0, o NR9; y , cada m es independientemente un número entero desde, 0-3.
En otra modalidad, la invención adicionalmente proporciona compuestos de la siguiente Fórmula XI: Fórmula XI 1 y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de Rila, Rllb, y Rile es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo; -C (O) (alquilo) , -C (O) 0 ( alquilo ), , -C(0)NH2, -C (O) NH ( alquiló ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , o -S02NH2; cada uno de XI y X2 es independientemente CHR10, S, Q, NR9, o N-acilo; cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) O ( alquilo ) , 1 -OC (O) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , - - C (O) N( alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilo) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, , -NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilp, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilp, halo, -OCF3, -C ( O ) O ( alquilo ) , -OC (O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, ' -C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquilo,) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, OC(0)NH(alquilo) , -OC (0) (alquilo) (alquilo) , -CHNH, ' CHN(alquilo) , o -S02NH2; y cada m es independientemente un número entero desde; 0- 3.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos siguiente Fórmula (XII) (XII ) y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, arilo, -aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, C(0)0(alquilo) , -OC (O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O) NH ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquiló), N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ; -NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-alquilo, -O-alquenilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -0—aralqui^o, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterocicli o, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -OC ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,¡ -C(0)NH(alquilo) , -C(0)N (alquilo) (alquilo) , NHC ( 0) ( alquilo . de C2-C10), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( 0 ) O ( alqui lo ) , ' ! -0C(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( 0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , CHNH, -CHN ( alquilo ) , -S02NH2, -S-alquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclo, o -S- hidrocarbilo; ¦ cada uno de Ql , Q2, y Q3 es independientemente CRIÓ o N; X es CHR10, S, O, o NR9; y cada m es independientemente un número entero desde 10- En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula XIII: y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, ien donde Rl es independientemente -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , ? ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo; -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, !-0-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3 -C(0)0(alquilo) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo ) , -C(0)N (alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquiló), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0 ) O ( alqui lo ) , -0C(0)NH2r OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNH, : - CHN (alquilo) , o -S02NH2; Rll es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( 0) 0 ( alquilo ) , -OC ( 0 ) ( alquilo ) , -C(0)NH2,' -C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC(O) (alquilo), N (alquilo)C(O) (alquilo) , o -S02NH2; cada uno de Ql, Q2 , Q3, y Q4 es independientemente CRIO o N; n es un número entero desde 1-4, y ¡ cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ¡ -NH(alquilo), -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -0-heterocicliío, halo, -OCF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2,' -C (0)NH (alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC (0) O ( alquilo) , -0C(0)NH2, 0C(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNH, -CHN(alquilo) , o -S02NH2. \ 2 O Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I)-(XIII) es un "compuesto de la invención." En otra modalidad, la invención proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de , un compuesto de la invención y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. , En otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir un trastorno de metabolismo ! de lipoproteína, un trastorno de metabolismo de glucosa, 1 un trastorno cardiovascular o un trastorno vascular relacionado, un trastorno que involucra la modulación anormal de proteina C reactiva o un trastorno relacionado, enve ecimiento, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, pancreatitis, pancreatitis, o producción anormale de bilis (cada una es una "Afección"), el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En otra modalidad, la invención ábarca método para monitorear el proceso de una terapia para un trastorno cardiovascular en un sujeto, el método comprende: determinar el nivel de colesterol libre en la lipoproteína de alta densidad en la sangre del sujeto; administrar al sujeto un compuesto de la invención; monitorear el nivel del colesterol libre en la sangre del sujeto por un periodo de tiempo después de ; la administración del compuesto; y evaluar el nivel de mejoría en el sujeto con base1 en una comparación de los resultados de las etapas a. y c.
En otra modalidad, la invención abarca métodos para determinar el nivel de la actividad de P2Y13 en un sujeto, el método comprende: determinar el nivel de colesterol libre en la lipoproteína de alta densidad en la sangre del sujeto; administrar al sujeto un compuesto de la invención; monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un período de tiempo después de la administración del compuesto; y ; Í evaluar el nivel de la actividad de P2Y13 en el sujeto con base en una comparación de los resultados de las etapas a . y e.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS , FIGURA 1: Actividad del Compuesto Va (triángulo oscuro; panel superior), Compuesto Ih (Isómero R) (triángulo oscuro; panel intermedio) y Compuesto Ih (Isómero S) (triángulo oscuro;. panel intermedio) en las células 1321 iNl transfectadas con recepor P2Y13. Las células 1321 NI no trans fectadas se utilizaron como control negativo (circulo oscuro). Cada punto de datos fue una media de cavidades triplicadas.
FIGURA 2: Actividad de compuestos de la invención ilustrativos (triángulo oscuros) en células 1321 . NI trans fectadas con receptor P2Y13 y comparada con un Compuesto de Referencia positivo receptor. Las células 1321 NI ; no transfectadas se utilizaron como control negativo (circulo oscuro). Cada punto de datos fue una media de cavidades triplicadas .
FIGURA 3: Efecto de dosis única de las moléculas seleccionadas en la internal i zacion de HDL por células HepG2. Las células se incubaron por 10 min a 37°C con 75 g/ml 'de HDL de 3H colesterol - oleato de colesterilo [Colesterilo-1,2-3H(N)], Compuesto de Referencia (100 nM) y compuestos 'de la invención ilustrativos (?µ?). Los datos se expresan como el porcentaje de radioactividad internalizada con respecto ial valor de control (establecido como 0). *p<0.005, **p<0.0001.
FIGURA 4: Respuestas de dosis de las moléculas seleccionadas en la internalización de HDL por células HepG2. Las células se incubaron por 10 min a 3 °C con 75pg/ml de HDL de 3H colesterol - oleato de colesterilo [Colesterilo-1, 2 -3H(N)] Compuesto de Referencia (100 nM) y concentraciones incrementadas de las moléculas seleccionadas. A: Compuestos lía y líe (0.1, 1, 10, 100 y 1000 nM). B: Compuesto ¡Ih (Isómero S) y compuesto Ih (Isómero R) (1, 10, 100 y 1000 nM) . Los datos se expresan como el porcentaje : de radioactividad internalizada con respecto al valor de control (establecido como 0).
FIGURA 5: Efecto de dosis única de los compuestos ilustrativos de la invención en la secreción de ácidos biliares después de la inyección IV. Los ratones estuvieron en ayuno por 2 horas y luego fueron inyectados en la vena caudal con las moléculas seleccionadas (10 nmol/kg) . en solución de PBS (100 µ? ) . 4 horas después el contenido biliar se analizó. A. Los datos se expresan como la concentración; de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el grupo de ácidos biliares por ratón (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0001 ) . Grupo de animales n=5.
FIGURA 6: Efectos de respuesta a la dosis del Compuesto lia en secreciones de ácidos biliares, fosfolipidos biliares y colesterol biliar. Los ratones estuvieron en ayuno por 2 horas y luego se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto lia (0.003, 0.03 y 0.3 mg/kg) por sonda oral.1 6 horas después el contenido biliar se analizó. A. Los datos se expresan como la concentración de ácidos biliares. B los datos se expresan como el grupo de ácidos biliares por peso de ratón. C Los datos se expresan como la concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el grupo de colesterol biliar por peso de ratón. E. Los datos se expresan como la concentración de fosfolipidos biliares. F. Los datos se expresan como el grupo de fosfolipidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n = 10. (*p<0.05, **p<0.005) FIGURA 7: Efecto de respuesta a la dosis del Compuesto Xla en secreciones de ácidos biliares, fosfolipidos biliares y colesterol biliar. Los ratones estuvieron en ayuno por 2 horas y luego se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto Xla (0.003, 0.03 y 0.3mg/kg) por sonda oral! 6 horas después el contenido biliar se analizó. A. Los datos . se expresan como la concen ración de ácidos biliares.
B. Los datos se expresan como el grupo de ácidos biliares por peso de ratón. C. Los datos se expresan como la concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el grupo de colesterol biliar por peso de ratón. E. Los datos se expresan como la concentración de fosfolipidos' biliares. F. Los datos se expresan como el grupo de fosfolipidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n=10. (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0005, ****p<0.0001 ) FIGURA 8: Efecto de respuesta a la dosis del Compuesto Vlla en secreciones de ácidos biliares, fosfolipidos biliares y colesterol biliar. Los ratones estuvieron en ayuno por. 2 horas y luego se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto Vlla (0.003, 0.03. y 0.3 mg/kg) por sonda oral . 6 horas después el contenido biliar se analizó. A. Los datos se expresan como la concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el grupo de ácidos biliares por peso de ratón. C. Los datos se expresan como la concentración; de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el grupo de colesterol biliar por peso de ratón. E. Los datos se expresan como la concent ación de fosfolípidos biliares. F. Los datos se expresan como el grupo de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n=10. (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005) ; FIGURA 9: Efecto de respuesta a la dosis del Compuesto Ilb en secreciones de ácidos biliares, fosfolípidos biliares y colesterol biliar. Los ratones estuvieron en ayuno por 2 horas y luego se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto Ilb (0.003, 0.03 y 0.3 mg/kg) por sonda oral ¿ 6 I horas después el contenido biliar se analizó. A. Los datos se expresan como la concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el grupo de ácidos biliares por peso de ratón. C. Los datos se expresan como la concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el grupo 'de colesterol biliar por peso de ratón. E. Los datos se expresan como la concentración de fosfolípidos biliares. F. Los datos se expresan como el grupo de fosfolípidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n=10. (*p<0.05, **p<0.00'5, ***p<0.0005) FIGURA 10: Efecto de respuesta a la dosis del Compuesto Villa en secreciones de ácidos biliares, fosfolipi(dos biliares y colesterol biliar. Los ratones estuvieron en ayuno i por 2 horas y luego se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto Villa (0.003, 0.03 y 0.3 mg/,kg) por sonda oral. 6 horas después el contenido biliar ! se analizó. A. Los datos se expresan como la concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el grupo, de ácidos biliares por peso de ratón. C. Los datos se expresan como la concentración de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el grupo de colesterol biliar por peso , de ratón. E. Los datos se expresan como la concentración de fosfolipidos biliares. F. Los datos se expresan como el grupo de fosfolipidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n=10. (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005, * *p<0.001 , *****p<0.0005) FIGURA 11: Efecto de respuesta a la dosis del Compuesto lie en secreciones de ácidos biliares, fosfolipidos biliares y colesterol biliar. Los ratones estuvieron en ayuno por( 2 horas y luego se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto lie (0.003, 0.03 y 0.3 mg/kg) por sonda oral. 6 horas después el contenido biliar se analizó. A. Los datos ,se expresan como la concentración de ácidos biliares. B. Los datos se expresan como el grupo de ácidos biliares por peso de ratón. C. Los datos se expresan como la concentración1 de colesterol biliar. D. Los datos se expresan como el grupoi de colesterol biliar por peso de ratón. E. Los datos se expresan como la concentración de fosfolipidos biliares. F. Los datos se expresan como el grupo de fosfolipidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n=10. (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0005) FIGURA 12: Efecto del Compuesto Ih (racemato) 'en secreciones de ácidos biliares, fosfolipidos biliares' y colesterol biliar. Los ratones estuvieron en ayuno por> 2 horas y luego se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto Ih (racemato) (3, 30 y 100 mg/kg) por sonda oral. Seis horas después el contenido biliar se analizó. A: Los datos se expresan como la concentración de ácidos biliares. B: Los datos se expresan como el grupo de ácidos biliares por peso de ratón. C: Los datos se expresan como la concentración de colesterol biliar. D: Los datos se expresan como el grupo de colesterol biliar por peso de ratón. E: Los datos se expresan como la concentración de fosfolipidos biliares. F: Los datos se expresan como el grupo de fosfolipidos biliares por peso de ratón. Grupo de animales n=10. (*p<0.05, **p<0.005, ***p<0.0001 ) . ¡ • FIGURA 13: Efecto de dosis única del Compuesto lia en la secreción de ácidos biliares después del tratamiento' de una semana. Los ratones se trataron diariamente con 1 el Compuesto lia (0.03 mg/kg) por sonda oral. En el dia del sacrificio, los ratones estuvieron en ayuno por 3 hoir s seguido por una sonda oral (misma concentración). 4 horas después el contenido biliar se analizó. A: Los datos 1 se expresan como la concentración de ácidos biliares. B: Los datos se expresan como el grupo de ácidos biliares por peso de ratón (*p<0.05). Grupo de animales n=10.
FIGURA 14: Derribo de P2Y13 en células Hepa 1-6. Las células Hepa 1-6 fueron transducidas con partículas lentivirales que codifican el shARN de P2Y13 (MOI 40) inducible por la adición de doxiciclina. El grupo celular se trató o no por 72 horas con doxiciclina (concentración final de 10 µ?) y la expresión de mARN de P2Y13 se midió por QPCR. *p<0.0001.
FIGURA 15: Absorción de HDL en células Hepa 1-6 con derribo de P2Y13. Las células Hepa 1-6 transducidas con partículas lentivirales que codifican el shARN de P2Y13 ¡se indujeron por la adición de doxiciclina por 72 horas. Las células se incubaron por 10 min a 37 °C con 75pg/ml de HDL de éter de 3H colesterol y Compuesto lia (1 µ?) . Los datos 'se expresan como el porcentaje de radioactividad internalizada con respecto al valor de control (establecido como 0).*p<0.05, **p<0.005. 1 I FIGURA 16: Incremento de la secreción biliar después de la activación de la trayectoria de P2Y13r en ratones. Ratones C57B1/6J (n = 10) estuvieron en ayuno por 2 h y luego ¡ se inyectaron intravenosamente con Cangrelor® o Compuesto lía (10 nmoles/kg). Cuatro horas después las vesículas biliares se removieron y analizaron para: Contenido de ácidos biliares (A); Contenido de colesterol biliar (B) . Ratones C57B1/6J; (n = 10) estuvieron en ayuno por 2 h seguido por dosis oral única de Compuesto lia agonista de P2Y13r a 3, 30 o 300 pg/kg. Seis horas después los contenidos de ácidos biliares (C); contenido de colesterol biliar (D), y contenido de ácido biliar de hígado (E) se evaluaron usando HPLC y kits enzimáticos para vesículas biliares. Las muestras de plasma se colectaron en el tiempo 0 y después de 6 h de tratamiento, luego se analizaron para: colesterol total (A) , colesterol no esterificado (·), colesterol esterificado (¦) y colesterol HDL (?) determinado usando ya sea kits enzimáticos o Lipoprint® for HDL cholesterol (F) . Ratones C57B1/6J (n =5) fueron inyectados intravenosamente con HDL de ratón etiquetada con [ 3H] -colesterol , HDL de ratón etiquetada con [3H]-oleato de colesterilo (H) o LDL de ratón etiquetada con [ 3H ] -col esterol (I), y con Cangrelor® o Compuesto lia (10 nmoles/kg) . La radioactividad presente en el hígado !se I I determinó 2 horas después para la HDL o 5 horas después para la LDL. El contenido de colesterol de las heces de anima'les tratados (100 g/kg) se determinó por detección de carga¡ de aerosoles (J). *p < 0.05, **p < 0.01.
FIGURA 17: Efecto de la respuesta a la dosis del agonista de P2Y13 en la progresión de placa ateroesclerótica en ratones ApoE-/-. Ratones ApoE-/- (n = 7) fueron ligados' en la parte superior de las carótidas izquierdas. En el dia.de la cirugía los animales se pusieron en una dieta Western y se administraron con una sonda oral de vehículo o dosis incrementadas del Compuesto lia. Las carótidas ligadas se les extrajeron los lípidos en 2:1 Cloroformo / 'metano. A: las concentraciones en colesterol no esterificado (barras oscuras) y colesterol total (barras grises superpuestas) se midieron por HPLC. E y H: la tinción con hematoxiloina/eosina de secciones logitudinales de carótidas de ratones ApoE-/-.
F, I: Tinción con rojo O al aceite de las secciones longitudinales de carótidas de ratones ApoE-/-. G y ,J: Tinción con anticuerpo CD-68 de secciones longitudinales ¡de carótidas de ratones ApoE-/-. B: cuanti ficación de (la relación íntima/media (n = 10). C: cuantificación de tinción positiva con rojo O al aceite (n = 10). D: cuanti ficación ¡de tinción con anticuerpo CD68 (n = 10). Los ratones fueron dosificados por 2 semanas con vehículo (E, F y G) o Compuesto Ha a 100 ug/kg (H, I y J) .
FIGURA 18: Efecto de silenciamiento de P2Y13 en ( la progresión de placa ateroesclerótica en ratones ApoE-/-.
Ratones ApoE-/- (n = 10) fueron infectados con 5x109 partículas adenovirales que codifican vector vacío (control) o vector que codifica el shARN de P2Y13r, 3 días antes de, la ligación de la carótida izquierda. En el día de la cirugía los animales se pusieron en una dieta Western y también fueron administrados con sonda oral de vehículo o Compuesto lia a 100 µg/kg, una vez al día por 2 semanas. A: Análisis Western blot de homogenados de hígado transferidos con anticuerpos anti-P2Y13r o anti-P2Ylr antibodies. B: las carótidas con ligadura se les extrajeron los lípidos en 2:1 Cloroformo / metanol . Las concentraciones en colesterol 'no esterificado (barras oscuras) y colesterol total (barras grises superpuestas) fueron medidas por HPLC. C: las concentraciones de colesterol esterificado (barras oscuras) y total (barras grises superpuestas) en plasma de ratones I se midieron usando kit enzimático. D, E y F: los contenidos 'de i colesterol VLDL en plasma colesterol LDL y colesterol HDL fueron resueltos por HPLC usando una columna Superóse 6 y una detección enzimática en línea. Las barras oscuras representan el colesterol no esterificado y las barras grises el colesterol esterificado. *p < 0.05, ** p < 0.001.
FIGURA 19: Efecto del agonista de P2Y13 en ' la progresión de placa ateroesclerótica en aortas de ratones apoE-/-. Los ratones ApoE-/- (n = 20) se pusieron en una dieta Western por 8 semanas seguido por una sonda oral de 4 semanas de vehículo o 100 pg/kg del Compuesto lia. A las aortas (n = 10) se les extrajo el lípido en 2:1 Cloroformo / metanol. A: las concentraciones en el colesterol total se midieron por HPLC y GC/MS y se compararon con los ratones apoE-/- paralelos (n = 10) en dieta Chow normal común valor basal. B. cuantificación de la relación íntima/media ( n; = 10) . C: cuanti ficación de tinción con anticuerpo F4/80 (n = 10). D: cuanti ficación de tinción positiva con rojo O en aceite (n = 10). E: cuanti ficación de tinción con. rojo Sirio (n = 10). F: cuantificación de tinción con anticuerpo anti-VCAM1 (n = 10). Las cuanti ficaciones se expresaron como -el porcentaje de tinción en comparación con la suma del área íntima y media. *p < 0.05. G a L: ejemplo típico de' tinción de placas de aorta usadas para las cuanti ficaciones . G y !J: tinción con hematoxiloina/eosina de secciones transversales de aortas de ratones apoE-/-. H y : tinción con rojo O 'al aceite de sección transversales de aortas de ratones apoE-/ . I y L: tinción con anticuerpo VCAM1 de secciones transversales de aortas de ratones apoE-/-. ! FIGURA 20: Regresión de placa en conejos tratados con el Compuesto lia. Conejos Neozelandeses (n = 15) con placas ateroescleróticas desarrolladas después de 2 meses de dieta de alto colesterol, se trataron con el Compuesto lia a 30, 100 y 300 µ?/kg una vez al día por sonda oral por 4 semanas. A: los lípidos extraídos de aortas se analizaron por GG/MS para concentración de colesterol. Las barras oscuras, colesterol no esteri ficado ; barras grises superpuestas, colesterol total. *p < 0.05. B, C y D: Colesterol VLDL ' en plasma, colesterol LDL y colesterol HDL fueron resueltos como se describe en la Figura 2. Los resultados se expresan como el porcentaje de la pre-dosis. E: la concentración de apoB en plasma se determinó por análisis Western blot. F: los triglicéridos se midieron en el plasma usando el kit de Biolabo. G: las concentraciones de ácidos biliares en hígado se determinaron usando un kit enzimático. Paneles H y , : tinción con hematoxiloina/eosina de aortas de conejos dosificados con vehículo (H) o Compuesto lia a 300 µg/kg (K). P-aneles I y L: tinción de células de músculo liso de aortas de conejos dosificados con vehículo (I) o Compuesto lia a 300 pg/kg (L). Paneles J y M: tinción de macrófagos y monocitós de aortas de conejos dosificados con vehículo (J) o Compuesto Ha a 300 pg/kg (M) .
FIGURA 21: Funcionalidad del plasma de conejos alimentados con dieta de alto colesterol tratados con el Compuesto lia. A: La concentración de ApoA-I en plasma de midió por análisis SELDI-TOF. El ApoA-I purificado | de homosapiens (MWSELDI = 28083 Da) se utilizó como una referencia para la determinación de la concentración de ApoA-I de conejo (MWSELDI = 27838 Da). Los resultados se expresan como el porcentaje de la predosis. B: el nivel de mARN de ApoA-I se determinó usando la técnica QPCR. Notar ( la disminución total en el tamaño de partícula de HDL de animales tratados. C; La HDL de plasma de conejo se separó de acuerdo con el tamaño de las diferentes partículas de HDL usando el sistema Lipoprint®. Los datos se expresaron como ' el porcentaje para cada subpoblacion de HDL establecida paraba población de HDL en los animales con predosis. Dos subpoblaciones de partículas de HDL se cuanti ficaron (alta e intermedia - barras oscuras y grises, respectivamente). ¡D: ejemplo de perfiles de lipopropetína de conejo tratado con vehículo (línea gris) y con Compuesto lia (300 g/kg, línea oscura) usando la técnica de separación Lipoprint®. E y F: determinación de la capacidad de eflujo de colesterol de HDL de plasma y conejo, respectivamente, usando macrófagos ide i [ 3H] -cholesterol-oxLDL precargados. Los resultados se i expresan como un porcentaje de eflujo de colesterol. *p, < 0.05, **p < 0.005.
I DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Las siguientes definiciones se usan en conexión con, la i invención descrita en la presente: El término "alquilo", como se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, se refiere a un grupo recto, ramificado, o cíclico saturado derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un alcano. Los grupos alquilo' de cadena recta representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y n-heptilo. Los grupos alquilo ramificado representativo incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tere-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,1-dimetilpropilo y 1 , 2-dimetilpropilo . Los grupos alquilo cíclico representativos incluyen ciclohexilo, ciclopentilo \ y ciclopropilo .
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo recto, ramificado, o cíclico que contiene :al menos un enlace doble. Los grupos alquenilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, .1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butilerjo, l-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e i sohexeno .
El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos un enlace triple. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, " 1- ?· hexino, 2-hexino, 3-hexino e isohexino. 1 ! El término "hidrocarbilo", como se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, se refiere a un sustituyente derivado de la remoción del átomo de hidrógeno de una molécula de hidrocarburo. Los e emplos no limitantes de hidrocarbilo incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo; los grupos cíclicos que consisten de hidrógeno y carbono tal como arilo como se describe en la presente, incluyendo grupos tanto aromáticos como no aromáticos como se describe en , la presente; y aralquilo descrito en la presente. ¦ El término "arilo" como se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, se refiere a un grupo aromático. Los ejemplos no limitantes de arilo incluyen fenilo, naftilo, piridilo, fenantrilo, antrilo, furaniio, azolilo, imidazolilo, e indolilo. En una modalidad, el grupo i arilo es sustituido con uno o más de los siguientes grupos: grupos -halo, -O- (alquilo de C1-C6), -OH, -CN, -COOR',' - OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R* o -C(0)NHR' en donde cada R' ¡es independientemente -H o -alquilo de C1-C6 no sustituido. A menos que se especifique de otra manera, el arilo es no sustituido. : El término "heteroarilo" como se usa en la presente a i menos que se defina de otra manera, se refiere a un grupo aromático, en donde el grupo aromático contiene al menos un átomo del anillo que no es carbono. Los ejemplos : no limitantes de heteroarilo incluyen piridilo, furanilo, azolilo, imidazolilo, tiofenilo, e indolilo. En una modalidad, el grupo arilo es sustituido con uno o más de los siguientes grupos: grupos -halo, -0- (alquilo de C1-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R* o -C(0)NHR' ¡ en donde cada R' es independientemen e -H o -alquilo de C1-C6 no sustituido. A menos que se especifique de otra manera,1 el heteroarilo es no sustituido.
El término "aralquilo" como se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, se refiere a un grjupo alquilo, el cual es sustituido con un grupo arilo. ¡Los ejemplos no limitantes de un grupo aralquilo inclu'yen bencilo, picolilo, naftilmetilo . i El término "heterociclilo" como se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, se refiere a un grupo cíclico, en donde el grupo cíclico contiene al menos un átpmo del anillo que no es carbono. Los ejemplos representativos' de grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, i isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinílo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, pirimidinilo, pirrolidini o, pirrolinilo, quinucl idini lo , tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo , tienilo, tienotiazolilo , tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo. En una modalidad, el grupo arilo es sustituido con uno o más de los siguientes grupos: grupos -halo, -O- (alquilo de C1-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR' en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo de C1-C6 no sustituido.. A menos que se especifique de otra manera, el heterociclilo 1 es no sustituido.
El término "alcoxi", como se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, se refiere a -O- ( alquilo ) , 'en donde alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos representativos de un alcoxi de C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, -OCH3, -OCH2CH3, . -OCH2CH2CH.3 , -OCH(CH3)CH3, -OCH2CH2CH2CH3 , -OCH2CH ( CH3 ) CH3 , OCH (CH3) CH2CH3, 1 -OC(CH3)3, -OCH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH ( CH3 ) CH2CH3 , -OCH2CH2CH2CH2CH2CH3, y -OCH2CH2CH ( CH3 ) CH2CH3.
Los términos "halo" y "halogen", como se usan en la presente a menos que se defina de otra manera, se refieren a -F, -Cl, -Br o -I.
El término "sujeto", como se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, es un mamífero, por ejemplo,1 un humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, o babuino. En una modalidad, el sujeto es un humano. 1 El término "sal farmacéuticamente aceptable", como, se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, es una sal de un grupo básico, tal como un grupo amino, o de: un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo, de los compuestos de la invención. Las sales ilustrativas de un grupo básico incluyen, pero no se limitan a, sales sulfato, citra¡to, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato , lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, saccarato, formiato, benzoato, glutamato, metansul fonato , etansulfonato, bencensul fonato , p-toluensul fonato, camforsulfonato, ' y pamoato (es decir, 1,1 ' -metilen-bis- ( 2-hidroxi-3-naftoato ) ) . Las sales ilustrativas de un grupo ácido incluyen, pero no 4 O se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, cromo, hierro, cobre, zinc, cadmio, amonio, guanidinio, piridinio, y sales de amonio orgánico.' Los términos "hidrato" y "solvato" como se usan en1 la presente y a menos que se definan de otra manera, describen unos compuestos de la invención o sales de los mismos, los cuales adicionalmente incluyen una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua u otro solvente enlazado por fuerzas intermoleculares no covalentes. ¡ El término "transporte inverso de colesterol" (RCT) como se usa en la presente a menos que se defina de otra manera, describe el transporte de colesterol desde tejidos extrahepáticos al hígado donde es catabolizado y eliminado.
Las partículas de HDL pueden jugar un papel principal en 1 el proceso de transporte inverso, actuando como depuradoras del i colesterol de tejido.
El término "metabolismo de lípidos alterado" como ;se usa en la presente y a menos que se define de otra manera, indica un cambio observable (medible) en al menos un aspecto del metabolismo de lípidos incluyendo, pero no limitado a, contenido de lípido en sangre total, colesterol HDL ien sangre, colesterol LDL en sangre, colesterol VLDL en sangre, TG en sangre, Lp ( a ) en sangre, Apo A-I en sangre, Apo y 'en sangre y NEFA en sangre.
El término "metabolismo de glucosa alterado" como, se usa en la presente y a menos que se defina de otra manera, indica un cambio observable (medible) en al menos un aspecto del metabolismo de glucosa, incluyendo pero no limitado a contenido total de glucosa en sangre, insulina en sangre, ^ la relación de insulina en sangre a glucosa en sangre, sensibilidad a insulina, y consumo de oxigeno. , Una "cantidad efectiva", cuando se usa en conexión con un compuesto de la invención, es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir una Afección como se describe en ( la presente .
Una "cantidad efectiva" cuando se usa en conexión con otro agente terapéutico es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir una afección en combinación con un I compuesto de la invención. "En combinación con" incluye la I administración con la misma composición y vía composiciones separadas; en el último caso, el otro agente terapéutico 'es efectivo para tratar o prevenir una afección durante ¦ un tiempo cuando el compuesto de la invención ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa. ! El lenguaje "sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente" significa que tiene no más 'de aproxirr.adamente 10% mol, en otra modalidad no más ide aproximadamente 5 % mol, en otra modalidad no más .de aproximadamente 2 % mol, en otra modalidad no más, de aproximadamente 1 % mol, en otra modalidad no más1 de aproximadamente 0.5 % mol y en otra modalidad no mási de aproximadamente 0.1 % mol, de su enantiómero opuesto correspondiente.
El lenguaje "sustancialmente libre de otro estereoisómero" significa que tiene no más de aproximadamente 10 % mol, en otra modalidad no más de aproximadamente 5 % mol, en otra modalidad no más de aproximadamente 2 % mol,; en otra modalidad no más de aproximadamente 1 % mol, en otra modalidad no más de aproximadamente 0.5 % mol y en otra modalidad no más de aproximadamente 0.1 % mol, de otro estereoisómero.
El término "aproximadamente" cuando se usa en conexión con una indicación numérica referenciada significa · la indicación numérica referenciada más o menos hasta 10% de esta indicación numérica referenciada. Por ejemplo, , el lenguaje "aproximadamente 50" cubre el rango de 45 a 55. < Como se usa en la presente, el término "anciano humarlo" se refiere a un humano de 65 años o mayor.
Como se usa en la presente, el término "adulto humano" se refiere a un humano de 18 años o mayor.
Como se usa en la presente, el término "niño humano" se refiere a un humano que tiene 1 año a 18 años de edad. ' Como se usa en la presente, el término "niño pequeño humano" se refiere a un humano que tiene 1 año a 3 años: de edad .
Como se usa en la presente, el término "lactante humano" se refiere a un humano recién nacido a 1 año de edad.
Como se usa en la presente, el término "lactante humano prematuro" se refiere a un lactante humano nacido con menos de 37 semanas de edad gestacional .
Como se usa en la presente, el término "Apo ( a ) " se refiere a apolipoproteína ( a ) .
Como se usa en la presente, el término x,Apo A-I" 1 se refiere a apolipoproteína A-I .
Como se usa en la presente, el término "Apo B" se refiere a apolipoproteína B.
Como se usa en la presente, el término "Apo E" se refiere a apolipoproteína E. ! Como se usa en la presente, el término "FA" se refiere a ácidos grasos.
Como se usa en la presente, el término "HDL" se refiere a Lipoproteína de alta densidad.
Como se usa en la presente, el término "IDL" se refiere a Lipoproteína de densidad intermedia. 1 Como se usa en la presente, el término "IDDM" 'se refiere a Diabetes mellitus insulino-dependiente .
Como se usa en la presente, el término "LDH" se refiere i a Lactato deshidrogenasa .
Como se usa en la presente, el término "LDL" se refiere a Lipoproteina de ba a densidad.
Como se usa en la presente, el término "Lp(a) se refiere a Lipoproteina (a).
Como se usa en la presente, el término "NIDDM' se refiere a Diabetes mellitus no insulino-dependiente .
Como se usa en la presente, el término "NEFA" ' se refiere a ácidos grasos no esteri ficados .
Como se usa en la presente, el término "P2Y13" se refiere a un receptor GPC . , Como se usa en la presente, el término "P2Y13r" se refiere al receptor P2Y13.
Como se usa en la presente, los términos "P2Y13r" y "receptor P2Y13" se usan intercambiablemente.
Como se usa en la presente, el término "RXR" se refiere a receptor X retinoide. > Como se usa en la presente, el término "TG" se refiere a Triglicéridos .
Como se usa en la presente, el término "VLDL" :se refiere a Lipoproteina de muy baja densidad.
II. Compuestos de la invención En una modalidad, la invención proporciona compuestos 1 de la siguiente Fórmula I: Fórmula I y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de Rl, R2, y R3 es independientemente H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, ajralquilo, —O—ajalquilo , heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -0-heterociclilo, halo, -0CF3r -C (O) O ( alquilo ) , -OC ( O ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2,, -C (O) H (alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquiló ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, , -OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, . -CHN (alquilo) , o -S02NH2; R4 es -H, -OH, -C00H, -NH2, -NH ( alquilo ) , , - N ( alquilo ) ( alquilo ) , -hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, -arilo, i -O-arilo, -aralquilo, -O-aralquilo, -heteroarilo, -0-heteroarilo, -heterociclilo, -O-heterociclilo, -halo, C (0) O(alquilo) , -OC ( 0 ) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O ) H ( alqui lo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), N (alquilo) C (O) (alquilo) , -OC ( 0) O ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ¡ - OC(0)NH(alquilo) , o -OC ( O ) N ( alquilo ) ( alquilo ) ; Zl es CH2 , S, O, NH, N-hidrocarbilo, N-arilo, \ N-heteroarilo, o N-heterociclilo; ¡ Z2 es CH o N; y n es un número entero desde 1-6. 1 En alqunas modalidades, los compuestos de la Fórmula I son aquellos en donde Z2 es N. En otras modalidades, Z2 es CH.
En algunas modalidades, Rl es Halo. En otras modalidades, Rl es Cloro. En otras modalidades, Rl es 2-halo. En otras modalidades, Rl es 2-Cloro. En otras modalidades ,, Rl es H. ; En algunas modalidades, Zl es S. En otras modalidades, Zl es O. En otras modalidades, Zl es NH. En otras modalidades, Zl es N-alquilo.
En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 es independientemente H o alquilo. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es H. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es alquilo. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es metilo.
En algunas modalidades, R4 es -OH, -C0OH, · -C (O) 0 ( alquilo ) , o -OC ( 0 ) ( alquilo ) . En otras modalidades, >R4 es -OH. En otras modalidades, R4 es -COOH. En otras modalicades, R4 es -C ( O) 0 ( alquilo ) o -OC ( O )( alquilo ) . 'En otras modalidades, R4 es -COOEt. En otras modalidades, R4, es -COO e .
En algunas modalidades, n es un número entero desde' 1-6. En otras modalidades, n es 1. En otras modalidades, n; es 2. En otras modalidades, n es 3. En otras modalidades, n : es 4. En otras modalidades, n es 5. En otras modalidades, n es 6.
En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 es alquilo y R4 es -C ( 0) O-alquilo . En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es metilo y R4 es -C ( 0) 0-alquilo . En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es alquilo y R4 es -C(0)OEt. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es metilo y R4 es -C(0)0Et.
En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 es H y .R4 es -C ( O) 0-alquilo . En otras modalidades, cada uno de R2 y 'R3 es H y R4 es -C(0)0Et.
En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 es alquilo y R4 es -C(0)OH. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es metilo y R4 es -C(0)0H.
En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 es H y R4 es -C(0)0H.
En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 es alquilo y R4 es -OH. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es metilo y R4 es -OH.
En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 es H y R4 es -OH.
En algunas modalidades, Zl y Z2 de los compuestos de, la Fórmula I son los siguientes: ? o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de lias anteriores . i En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula II: Fórmula II ; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, 1 en donde cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, arilo, -aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, t - C(0)0(alquilo) , -OC ( O )( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (O) H ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC ( O ) ( alquiló ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-alquilo, -O-alquenilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -OCF3, -C (O) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2,' - i C(O)NHfalquilo) , -C ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , NHC ( O )( alquilo de C2-C10), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , ; - OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , ; - I I i CHNH, -CHN (alquilo) , o -S02NH2; cada uno de Ql , Q2, y Q3 es independientemente CRIÓ o i N; X es CHR10, S, O, o NR9; y i cada m es independientemente un número entero desde' 0- 3.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula II son aquellos en donde R9 es H o hidrocarbilo . En otras modalidades, R9 es H. En otras modalidades, R9 es Hidrocarbilo. En otras modalidades, R9es alquilo. En otras modalidades, R9 es metilo. En otras modalidades, R9 es etilo.
En otras modalidades, R9 es fenilo. : En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula II son aquellos en donde RIO es H, -OH, o hidrocarbilo. En otras modalidades, RIO es H. En otras modalidades, RIO es - OH. En otras modalidades, RIO es -OMe. En otras modalidades, i RIO es -OEt. En otras modalidades, RIO es -NH2. En otras modalidades, RIO es -NHMe . En otras modalidades, RIO es , -NMe2. En otras modalidades, RIO es Hidrocarbilo. En otras modalidades, RIOes alquilo. En otras modalidades, RIO es metilo. En otras modalidades, RIO es etilo. En otras modalidades, RIO es fenilo.
En otra modalidad, R9 es H y RIO es -OH.
En algunas modalidades , los compuestos de la Fórmula II son aquellos en donde cada uno de Ql , Q2, y Q3 es N. En otras modalidades, cada uno de Ql, Q2, y Q3 es CRIO. En otras modalidades, cada uno de Ql, Q2 es N y Q3 es CRIO. 1 En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula II son aquellos en donde X es CH2. En otras modalidades, X es 0. En otras modalidades, X es NH . En otras modalidades, X .es NMe . En otras modalidades, X es N-bencilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula II son aquellos en donde cada rn es independientemente un número entero desde 0-3. En otras modalidades, cada m es independientemente un número entero desde 1-3. En otras modalidades, m es 0. En otras modalidades, m es 1. En otras modalidades, m es 2. En otras modalidades, m es 3. ' En otras modalidades, Ql y Q3 son N, Q2 es CRIO y RIO es -N ( alquilo )( alquilo ) . En otras modalidades, Ql y Q3 son ;N, Q2 es CRIO y RIO es -N ( H )( alquilo ) . En otras modalidades, Ql y Q3 son N, Q2 es CRIO y RIO es -N(CH3)2. En otras modalidades, Ql y Q3 son N, Q2 es CRIO y RIO es -N(H)(CH3).' En otras modalidades, cada m es 1, X es NR9 y R9 es H. En otras modalidades, cada m es 1 y X es O.
En algunas modalidades, Ql , Q2, Q3 y X de los compuestos de la Fórmula II son los siguientes: 5 10 20 En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula, II existe como un tautómero único o una mezcla de tautómeros. Uno de experiencia en el arte reconocerá las estructuras que poseen formas tautoméricas , y entenderá que la ilustración de un tautómero único implica la estructura de todas las formas tautoméricas posibles. En algunas modalidades, RIO es 0H,! y el compuesto de la Fórmula II existe en una, dos, o tires formas tautoméricas de la Fórmula II, como se ilustra en la Ecuación I .
Ecuación I En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula tiene la estructura: una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera ¦ de las anteriores.
En otra modalidad, la invención abarca compuestos de' la siquiente Fórmula III: ! Fórmula III ; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, ¡en donde cada uno de Rl , R2, y R3 es independientemente H,- OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, I heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -OCF3, -C (O) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2,' - C(0)NH(alquilo), -C (0)N (alquilo) (alquilo-) , -NHC(O) (alquilo), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, ' - OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN ( alquilo) , o -S02NH2; R5 es -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , : - i N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O- heteroarilo, heterociclilo, o -O-heterociclilo; Zl es CH2, S, O, NH, N-hidrocarbilo, N-arilo, N-heteroarilo, o N-heterociclilo; ¡ Z2 es CH o N; y n es un número entero desde 1-6.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula III son aquellos en donde Z2 es N. En otras modalidades, Z2 es CH. : En algunas modalidades, Rl es Halo. En otras modalidades, Rl es Cloro. En otras modalidades, Rl es 2-halo. En otras modalidades, Rl es 2-Cloro. En otras modalidades, Rl es H. ! En algunas modalidades, Zl es S. En otras modalidades, Zl es O. En otras modalidades, Zl es NH . En otras modalidades, Zl es N-alquilo. , En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 !es independientemente H o alquilo. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es H. En otras modalidades, cada uno de R2| y R3 es metilo. ! En algunas modalidades, R5 es -OH, -O-alquilo, o -O-aralquilo. En otras modalidades, R5 es -OH. En otras modalidades, R5 es -O-bencilo. En otras modalidades, R5 es -OEt . En otras modalidades, R5 es -OMe.
En algunas modalidades, n es un número entero desde 1- 6. En otras modalidades, n es 1. En otras modalidades, n es 2. En otras modalidades, n es 3. En otras modalidades, n es 4. En otras modalidades, n es 5. En otras modalidades, n es 6. ¡ En algunas modalidades, Zl y Z2 de los compuestos de la Fórmula III son los siguientes: En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula IV: y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde ¡ Rl es H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo , arilo, -O-arilo, aralquilo,' -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -0-heterociclilo, halo, -OCF3, -C (O) O ( alquilo) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo )( alquilo ) , ' -NHC (O) (alquilo) , N ( alqui lo ) C ( O ) ( alquilo ) , -OC (O) O ( alquilo ) - 0C(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( 0) N ( alquilo )( alquilo ) , . -CHNH, -CHN (alquilo) , o -S02NH2; ! Zl es CH2, S, 0, NH, N-hidrocarbi lo , N-arilo, 'N-heteroarilo, o N-heterociclilo; y Z2 es CH o N.
En alqunas modalidades, los compuestos de la Fórmula ¡IV son aquellos en donde Z2 es N. En otras modalidades, Z2 es CH.
En algunas modalidades, Rl es Halo. En otras modalidades, Rl es Cloro. En otras modalidades, Rl es 2-halo. En otras modalidades, Rl es 2-Cloro. En otras modalidades, Rl es H. ; En algunas modalidades, Zl es S. En otras modalidades, Zl es O. En otras modalidades, Zl es NH. En ot as modalidades, Zl es N-alquilo.
En algunas modalidades, Zl y Z2 de los compuestos de la Fórmula IV son los siguientes: En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula tiene la estructura: una sal del mismo i farmacéuticamente aceptable.
I En una modalidad, la invención abarca compuestos la guíente Fórmula V: Fórmula V y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de Rl, R2, y R3 es independientemente H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, 0CF3, -C ( O) 0 ( alquilo ) , -OC ( O ) (alquilo ) , -C(0)NH2, 1 -C (O) NH (alquilo ) , -C ( O ) N ( alquilo ) ( alqui lo ) , -NHC ( O) ( alquiló ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, '¦ -OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN ( alquilo ) , o -S02NH2; [ R4 es -H, -OH, -COOH, -NH2, -NH ( alquilo ) , N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, C(0)0(alquilo) , -OC ( O ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2, -C (O) H ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, j - OC(0)NH(alquilo) , o -OC (0) N ( alquilo) ( alquilo ) ; R6 es -H, -OH, -SH, -S-hidrocarbilo, -C00H, -NH2,:, -NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -j-0-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -0-aralquiio, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterocicl ilo, -O-heterociclilo, halo, -C(0)0(alquilo) , -0C ( O ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2, 1 -C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo )( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , N (alquilo)C (O) (alquilo) , -OC ( O) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, ' -0C(0)NH(alquilo) , o -OC (0) N ( alquilo ) ( alquilo ) ; R7 es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,, o hete ocicl i lo; 1 Z2 es CH o N; y n es un número entero desde 1-6. 1 En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula: V i son aquellos en donde Z2 es N. En otras modalidades, Z2 es CH. ¡ En algunas modalidades, Rl es Halo. En otras modalidades, Rl es Cloro. En otras modalidades, Rl es 2-haló. En otras modalidades, Rl es 2-Cloro. En otras modalidades, Rl es H.
En algunas modalidades, cada uno de R2 y R3 es 1 independientemente H o alquilo. En otras modalidades, cada uno de R2 y R3 es H. En otras modalidades, cada uno de R2 'y R3es alquilo. En otras modalidades, cada uno de R2 y R31 es metilo.
En- algunas modalidades, R4 es -OH, -COOH, C(0)0(alquilo) , o -0C ( 0) ( alquilo ) . En otras modalidades, ¡ R4 es -OH. En otras modalidades, R4 es -COOH. En otras modalidades, R4 es -C (0) O(alquilo) o -0C ( 0 ) ( alquilo ) . 'En otras modalidades, R4 es -COOEt . En otras modalidades, R4 es -COOMe .
En algunas modalidades, R6 es -OH, -0-alquilo, -SH, -S-alquilo, o alquilo. En otras modalidades, R6 es -OH. En otras modalidades, R6 es -OMe . En otras modalidades, R6 es H.
En otras modalidades, R6 es metilo. En otras modalidades, R6 es SH. En otras modalidades, R6 es -SMe.
En algunas modalidades, R7 es H. En otras modalidades, R7 es metilo. En otras modalidades, R7 es etilo. En otras modalidades, R7 es bencilo. , En algunas modalidades, n es un número entero desde 1- 6. En otras modalidades, n es 1. En otras modalidades, n ¡es 2. En otras modalidades, n es 3. En otras modalidades, n es 4. En otras modalidades, n es 5. En otras modalidades, n ¡es 6.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula, V tiene la estructura: D una sal del mismo farmacéuticamente En una modalidad, la invención abarca compuestos de ' la siguiente Fórmula VI: Fórmula VI i y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rl, es H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , ' N(alquilo) (alquilo), hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -? heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -OCF3, C(0)0(alquilo) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (O) NH ( alquilo!) -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo,) N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -0C(0)NH2, OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ¦ : CHN(alquilo) , o -S02NH2; ¡ R5 es -H, -OH, -NH2 , -NH ( alquilo ) , N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, ' O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, o halo; R6 es -H, -OH, -SH, -S-hidrocarbilo , -C00H, -NH2,' -NH(alquilo), - ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo , O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -C(0)0(alquilo) , ' -OC ( O ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2, ¦ -C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC(O) (alquiló) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC (O) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, OC(0)NH(alquilo) , o -OC (O) N ( alquilo ) ( alquilo ) ; R7 es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heterociclilo; y Z2 es CH o N.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula VI son aquellos en donde Z2 es N. En otras modalidades, Z2 es CH.
En algunas modalidades, Rl es Halo. En otras modalidades, Rl es Cloro. En otras modalidades, Rl es 2-halo. En otras modalidades, Rl es 2-Cloro. En otras modalidades, Rl es H.
En algunas modalidades, R5 es OH, O-alquilo, o 0-aralquilo. En otras modalidades, R5 es OH. En otras modalidades, R5 es 0-bencilo. En otras modalidades, R5 es OEt . En otras modalidades, R5 es OMe .
En algunas modalidades, R6 es -OH, -O-alquilo, -SH, -' S-alquilo, o alquilo. En otras modalidades, R6 es -OH. 1 En otras modalidades, R6 es -OMe. En otras modalidades, R6 es -H. En otras modalidades, R6 es metilo. En otras modalidades, R6 es -SH. En otras modalidades, R6 es -SMe. 1 En algunas modalidades, R7 es H. En otras modalidades, R7 es metilo. En otras modalidades, R7 es etilo. En otras modalidades, R7 es bencilo.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula VI tiene la estructura ¡ o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la invención abarca compuestos de 'la siguiente Fórmula VII: Fórmula VII y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de Ría, Rlb, y Rlc es independientemente -?,? -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo , , - 7 O O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (O) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,j - C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , N ( alquilo ) C ( O) (alquilo), -0C ( O ) O ( alqui lo ) , -0C(0)NH2, 1 -OC(0)NH(alquilo) , -0C ( 0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNH, ' -CHN(alquilo) , o -S02NH2; cada X es independientemente CHR10, S, 0, o NR9; cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( O) O ( alquilo ) , : -OC(O) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , ; - C (O) N( alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilo) , N (alquilo ) C (O) ( alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, 1 -NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -jO-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -0-aralquilo, heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclil'o, halo, -OCF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -OC (O) (alquilo) , -C(0)NH2, [ -C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo;) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ' -OC(0)NH(alquilo) , -0C ( O ) N ( alquilo )( alqui lo ) , -CHNH, CH (alquilo) , o -S02NH2; y m es un número entero desde 0-3.
En algunas modalidades, uno o más de Ría, Rlb, y Rlc es ~> 1 ; Halo. En otras modalidades, uno o más de Ría, Rlb, y Rlc.es Cloro. En otras modalidades, cada uno de Ría, Rlb, y Rlc:es H.
En algunas modalidades, X es CH2. En otras modalidades, i X es O. En otras modalidades, X es NH . En otras modalidades, X es NMe . En otras modalidades, X es N-bencilo.
En algunas modalidades, R9 es H o hidrocarbi lo . .En otras modalidades, R9 es H. En otras modalidades, R9 'es Hidrocarbilo . En otras modalidades, R9es alquilo. En otras modalidades, R9 es metilo. En otras modalidades, R9 es etilo. En otras modalidades, R9 es fenilo.
En algunas modalidades, RIO es H, -OH, o hidrocarbilo. En otras modalidades, RIO es H. En otras modalidades, RIO ,es -OH. En otras modalidades, RIO es -OMe . En otras modalidades, RIO es -OEt. En otras modalidades, RIO es -NH2. En otras modalidades, RIO es -NHMe. En otras modalidades, RIO es -NMe2. En otras modalidades, RIO es Hidrocarbilo. En otras modalidades, RIOes alquilo. En otras modalidades, RIO es metilo. En otras modalidades, RIO es etilo. En otras modalidades, RIO es fenilo.
En algunas modalidades, m es un número entero desde 0-3. En otras modalidades, m es un número entero desde 1-3. En otras modalidades, m es 0. En otras modalidades, m es 1. En otras modalidades, m es 2. En otras modalidades, m es 3.
En algunas modalidades, la invención abarca compuestos siguiente Fórmula VII-1: Fórmula VII-1 En donde Ría, Rlb, Rlc, m, R9, y RIO se definen como anteriormente, y XI y X2 se definen como X anteriormente. ( En algunas modalidades, XI y X2 de los compuestos de, la Fórmula VII-1 son los siguientes: En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula VII I tiene la estructura: , Vlla: una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención abarca compuestos siguiente Fórmula VIII: Fórmula VIII 1 sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde Rl es -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , , - N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, 1 -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3,', -C(0)0(alquilo) , -OC ( 0 ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2, -C (0) NH ( alquilo1) , -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O') (alquilo), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC (0) 0 ( alquilo) , -0C(0)NH2, 0C(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN (alquilo) , o -S02NH2; Rll es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( O) O ( alquilo ) , -OC ( 0 ) ( alquilo ) , -C(0)NH2, ¡ -C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) ( alqui lo:) , N (alquilo)C (O) (alquilo) , o -S02NH2; cada uno de Ql, Q2, Q3, y Q4 es independientemente CRIO o N; y cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ' -NH(alquilo), -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterocicl i lo , -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,'( - C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, , -OC(0)NH(alquilo) , -0C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNH, , - CHN (alquilo) , o -S02NH2.
En algunas modalidades, Rl es alquilo. En otras modalidades, Rl es 2-alquilo.
En otras modalidades, Ql es H, Q2 es CRIO y RIO es -OH y Q3 es CRIO y RIO es 0-alquilo. En otras modalidades, Ql ,es CRIO y RIO es -O-alquilo, Q2 es CRIO y RIO es -OH y Q3 es H,.
En otras modalidades, Q4 es N. En otras modalidades, .Q4 es CRIO. En otras modalidades, Q4 es C(H) .
En algunas modalidades, RIO es H, -OH, o hidrocarbilo.
En otras modalidades, RIO es H. En otras modalidades, RIO es -OH. En otras modalidades, RIO es -OMe . En otras modalidades, RIO es -OEt. En otras modalidades, RIO es -NH2. En otras modalidades, RIO es -NHMe . En otras modalidades, RIO es - NMe2. En otras modalidades, RIO es Hidrocarbilo. En otras modalidades, RIOes alquilo. En otras modalidades, RIO es i metilo. En otras modalidades, RIO es etilo. En otras modalidades, RIO es fenilo.
En algunas modalidades, Rll es H. En otras modalidades, Rll es metilo. En otras modalidades, Rll es etilo. En otras modalidades, Rll es bencilo.
En algunas modalidades, Ql, Q2, Q3, y Q4 de íos compuestos de la Fórmula VIII se definen como sigue: En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula VIII tiene la estr Villa : ; o VIIIc : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención abarca compuestos de .la siguiente Fórmula IX: Fórmula IX y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de Rila, Rllb, y Rile es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O) (alquilo) , -C ( O) O ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O) NH ( alquilo ),, -C (O)N (alquilo) (alquilo) , o -S02NH2; : cada uno de XI y X2 es independientemente CHR10, S, O, NR9, o N-acilo; cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( 0 ) 0 ( alquilo ),'. -OC(O) (alquilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilo), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( 0) 0 ( alquilo ) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ' -NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, - -hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclil'o, halo, -OCF3, -C ( O ) O ( alquilo ) , -OC ( O ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2, ' -C (0)NH (alquilo) , -C ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquilo,) , N (alquilo)C (0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, OC(0)NH(alquilo) , -OC ( 0 ) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ' -CHN(alquilo) , o -S02NH2; y cada m es independientemente un número entero desde 1- 3.
En alqunas modalidades, cada uno de XI y X2 es CH2. En otras modalidades, cada uno de XI y X2 es O. En otras modalidades, cada uno de XI y X2 es NH . En otras modalidades, cada uno de XI y X2 es NMe . En otras modalidades, cada uno de XI y X2 es N-bencilo.
En algunas modalidades, R9 es H o hidrocarbilo. En otras modalidades, R9 es H. En otras modalidades, R9 es Hidrocarbilo . En otras modalidades, R9es alquilo. En otras modalidades, R9 es metilo. En otras modalidades, R9 es etilo. En otras modalidades, R9 es fenilo. ' En algunas modalidades, RIO es H, -OH, o hidrocarbiio . En otras modalidades, RIO es H. En otras modalidades, RIO 'es -OH. En otras modalidades, RIO es -OMe . En otras modalidades, RIO es -OEt. En otras modalidades, RIO es -NH2. En otras modalidades, RIO es -NHMe. En otras modalidades, RIO es> -NMe2. En otras modalidades, RIO es Hidrocarbilo. En otras modalidades, RIOes alquilo. En otras modalidades, RIO ¡es metilo. En otras modalidades, RIO es etilo. En otras modalidades, RIO es fenilo. , En algunas modalidades, cada uno de Rila, Rllb, y Rile es H. En otras modalidades, uno o más de Rila, Rllb, y Rile es metilo. En otras modalidades, uno o más de Rila, Rllbfi y Rile es etilo. En otras modalidades, uno o más de Rila, Rllb, y Rile es bencilo. En otras modalidades, uno o más de Rila, i Rllb, y Rile es acetilo.. En otras modalidades, uno o más de Rila, Rllb, y Rile es benzoilo.
En algunas modalidades, cada m es independientemente un número entero desde 1-3. En otras modalidades, m es 1. En otras modalidades, m es 2. En otras modalidades, m es 3.
En algunas modalidades, XI y X2 de los compuestos de la Fórmula IX son los siguientes: Los compuestos descritos en la presente pueden incluir uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como estereoi someros , tales como isómeros geométricos, enantiómeros, o diastereómeros . Las ilustraciones en la presente de los compuestos de la invención abarcan todos los isómeros posibles como mezclas o en formas purificadas. Las formas purificadas pueden ser geométricamente enriquecidas, enantioméricamente i enriquecidas, diastereomericamente enriquecidas, ópticamente enriquecidas, geométricamente puras, enantioméricamente puras, diastereoméricamente puras, u ópticamente puras. Las mezclas pueden incluir alguna combinación de isómeros, tales como mezclas enantioméricas , diastereoméricas , racémicas,' y estereoisoméricas . En una modalidad, los compuestos de la invención existen como un estereoisómero único, sustancialmente libres de otro estereoisómero. En otra modalidad, los compuestos de la invención existen como 'un enantiómero único, sustancialmente libres de su enantióme'ro opuesto correspondiente. En otra modalidad, los compuestos de la invención existen como racematos .
Los compuestos de la invención se pueden obtener, aislar, o purificar de modo que son racémicos, sustancialmente libres de otro estereoisómero : o sustancialmente libre de enantiómeros opuestos correspondientes usando métodos conocidos por uno de experiencia en el arte, incluyendo cromatografía líquida quiral de alta resolución, cristalización selectiva, 1 y reacción con un agente de resolución quiral o auxiliar quiral .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la siguiente Fórmula X: En donde cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, arilo, -aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, C(0)0(alquilo) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , N (alquilo) C (O) (alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -?-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O—aralqui ib, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclil'o , halo, -OCF3, -C ( O ) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, : - C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC (O) ( alquilo) , i N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, OC (O) NH (alquilo ) , -OC ( O ) N ( alqui lo ) ( alqui lo ) , -CHNH, - CHN (alquilo) , o -S02NH2; cada uno de Ql, Q2, y Q3 es independientemente CRIO o N; ! X es CHR10, S, O, o NR9; y cada m es independientemente un número entero desde 10- En algunas modalidades, Ql, Q2, Q3 y X de los compuestos de la Fórmula X son los siguientes: I En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la siguiente Fórmula XI: I Fórmula XI y sales de donde cada uno de hidrocarbilo, ari C (O) (alquilo) , -C -C(0)N (alquilo) (a cada uno de NR9, o N-acilo; ' cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, í aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( 0) 0 ( alquilo ) , - 0C(0) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( 0 ) NH ( alquilo ) , - C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilé»), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2r 1 - NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0- hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -OCF3, -C ( O ) O ( alqui lo ) , -OC(O) (alquilo) , -C(0)NH2,l - C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquiló ) , N{alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, 0C(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN(alquilo) , o -S02NH2; y cada m es independientemente un número entero desde ;0-3. : En alqunas modalidades, XI y X2 de los compuestos de la Fórmula XI son los siquientes: En una modalidad, un compuesto de la Fórmula XI tiene estructura: ' XIa una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención proporciona e la siguiente Fórmula XII Fórmula XII y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, ! -arilo, -aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, , - C(0)0(alquilo) , -OC (O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), N (alquilo)C(O) (alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, 1 - NH(alquilo), -N ( alqui lo ) ( alqui lo ) , hidrocarbilo, -O-alquilo, -O-alquenilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralqui^o , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclil'o, halo, -OCF3, -C ( O ) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (O)NH (alquilo) , -C ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , NHC ( O) ( alquilo de C2-C10), N (alquilo)C(O) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , : - i OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , ; - I CHNH, -CHN (alquilo) , -S02NH2, -S-alquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclo, o -S- hidrocarbilo; cada uno de Ql, Q2, y Q3 es independientemente CRIO' o N; X es CHR10, S, O, o NR9; y 1 cada m es independientemente un número entero desde 0-3. ¡ En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula XII son aquellos en donde R9 es H o hidrocarbilo . En otras modalidades, R9 es H. En otras modalidades, R9 es Hidrocarbilo. En otras modalidades, R9es alquilo. En otras modalidades, R9 es metilo. En otras modalidades, R9 es etilo. En otras modalidades, R9 es fenilo. i En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula XII son aquellos en donde RIO es H, -OH, o hidrocarbilo. En otras modalidades, RIO es H. En otras modalidades, RIO es; - OH. En otras modalidades, RIO es -OMe . En otras modalidades, RIO es -OEt. En otras modalidades, RIO es -NH2. En otras modalidades, RIO es -NHMe . En otras modalidades, RIO es ' - NMe2. En otras modalidades, RIO es Hidrocarbilo. En otras modalidades, RIOes alquilo. En otras modalidades, RIO es metilo. En otras modalidades, RIO es ' etilo. En otras modalidades, RIO es fenilo. En otras modalidades, RIO es -S-alquilo En otra modalidad, R9 es H y RIO es -OH. , En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula XII son aquellos en donde cada uno de Ql , Q2, y Q3 es N. En otras modalidades, cada uno de Ql , Q2, y Q3 es CRIO. En otras modalidades, cada uno de Ql , Q2 es N y Q3 es CRIO.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmu'la XII son aquellos en donde X es CH2. En otras modalidades,; X es 0. En otras modalidades, X es NH . En otras modalidades,, X es NMe . En otras modalidades, X es N-bencilo.
I En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula XII son aquellos en donde cada m es independientemente un número entero desde 0-3. En otras modalidades, cada m ¡es independientemente un número entero desde 1-3. En otras modalidades, m es 0. En otras modalidades, m es 1. En otras I modalidades, m es 2. En otras modalidades, m es 3. : En otras modalidades, Ql y Q3 son N, Q2 es CRIO y RIO es -N (alquilo) (alquilo) . En otras modalidades, Ql y Q3 son N, Q2 es CRIO y RIO es -N ( H ) ( alquilo ) . En otras modalidades, Ql i y Q3 son N, Q2 es CRIO y RIO es -N(CH3)2. En otras modalidades, Ql y Q3 son N, Q2 es CRIO y RIO es -N(H) (CH3).| En otras modalidades, cada m es 1, X es NR9 y R9 es H. En otras modalidades, cada m es 1 y X es O. i En algunas modalidades, Ql , Q2, Q3 y X de los compuestos de la Fórmula XII son los siguientes: En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula XII existe como un tautómero único o como una mezcla de tautómeros . Uno de experiencia en el arte reconocerá las estructuras que poseen formas tautoméricas , y entenderá que la ilustración de un tautómero único implica la estructura de todas las formas tautoméricas posibles. En algunas modalidades, RIO es OH, y el compuesto de la Fórmula XII existe en una, dos, o tres formas tautoméricas de las Fórmula XII, como se ilustra en la Ecuación II.
Ecuación II En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula XII tiene la estructura of Fórmula II, y los compuestos ilustrativos de la Fórmula XII incluyen los compuestos IIa; - Iljj, o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. j En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula XII tiene la estructura: i Xllb: Xllg una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente Fórmula XIII: Fórmula XIII y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rl es independientemente -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ), j - i N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -jO- heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C(0)0(alquilo) , -0C ( 0 ) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (0) NH ( alquilo:) , -C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), N (alquilo) C (O) (alquilo) , -0C ( O) O ( alquilo ) , -0C(0)NH2, j -OC(0)NH(alquilo) , -0C (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN ( alquilo ) , o -S02NH2; I Rll es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilD, heterociclilo, -C ( 0) 0 ( alquilo ) , -OC ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, ¡ - C(0)NH(alquilo) , -C ( 0 ) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC (0) (alquilo) , I N (alquilo)C(O) (alquilo) , o -S02NH2; cada uno de Ql, Q2, Q3, y Q4 es independientemente CRjlO o N; n es un número entero desde 1-4, y cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, · - NH(alquilo), -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbi lo , arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, i heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (O) 0 ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, i - C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , i N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, - OC(0)NH(alquilo) , -0C (0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNH, í - CHN (alquilo) , o -S02NH2.
En alqunas modalidades, Rl es alquilo. En otras modalidades, Rl es 2-alquilo. ' En otras modalidades, Ql es H, Q2 es CRIO y RIO es -pH y Q3 es CRIO y RIO es O-alquilo. En otras modalidades, Ql es CRIO y RIO es -O-alquilo, Q2 es CRIO y RIO es -OH y Q3 es H En otras modalidades, Q4 es N. En otras modalidades, Q4 es CRIO. En otras modalidades, Q4 es C(H) . i En algunas modalidades, RIO es H, -OH, o hidrocarbilo.
En otras modalidades, RIO es H. En otras modalidades, RIO 'es -OH. En otras modalidades, RIO es -OMe . En otras modalidades, RIO es -OEt. En otras modalidades, RIO es -NH2. En otras modalidades, RIO es -NHMe . En otras modalidades, RIO es' - NMe2. En otras modalidades, RIO es Hidrocarbilo. En otras modalidades, RIOes alquilo. En otras modalidades, RIO es metilo. En otras modalidades, RIO es etilo. En otras modalidades, RIO es fenilo.
En algunas modalidades, Rll es H. En otras modalidades, Rll es metilo. En otras modalidades, Rll es etilo. En otras modalidades, Rll es bencilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula XIII son aquellos en donde n es independientemente un número entero desde 1-4. En otras modalidades, n es 1. En otras modalidades, n es 2. En otras modalidades, n es 3. En otras modalidades, n es 4. i En algunas modalidades Ql , Q2, Q3, y Q4 de los compuestos de la Fórmula XIII se definen como sigue: I I En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula XIII I tiene la estructura de la Fórmula VIII, y los compuestos ilustrativos de la Fórmula XIII incluyen los compuestos Villa VIIIc, o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula Xl'll tiene la estructura: XHIa: I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. ¦ III. Tratamiento o prevención de una Afección con líos compuestos de la invención De conformidad con la invención, los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir una o más a fecciones .
En una modalidad, la invención proporciona métodos para i el tratamiento o prevención de una o más afecciones que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una I cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En otra modalidad, la invención proporciona el uso de uno o más compuestos de la invención en la manufactura de ¡un medicamento útil para el tratamiento o prevención de unaj o más afecciones. i En otra modalidad, la invención proporciona uno o más compuestos de la invención para el tratamiento o prevencijón de una o más afecciones.
I Los e emplos no limitantes de afecciones que son tratables o prevenibles administrando uno o más compuestos de la invención incluyen: (i) un trastorno de metabolismo ,de lipoproteina incluyendo, dislipidemia , dislipoproteinemia, sobreproducción o deficiencia de lipoproteina, elevación de colesterol total, elevación de concentración de lipoproteí a de baja densidad, elevación de concentración de triglicéridos , eliminación de lipidos en bilis, trastorno metabólico, eliminación de fosfolípidos en bilis, eliminación de oxiesterol en bilis, y trastornos asociados con ¡el receptor activado por proliferador de peroxisoma; (ii) trastorno de metabolismo de glucosa incluyendo resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, niveles en sangre de glucosa en ayuno deteriorada, diabetes mellituis, lipodistrofia , obesidad central, lipoatrofia periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, enfermedad I renal, y septicemia; (iii) un trastorno cardiovascular o ¡un trastorno vascular relacionado incluyendo hipertensión, I enfermedad ' de arteria coronaria, infarto al miocardio, arritmia, fibrilación atrial, enfermedad de válvula cardiaca, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía , pericarditis 1 e impotencia; y (iv) un trastorno que involucra la modulación anormal de proteina C reactiva o un trastorno relacionado incluyendo inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon y un trastorno trombótico; y (v) enve ecimiento, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, pancreatitis, pancreatitis, y producción biliar anormal. ' La invención adicionalmente proporciona métodos para identificar un biomarcador para una o más afecciones, q¡ue comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un su eto en necesidad del mismo y medir el nivel de colesterol no esterificado en la sangre del sujeto. En una modalidad, la afección es un trastorno cardiovascular.
En otra modalidad, el biomarcador es la presencia de transporte inverso de colesterol desde los vasos arteriales al hígado o eliminación de colesterol en los ácidos biliares, o ambas.
La invención adicionalmente proporciona el uso de i colesterol libre como un biomarcador de la activación de P2Y13 que tiene como consecuencia la funcionalización de la HDL, es decir, su potencia incrementada de un agente ¡de transporte inverso de colesterol. Por consiguiente, la invención adicionalmente proporciona métodos para determinar el grado de activación de P2Y13, gue comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo y medir la cantidad ;de colesterol libre en la sangre del sujeto.
I Los compuestos de la invención y composiciones de los mismos se pueden administrar oralmente. Los compuestos de jla invención y composiciones de los mismos también se pueden administrar por cualquier otra ruta conveniente, por ejempl¡o, por infusión intravenosa o inyección de bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o loca. Varips sistemas de suministro son conocidos, por ejemplo, encapsulación en liposomas, microparticulas , microcápsulas , cápsulas, etc., y se pueden usar para administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, más de un compuesto de la invención se administra a un sujeto. Los métodos de administración incluyen pero no se limitan a intradérmica , intramuscular, intraperitoneal , intravenosja, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravaginal , transdérmica , rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a l,os oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración ;se puede dejar a discreción del profesionista, y depende en ? parte del sitio de la afección médica. En la mayoría de los casos, la administración resulta en la libreación de los compuestos de la invención en la corriente sanguínea.
En modalidades específicas, puede ser deseab'le administrar uno o más compuestos de la invención localmeríte al área en necesidad del tratamiento. Esto se puede lograjr, por ejemplo, y no por vía de limitación, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en i con unto con un vendaje para heridas después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de ¡un supositorio, o por medio de un implante, el implante es de 'un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En u¡na modalidad, la administración puede ser por inyección directa en el sidio (o sitio anterior) de un te ido de placa ateroesclerótica .
En ciertas modalidades, un compuesto de la invención se puede introducir en el sistema nervioso central por cualquier ruta adecuada, incluyendo inyección intraventriculaj , intratecal y epidural. La inyección intraventricular se pue!de facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito Ommaya . 1 La administración pulmonar también se puede emplear, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante, o vía perfusión en un tensioactivo pulmonar sintético o fluorocarburo . 'En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos .
En otra modalidad, los compuestos y composiciones de ;la invención se pueden suministrar en una vesícula, ¡en particular un liposoma (ver Langer, 1990, Science 249:1527- 1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and cáncer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp . 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp .
I 317-327; ver generalmente ibid.). ¡ En todavía otra modalidad, los compuestos y composiciones de los compuestos de la invención se pueden suministrar en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, se puede usar una bomba (ver Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl . J. Med . 321:574) . En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase, I Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design i and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci . Rev.
Macromol. Chem. 23:61; ver también Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). En otra modalidad, un sistema de liberación controlada se puede colocar en proximidad del área objetivo a ser tratada, por ejemplo, jel higago, requiriendo asi solamente a una fracción de la dos'is sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications I of Controlled Reléase, supra, vol . 2, pp. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada discutidos en la revisión por Langer, 1990, Science 249: 152!7— 1533) . 1 i Las presentes composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, opcionalmente más de un compuesto de la invención, junto cpn una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una forma de administración al suj eto .
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelotillas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorids , emulsiones, aerosoles, pulverizadores, suspensiones, ¡ o. cualquier otra forma adecuada para su uso. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver I por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 5,698,155) . Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describene en "Remington ' s Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, incorporada para referencia en su totalidad para enseñanzas de composiciones farmacéuticas y métodos de administración !de las mismas.
En algunas modalidades, los compuestos y composicionjes de los compuestos de la invención se formulan de conformidad con procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a humanos. Los compuestos y composiciones de los compuestos de la invención para administración intravenosa pueden ser soluciones en amortiguador acuoso isotónico estéril. Las composiciones también pueden incluir · un agente de solubilizacion. Las composiciones para administración intravenosa incluyen opcionalmente un anestésico local tal í com lignocaína. Los ingredientes se pueden suministrar ya sea í separadamente o mezclar con untamente en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolleta o saquito. Donde el compuesto de la invención será administrado por infusión intravenosa, se puede distribuir, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene solución salina o agua grado farmacéutico i estéril. Donde el compuesto de la invención se administra por inyección, una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina se puede proporcionar de modo que los ingredientes se pueden mezclar antes de la administración. ¦ Los compuestos y composiciones de los compuestos de |la invención para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires.
Los compuestos y composiciones de los compuestos de la invención para suministro oral también se pueden formular en alimentos y mezclas alimenticias. Las composiciones oralmente administradas pueden comprender uno o más agentes opcionalels, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosla, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como mentía, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetecible. Las composiciones se pueden revestir para retardar la desintegración y absorción en él tracto gastrointestinal proporcionando una acción sostenida durante un periodo de tiempo extendido. Las membranjas selectivamente permeables que rodean un compuesto de impulso osmóticamente activo también son adecuadas para compuestos; y composiciones de los compuestos de la invención oralmente administrados. Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también se í puede usar. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato 'de magnesio.
La cantidad de un compuesto de la invención que es efectivo en el tratamiento de una afección particuljar descrita en la presente puede depender de la naturaleza de la afección, y se puede determinar por técnicas clínicas estándares. Los ensayos in vitro o in vivo se pueden emplear para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos.
La dosis precisa a ser empleada en las composiciones también puede depender de la ruta de administración o la severidad ¡de la afección, y se puede decidir de acuerdo con el juicio del profesionista y cada una de las circunstancias del sujeto.
Sin embargo, los rangos de dosificación adecuados para administración oral generalmente son aproximadamente 0. 001 mg i a 2000 mg de un compuesto de la invención por kg de masa corporal. En algunas modalidades, la dosis oral es 0. 01 mg' a 100 mg por kg de masa corporal, 0.1 mg a 50 mg por kg de masa corporal, 0.5 mg a 20 mg por kg de masa corporal, o 1 mg a <10 mg por kg de masa corporal. En algunas modalidades, la dos(is oral es 5 mg de un compuesto de la invención por kg de masa corporal. Las cantidades de dosificación descritas en la presente se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si más de un compuesto de la invención se I administra, las dosificaciones pueden corresponder a la cantidad total de los compuestos de la invención administrada. Las composiciones orales pueden comprender 1'0% a 95% de ingrediente activo por masa. : En ciertas modalidades, los compuestos o composiciones de los compuestos de la invención se administran a un sujeto, i tal como un humano, como una medida profiláctica o preventiva contra una afección como se describe en la presente. Las i composiciones de la presente invención se pueden administrar como una medida preventiva a un sujeto que tiene una predisposición genética a una afección, tal como enfermedad cardiovascular, dislipidemia , dislipoproteinemia , ,un trastorno de metabolismo de glucosa, Enfermedad de Alzheimer, i Síndrome X, un trastorno asociado a P2Y13, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, a enfermedad renal, cáncer, inflamación, o impotencia. Los ejemplos de tales predisposiciones genéticas incluyen, pero no se limitan a, el alelo e4 de apolipoproteína E, que incrementa la probabilidad de enfermedad de Alzheimer; una pérdida de la función o mutación nula en el promotor o región codificante del gen de lipoproteina lipasa (por ejemplo, mutaciones en las regiones codificantes resultando en las sustituciones D9N y N291S; para una revisión de las I mutaciones genéticas en el gen de lipoproteina lipasa que incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias y dislipoproteinemias, ver Hayden and Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:1 1-176); e hiperlipidemi a familiar combinada e hipercolesterolemia familiar. ! Los compuestos o composiciones de los compuestos de 'la invención se pueden administrar como una medida preventiva a un sujeto que tiene una predisposición no genética a una i afección, tal como enfermedad cardiovascular, di slipidemia , dislipoproteinemia, un trastorno de metabolismo de glucos|a, Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, un trastorno asociado' a P2Y13, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, una enfermedad renal, cáncer, inflamación, o impotencia. Los ejemplos de tales predisposiciones no genéticas incluyen, pero no se limitan a, cirugía de desvío cardiaco y angioplastia transluminal percutánea, que puede conducir a restenosis, una forma acelerada de ateroesclerosis ; diabetes en mujeres, que puede conducir a enfermedad de ovarios poliquí sticos , y enfermedad I cardiovascular, que puede conducir a impotencia. Por consiguiente, las composiciones de los compuestos de |la invención se pueden usar para la prevención de una enfermedad o trastorno y tratar concurrentemente otra (por ejemplo, prevención de enfermedad de ovarios poliquisticos mientras trata la diabetes; prevención de impotencia mientras trata una enfermedad cardiovascular).
La presente invención proporciona métodos para iel tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular! o un síntoma de la misma, los métodos comprenden administrar! a un su eto en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente I aceptable. Como se usa en la presente, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a una enfermedad del corazón | o sistema circulatorio. La enfermedad cardiovascular se puede asociar con dislipoproteinemia o dislipidemia , o ámbar. Las enfermedades cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, arterioesclerosis; ateroesclerosis ; apoplejía; isquemia; enfermedad perivascular (PVD); ataqe isquémico transitorio (TIA) , ateroesclerosis fulgurante; ateroesclerosis por injerto de órganos; disfunciones del endotelio, en particular aquellas disfunciones que afectan la elasticidad de los vasbs sanguíneos; enfermedad vascular periférica; enfermedad arterial coronaria; infarto al miocardio; infarto cerebral y restenosis. Los e emplos no limitantes de síntomas !de enfermedad cardiovascular incluyen angina, dificultad para respirar, mareo, náusea, fatiga, latido irregular del corazón, e impotencia. En algunas modalidades, el tratamiento de una enfermedad cardiovascular trata uno o más síntomas de enfermedad cardiovascular. En algunas modalidades, ,el tratamiento de enfermedad cardiovascular trata la impotencia.
La presente invención proporciona métodos para 'el tratamiento o prevención de una di s 1 ipidemi a , el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. i Las dislipidemias incluyen, pero no se limitan ? : hiperlipidemia y bajos niveles en sangre de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL). En ciertas modalidade's , la hiperlipidemia es hipercolesterolemia familiar; hiperlipidemia familiar combinada; actividad o niveles reducidos o deficientes de lipoproteína lipasa, incluyendo reducciones o deficiencias resultantes de mutaciones de lipoproteína lipasa; hipertrigliceridemia ; hipercoleste.rolemia ; altos niveles en sangre de cuerpos !de cetona (por ejemplo ácido ß-?? butírico); altos niveles ¡en sangre de colesterol de Lp ( a ) ; altos niveles en sangre ,de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL); altos i niveles en sangre de colesterol de lipoproteína de muy ba a i densidad (VLDL) y altos niveles en sangre de ácidos grasos no esteri ficados .
La presente invención adicionalmente proporciona métodos para alterar el metabolismo de lípidos en un sujetó, por ejemplo, reducir LDL en la sangre de un sujeto, reducir los triglicéridos libres en la sangre de un sujeto, incrementar la relación de HDL a LDL en la sangre de un sujeto, e inhibir la síntesis de ácidos grasos saponificados o no saponificados, los métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de 'un compuesto de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención está presente en una composición qiue adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamen¡te aceptabl e .
I La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de una dislipoproteinemia, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las dislipoproteinemias son trastornos que conducen a o son manifectados por niveles aberrantes de lipoproteírias circulantes. Al grado que los niveles de lipoproteíñas en |la sangre sean anormalmente altos, un compuesto de la invención se administra a un sujeto para restaurar los niveles normales. A la inversa, al grado que los niveles de lipoproteíñas en la sangre sean anormalmente bajos, iun compuesto de la invención se administra a un sujeto pa'ra restaurar los niveles normales. Los niveles normales 'de lipoproteíñas son bien conocidos por aquellos de experiencia en el arte.
Las dislipoproteinemias incluyen, pero no se limitan a: altos niveles en sangre de LDL; altos niveles en sangre de apolipoproteína B (apo B) ; altos niveles en sangre de Lp(a'); altos niveles en sangre de apo ( a ) ; altos niveles en sangre de I VLDL; bajos niveles en sangre de HDL; actividad o niveles reducidos o deficientes de lipoproteína lipasa, incluyendo reducciones o deficiencias resultantes de mutaciones de lipoproteína lipasa; hipoal fal ipoproteinemia ; anormalidades de lipoproteína asociadas con diabetes; anormalidades de lipoproteína asociadas con obesidad; anormalidades de lipoproteína asociadas con Enfermedad de Alzheimer; e i ? hiperlipidemia familiar combinada.
I La presente invención adicionalmente proporciona métodos para reducir los niveles de apo C-II en la sangre 'de un sujeto; reducir los niveles de apo C-III en la sangre !de un sujeto; elevar los niveles de proteínas asociadas con HDL, i incluyendo, pero no limitado a apo A-I, apo A-II, apo A-IV y apo E en la sangre de un sujeto; elevar los niveles de apo E en la sangre de un sujeto, o promover la depuración de triglicéridos de la sangre de un sujeto, los métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehícdlo farmacéuticamente aceptable. 1 La presente invención proporciona métodos para !el tratamiento o prevención de un trastorno del metabolismo de glucosa, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención i está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los trastornos del metabolismo de glucosa pueden involucrar el almacenamiento y/o utilización aberrante de glucosa. Al grado que uno o más indicios del metabolismo de i glucosa (es decir, insulina en sangre, glucosa en sangre) sean normalmente altos, el compuesto de la invención ,se administra a un sujeto para restaurar los niveles normales., A la inversa, al grado que uno o más indicios del metabolismo de glucosa sean anormalmente bajos, el compuesto de la i invención se administra a un sujeto para restaurar los niveles normales. Los indicios normales del metabolismo de glucosa son bien conocidos por aquellos de experiencia en 'el arte. 1 Los trastornos del metabolismo de glucosa incluyen, pero no se limitan a: tolerancia deteriorada a la glucosa; I retinopatia diabética, nefropatia diabética, resistencia a la insulina; cáncer relacionado con resistencia a la insulina, tal como cáncer de mama, colon o próstata; .diabetes, i incluyendo, pero no limitado a diabetes mellitus no insulin'o- dependiente (NIDDM) , diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM), diabetes mellitus gestacional (GDM), y diabetés juvenil en el comienzo de la madurez (MODY); pancreatitis; hipertensión; enfermedad de ovarios poliquisticos ; y altos niveles de glucosa ? insulina en sangre, o ambos.
La presente invención adicionalmente proporciona i métodos para alterar el metabolismo de la glucosa en un sujeto, por ejemplo para incrementar la sensibilidad [ a insulina o consumo de oxigeno de un sujeto, los métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona métodos para el i tratamiento o prevención de un trastorno asociado a P2Y13, ^el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En una modalidad, el compuesto de la invención está presen'te en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
I Los ejemplos de trastornos asociados a P2Y13 incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide; esclerosis múltiple; psoriasis; enfermedades inflamatorias del intestino; cáncer de mama; coló o próstata; bajos niveles de HDL en sangre; bajos niveles' de apo E de fluido linfático y¡/o cerebroespinal en sangre; bajos niveles de de apo ?-? !de fluido linfático o cerebroespinal en sangre; altos niveles ble VLDL en sangre; altos niveles de LDL en sangre; altos niveles de triglicéridos en sangre; altos niveles de apo B en sangre; altos niveles de apo C-III en sangre y relación reducida de actividad de post-heparina hepática lipasa a lipoproteína lipasa. La HDL se puede elevar en el fluido linfático o cerebral, o ambos. .
La presente invención proporciona métodos para el j tratamiento o prevención de una esteatosis hepática, incluyendo esteatosis hepática alcohólica y no alcohólica, :el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invencio!n.
En una modalidad, el compuesto de la invención está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona métodos para 'el tratamiento o prevención de una enfermedad renal, el méto'do comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una I modalidad, el compuesto de la invención está presente en una i composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las enfermedades renales incluyen: una enfermedad glomerular (incluyendo, pero no limitado a, glomerulonefrit,is aguda y crónica, glomerulonefritis proliferativa local, síndrome nefrótico, glomerulonefritis proli ferativa focal, lesiones glomerulares asociadas con enfermedad sistémica tjal como lupus eritematosos sistémico, síndrome de Goodpasture, mieloma múltiple, diabetes, neoplasia, enfermedad de células falciformes, y enfermedades inflamatorias crónicas), una enfermedad tubular (incluyendo, pero no limitado a, necrosis tubular aguda e insuficiencia renal aguda, enfermedad renal poliquistica, riñon medular en esponja, enfermedad quístijca medular, diabetes nefrogénica, y acidosis tubular renal), una enfermedad tubulointersticial (incluyendo, pero no limitado I a, pielonefritis , nefritis tubulointersticial inducida por i fármacos o toxinas, nefropatía hipercalcémica , y nefropatr a hipocalémica ) , insuficiencia renal aguda y rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica, nefrol itiasis , ; o tumores (incluyendo, pero no limitado a, carcinoma de célul'as renales y nefroblastoma ) . En otra modalidad, la enfermedad renal es una enfermedad vascular, incluyendo, pero no limitado a, hipertensión, nefroesclerosis , anemia hemolitica microangiopática , enfermedad renal ateroembólica , necrosis cortical difuca, e infarto renal.
La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad ¿de Alzheimer, Síndrome X, septicemia, trastornos trombóticos, obesidad, pancreatitis, hipertensión, inflamación, 1 o impotencia, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. : El tratamiento o prevención de Enfermedad de Alzheircler también puede incluir el tratamiento o prevención de una1 o i más anormalidades de lipoproteína asociadas con Enfermedad 'de Alzheimer. ' El tratamiento o prevención de Síndrome X o Síndro!me metabólico también puede incluir el tratamiento o prevención de un síntoma del mismo, incluyendo, pero no limitado 'a: tolerancia deteriorada a la glucosa, hipertensión ! y dislipidemia o dislipoproteinemia . ¡ El tratamiento o prevención de septicemia también pueple incluir el tratamiento o prevención de choque séptico.
El tratamiento o prevención de un trastorno trombótipo también puede incluir el tratamiento o prevención de altps niveles en sangre de fibrinógeno o promoción de fibrinolisis.
Los compuestos de la invención también son útiles para promover la reducción de peso del sujeto.
I Los compuestos de la invención son útiles en I aplicaciones médicas para tratar o prevenir una variedad de enfermedades y trastornos tales como, pero no limitado a, j enfermedad cardiovascular, apoplejía, y enfermedad vascular j periférica; dislipidemia; hipercolesterolemia , ateroesclerosis , enfermedad perivascular (PVD), apoplejía, TIA, ateroesclerosis fulgurante, Ateroesclerosis por injerto i de órganos; dislipoproteinemia; un trastorno de metabolismo de glucosa; nefropatia diabética, retinopatia diabética, resistencia a la insulina, trastornos de síndrome metabóllco (por ejemplo, Síndrome X); un trastorno asociado con ¡el receptor activado por proliferador de peroxisoma; septicemia; un trastorno trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; inflamación; enfermedades musculares inflamatorias, tal como polimialgia reumática, polimiositis , miopatía, y fibrositis; trastorn'os inflamatorios, tales como asma, vasculitis, colit(is ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Ka asaki, granuloraatosis de Wegener, (RA), lupus eritematoso sistémico ( SLE ) , esclerosis múltiple (MS), y hepatitis crónica autoinmune; artritis, tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, y osteoartriti s ; osteoporosis , reumatismo de tejido blando, tal como tendonitis; bursitis; enfermedad autoinmune, tal como lupus sistémico y eritematoso; escleroderma ; espondilitis anquilosante; gota; pseudogota; diabetes mellitus no insulino-dependiente; enfermedd de ovarios poliquísticos ; hiperlipidemias , tal como i hipercolesterolemia familiar ( FH ) , hiperlipidemia familiar combinada ( FCH ) , deficiencias de lipoproteína lipasa, tal como hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia, ¡ e hipercolesterolemia; anormalidades de lipoproteína asociadas con diabetes; anormalidades de lipoproteina asociadas con obesidad. Los compuestos y compositions de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de altos niveles 'de triglicéridos en sangre, altos niveles de colesterol 'de lipoproteina de baja densidad, altos niveles de apolipoproteina B, altos niveles de colesterol de lipoproteina Lp ( a ) , altos niveles de colesterol de lipoproteina de muy baja densidad, altos niveles |de fibrinógeno, altos niveles de insulina, altos niveles ¡de glucosa, y bajos niveles de colesterol de lipoproteina 'de alta densidad. Los compuestos y composiciones de la invención también tienen utilidad para el tratamiento de diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM) sin incrementar la ganacia de peso. Los compuestos de la invención también se pueden usar para reducir el contenido de grasa de la carne en el ganado y reducir el contenido de colesterol de huevos. , La invención proporciona nuevos compuestos particularmente útiles para tratar o prevenir una variedad Ide enfermedades y afecciones, las cuales incluyen, pero no !se limitan a enve ecimiento, Enfermedad de Alzheimer, ' y anormalidades de lipoproteina asociadas con Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, un trastorno de metabolismo de glucosa, dis 1 ipidemi-a , dislipoproteinemia, mejoramiento de producción biliar, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a ¡la insulina, eliminación de lipidos en bilis, modulación de proteina C reactiva, obesidad, eliminación de oxiesterol :en bilis, pancreatitis, pancreatitis, impotencia; enfermedad i gastrointestinal; síndrome de intestino irritable; enfermedad i inflamatoria del intestino; un trastorno asociado con el receptor activado por proliferador de peroxisoma, eliminación de fosfolípidos en bilis, enfermedad renal, septicemia, trastornos de síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X) , y un trastorno trombótico.
Las enfermedades cardiovasculares tales como ¡ i ateroesclerosis pueden requerir procedimientos quirúrgicos tal como angioplastia . La angioplastia puede ser acompañada por la colocación de una estructura en forma de tubo metálico de reforzamiento conocida como una "endoprotesis vascular" !en una arteria coronaria dañada. Para afecciones más serias, |se puede requerir la cirugía de corazón abierto tal como cirug¡ía de desvío coronario. Estos procedimientos quirúrgicos pueden implicar el uso de implantes o dispositivos quirúrgicos invasivos, y son asociados con un alto riesgo de restenosis y trombosis. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles como revestimientos en dispositivos quirúrgicos (por ejemplo, catéteres) o implantes (por ejemplo, endoprótesis vasculares) para reducir el riesgo de restenosis y trombosis asociadas con los procedimientos invasivos utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Por consiguiente, la presente invención adicionalmente proporciona implantes o . dispositivos I quirúrgicos que tienen un revestimiento que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
Un compuesto de la invención se puede administrar a ¡un animal no humano para un uso veterinario para tratar í o prevenir una enfermedad o trastorno descrito en la presente1.
En una modalidad especifica, el animal no humano es una mascota casera. En otra modalidad especifica, el animal no I humano es un animal vacuno. En otra modalidad, el animal no I humano es un mamífero, por ejemplo, una vaca, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, ratón, rata, conejo, o cobayo. En otra modalidad, el animal no humano es una especie de ave, tal como un pollo, pavo, pato, ganso, o codorniz. i Además de los usos veterinarios, los compuestos ! y composiciones de la invención son útiles para reducir ¡el contenido de grasa del ganado para producir carnes más i magras. Alternativamente, los compuestos y composiciones de la invención son útiles para reducir el contenido de i colesterol de huevos administrando los compuestos a un pollo, codorniz, o pato, gallina. Para usos en animales no humanos, I los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar vía la alimentación del animal u oralmente cómo I una composición de poción. Por consiguiente, la presente invención adicionalmente proporciona métodos para reducir , el contenido de grasa del ganado o el contenido de colesterol 'de los huevos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. ; A. Tratamiento o prevención de Cáncer i Los compuestos de la invención son útiles para tratar o I prevenir el cáncer. Por consiguiente, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir cáncer, q,ue comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. En una modalidad, los métodos adicionalmente comprenden administrar una cantidad efectiva de otro agente anticáncer. Los ejemplos de cánceres en los que los compuestos de la invención descritos en la presente son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, los cánceres descritos a continuación en la Tabla 1 y metástasis de los mismos.
I i Tabla 1. , • Tumores sólidos, incluyendo, pero no limitado a: fibrosarcoma carcinoma de células básales 1 mixosarcoma adenocarcinoma liposarcoma carcinoma de glándula sudorípara f condrosarcoma carcinoma de glándula cébacea sarcoma osteogénico carcinoma papilar ! cordoma adenocarcinomas papilares angiosarcoma cistadenocarcinoma endoteliosarcoma carcinoma medular ! linfangiosarcoma carcinoma broncogénico i linfangioendoteliosarcoma carcinoma de célula renal sinovioma hepatoma mesotelioma carcinoma del conducto biliar ; tumor de Ewing coriocarcinoma leiomiosarcoma seminoma rabdomiosarcoma carcinoma embrional cáncer de colon tumor de Wilrns cáncer colorrectal cáncer cervical cáncer renal cáncer uterino cáncer pancreático cáncer testicular cáncer de huesos carcinoma de pulmón de célula; pequeñas cáncer de mama carcinoma de vejiga cáncer de ovarios cáncer de pulmón i cáncer de próstata carcinoma epitelial . cáncer esofágico cáncer de piel ! cáncer de estómago melanoma j cáncer oral melanoma metastásico ¡ cáncer basal neuroblastoma cáncer de garganta retinoblastoma carcinoma de células escamosas i • Cánceres transmitidos por la sangre, incluyendo, pero i no limitado a: 1 leucemia linfoblástica aguda ("ALL") leucemia 1 mielomonocitica aguda ! leucemia linfoblástica leucemia no linfocitica | aguda de células B aguda leucemia linfoblástica leucemia no diferenciada I aguda de células T aguda leucemia de mieloblastos leucemia mielocitica aguda ("AML") crónica ("CML") ¡ leucemia de promielocitos leucemia linfocitica ; aguda ("APL") crónica ("CLL") i leucemia monoblástica aguda leucemia de células pilosas i leucemia eritroleucémica aguda mieloma múltiple leucemia megacarioblástica aguda • Leucemias agudas y crónicas, incluyendo, pero no limitado a: ! i I Leucemias limfoblástica linfocítica 1 mielógena mielocítica i • Cánceres del SNC y cerebro, incluyendo, pero ¡no limitado a: glioma neuroma acústico ¡ astrocitoma pilocitico oligodendroglioma I astrocitoma meningioma astrocitoma anaplásico schwanoma vestibular glioblastoma multiforme adenoma I meduloblastoma tumor metastásico de cerebro : craniofaringioma meningioma ependimoma tumor espinal . pinealoma meduloblastoma 1 hemangioblastoma En una modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, una I leucemia, un linfoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de piel, un cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, i cáncer de ovarios, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cabeza y cuello. En otra modalidad, el cáncer es cáncer metastásico.
En otra modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro ¦ o I melanoma. En una modalidad, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro metastásico o un glioma. En una modalidad, el glidma es astrocitoma pilocí tico, astrocitoma, astrocitqma anaplásico o glioblastoma multiforme. En una modalidad, jel cáncer es deficiente de recombinación homologa, tal como deficiente de BRCA-I o BRCA-2, o es deficiente de una o más i proteínas de la familia Fanconi. En una modalidad, la deficiencia es causada por una mutación genética. En otra modalidad, el fenotipo resultante de la deficiencia es causado por expresión anormalmente baja de la proteína BRCA'-l o BRCA-2. En otra modalidad, el fenotipo resultante de ¡la deficiencia es causado por expresión anormalmente baja de una o más proteínas de la familia Fanconi.
En otra modalidad, el cáncer es leucemia, tal como pero no limitado a, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, I leucemias mielocíticas agudas, tales como leucemias mieloblásticas, promielocíticas, mielomonocíticals, monocíticas, y eritroleucemia y síndrome mielodisplásicp; leucemia crónica, tal como pero no limitado a, leucemia mielocítica crónica ( granulocítica ) , leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas; pilicitemia vera; linfoma tal como pero no limitado a enfermedad de Hodgkin, enfermedad no de Hodgkin; mieloma múltiple tal como pero no limitado a mieloma múltiple latente, mieloma no secreto , mieloma osteoesclerótico, leucemia de células de plasma, I plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular ; macroglobulinemia de Waldenstróm; gamopatía monoclonal de significancia no determinada; gamopatia monoclonal benigna; enfermedad de cadena pesada; cáncer de células dendríticas, incluyendo cáncer de células dendríticas plasmacitoid'e, linfoma blástico de NK (también conocido como linfoma cutáríeo de células NK/T y neoplasmas dematológicos agranular,es ( CD4+/CD56+ ) ) ; leucemia basofílica; sarcomas del te ido óseo I y conectivo tal como pero no limitado a sarcoma óseo, i osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarco¡ma periosteal, sarcomas de te ido blando, angiosarcoma ( hemangiosarcoma ) , fibrosarcoma , sarcoma de aposi, i leiomiosarcoma , liposarcoma, linfangiosarcoma , neurilemoma, rabdomiosarcoma , sarcoma sinovial; un tumor cerebral tal como pero no limitado a, glioma, astrocitoma, glioma del tal'lo cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craniofaringioma , meduloblastoma , meningioma, pineocitoma, pineoblastoma , linforma cerebral i primario; cáncer de mama incluyendo pero no limitado a carcinoma ductal, adenocarcinoma , carcinoma lobular (células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medulaí, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, enfermedad de Paget, y cáncer de mama i inflamatorio; cáncer adrenal tal como pero no limitado a feocromocitoma y carcinoma adrenocortical ; cáncer de tiroides tal como pero no limitado a cáncer de tiroides papilari o folicular, cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico; cáncer pancreático tal como pero no limitado a, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina , y tumor de células islotes o carcinoides; cáncer de pituitaria tal como pero no limitado a enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia, 1 y diabetes insipius; cáncer de ojos tal como pero no limitado! a melanoma ocular tal como melanoma de iris, raelanoma coroidal, y melanoma de cuerpo ciliar, y retinoblastoma ; cáncer vaginal tal como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma , y melanoma; cáncer vulvar tal como carcinoma de células i escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de' células básales, sarcoma, y enfermedad de Paget; cáncer cervical tjal como pero no limitado a, carcinoma de células escamosas, y adenocarcinoma; cáncer uterino tal como pero no limitado a carcinoma endometrial y sarcoma uterino; cáncer de ovari'os tal como pero no limitado a, carcinoma epitelial de ovarios, tumor de bajo potencial maligno, tumor de células germinales, I y tumor estromal; cáncer esofágico tal como pero no limitado a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma quistibo adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma , carcinoma verrugoso, j y carcinoma bronquial microcelular (células pequeñas); cáncer de estómago tal como pero no limitado a, adenocarcinoma , fungoide (polipoide), ulcerativo, de propagación superficial, de propagación difusa, linfoma maligno, liposarcortia, fibrosarcoma , y carcinosarcoma; cáncer de colon; cáncjer rectal; cáncer de hígado tal como pero no limitado , a carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; cáncer de vesícula biliar tal como adenocarcinoma; colangiocarcinomas tales como pero no limitado a papilar, nodular, y difuso; cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de células no pequeñajs, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide^ , adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de i pulmón de células pequeñas; cáncer testicular tal como pero no limitado a tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico , no seminoma, carcinoma embrional, carcinoma teratoma, coriocarcinoma (tumor de saco vitelino¡) , cáncer de próstata tal como pero no limitado a, neoplasia intraepitelial prostática, adenocarcinoma, leiomiosarcoma , y rabdomiosarcoma ; cáncer de pene; cáncer oral tal como pero no I limitado a carcinoma de células escamosas; cáncer basal; cáncer de la glándula salivar tal como pero no limitado i a adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide, y carcinoma quístico adenoide; cáncer de faringe tal como pero no limitado a cáncer de células escamosas, y verrugoso; cáncer de piel tal como pero no limitado a, carcinoma de células I básales, melanoma y carcinoma de células escamosas, melanoma i de propagación superficial, melanoma nodular, melanoma maligno lentigo, melanoma lentiginoso acral; cáncer de riñ'ón tal como pero no limitado a carcinoma de células renale¡s, adenocarcinoma , hipernefroma , fibrosarcoma , cáncer de células transicionales (útero o pelvis renal); tumor de Wilm; cáncer i de vejiga tal como pero no limitado a carcinoma de células i transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma . Además, cáncer incluye mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma , linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma , carcinoma I epitelial, ci stadenocarcinoma , carcinoma broncogénic , carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (pa'ra una revisión de tales trastornos, ver Fishman et al., 1 98J5 , Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co . , Philadelphia and i Murphy et al., 1 997 , Informed Decisions: The Complete Book of Cáncer Diagnosis, Treatrnent, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S. A., Inc., Estados Unidos de América).
En un tema específico de esta modalidad, el cáncer ¡es uno que está asociado con la escisión de muesca por y-secretasa incluyendo, pero no limitado a, leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovarios, cáncer ¡de mama, o cáncer de cerebro. ¦ En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de colo'n.
En algunas modalidades, el cáncer es melanoma o cáncer 'de colon, mama, pulmón.
En otra modalidad, el sujeto en necesidad de tratamiento previamente se ha sometido o actualmente está sometido a tratamiento para cáncer. El tratamiento incluye, pero no se limita a, quimioterapia, terapia de radiació¡n, cirugía o inmunoterapia, tal como administración de u a vacuna contra cáncer. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se usan para la prevención de metástasis e invasión de un cáncer previo. i Los compuestos de la invención también son útiles para i tratar o prevenir un cáncer causado por un virus. Tales virus incluyen virus de papiloma humano, el cual puede conducir¡ a cáncer a cervical (ver, por ejemplo, Hernandez-Avila et ali. , Archives of Medical Research (1997) 28:265-271); virus de Epstein-Barr (EBV), el cual puede conducir a linfoma (ver, por ejemplo, Herrmann et al., J. Pathol . (2003) 199(2) :140- i 5); virus de hepatitis B o C, el cual puede conducir a carcinoma de hígado (ver, por ejemplo, El-Serag, J.
Gastroenterol. (2002) 35(5 Suppl . 2):S72-8); virus de leucemia humana de células T (HTLV)-I, el cual puede conducir a leucemia de células T (ver, por ejemplo, Mortreux et al., Leukemia (2003) 1 ( 1 ): 26-38 ) ; infección por virus de herpes-8 humano, el cual puede conducir a sarcoma de Kaposi (ver, por ejemplo, adow et al., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3(11): 1574-9); e infección por virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), el cual puede conducir a cáncer como una consecuencia de la inmunodeficiencia (ver, por ejemplo, Dal Maso et al., Lancet Oncol (2003) 4(2): 110-9). Cada una :de estas referencias se incorpora en la presente pa'ra referencia. ! Los compuestos de la invención también son útiles para prevenir el cáncer, o prevenir la progresión de un cáncer, incluyendo pero no limitado a los cánceres listados en la Tabla 1. Tal uso profiláctico incluye que en el cual ha ocurrido crecimiento de células no neoplásicas tal como hiperplasia, metaplasia, o muy específicamente, displasi¡a. Alternativamente o además de la presencia del crecimiento anormal de células caracterizado como hiperplasia, metaplasia, o displasia, la presencia de una o mas características de un fenotipo transformado, o de un fenotipo maligno, exhibido in vivo o exhibido in vitro por una muestra i celular de un sujeto, puede indicar la deseabilidad de la administración profiláctica o terapéutica de un compuesto de la invención. Tales características de un fenotipo transformado incluyen cambios de morfología, unión de sustrato más floja, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia de anclaje, liberación de proteas(a, transporte de azúcar incrementado, requerimiento de suero disminuido, expresión de antígenos fetales, desaparición de la proteína de superficie celular de 250,000 dalton, etc. En i una modalidad específica, leucoplaquia , una lesión displásica o hiperplásica de apariencia benigna del epitelio, ¦ o enfermedad de Bowen, un carcinoma in situ, es tratable 1 o puede ser prevenible de acuerdo con los presentes métodos. , En otra modalidad, la enfermedad fibroquist ipa (hiperplasia quística, displasia mamaria, específicamente I adenosis (hiperplasia epitelial beniqna ) ) es tratable o puede ser prevenible de acuerdo con los presentes métodos.
En otras modalidades, , un sujeto que tiene uno o más de los siguientes factores de predisposición para malignidad se puede tratar mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención: una translocación cromosomal asociada con una malignidad (por ejemplo, el ? cromosoma de Filadelfia para leucemia mielógena crónica; t(14;l 8) para linfoma folicular); poliposis familiar o Síndrome de Gardner; gamopatía monoclonal benigna; un parentesco de primer grado con personas que tienen un cáncer o enfermedad precancerosa que muestra un patrón de herencia mendeliano (genético) (por ejemplo, poliposis familiar del colon, Síndrome de Gardner, exostosis hereditaria, poliendocrino, adenomatosis , carcinoma de tiroides medular con producción amiloide y feocromocitoma, Síndrome de Peutz- i Jeghers, neurofibromatosis de Von Recklinghausen, retinoblastoma , tumor de cuerpo de carótida, melanocarcinoma I cutáneo, melanocarcinoma intraocular, xeroderma pigmentoso, ataxia telangiectasia , Síndrome de Chediak-Higash'i , albinismo, anemia aplásica de Fanconi, y Síndrome de Bloorrí) ; y exposición a carcinógenos (por ejemplo, humo, exposición: a humo de segunda mano, e inhalación de o contacto con ciertos químicos ) .
En un aspecto, los presentes métodos para tratar o i prevenir cáncer pueden comprender adicionalmente la i administración de otro agente anticáncer.
En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir cáncer, que comprende ¡la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de ¡la invención y otro agente anticáncer a un sujeto en necesidad del mismo. El compuesto de la invención y otro agente anticáncer se puede administrar concurrentemente. En esta modalidad, el compuesto de la invención y otro agente i anticáncer se puede administrar dentro de la misma composición, o se puede administrar de diferentes I composiciones, via las mismas o diferentes rutas de administración. En otra modalidad, el compuesto de la i invención se administra durante un tiempo cuando el otro agente anticáncer ejerce su efecto profiláctico : o terapéutico, o viceversa. i En otra modalidad, el compuesto de la invención u otro agente anticáncer se administra en dosis comúnmente empleadas i cuando tales agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. ! En una modalidad, el compuesto de la invención u otro agente anticáncer se administra en dosis que son menores que las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de cáncer.
En otra modalidad, el compuesto de la invención y otjro agente anticáncer actúan, de manera sinergística y se administran en dosis que son menores que las dosis comúnmente I empleadas cuanto tales agentes se usan como monoterapia para i el tratamiento de cáncer. La dosificación del compuesto de la invención u otro agente anticáncer administrado asi como también el programa de dosificación pueden depender de varios ¡ I parámetros, la salud general del sujeto, y la discreción del médico que administra. Un compuesto de la invención se pueie administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana,, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, · 8 semanas, o 12 semanas antes), concurrentemente con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, '30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, jl2 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana,. 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 i semanas, o 12 semanas después) de la administración del otro agente anticáncer, a un sujeto en necesidad del mismo. !En varias modalidades un compuesto de la invención y el otro agente anticáncer se administran 1 minuto aparte, 10 minutos aparte, 30 minutos aparte, menos de 1 hora aparte, 1 hora aparte, 1 hora a 2 horas aparte, 2 horas a 3 horas aparte, 3 horas a 4 horas aparte, 4 horas a 5 horas aparte, 5 horas ai 6 horas aparte, 6 horas a 7 horas aparte, 7 horas a 8 horas aparte, 8 horas a 9 horas aparte, 9 horas a 10 horas aparte, 10 horas a 11 horas aparte, 11 horas a 12 horas aparte, no más de 24 horas aparte o no más de 48 horas aparte. En u'na modalidad, un compuesto de la invención y el otro agente anticáncer se administran dentro de 3 horas. En otira modalidad, un compuesto de la invención y. el otro agente i anticáncer se administran de 1 minuto a 24 horas aparte.
En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesjto de la invención y una cantidad efectiva de otro agente anticáncer están presentes en la misma composición. En una modalidad, esta composición es útil para la administración I I oral, en otra modalidad, esta composición es útil para la I administración intravenosa.
En una modalidad, las composiciones comprenden una cantidad de un compuesto de la invención y el otro agente anticáncer los cuales conjuntamente son efectivos para tratar i o prevenir cáncer.
En otra modalidad, las composiciones comprenden una cantidad efectiva de temozolomida , procarbacina, dacarbacina, interleucina-2 , irinotecan, o doxorrubicina , un portado¡r, diluyente, excipiente, o vehículo fisiológicamente aceptabLe, y una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En una modalidad, la cantidad de un compuesto de la i invención y el otro agente anticáncer es al menos aproximadamente 0.01% de los agentes de quimioterapia de combinación combinados por peso de la composición. Cuando ¡se propone para administración oral, esta cantidad se puede variar desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 80% en peso de la composición. Algunas composiciones orales pueden comprender desde aproximadamente 4% a aproximadamente 50% .¡de la cantidad combinada de un compuesto de la invención y ¡el otro agente anticáncer en peso de la composición. Otras composiciones de la presente invención se preparan de modo I que una unidad de dosificación parenteral comprende desde i aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la composición . i Los cánceres que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un compuesto de la invención y el ot¡ro aqente anticáncer incluyen, pero no se limitan a, la lista e cánceres descritos ante iormente en la Tabla 1.
En una modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro. ¡En modalidades especificas, el cáncer de cerebro es astrocitoma poliocitico, astrocitoma, astrocitoma anaplásicó, glioblastoma multiforme o un tumor de cerebro metastásico. i En una modalidad, el cáncer es melanoma. En una modalidad especifica, el melanoma es melanoma metastásico. ' El compuesto de la invención y otro agente anticáncer pueden actuar de manera aditiva o sinergíst ica . Una combinación sinergistica de un compuesto de la invención y el otro agente anticáncer, pueden permitir el uso de dosificaciones inferiores de uno o ambos agentes o administración menos frecuencia de los agentes a un sujeto I con cáncer. La capacidad de utilizar dosificaciones i inferiores de uno o ambos compuestos de la invención y otro i agente anticáncer o administrar los agentes menos i frecuentemente puede reducir cualquier toxicidad asociada con la administración de los agentes a un su eto sin reducir eficiencia de los agentes en el tratamiento de cáncer.
Además, un efecto sinergistico puede resultar en la eficacia mejorada de estos agentes en el tratamiento de cáncer y/o ,1a reducción de cualquiera de los efectos secundarios adversos o i no deseados asociados con el uso de cualquier agente solo.
En una modalidad, la administración de una cantidad i efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad efectiva de otro agente anticáncer inhibe la resistencia de un cáncer al otro agente anticáncer. En una modalidad, el cáncer es un tumor. ¡ Los otros agentes anticáncer adecuados útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a. temozolomida , un inhibidor de topoisomerasa I, procarbacina , dacarbacina, gemcitabina, i capecitabina, metotrexato, taxol, taxótero, mercaptopuriná , tioguanina, hidroxiurea, citarrabina, ciclofosfamid'a , ifosfamida, nitrosoureas , cisplatina, carboplatina , mitomicina, dacarbacina, procarbi zina , etopósido, tenipósidó, campatecinas , bleomicina, doxorrubicina , idarrubicina , daunorrubicina , dactinomicina , plicamicina, mitoxantrona, L- i asparaginasa, doxorrubicina, epirrubicina , 5-fluorouracilo, taxanos tales como docetaxel y paclitaxel, leucovorin, I levamisol, irinotecan, estramustina , etopósido, mostazas de nitrógeno, BCNU, nitrosoureas tales como carmustina ! y lomustina, vinca alcaloides tales como vinblastina, vincristina y vinorrelbina , complejos de platino tales como i cisplatina, carboplatina y oxaliplatina , mesilato ;de I imatinib, hexametilmelamina , topotecan, inhibidores íde tirosina cinasa, tirfostinas herbimicina A, genisteiría, erbstatina, y lavendustina A.
I En una modalidad, el otro agente anticáncer es, pero no se limita a, un fármaco listado en la Tabla 2.
Tabla 2. ¡ • Agentes de alquilacion, incluyendo, pero no limitado a: Mostazas de nitrógeno: Ciclofosfamida Trofosfamida j Ifosfamida Clorambucil Nitrosoureas : Carmustina Lomustina (CCNU)* (BCNU) : Alquilosul fonatos : Busulfan Treosulfan Triazenos: Dacarbacina Temozolomida j Procarbacina Complejos que Cisplatina Aroplatina contienen platino: Carboplatina Oxaliplatina · Alcaloides de planta, incluyendo, pero no limitado a: ¡ Vinca alcaloides: Vincristina Vindesina Vinblastina Vinorrelbina Taxoides : Paclitaxel Docetaxel ¡ • Inhibidores de topoisomerasa de ADN, incluyendo, pero no limitado a: ¡ Epipodofilolinas : Etopósido 9- aminocamptotecina Tenipósido Camptotecina ! Topotecan Crisnatol Mitomicinas: Mitomicina C Anti-metabolitoS| • Anti-folatos , incluyendo, pero no limitado a: Inhibidores de DHFR: Metotrexato Trimetrexato Inhibidores de IMP Ácido EICAR ¡ deshidrogenasa : micofenólico Tiazofurina Ribavirin , Inhibidores de Deferoxamina hidroxiurea 1 ribomiclótido reductasa: ! Análogos de pirimidina, incluyendo, pero no limitado a Análogos de uracilo: 5-Fluorou acilo Doxi fluridina Fluoxurridina Ralitrexed Análogos de citosina: Citarrabina ( ara Gemcitabina C) Citosina Capecitabina arabinósido Fludarrabina Análogos de purina Mercaptopurina Tioguanina Anti-metabolitos de 3-HP beta-TGDR ADN: 2 ' -desoxi-5- ciclocitidina fluorouridina 5-HP guanazol alfa-TGDR inosina gl i codialdehido glicinato de macebecina II afidicolina ara-C Pirazoloimidazol C 5-aza-2 ' - desoxicitidina Terapias hormonales, incluyendo, pero no limitado a: Antagonistas de receptor : Anti-estrógenos : Tamoxifen Megest ol Raloxifeno Agonistas de LHRH Goscrclin Acetato de leuprolido Anti-andrógenos : Flutamida Bicalutamida Retinoides/deltoides, incluyendo, pero no limitado a: Ácido cis- retinoico Derivado de vitamina Ácido todo-trans A: retinoico (ATRA- IV) Análogos de vitamina EB 1089 H 1060 D3: CB 1093 Terapias fotodinémicas , incluyendo, pero no limitado a: C Vertoporfm (BPD- Desmetoxi- MA) hipocrelina A Plitalocianina (2BA-2-DMHA) Fotosensibili zador Pc4 • Citocinas, incluyendo, pero no limitado a: Interferón-a Factor de necrosis tumoral Interferón-ß Interleucina-2 ' Interferón-? • Inhibidores de angiogénesis , incluyendo, pero no limitado á: Angiostatina MoAb IMC-IC1 1· ( fragmento de plasminógeno ) antitrombina III Neovastat antiangiogénica Angiozima NM-3 , 1 5 ABT-627 Panzem Bay 12-9566 PI-88 i Benefin Inhibidor de rribonucleasa placentaria ' Bevaci zumab Inhibidor de activador de plasminógeno BMS-275291 Platelet factor-4 ( PF4 ) ; 10 Inhibidor Prinomastat derivado de cartílago (CDI) CAI Fragmento 16kD de prolactina Fragmento de Proteina : complemento CD59 relacionada con proliferina (PRP)¡ CEP-7055 PT 787/Z 222594 ! Col 3 Retinoides 15 Combretastatina Solimastat i A-4 Endostatina Scualamina (fragmento XVIII de colágeno) Fragmento de SS 3304 fibronectina Gro-beta SU 5416 Halofuginona SU 6668 Heparinasas SU1 1248 1 Fragmento de Tetrahidrocortisol- hexasacárido de heparina HMV833 Tetratiomolibdato Gonadotropina Talidomida coriónica humana (hCG) IM-862 Trombospondina-1 ¡ (TSP-I) Interferón a/ß/? TNP-470 Proteina Factor de inducible por crecimiento de interferón (IP- transformación- 10) beta (TGF-ß) Interleucina-12 Vasculostatina ringle 5 Vasostatina ( fragmento de ( fragmento de plasminógeno ) calrreticulina) Marimastat ZD6126 Inhibidores de ZD 6474 metaloproteinasa (TIMPs) 2-Metoxiestradiol Inhibidores de farnesil transíerasa ( FTI ) MMI 270 (CGS Bisfosfonatos 27023A) Agentes antimitoticos, incluyendo, pero no limitado a: Alocolquicina Maytansina Halicondrina B Rhi zoxin Colquicina Tiocolquicina derivado de tritil cisteína colquicina dolstatin 10 • Otros: Inhibidores de isoprenilción: Neurotoxinas ion l-metil-4-dopaminérgicas : fenilpiridinio Inhibidores de ciclo Estaurosporina celular : Actinomicinas : Actinomicina D Dactinomicina Bleomicinas : Bleomicina A2 Peplomicina Bleomicina B2 Antraciclinas : Daunorrubíciña Pirarrabicina Doxorrubíciña Zorrabicina ( adriamicin ) Idarrubicina Mitoxantrona Epirrubicina Inhibidores de MDR: Verapamil Inhibidores de Tapsigargina Ca2+ATPasa : Otros agentes anticáncer adicionales que son útiles en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acivicina; acl arrubicina ; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina ; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida ; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa ; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida ; clorhidrato ide bisantreno; dimesolato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfa;n; cactinomicina ; calusterona; caracemida; carbetime'r ; carboplatina ; carmustina; clorhidrato de carrubicina; carzelesina; cedefmgol; Clorambucil; cirrolemicina ; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnato ; ciclofosfamida; citarrabina; dacarbacina; dactinomicin'a ; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina ; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrrubicina; clorhidrato de doxorrubicina ; droloxifenb; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanoloná; j duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina ; enloplatina; enpromato; epipropidina ; I clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina ; fosfato sódico de estramustina ; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarrabina; fenrretinida ; floxurridina ; fosfato de fludarrabina ; fluorouracilo; flurocitabina ; fosquidona; fostriecina sódica; clorhidrato ¡de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina ; i ifosfamida; ilmofosina; interleucina-2 (incluyendo i interleucina-2 recombinante , o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2 ; interferón alfa-nl ; interferón alfa-n'3; interferón beta-?a; interferón ?-?ß; iproplatina; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanrreótide; letrozol; acetato !de leuprólido; clorhidrato . de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantroña ; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina ; acetato de megestrol; acetato de melengest rol ; melfalan; menogaril; i mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; i meturedepa; mitindomida ; mitocarcina; mitocromiría ; mitogilina; mitoma1ciña; mitomicina; mitosper; mitotan'o; clorhidrato de mitoxantrona ; ácido micofenólico; nocodazojl; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxejl; pegaspargasa ; peliomicina ; pentamustina ; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamiciii; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina ; prednimustina ; clorhidrato de I procarbacina ; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurin; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato be safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato sódico; esparsomicina ; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina ; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina ; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona ; temoporfin; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de tricirribina; trimetrexato ; glucuronato ole trimetrexato; triptorrelina ; clorhidrato de tubulozdl; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfin; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurrosina; tartrato de vinorrelbina ; sulfato de vinrrosidina ; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; y clorhidrato de zorrubicina.
Los fármacos anticáncer adicionales que son útiles !en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero ¡no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; ¡5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina ; acilofulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas TODO-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrrubicina; amsacrina; anagrelido; anastrozol; irografolido; inhibidores de angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-l morfogenética anti-dorsalización; antiandrógenos , carcinoma prostético; antiestrógenos ; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen ^de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestana; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina ¡3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina Iljl; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilstaurosporina; Derivados de beta Lactama; betia-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor !de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermrrle; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimin'a; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotrio'l ; calfostina C; derivados de camptotecina ; canaripox IL-2; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanospermina ; cecropina B; cetrorelix; clorinas; Cloroquinoxaliha sul fonamida ; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4 ; análogo de combretastatina ; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptopliicina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarrabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorrelina; dexametasorja ; ? dexifosfamida; dexrrazoxano; dexverapamil ; diaziquona; didemniii B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-acitidiria ; dihidrotaxol ; dioxamicina ; difenil espiromustina ; docetaxel; i docosanol; dolasetron; doxifluridina ; droloxi feno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina ; edelfosin'a; i edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerido; análogos de estramustina ; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato 'de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarrabina; fenrretinida; filgrastim; finasterido ; flavopiridol ; f1 ezelastina ; fluasterona; fludarrabina ; clorhidrato de fluorodaunorrunicina ; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina ; gadolinio texafirina; nitrato de galip; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida ; hiperricina; ácido ibandrónico; idarrubicina ; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidbs inmunoestimulantes ; inhibidor del receptor de factor de crecimiento 1 similar a insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; iobenguano; yododoxorrrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; asplacinólido; cahalalido F; . triacetato de lamelarina-N; lanrreótido ; leinamiciria; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; i factor de inhibición de leucemia; interferón de leucocito i alfa; leuprólido+estrógeno+progesterona ; leuprorrelina ; I levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofilico; complejos de platino lipofilico; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexql; lonidamina; losoxantroña ; lovastatina ; loxorribina ; lurtotecan; lutetio texafirina; lisofilolina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocdl; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; i meterrelina ; metioninasa; metoclopramida ; inhibidor de MIF; i mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de cadena doble no coincidente; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafido; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina ; mitoxantrona ; mofaroteno; molgramostifri; gonadotrofina coriónica, anticuerpo monoclonal; sk de pared celular de micobacteria + monofosforil lípido; mopidamol; inhibidor de gen de resistencia a fármacos múltiples; terapia basada en supresor 1 de múltiples tumores; agentes anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de microbacteria ; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- i sustituidas; nafarrelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatin'a ; nemorrubicina ; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; i antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benci loguanirta ; octreótido; ocicenona; oligonucleótidos; onapristoría; ondansetron; ondansetron ; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina ; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxe'l; palauamia; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitrio,! ; panomi feno ; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa ; peldesina; polisulfato sódico de pentosan; pentostatin'a ; pentrozol; perflubron; perfos famida ; alcohol perililiqo; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; i picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina ; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; complejos de platine- complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfirromicina; prednisona; propil bis-acridonja ; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; moduladpr inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalga; inhibidores de proteína' tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de i i polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteina transferasa ; inhibidores de ras; inhibidor de rás- GAP; reteliptina desmetilada ; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohituciña; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; raboxilo; safingól; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción !de señal; moduladores de transducción de señal; proteina de enlace de antígeno de cadena única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solveról; proteína de enlace de somatomedina ; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina ; esplenopentina ; I espongistatina 1 ; squalamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de I péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina ; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapi ri 1 io ; inhibidores de I telomerasa; temoporfm; temozolomida ; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoraliria; i trombopoyetina; mimético de trombopoyetina ; timalfasina; i I i agonista de receptor de timopoyetina ; timotrinan; hormona estimulante de tiroides; etil etiopurpurirt estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; i toremifeno; factor de células madre totipotente; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina ; tricirribina; trimetrexato; triptorrelina; tropisetron; turosterido; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibitorio del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreótido; variolina B; sistema de vector, terapia de gen ide eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfm; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinostatina estimalamero . : En otra modalidad, el otro agente anticáncer les ínterferón- . En otra modalidad, el otro agente anticáncer es i interleucina-2. En una modalidad, el otro agente anticánqer es un agente de alquilación, tal como una mostaza de nitrógeno, una nitrosourea, un alquilsulfonato, un triazeno, o un agente que contiene platino. En una modalidad, el otro agente anticáncer es un agente alquilante de triazeno. En una I modalidad, el otro agente anticáncer es ?-6-bencilguanina . En otra modalidad, el otro agente anticáncer es 0-6-bencilguanina y temozolomida . En otra modalidad, -el otro agente anticáncer es ?-6-bencilguanina y procarbacina . En aün ! otra modalidad, el otro agente anticáncer es 0-6- i bencilguanina y dacarbacina. i i Los compuestos de la invención se pueden administrar a I un sujeto que se ha sometido o actualmente está sometido a una o más terapias anticáncer adicionales incluyendo, pero ' no i limitado a cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia , i tales como vacunas contra cáncer.
En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir el cáncer que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad efectiva ;de (1) un compuesto de la invención y (2) otra terapia i anticáncer que incluye, pero no se limita a, cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia, tal como vacuna contra cáncer.
En una modalidad, la otra terapia anticáncer es terapia de radiación. En otra modalidad, la otra terapia anticáncer es cirugía. En aún otra modalidad, la otra terapia anticáncer es inmunoterapia.
I En una modalidad específica, los presentes métodos para tratar o prevenir el cáncer comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y terapia de radiación. La terapia de radiación se puede administrar i concurrentemente con, previo a, o subsecuente al compuesto de la invención, en una modalidad al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, en otra modalidad varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), previo o subsecuente a una administración del compuesto de ,1a invención. Donde la otra terapia anticáncer es terapia jde radiación, cualquier protocolo de terapia de radiación se puede administrar dependiendo del tipo de cáncer a ser tratado. Por ejemplo, pero no por via de limitación, se puede j administrar radiación por rayos X; específicamente, se puede administrar megavoltaje de alta energía (radiación de mas de 1 MeV de energía) para tumores profundos, y s-e puede administrar haz de electrones por radiación de rayos X ¡de otrovoltaj e para cánceres de piel. También se pueden administrar radioisótopos de emisión de rayos gamma, tales como isótopos radioactivos de elementos de radio, cobalto y otros .
Adicionalmente , la invención proporciona métodos pa'ra el tratamiento de cáncer que comprenden administrar 'un compuesto de la invención como una alternativa a ¡la quimioterapia o terapia de radiación, donde la quimioterapia o la terapia de radiación resulta en un efecto secundario negativo en el sujeto a ser tratado. El sujeto a ser tratado, opcionalmente, se puede tratar con otra terapia anticéncer tal como cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia .
I Los compuestos de la invención también se pueden administrar in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos cánceres, incluyendo, pero no limitado a leucemias y linfcmas, tal tratamiento involucra trasplantes de células madre autólogas. Esto puede involucrar un proceso en el cual las células madre hematopoyéticas autólogas son recolectadas y purgadas de todas las células cancerígenas, la población de células de médula ósea restantes del sujeto luego se erradica via la administración de un compuesto de la invención o í radiación, o ambos, y las células madre resultantes se infunden de nuevo en el sujeto. El cuidado de apoyo se puede proporcionar subsecuentemente mientras la función de médula ósea se restaura y el sujeto se recupera. i B. Tratamiento o prevención de una Enfermedad Neurodegenerativa '¦ La invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a ¡un sujeto en necesidad del mismo. En una modalidad, el compuesto I está presente en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosas lateral amiotrófica ("ALS"), ataxia telangiectasia . ¡La enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de i Spielmeyer-Vogt-Sj ogren-Batten ) , encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Canavan, Síndrome de Cockaino, degeneración corticobasal , enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, I enfermedad de Huntington, demencia asociada a VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia por cuerpo de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar i tipo 3¡, esclerosis múltiple ("MS"), atrofia por múltiples sistemas, narcolepsia, neuroborreliosis , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher , enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades de Prion, Palsia supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de la médula espinal secundaria a anemia perniciosa, ataxia espinocerebelar, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski , y Tabes dorsal. ,En una modalidad, la enfermedad neurodegenerativa es Enfermedad de Alzheimer. Otros ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de cuerpo de Lewy difusa, degeneración de múltiples sistemas (Síndrome de Shy-Drager) , enfermedades neuronales motrices incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de ALjS-Parkinson-Demencia de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Huntington, sinucleinopatí as , afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral , ataxia 'de enfermedad de Machado-Joseph/espinocerebelar tipo 3 , y degeneraciones olivopontocerebelares , enfermedad de Gilíes 'De i La Tourette, palsia bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplegia espásica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, emfermedad espásica familiar, enfermedad de Wohi fart-Kugelberg-Welander, paraparesis espásica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad de prion (incluyendo enfermedad ¡de Creutzfeldt-Jacob, Gerstmann-Straussler-Scheinker , insomnlia I familiar fatal y Kuru), demencia relacionada con la edad y otras afecciones con pérdida de memoria, tal como demencia vascular, enfermedad de materia blanca difusa (enfermedad de I Binswange ) , demencia de origen endocrino o metabólic¡o, demencia pugilística y demencia de lóbulo frontal, isquemia cerebral o infarto incluyendo oclusión embólica y oclusión trombótica así como también hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo, pero no limitado a, epidural, subdural, subaracnoide e intracerebral ) , y lesiones intracraneales e intravertebrales (incluyendo, pero no limitado a, contusión, penetración, corte, compresión ' y laceración ) .
En un aspecto, los presentes métodos para tratar o prevenir una enfermedad, neurodegenerativa pueden comprender adicionalmente la administración de otro agente anti¬ enfermedad neurodegenerativa.
I En una modalidad, la presente invención proporcidna métodos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, gue comprenden la administración de una I cantidad efectiva de un compuesto de la invención y otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa a un sujeto jen necesidad del tratamiento o prevención de la enfermedad neurodegenerativa. El compuesto de la invención y otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa se pueden administrar separadamente. El compuesto de la invención y otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa también se pueden administrar concurrentemente. En esta modalidad, el compuesto de la invención y otro agente anti-enfermedlad neurodegenerativa se pueden administrar dentro de la misma j composición, o se pueden administrar de diferentes composiciones, via las mismas o diferentes rutas ¡de administración. En otra modalidad, el compuesto de la invención se administra durante un tiempo cuando el otro I agente anti-enfermedad neurodegenerativa ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa. ¡ En otra modalidad, el compuesto de la invención u otro i agente anti-enfermedad neurodegenerativa se administra en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan cómo monoterapia para el tratamieto de una enfermedad neurodegenerativa. : En una modalidad, el compuesto de la invención u otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa se administra ¡en dosis que son menores que las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para ; el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. ; En otra modalidad, el compuesto de la invención y otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa actúan de manera sinergistica y se administran en dosis que son menores que las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. La dosificación del compuesto de la invención u otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa administrado asi como también el programa de dosi ficaci!on pueden depender de varios parámetros, incluyendo, pero no I limitado a, la enfermedad neurodegenerativa a ser tratada, la saluda general del sujeto, y la discreción del médico que administra. Un compuesto de la invención se puede administrar I previo a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, (24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 i i semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), concurrentemente con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutosJ 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, | 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas^ 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración del otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa, a un sujeto en necesidad del tratamiento o prevención de la enfermedad neurodegenerativa. En varias modalidades un compuesto _ de la invención y el otro agente anti -enfermedad neurodegenerativa se administran 1 minuto aparte, 10 minutos aparte, 30 minutos aparte, menos de 1 hora aparte, 1 hora aparte, 1 hora a 2 horas aparte, 2 horas a 3 horas aparte, 3 horas a 4 horas aparte, 4 horas a 5 horas aparte, 5 horas a 6 horas aparte, 6 horas a 7 horas aparte,^ 7 horas a 8 horas aparte, 8 horas a 9 horas aparte, 9 horas a 10 horas aparte, 10 horas a 11 horas aparte, 11 horas a 12 horas aparte, no más de 24 horas aparte o no más de 48 horas aparte. En una modalidad, un compuesto de la invención y ¡el otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa se administran dentro de 3 horas. En otra modalidad, un compuesto de ;la invención y el otro agente anti-enfermedad neurodegeneratiíva se administran a 1 minuto a 24 horas aparte. ¡ En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad efectiva del otro agente antienfermedad neurodegenerativa están presentes en la misma composición. En una modalidad, esta composición es útil para la administración oral. En otra modalidad, esta composición es útil para la administración intravenosa. : En una modalidad, las composiciones comprenden una cantidad de un compuesto de la invención y el otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa los cuales conjuntamente son efectivos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa. i Los compuestos de la invención y otro agente antii-enfermedad neurodegenerativa pueden actuar aditivamente o ¡de manera sinergistica . Una combinación sinergistica de ¡un compuesto de la invención y el otro agente anti -enfermedad neurodegenerativa, pueden permitir el uso de dosificaciones i inferiores de uno o ambos agentes y/o administración menos frecuente de .los agentes a un sujeto con una enfermedad neurodegenerativa. La capacidad de utilizar dosificaciones inferiores de uno o ambos del compuesto de la invención y i otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa y/o administrar los agentes menos frecuentemente pueden reducir cualquier i toxicidad asociada con la administración de los agentes a un ?· sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el i tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. Además, un efecto sinergístico puede resultar en la eficacia mejorada; de estos agentes en el tratamiento de una enfermedad i neurodegenerativa y/o la reducción de cualquiera de los i efectos secundarios adversos o no deseados asociados con ; el uso de cualquier agente solo. · ' En una modalidad, la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad efectiva de otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa inhibe la resistencia de una enfermedad neurodegenerativa al otro agente anti-enfermedad neurodegenerativa. ; Los otros agentes anti-enfermedad neurodegenerativa adecuados útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: agentes anti-Alzheimer , tales como inhibidores de colina esterása (por ejemplo, tacrina, clorhidrato de donepezil, I rivastigmina , o galantamina) o antagonistas de glutamato parcial (por ejemplo, memantina); agentes anti-Parkinso'n, i tales como levodopa, carbidopa, tolcapona, bromocriptina , pergólido, pramipexol, ropinirol, selegilina, o amantadina; agentes anti-ALS, tal como riluzol; y agentes anti-MS, tjal como interferón beta-la, interferón beta-lb, glatiramer acetato, mitoxantrona , o natalizumab.
I C. Terapia de Combinación Los agentes adicionales que se pueden usar ¡ en combinación con los compuestos de la invención, para ¡ el tratamiento o prevención de una afección, por ejemplo, 'una enfermedad asociada con la actividad de ?-secretasa' o I prevención de enfermedades asociadas con la actividad dei ?- secretasa, incluyen, pero no se limitan a, una molécula pequeña, un fármaco sintético, un péptido (incluyendo un péptido cíclico), un polipéptido, una proteína, un ácido nucleico (por ejemplo, un nucleótido de ADN y ARN incluyendo, pero no limitado a, una secuencia de nucleótido antisentido, una hélice triple, iARN, y una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína, polipéptido o péptido biológicamente activo), un anticuerpo, una molécula inorgánica sintética' o natural, un agente mimético, y una molécula orgánica sintética o natural. Los ejemplos específicos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, un agente inmunomodulador (por ejemplo, interferón), agente ant!i- inflamatorio (por ejemplo, un adrenocorticoide, un ! corticoesteroide (por ejemplo, beclometasona , budesonido, flunisolido, fluticasona, triamcinolona, metilprednisoloná, predni solona , prednisona, hidrocortisona ) , un glucocorticoide, un esferoide, y un fármaco anti-inflamatorio no esferoide (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, y un inhibidor de COX-2), un aliviador de dolor, Un antagonista de leucotrieno (por ejemplo, montelukast , una ? metil xantina, zafirlukast , y zileuton), un beta2-agonista I ' (por ejemplo, albuterol, biterol, fenoterol, isoetarie, i metaproterenol , pirbuterol, salbutamol, terbutalin formoterol, salmeterol, y salbutamol terbutalina ) , un agente anticolinérgico (por ejemplo, bromuro de ipratropio y bromuro i de oxitropio), sul fásala zina , penicilamina , dapsona, üna antihistamina , un agente anti-malaria (por ejemplo, hidroxicloroquina ) , un agente anti-viral (por ejemplo, 'un análogo de nucleósido (por ejemplo, zidovudina, aciclovir, gangciclovir, vidarrabina, idoxurridina, tri flurridina , ^ y I ribavirin), foscarnet, amantadina, rimantadina, saquinavir, i indinavir, ritonavir, y AZT) y un antibiótico (por ejemplo, dactinomicina (antes actinomicina ) , bleomicina, eritomiciria , penicilina, mitramicina, y antramicina (AMC)). ; V. Administración Terapéutica o Profiláctica y Composiciones de la Invención ! Debido a su actividad, los compuestos de la invencipn son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y human. ¡ Cuando se administran a un sujeto, los compuestos de la i I invención se pueden administrar como un componente de una composición que comprende un portador, diluyente, excipiente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las presentas composiciones, las cuales comprenden un compuesto de la invención, se pueden administrar oralmente. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, oral, rectal, o mucosa intestinal) y se pueden administrar conjuntamente con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de suministro, p¡or ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas , microcápsulas y cápsulas. I Los métodos de administ ación incluyen, pero no ¡se limitan a, intradérmica , intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdérmiqa , rectal, por inhalación, o tópica, específicamente a lps oídos, nariz, ojos, o piel. En algunos casos, la administración resultará en la liberación de un compuesto de la invención en la corriente sanguínea.
En una modalidad, los compuestos de la invención se administran oralmente. En otras modalidades, puede ser deseable administrar los compuestos de la invención localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no por vía de limitación, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con un vendaje para heridas después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, el implante es de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como j membranas sialásticas, o fibras. ! En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir los compuestos de la invención en el sistema nervioso central I o tracto gastrointestinal por cualquier ruta adecuada, incluyendo inyección intraventricular , intratecal, ! y epidural, y enema. La inyección intraventricular se puede facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido i a un depósito, tal como un depósito Ommaya.
La administración pulmonar también se puede emplea'r, por ejemplo, por el uso de un inhalador de nebulizador, i y formulación con un agente de aerosolización, o vía perfusión I en un fluorocarburo, tensioactivo pulmonar sintético. :En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos .
En otra modalidad, los compuestos de la invención 'se pueden suministrar en una vesícula, específicamente ¡un liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990) a;nd Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 ! i and 353-365 (1989) ) . 1 En todavía otra modalidad, los compuestos de j la invención se pueden suministrar en un sistema de liberación i controlada o sistema de liberación sostenida (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). En una modalidad, se puede usar una bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed.
Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980) ;¦ y Saudek et al., N. Engl . J Med . 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds., i 1974); Controlled Drug Bioavailability,. Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sd . Rev. Macromol . Chem. 2:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1935); During et al, Ann . Neural. 25:351 (1989); y Howard et al, J. Neurosurg. 71:1(05 (1989) ) .
En todavía otra modalidad, un sistema de liberación controlada o sostenida se puede colocar en proximidad de iun I objetivo de los compuestos de la invención, por ejemplo, la columna espinal, cerebro, piel, pulmón, o tracto gastrointestinal, requiriendo asi solamente una fracción de la dosis sistémica. 1 Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente i farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma de administración apropiada al sujeto. i Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, tal como aceite 'de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser solución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, jse pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, i lubricantes y colorantes. En una modalidad, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando ¡se administran a un sujeto. El agua es un excipiente útil cuando I el compuesto de la invención se administra intravenosamente. Las soluciones salinas y soluciones de dextrosa y glicerol acuosas también se pueden emplear como excipientes líquidojs, específicamente para soluciones inyectables. Los excipientes i farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, g;el de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, gliceról, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes I composiciones, si se desean, también pueden comprender cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes ,¡ o agentes amortiguadores de pH .
Las presentes composiciones pueden tomar la forma 'de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelotillas, cápsulas, cápsulas gue contienen liquido, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rociadores, suspensiones, o cualquiera otra forma ¦ adecuada para uso. En una modalidad, ¡la t composición está en la forma de una cápsula (ver, por ejemplo j Patente de Estados Unidos No. 5,698,155). Otros ejemplos |de excipientes farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Farraaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R.
Gennaro eds . , 19th ed . 1995), incorporada en la presente para referencia .
En una modalidad, los compuestos de la invención 'se formulan de conformidad con los procedimientos rutinarios j como una composición adaptada para administración oral a seres humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulajs, jarabes, o elixiris por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden comprender uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartame o sacarina'; agentes saborizantes tales como menta, aceite ¡de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes I conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente sabrosa. Además, cuando están en forma ¡de tableta o pildora, las composiciones se pueden revestir para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando una acción sostenida durante un periodo de tiempo extendido. Las membranas selectivamente i permeables que rodean un compuesto de la invención de impulso osmóticamente activo también son adecuadas para composiciones oralmente administradas. En estas últimas plataformas, ¡el fluido del ambiente gue rodea la cápsula se incrusta por el compuesto de impulso, gue se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una apertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente de orden cero como lo opuesto a los perfiles adicionados de formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también puede ser útil. Las composiciones orales pueden incluir excipiente estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, . y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico I En otra modalidad, los compuestos de la invención 1 se pueden formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso isotónico estéril. Donde sea necesario, i las composiciones también pueden incluir un agente de solubilización . Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para disminuir el dolor en el sitio de 'la i inyección.
Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea separadamente o mezclados con untamente en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco, o concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolleta o saquito indicando la cantidad de agente activo. Donde los compuestos de la invención serán administrados por infusión, se pueden distribuir, por ejemplo, con una botella de infusión que I contiene solución salina o agua estéril grado farmacéutico. Donde los compuestos de la invención se administran p'or inyección, una ampolleta de agua estéril para inyección j o solución salina se puede proporcionar de modo que lps ingredientes se pueden mezclar previo a la administración. ¡ I i Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de liberación controlada o liberación sostenida1 o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; : y 5,733,556, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Tales formas formacéuticas pueden ser útiles para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, I revestimientos de capas múltiples, micropartí culas , liposomas, microes feras , o una combinación de los mismos pára proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variadas. Las formulaciones de liberación controlada 1 o sostenida adecuadas conocidas por aquellos expertos en leí arte, incluyendo aquellas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para el uso con los ingredientes activos de Fórmula I a XI. La invención por consiguiente proporciona formas farmacéuticas unitarias únicas adecuadas para administración oral tales como, pero no limitado ia, tabletas, cápsulas, gelcaps, y comprimidos que se adaptan para liberación controlada o sostenida.
La liberación controlada o sostenida de un ingredieite activo se puede estimular por varias condiciones, incluyendo pero no limitado a, cambios de pH, cambios de temperatura, concentración y disponibilidad de enzimas, concentración: o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. La cantidad de los compuestos de la invención que es efectiva en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa se puede determinar por técnicas clínicas estándares. Además, los ensayos in vitro o in vivo se pueden I emplear opcionalmente para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La dosis precisa a ser empleada también puede depender de la ruta de administración, y la seriedad ¡de la afección a ser tratada y se puede decidir de acuerdo con el juicio del médico y cada una de las circunstancias del sujeto en vista de, por ejemplo, estudios clínicos publicados. Las cantidades de dosificación efectiva adecuadas, sin embargo, varían desde aproximadamente |10 microgramos aproximadamente 5 gramos aproximadamente cada 4 horas, aunque son típicamente aproximadamente 500 mg o menos por cada 4 horas. En una modalidad, la dosificación efectiva es aproximadamente 0.01 mg, 0.5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 aproximadamente 1 g, aproximadamente 1.2 g, aproximadamente 1.4 g, aproximadamente 1.6 g, aproximadamente 1.8 'g, aproximadamente 2.0 g, aproximadamente 2.2 g, aproximadamente 2.4 g, aproximadamente 2.6 g, aproximadamente 2.8 jg, aproximadamente 3.0 g, aproximadamente 3.2 g, aproximadamente 3.4 g, aproximadamente 3.6 g, aproximadamente 3.8 !g, aproximadamente 4.0 g, aproximadamente 4.2 g, aproximadamente 4.4 g, aproximadamente 4.6 g, aproximadamente 4.8 g, y aproximadamente 5.0 g, cada 4 horas. Las dosificacion'es equivalentes se pueden administrar durante varios periodos de i tiempo incluyendo, pero no limitado a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cadaj 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cajda semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, , y aproximadamente cada dos meses. Las cantidades de dosificación efectivas descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si más de µ? compuesto de la invención se administra, las cantidades 'de I dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada .
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulación o revestimiento, respectivamente, y las presentes composiciones pueden comprender, en una modalidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99%; y en otra modalidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 70% del compuesto de 'la invención en peso o volumen. ; El régimen de dosificación que utiliza el compuesto ¡de la invención se puede seleccionar de conformidad con una variedad de factores incluyendo tipo, especies, edad, peso, sexo y condición médica del sujeto; la severidad de la afección a ser tratada; la ruta de administración; la funci n renal o hepática del sujeto; y el compuesto específico de ,1a invención empleado. Un compuesto de la invención se puede administrar en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, un compuesto de la invención se puede administrar en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas , usando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en este arte. Para ser administrada 1 en la forma de un sistema de suministro transdérmico, j la administración de dosificación puede ser continua antes cjue intermitente durante todo el régimen de dosificación. Otras prepa aciones tópicas ilustrativas incluyen cremas, ungüentos, lociones, rociadores para aerosol y geles, en i donde la concentración del compuesto de la invención varía i desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 15%, p/p o p/v. Los compuestos de la invención se pueden someter a ensayo !in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada previo al uso en humanos. Los sistemas de modelo animal se pueden usar para demostrar la seguridad y eficacia.
En ciertas modalidades, un compuesto de la invención o I composición farmacéutica del mismo se administra a un humano I que tiene una edad en un rango desde aproximadamente 0 meses a aproximadamente 6 meses de edad, desde aproximadamente 6; a aproximadamente 12 meses de edad, desde aproximadamente 6¡ a aproximadamente 18 meses de edad, desde aproximadamente 18| a aproximadamente 36 meses de edad, desde aproximadamente 1| a aproximadamente 5 años de edad, desde aproximadamente 5 a I aproximadamente 10 años de edad, desde aproximadamente 10 a i aproximadamente 15 años de edad, desde aproximadamente 15 a i aproximadamente 20 años de edad, desde aproximadamente 20' a aproximadamente 25 años de edad, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 30 años de edad desde aproximadamente 30 a aproximadamente 35 años de edad desde aproximadamente 35' a aproximadamente 40 años de edad desde aproximadamente 4 C¡ a aproximadamente 45 años de edad desde aproximadamente 45 a aproximadamente 50 años de edad desde aproximadamente 50 a aproximadamente 55 años de edad desde aproximadamente 55! a aproximadamente 60 años de edad desde aproximadamente aproximadamente 65 años de edad desde aproximadamente 65 a aproximadamente 70 años de edad desde aproximadamente 70 a aproximadamente 75 años de edad desde aproximadamente 75; a aproximadamente 80 años de edad desde aproximadamente 80' a aproximadamente 85 años de edad desde aproximadamente 85' a aproximadamente 90 años de edad, desde aproximadamente 90¡ a aproximadamente 95 años de edad o desde aproximadamente 95 a aproximadamente 100 años de edad.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención! o composición farmacéutica del mismo se administra a un lactante humano. En otras modalidades, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un niño pequeño humano. En otras modalidades, un compuesjto de la invención o composición farmacéutica del mismo se i administra a un niño humano. En otras modalidades, ün compuesto de la invención o composición farmacéutica d¡el mismo se administra a un adulto humano. En todavía otras modalidades, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra un humano anciano.
En ciertas modalidades, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto en un estado inmunocomprometido o estado inmunosuprimido o ¡en riesgo de llegar a estar inmunocomprometido , o inmunosuprimido. En ciertas modalidades, un compuesto de ,1a invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto que recibe o se recupera de terapia inmunosupresora . ¡ En algunas modalidades, un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo se administra a un paciente quiés es susceptible a reacciones adversas : a terapias convencionales anti-y-secretasa. En algunas modalidades, un inhibidor de ?-secretasa o composición farmacéutica del mismo se administra a un paciente quién probado ser ¦ refractario a las terapias anti-y-secretasa diferente de los inhibidores de ?-secretasa, pero no está más tiempo con estas terapias. Entre estos pacientes están lbs pacientes refractarios, y pacientes quiénes son demasiado jóvenes para las terapias convencionales. i En algunas modalidades, el sujeto a ser administrado con un compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo no ha recibido terapia antes de la administración del compuesto de la invención o composición farmacéutica del mismo. ¡ IV. Kits Que comprenden un compuesto de la invención { La invención proporciona kits que pueden simplificar ^ la administración de un compuesto de la invención a un sujeto.
I Un kit típico de la invención comprende un compuesto de I la invención, por ejemplo, en forma farmacéutica unitaria. En una modalidad, la forma farmacéutica unitaria es un contenedor, el cual puede ser estéril, que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y lun portador, diluyente, excipiente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender adicionalmente Una etiqueta o instrucciones impresas que instruyen el uso del compuesto de la invención para tratar o prevenir una i afección. El kit también puede comprender adicionalmente otro agente profiláctico o terapéutico, por ejemplo, en forma farmacéutica unitaria, tal como un contenedor que contiéne una cantidad efectiva del otro agente profiláctico i o terapéutico. En una modalidad, el kit comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la i invención y una cantidad efectiva de otro agente profiláctico i I o terapéutico. Los ejemplos de otros agentes profilácticos! o terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, aquellos listados anteriormente. ¡ Cada referencia citada en la presente se incorpora referencia en su totalidad.
Síntesis de los Compuestos de la Invención Compuestos de Fórmula I Esquema de reacción 1: Los halo-ésteres de tipo 3 se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos 2, en donde E es un grupo ! de separación adecuado, con compuestos 1, en donde R2 y R3 son como se definen en la Fórmula I. Los grupos de separación adecuados son bien conocidos en la técnica, pero no se limitan a haluros, tales como cloruro, bromuro, y yoduro; aril- o alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi sustituido (por i ejemplo, tosiloxi o mesiloxi); alquilsulfoniloxi sustituido (por ejemplo, haloalquilsulfoniloxi); (C6)ariloxi ¦ o (C6)ariloxi sustituido; y grupos aciloxi. Los compuestos; 2 están comercialmente disponibles (por ejemplo, Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, isconsin) o se pueden preparar por métodos bien conocidos tales como halogenación o sulfonacijón de butanodiol . Los compuestos 1 también están comercialmente disponibles (por ejemplo, Aldrich Chemical Co . , Milwaukée, Wisconsin) o se pueden preparar por métodos bien conocido's, tales como aquellos listados en Larock Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 1754-1755' y 1765. Un análisis sobre alquilación de ásteres de tipo 1 ¡se proporciona por J. Mulzer en Comprehensive Organic Functionjal Transformations, Pergamon, Oxford 1995, pp. 148-151 y procedimientos sintéticos ejemplares para hacer reaccionar los compuestos 1 con los compuestos 2 se describen en ¡la Patente de Estados Unidos No. 5,648,387, columna 6 y Ackerly, et al., J. Med. Chem. 1995, pp. 1608. La reacción pu de proceder en la presencia de una base adecuada. En ciertas modalidades, una base adecuada tendrá un pKa mayor que aproximadamente 25, en todavía otra modalidad una base i adecuada tendrá un pKa mayor que aproximadamente 30. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bases alquilmetálicas tales como diisopropilamida de litio, metillitio, n-butillitio, terc-butillitio, sec-butillitiío, fenillitio, fenil sodio, y fenil potasio; bases de amida metálica tales como amida de litio, amida de sodio, amida !de potasio, tetrameti Ipiperidina de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio,1 y hexametildisilazida de litio; bases de hidruro tales cqmo hidruro de sodio e hidruro de potasio. Las bases de amida metálica, tales como diisopropilamida de litio son i particularmente útiles. En ciertas modalidades de la invención, para reaccionar los compuestos 1 con l¡os compuestos 2, una solución de aproximadamente 1 a i aproximadamente 2 equivalentes de una base adecuada se pueden adicionar a una solución agitada que comprende ásteres 1 y un solvente orgánico adecuado, bajo una atmósfera inerte, ¡la solución mantenida a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente -95°C a aproximadamente la temperatura ambiente, en ciertas modalidades aproximadamente -78°C a aproximadamente -20°C. En algunas i modalidades, la base se puede diluir en un solvente orgánico adecuado antes de la adición. En algunas modalidades, la base se puede adicionar a una velocidad de aproximadamente i moles por hora. Los solventes orgánicos adecuados para 1 la reacción de compuestos 1 con los compuestos 2 incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, benceno, tolueno, xileno, solventes de hidrocarburo {por ejemplo, pentano, hexano, y heptano), y mezclas de los mismos. Después de la adición de la base, la mezcla de reacción se puede agitar por aproximadamente : a aproximadamente 2 horas, y un compuesto 2, el cual se puede disolver en un solvente orgánico adecuado, se adiciona, en ciertas modalidades a una velocidad tal que la temperatura 'de la mezcla de reacción permanece dentro de aproximadamente uno a dos grados de la temperatura de mezcla de reacción inicial.
I Después de la adición de los compuestos 2, la temperatura de la mezcla de reacción se puede ajustar hasta dentro de ¡un intervalo de temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente temperatura ambiente, que incluye ; a aproximadamente temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se puede agitar hasta que la reacción está sustancialmenite completa como se determina usando un método analítico apropiado, tal como cromatografía de capa delgada (TLC) o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) . Después la i mezcla de reacción se apaga y el compuesto 3 se puede aislar por elaboración. ' Además, los compuestos 3 se pueden hacer reaccionar con aldehidos sustituidos por una reacción Grignard para producir alcoholes 4. Para procedimientos ejemplares para reacciones Grignard véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 920- 929. En ciertas modalidades, los compuestos 3 son tratados con Zn o Mg en éter dietilico o tetrahídrofurano, como ¡se i describe en Drake, N. L.; Cooke, G. B. Org . Synth. Coll. Vól . í II, 1943, 406. Los haluros 5 se pueden sintetizar por una variedad de métodos que parten de alcoholes 4. Un méto¡do involucra conversión del alcohol a un grupo de separación tal como un éster sulfónico, tal como pero sin limitarse a, por ejemplo, tosilato, brosilato, mesilato, o nosilato. Este intermediario después puede ser tratado con una fuente de X¡-, en donde X- es I-, Br-, o Cl- en un solvente tal como THF¡ o éter. Un método general para convertir tioles o alcoholes de vinilo o fenilo involucra convertir inicialmente el alcohol a I un grupo de separación (por ejemplo, un tosilato) luego tratarlo con un nucleófilo de haluro. Los procedimientos ejemplares se describen en Forrest, O. A.; Gregory, C. F. J.
Am. Chem. Soc, 2005, 127, 10482-10483 (NBS/THF) , y Possél, O.; van Leusen, A. M. Tetrahedron. Lett, 1977, 48, 4229-4232 i (HCl/MeOH). Los Haluros 5 se pueden acoplar con varios heterociclos para producir ésteres 6. Específicamente, 4 , 5, 6, -tetrahidrotieno [3, 2-c] piridina con Zl = S en ,1a presencia de carbonato de potasio, como se describe |en Aubert, D.; Touch, P. D. ; Ferrand, C . ; Ramonville, S.; Maffrand, J. United States Patent 4,529,596. 1985. Pára producir los compuestos de la invención con Zl = CH2 los haluros 5 se acoplan con ácido 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-;3-carboxíilco como se describe en Godar E.M., Mariella R.P., !j.
Org . Chem., 1960, 25, 557-559. Para producir esteres 6 con 'Zl i = O, los haluros 5 se pueden hacer reaccionar con 4, 5,6,'7- tetrahidrofuro [ 3, 2-c] piridina como se describe en Koike, H. ; Asai, F. ; Sugidachi, imure, T . ; Inoue, T . ; Nishino, S1. ; Tsuzaki, Y. United States Patent 5,288,726, 1994. De manera similar, los haluros 5 se pueden hacer reaccionar con éster terc-butílico del ácido pirrólo [ 3, 2-c] piridin-l-carboxílico, í como se describe en Krichevskii , E. S.; Alekseeva, L. M.;; j Granik, V. G. Chem. Hetercycl. Compd. 1990, 1235-1238, para i producir los compuestos de la invención con Zl = N. Lbs ésteres 6 podrían experimentar funcionalizaciones subsecuentes como se describe, por e emplo en Carey, F. ; I Giuliano, R. Organic Chemistry, McGra -Hiíl I Science/Engineering/Math; 8 edición (2010), Capitulo 20. Cómo un ejemplo especifico, los ácidos de tipo 7 se obtienen por hidrólisis subsecuente de los grupos ésteres en la presencia de hidróxido de potasio (para un método general véase Vogel's Practical Organic Chemistry, 4a Edición, Longman Inc.: Ijlew York 1978, pp 491) .
Esquema de reacción 2: ¡ a) CuCN, LiBr, THF, -78 to -10 °C; b) NaBH4, MeOH; c) methanesulfonyl chioride, CH2CI2;d) Et3N, THF, DMAP El esquema de reacción 2 describe un método , de i síntesis general para los compuestos de la invención. Los metales 1 de Rieke están comercialmente disponibles, o se pueden preparar y someter a la reacción con benzaldehíckos sustituidos como se describe en Zhu L., Wehmeyer R.M., Rieke R.D., J. Org. Chem., 1991, 56, 1445-1453. El intermediario de cetona 2 se puede reducir con borohidruro de sodio para i formar alcoholes 3. El alcohol puede ser tratado con un grupo de separación adecuado en la preparación para el . acoplamiento subsecuente, como se describió anteriormente para la síntesis del derivado 6 en el Esquema 1. Los grupos de separación I adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, pero sin limitarse a haluros, tales como cloruro, bromuro, 1 y yoduro; aril- o alquilsul foniloxi , arilsulfoniloxi sustituido (por ejemplo, tosiloxi o mesiloxi); alquilsulfonilqxi sustituido (por ejemplo, haloalquilsulfoniloxi); (C6)ariloxi i o (C6)ariloxi sustituido; y grupos aciloxi. En ciertas modalidades de la invención, un compuesto de tipo 4 'es tratado con cloruro de metansul fonilo a bajas temperaturajs , tales como 0 - 5°C en la presencia de trietilamina en exceso para formar un mesilato. El mesilato 4 es acoplado además Con el heterociclo apropiado calentando en THF con un exceso de trietilamina para formar el derivado 5. Los derivados de nitrilo 5 son sometidos a transformaciones para otrjas funcionalidades por reacciones de compendio bien conocida: via interconversiones de derivados de ácido carboxilico.
Compuestos de Fórmula II Esquema de reacción 1: Compuestos de Fórmula II Esquema de reacción 1: Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Desprotección 6 o 7 » El esquema de reacción 1 ilustra una síntesis ¡de pirimidinas de la fórmula 4. La síntesis se puede realizar por condensación de cetoésteres de la fórmula 2 y amidinas ' de la fórmula 3. La reacción de condensación se puede conducir como se describe en Hull R. et al., 1946, Journal of the Chemical Society pp. 357-362. Los cetoésteres de la fórmula 2 i se pueden preparar de los ésteres comercialmente disponibles de la fórmula 1 (por ejemplo, Matrix Scientific, Columbía, SC) por los métodos descritos en Raimundo, Brian C, et al., 2004, Journal of Medicinal Chemistry 47(12), pp. 3111-3131,1 o el ácido correspondiente (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., I St . Louis, MO) por el método encontrado en Bashford K. E. et i al., 2003, Tetrahedron Letters 44, pp . 1627-1629 y Oikawa Y. et al., 1978, Journal of Organic Chemistry 43(10), pp. 2087-2088. La amina presente se puede proteger comúnmente c n, pero sin limitarse a, un grupo protector de bencilo, t-Boc,¡ o CBZ . Las amidinas de la fórmula 3 (con m que es un númeiro entero de 0 a 3) generalmente están disponibles comercialmente (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Loui's, MO) pero también¦ se pueden preparar a partir de la amina I? correspondiente por la reacción con sulfato de 3-metil-2- I tiopseudourea, el cual también está disponible comercialmente (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) . Un procedimiento no limitativo se describe en Bonafoux D. et I al., 2009, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(3), pp. 912-916. ! El esquema de reacción 2 describe la transformación de pirimidinas de la fórmula 4 a los compuestos halogenados j correspondientes de la fórmula 5 por el uso de un agente1 de halogenación, incluyendo pero sin limitarse a PC15, PBr5, oxicloruro de fósforo, y oxibromuro de fósforo. Un ejemplo de i esta transformación se describe por Altenbach R. J., et al., 2008, Journal of Medicinal Chemistry 51(20), pp. 6571-6580.
Los compuestos halogenados de la fórmula 5 se pueden hacer reaccionar con una serie de nuclófilos de carbono, nitrógeno, i oxigeno o azufre para desplazar el halógeno y generar más los análogos de pirimidina complejos de la fórmula 6. Los agentes usados para el desplazamiento están comercialmente j disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) y generalmente requiere la presencia de base adicional que incluye pero no se limita a trietilamina, i diisopropiletilamina, potasio o terc-butóxido de sodio, I carbonato de sodio o potasio, e hidruro de sodio. Lios ejemplos de este tipo de reacciones de desplazamiento cpn nucleofilos de nitrógeno (como en Ghoneim K. M. et al., 1986, i Journal of the Indian Chemical Society, 63(10, pp . 914-9171), nucleofilos de oxígeno (como en Dubey P. K. et al., 200|6, Indian Journal of Hetercyclic Chemistry 15(4), pp. 405-406), i nucleófilos de carbono (como en Gillespie R.J. et al, 2009, Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(18), pp . 6590-6605),j y nucleófilos de azufre (como en Backer H.J. et al, 1942, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique 61, pp. 291-298) son bien conocidos en la literatura.
El esquema de reacción 3 describe la transformación I de pirimidinas de la fórmula 4 a las O-carbonil pirimidinas correspondientes de la fórmula 7. Las O-carbonil pirimidinas de la fórmula 7 se pueden preparar a partir de las pirimidinas de la fórmula 4 por adición del cloruro ácido correspondiente en la presencia de una base que incluye pero no se limita a trietilamina, diisopropiletilamina, terc-butóxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio,' e hidruro de sodio. Los cloruros ácidos están comercialmente j disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) o se pueden preparar calentando un ácido comercialmente disponible con agentes de cloración que incluyen pero no jse limitan a cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Un ejemplo de la carbonilación de pirimidinas se describe en Shabbir jS . et al., 2010, Tetrahedron 66(35), pp. 7204-7212.
El esquema de reacción 4 ilustra la transformación I de pirimidinas de la fórmula 6 y fórmula 7 a las estructuras finales de la fórmula (II). El grupo protector primero puede ser removido para generar pirimidinas de la fórmula 8 usando metodologías estándares para el grupo protector gue fue usado (ver Greene T. W. .and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley-Interscience, New York for removal of common protective groups). Las pirimidinas después pueden ser alquiladas con agentes comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) en la presencia de una base que incluye pero no se limita a trietilamina , diisopropiletilamina, t-butóxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, e hidrmro i de sodio. Los procedimientos descritos en Levy D. E. et al., 2008r Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(7), p> . 2395-2398 se puede usar en estos tipos de alquilaciones . 'La segunda metodología común que se puede usar en 'la transformación de pirimidinas de la fórmula 8 a las estructuras finales de la fórmula (II) es aminacíón i reductiva. Las pirimidinas de la fórmula 8 se pueden tratar i con cetonas o aldehidos comercialmente disponibles (por i ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) en la presencia i de un ácido débil (incluyendo pero sin limitarse a ácido i acético, ácido trifluoro acético, o ácido clorhídrico) y 'un reactivo de reducción (incluyendo pero sin limitarse a I borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y i triacetoxiborohidruro de sodio) para producir las estructuras de la fórmula (II) finales deseadas. Los procedimientos I propuestos en Taibakhsh M. et al, 2011, Synthesis, pp. 490- 496 y Abdel-Magid A. F. et al., 1996, Journal Orgañic Chemistry, 61, pp. 3849-3862 describen metodologías que pueden estar en las reacciones de aminación reductivas. j Adicionalmente los compuestos de Fórmula II se pueden sintetizar por métodos descritos en: Abdel-Magid A. F. ¡ et al., 1996, "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indiréct Reductive Amination Procedures (1 ) ", Journal Orgañic Chemistry, 61, pp. 3849-3862; Altenbach R. J., et al., 2008, "Structure-Activity Studies on a Series of a ¡2— Aminopyrimidine-Containing Histamine H4 Receptor Ligands", Journal of Medicinal Chemistry 51(20), pp . 6571-6580; Backier H. J. et al, 1942, "Several Sul fanilamido^4 - j methylpyrimidines", Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique 61, pp. 291-298; Bashford K. E. et al1., 2003, " he Bohlmann-Ratz Route to Functionalised Pyridi'ne j Scaffolds and Their Use in Library Synthesis', Tetrahedron Letter, 44, pp. 1627-1629; Bonafoux D. et al., 2009, "2- Aminoimidazoles Inhibitors of TGF-Beta Receptor 1", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(3), pp. 912-916; i Dubey P. K. et al., 2006, "Synthesis of Threobromine Incorporated Pyrimidine", Indian Journal of Hetercyclic Chemistry 15(4), pp . 405-406; Ghoneim K. M. et al., 1986, "Synthesis and Evaluation of some 2-, 4- and 2,4-di-substituted-6-Methylpyrimidine Derivatives for Antimicrobial Activity", Journal of the Indian Chemical Society, 63(10, p^p. 914-917; Gillespie R. J. et al, 2009, "Preparation ;of Pyrimidine Carboxamides as Purine Receptor, Particularly Adenosine Receptor Antagonists", Bioorganic & Medicinal i Chemistry 17(18), pp . 6590-6605; Greene T. . and uts ;P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, New York; Hull R. et al . , 194'6, "Synthetic Antimalarials . III. Some Derivatives of Mono- a!nd Dialkylpyrimidines", Journal of the Chemical Society pp . 357- 362; Levy D. E. et al., 2008, "Aryl-indolyl Maleimides as i Inhibitors of CaMKII-Delta . Part 2.: SAR of the Amine Tether", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(7), p!p. 2395-2398; Oikawa Y. et al., 1978, " Meldrum's Acid 'in Organic Synthesis. 2. Q General and Versatile Synthesis 'of Beta- eto Esters", Journal of Organic Chemistry 43(10), pp. 2087-2088; Raimundo, Brian C. et al, 2004, "Integrating Fragment Assembly and Biophysical Methods in the Chemical Advancement of Small-Molecule Antagonists of IL-2: An J Approach for Inhibiting Protein-Protein Interactions", Journal of Medicinal Chemistry, 47(12), pp .3111-3130; Shabbir S. et al., 2010, "Pyrimidine Based Carboxylic Acid Terminated Aromatic and Semiaromatic Hyperbranched Polyamide- esters: Synthesis and Characterization", Tetrahedron 66(35), pp. 7204-7212; Taibakhsh M. et al, 2011, "Catalyst-Free Orte-Pot Reductive Alkylation of Primary and Secondary Amines and N, N-Dimethylation of Amino Acids Using Sodium Borohydride . in 2, 2, 2-Trifluoroethanol", Synthesis, pp. 490-496.
Compuestos de Fórmula III Esquema de reacción 1: I El esquema de reacción 1 describe una secuencia i sintética general para la '.?? de compuestos de de s pl a z ¡ Fórmula III. Los ésteres, amidas, o ácidos de la fórmula 1 I comercialmente di.sponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) se pueden tratar con una base (incluyendo pero sin estar limitado a diisopropilamida de litio, hexametildisilamida de sodio, terc-butóxido de sodio I o potasio) y alquilados con alcanos dihalogenados de fórmula' 2 comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., i St. Louis, MO) . Los procedimientos descritos en Mueller R. ét i al, 2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(24), pp. 6082- 6099 describen una reacción de alquilación. Los productos alquilados de la fórmula 3 se pueden calentar en la presencia de trifenilfosfina para preparar las sales de fosfonio de (la fórmula 4 en la manera descrita en Parikka . et al., 2009, Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22), pp. 1-5. sales de fosfonio de fórmula 4 se pueden tratar con una base (incluyendo pero sin limitarse a hidróxido de potasio | o sodio, terc-butóxido de sodio o potasio, carbonato de sodid o I potasio, e hidruro de sodio) en la presencia de aldehidos I comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) de fórmula 5 para generar olefinas de la i fórmula 6 en la manera descrita en Le Bigot Y. et al., 198¡8, Tetrahedron 44(4), pp . 1057-1072, como una mezcla de ' isómer s cis y trans . La mezcla de isómeros de cis y trans de fórmujla 6 se puede halogenar por condensación con gas de haluro 'de hidrógeno anhidro (por ejemplo, gas de bromuro de hidrógeno) i en ácido acético a baja temperatura para preparar el compuesto halogenado de la fórmula 7, en la manera descrijta en Crispí G. et al, 1982, Synthesis 9, pp. 787-788. L'OS productos finales de la fórmula III se pueden preparar j calentando los haluros de la fórmula 7 (por ejemplo, el bromuro de 7a) en la presencia de una base (incluyendo pero sin limitarse a hidróxido de potasio o sodio, terc-butóxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, e hidruro de sodio) con compuestos cíclicos de fórmula 8 comercialmente disponible (por ejemplo, Acc Corporation, San Diego CA and Ryan Scientific, Mt . Pleasant SC). Los productos de desplazamiento se pueden preparar como se describe para compuestos similares en la literatura (por ejemplo, Cheng' D. et al., 2008, Chínese Chemical Letters 19(6) , pp. 689-692) .; Adicionalmente , los compuestos de Fórmula III se pueden sintetizar por métodos descritos en: Cheng D. et al., 20Ó8, "Synthesis and Activity Evaluation of Some Novel Derivatiyes of 4 , 5, 6, 7-Tetrahydrothiono [ 3, 2-c] -pyridine", Chínese Chemical Letters 19(6) , pp. 689-692; Crispí G. et al, 1982, "Enamine; 42. A simple Synthesis of 3, 4-Diaminobiphenyls", Synthesis (9), pp . 787-788; Le Bigot Y. et al., 1988, i "Reactions in a Slightly Hydrated Solid-Liquid Heterogenous i Médium: the Wittig Reaction in Alkaline Hydroxide-Aprotic Organic Solvent System", Tetrahedron 44 (4), pp. 1057-1072; Mueller R. et al, 2004, "Long Hydrocarbon Chain Keto Dióls and Diacids that Favorably Alter Lipid Disorders in Vivo", Journal of Medicinal Chemistry, 47(24) , pp. 6082-6099; Parikka K. et al., 2009, "An Expedient Synthsis of 5-,n-Alkylresorcinols and Novel 5-n-Alkylresorcinols Hapatens1", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22) pp. 1-5; Cheng D. et al., 2008, "Synthesis and Activity Evaluation of Some Novel Derivatives of 4 , 5, 6, 7-Tetrahydrothiono [3, 2-c!] -pyridine", Chínese Chemical Letters 19(6) , pp . 689-692; Crispí G. et al, 1982, "Enamine; 42. A simple Synthesis of I 3, 4-Diaminobiphenyls", Synthesis (9), p. 787-788; Le Bigot Y. et al., 1988, xxReactions in a Slightly Hydrated Solid- Liquid Heterogenous Médium: the Wittig Reaction in Alkalíne Hydroxide-Aprotic Organic Solvent System", Tetrahedron 44(4), pp. 1057-1072; Mueller R. et al, 2004, "Long Hydrocarbon Chain eto Diols and Diacids that Favorably Alter Lipid I Disorders in Vivo", Journal of Medicinal Chemistry, 47(24), pp. 6082-6099; Parikka . et al., 2009, xAn Expedient Synthsis of 5-n-Alkylresorcinols and Novel 5-n- i Alkylresorcinols Hapatens", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22) pp . 1-5. , Compuestos de Fórmula Esquema de reacción 1 El esquema de reacción 1 describe una ruta sintética para la preparación de compuestos de Fórmula IV. En ciertas modalidades, la preparación involucra la agitación de aldehidos de fórmula 1 comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) , compuestos cíclicos de fórmula 2 comercialmente disponibles (por ejemplo, Acc Corporation, San Diego CA and Ryan Scientifíc, Mt. Pleasant SC), y benzotriazol anhidro 3 en el solvente apropiado, incluyendo pero' sin limitarse a éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, y tolueno. Las reacciones se pueden conducir con y sin calentar los experimentos y los tamices moleculares secos se pueden usar para remover el agua en la reacción. Los productos de fórmula 4 se pueden purificar después por trituración, cristalización, ¡ o cromatografía de columna con el soporte apropiado (por ejemplo, gel de sílice o alúmina). Los ejemplos del procedimiento se describen en atritzky A. et al., 1989, "A General Method for the Preparation of Beta-Amino Esters", Synthesis (10), pp. 747-751.
Compuestos de Fórmula V Esquema de Reacción 1: R-- Me, Et R= Me, Et Esquema de reacción 2 o carboniac n acoplamiento \ Esquema de reacción 3: 204 El esquema de reacción 1 describe una secuencia sintética general para la preparación de los compuestos de la fórmula V. Los ésteres, amidas, o ácidos de fórmula 1 comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp1., St. Louis, MO) se pueden tratar con una base (incluyendo pero sin limitarse a diisopropilamida de litio, hexametildisililamida de sodio, terc-butóxido de potasio1 o sodio) y se pueden alquilar con alcanos dihalogenados ¡de fórmula 2 comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma- Aldrich Corp., St . Louis, MO) . Los procedimientos descritos en Mueller R . et al, 2004, Journal of Medicinal Chemistrjy, 47(24), pp. 6082-6099 describe la reacción de alquilaciójn . Los productos alquilados de fórmula 3 se pueden calentar jen la presencia de trifenilfosfina para preparar las sales de fosfonio de fórmula 4 de la manera descrita en Parikka K. et al., 2009, Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22), pp. 1-5. Las sales de fosfonio de fórmula 4 se pueden tratar con una base (incluyendo pero sin limitarse a hidróxido de í potasio o sodio, terc-butóxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, e hidruro de sodio) en la presencia de I aldehidos comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma- Aldrich Corp., St . Louis, MO) de fórmula 5 para generar olefinas de fórmula 6 en la manera descrita en Le Bigot Y. et al., 1988, Tetrahedron 44(4), pp . 1057-1072, como una mezcla de isómeros cis y trans.
El esquema de reacción 2 ilustra una conversión ¡de ásteres de fórmula 6 a compuestos halogenados de fórmula |9. t Los alcoholes de fórmula 7 se pueden preparar por la í reducción del grupo éster en compuestos de fórmula 6. Una amplia variedad de reactivos están disponibles para la I reducción de tales ésteres a alcoholes, por ejemplo, véase M.
Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed . , 1996 pp. 212-217, por esto se incorporan de manera expresa en jla presente como referencia. En ciertas modalidades, ¡la reducción se puede realizar con un tipo agente de reducción de tipo hidruro, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, trietil borohidruro de litio, hidruro i de diisobutilaluminio, hidruro de litio trimetoxialuminio, o hidruro de sodio bis ( 2-metoxi ) aluminio . Por ejemplo, pero sin limitarse a, procedimientos de reducción de ésteres | a alcoholes, véase Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Sojc. 69:1197; y Moffet et al., 1963, Org . Synth., Collect. 834 (4|), i lithium aluminum hydride; Brown et al., 1965, J. Am. Chem.
Soc. 87:5614, lithium trimethoxyaluminum hydride; Cerny et I al., 1969, Collect. Czech. Chem. Commun . 34:1025, sodium I bis ( 2-methoxy) aluminum hydride; Nystrom et al., 1949, J. Am. i Chem. 71:245, lithium borohydride; y Brown et al., 1980, LJ. Org. Chem. 45:1, lithium triethyl borohydride. El alcohol i presente en compuestos de fórmula 7 se pueden convertir al haluro para preparar compuestos de fórmula 8 (para una i discusión ilustrativa de varios métodos para conversión de alcoholes a haluros véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and' Structure, 4th ed . , 1992, pp. 431-433). Los compuestos de la fórmula 9 se pueden preparar directamente a partir del éster 6 por hidrólisis del éster con una base seguido por técnicas de acoplamiento estándares (usando. DCC ( N, N ' -Diciclohexilcarbodiimida ) , EDC ( l-Etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida ) , HEjTU ( hexafluorofosfato de O- ( Benzotriazol-1 -i 1 ) -N , , N ' , N ' -tetrametiluronio ) (por ejemplo) con alcoholes, aminas ( y tioles comercialmente disponibles. Los compuestos de fórmula 9 también se podrían preparar de los compuestos de fórmula, 7 por alquilación o carbonilación con reactivos de acilación¡ y alquilación comercialmente disponibles. Los compuestos de fórmula 9 también se pueden preparar por el desplazamiento del haluro presente en compuestos de fórmula 8 con alcoholes, aminas, y tioles comercialmente disponibles. ¡ En el esquema de reacción 3, la mezcla de isómeros cis y trans de fórmula 9 se puede halogenar por condensación con gas de haluro de hidrógeno anhidro (por ejemplo, gas de bromuro de hidrógeno) en ácido acético a baja temperatura para preparar el compuesto halogenado de fórmula 10, en la manera descrita en Crispí¦ G. et al, 1982, Synthesis 9, pp. 787-788. Los compuestos de la fórmula 11 (Z2 = N) se puede preparar como se describe en Taillier C. et al., 2007, Tetrahedron 63(21), pp. 3589-3592 se puede acoplar con los haluros de la figura 10 en la presencia de base (incluyendo pero sin limitarse a hidróxido de sodio o potasio, terc-butóxido de potasio o sodio, carbonato de sodio o potasio,: e hidruro de sodio) para formar los compuestos de fórmula 12. i Los productos de desplazamiento se pueden preparar como :se describe para compuestos similares en la literatura (por ejemplo, Cheng D. et al., 2008, Chínese Chemical Lette'rs 19(6), pp. 689-692). Las cetonas de -fórmula 12 se podrían tratar con una base y alquilar con una serie de reactivos de alquilación (o acilación) comercialmente disponibles pata formar compuestos de fórmula 14. Las cetonas de fórmula 12 también se pueden halogenar para formar compuestos de fórmula 13 por los métodos descritos en Newman M.S. et al., 1945, Organic Synthesis 25 y Mellegaard- aetzig S. R. et al., 2006, Tetrahedron, pp. 7191-7198. Los compuestos halogenados de fórmula 13 después podrían ser desplazados con compuestos comercialmente disponibles que contienen nucleófilos nitrógeno, oxígeno, o azufre para preparar las cetonas de fórmula 14. Los compuestos ob etivos de fórmula V se pueden preparar por olefinación de las cetonas de fórmula 14 con I sales de fosfonio o fosfonatos comercialmente disponibles ! en j la presencia de una base. i Adicionalmente los compuestos de Fórmula V , se pueden sintetizar por métodos descritos en: Cheng D. et al. , 2008, "Synthesis and Activity Evaluation of Some Novel i Derivatives of 4 , 5, 6, 7-Tetrahydrothiono [ 3, 2-c] -pyridin ", Chínese Chemical Letters 19(6), pp . 689-692; Crispí G. et al, 1982, "Enamine; 42. A simple Synthesis of 3,¡4-Diaminobiphenyls", Synthesis (9), pp . 787-788; M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed . , 1996 pp. 212-21¡7; i Le Bigot Y. et al., 1988, "Reactions in a Slightly Hydrated i Solid-Liquid Heterogenous Médium: the Wittig Reaction ,in i Alkaline Hydroxide-Aprotic Organic Solvent System", Tetrahedron 44(4), pp. 1057-1072; March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed1. , 1992, pp. 431-433; Mellegaard-Waetzig S. R. et al., 2006, I "Selenium-Catalyzed Oxidative halogenations", Tetrahedron, pp. 7191-7198; Mueller R. et al, 2004, "Long Hydrocarbpn Chain Keto Diols and Diacids that Favorably Alter Lipíd Disorders in Vivo", Journal of Medicinal Chemistry, 47(24,), pp. 6082-6099; Ne man M.S. et al., 1945, "2-chlorocyclohexanone", Organic Synthesis 25; Parikka . et al., 2009, An Expedient Synthsis of 5-n-Alkylresorcinols ahd Novel 5-n-Alkylresorcinols Hapatens", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 5(22) pp. 1-5; Taillier C. et al . , 2007, "Synthesis of 3-Oxooxa and 2-Oxoazacycloak-4-enes by Ring-Closing Metathesis. Application to the Synthesis of an Inhibitor of Cathepsin K", Tetrahedron 63(21), pp. 3589-3592.
Compuestos fórmula VI Esquema de reacción 1: 211 El esquema de reacción 1 describe una ruta sintética para la preparación de compuestos de fórmula VI. ! La preparación puede involucrar condensación de compuestos con i fórmula 2 y fórmula 4. Los compuestos de la fórmula 1 (Z2 = N) se pueden preparar como se describe en Taillier C. et al., i 2007, Tetrahedron 63(21), pp. 3589-3592 con un grupo protector boc. El grupo protector se puede remover por agitación en ácido tri fluoroacético para preparar 'el compuesto de fórmula 2. Los compuestos de fórmula 4 están comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., S . Louis, MO) o se puede preparar de compuestos de fórmula' 3 comercialmente disponibles por acilación en la presencia de una base obstruida (por ejemplo, diisopropiletilamina ) . Las cantidades equimolares de los compuestos de la fórmula 21 y fórmula 4 se pueden calentar en solventes apróticos polares (por ejemplo, DMF o acetonitrilo ) para formar los productos de desplazamiento de fórmula 5. De igual manera, pero s'in limitarse, las reacciones de desplazamiento se describen en i la literatura (por ejemplo, Cheng D. et al., 2008, Chínese Chemical Letters 19(6), pp. 689-692).
El esquema de reacción 2 describe una preparación de I análogos de fórmula 7 de los compuestos de fórmula 5. Lps análogos de fórmula 7 se pueden preparar por condensación directa de compuestos comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) que contiene ¦nucleófilos de azufre y nitrógeno, como se describe en ll A. et al., 2010, Synthetic Communications 40(12), pp. 1730- 1735 con los compuestos de fórmula 5. Adicionalmente, ios I compuestos de fórmula 5 se pueden halogenar por el método I descrito en Marx J. et al., 1983, Tetrahedron 39(9), pp. ¡ 1529-1531 para formar el compuesto de fórmula 6. Los i compuestos de fórmula 6 se pueden calentar con compuestos comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) que contiene nucleófilos de azufre, nitrógeno, u oxigeno para formar los compuestos de fórmula 7 por desplazamiento. ' El esquema de reacción 3 describe una transformación de los compuestos de fórmula 7 a los compuestos objetivos ,de fórmula VI por olefinación. Las sales de acil-fosfonio ( o acil-fos fonatos comercialmente disponibles (por ejemplp, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) se pueden tratar con una base (incluyendo pero sin limitarse a hidróxido de potasio' o sodio, terc-butóxido de sodio o potasio, carbonato de potas'io í o sodio, diisopropilamida de litio, e hidruro de sodio) en la í presencia de compuestos de la fórmula 7 para formar los I compuestos finales de fórmula VI. Un ejemplo no limitativo de i un procedimiento similar se describe en Lombardo L. et al,., 1987, Synthetic Communications 8(7), pp. 463-468. ¡ Adicionalmente los compuestos de Fórmula VI se pueden sintetizar por métodos descritos en: Cheng D. et al., 2008, "Synthesis and Activity Evaluation of Some Novel Derivatives of , 5, 6, 7-Tetrahydrothiono [3, 2-c] -pyridine", Chínese Chemical Letters. 19(6), pp. 689-692; Ka11 A. et al., 2010, "Microwave-Induced Aza-Michael reaction in Water. A Remakably Simple Procedure", Synthetic Communications 40(12), pp. 1730- 1735; Lombardo L. et al., 1987, "An Improved Procedure for the Conversión of Carbonyl Compounds to Alpha, Beta- i Unsaturated Carboxylic Acids", Synthetic Communications 8(7), pp. 463-468; Marx J. et al., 1983, "A Simple and Convenient Synthesis of Beta-Halo Ketones", Tetrahedron 39(9), pp. 1529-1531; Taillier C. et al., 2007, "Synthesis of 3-Oxooxa a'nd 2-Oxoazacycloak-4-enes by Ring-Closing Metathesis. Application to the Synthesis of an Inhibitor of Cathepsin K", Tetrahedron 63(21), pp. 3589-3592.
Compuestos de Fórmula VII Esquema de reacción 1 : I El esquema de reacción 1 ilustra una síntesis de compuestos de la fórmula VII. Los análogos de fórmulaj 1 comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Coro., St. Lo is, MO) se pueden condensar con una 4-piperidpna apropiadamente protegida, comercialmente disponible (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) en la presencia de una cantidad catalítica de ácido (por ejemplo, ácido ip- toluensul fónico ) mientras se calienta, como en leí procedimiento descrito en Raines S. et al., 1976, Journal ¡of Heterocyclic Chemistry 13(4), pp. ¦ 711-716. Los grupos protectores se pueden remover en consecuencia (véase Gree'ne T. . and Wuts P. G. , 1999, Protective Groups in Organ'ic Synthesis 3rd edition, iley-Interscience, New York para remoción de grupos protectores comunes) para formar aminas ¡de fórmula 4. Las aminas de fórmula 4 se pueden acoplar c n cloruros ácidos comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) en la presencia de una j base adicional (incluyendo pero sin limitarse a trietilamina , diisopropiletilamina, terc-butóxido de sodio o potasio, i carbonato de sodio o potasio, e hidruro de sodio) de fórmula 5 para formar las amidas objetivos de fórmula VII. i Adicionalmente, las amidas objetivos de fórmula VII se pueden preparar usando acoplamientos de amida estándares (usando pero sin limitarse a DCC ( N , N ' -Diciclohexilcarbodi imida ) , ( l-Etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida ) , y HBTU ( hexafluorofosfato de 0- (Benzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio ) ) con las aminas de fórmula 4 y ácidos I carboxilicos comerciales (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., I St. Louis, MO) de fórmula 5.
I Adicionalmente los compuestos de Fórmula VII se pueden sintetizar por métodos descritos en: Greene T. W. and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, New York; Raines S. et al., 1976, Mannich Reactions. Synthesis of 4,Í5- Dihydropyrrolo [ 1 , 2-a ] quinoxal ines , 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrrolo [ 1 , 2-a ] [ 1 , 4 ] diazapines and 5, 6-Dihydropyrrolo [ 1 ,;2- I a] [ 1 , 4 ] benzodia zapines" , Journal of Heterocyclic Chemistry 13(4), pp. 711-716.
Compuestos de Fórmula VIII , Esquema de reacción 1: .. 218 El esquema de reacción 1 ilustra una síntesis > de amidas de Fórmula VIII. 'Para preparar los intermediarios i de fórmula 3, las aminas y fenil hidrazinas de fórmula 1 comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) se pueden condensar con 2-cloroacrilonitrilo 2 por calentamiento en la presencia de un exceso de ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico). Existen algunos ejemplos .no limitativos de este tipo de condensación en la literatura actual incluyendo el procedimiento descrito en Ege G. et al., 1982, Journal of Heterocyclic Chemistry 19(6), pp. 1265-1266.
Los intermediarios de fórmula 3 se pueden condensar con ácido i de Meldrum 4 comercialmente disponible (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) y aldehidos de fórmula ' 5 comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp1., i St. Louis, MO) para preparar amidas de fórmula 6 en la manera I descrita en Quiroga J. et al., 1998, Journal of Heterocyclic Chemistry 35(2), pp . 409-412. Las amidas de fórmula 6 'se i pueden alquilar con una serie de agentes de alquilación comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp^. , St. Louis, MO) (por ejemplo, haluros de alquilo, cloruros de acilo, clorosul fonatos ) en la presencia de una base (incluyendo pero sin limitarse a hidróxido de potasio ;o ¦sodio, terc-butóxido de sodio o potasio, carbonato de sodio ¡ o potasio, diisopropilamida de litio, e hidruro de sodio) para i preparar los compuestos objetivos de fórmula VIII. i Adicionalmente, los compuestos de Fórmula pueden sintetizar por métodos descritos en: Ege G. 1982, "Aminopyrazoles . III. Novel One-Flask Preparations ¡ of l=Phenylpyrazol-3-amine", Journal of Heterocyclic Chemistry I 19(6), pp. 1265-1266. Quiroga J. et al., 1998, "Reactions¦ of 5-Amino-l-aryl-3-methylpyrazoles with Benzylidene Derivatives of Meldrum' s Acid: Synthesis and Characteri zation 'of Pyrazolo [ 3, 4-b] pyridinones", Journal of Heterocyclic Chemistry 35(2), pp. 409-412. ¡ Compuestos de Fórmula IX 1 i Esquema de reacción 1: I I El esquema de reacción 1 ilustra una síntesis ' de i amidas de fórmula IX. Las aminas comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, amina ¦ j_a figura 1 se pueden hacer reaccionar con agentes 'de alquilación (por ejemplo, haluros de alquilo, cloruros (de acilo, clorocarbamatos, o clorosul fonatos ) para preparar i aminas de la figura 2. Las aminas de la figura 2 también ,se pueden preparar agitando las aminas de la figura 1 con aldehidos comercialmente disponibles (por ejemplo, haluros ide i alquilo, cloruros de acilo, clorosul fonatos ) en la presencia de un reactivo de reducción (incluyendo pero no se limitan1 a I borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, , y triacetoxiborohidruro de sodio). El procedimiento 'de I aminación reductiva descrito en Levy D. E. et al., 2008, i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(7), pp. 2395- i 2398 es usado comúnmente. Las amidas de fórmula 4 se pueden i preparar por acilación de las estructuras de fórmula 1 ' o fórmula 2 con haluros comercialmente disponibles (por i ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) de fórmula 3 en t la presencia de una base obstruida (por ejemplo, I trietilamina, diisopropiletilamina, di feniletilamina ) como se describe en Renzi L. et al., 1956, Gazzetta Chimica Italiana 86, pp . 1362-1366. Los compuestos objetivos de fórmula IX se I pueden preparar por desplazamiento con aminas de fórmula 5 con los compuestos de fórmula 4 en la presencia de una base i incluyendo pero sin limitarse a trietilami a, diisopropiletilamina, terc-butóxido de sodio o potasio, DMTjvP, carbonato de potasio o sodio, o hidruro de sodio en la manera descrita en Demchenko A. M. et al., 2003, Russian Journal of Organic Chemistry 39(7), pp . 1025-1028. Las aminas de la figura 5 se pueden comprar de fuentes comerciales {por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) o preparar cómo se ilustra en el esquema de reacción 2. ' i El esquema de reacción 2 ilustra un método general para ? la síntesis de aminas de fórmula 5. Los amino-alcoholes comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp^., St. Louis, MO) de fórmula 6 se pueden proteger selectivamente en nitrógeno con un grupo protector adecuado (boc, bencilo,1 o CBZ ) usando procedimientos de literatura comunes. El oxígeno presente en los intermediarios de fórmula 7 se puede alquilar con unos agentes de alquilación adecuados (por ejemplp, haluros de alquilo, cloruros de acilo, clorocarbamatos , i o clorosul fonatos ) y comercialmente disponibles (por ejemplo, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) para formar I intermediarios de fórmula 8. Los grupos protectores luego se pueden remover usando metodología estándar (ver Greene T. . and Wuts P. G., 1999, Protective Groups in' Organic Synthesis, I 3rd edition, Wiley-Interscience, New York) para preparar intermediarios de fórmula 9. Las aminas de fórmula 5 j se pueden preparar de las aminas de fórmula 9 ya sea por alquilación o aminación reductiva de reactivos comercialmehte disponibles como se describió previamente. 1 Adicionalmente, los compuestos de Fórmula IX se pueden sintetizar por métodos descritos en: Demchenko A. M. et al., 2003, "Synthesis of N5- ( Arylcarbonyl ) methyl Derivatives -of Spinaceamine and 2-Azaspinacaceamine", Russian Journal ;of Organic Chemistry 39(7), pp. 1025-1028; Greene T. W. ánd uts P. G. , 1999, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, New York; Levy D. E. et al., 2008, "Aryl-indolyl Maleimides as Inhibitors of CaMKI I -Del a .
Part 2.: SAR of the Amine Tether", Bioorganic &. Medicinal Chemistry Letters, 18(7), pp. 2395-2398; y Renzi L. et al,., 1956, "The 1 , 4 -Benzodioxan Series V. Some Derivatives of ,7-Aminobenzodioxan", Gazzetta Chimica Italiana 86, pp. 1362-1366. ; La invención adicionalmente se define por referencia, a los siguientes ejemplos.
Ejemplos ? EJEMPLO 1. Clorhidrato de ácido 5- ( 2-clorofenil ) -5- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il ) -2, 2-dimetilpentanoico . (Clorhidrato de Compuesto la) Etapa 1: Síntesis de éster etílico del ácido 5-(:2- clorofenil ) -2, 2-dimetil-pent-4 -enoico . ¡ I La sal de fosfonio (15.0 g, 30.9 mmol ) y 2- clorobenzaldehído (4.3 g, 30.6 mmol) se disolvieron ¡en diclorometano (100 mL ) y se mezclaron vigorosamente. Soluci'ón de hidróxido de sodio (24 g, 50%) se agregó por goteo durante 5 minutos. La mezcla se dejó agitar por 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mL) y las capas se separaron. i La fracción de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, i se filtró, y se concentró. El aceite naranja remanente (8¡.3 g) se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice i (150 g), eluyendo con 5% acetato de etilo en heptano, para i proporcionar éster etílico del ácido 5- ( 2-clorofenil )—2 ,,2— dimetil-pent-4-enoico (4.02 g, 55% de rendimiento) como ¡un-aceite incoloro que fue una mezcla de isómeros trans/cis. ,1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS) : d = (fracción principal; mezcla 60:40 de isómero trans/cis) 7.46 (dd, 0.6H, J= 7.5, 1.5 Hz], 7.35 (dd, 0.4H, J= 7.2, 1.5 Hz), 7.32-7.08 (m, 4H), 6.77 (d, 0.6H, J= 15.5 Hz), 6.57 (d, 0.4H, J= 11.7 Hz), 6.13 (dt, 0.6H, J= 15.5, 7.5 Hz), 5.74 (dt, 0.4H, J= 11.7, 7.5 Hz), 4.11 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 9H) . 13C NMR (¡75 MHz, CDC13/TMS) : d = (fracción principal; mezcla 60:40 ¡de isómero trans/cis) 177.16, 177.12, 135.55, 133.82, 133.6^, 132.60, 130.55, 129.53, 129.38, 129.31, 129.26, 129. ib, 128.59, 128.15, 126.82, 126.75, 126.22, 60.52, 44.12, 42.7¡9, 42.40, 38.66, 25.19, 25.08, 14.46, 14.34. MS (GC-E¿ : Calculado para C15H1902C1 (MH) +: 267.1146, encontrado i 267.1143.
Etapa 2: Síntesis de éster etílico del ácido 5-bromo-5- ( 2-clorofenil ) -2, 2-dimetilpentanoico .
I Ester etílico del ácido 5- ( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetil- i pent- -enoico (4.0 g, 15.0 mmol) se disolvió en ácido acético i (40 mL) . El matraz se enfrió en un baño de hielo-agua y¦ se burbu eó gas bromuro de hidrógeno a través de la solución por cinco horas cuando el matraz se calentó a temperatura ambiente. Después de cinco horas, el gas bromuro de hidrógeno se detuvo y el matraz se almacenó en un congelador durante la noche (0 °C) . Después de 20 horas a 0 °C, la solución ;se vertió en una mezcla de hielo y agua (200 g). El producto >se extrajo con diclorometano (2 x 75 mL) . Las fracciones 'de j diclorometano se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) y agua (100 mL) . ,E1 diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y pe concentró. El aceite remanente (5.13 g) se. purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (200 g), eluyendo con 5% acetato de etilo en heptano, para i proporcionar éster etílico del ácido 5-bromo-5- ( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetilpentanoico (3.31 g, 63.5% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 7.57 (dd, 1H, J= 7.5, 1.5 Hz), 7.34-7.16 (m, 3H), 5.39 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 4.11 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 2.29- 2.04 (m, 2H), 1.77 (dt, 1H, J= 12.0, 4.5 Hz), 1.52 (dt, 1H, J= 12.0, 4.2 Hz), 1.23 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS ) : d = 177.05, 139.06, I I 132.67, 129.65, 129.31, 128.70, 127.43, 60.49, 50.25, 41.87, i 38.78, 34.85, 25.64, 25.08, 14.42. HRMS (CI-TOF): Calculado para C15H20O2BrCl (MH+) : 347, encontrado 267.114¡6. (eliminados en MS) . ' ' Etapa 3: Síntesis de éster etílico del ácido 5-(2- clorofenil)-5-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,2-í- dimetilpentanoico . (Compuesto Ib) ! 4 t 5, 6, 7 -Tetrahidrotieno [3, 2-c] piridina (0.65 g, 4. ,61 mmol ) y éster etílico del ácido 5-bromo-5- ( 2-clorofenil ) -2 , 2- dimetilpentanoico (1.42 g, 4.08 mmol) se disolvieron en THF (5 mL) y trietilamina (3 mL) con unos cuantos cristales de DMAP. La solución se calentó durante la noche a 85 °C usando un baño de aceite. Después de 20 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó solución de bicarbonato de i sodio (20 mL) . Después del mezclado, el producto se extrajo con diclorometano ( 2x 25 mL) . Las fracciones de diclorometano l combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y I se concentraron. El aceite amarillo remanente se purificó por MPLC en una estación de Cromatografia Complementaria usando gel de sílice (40 g), eluyendo con un gradiente de 100% i heptano a 10% acetato de etilo durante 20 minutos seguido por un segundo gradiente a 100% acetato de etilo a 40 minutos. ,La segunda fracción amplia se colectó y se concentró pa'ra producir éster etílico del ácido 5- ( 2-clorofenil ) -5- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2, 2-dimetilpentanoico (Compuesto Ib, 1.11 g, 67.2% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS ) : d = 7.46 (dd, 1H, J= 7.80, 1.5 Hz), 7.38(dd, 1H, J= 7.80, 1.5 Hz), 7.30- 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J= 5 1 Hz), 4.18 (dd, 1H, J= 8.7, 4.5 Hz), 4.08· (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.79 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 2.90-2.62 (m, 4H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.49 (dt, 1H, J= 13.5, 4.2 Hz), 1.30 (dt, 1H, J= 13.5, 4.5 Hz), 1.20 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.10 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 177.59, 138,99, 134.95, 134.25, 133.59, 129.64, 129.11, 128.07, 126.73, 125.43, 122.61, 63.81, 60.38, 50.63, 47.95, 42.22, 36.43, 28.22, 26.17, 25.52, 25.38, 14.47. MS (MMI- TOF) : Calculado para C22H28N02C1S (MH+): 406.1602; encontrado 406.1576.
Etapa 4: Clorhidrato de ácido 5- ( 2-clorofenil ) -5- ( 6, 7¡- dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5-il)-2, 2-dimetilpentanoico . .
I Ester etílico del ácido 5- ( 2-clorofenil ) -5- ( 6,'7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2, 2-dimetilpentanoico ' (1.0 g, 2.46 mmol) se disolvió en agua (5 mL) y etanol (5 mL) que contenía hidróxido de potasio (1 g). La mezcla se caleritó a reflujo por 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el etanol se removió bajo presión reducida. ¡Se agregó agua (25 mL) y la solución se acidificó a pH=5 a 6 con ácido clorhídrico concentrado. El producto se extrajo con diclorometano (2x25 mL ) . Los extractos de di clorometano combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, j y se concentraron. El producto crudo (1.06 g) se purificó por i cromatografía de columna en gel de sílice (20 g), eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1). Las fracciones que contienen producto se combinaron, se concentraron, y se I disolvieron en diclorometano (25 mL). La solución de i diclorometano se acidificó con ácido clorhídrico (2N) en éter i dietílico (6 mL). Los solventes se removieron bajo presión I reducida. El sólido remanente se secó a un peso constante1 a temperatura ambiente bajo alto vacío para proporcionar la sal clorhidrato del ácido 5- ( 2-clorofenil ) -5- ( 6, 7-dihidro-4H- tieno [ 3, 2-c] piridin-5-il ) -2, 2-dimetilpentanoico (Clorhidrato del Compuesto la, 0.71 g, 69.6% de rendimiento) como ¡un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMS-d6/TMS): d = 12.20 (br s, 1H), 11.83 (br s, 0.5H), 11.61 (br s, 0.5H), 8.10 (m, 1H), 7.77-7.41 (m, 4H), 6.97 (d, -1H, J= 4.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 4.90-4.70 (m, 1.5H), 4.42-4.37 (m, 0.5H ) , 4.11- 4.01 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 0.5H), 3.51 (m, 0.5H), 3.20-2.84 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.04 ( s , i 3H), 1.02 (s, 3H), 0.90 (m, 1H). (mezcla de isómeros rotacionales). 13C NMR (75 MHz , DMS-d6/TMS ) : d = 177.64 , 134.50, 131.23, 130.89, 129.72, 129.38, 128.02, 127.3'3, 125.06, 124.68, 64.62, 63.52, 54.63, 49.73, 48.54, 47.93, 47.20, 40.72, 35.21, 25.90 (d),. 24.78, 24.37, 21.79, 21.¡31 (d), 14.99. MS (MMI-TOF) : Calculado para C20H25NO2C12S (MH+) : 378.1289, encontrado 378.1271. Análisis de CHN: Calculado; 57.97 C, 6.08 H, 3.38 N, 17.11 Cl, encontrado; 56.07 C, 6.25 I H, 3.12 N, 18.55 Cl, Mejor Ajuste para Datos de CHN : i C20H25C12NO2S + 0.65 H20 + 0.05 HC1 : 1 EJEMPLO 2. Clorhidrato de ácido 6- ( 2-clorofenil ) -6- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5il ) -2, 2- i dimetilhexanoico . (Clorhidrato de Compuesto Ic) j I I Etapa 1: Síntesis de Bromuro de ( 4-etoxicarbonil-4-metil)trifenilfosfonio.
Trifenilfosfina (6.6 g, 25.3 mmoL) se agregó a una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-2,2-dimetilpentanoico (6 g, 25.3 mmoL) en tolueno (55 mL). jLa solución se calentó a reflujo (baño de aceite de 122 °C) por 24 h. El tolueno se evaporó y el residuo se lavó con heptáno (20 mL) y éter dietílico (20 mL) . El sólido remanente se secó bajo alto vacío para proporcionar bromuro de (4-etoxicarbonil-4 -metil ) tri fenil fos fonio (11 g, 87.3%) como íun polvo blanquecino (pf. de 245-250 °C). 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 7.94-7.63 (m, 15H), 3.99 (qf 2H, J = 6.9 Hz), 3.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.61 (m, i 2H), 1.10 (m, 9H). 13C NMR (Campo: 75 MHz , Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 176.79, 134.81, 133.29 (d, J= 10 Hz), 130.22 (d, J= 12 Hz), 117.79 (d, J= 85 Hz), 60.14 , 41.94 , j 40.60 (d, J= 16 Hz), 24.95, 22.98 (d, J= 50 Hz), 18.37, 14.09. MS ( FIA-ESI-TOFM) : Calculado para C27H32BrOP (MH)¡+: 419.2134; encontrado 419.2138. ¡ Etapa 2: Síntesis de éster etílico del ácido 6-(2-clorofenil)-2,2-dimetilhex-5-enoico.
Bromuro de ( 4 -etoxicarbonil- -metil ) trifenilfosfoni ,(7 g, 14 mmol) y 2-clorobenzaldehído (1.96 g, 14 mmol) en CH2C12 (21 mL) se agitaron tan vigorosamente como sea posible y 50% solución de NaOH (8 mL) se agregó por goteo. Después del proceso, se continuó agitando por 1.5 h. La mezcla se I transfirió a un separador y diclorometano (70 mL) y agua (70 mL ) se agregaron. Después del mezclado la capa acuosa !se removió y se extrajo con diclorometano (3 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 I mL),- se secaron sobre Na2S04, se concentraron, y se purificaron por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/6) ' para proporcionar éster etílico del ácido 6- ( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetilhex-5-enoico (2.81 g, 72.2%) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.3.5-7.08 (m, 4H), 6.46 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.76-5.68 (m, 1H), 4.04 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.13 (s, 6H). (mezcla de isómeros cis y trans, el isómeros principal'/cis es listado). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 177.34, 135.54, 133.49, 130.34, 129.30, 128.03, 126.40, 126.14, 60.32, 42.13, 40.53, 29.06, 25.33, 14.30. (mezcla de isómeros cis y trans, iel isómeros principal/cis es listado). MS ' (GC-CI): Calculado para C16H21C102 (MH)+: 281.1303; encontrado 282.1324 Etapa 3: Síntesis de éster etílico del ácido 6-bromo-6- (2-clorofenil)-2, 2-dimetilhexanoico . ! Éster etílico del ácido 6- ( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetilhex-5-enoico (15 g, 53.6 mmol ) se disolvió en ácido acético glacial (150 mL). La solución se enfrió en un baño de i hielo (ca. 15 oC) mientras se pasó bromuro de hidrógeno seco en la solución por 8 h. La mezcla de reacción se vertió en i agua con hielo (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo '(3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con i solución saturada de NaHC03 (100 mL), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo (18 g) se purificó por cromatografía de columna (gel 'de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/20 a 1/10) pa'ra proporcionar éster etílico del ácido 6-bromo-6- (¡2- clorofenil ) -2 , 2-dimetilhexanoico (15.5 g, 80.14%) como ¡un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm):7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 ???) , 7.27 (d, 1H, J = 7.2 Hz ) , 7.21 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.45 (jt, 1H, J = 8.1 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.19 (m, 2H), l.55 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.14 (s, 6H ) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 177.45, 139.2,5, 132.64, 129.64, 129.27, 128.75, 127.43, 60.36, 49.97, 42.1,7, 39.84 , 39.51, 25.41, 25.20, 23.67, 14.43. MS (GC-CI,): Calculado para C16H22BrC102 (MH)+: 361.0564; encontrado 361.0547.
I Etapa 4: Síntesis de éster etílico del ácido 6-(2- I clorofenil ) -6- ( 6, -dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5il)-2,2-: dimetilhexanoico. (Compuesto le) Clorhidrato de 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-tieno [ 3, 2-c] piridina (2.5 g, 8.8 mmol ) se mezcló con hidróxido de sodio (2.7 g) jen agua (80 mL) . La amina libre correspondiente se extrajo con i i diclorometano (3 x 20 mL), el cual se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar 4 , 5, 6, -tetrahidro-tieno [ 3 , 2-c] piridina (1.22 g). 4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-tieno [ 3 2— cjpiridina (1.22 g, 8.8 mmol) y éster etílico del ácido ^6-bromo-6- ( 2-clorofenil ) -2, 2-dimetilhexanoico (2.5 g, 8.8 mmól ) i se combinaron en DMF (90 mL) y carbonato de potasio (1.82 !g, 13.2 mmol) se agregó. La mezcla se calentó a 70 °C por 1 h y luego 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió · a i temperatura ambiente y se agregó agua (100 mL). El producto se extrajo con éter dietílico (3 x 150 mL) . Los extractos 'de éter combinados se lavaron con agua (3 x 80 mL), se secarjon sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de i columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10) para proporcionar éster etílico del ácido 6- ( 2-clorofenil ) -6- ( 6, ¡7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5il) -2, 2-dimetilhexanoico (Compuesto le, 1.26 g, 42.04%) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz , Solvente: CDC13/TMS) d (ppm):7.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.19 (dd, 1H, J= 8.7, 4.5 Hz), 4.02 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.88-2.66 (m, 4?') , 1.95-1.74 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.07 (s, 6H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 177.63, 139.16, 134.91, 134.21, 133.55, 129.53, 129.03, 128.03, 126.81, 124.46, 122.65, 63.47, 60.33, 50.73, 48.04, 42.31, 41.04, 33.48, 26.14, 25.58, 25.12, 21.07, 14.44. MS (GC-CI): Calculado para C23H30C1NO2S (MH)+: 420.1758; encontrado 420.1725.
Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de ácido 6- ( 2-clorófenil ) -6- ( 6, 7-dihidro- H-tieno [ 3, 2-c] piridin-5il ) -2, 2-dimetilhexanoico .
Ester etílico del ácido 6- ( 2-clorofenil ) -6- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5il)-2, 2-dimetilhexanoico (2.5 g, 7.33 mmol) se agregó a una solución de etanol (100 mL) e hidróxido de sodio (1.8 g, 43.8 mmol) en agua (32 mL) . La mezcla se calentó a reflujo por 6.5 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (100 mL) al residuo. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo/heptano = 1/10 (100 mL). Las capas orgánicas se descartaron y la solución acuosa se ajustó con solución de ácido clorhídrico 10 N a pH=6. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL), el cual se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el ácido 6- ( 2-clorofenil ) -6- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3 , 2-c] piridin-5il ) -2 , 2-dimetilhexanoico (1.6 g, 68.7%) como un aceite amarillo. El ácido 6- ( 2-clorofenil ) -6- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5il)-2, 2-dimetilhexanoico (3.97 g, 10.2 mmol ) se disolvió en 36% HC1 (0.95 mL) y agua (59 mL). Después de la agitación por 10 minutos, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo/heptano (20/80, 110 mL). El extracto orgánico se descartó y la fracción acuosa se secó por congelamiento para proporcionar sal clorhidrato :de ácido 6- ( 2-clorofenil ) -6- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5il ) -2 , 2-dimetilhexanoico (Clorhidrato de Compuesto Ic, 3.48 g, 79.8% de rendimiento, 99.7% de pureza por HPLC) como un sólido blanco que se funde a 136-138 °C. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm):7.69 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3. 9 Hz), 4.92 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.24-2.-14 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.99 (s, 6H). (mezcla de isómeros de rotación en NMR). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 181.10, 137.13, 132.80, 132.77, 132.04, 131.79, 130.48, 129.73, 128.73, 126.62, 126.14, 66.14, 51.52, 42.87, 40.92, 32.04, 25.88, 25.47, 23.45, 22.50. MS ( FIA-ESI-TOF) : Calculado para C21H26C1N02S (MH) + : 392.1446; encontrado 392.1453. Análisis de CHN : Calculado; 58.87 C, 6.35 H, 3.27 N, 16.55 Cl, 7.48 S, encontrado; 57.80 C, 6.44 H, 3.15 N, 16.14 Cl, 7.15 S, Mejor Ajuste para Datos de CHN: C21H27C12N02S + 0.55 H20 EJEMPLO 3. 12- ( 2-clorofenil ) -2- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3, 2-c] piridin-5-il ) etanol . (Compuesto Is) A una solución de hidrosulfato de clopidogrel (10 g, 23.8 mmol) en agua desionizada (300 mL) se agregó bicarbonato de sodio (4 g, 47.6 mmol) en pequeñas porciones. Después del mezclado, t-butil metil éter (200 mL) se agregó y la solución se agitó por una hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con t-butil metil éter (2x100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El aceite café remanente se secó bajo alto vacío a un peso constante para proporcionar base libre de clopidogrel (8.24 g, 106% de i rendimiento el cual incluye una traza de MTBE) . Mientras está bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de hidruro de litio y aluminio (0.46 g, 12 mmol ) en éter dietilico anhidro (8 mL) se agregó por goteo a una solución de base libre ^ de clopidogrel (3.22 g, 10 mmol) en éter dietilico anhidro i (4 mL) . El hidruro de litio y aluminio se agregó a una velocidad para mantener el reflujo suave de éter. La adición se completó y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo jóor unos 30 minutos adicionales. Después de 30 minutos, (la solución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo/agua. El LÍA1H4 en exceso se descompuso con acetato de etilo (2 mL, agregado i lentamente), seguido por solución de HC1 6 N (20 mL agregado lentamente con agitación vigorosa). La mezcla se transfirió a un "embudo de separación. La fracción acuosa se separó y ¡se extrajo con éter (30 mL, el cual se descartó) . La fracción acuosa se ajustó a pH =7 con solución de NaOH 6 N (20 mL)¡ y se extrajo con éter (4 x 15 mL) . Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobjre MgS04 , y se concentraron bajo vacío para proporcionar 2- (¡2-cloro fenil ) -2- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3, 2-c] piridin-5-il ) etanol ' (Compuesto Is, 2.12 g, 75.4% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm|) : 7.45-7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 5.1 Hz1) , 6.70 (d , 1H, J = 5.1 Hz), 4.47 (dd, IH, J = 6.9, 5.8 Hz:) , 3.97-3.91 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.62 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.01-2.95 (m, 1H) , 2.84 (m, 2H) 2.76-2.68 (m, 1H) . '13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 135.' 31, r 134.92, 133.81, 133.26, 130.03, 129.35, 128.85, 126.',72, 125.34, 122.82, 64.53, 61.55, 50.20, 47.67, 26.15. MS (:HR, DIP-CI): Calculado para C15H17C1NOS (MH) + : 294.07,14 , encontrado 294.0715 1 EJEMPLO 4. 4-(2-clorofenil)-4-(6,7-dihidro-|4H I tieno [ 3, 2-c] piridin-5-il ) butan-l-ol . (Compuesto Id) Etapa 1. Síntesis de 5- [ 2-cloro-l- ( 2-clorofenil ) etil¡] I ,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina. 1 ? una solución de 2- ( 2-clorofenil ) -2- ( 6, 7-dihidro-4H- tieno [ 3, 2-c] iridin-5-il ) etanol (9.7 g, 33.1 mmol ) en THF (280 mL) se agregó cloruro de tionilo (7.9 g, 66.2 mmol) por goteo. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h (monitoreado por TLC). El cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C1 2 (200 mL), se lavó con solución saturada de NaHC03 (a pH = 7), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío para proporcionar 5- [ 2-cloro-l-(2-clorofenil)etil]-4, 5,6,7-tetrahidrotieno [ 3, 2-c] piridina (10.1 g, 98.1%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 6.3, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS ) d (ppm): 137.72, 133.43, 132.79, 129.56, 129.47, 129.00, 127.43, 125.31,122.70, 64.37, 56.60, 53.24, 50.98, 25.24. MS (HR, GC-CI ) : Calculado para C15H15C12NS (MH)+: 312.0375, encontrado 312.0349.
Etapa 2. Síntesis de éster dietílico del ácido 2-[2-clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il ) etil ] malónico .
A etanol (38 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó sodio (1.03 g, 44.9 mmol ) en pequeñas piezas. La solución de etóxido de sodio resultante se enfrió y malonato de dietilo (7.4 g, 46.2 mmol) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó por 5 minutos a temperatura ambienté y luego 5- [2-cloro-l- ( 2-clorofenil ) etil]-4r5,6,7-tetrahidrotieno [ 3, 2-c] piridina (14 g, 44.9 mmol) en etañol (30 mL) se¦ agregó por goteo. La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. Después de horas, el solvente se removió bájo presión reducida y se agregó agua (100 mL) . El producto se extrajo con CH2C12 (3 x 200 mL) y los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar éster dietilico del ácido 2- [ 2-clorofenil ) -2- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] pixidin-5-il ) etil ] malónico crudo (17 g, 86.7%) como un aceite café. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 5H), 3.6 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00- 2.95 (m, 1H), 2.81-2.60 ( ra , 4H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz , Solvente: CDC13/T S) d (ppm) : 168.01, 167.77, 138.09, 134.28, 133.92, 133.34, 129.81, 127.98, 127.76, 126.88, 125.05, 122.38, 61.57, 61.50, 61.23, 56.56, 53.25, 50.72, 40.02, 25.21, 13.88, 13.81. MS (HR, GC-CI ) : Calculado para C22H27C1N04S (MH)+: 436.1344, encontrado 436.1318 Etapa 3. Síntesis de éster etílico del ácido 4- (2-clorofenil ) -4- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3, 2-c] piridin-5-il)butírico. (Compuesto If) Una mezcla de éster dietílico del ácido 2-[2-clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il ) etil] malónico (17.5 g, 40.2 mmol ) y cloruro de litio ( 6 ,. 8 g, 161.9 mmol) en DMSO (230 mL) y agua (3.9 mL) se calentó ¦ a reflujo (oil bath, ca.190 oC) con agitación por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 80 mL ) , salmuera (80 mL), y se secaron sobre MgS04.
El producto se filtró, se concentró bajo presión reducida, y se secó bajo alto vacío. El procedimiento generó un producto crudo (15.4 g). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:3) para proporcionar éster etílico del ácido 4- ( 2-clorofenil ) -4- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3, 2-c] piridin-5-il)butírico (Compuesto If, 11.1 g, 76.1% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.97-2.80 (m, 4H), 2.75-2.53 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 172.25, 139.97, 134.09, 133.99, 133.46, 129.77, 127.76, 127.60, 127.01, 125.22, 122.46, 62.68, 60.32, 53.43, 51.14, 38.41, 36.49, 25.59, 14.20. MS (HR, GC-CI): Calculado C19H23C1N02S (MH)+ 364.1133, encontrado 364.1152.
Etapa 4. Síntesis de 4- (2-clorofenil ) -4- ( 6, 7-dihidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il) butan-l-ol . Éster etílico del ácido 4 - ( 2-clorofenil ) -4 - ( 6> 7 -dihidro-4H-tieno [ 3 , 2-c] piridin-5-il ) utírico (1.0 g, 2.75 Éter mmol) en éter dietílico ar nL) se agregó por goteo, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de hidruro de litio y aluminio (0.13 g, 3.31 mmol) en éter dietílico anhidro (7 mL). El hidruro de litio y aluminio se agregó a una velocidad que mantuvo el éter a un reflujo suave. Cuando la adición se completó, la mezcla se agitó a reflujo por unos 30 minutos adicionales. La reacción se enfrió a 0 °C con baño de hielo-agua. El LÍA1H4 en exceso se descompuso con acetato de etilo (1 mL, agregado lentamente). Fue seguido por solución de HC1 6 N (10 mL) agregado lentamente con agitación vigorosa. El agua se separó y se extrajo con éter (30 mL, 'se descartó más tarde). La porción acuosa se neutralizó con solución de NaOH 6 N (15 mL, a pH = 7 ) y se extrajo con éter (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron cpn salmuera (15 mL), se secaron sobre MgS04 , y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 4- ( 2-clorofenil ) -4-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il) butan-l-ol (Compuesto Id, 0.77 g, 87.2% de rendimiento) como un ace-ite viscoso amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.36 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.55 (br s, 1H), 3.82-3.54 (m, 5H), 3.2-3.13 (m, 1H) , 2.95 (br.t, 2H , J = 4.8 Hz), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H) , 2.06-1.90 (m, 2H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 142.33, 133.14, 133.06, 132.63, 129.70, 127.75, 127.68, 127.28, 125.16, 123.11, 63.80, 62.19, 53.41, 51.01, 39.78, 39.43, 24.88. MS (HR, DIP-CI): Calculado para C17H21C1NOS (MH)+: 322.1027, encontrado 322.1006.
EJEMPLO 5. 1- [ ( 2-clorofenil ) - ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il ) -metil ] -lH-benzotriazol . (Compuesto IVa ) 4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-tieno [ 3, 2-c] piridina (0.5 gf 3.59 mmol), benzotriazol (428 mg, 3.59 mmol ) , y 2-clorobenzaldehído (504 mg, 3.59 mmol) se disolvieron en éter dietilico y se agitaron por 3 días en la presencia de tamices moleculares (4 Á) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 3 días, el éter se filtró y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) . El éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La espuma incolora remanente se disolvió en heptano/éter dietílico (5 mL/1 mL ) y se almacenó en un congelador (-10 °C) durante la noche. Después de 20 horas a -10°C, el heptano se decantó y el aceite remanente se secó bajo alto vacío a temperatura ambiente hasta que se logró un peso constante para proporcionar 1- [ ( 2-clorofenil ) - ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3, 2-c] piridin-5-il ) -metil ] -lH-benzotriazol (Compuesto IVa, 0.84 g, 61.7% de rendimiento) como una. espuma incolora que pareció ser una mezcla 80:20 de isómeros por NMR. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 8.08 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.53-7.24 (m, 4H) , 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 6.61 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 3.'90 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 3.69 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 3.21-2.95 (m, 2H), 2.88 (m, 2H). (isómero principal). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 145.48, 133.78, 133.45, 132.94, 132.65, 130.10, 129.40, 127.50, 126.98, 126.56, 124.97, 124.00, 122.79, 119.80, 110.39, 84.85, 49.59, 47.28, 25.50. (isómero principal). MS (HR, DIP-CI): Calculado para (MH+): 379.0779, encontrado 379.0752.
EJEMPLO 6. Clorhidrato de ácido 7- ( 2-clorofenil ) -7- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il ) -2,2- dimetilheptanoico. (Clorhidrato de Compuesto Ig) Etapa 1. Síntesis de Bromuro de ( 5-etoxicarbonil-5- metilhexil )-trifenilfosfonio.
Ester etílico del ácido 6-bromo-2 , 2-dimetilhexanoico (38.0 g, 0.15 mol) y trifenilfosfina (40.0 g, 0.15 mol) se disolvieron en tolueno (100 mL) y se calentaron a reflujo por 24 horas bajo una atmósfera de argón. Después de 24 horas de calentamiento, el matraz se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitaron por unas 24 horas adicionales a temperatura ambiente. Después de 48 horas, el tolueno se removió bajo presión reducida. El material remanente se disolvió en diclorometano (100 mL) y se agregó por goteo a t- butil metil éter (600 mL) . El éter se decantó lejos del precipitado, el cual se secó a un peso constante bajo alto vacío para proporcionar bromuro de ( 5-etoxicarbonil-5- metilhexil ) -trifenilfosfonio (71.5 g, 93.1% de rendimiento) como una espuma amarilla clara. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 7.87-7.57 (m, 15H), 4.05 (1, 2H, J= 7.2 Hz), 3.67 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 6H), 1.20 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.12 (s, 6H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 177.02, 134.56 (d, 3C, J= 2.4 Hz), 132.94 (d, 6C, J= 10.1 Hz), 129.99 (d, 6C, J= 12.6 Hz), 117.44 (d, 3C, J= 85.4 Hz), 59.78, 41.47, 39.12, 25.44 (d, 1C, J= 15.5 Hz), 24.62, 22.59 (d, 1C, J= 4.1 Hz), 21.96, 13.83. HRMS (ESI-TOF): Calculado para (M+): 433.2291, encontrado: 433.2330.
Etapa 2. Síntesis de éster etílico del ácido 7- (2-clorofenil ) -2 , 2-dimetilhept-6-enoico .
Bromuro de ( 5-etoxicarbonil-5-metilhexil ) -trifenilfosfonio (35.0 g, 0.0619 mol) se disolvió en diclorometano (100 mL ) que contiene 2-clorobenzaldehído (8.70 g, 0.0619 mol). Una solución de hidróxido de sodio (10 g, 0.25 mol) en se agregó agua (10 mi) en porciones durante diez minutos. ' La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Después de dos horas, las capas se separaron y la fracción de di clorometano se lavó con agua (2x150 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El aceite café remanente (18.99 g) se filtró a través de gel de sílice (200 g), eluyendo con acetato de etilo/heptano (1:9). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite amarillo remanente (10.5 g) se contaminó con 2-clorobenzaldehído (30-40%). El material se reprocesó por disolución en diclorometano fresco (100 mL ) con sal de fosfonio adicional (25 g, 0.048 mol). Hidróxido de sodio (10 g, 0.25 mol) en se agregó agua (10 mi) en porciones y la mezcla se dejó agitar por 4 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la fracción de diclorometano se lavó con agua (2x100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El aceite café remanente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (200 g), eluyendo con acetato de etilo/heptano (1:9). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar éster etílico del ácido 7 - ( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetilhept-6-enoico (12.0 g, 60% de rendimiento) como un líquido amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 7.47 (d, 0.4 H, J= 7.5 Hz), 7.36-7.07 (m, 3.6 H) , 6.74 (d, 0.4 H, J= 15.6 Hz), 6.50 (d, 0.6 H, J= 11.4 Hz), 6.16 (dt, 0.4 H, J= 15.6, 7.2 Hz), 5^75 (dt, 0.6 H, J= 11.4, 7.2 Hz), 4.10 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.61-1.34 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 6H). (mezcla de isómeros cis/trans). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 177.59, 135.63 (2 picos), 133.67, 133.45, 133.31, 132.38, 130.31, 129.41, 129.19, 127.84, 127.73, 126.57, 126.47, 126.24, 126.00, 60.16, 42.12, 42.07, 40.22, 33.56, 28.83, 25.21, 25.16, 24.69, 14.30. (mezcla de isómeros cis/trans). HRMS (MMI-TOF) : Calculado para C22H29C12N02S (MH+): 406.12?'2, encontrado 406.1594.
Etapa 3. Síntesis de éster etílico del ácido 7-bromo-7-(2-clorofenil)-2, 2-dimetilheptanoico . Éster etílico del ácido 7- ( 2-clorofenil ) -2, 2-dimetilhept-6-enoico (11.75 g, 0.040 mole) se disolvió en ácido acético (80 mL) bajo una atmósfera de argón. El matraz se enfrió en un baño de hielo-agua. Se pasó gas bromuro de hidrógeno lentamente a través de la solución por 3 horas mientras la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se agregó hielo (250 g) y después del mezclado,, el producto se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) . Los extractos de acetato de etilo se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (3x75 mL) y agua (100 mL) . La solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El aceite remanente (14.06 g) se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (250 g), eluyendo con 3:1 (seguido por 2:1) heptano/acetato de etilo. Las fracciones que contienen producto se combinaron y. se concentraron bajo presión reducida para proporcionar éster etílico del ácido 7-bromo^7-( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetilheptanoico (12.9 g, 86% de rendimiento) como un aceite claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 7.57 (d, 1H, J= 7.50 Hz), 7.33-7.15 (m, 3H), 5.43 (t, 1H, J= 6.9 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 3H), 1.34-1.19 (m, 5H), 1.13 (s, 6H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 177.72, 139.41, 132.69, 129.67, 129.28, 128.92, 127.48, 60.36, 50.17, 42.26, 40.57, 39.19, 28.59, 25.38, 25.34, 24.45, 14.50. MS (HR, DIP-CI): Calculado para (MH+): 375.0726, encontrado 375.0726.
Etapa 4. Síntesis de éster etílico del ácido 7- (2- clorofenil ) -7- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin-5-il)-2,2-dimetilheptanoico . (Compuesto Ih) La sal clorhidrato de 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-tieno [ 3, 2-c]piridina (3.2 g, 18.9 mmol ) se disolvió en agua (120 mL) y 50% solución de hidróxido de sodio (10 mL) se agregó. La base libre correspondiente se extrajo con diclorometano (2x25 mL ) , el cual se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El aceite remanente (2.58 g, 18.9 mmol) se disolvió en DMF (10 mL ) bajo una atmósfera de argón. Carbonato de potasio. (5 g) y éster etílico del ácido 7-bromo-7 - ( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetilheptanoico (7.0 g, 18.63 mmol) 'se agregaron y la mezcla se agitó por 44 horas a 75 °C. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua ('50 mL) . El producto se extrajo con diclorometano (2x75 mL) , ;el cual se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El aceite café remanente (8.94 g) se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (140 g), eluyendo con heptano-acetato de etilo (4:1 a 2:1) . Las fracciones que contienen producto se combinaron, se concentraron, y se secaron a un peso constante bajo alto vacío a temperatura ambiente para proporcionar éster etílico del ácido 7- (2-clorofenil ) -7- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il ) -2, 2-dimetilheptanoico (Compuesto Ih, 3.85 g, 49% de rendimiento) como un aceite claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 7.53 (dd, 1H, J= 7.5,1.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J= 7.8,1.2 Hz), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 4.22 (dd, 1H, J= 8.7, 4.5 Hz), 4.12 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.83 (d, 1H, J= 14.1 Hz), 3.49 (d, 1H, J= 14.1 Hz), 2.92-2.68 (m, 4H), 2.08-1.73 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 7H), 1.15 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 178.00, 139.41, 134.99, 134.26, 133.62, 129.53, 128.13, 128.03, 126.87, 125.51, 122.67, 63.69, 60.37, 50.79, 48.15,· 42.33, 40.84, 33.11, 26.19, 25.40, 14.55. HRMS (DIP-CI): Calculado para (M+H+): 434.1921, encontrado 434.1871.
Etapa 5. Síntesis de clorhidrato de ácido 7-(2-clorofenil)-7-(6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il ) -2 , 2-dimetilheptanoico . Éster etílico del ácido 7- ( 2-clorofenil ) -7-(6,7- dihidro-4H-tieno [3, 2-c] iridin-5-il ) -2, 2-dimetilheptanoico -(2.80 g, 7.23 mmol ) se disolvió en etanol (40 mL) y agua (25 mL) que contiene hidróxido de potasio (10 g, 250 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 24 horas. Después de ¦ 24 horas, el matraz se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, se agregó agua (50 mL) y se extrajo con 10% acetato de etilo en heptano. La fracción acuosa se acidificó (a pH= 6) con ácido clorhídrico concentrado y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite color canela remanente (3.0 g) se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (100 g), eluyendo con heptano-acetato de etilo (2:1) para proporcionar ácido 7- (2-clorofenil ) -7 - ( 6 , 7 -dihidro-4H-tieno [ 3 , 2-c] piridin-5-il ) -2, 2 -dimetilheptanoico como un sólido blanco (2.1 g, 71.6% de rendimiento). El producto se disolvió en agua (ASTM 1, 2?0 mL) que contiene ácido clorhídrico (1%) y acetona (25 mL) . La mayoría de la acetona y ácido clorhídrico en exceso se removió bajo presión reducida. El agua remanente (200 mL) se secó por congelamiento para proporcionar sal clorhidrato de ácido 7- ( 2-clorofenil ) -7- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3, 2-c] piridih-5-il ) -2, 2-dimetilheptanoico (Clorhidrato de Compuesto Ig, 2.2 g, pf de 97-100 °C, 99.47% de pureza por HPLC) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 12.25 (br s, 0.5H), 12.12 (br s, 0.5H), 8.24 (br s, 1H), 7.60-7.38 (m, 4H), 6.94 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 4.90-4.68 (m, 1.5H), 4.38 (dd, 0.5H, J= 14.4, 5.4 Hz), 4.01 (m, 1H), 3;.80 (dd, 0.5H, J= 14.4, 5.1 Hz), 3.60-3.30 (m, 1.5H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.40-1.0 (m, 5H) , 1.01 (s, 6H), 0.79 (m, 1H). (mezcla de isómeros rotacionales). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): d = 178.41, 134.70, 134.60, 131.83, 131.49, 131.23, 131.05, 129.93, 129.75, 128.38, 128.35, 128.10, 125.43, 125.26, 124.87, 124.86, 64.35, 63.17, 49.87, 48.70, 48.00, 47.13, 41.16, 30.78, 30.30, 30.12, 25.77, 25.02, 24.14, 21.78, 21.37. (mezcla de isómeros rotacionales) . HRMS (MMI-TOF) : Calculado para C22H29C12N02S (MH+): 406.1202, encontrado 406.1594.
EJEMPLO 7. Clorhidrato de ácido 8- ( 2-clorofenil ) -÷8-( 6, 7-dihidro-4H-furo [3, 2-c] pi idin-5-il ) -2, 2-dimetiloctanoico . (Clorhidrato de Compuesto lo) Etapa 1. Síntesis de 2- ( 2-nitrovinil ) -furano . 2-Furaldehído (18.2 g, 190 mmol ) y acetato de amonio (13 g, 169 mmol) se agregaron a nitrometano (169 mL) y la mezcla se calentó a reflujo por 45 min. La solución se concentró y diclorometano (250 mL) se agregó. La solución de diclorometano se lavó con agua (2 250 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 2/3) proporcionó 2- (2-nitrovinil ) -furano puro (14 g, 53.0%) como un polvo amarillo (P.F. de 71-74 oC). 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 7.78 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.58 (m, 1H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 146.90, 146.67, 134.93, 125.51, 120.12, 113.46.
Etapa 2: Síntesis de 2-furan-2-il-etilamina .
A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (13.4 g, 353 mmol ) en THF seco (400 mi) se agregó por goteo durante 30 minutos 2- ( 2-nitrovinil ) -furano (14 g, 101 mmol) en THF (100 mi) a 0 °C, bajo atmósfera de argón. El enfriamiento se detuvo y el matraz se calentó a reflujo por 3.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó lentamente agua (13 mL) con agitación vigorosa. Después que se agregó agua, 15% solución de hidróxido de sodio (13 mL) se agregó, seguido de nuevo por agua (36 mL). Después de la agitación vigorosamente por ,10 min, los sólidos se filtraron y se lavaron con éter dietílico (3x150 mL ) . Los filtrados combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2-furan-2-il-etilamina (11 g, 85.6% de rendimiento) como un aceite café. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS ) d (ppm): 7.31 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.6 Hz, ) , 2.76 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.84 (br, 2H). 13C NMR (Campo: -75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 153.82, 141.21, 110.15, 106.00, 40.79, 32.35.
Etapa 3: Síntesis de éster te-rc-butílico del ácido 6,7-dihidro-4H-furo[3,2-c] pidridin-5-carboxílico .
Formalina (37% formaldehído acuoso, 4 g, 49.2 mmol ) se agregó por goteo a 2-furan-2-il-etilamina (5.5 g, 43.3 mmol, pura) y la mezcla se dejó agitar por 30 minutos a temperatura ambiente. El intermediario crudo 1 se extrajo con é.ter dietilico (3x80 mL). Los extractos de éter dietilico se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. DMF (35 mL) se saturó con gas cloruro de hidrógeno pasando cloruro de hidrógeno a través de la solución por una hora. El aceite remanente se disolvió en DMF (10 mL) y se agregó a la solución de DMF/HC1. Después del mezclado a temperatura ambiente por 3 horas, la DMF se removió bajo alto vacio. Metil t-butil éter se agregó y las trazas de DMF se removieron por extracción con agua (100 mL) gue se ha ajustado a pH = 11 con solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución de éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El intermediario 4 , 5, 6, 7 -tetrahidrofuro [ 3,-2-c] piridina crudo remanente (0.87 g, 7.1 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó por goteo a di-terc-butildicarbonato (1.6 g, 7.4 mmol) en CH2C12 (50 mL ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 1.5 horas, se monitoreó por TLC. El solvente se evaporó por presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/9) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 6, 7-dihidro-4H-furo [ 3, -c] pidridin-5-carboxílico puro (0.56 g, 35.4%) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.19 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.59 (d, m) , 1.44 (s, 9H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 154.78, 146.85, 141.23, 108.19, 85.03, 79.82, 41.58, 40.05, 28.52, 23.90.
Etapa 4: Síntesis de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridina.
A éster terc-butí lico del ácido 6, 7-dihidro-4,H-furo [ 3, 2-c] pidridin-5-carboxílico (0.56 g, 2.51 mmol) en metanol (50 mL) se agregó solución de ácido clorhídrico concentrado (37%, 1.4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5.5 horas, se monitoreó por TLC. El metanol se evaporó bajo presión reducida para proporcionar clorhidrato de , 5, 6, 7 -tetrahidrofuro [3, 2-c] piridina (0.5 g, 100% de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm): 7.47 (s, 1H), 6.42 (s, 1H) , 4.20 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.03 (m, 2H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS ) d (ppm): 147.23, 143.89, 112.23, 109.50, 43.10, 42.37, 21.70.
Etapa 5: Ester etílico del ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8-( 6, 7-dihidro-4H-furo [3, 2-c] piridin-5-il ) -2, 2-dimetiloctanoico . (Compuesto Ip) , 5, 6, -Tetrahidrofuro [ 3, 2-c] piridina (0.47 g, 3.82 mmol), éster etílico del ácido 8-bromo-8- ( 2-cloro fenil ) -2 > 2-dimetiloctanoico (1.47 g, 3.78 mmol) en DMF (36 mL) , y carbonato de potasio (0.77 g, 5.58 mmol) se combinaron bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60 °C por 3 días bajo atmósfera de argón, se monitoreó por TLC. La DMF se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietílico (120 mL) , se lavó con agua (3 * 30 mL) , salmuera (30 mL), y se secó sobre Na2S04. El aceite crudo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1/9) para proporcionar éster etílico del ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8- ( 6, 7-dihidro-4H-furo[ 3, 2-c] piridin-5-il) -2, 2-dimetiloctanoico puro (Compuesto Ip, 0.50 g, 30.3% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm) : 7.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz.) , 7.32-7.15 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.88-2.58 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.30-1.0 (m, 15H). 13C NMR (Campo: 75 MHz , Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 178.01, 149.01, 140.94, 139.50, 135.00, 129.57, 129.04, 128.03, 126.85, 115.92, 108.90, 63.43, 60.36, 47.65, 47.54, 42.36, 40.91, 33.27, 30.57, 25.67, 25.41, 25.06, 24.73, 14.55. HRMS ( HR, DART-TOF) : Calculado para (M+H)+: 432.2300, encontrado 432.2316.
Etapa 6: Síntesis de clorhidrato de ácido 8- (2-clorofenil ) -8- ( 6 , 7 -dihidro-4 H-furo [ 3 , 2-c ] piridin-5-il ) -2, 2-dimetiloctanoico Ester etílico del ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8- ( 6, 7-dihidro-4H- furo [ 3, 2-c] piridin-5-il) -2, 2-dimetiloctanoico (0.5 g, 1.16 mmol ) se agregó a una mezcla de etanol (20 mL) e hidróxido de sodio (0.32 g, 8.0 mmol) en agua (6.6 mL) . La mezcla se calentó a reflujo por 6.5 horas. El solvente se eváporó bajo presión reducida y se agregó agua (20 mL) al residuo. La solución acuosa se lavó con una mezcla de acetato de etilo/heptano 1/10 (10 mL), y el extracto se descartó. La fracción acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH=6 y el producto se extrajo con diclorometano (3x20 mL) . Los extractos de diclorometano combinados 'se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y . se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido 8-(2-clorofenil ) -8- ( 6, 7 -dihidro-4H-furo [ 3 , 2-c] piridin-5-il ) -2 , 2-dimetiloctanoico (0.25 g, 46.9%) como un aceite amarillo. El material se disolvió en éter dietílico (5 mL) y se agregó a solución de ácido clorhídrico (HC1 2N en éter dietílico, 0.34 mL ) . Agua (12 mL ) se agregó y después del mezclado la porción acuosa se separó y se congeló por congelación para proporcionar sal clorhidrato de ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8-( 6, 7 -dihidro-4 H-furo [ 3, 2-c] piridin-5-il) -2, 2-dimetiloctanoico (Clorhidrato de Compuesto lo, 0.16 g, polvo amarillo claro, 59.3% de rendimiento). 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D /TMS) d (ppm): 7.77 (br s, 1H), 7.63-7.48 (m, 5H), 6.-37 (br s, 1H), 5.05 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H), 3.02 (m,- 2H), 2.36-2.24 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 2H) , 1.20-1.18 (m, 4H), 1.11 (s, 6H), 1.08-0.92 (m, 1H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm): 181.70, 147.11, 144.55, 137.40, 132.15, 131.89, 130.08, 128.21, 129.87, 112.37, 109.71, 66.34, 52.10, 50.05, 43.07, 41.60, 35.10, 31.67, 30.56, 26.64, 25.85, 22.31. HRMS (HR, DIP-CI): Calculado para C23H30C1NO3 (M+H)+: 404.1987, encontrado 404.2009. Análisis de CHN: Calculado; 62.73 C, 7.09 H, 3.18 N, 16.10 Cl, encontrado; 59.13 C, 7.04 H, 3.03 N, 13.58 Cl * EJEMPLO 8. Clorhidrato de ácido 8- ( 2-clorofenil ) -2 > 2- dimetil-8- ( 1 , 4 , 6, 7-tetrahidropirrolo [ 3, 2-c] piridin-5-il ) - octanoico. (Clorhidrato de Compuesto Iq) Etapa 1: Síntesis de éster terc-butílico del ácido pirrólo [3, 2-c] piridin-l-carboxí lico .
Dimetilaminopiridina (DMAP) (2.08 g, 16.9 mmol ) en acetonitrilo (20 mL) se agregó por goteo a 5-azaindol (2.0 g, 16.9 mmol) en acetonitrilo (70 mL) a temperatura ambiente. Después de la agitación por 2 horas, di-terc-butildicarbonato (3.68 g, 16.9 mmol) se agregó en porciones a la misma temperatura. Después de 2.5 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo (5.4 g) se purificó por i cromatografía de columna (gel de sílice, acetato 'de etilo/heptano 1/10 a 1/2) para proporcionar éster terc- butílico del ácido pirrólo [3, 2-c] piridin-l-carboxílico (2,-72 g, 92.4% de rendimiento) como un aceite amarillo brillante. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm): 8187 i (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 5.1 Hz), i 7.60 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 1.68 (s, 9H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): i 148.82, 143.75, 143.51, 139.50, 126.69, 109.83, 105.46, 84.60, 28.05. i i Etapa 2: Síntesis de bromuro de 1-terc-butoxicarbonil- 5-[l-(2-clorofenil) -7-metiloctil] -lH-pirrolo [3,2-c]piridin-5- Una mezcla de éster terc-butí lico del ácido pirrólo [ 3 , 2-c] piridin-l-carboxílico (0.81 g, 3.73 mmoL) , éster etílico del ácido 8-bromo-8- ( 2-clorofenil ) -2 ,=- dimetiloctanoico (1.44 g, 3.73 mmol ) , y acetonitrilo (25 mL) se agitaron a 45 °C por 52 horas. El solvente se evaporó bajjo presión reducida y el residuo se lavó con éter dietílico (3, x I 20 mL) para proporcionar bromuro de l-terc-butoxicarbonil-5- [ 1- ( 2-clorofenil ) -7-metiloctil] -lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-j-io (1.37 g, 60.6% de rendimiento) como un aceite amarillo. ¡ 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm) : 10.52 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz|, 7 i 91 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 7.54-7.31 (ra, 4H), 7.39 (s, 1H), 6L95 (s, 1H), 6.42 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.67 (rn, 1H), 1.70 (s, 9H ) , 1.42-1.19 (m, 8H), 1.21 (t, 3H; J = 6.9 Hz), 1.10 (s, 6H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS ) d (ppm): 178.00, 147.44, 140.17, 136.60, 133.19, 131.97, 131.45, 130.42, 130.03, 128.64, 113.10, 108.61, 88.15, 71.55, 60.34, 42.23, 40.54, 34.54, 29.69, 28. Í3, 26.42, 25.28, 24.92, 14.46. HRMS (HR, DIP-CI): Calculado para 1 C30H40C1N2O2 (M+H)+: no encontrado (descompuesto ¡en análisis ) .
Etapa 3: Síntesis de éster terc-butí lico del ácido [ 1- ( 2-clorofenil ) -7 -etoxicarbonil-7-metiloctil ] -4,5,6,7-tet ahidropirrolo [ 3 , 2-c] piridin-l-carboxílico .
Porciones de borohidruro de sodio (0.16 g, 4.28 mmo se agregaron a una solución de bromuro de 1-terc- ? butoxicarbonil-5- [1- ( 2-clorofenil ) -7-metiloctil] -1H- ; pirrólo [3, 2-c] piridin-5-io (1.3 g, 2.14 mmol ) en 70% EtOH '(30 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez que! se i completó la adición, la mezcla se agitó por 0.5 horas, i El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (60 mL) . El producto se extrajo con diclorometano (3 ? 80 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La amina terciaria resultante se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/3) para proporcionar éster terc-butilico del ácido 5— [1— (·2— clorofenil ) -7-etoxicarbonil-7-metiloctil] -4 , 5, 6, 7-tetrahidropirrolo [ 3, 2-c] piridin-l-carboxí lico (0.53 g, 46.9,%) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvent!e: i CD30D/TMS) d (ppm) : 7.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H,! J I = 7.8 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7,.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.3 H¿) , 4.16-4.13 (m, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.31 (d, 1H, J = I 13.8 Hz), 2.85-2.59 (m, 4H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.55 (s, 9H¡) , 1.45-1.40 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 6H) , 1.21 (t, 3H, J = 7L 2 Hz), 1.11 (s, 6H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 178.00, 149.47, 139.70, 134.90, 129.4p, 129.15, 127.89, 127.60, 126.80, 120.94, 119.76, 109.18, 83.24, 63.80, 60.30, 48.78, 42.32, 40.88, 33.20, 30.56, 28.31, 26,45, 25.44, 25.38, 25.03, 14.52. HRMS (HR) : Calculado para C30H43C1N2O2 (M+H)+: 531.2990, encontrádo 531.2933. i Etapa 4: Síntesis de éster etílico del ácido 8- (2- I clorofenil)-2,2-dimetil-8-(l,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2- ( i c] piridin-5-il ) -octanoico . (Compuesto Ir) . Éster terc-butí lico del ácido 5- [1- ( 2-clorofenil ) -'7-etoxicarbonil-7-metiloctil ] -4,5,6, -tetrahidropi rrolo [3,2- 1 c] piridin-l-carboxí lico (0.12 g, 0.23 mmol) se disolvió ¡en diclorometano (5 mL ) con agitación bajo una atmósfera de argón. TFA (0.48 mL, 4.75 mmol) se agregó a la solución. Después de 1 hora, la TLC mostró que el material de partida desapareció. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (50 mL ) y se extrajo con diclorometano (3 * 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. ¿1 producto crudo se purificó por cromatografía de columna (gél 1 de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/9 a 1/3) paira proporcionar éster etílico del ácido 8- ( 2-clorofenil ) -2 ,· 2 dimetil-8- (1, 4 , 6, 7 -tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-5-il)-i octanoico (Compuesto Ir, 65 mg, 65.9 % de rendimiento) cpmo un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: i CD30D/TMS) d (ppm) : 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3 i 75 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.83-2:57 (m, 4H), 2.01-1.56 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 2H) , 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24-1.11 (m, 4H), 1.11 (s, 6H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 178.14, 140.07, 134.95, 129.43, 129.25, 127.82, 12 6 . 7 9 , 125 . 12 , 116. 4 3 , 115.9,3, 105.80, 63.89, 60.37, 48.79, 48.32, 42.37, 40.94, 33.3'4, 30.64, 25.55, 25.41, 25.08, 24.07, 14.56. HRMS (HR, DART- TOF) : Calculado para C25H35C1N202 (M+H) + : 431.2460, encontrado 431.2476.
Etapa 5: Síntesis de ácido 8- ( 2-clorofenil ) -2 ¡ dimetil-8-(l, 4,6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)- octanoico (Compuesto Iq).
Ester etílico del ácido 8- ( 2-clorofenil ) -2 , 2 dimetil-í ( 1,4, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c]piridin-5-il) -octanoico (0.11 g, 0.25 mmol) se agregó a una mezcla de etanol (15 mL), agua (1.35 mL) , e hidróxido de sodio (0.07 g, 1.75 mmol ) . ^ La mezcla se calentó a reflujo (95-98 °C baño de aceite) por111 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua ¡(10 mi) al residuo y se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico ' 10 N. El producto se extrajo con diclorometano (3 * 10 mL ) . as capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi), salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración, la solución de diclorometano se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (gel ,de sílice, acetato de etilo/heptano = 3/7) para proporcionar i ácido 8- (2-clorofenil) -2, 2-dimetil-8- (1, 4, 6, 7-tetrahidro-pirrólo [ 3, 2-c] piridin-5-il ) -octanoico (Compuesto Iq, 0.06 ¡g, 59.8% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm) : 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.58 (Id, í 1H, J='2.7 Hz), 5.89 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 4.56-4.52 (m, 1H), i 3.96 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.917-2.65 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 6H), 1.11 (s, 6H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CD30D /TMS) d (ppm) 183.09, 136.97, 136.77, 131.03, 130. ofe, i 130.31, 128.80, 124.29, 118.35, 113.24, 105.71, 65.49, 50.79, 49.81, 43.48, 42.01, 33.13, 30.39, 26.74, 26.19, 25.98, 23.34. ¦ ' i Etapa 6: Síntesis de clorhidrato de ácido 8-¡(2-clorofenil ) -2 , 2-dimetil-8- (1,4,6, 7 -tetrahidro-pirrolo [3,2- 1 c] piridin-5-il ) -octanoico . . Ácido 8- (2-clorofenil ) -2, 2-dimetil-8- ( 1, 4 , 6/ 7-tetrahidro-pi rrolo [ 3, 2-c] piridin-5-il ) -octanoico (0.09 jg, 0.22 mraol) se disolvió en éter dietílico (5mL) y se agregó a I solución de HC1 (HC1 2N en éter dietílico). Se agregó agua ¡ ( 5 mL) y después del mezclado la capa orgánica se descartó.
I solución acuosa se secó por congelación para proporcionar sal clorhidrato de ácido 8- ( 2-clorofenil ) -2 , 2 dimetil-8- ( 1 , 4 , 6 ,!7 -tetrahidro-pi rolo [3,2-c]piridin-5-il) -octanoico (Clorhidrato de Compuesto Iq, 0.09 g, 86.5% de rendimiento) como un polvo amarillo claro. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TM¡S) d (ppm) : 10.28 (br, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 6.57 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 5.86-5.70 (2 s, 1H), 4.79-4.52 (m, 3H), 4.19-3.86 (m, 2H), 3.45-2.77 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 2H) , 1.26-0.65 (m, 8H), 0.97 (s, 6H). (mezcla de isómeros de conformación en NMR). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) 181.66, 137.12, 132.64, 132.39, 129. ¡38, 122.62, 119.72, 109.61, 105.95, 105.76, 66.09, 51.79, 50.73, 43.06, 41.57, 37.95, 31.80, 30.52, 26.59, 25.78, 21.67. HRMS (HR, DIP-CI): Calculado para C23H31C1N202 (M+H)+: 403.2147, i encontrado 403.2158. Análisis de CHN : Calculado; 62.87 C, 7.34 H, 6.37 N, 16.14 Cl, encontrado; 60.04 C, 7.05 H, 5 J 92 N, 15.88 Cl. i EJEMPLO 9. Clorhidrato de éster metílico de ácido (3-carboximeti len-5-mercaptopiperidin-l -i 1 ) - ( 2-clorofenil ) acético. (Clorhidrato de Compuesto Vía) Etapa 1: Síntesis de éster terc-butílico del ácido alil- ( 1-hidroxialil ) -carbámico .
Monóxido de butadieno (1, 5.0 g, 71.3 mmol ) se agregó a alilamina (2, 16 mL) y agua (1 mL) mientras se enfrió a' 15 °C. La mezcla se calentó a reflujo (100 °C) por 6 horas.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el material volátil se removió bajo presión reducida a temperatura ambiente. El aceite remanente gue contiene la alil amina ¡se disolvió en dioxano (100 mL ) y agua (20 mL ) . El matraz se enfrió en un baño de agua y solución de hidróxido de sodio , 1M (80 mL) se agregó. Dicarbonato de di-terc-butilo (17.95 <g, 82.2 mmol) se agregó y la solución se dejó agitar durante 'la noche a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mayoría i del dioxano se removió bajo presión reducida. La solución ¡de agua/dioxano remanente (40 mL) se extrajo con éter dietili'co (2x100 mL). El éter se secó sobre sulfato de sodio, 'se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El aceite remanente (19.0 g) se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (250 g), eluyendo con heptano/acetato ele etilo (4:1 a 1:1) para proporcionar éster terc-butílico dpi ácido alil- ( 1-hidroxialil ) -carbámico (10.5 g, 65% de rendimiento) como un aceite claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 5.82-5.67 (m, 2H), 5.28-5.02 (m, 4H), 4.25 (ra, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 138.52, 135.38, 133.88, 117.42, 116.34, 115.58, 80.30, 72.53, 63.42, 61.04, 53.41, 51.77, 28.50.
Etapa 2: Síntesis de éster terc-butí lico del ácido hidroxi-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxí lico . Éster terc-butílico del ácido alil- ( 1-hidroxiálil ) -carbámico (5.0 g, 21.9 mmol) en diclorometano (350 mL) ¡se roció con gas argón por 5 minutos. El matraz se colocó ba'j o una atmósfera de argón y Catalizador I de Grubb (0.48 g) se agregó. La mezcla se agitó durante la noche bajo argón ¡ a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la solución e concentró y el aceite remanente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (150 g), eluyendo con heptano/ acetato de etilo (4:1 a 1:1). Las fracciones que contienen producto se combinaron, se concentraron bajo presión reducida, y se secaron a un peso constante bajo alto vacío a temperatura ambiente para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-3, 6-dihidro-2H-piridin-l¡-carboxílico (4.20 g, 96% de rendimiento) como un aceite café espeso. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 5.85-5.65 (m, 2H) 13 (ra, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1 , 9H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 155.06, 128. 6.79, 80.11, 67.53, 66.83, 63.60, 47.38, 43.36, 28.56.
Etapa 3: Síntesis de éster terc-butilico del ácido o-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxí lico . Éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-3, 6-dihidro-2H- piridin-l-carboxílico (3.1 g, 17.3 mmol ) se disolvió 'en diclorometano (30 mL) bajo una atmósfera de argón. clorocromato de piridinio (5 g, 23 mmol) se agregó 'en porciones durante 1 hora. La solución de diclorometano se filtró a través de gel de sílice (100 g), eluyendo con diclorometano. El sólido café crudo (2.84 g) se purificó por MPLC (Complementaria) en un cartucho de sílice (40 g), í eluyendo con 100% heptano seguido por un gradiente de acetato de etilo/heptano (0 a 60%). Las fracciones que contienen producto se combinaron, se concentraron, y se secaron bajo alto vacío por 1 hora a temperatura ambiente pa'ra I proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-oxo-3 , 6-dihidro- í 2H-piridin-l-carboxílico (2.1 g, 61% de rendimiento) como un aceite claro que se solidificó en reposo a baja temperatura. 1H NMR (300 MHz , CDC13/TMS): d = 6.95 (m, 1H), 6.08 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.15 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 1.39 (s, 9H). Í3C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 193.11, 154.02, 147.17, 127.40, 80.89, 51.97, 42.69, 28.41.
Etapa 4: Síntesis de sal de ácido tri fluoroacetico de 1, 6-dihidro-2H-piridin-3-ona .
Ester terc-butílico del ácido 3-oxo-3, 6-dihidro-2H- I piridin-l-carboxilico (0.42 g, 2.13 mmol ) se disolvió en diclorometano (5 mL) bajo una atmósfera de argón. Ácido tri fluoroacético (1.5 mL) se agregó y la mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La solución ¡de TFA/diclorometano se concentró bajo presión reducida y ise secó bajo alto vacío por 1 hora a temperatura ambiente. lEl aceite café remanente que contiene sal de ácido tri fluoroacético de 1 , 6-dihidro-2H-piridin-3-ona (0.44 g, 97% de rendimiento) se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa. 1H NMR (300 MHz, CDC13-CD30D/TMS ) : d = 7.12 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 6.8 (br, 2H), 6.32 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.06 (m, 2H), 3.90 (br s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDC13-CD30D /TMS): 6\ = 187.85, 160.79 (q, J= 38 Hz), 132.63, 128.31, 115.71 (q, 1 J= 284 Hz), 49.32, 41.11. i Etapa 5: Síntesis de éster metílico de ácido bromo- (2- i clorofenil ) -acético . a enfrió en un baño de agua y ( trimetilsilil ) diazometano 2 M (5 mL, 10 mmol ) se agregó, seguido por ácido a-bromo-2-clorofenil acético (2.2 g, 8.81 mmol) en porciones durantel 5 minutos. Después de 10 minutos adicionales, el i tolueno/metanol se removió bajo presión reducida. El aceite crudo se purificó por MPLC (Complementaria) en un cartucho de sílice (40 g) con un gradiente de acetato de etilo en hepta'no (10% a 50%) durante 20 minutos. Las fracciones que contien n I producto se combinaron, se concentraron, y se secaron bajo i alto vacío por 1 hora a temperatura ambiente paira proporcionar éster metílico de ácido bromo- ( 2-clorofenil ') - acético (2.0 g, 86% de rendimiento) como un líquido claro que se solidificó a bajas temperaturas (-10 °C). 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 7.75 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 7.39-7.26 (m, , I I I 5.91 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 168.29, 133.82, 133.30, 130.93, 130.47, 129.83, 127.66, 53,80, 43.08. _ 1 Etapa 6: Síntesis de éster metílico de ácido (2-clorofenil ) - ( 3-oxo-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il ) -acético .
Sal de ácido tri fluoroacético de 1 , 6-Dihidro-2H- i piridin-3-ona (1.27 g, 6.0 mmol ) y éster metílico de ácido bromo- ( 2-clorofenil ) -acético (1.50 g, 6.15 mmol) 'se disolvieron en DMF (5 mL) bajo una atmósfera de argón1 a temperatura ambiente. Carbonato de potasio (2 g, 14.5 mmol) i se agregó y la mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (25 mL) y el producto se extrajo cpn diclorometano (2x25 mL ) . Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El aceite remanente se purificó en gel de sílice (30 g), eluyendo con heptano-acetato de etilo Las fracciones que contienen producto se combinaron, se concentraron bajo presión reducida, y se secaron bajo alto vacio por 2 horas a temperatura ambiente para proporcionar éster metílico de ácido ( 2-clorofenil )-( 3-oxo-3, 6-dihidro-2H- piridin-l-il ) -acético (0.50 g, 29.7% de rendimiento) como , un aceite amarillo claro. 1H NMR (300 MHz , CDC13/TMS): d = 7.¿0-7.39 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J= 10.5' Hz), 4.94 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (m, 21†) , 3.39 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 3.31 (d, 1H, J= 15.9 Hz). 13C MR (75 MHz, CDC13/TMS) : d = 194.81, 170.41, 148.28, 134.74, 132.10, 129.95, 129.73, 129.69, 127.44, 126.99, 66.70, 57.89, 52.14, 49.16. HRMS (GC-CI) : Calculado para (M+H+) : 280.0740, encontrado 280.0727.
Etapa 7: Síntesis de éster metílico de ácido 2-clorofenil ) - ( 3-mercapto-5-oxopiperidin-l-il ) -acé ico . Éster metílico de ácido (2-clorofenil ) - ( 3-oxo-3,'6-dihidro-2H-piridin-l-il ) -acético (0.45 g, 1.6 mmol ) Se disolvió en metanol (100 mL) bajo una atmósfera de argón. Unas cuantas gotas de trietilamina se agregaron y gas argón se pasó a través de la solución por 5 minutos. El argón se detuvo y se burbujeó sulfuro de hidrógeno a través de la solución por 45 minutos. El sulfuro de hidrógeno se detuvo i y la solución se colocó bajo una atmósfera de argón por 30 minutos adicionales. El sulfuro de hidrógeno en exceso se removió burbujeando argón a través de la solución por .10 I minutos. El metanol se removió bajo presión reducida y éster metílico de ácido ( 2-clorofenil )-( 3-mercapto-5-oxopiperidin- 1-il ) -acético crudo (0.48 g, 96% de rendimiento, cristales amarillos) se utilizó directamente para la siguiente etapa. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 7.40-7.20 (m, 4H), 4.88 ('3? s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40-3.00 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.45-2.15 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) : d = 203.04, 170.75, 135.07, 132.49, 130.30, 129.96, 129.85, 127.04, 67.06, 60.38 (4 picos), 57.19 (2 picos), 52.29, 45.88 !(3 picos), 39.06 (4 picos) . HRMS (GC-CI) : Calculado para (M+H+i) : 314.0618, encontrado 314.0588. i Etapa 8: Síntesis de éster metílico de ácido 3-terc- butoxicarbonilmetilen-5-mercaptopiperidin-l-il ) - ( 2- i clorofenil ) -acético . (Compuesto Vlb) ¡ El éster metílico de ácido ( 2-clorofenil )-( 3-mercapt,o-5-oxopiperidin-l-il ) -acético crudo (0.36 g, 1.14 mmol se disolvió en THF (5 mL, rociado con argón) y se agregó a una mezcla de P, P-dimetilfosfonoacetato de tere-butilo (0.50 \ g , 2.23 mmol) y 60% hidruro de sodio (0.075 g, 1.87 mmol ) en THF (4 mL, rociado con argón), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 20 minutos, diclorometano (25 i mL, rociado con argón) se agregó y la mezcla se lavó con agua (25 mL, rociado con argón). La solución de diclorometano 'se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo remanente se purificó i por cromatografía de columna en gel de sílice (15 g), eluyendo con heptano-acetato de etilo (4:1, rociado c'on argón) para proporcionar éster metílico de ácido 3-ter,c- butoxicarbonilmetilen-5-mercaptopiperidin-l-il ) - ( 2- ? clorofenil ) -acético (0.28 g, 59% de rendimiento) como un g;el claro que se mantuvo bajo una atmósfera de argón a ba a temperatura para prevenir la oxidación al disulfuro. 1H NMR i (300 MHz, CDC13/TMS): d = 7.60-7.15 (m, 4H) , 5.55 (m, ???) , 4.77 (m, 1H), 3.67 (s, 3H ) , 3.20-2.00 (m, 7H), 1.41 (m, 9H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d = 170.63 (2*), 165.26 (2?'), 151.09 (3*), 134.64, 133.11 (4*), 129.83 (5?), 127.21, 118.35 (2?), 80.32 (2?), 67.57 (5?), 57.28 (6?), 52.28, 42.49-40.14 (8?), 34.54, 28.38 (2?). HRMS (DIP-CI): Calculado paira (?+?+): 412.1349, encontrado 412.1312. ? I Etapa 9: Síntesis de clorhidrato de éster metílico de ácido ( 3-Carboximeti len-5-mercaptopiperidin-l-i1 ) - ( 2- clorofenil ) -acético Ester metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilmetilen--5-mercaptopiperidin-l-il )-( 2-clorofenil ) -acético (0.18 g, 0 J 43 mmol ) se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido i tri fluoroacético (6 mL, rociado con argón) que se ha rociado con argón. La solución se agitó por 3 horas bajo u'na atmósfera de argón a temperatura ambiente. Diclorometano mL) se agregó y luego se lavó con 5% solución de bicarbonato de sodio (2x25 mL, rociado con argón). El diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró b o presión reducida. Diclorometano (5 mL, rociado con argón) 'se agregó y la sal se formó agregando ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico (2 mL, rociado con argón) . Éter dietílilco adicional (25 mL, rociado con argón) se agregó y el precipitado sólido se filtró y se secó bajo alto vacío por> 3 horas a temperatura ambiente para proporcionar s:al clorhidrato de éster metílico de ácido ( 3-carboximetilen-5-mercaptopiperidin-l-il ) - ( 2-clorofenil ) -acético (Clorhidrato de Compuesto Vía, 0.12 g, 70% de rendimiento) un sólido ligeramente rosado. 1H NMR (300 MHz, DMSO/TMS) : d = 7.65-7L25 (m, 4H)f 5.71 (m, 1H), 4.91 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H ) , 3.40-2,00 (m, 7H) . (mezcla de 8 isómeros) . 13C NMR (75 MHz, DMSO/TMS) : d = 169.60-165.99 (6 picos), 194.52 (4 picos), (13 picos), 119.50-117.50 (6 picos), 66.94-65.45 (7 picos), 56.74-49.17 (12 picos), 33.31 (br). HRMS (DIP-CI) : Calculado para (M+H+) : 356.0723, encontrado 356.0712. Análisis de CHN : Calculado; 48.99 C, 4.88 H, 3.51 N, encontrado; 49.25 C, 5.?0 H, 3.57 N .
EJEMPLO 10. Ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3, 2-c] piridin-5il ) -2 , 2-dimetiloctanoico . (Compuesto Im) Etapa 1: Síntesis de bromuro de 6-etoxicarbonil-6- metilheptil ) trifenilfosfonio . 1 Trifenilfosfina (14.8 g, 56.6 mmoL) se agregó a una I solución de éster etílico del ácido 7-bromo-2¿2- dimetilheptanoico (15.0 g, 56.6 mmoL) en tolueno (110 mLJ. 'La i solución se calentó a reflujo (baño de aceite de 122 oC) por 24 h. El tolueno se evaporó y el residuo se lavó con heptáno (2 x 60 mL), éter dietílico (2 ? 60 mL), y se secó en alto vacio a un peso constante para proporcionar bromuro de 16- etoxicarbonil-6-metilheptil ) trifenilfosfonio (24.39 g, 81.;8% de rendimiento) como un polvo blanquecino (P.F. de 165-170 i °C) . 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.88-7.82 (m, 9H), 7.75-7.72 (m, 6H), 4.06 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.76 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.20 ('t, 5H, J = 6.9 Hz), 1.10 (s, 6H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS ) d (ppm) : 177.82, 134.99, 133.69 (d, J. = 10 Hz), 130.57 (d, J = 12 Hz), 117.69 (d, J = 85 Hz), 60.2,9, 42.12, 40.09, 30.94 (d, J = 16 Hz), 25.26 (d, J = 41 Hz¡) , 23.18 (d, J =41 Hz), 14.40. HRMS ( FIA-ESI -TOFM ) ) : Calculado para C29H36Br02P (M+H)+ 447.2447, encontrado 447.2446.
Etapa 2: Síntesis de éster etílico del ácido 8-(2- clorofenil) -2, 2 -dimetil -oct-7 -enoico .
Bromuro de 6-etoxicarbonil-6- metilheptil ) tri fenil fos fonio (24 g, 45.5 mmol ) y 12- clorobenzaldehido (6.38 g, 45.5 mmol) en CH2C12 (60 mL se i agitaron tan vigorosamente como sea posible y 50% solución, de NaOH (24 mL) se agregó por goteo. Después que la adición se completó, la mezcla se continuó agitando por 3 horas. 'La i mezcla se transfirió a un separador y se lavó con diclorometano (200 mL) y agua (200 mL). La porción acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL) . Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con salmuera (150 mL), se I secaron sobre Na2S04, se concentraron, y se purificaron por i cromatografía de columna (gel de sílice, acetato ,de etilo/heptano = 1/10 a 1/6) para proporcionar éster etílico del ácido 8- ( -clorofenil ) -2 , 2-dimetil-oct-7 -enoico (10 'g, i 71.6% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: i 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.46 (dd, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.36-7.06 (m, 3H), 6.49 (d, 1H, J =11.4 Hz), 5. '74 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 4H), 1.21 (m, 5H), 1.13 (s, 6H). (isómero principal). 13C NMR (Campp: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS ). d (ppm): 177.76, 135.78, 134.00, I 133.69, 130.48, 129.52, 127.94, 126.69, 126.27, 60.25, 42.26, I 40.68, 33.14, 30.27, 28.46, 25.28, 24.73, 14.32. (isómero principal). HRMS ( FIA-ESI-TOFM ) : Calculado para C18H25C102 ,(M + Na): 331.1435, encontrado 331.1446. : I Etapa 3: Síntesis de éster etílico del ácido 8-bromoj-8-(2-clorofenil)2,2-dimetiloctanoico. Éster etílico del ácido 8- ( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetil-oct-7-enoico (7 g, 22.8 mmol ) se disolvió en ácido acético glacial (60 mL) . La solución se enfrió en un baño de hielo ( ca . 15 °C), mientras se pasó bromuro de hidrógeno seco en la solución por 8 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (130 mL ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mli) .
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 (100 mL), se secaron sobre Na2S04, y !se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo (10 ig) I se purificó por cromatografía de columna (200 g gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano = 1/20 a l/l'O) i para proporcionar éster etílico del ácido 8-bromo-8- (¡2- clorofenil ) 2, 2-dimetiloctanoico (7.46 g, 81.8% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MH , j Solvente: CDC13/TMS) d (ppm):7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.19 (t, 1H, ' J i = 7.2 Hz), 5.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7 L 2 Hz), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H.) , 1.28-1.18 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.14 (s, 6H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 177.80, I 139.43, 132.65, 129.64, 129.24, 128.88, 127.45, 60.28, 50.30, I 42.25, 39.21, 29.48, 27.98, 25.36, 24.88, 14.49. HRMS (GC- Cl): Calculado para C18H26BrC102 (M+H)+ 389.0883, encontrado 389.0867. ¡ Etapa 4: Síntesis de éster etílico del ácido 8- (2-clorofeni 1 ) -8- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5il ) -2,2- dimetiloctanoico . (Compuesto In) ' i Clorhidrato de 4 , 5, 6, 7 -tetrahidrotieno [3, 2-c] piridina I (1.30 g, 7.19 mmol ) se agregó a hidróxido de sodio (1.38 .g ) en agua (86 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) .
I El diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró,| y í se concentró para preparar la base libre (1.0 g). Base libre , 5, 6, 7-Tetrahidrotieno [ 3, 2-c] piridina (1.0 g, 7.19 mmol) ¦ y i éster etílico del ácido 8-bromo-8- ( 2-clorofenil ) 2 , '2- i dimetiloctanoico (2.8 g, 7.19 mmol) se disolvieron en DMF (75 i mL) con carbonato de potasio (1.49 g, 10.79 mmol). La mezcla se calentó a 65-70 °C durante la noche. Después de 18 horas, i la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (50 mL). El producto se extrajo con éter dietílico (3 x ' 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, y ! se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, i eluyendo con acetato de etilo/heptano (1/10) para proporcionar éster etílico del ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8- ( 6 7 -dihidro-4H-tieno [3,2-c]pi idin-5il)-2, 2-dimetiloctanoico (Compuesto In, 1.4 g, 43.5%) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz , Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) :7.49 (dd, 1H,¡ J = 7.5, 1.5 Hz), 7.35 (dd, 1H, J =. 8.1, 1.2 Hz), 7.24 (dt, 1H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.16 (dt, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.02 (¡d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 8.7, 4.2 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 14,.1 Hz), 3.48 (d, 1H, J - 14.1 Hz), 2.88-2.66 (m, 4H) , 1.96-1.!76 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 6H), 1.21 (t, 3H,. J = 6.9 Hz), 1.11 (s, 6H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 177.92, 134.92, 134.21, 133.53, 129.48, 129.06, 127.94, 126.77, 125.44, 122.60, 63.67, 60.27, 50.7¡3, 48.08, 42.29, 40.85, 33.02, 30.52, 26.13, 25.39, 25. OÍ, I 14.51. HRMS ( FIA-ESI-TOFM) : Calculado para C25H34C1N02S (M+H)+: 448.2072, encontrado 448.2067. ! Etapa 5: Síntesis de ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8- ( 6, 7-dihidro-4H -tieno [3,2-c]piridin-5il)-2, 2-dimetiloctanoico (Compuesto Im) .
Ester etílico del ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8- ( 6, 7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5il)-2,2-dimetiloctanoico : I (0.86 g, 1.92 mmol ) se agregó a una solución de etanol (32 mL) e- hidróxido de sodio (0.53 g, 13.4 mmol) en agua (10'.4 mL ) . La mezcla se calentó a reflujo por 6.5 horas. La I solución se concentró bajo presión reducida y agua (43 mL ) ¡se agregó al residuo. Cualquier material de partida se extrajo I con acetato de eti lo/heptano (1/10, 43 mL). El extracto de i heptano se descartó. La solución acuosa remanente se ajustó con solución de ácido clorhídrico 10 N a pH = 6. El producjto se extrajo con CH2C12 (3 x 40 mL), se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/3) paira ¡ proporcionar ácido 8- ( 2-clorofenil ) -8- ( 6, 7-dihidro-4H-tieno [ 3, 2-c] piridin-5il ) -2 , 2-dimetiloctanoico (Compuesto Im, 0.35 g, 43.8% de rendimiento, 99.6% de pureza por HPLC) como i un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm):10.43 (br, 1H) , 7.52 (d, 1H, J = 7.50 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.10 Hz), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.03 (d, 1H> J = 5.0 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.24 dd, 1H, J= 9.3, 4.2 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 14.40 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 14.40 Hz), 2.92-2.73 (m, 4H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2lj¡), 1.28-1.15 (m, 6H), 1.13 (s, 6H). (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.15- 1.08 (m, 2H), 1.07 (s, 6H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: i CDC13/TMS ) d (ppm) : 184.02, 138.85, 135.16, 133.87, 133.42, 129.60, 129.17, 128.17, 126.92, 125.52, 122.74, 63.53, 50.54, 47.90, 42.29, 40.70, 32.95, 30.52, 25.75, 25.64, 25.26, 24.96. HRMS (FIA-ESI): Calculado para C23H30C1NO2S (M+H)!+: 420.1759, encontrado 420.1779. Análisis de CHN : Calculado; 65.77 C, 7.20 H, 3.33 N, encontrado; 60.77 C, 6.68 H, 3.11 .N. Mejor ajuste para CHN: C23H30C1NO2S + HC1 1 EJEMPLO 11. Clorhidrato de ácido 7- ( 2-clorofenil ) -? - i ( 6, 7-dihidro-4H-furo [3, 2-c] piridin-5-il ) -2, 2-dimetilheptanoico . (Clorhidrato de Compuesto Ii) Etapa 1: Síntesis de éster etílico del ácido 7- (2-clorofenil ) -7- ( 6, 7-dihidro-4H-furo [3, 2-c] piridin-5-il ) -2, 2- ¡ dimetilheptanoico. (Compuesto Ij ) i 292 4 , 5, 6, 7-Tetrahidrofuro [ 3, 2-c] piridina (0.16 g, 1.3 mmol), éster etílico del ácido 7 -bromo-7 - ( 2-cloro fenil ) -2 ,\ 2 - dimetilheptanoico (0.49 g, 1.3 mmol) en DMF (13 mL) , 1 y carbonato de potasio (0.27 g, l.¾95 mmol) se combinaron bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla Ise calentó a 65 °C durante la noche bajo una atmósfera de argón.
La reacción continuó a 65 °C por 48 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente y concentración bajo presión reducida, el producto crudo (0.28 g) se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato !de etilo/heptano = 1/20 a 1/5) para proporcionar éster etílico del ácido 7- ( 2-clorofenil ) -7- ( 6, 7 -dihidro-4H-furo [3,!2- í c] piridin-5-il ) -2, 2-dimetilheptanoico (Compuesto Ij , 0.26 g, 48.1% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: í 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 7.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.14 ? (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.08 (s, 1H), 4.12 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 4.01 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.26 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.79-2.53 (m, 4H), 1.90-1.73 i j i (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.20-1.06 (m, 7 H), 1.04 (s, 6H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 177.91, 148.97, 140.89, 139.39, 134.93, 129.50, 129.00, 128.02, 126.84, 115.82, 108.84, 63.33, 60.54, 47.61, 47.51, 42.28, 40.78, 33.21, 26.23, 25.35, 24.65, 14.50. ! Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de ácido 7- (2- I clorofenil ) -7- ( 6 , 7 -dihidro-4 H-furo [ 3 , 2-c] piridin-5-il ) -2, 2- dimetilheptanoico . ¡ Ester etílico del ácido 7- ( 2-clorofenil ) -7- ( 6,|7-dihidro-4H-furo [ 3, 2-c] piridin-5-il ) -2, 2-dimetilheptanoico 1 (0.26 g, 0.62 mmol) se agregó a una solución de mezcla de etanol (10 mL ) e hidróxido de sodio (0.17 g, 4.4 mmol) en i agua (3.3 mL), la mezcla se calentó a reflujo por 6.5 hora¡s, cuando la TLC mostró que el material de partida desapareció.
El etanol se removió bajo presión reducida y agua adicional (15 mL) se agregó al residuo. La porción acuosa se lavó con una mezcla de acetato de etilo/heptano 1/10 (10 mL) , que se descartó. La fracción acuosa se ajustó con ácido clorhídrico concentrado a pH=6. El producto se extrajo con di clorometano i I (3x15 mL) . Las capas de diclorometano combinadas se secaron I sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo I presión reducida. Se obtuvo el producto ácido (0.17 g, 70.1% de rendimiento, 97.23% de pureza por HPLC) como un aceite amarillo. Una porción del material (0.15 g, 0.38 mmol) se disolvió en éter dietilico (5 mL) y se agregó a HC1 2 N en éter (0.21 mL). El precipitado sólido se extrajo con agua (10 mL) y se congeló por congelación para proporcionar ácido ¡7-(2-clorofenil)-7-(6, 7-dihidro-4H-furo [3,2-c]piridin-5-il)- j 2 , 2-dimetilheptanoico (Clorhidrato de Compuesto Ii, 0.11 ¡g, 68.8 % de rendimiento, 99.08% de pureza por HPLC) como 'un polvo amarillo claro. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm) : 7.80 (br s, 1H), 7.61-7.48 (m, 4H), 6.,43 (s, 0.5H), 6.29 (s, 0.5H), 5.07 (m, 1H), 4.68 (d, 0.5H, IJ= 13.8 Hz), 4.30 (d, 0.5H, J= 13.8 Hz), 4.25-3.95 (m, 1H1) , 3.64-3.40 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.46-0.87 (m, 6H), 1.11 (s, 6H ) , 1.09 (br s, 1H). (mezcla de isómeros rotacionales). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm): 181.47,' 147.11, 141.52, 137.12, 132.8:4, 132.09 131.86, 130.50, 129.75, 112.35, 109.69, 66.20 (br') , i 43.03, 41.40, 33.10, 31.71, 30.18, 27.36, 25.92, 25.70, 25.63, 23.80, 22.26, 14.50. (mezcla de isómeros rotacionales). HRMS (DIP-CI): Calculado para C22H28C1N03 (M+H)+: 390.1830, encontrado 390.1792. Análisis de CHN : Calculado para C22H29NC1203S : 61.97 C, 6.86 H, 3.28 N, 16.61 Cl; encontrado 60.28 C, 6.88 H, 3.13 N, 16.24 Cl. [ EJEMPLO 12. Clorhidrato de ácido 7- ( 2-clorofenil ) -2¡, 2-dimetil-7-(l,4,6, 7 -tetrahidropirrolo [ 3, 2-c] piridin-5-il ) -heptanoico. (Clorhidrato de Compuesto Ik) ; Etapa 1: Síntesis de bromuro de l-terc-butoxicarboníl-5-[l-(2-clorofenil) -6-metilheptil ] -IH-pirrolo [3,2-c]piridinj-5-io.
Una mezcla de IH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-l-carboxilato de tere-butilo (0.81 g, 3.73 mmol ) , éster etílico del ácido 7-bromo-7- ( 2-clorofenil ) -2 , 2-dimetiloctanoico (1.40 g, 3.73 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se agitó y se calentó a 45 °G. Después de 52 horas, la reacción se completó. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se lavó con éter dietílico (3 20 mL) para proporcionar bromuro de 1-terc- butoxicarbonil-5- [ 1- ( 2-clorofenil ) -6-metilheptil ] -1H- ! pirrólo [ 3, 2-c] piridin-5-io (1.47 g, 66.5% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm) : 10.54 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 6.9 H¿), 8.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.' 31 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.47 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.72 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.69 ( s .
I 9H), 1.50-1.32 (m, 4H) , 1.21 (t, 3H, J = 3.3 Hz), 1.12 (¡s, 6H) . (mezcla cruda. HRMS (DIP-CI) : falló, descompuesto ,en análisis .
Etapa 2: Síntesis de éster terc-butí lico del ácido 5- [ 1- ( 2-clorofenil ) -6-etoxicarbonil-6-metilheptil] -4,5,6,7- tetrahidro-pi rrolo [ 3 , 2-c] piridin-l-carboxí 1 ico .
A una solución de bromuro de l-terc-butoxicarbonil-5- [l-(2-clorofenil) -6-metilheptil ] -??-pi rrolo [3,2-c]piridin-5- io (2.4 g, 4.0 mmol) en 70% EtOH (60 mL) se agregó (a i temperatura ambiente, con agitación vigorosa, y en porciones) i borohidruro de sodio (0.30 g, 8.0 mmol ) . Cuando , el borohidruro de sodio se agregó completamente, la agitación1 se terminó y la mezcla se agitó por 0.5 horas. El solvente ¡ se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (60 mL) . . El producto se extrajo con diclorometano (3 ? 150 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de i sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna I (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/10 a 1/3) para proporcionar éster terc-butí lico del' ácido 5-[l-(2- clorofenil ) -6-etoxicarbonil-6-metilheptil ] -4,5,6,7- 1 tetrahidro-pi rrolo [ 3, 2-c] piridin-l-carboxilico (1.45 g, 60.19% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 i MHz, Solvente: CD30D/TMS) d (ppm) : 7.50 (dd, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.27-7.10 (m, 3H), 5.'94 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.28 (d, 1H, J = 13.5 Hz) , 2.85-2.60 (m, 4H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.42 ('t, í 2H, J = 6.9 Hz), 1.28-1.16 (m, 4H), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz¡) , i 1.11 (s, 6H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/T S) d (ppm) : 177.98, 149.49, 139.66, 134.90, 129.44, 129.1!5, 127.93, 127.60, 126.84, 120.92, 119.77, 109.20, 83.26, 63. ?ß, 60.33, 48.81, 48.19, 42.30, 40.80, 33.23, 32.13, 28.31, 26.07, 25.35, 22.96, 14.52. HRMS (DART-TOF): Calculado C29H41C1N202 (M+H)+: 517.2828, encontrado 517.2833.
Etapa 3: Síntesis de éster etílico del ácido 7 clorofenil)-2,2-dimetil-7-(l,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2 c] piridin-5-il ) -heptanoico . (Compuesto II) Éster terc-butilico del ácido 5- [1- ( 2-clorofenil ) 6- I etoxicarbonil-6-metilheptil ] -4, 5,6,7 -tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-l-carboxí lico (1.0 g, 1.94 mrnol) se disolvió 'en i diclorometano (40 mL) bajo una atmósfera de argón. Ácido tri fluoroacético (4.0 mL, 40.7 mrnol) se agregó a la solución.
Después de 2 horas, la mezcla se vertió en hielo/agua (90 mL) y se extrajo con diclorometano (3 *' 20 mL). Las capeas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida.. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano = 1/9 a 1/3) para proporcionar éster etílico del ácido 7- ( 2-clorofenil ) -2, 2 dimetil-7- (1,4,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il ) - 1 heptanoico (Compuesto II, 330 mg, 41.2% de rendimiento) cómo un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) : 7.93 (br, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.13 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H, J= 9.3, 3.9 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 13.5 Hz ) , 3.39 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.80-2.56 (m, 4H), 2.04-1.78 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.26-1.16 (m, 4H) , 1.11 (s, 6H). 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm): 178.01, 139.87, 134.94, 129.40, 129.22, 127.86, 126.81, 125.01, 116.45, 115.70, 105.69, 63.80, 60.37, 48.78, 48.29, 42.31, 40.81, 33.29, 26.15, 25.36, 23.95, 14.52. HRMS (DART-TOF): Calculado para C24H33C1N202 (M+H)+: 717.2303, 417.2295 encontrado.
Etapa 4: Síntesis de ácido 7- ( 2-clorofenil ) -2, 2 dimetil-7 - (l,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-heptanoico. (Compuesto Ik) , Ester etílico del ácido 7- ( 2-clorofenil ) -2 , 2 dimetil-7- (1,4,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-5-il ) -heptanoico > (0.21 g, 0.51 mmol ) se agregó a una mezcla de etanol (10 mL) , agua (2.70 mL), e hidróxido de sodio (0.14 g, 3.54 mmol)., La mezcla se calentó a reflujo (95-98 °C baño de aceite) por1 16 horas. Después de 26 horas, el matraz se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. ¡ Se agregó agua (15 mL) al residuo y el producto se extrajo con éter dietilico (15 mL). El extracto se descartó y la porción acuosa se ajustó pH = 6 con ácido clorhídrico 10 N. : El producto se extrajo con diclorometano (3 * 15 mL) y las capas de diclorometano combinadas se lavaron con agua (20 mL)1 y salmuera (20 mL) . La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía '.de columna (gel de sílice, MeOH/CH2C12 = 1/9) para proporcionar ácido 7- ( 2-clorofenil ) -2, 2 dimetil-7- ( 1, 4 , 6, 7 -tetrahidro-pirrólo [ 3, 2-c] piridin-5-il ) -heptanoico (Compuesto Ik, 0.11 >g, 57.9% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: DMSO/TMS) d (ppm) : 12.10 (br, 1H), 10.Í30 (br, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.36-7. '25 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.39 (m, 5H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.23-1.07 (m, 4H), 1.03 (s, 6H) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: DMSO /TMS) d (ppm) 178.45, 178.97, 133.83, 129.07, 128.23, 126.93, 123.97, 115.83, 113.99, 104.19, 63.11, 48.27, 47.60, 41.19, 40.06, 31.59, 25.84, 25.03, 24.96, 24.55, 23.34.
Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de ácido 7 clorofenil ) -2 , 2-dimetil-7- (1,4,6, 7-tetrahidropirrolo [3,2- c] piridin-5-il ) -heptanoico . Ácido 7- (2-clorofenil ) -2, 2 dimetil-7 - ( 1 , 4 , 6r¡ 1-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] iridin-5-il ) -heptanoico (0.26 ¡g, I 0.67 mmol) se disolvió en éter dietílico (15 mL) y solución de cloruro de hidrógeno (HCI 2N en éter dietilico) se agregó.
I La solución de éter se extrajo con agua (15 mL) y la capa orgánica se descartó. La solución acuosa se secó por congelación para proporcionar clorhidrato de ácido 7- (¡2-clorofenil ) -2, 2 dimetil-7 -( 1 , 4 , 6 , 7 -tetrahidro-pirrolo [ 3 ,,2- c] piridin-5-il ) -heptanoico (Clorhidrato de Compuesto Ik, 0.19 g, 61.9% de rendimiento) como un polvo amarillo claro (pureiza de 97.33% por HPLC, pf. de 168-172 °C). 1H NMR (Campo: 300 MHz, Solvente: CD30D/TMS.) d (ppm): 10.26 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 6.54-6.50 (2 s, 1H), 5.84 (s, 0.5H), 5.66 (s, 0.5H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.14 -3.82 (ra, 2H), 3.43-2.76 (m, 4H), 2.43-2.09 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 4H), 1.39-0.65 (m, 2H), 0.96 (s, 6H). (mezcla de isómeros conformacionales ) . 13C NMR (Campo: 75 MHz, Solvente: CDC13/TMS) d (ppm) 181.52, 137.17, 132.64, 132.32, 131.75, 130.09, 129.79, 122.85, 119.88, 109.70, 106.00, 65.79, 51. 9, 51.10, 42.98, 41.43, 31.84, 27.28, 25.096, 25.76, 21.78. 'MS (HR, DIP-CI): Calculado para C22H30C12N2O2 (M+H)+: 389.1994, encontrado 389.1996. Análisis de CHN : Calculado; 62.12 >C, 7.11 H, 6.59 N, 16.67C1, encontrado; 59.23 C, 7.04 H, 6.26,N, 16.93 Cl . 1 EJEMPLO 13. 6- [1- (2-Dimetilaminopirimidin-5-ilmetiÍ) -piperidin-4 -il ] -2-morfolin-4-i1-pirimidin-4 -ol , Compuesto I|Ia Etapa 1: Síntesis de éster terc-butílico del ácido ?- 2-etoxicarbonílacetil ) -piperidin-l-carboxílico . 1 1-terc-butil éster 4-etil éster de ácido piperidin-1 , 4 -dicarboxílico (0.50 g, 1.94 mmol) en DMF (5 mL) se mezcló con acetato de etilo (0.38 mL, 3.88 mmol) y terc-butóxido de potasio (0.33 g, 2.92 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C 'por i 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, agua se agregó (50 mL) y el producto se extrajo con é^er dietilico. El extracto de éter se secó sobre sulfato ' de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo 1 se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano-acetato de etilo para proporcionar éster terc-butí lico del ácido 4- ( 2-etoxicarbonilacetil ) -piperidin- 1-carboxílico (0.27 g, 47% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS) : d = 4.20 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, 3H, J= 7.2 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d= 204.21, 167.20, 154.67, 79.91, 61.70, 48.93, 47.56, 43.41, 28.73, 27.56, 14.46.
Etapa 2: Síntesis de éster terc-butí lico del ácido 4- ( 6-hidroxi-2-morfolin-4-ilopirimidin-4-il ) -piperidin-1- 1 carb Bromhidrato de morfolin-4-carboxamidina (0.267 g) y éster terc-butí lico del ácido 4 - ( 2-etoxicarbonilacetil ) - piperidin-l-carboxilico (0.38 g, 1.27 mmol ) se agitaron: en etanol (10 raL) y diazobicicloundecano (285 µ? ) se agregó. ' La reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente, i El etanol se removió bajo presión reducida y se agregó agua '(25 mL) . La solución se acidificó (a pH = 4) con ácido acético. El producto se extrajo con di clorometano (4x30 mL ) . 'El diclorometano se removió y el producto crudo se purificó dos veces en gel de sílice ( Combi lash ) , eluyendo con 10% metahol en diclorometano para proporcionar éster terc-butí lico del ácido 4 - ( 6-hidroxi-2-morfol in- -i lopi imidin-4 -i 1 ) -piperidin- 1-carboxí lico (0.15 g, 40.5% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d = 5.63 (s, 1H), 4.25- 4.05 (m, 2H), 3.75 (m, 8H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.47-2.35 (,m, 1H), 1.00-1.75 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 13C I NMR (75 MHz, CDC13/TMS): d= 173.35, 166.87, 154.96, 154.0,6, 98.88, 79.70, 66.72, 45.13, 44.24, 30.64 , ' 28.82 , 27.58.
Etapa 3: Síntesis de sal clorhidrato de 2-morfolin-,4- il-6-piperidin-4-il-pirimidin-4-ol . i Éster terc-butí lico del ácido 4- ( 6-hidroxi-2-morfolin- i 4 -i lopirimidin-4 -il ) -piperidin-l-carboxílico (0.19 g, 0.52 mmol ) se agregó a cloruro de hidrógeno 2 N en éter dietílico y se agitaron por 18 horas a temperatura ambiente. ' El i producto resultante se aisló por filtración y se lavó con éter para proporcionar la sal clorhidrato de 2-morfolin-4-jil-6-piperidin-4-il-pirimidin-4-ol (0.16 g, 91% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD30D/TMS): d = ß'.17 (s, 1H), 3.90-3.78 (m, 8H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.26-3.1 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz , CD30D/TMS): d= 171.60, 164.86, 155.10, 97.63, 66.93, 45.13, 46.92, 44.81, 38.29, 28.41.
Etapa 4: Síntesis de 6- [ 1- ( 2-Dimetilaminopirimidin-5-ilmetil ) -piperidin-4 -il ] -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ol .
Sal clorhidrato de 2-morfolin-4-il-6-piperidin-4-il-pirimidin-4 -ol (0.16 g, 0.47 mmol), 2-dimetilamino-pirimidin-5-carboxaldehido (86 mg, 0.57 mmol), y - una gota de ácido acético se mezclaron en diclorometano seco (10 mL ) por ,3 horas a temperatura ambiente. Cianoborohidruro de sodio (88 mg, 1.42 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por 3 días. La mezcla se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (3x50 mL) . El material i se purificó en gel de sílice, eluyendo con 10% metanol ' en diclorometano para proporcionar 5-[l-!(2-dimetilaminopirimidin-5-ilmetil ) -piperidin-4 -il ] -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ol (Compuesto lia, 0.11 g, 69% i de rendimiento) como un sólido blanco. Análisis de CHN : Calculado para C20H29N7O2: 60.13 C, 7.32 H, 24.54 N; encontrado 57.31 C, 7.11 H, 23.68 H. El mejor ajuste es C20H29N7O2 + 1H20; 57.54 C, 7.48 H, 23.48 N. 1H NMR (300 MHz, CDC13/CD30D/TMS ) : d = 8.26 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.85-3:60 (m, 8H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (s, 6H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.40- 2.00 [m, 2H), 2.18-1.60 .m, 4H) 13C NMR (75 MHz, CDC13/CD30D/TMS) : d= 173.66, 161.63, 158.91, 153.90, 116.63, 98.76, 66.56, 57.62, 53.12, 44.94, 43.65, 37.48, 30.26. ' EJEMPLO 14. Preparación de N-(2,¡3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-il ) -2- ( 2-metoxi-etilamino ) - ' acetamida, Compuesto Xla ' Una mezcla de 2-cloro-N- ( 2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin-6-il) acetamida (2 mmol ) , carbonato de potasio (10 mmol ) , 2-metoxietilamina (2 mmol) y DMF anhidra (4 mL) se agitó por, 2 horas a 100 °C ( monitoreado por TLC) . La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se trató con agua fría (30 mL) . ' El i precipitado se colectó por filtración, se lavó con é¡ter dietílico y se secó para proporcionar N- ( 2 , 3-dihidfo- i benzo[l,4]dioxin-6-il)-2-( 2-metoxi-eti lamino )-acetamida (Compuesto Xla, 96 mg, 36%). 1H NMR (300 MHz, CDC13/ TMS): d = 9.29 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J= 8.7, 2.4 Hz), 6.78 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 4.32-4.15 (m, 4H), 3.46 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.82 (t, i 2H, J= 4.8 Hz), 2.17 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, i CDC13/CD30D/TMS) : d= 169.48, 143.16, 139.87, 131.43, 116.84, I 112.74, 108.89, 71.41, 64.28, 64.12, 58.68, 52.57, 49.35. , EJEMPLO 15. Preparación de 6- [ 1- ( 3-hidroxi- -metoxibencil ) -piperidin-4 -il ] -2-piperidin-l-il-pirimidin-4- I ol, Compuesto Ilb ¡ Etapa 1: Síntesis de éster terc-butílico del ácido ;4- ( 2-etoxicarbonil-acetil ) -piperidin-l-carboxílico . ! 1-Terc-butil éster 4-etil éster de ácido piperidin-1 , 4 - dicarboxí lico (0.50 g, 1.94 mmol) en DMF (5 mL) se mezcló con acetato de etilo (0.38 mL, 3.88 mmol) y terc-butóxido ' de potasio (0.33 g, 2.92 mmol) . La mezcla se calentó a 50 °C por 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, I agua se agregó (50 mL) y el producto se extrajo con éter dietilico. El extracto de éter se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se I purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano-acetato de etilo para proporcionar éster terc-butí lico del ácido 4- ( 2-etoxicarbonil-acetil ) -piperidin- 1-carboxí lico (0.27 g, 47% de rendimiento).
Etapa 2: Síntesis de éster terc-butí lico del ácido '4- i ( 6-hidroxi-2-piperidin-l-il-pirimidin-4-il ) -piperidin-1- i carboxílico. ¡ Sodio (1 mol) se disolvió en etanol anhidro (400 mL) .,A la solución obtenida, piperidin-l-carboxamidina (0.5 mol) se agregó cuidadosamente en porciones. Luego éster terc-butí lico i i i del ácido 4- ( 2-etoxicarbonil-acetil ) -piperidin-l-carboxillco (0.5 mol) se agregó por goteo, y la mezcla se agitó a reflujo por 4-6 h (monitoreado por TLC), se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (300 mL) y , se acidificó con ácido acético a pH-4. El precipitado formado' se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar éster terc-butilico del ácido 4- ( 6-hidroxi-2-piperidin-l-il-pirimidin-4-il ) -piperidin-l-carboxilico (89 q , 49% ) .
Etapa 3: Síntesis de sal clorhidrato de 6-piperidin -il-2-piperidin-l-il-pirimidin-4-ol .
Una suspensión de éster terc-butilico del ácido 4-(i6-hidroxi-2-piperidin-l-il-pirimidin-4-il ) -piperidin-1-carboxílico (0.05 mol) en 15% HC1 en dioxano (100 mL) ¡se agitó a reflujo por 2 horas. Después que la reacción se completó la mezcla se enfrió, el precipitado se filtró, 'se lavó con éter seco y se secó para obtener sal clorhidrato de 6-piperidin-4 -il-2-piperidin-l-il-pirimidin-4 -ol (12 g, 81%).
Etapa 4: Síntesis de 6- [ 1- ( 3-hidroxi-4 -metoxi-bencil piperidin-4-il] -2-piperidin-l -il-pirimidin-4 -ol .
Una mezcla de sal clorhidrato de 6-piperidin- -ilf2-piperidin-l-il-pirimidin-4-ol (2.0 mmol), 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído (2.6 mmol), trietilamina (4.0 mmol) y 3 gotas de ácido acético en diclorometano seco (20 mL) se agitó; a temperatura ambiente por 3 horas. Luego sodio triacetoxiborohydride (6.0 mmol) se agregó en porciones y ¡la agitación se continuó por 48 horas (monitoreado por TLC). :La mezcla se enfrió con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) , y el producto se extrajo con diclorometajno (2x10 mL). Los extractos se lavaron con salmuera y se secar¡on sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo pa,ra producir un producto crudo. La purificación vía cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanp ) proporcionó 6- [ 1- ( 3-hidroxi-4-metoxi-bencil )-piperidin-4-il¡] - 2-piperidin-l-il-pirimidin-4-ol (Compuesto Ilb, 542 mg, 68%).
EJEMPLO 16. Preparación de 6-(l-(4- ( metilamino )bencil)piperidin-4-il)-2-(piperidin-l- ¡ il ) pirimidin-4-ol, Compuesto lie Etapa 1: Síntesis de éster terc-butílico del ácido 4- ( 2-etoxicarbonil-acetil ) -piperidin-l-carboxí lico . ' I 1-Terc-butil éster 4-etil éster del ácido piperidin- 1 , -dicarboxílico (0.50 g, 1.94 mmol) en DMF (5 mL) se mezqló con acetato de etilo (0.38 mL, 3.88 mmol) y terc-butóxido de potasio (0.33 g, 2.92 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C ppr 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, agua se agregó (50 mL) y el producto se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se secó sobre sulfato ¿ie sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílicé, eluyendo con heptano-acetato de etilo para proporcionar éstér terc-butílico del ácido 4- ( 2-etoxicarbonil-acetil ) -piperidin- l-carboxílico (0.27 g, 47% de rendimiento). í I I I Etapa 2: Síntesis de 4- ( 6-hidroxi-2- (piperidin-1- il ) pirimidin-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo ! Sodio (1 mol) se disolvió en etanol anhidro (400 mL) . A la solución obtenida, piperidin-l-carboxamidina (0.5 mol) 1 se i agregó cuidadosamente en porciones. Luego éster terc-butílico í del ácido 4 - ( 2-etoxicarbonil-acetil ) -piperidin-l-carboxilico (0.5 mol) se agregó por goteo, y la mezcla se agitó a reflujo i por 4-6 h (monitoreado por TLC), se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (300 mL) y se acidificó con ácido acético a pH-4. El precipitado formado 'se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó pára proporcionar éster terc-butílico del ácido 4- ( 6-hidroxi-'2- i piperidin-l-il-pirimidin-4 -il ) -piperidin-l-carboxí lico (80 ig, 44%).
Etapa 3: Síntesis de clorhidrato de 2- (piperidin-l-il^ -6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-ol. 1 Una suspensión de éster terc-butilico del ácido 4-j(6- hidroxi-2-piperidin-l-il-pirimidin-4-il ) -piperidin-1- ! carboxilico (0.05 mol) en 15% HC1 en dioxano (100 mL) se agitó a reflujo por 2 horas. Después que la reacción se completó la mezcla se enfrió, el precipitado se filtró, \ se lavó con éter seco y se secó para obtener sal clorhidrato de 2-morfolin-4-il-6-piperidin-4 -i1-2-pipe idin-1-i1-pirimidin1- 4-ol (12 g, 82% ) .
Etapa 4: Síntesis de 6-(l-(4- I ( meti lamino )bencil)piperidin-4-il)-2-(piperidin-1- i il ) pirimidin-4-ol .
Una mezcla de sal clorhidrato de 6-piperidin-4-il-|2- piperidin-l-il-pirimidin-4-ol (2.0 mmol ) , 2-metilamin'o- pirimidin-5-carbaldehído (2.6 mmol), trietilamina (4.0 mmo ) y 3 gotas de ácido acético en diclorometano seco (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Luego I triacetoxiborohidruro de sodio (6.0 mmol) se agregó en porciones y la agitación se continuó por 48 horas (monitoreado por TLC). La mezcla se enfrió con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) , y ! el i producto se extrajo con diclorometano (2x10 mL). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato i de sodio. El solvente se evaporó in vacuo para producir , un producto crudo. La purificación via cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó 6-[l-(2-metilaminopirimidin-5-ilmetil ) -piperidin-4-il ] -2-piperidin-l- i il-pirimidin-4-ol (Compuesto lie, 637 mg, 83%).
I EJEMPLO 17. Preparación de isocroman-l-ilo ( 51 H-espiro[piperidin-4,4'-pirrolo[l,2-a] quinoxalin] -1-il)metanona, Compuesto Vlla ¡ Etapa 1: Síntesis de éster terc-butílico del ácido 4,5-dihidro-pi rolo [ 1 , 2-a ] quinoxalin-espiro-4 -piperidin-1-carboxílico. 1 2-Pirrol-l-il-fenilamina (0.05 mol) y N-Boc-piperidona mol) se disolvieron en etanol (50 mL), se agregó monohidrato de ácido p-toluensul fónico como catalizador, | la mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 2-3 h bajo argón. La reacción se monitoreó por TLC. El producto formado se filtró, se lavó con etanol frió y se secó proporcionando éster terc-butí lico del ácido 4,5-dihidro- pirrolo [ 1 , 2-a ] quinoxalin-espiro-4 -piperidin-l-carboxilico | (7 g, 44%). 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS) d 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (t,; J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 3.0 I z, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1-47 (s, 9H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) d 154.55, 133.87, 133.03, 125.53, 124.59, 119.45, 116.06, 114.49, 114.26, 109.83, 102.62, 79.69, 51.10, 39.58, 35.50, 28.38.
Etapa 2: Síntesis de la amina libre. a ] quinoxalin-espiro-4 -piperidin-l-carboxílico (0.1 mol) se disolvió en isopropanol (100 mL) y se calentó a reflujo., A la mezcla agitada vigorosa se agregó por goteo 30-40 mL de HC1 (14-16%) en dioxano. El gas se emitió. El producto clorhidrato se formó como precipitado blanco. La mezcla ' se calentó a reflujo por 30-40 minutos para completar i la reacción. La filtración produjo sal clorhidrato de dihidropirrolo [1, 2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidina . La clorhidrato de 4 , 5-dihidropirrolo [ 1 , 2-a ] quinoxalin-espiro-4 -piperidina se disolvió en agua (50 mL) y se enfrió con carbonato de potasio sólido a pH 7-8. El precipitado se colectó por filtración proporcionando 4,5-dihidro-pirrólo [ 1 , 2-a ] quinoxalinespiro-4-piperidina (22 g 94%) como base libre. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS) d 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.29 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.07-2.85 (m, 4H), 2.03-1.90 ('m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) d 134.13, 134.01, 125.45, 124.49, 119.11, 115.88, 114.41, 114.02, 109.77, 102.53, 66.96, 51.26, 42.07, 36.54. i Etapa 3: Síntesis de isocroman-l-ilo ( 5 '?-espi o [pipe idin-4, 4 ' -pirrolo[l,2-a] quinoxalin] -1- i il)metanona.
Una mezcla de 4 , 5-dihidropirrolo [1, 2-a] quinoxalin-espiro-4 -piperidina (2.0 mmol), trietilamina (2 mmol ) , ácido isocroman-l-carboxílico (2 mmol) y hexafluorofosfato | de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino ) -fosfonio (2 mmol) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente 'por 16 horas. La mezcla se enfrió con solución acuosa saturada' de bicarbonato de sodio (10 mL), se agitó por 2 horas, y¡ el producto se extrajo con diclorometano (2x10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y, se concentraron a presión reducida para producir un producto crudo. La purificación via cromatografía de columna (gel'de sílice, acetato de etilo/hexano ) proporcionó isocromanLl- I ilo ( 5 ' H-espiro [piperidin-4 , 4 ' -pirrólo [ 1 , 2-a ] quinoxalin] -1-il)metanona. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS) d 7.31-7.05 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 6.87-6.71 (m, 2H), 6.30 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H), 6.25 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H ) , 6.07 (d, J = 2.1 'Hz, 0.5H-), 5.88 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H), 5.52 (s, 1H), 4.28-4.03 (m, 3H), 3.91-3.68 (m, 2H), 3.48-3.12 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H) , 2.12-1.78 (m, 2.5H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 0.5H). 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) d 168-30, 133.82, 132.75, 132.61, 132.31, 132.18, 129.01, 127.24, 126.29, 125.68, 124.63, 119.64, 116.30, 114.50, 114.3|ß, 109.91, 102.92, 102.61, 79.59, 79.39, 64.55, 51.36, 41.6!3, i 41.50, 38.67, 36.30, 35.69, 35.52, 28.00. ; A una solución de ( 2-Etil-fenil ) -hidrazina 1 (35 mmol) y etilendiamintetraacetato de sodio (20 mg ) en metanol (60 mi), 2-cloroacrilonitrilo 2 (105 mmol ) se agregó por gote.o a 60°C, y la mezcla se agitó bajo reflujo por 8 horas. ácido sulfúrico concentrado (94 mmol) se agregó y la mezcla se calentó adicionalmente por 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se enfrió con carbonato de sodio anhidro (105 mmol) y el solvente |Se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con agua i (100 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3*100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió ajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna para producir (28 mmol) de 2- ( 2-etil-fenil ) -2H- I pirazol-3-ilamina 3. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS ) d 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.57 (br s, 2H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H),. 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) d 145.20, 142.60, 139.62, 135.93, 129.47, 129.41, 127.88, 126.55, 88.70, 24.04, 14.34.! i I A 2- ( 2-etil-fenil ) -2H-pirazol-3-ilamina 3 (25.9 mmpl) i en EtOH (150 mL) se agregó 3-etoxi-4 -hidroxi-benzaldehido 5 (28.5 mmol), seguido por Ácido de Meldrum 4 (28.5 mmol ) . ! La mezcla de reacción se calentó a 75°C, después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y \ se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (100 mL ) y el producto se extrajo con diclorometano (200 mL) .
El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió a presión reducida. 'El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar (11 mmol) de 4- ( 3-etoxi-4 -hidroxi-fenil ) -1- ( 2- etil-fenil)-l,4,5, 7 -tetrahidro-pirazolo [ 3, 4-b] piridin-6-ona! 6. 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS) d 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30-7.'.25 (m, 2H), 5.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.57 (br s, 2H), 2.49 (q , J = 7.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) d 145.20, 142.60, 139.62, 135.93, 129.47, 129.4,1, 127.88, 126.55, 88.70, 24.04, 14.34.
EJEMPLO 17. Preparación de 6- [ 1- ( 2-amino-pirimidin-5-ilmetil )-piperidin-4-il] -2-piperidin-l-il-pirimidin- -ol , I Compuesto lid 1 f.w.369.46 A una mezcla de N-Boc-piperidin-4-carboxilato de etilo (0.5 mol) y acetato de etilo (3 mol) t-BuO (1.5 mol) :se agregó en algunas porciones a 0°C. La mezcla se agitó', a temperatura ambiente por 3h (monitoreado por TLC), se I concentró hasta una mitad del volumen, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. La puri ficaci'ón por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato 'de etilo/hexano ) proporcionó éster terc-butilico del ácido 4- (2-etoxicarbonil-acetil ) -piperidin-l-carboxílico (78 g, 52 %) ¡ Sodio (1 mol) se disolvió en etanol anhidro (400 mL). A la solución obtenida, piperidin-l-carboxamidina (0.5 mol) se i agregó cuidadosamente en porciones. Luego éster terc-butí lico del ácido 4- ( 2-etoxicarbonil-acetil ) -piperidin-l-carboxí lico (0.5 mol) se agregó por goteo, y la mezcla se agitó a reflujo por 4-6 h ( monitoreado por TLC), se enfrió a temperatura i ambiente, se concentró, se diluyó con agua (300 mL) y , se acidificó con ácido acético a pH-4. El precipitado formado' se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4- ( 6-hidroxi 2-piperidin-l-il-pirimidin-4 -il ) -piperidin-l-carboxilico (82 g, 45% ) .
Una suspensión de éster terc-butilico del ácido 4— (.6— hidroxi-2-piperidin-l-il-pirimidin-4-il ) -piperidin-1- 1 carboxilico (0.05 mol) en 15% HC1 en dioxano (100 mL) ^se agitó a reflujo por 2 horas. Después que la reacción 'se completó la mezcla se enfrió, el precipitado se filtró, ¡se lavó con éter seco y se secó para obtener 6-piperidin-4-il-2-piperidin-l-il-pirimidin-4-ol como clorhidrato (12 g, 82%).' Una mezcla de 6-piperidin-4-il-2-piperidin-l-ií- pirimidin-4-ol (2.0 mmol ) , 2-amino-pirimidin-5-carbaldehído (2.6 mmol), trietilamina (4.0 mmol) y 3 gotas de ácido acético en diclorometano seco (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Luego triacetoxiborohidruro de sodio (6.0 mmol) se agregó en porciones y la agitación se continuó por 48 horas (monitoreado por TLC) . La mezcla se enfrió con I solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) , y i el producto se extrajo con diclorometano (2x10 mL) . Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo para producir 'un producto crudo. La purificación vía cromatografía de columna ¡ (gel de sílice, acetato de etilo/hexano ) proporcionó 6-[l-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil ) -piperidin- -il] -2-piperidin-l-il-pirimidin-4-ol (606 mg, 82%) EJEMPLO 18. Preparación de isocroman-l-ilo (5'H- espi o [piperidin-4, 4' -pirrólo [1,2-a] quinoxalin] -1- 1 il)metanona, Compuesto Vlla t . w. — 3Q O . SO Etapa 1: Síntesis de é'ster terc-butílico del ácido ,5-dihidro-pirrolo[l,2-a] quinoxalin-espiro-4 -piperidin-1- ! I carboxílico. ; 2-Pirrol-l-il-fenilamina (0.05 mol) y N-Boc-piperidona I (0.05 mol) se disolvieron en etanol (50 mL) , se agregó monohidrato de ácido p-toluensul fónico como catalizador, 'la i mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 2-3 h bajo argón. La reacción se monitoreó por TLC. El producto formado se filtró, se lavó con etanol frió y se sécó proporcionando éster terc-butílico del ácido 4 , 5-dihidro- i pirrolo[l,2-a] quinoxalin-espi o-4 -piperidin-1-carboxílico 1 ( 7 i g, 44%). ! i Etapa 2: Síntesis de la amina libre. ' Ester terc-butilico del ácido 4 , 5-dihidro-pirrolo [ l', 2- a] quinoxalin-espiro-4-piperidin-l-carboxí lico (0.1 mol) ! se disolvió en isopropanol (100 mL) y se calentó a reflujo: A la mezcla agitada vigorosa se agregó por goteo 30-40 mL de HC1 (14-16%) en dioxano. El gas se emitió. El producto clorhidrato se formó como precipitado blanco. La mezcla 'se calentó a reflujo por 30-40 minutos para completar la reacción. La filtración produjo sal clorhidrato de 4/5- dihidropirrolo [1, 2-a] quinoxalin-espiro-4-piperidina . La sal clorhidrato de 4 , 5-dihidropirrolo [1, 2-a] quinoxalin-espiro-U- I piperidina se disolvió en agua (50 mL ) y se enfrió con carbonato de potasio sólido a pH 7-8. El precipitado |Se colectó por filtración proporcionando 4, 5-dihidro¬ pirrolo [ 1 , 2-a ] quinoxalinespiro-4 -piperidina (22 g 94%) como i base libre. ¡ Etapa 3: Síntesis de isocroman-l-ilo ( 51 H-espi o [pipe idin-4 , '-pirrólo [1,2-a] quinoxal in ] -1- ' il)metanona. 1 mezcla de 4 /5-dihidropirrolo [ 1 , 2-a] quinoxalin espiro-4 -piperidina (2.0 mmol), trietilamina (2 mmol ) , ácido isocroman-1-carboxí lico (2 mmol ) y hexafluorofosfato ! de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino ) -fosfonio (2 mraol ) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se enfrió con solución acuosa saturada! de bicarbonato de sodio (10 mL), se agitó por 2 horas, y ' el producto se extrajo con diclorometano (2x10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y ¡se concentraron a presión reducida para producir un producto crudo. La purificación vía cromatografía de columna (gel >de sílice, acetato de etilo/hexano ) proporcionó isocroman-1- i ilo(5'H-espiro[piperidin-4,4'-pirrolo[l,2-a] quinoxalin] -1-il)metanona (Compuesto Vlla, 527 mg, 66%) .
ENSAYOS BIOLÓGICOS EJEMPLO 19. Actividad agonista de compuestos de la invención ilustrativos usando la línea celular transfectada con receptor P2Y12.V 1 Los compuestos fueron sometidos a ensayo para su actividad agonista en células transíectadas con P2Y13 usando un ensayo de flujo de Ca++ (asociado con la detección de tinte fluorescente) con el Compuesto de Referencia corrto referencia positiva. Dos líneas celulares, 1321N1-P2Y13 que expresan establemente el receptor P2Y13 humano, y la línea celular parental 1321N1 como control, se utilizaron en este ensayo. 1321N1 Parental y 1321N1 P2Y13 se sembaron ( en matraces T25 a 3 millones de células por matraz, respectivamente. Las células se incubaron a 37 grados Celsius en 5% C02 durante la noche. El día después, las células fueron transfectadas con proteína Gqi5 usando el reactivos de transfección Fugene (Reactivo Fugene de Roche). ' Después de 24 horas de tansfección, las células 1 se colectaron de los matraces y se sembraron en placas de 384 cavidades a 8000 células por cavidad. Los ensayos .se realizaron 48 horas después de la transfección de Gqi5. ' I Métodos: El ensayo de flujo de Ca++ se condujo 'de acuerdo con el protocolo del fabricante (Kit de Ensayo Molecular Devices FLIPR Calcio 4 (R8142)). Brevemente, los medios de cultivo celular fueron aspirados de las cavidades y remplazados con 25 µ? de amortiguador de Hank o amortiguador de PBS . 25 L de tinte de Ca++ se agregaron en cada cavidad de ensayo. La placa se incubó por 1 hora a 37 °C en 5% CO,2.
Después de la incubación, la placa se transfirió 1 a FlexStation III (FlexStation III (Molecular Devices)). Los compuestos se inyectaron automáticamente en cada cavidad.
Resultados: Se obtuvieron los valores de EC50 para los compuestos ilustrativos de la invención. Los resultados se describen en la Figura 1 y en la Tabla 3. Los valores de EC50 también se compararon con aquellos del Compuesto 1 de I Referencia .
Los compuestos ilustrativos adicionales de la invención se sometieron a ensayo para su actividad agonista en las células trans fectadas con receptor de P2Y13 y se presentani en la Figura 2 y la EC50 se resumen en la Tabla 4.
Tabla 3: EC50 de los compuestos representativos sobre la actividad del receptor de P2Y13 medida de los datos de 'la Tabla 4: Valores de EC50 sobre la actividad del receptor de P2Y13 medidad de los datos de la Figura 2.
El nombre químico del Compuesto de Referencia es Ácido dicloro- ( ( ( ( ( 2R, 3S, 4R, 5R) -3, 4 -dihidroxi -5- ( 6- (2- (metiltio ) etilamino ) -2- ( 3, 3, 3-trifluoropropiltio ) -9H-purin 9- I il ) tetrahidrofuran-2-il ) metoxi ) (hidroxi) fos foriloxi )( hidroxi ) fos foril ) -metil fosfónico . El Compuesto de Referencia también es conocido como Cangrelor®. ' Su estructura química se representa a continuación: , Internalización de HDL in vitro HDL en células de hepatocitos humanas (HepG2).
El efecto de los compuestos ilustrativos de 'la i invención en la internalización de HDL se midió por un ensayo I in vitro en células HepG2 (figura 3). HDL etiquetada con (3H colesterol - oleato de colesterilo [Colesterilo-1 , 2-3H (N) ] (disponible de PerkinElmer. http: / /ww. perkinelmer. com/Catalog/ Product/ID/NET746L001MC) 1 se cargó en células HepG2 en la presencia de compuestos ilustrativos de la invención (concentración final de 1 µ?;) .
El Compuesto de Referencia se reportó previamente para I incrementar la absorción de HDL en ' células HepG2 in vitro (Jacquet S, Malaval C, Martínez LO, Sak K, Rolland C, Peréz i C, Nauze M, Champagne E, Tercé F, Gachet C, Perret B, Collet X, Boeynaems JM, Barbaras R) . El receptor de nucleótido P2Y13 es un regulador clave de endocitosis de lipoproteina de alta densidad hepática (HDL). Cell Mol Life Sci . 2005 Nov; I 62 ( 21 ): 2508-15 ) y se utilizó como un control positivo de la absorción de HDL por células HepG2. Se determinó que 'los Compuestos Xla, lie, lia e ih (Isómero R) tienen un fuerte impacto en la absorción de HDL por células HepG2; los Compuestos IIb,VIIa y Villa tienen un impacto modesto en 1 la absorción de HDL por células HepG2.
Consecuencias en la fisiología de ácidos biliares después de la inyección IV de las moléculas seleccionadas.
Los ácidos biliares se derivaron de colesterol y 'su síntesis es la trayectoria predominante para el catabolismo de colesterol. La absorción de HDL por el hígado se conecta directamente con la secreción de ácidos biliares y la depuración de colesterol biliar. Para demostrar el efecto de los compuestos de la invención ilustrativos en la fisiología biliar, los compuestos se inyectaron en la cola de ratones C57B16 y 4 horas más tarde los ratones se sacrificaron y se analizó el contenido biliar (figura 5). Se observó un incremento de la concentración de ácidos biliares así como también el volumen biliar. Todos los compuestos respondiercn bien o aún mejor que el compuesto de control (Compuesto ele Referencia ) . : Respuesta a la dosis de las moléculas seleccionadas f en la fisiología biliar. i La respuesta a la dosis después de la sonda oral i se determinó para los compuestos de la invención ilustrativos.
Las dosis elegidas fueron 0.003, 0.03 y 0.3 mg/kg. Los compuestos de la invención seleccionados se administraron ¡>or sonda oral y 6 horas más tarde los ratones se sacrificaron y se analizó el contenido biliar (Figuras 6-11). Los incrementos dependientes de la dosis de los ácidos biliares, colesterol biliar y fosfolipidos biliares se observaron para I todas las concentraciones de todos los compuestos. Los Compuestos lia, Villa, lie y Xla mostraron un efecto a 0.003 mg/kg; los Compuestos Ilb y Vlla mostraron un efecto a Q .3 mg/kg.
Consecuencias sobre la fisiología de ácidos biliaries después de un tratamiento diario de una semana con el Compuesto lia 1 En los experimentos previos, los compuestps ilustrativos de la invención se administraron una vez y él impacto en la fisiología biliar se midió después de 6 horas. t El Compuesto lia se administró por sonda oral una vez al día I por una semana para permitir la observación de las consecuencias en la fisiología biliar de un tratamiento más largo. En el día del sacrificio, las condiciones fueron similares a los experimentos de respuesta a la dosis. : Se observó el impacto neto del Compuesto lia en la secreción biliar. El volumen de la bilis individual también se afectó con un incremento significativo en comparación con , el i tratamiento del vehículo.
Derribo de P2Y13 en células Hepa 1-6 1 Para relacionar la absorción de HDL de P2Y13 especifica con los compuestos de la invención ilustrativos, se investigó un derribo de P2Y13 en una línea celular de hígado de ratón (Hepa 1-6) . Se utilizaron partículas lentivirales que codifican para el shARN de P2Y13 de ratón e inducibles por i la i adición de doxiciclina en las células (vector pTRIPZ de Open Biosystem) . En la presencia de doxiciclina, se observó una i disminución del mARN de P2Y13 (Figura 11) . La absorción 'de HDL en su línea celular se .midió en la presencia y :la ausencia del Compuesto lia y doxiciclina (Figura 12) . Una disminución significativa de la absorción de HDL (8.5%) 'se observó cuando las células se trataron con doxiciclina (vehículo de grupo - p<0.05) . Esta disminución también ¡se observó en la presencia del Compuesto lia (17.5% - p<0.005¡), mostrando así que el objetivo del Compuesto lia es P2Y13. ' Materiales y Métodos ! Un kit de ácidos biliares se compró de Diazyme; L s I kits de fosfolípidos y colesterol total se compraron de I Biolabo; los ratones C57B16 se compraron de Janvier. ' El shARNmir de P2Y13 lentiviral de ratón pGIPz (RMM44.31-98723221) se compró de Openbiosystem y se subclonó en pTRIZ (vector inducible de doxiciclina ) . El 1 mL de la producción lentiviral se preparó por Vectalys (Francia) con 1.2E8 unidades de transducción por mi. Los cebadores de P2Y13 ; de ratón (Mm 005 69 8-ml ) , cebadores de GAPDH (Mm0330224 -gl j y cebadores de 18S ribosomal (Mm02601777-gl ) para ensayos de PCR en tiempo real se compraron de Applied. Las células HepG2 (HB-8065) y Hepa 1-6 (CRL-1830) se obtuvieron de la ATCC. 1 Preparación de lipoproteína 1 Las lipoproteinas se purificaron de plasma de ratones por ultracentri fugación secuencial en gradiente de KBr. Las HDL se obtuvieron a una densidad d=1.21. Las HDL purificadas se dializaron contra PBS y se utilizaron para los experimentos de absorción.
Etiquetado de HDL : Solución de 3H colesterol - Oleato de Colesterilo [Colesterilo-1, 2-3H (N) ] (Perkin Elmer) (250 pL) se secó y resuspendió en acetona (250 pL). La solución se mezcló con suero deslipidado de lipoproteína (20 mL a 40mg/mL) y DTNB (0.4 µ? de concentración final). La HDL (7 mg ) se agregó ' e incubó durante la noche a 4 °C en rotación suave. La HDL se purificó en gradiente de KBr como se describió previamente. 1 Absorción de HDL en Hepa 1-6 transducidas con HepG2 y shP2Y13 ! Las células Hepa 1-6 transducidas se colocaron en placas a 300,000 células/cavidad en placas de 6x-cavidád.
Estas células se trataron cada día con doxiciclina (10 ]iiM) por 3 dias (para extinción de P2Y13) o no (control para i "fuga" de plásmido) . El día de la absorción, las células | se i lavaron una vez con DMEM y se incubaron por 1 hora en DMEM a 37°C. "5 g de HDL radioetiquetada (6500 dpm/pg de HDL3) se agregaron al medio y se incubaron por 10 minutos a 37 °C. Las células se lavaron una vez con DMEM (2 mL ) y se incubaron por I 1.5 horas en DMEM a 4°C, después de lo cual ocurrió |la disociación. Luego las células se lavaron una vez más con DMEM frío (2 mi) y el éter de colesterol incorporado !se recuperó de las células HepG2 por la adición de solución 'de hexano : isopropanol (3:2) (1 mL).
Absorción de HDL : Los hepatocitos se colocaron en placas a 300,000 I células/cavidad en placas de 6x-cavidad. Dos días despuéjS, las células se lavaron una vez con DMEM y se incubaron porj 1 hora en DMEM a 37°C. 75 g de HDL radioetiquetada (65!00 dpm/pg) se agregaron al medio y se incubaron por 10 minutos! a 37°C. Las células se lavaron una vez con DMEM (2 mL) y Se incubaron por 1.5 horas en DMEM a 4°C, después de 'lo cual i ocurrió la disociación. Luego las células ' se lavaron una yez I más con DMEM frió (2 mL) y el éter de colesterol incorporado se recuperó de células HepG2 por la adición de solución de hexana : isopropanol (3:2) (1 mL). 1 i Eflujo de colesterol ''¦ La capacidad de eflujo de colesterol se cuantificó como se describió previamente (Wang et al., 2007), en muestras 'de sangre de plasma de conejo colectado antes de ,1a I administración de la dosis en el día 0 y después de 4 semanas de administraciones del Compuesto lia. Brevemente, LDL oxidado (25 g/ml), etiquetada con [ 3H] -colesterol (2 pCi/ml; Í Perkin-Elmer ) , se agregaron a macrófagos J774 en cultivo por i 24 h en 2.5% de medio de suero. La liberación de [3H]- colesterol se midió después de 6 h de incubación de 2.!5% (v/v) plasma de conejo o plasma libre de ß-lipoproteína (k:it PTA - Biolabo, Francia). Todos los ensayos se realizaron por I I triplicado. Un plasma de conejo (calibrador) se incluyó en cada placa y los valores se normalizaron dividiendo las muestras de plasma por su plasma calibrador para determinar I la capacidad de eflujo de colesterol normalizado de las muestras .
Protocolo animal i i El alojamiento y cuidado del animal estuvieron én cumplimiento con las recomendaciones de la Directriz 86/609/EEC, y las aprobaciones del protocolo se obtuvieron' de los comités de éticas institucionales. ! I Ratones ApoE-/- "modelo de cese de flujo": La carótida i izquieda de ratones apoE-/- se ligaron y se pusieron en dieta Western. Estos ratones fueron administrados con el Compuesto lia una vez al dia a 100 µ?/kg (0.5% CMC, 0.2% Tween 80) por 2 semanas . ' í ApoE-/- "modelo de dieta de alto colesterol": Los ratones se pusieron por dos meses en dieta Western (0¿2% colesterol, 21% suero de leche) luego se dosificaron con 'el Compuesto lia una vez al dia a 100 pg/kg (0.5% CMC, 0.;2% Tween 80) por 4 semanas más. Los ratones se sacrificaro^ y las aortas se colectaron para caracterizaciones inmunohistologicas y bioquímica. : Un conjunto de aortas (n = 10) se separaron en la base del corazón y se colocaron en un tubo de vidrio con 3 mi ;de cloroformo-metanol 2:1 (v/v) , y estigmasterol como 'el estándar interno. Luego se analizaron como se describió anteriormente. Otro conjunto de aortas (n = 10) primero se I lavaron extensamente con PBS, luego con 4% paraformaldehído (500 µ?) y finalmente con tejido tek OCT (500 µ? ) . Luego la aorta se incrustó en OCT y se congeló a -20°C. Tres secciones congeladas de 10 µp? separadas una de la otra se procesaron, y tiñeron con rojo O al aceite (ORO), rojo sirio y I hematoxilina/eosina . Los macrófagos se detectaron usando anticuerpo monoclonal primario de rata F4/80 (Abcam) y se detectó VCAM usando CD106 anti-ratón de rata ( AbDSerotec ) . ' Conejos Neozelandeses. Después de 2 meses 1 de alimentación con Dieta de Alto Colesterol (0.5 % colesterdl) y un período de lavado de 2 semanas, los animales se trataron (por sonda oral) una vez al día con el Compuesto lia a 30, 100 y 300 pg/kg por 4 semanas. Las muestras de sangre , se colectaron antes de la administración de dosis en el día 0 y después de 4 semanas de administraciones del Compuesto lía. i Después del sangrado final, se muestrearon el higado, vesícula biliar, corazón, aorta torácica y abdominal del corazón (ventrículo izquierdo) a las arterias iliacas.
Tinción con Ro o O al Aceite y Macrófagos de carótidas de ratones apoE-/-. La carótida izquierda fijada en formalina se incrustó en OCT y se congeló a -20°C. Cuatro secciones congeladas de 50 µp? separadas una de la otra ise I procesaron y tiñeron con rojo O al aceite (ORO). Los I macrófagos se detectaron usando anticuerpo anti CD-:68 monoclonal primario de rata (Abcam) .
Tinción de aortas de conejo. Las aortas de conejo 'se fijaron en amortiguador de formalina neutral y se incrustaron i en parafina. Las secciones longitudinales de 3 pm se tiñerpn con Hematoxilina-Eosina-Saffron para análisis de histología. i Las secciones de tejido fueron desparafinadas e incubadas! en bloque libre de proteina para inhibir el enlace no específico de anticuerpos monoclonales primarios utilizados para : la inmunotinción de monocitos y macrófagos de conejo (RAM11 i obtenido de Daco Corp. dilución de 1:100) y actina específica de células de músculo liso (HHF35 obtenido de Daco Corp. dilución de 1:100). El anticuerpo anti-cabra biotinilado secundario se utilizó a dilución de 1:300 (Daco). i Transduccion de Hepa 1-6 ¡ La producción lentiviral en HE 293T y autorización I para la producción lentiviral se obtuvo por Vectalys . Las células Hepa 1-6 se colocaron en placa a 75, 000 células en una placa de 24 cavidades un día antes de la transduccion. !24 horas después de la transduccion, el número de células se contó. El medio de otras cavidades se removió y .remplazó con 1 mi de DMEM'l0% suero que contiene 8 pg/ml de polibreno. lias células fueron transducidas agregando 40 unidades !de transduccion de vector viral (1.2E8TU/ml) por células. ?7 horas después de la transduccion, el medio se remplazó y 'el i grupo de células Hepa transducidas se estableció. ! i QPCR ' i Para el experimento cuantitativo de PCR el ARN se i purificó de las células cultivadas con el it RiboPureTM (AM1924 Ambion) . El ARN fue transcrito inverso a cADN de cadena única con el kit High Capacity RNA-to-cDNA ( 4387 lí 06 Applied BioSystem) . La QPCR se realizó utilizando j la tecnología Tagman de acuerdo con el procedimiento del fabricante (Applied Biosystems) . ¡ Análisis Ácidos biliares. Los ácidos biliares se diluyeron i en i PBS (1:5000) y la concentración se midió de acuerdo con el protocolo del fabricante con ligeras modificaciones. Las concentraciones de ácidos biliares en la curva estándar variaron desde 50 a 200 mM y la reacción enzimática se realizó por 20 minutos. 4 µ? de dilución biliar de 1:5000 se utilizaron para la determinación de la concentración. 1 Fosfolipidos biliares. Los fosfolipidos biliares se I midieron de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, los estándares variaron desde 0 a 20 µq/ml y 4µ1 de bilis se midieron en el ensayo. La reacción se realizó por 5 minutos a 37°C.
Colesterol biliar. Los fosfolipidos biliares se midieron de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Brevemente, los estándares variaron desde 0 a 60 yg/ml y 10 µ? de bilis (dilución de 1:10) se midieron en el ensayo. La reacción se realizó por 5 minutos a 37 °C. ¡ EJEMPLO 20. EFECTO DEL COMPUESTO lia EN LA TRAYECTORIA DE P2Y13r El Compuesto lia demostró un efecto dramático en 1 la inhibición de la progresión de ateroesclerosis en ratones a través de la estimulación de la trayectoria de HDL-P2Ylpr. también se muestra la especificidad de la trayectoria de P2Y13r in vivo utilizando adenovirus que porta P2Y13r-shRNA en ratones apoE -/- infectados. Además, el Compuesto lia indujo la regresión de placas ateroescleróticas preestablecidas en aortas de los conejos alimentados con dieta chow con colesterol. Estos resultados demuestran que P2Y13r juega un fuerte papel fundamental en el metabolismo ¡de HDL y ateroesclerosis, y que P2Y13r es un objetivo terapéutico útil para explorar la biología de 'la ateroesclerosis. 1 Se utilizaron compuestos heterocíclicos que 'se diseñaron como agonistas de receptor P2Y13 oralmente activo.
Estos compuestos se seleccionaron con base en su enla'ce especifico y actividad en células 1321N1 que expresan receptores P2Y13 (no mostrados) (Kim, Y. C._ et_al. _Synthesfis of piridoxal fosfate derivatives ith antagonist activity at the P2Y13 receptor. Biochem Farmacol 70, 266-274 (2005)) . Los compuestos adicionalmente se probaron para su propensión para estimular la absorción de HDL etiquetada con [3H] -colesterol in vitro en hepatocitos de ratón (Hepa) y células de hepatoma humano (HepG2). La especificidad de la absorción también se confirmó utilizando sonda de siARN de P2Y13 (no mostrada ) .1 Se I sometió a hipótesis que la administración de agonistas de P2Y13r en animales incrementaría el transporte inverso i de i colesterol, es decir, la absorción de HDL por el hígado y i posteriormente mejoraría la secreción de colesterol biliar y ácido biliar. Primero, cuando los ratones C57B1/6J fueron administrados intravenosamente con el Compuesto lia (10 nmol/kg) , después de 4 h de tratamiento, se observó un incremento de secreción de colesterol libre y ácidos biliares (BA) en la bilis, el efecto es ligeramente mayor que con Cangrelor (The Medicines Company) , un agonista conocido 'de i P2Y13r (Figura 16 A y B) (Jacquet, S. et al. The nucleotide receptor P2Y13 es a key regulator of hepatic high-densi'ty lipoproteína (HDL) endocytosis. Cell Mol Life Sci 62, 2508- 2515 (2005) ) . Se confirmó la estimulación de secreción ¡de colesterol y ácido biliar en la bilis de animales administrados con agonista de P2Y13r por sonda oral a dos¡is tan bajas como 30 pg/kg (Figura 16 C y D) . Este incremento 'en la secreción de ácido biliar observado con agonistas de P2Y13r podría ser una consecuencia ya sea de una secreción de BA de un grupo intra-hepático al conducto biliar (Sch artz, C. C, Halloran, L. G., Vlahcevic, Z. R., Gregory, D. H . j & Swell, L. Preferential utilization of free cholesterol fr m I high-density lipoproteins for biliary cholesterol secretion I I in man. Science 200, 62-64 (1978)) o una síntesis de novoi de BA por el hígado después de la estimulación de la absorción I de HDL por la trayectoria de P2Y13r. Claramente se mostrói un incremento en el contenido de ácido biliar de hígado a > 30 -pg/kg de agonista de P2Y13r de acuerdo con la estimulación; de la absorción de HDL por el hígado lo cual a su vez resulta; en un incremento en la síntesis de BA (Figura 16E). Cabe señalar que la HDL y colesterol en plasma no fueron afectados significativamente (Figura 16F) después de 4 h del tratamiento con la excepción del colesterol no esteri ficado , lo cual representaría absorción en hígado de colesterol HDL específico como ya se describió (Schwartz, C. C, Halloran, L. G . , Vlahcevic, Z. R., Gregory, D. H. & Swell, Preferential utilization of free cholesterol from high-density lipoproteins for biliary cholesterol secretion in man. Science 200, 62-64 (1978)). Para delinear adicionalmeríte la implicación de la HDL en el incremento de la secreción biliar después del tratamiento de los ratones con 'el Compuesto lia, se realizó el análisis de absorción en hígado in vivo de HDL de ratón etiquetada con [3H] -colesterbl (Figura 16G) , HDL de ratón etiquetada con éster de [3H¡]-colesterol (Figura 16H) y LDL de ratón etiquetada con [3H1]-colesterol (Figura 161). El tratamiento intravenoso de los I animales con 10 nmol/kg con el agonista de P2Y13r mostró una estimulación especifica de la absorción de la HDL ¡ en I comparación con LDL, que soporta la hipótesis de una estimulación del transporte inverso de colesterol mediado por HDL. ' i Se investigó el efecto de la estimulación de .la trayectoria de P2Y13r por los agonistas en las lesiones , de placa ateroesclerótica en ratones apoE -/- que son muy susceptibles a desarrollar ateroesclerosis en una dieta Western de corto plazo (es decir, alto colesterol). Para estar más cercano a la patología humana, las lesiones I ateroescleróticas se desarrollaron utilizando la metodología descrita como "modelo de cese de flujo" en ratones apoE ÷/-(Godin, D. , Ivan, E., Johnson, C, Magid, R. & Galis, Z. 's.
Remodeling of carotid artery is associated with increased expression of matrix metalloproteinases in mouse blood flow cessation model . Circulation 102, 2861-2866 (2000); Ivan, ?. et al. Expansive arterial remodeling is associated with increased neointimal macrophage foam cell content: the murine model of macrophage-rich carotid artery lesions. Circulation 105, 2686-2691 (2002); Lessner, S. M., Martinson, D. E.; & Galis, Z. S. Compensatory vascular remodeling durijng atherosclerotic lesión growth depends on matrix I metalloproteinase-9 activity. Arterioscler Thromb Vasc Bi'pl 24, 2123-2129 (2004)). Brevemente, la arteria carótida I izquierda del ratón se ligó para causar inflamación local, i resultando en lesiones ateroescleróticas bien definidas después de 2 semanas de alimentación con dieta Western. ' La i dosificación concomitante con el agonista de P2Y13r por 2 i semanas unto con dieta de alto colesterol mostró üna inhibición dependiente de la dosis de la progresión de las lesiones de ateroesclerosis en comparación con los animales de control con base en el contenido de colesterol en , la lesión (Riedmüller , Metz S, Bonaterra GA, Kelber O, Weiser D, Metz J, inscherf R. Cholesterol diet y effect of long-term withdrawal on plaque development y composition in tlhe I thoracic aorta of New Zealand White rabbits. Atherosclerosis 210 407-13 ( 2010 )) ( Figura 17A) . La cuanti ficación de los componentes de placa por análisis histo-patológicos de las carótidas tratadas con hematoxilina-eosina (Figura 17B, ? , H), tinción con rojo 0 al aceite (Figura 17C, F, I) y don anticuerpo CD68 (especifico de los macrófagos), (Figura 17!D, G, J) confirmó adicionalmente su observación. La tinción claramente mostró una disminución del contenido de lipidos de las carótidas de los animales tratados. La inhibición agonista de P2Y13r del depósito de colesterol también se observó en las carótidas derechas no inflamatorias de ratones apoE-/- del "modelo de cese de flujo" (por ejemplo, 18.2 +/- 3.6 y 7.5 +/- 3.4 nmol/mg de tejido para vehículo y Compuesto I lia a 100 µ?/kg, respectivamente). ' Para certificar la especificidad de P2Y13r, previo a ^ la ligación de carótida y dieta Western, los ratones fueron infectados con adenovirus que porta ya sea ahARN especificó o simulado de objetivo contra el P2Y13r donde se observó ¡un fuerte derribo de P2Y13r (Figura 18 A). La dosificación concomitante con los agonistas de P2Y13r (a 0.1 mg/kg/dia) por 2 semanas unto con dieta de alto colesterol mostró una i disminución remarcable en el contenido de colesterol (60 % de disminución) de las carótidas ligadas en adenovirus simulado, indicando una inhibición significativa de la progresión !de las lesiones de ateroesclerosi s en comparación con l'os animales de control (Figura 18 B) . Esta observación se confirmó adicionalmente por análisis histopatológico de las j carótidas tratadas con hematoxilina-eosina y tinción con rojo O al aceite (no mostrado). Los efectos del agonista de P2Yll3r en el contenido de colesterol en carótidas fueron abolidos ¡en ratones tratados con shARN de objetivo contra el P2Y13r, I fortaleciendo la especificidad del P2Y13r en este modelo cuando la expresión de P2Y13r fue derribada (Figura 18 B,) . Este papel especifico de P2Y13r también se observó en el contenido de colesterol en plasma (Figura 18C) y más específicamente en colesterol LDL y VLDL (Figuras 18E y D) , respectivamente), las clases de lipoproteína principales en su modelo animal particular, donde se observó una disminución I en ratones tratados con agonista de P2Y13r de adenovirus i simulado y se abolió en ratones tratados con agonista ' de shARN de P2Y13r. Estos datos representan la primera evidencia que la estimulación de P2Y13r podría tener una influencia i positiva en la progresión de ateroesclerosis.
La prevención de la progresión de la placa en aorta adicionalmente se evaluó en ratones apoE-/- alimentados con dieta de colesterol (Figura 19). Después de 8 semanas jde dieta seguida por tratamiento de 4 semanas a 100 yg/kg/día i del Compuesto lia, los animales tratados tuvieron disminuciones significativas en el área de la placa (Figura 4B, 4G y 4J), contenido de colesterol (Figura 19A), expresión de VCAM1 usando anticuerpo específico CD106 (Figura 4F, 41! y 4L), contenido de macrófago disminuido (anticuerpo F4/801 - Figura 19C) de la pared aórtica y la placa y una disminución i de la tinción de' lipidos (Figura 19D, H y K) . El contenido de I colágeno de la pared se mejoró (Figura 19E). ¡ También se dirigió el tema de si la estimulación de :1a trayectoria de P2Y13r podría afectar la regresión de !la ateroesclerosis pre-inducida en los conejos alimentados con dieta de alto colesterol. Estos animales, después de 2 meses de dieta de alto colesterol (0.5% colesterol en la dieta) seguido por un período de 3 semanas de lavado, desarrollaron I I I lesiones ateroescleróticas en la aorta. Además, expresaron I proteina de transferencia de éster de colesterilo (CETP, | no i expresado en ratones) y también presentaron un patrón : de i lipoproteina similar a la humana. Después de la inducciónide lesión y periodo de lavado, estos animales se trataron con el i Compuesto lia administrado oralmente a dosis hasta 0.3 mg/kg por 4 semanas. Hubo regresión significativa de las placas ateroescleróticas en la aorta (30% de disminución) de los animales tratados con agonista como se mide por el contenido I de colesterol de la arteria completa (Figura 20A) . De nuevo, i el análisis inmunohistológico de diferentes partes de las aortas (de proximal a distal) usando hematoxilina-eosina , anticuerpo HHF35 (especifico para células de músculo liso) y I anticuerpo RAM11 (especifico para macrófagos) confirmó ¡la regresión de las placas (no mostradas). Los perfiles :de I lipoproteina analizados por HPLC mostraron una tendencia hacia un incremento del colesterol HDL (Figura 20D) asi como también la apoA-I de conejo, como se mide por el análisis SELDI-TOF, mientras que la VLDL y LDL disminuyeron ligeramente (Figuras 20 B y C, respectivamente). No ¡se i observó cambio en las expresiones de mARN (como se mide por I QPCR) de receptores de LDL y SR-BI en el hígado de conejos tratados (no mostrados) . Estas observaciones indicaron que 'la activación de P2Y13r no tiene impacto directo en 'el i metabolismo de ß-lipoproteina, también confirmaron la modesta modulación de la VLDL, apoB de LDL y triglicéridos en plasma.
Como se observó previamente en ratones (Figura 16), 1 el contenido de ácido biliar en el hígado incrementó en los conejos tratados con agonistas de P2Y13r (Figura 20G) fortaleciendo el papel de la trayectoria de P2Y13r en los efectos observados en los conejos. Este efecto relativamente modesto en los niveles de HDL en plasma podría ser debido a una neo-síntesis de nuevas partículas de HDL, lo cual compensaría la absorción de HDL madura por el hígado debido al efecto del Compuesto lia. Como una confirmación, leí incremento observado en apoA-I en plasma (Figura 2ÍA) asociado con el incremento en la expresión de mARN de apoA-I en el hígado (Figura 21B) está en favor de la generación ,de nuevas partículas de HDL en la circulación.
Además, debido a la renovación eficiente de HDL mediada i por P2Y13r y su fuerte capacidad para eflujo de colesterol ele macrófagos, las partículas de HDL nascientes eficientemente podrían promover la regresión de las placas ateroescleróticas . '¡ Para evaluar esta hipótesis, el tamaño de las partículas de HDL en los animales tratados fue analizado usando técnica Lipoprint®. El contenido de HDL de los animales tratados mostró un patrón muy consistente con una disminución especifica de HDL grande e incremento de partículas de HDL de tamaño "intermedio" en comparación con los animales de control (Figuras 21C y D) . Estas partículas de HDL intermedias se consideran como partículas más potentles para la remoción de colesterol de las placas ateroescleróticas promoviendo el eflujo de colesterol de los macrófagos presentes en la lesión (Khera, A. V. et al. j Cholesterol efflux capacity, high-density lipoproteína function, and aterosclerosis . N Engl J Med 364 , 127-3Í35 (2011); deGoma, E. M., deGoma, R. L. & Rader, D. J. Bey nd high-density lipoproteina cholesterol levéis evaluating high-density lipoproteina function as influenced by novel i therapeutic approaches . J Am Coll Cardiol 51, 2199-2¿11 (2008)). Finalmente, la medición del eflujo de colesterol ien macrófagos J774 cargados con [ 3H] -colesterol utilizando ¡ya sea el plasma (Figuras 21E) o plasma agotado de partículas de apoB (Figura 21F) de los animales tratados mostró un eflujo dependiente de la dosis de colesterol después del tratamiento con el agonista de P2Y13r, indicando que la HDL en plasma de animales tratados es más potentes para provocar eflujo e colesterol de los macrófagos (Khera, A. V. et al. Cholesterol I efflux capacity, high-density lipoproteina function, ahd ateroesclerosis . N Engl J Med 364, 127-135 (2011)). | En conclusión, se demostró por primera vez in vivo que los receptores de P2Y13 son socios clave en el metabolismo1 de HDL, es decir, en el proceso de transporte inverso 1 de colesterol y en su función fisiológica principal final, 1 es decir, protección contra ateroesclerosis . Estos datos soportan un mecanismo en el cual la estimulación de i la absorción de HDL o endocitosis por el hígado vía ' la trayectoria de P2Y13r promueve el catabolismo de colesterol por el hígado y secreción en la bilis. Es probable que ! la absorción de partículas de HDL grandes por el hígado también estimule la síntesis de novo de partículas de HDL nacienté y por lo tanto mejore la capacidad de eflujo del suero. ¡En otras palabras, se demostró in vivo que la intervención directa positiva en la funcionalidad de la HDL, en lugar ide actuar solamente en el nivel de HDL, podría tener impacto I dramático en la patología ateroesclerótica . -Estos datos también soportan que los agonistas de P2Y13e, tal como ¡el Compuesto lia y los otros compuestos de la invención, son altamente útiles como terapéuticos farmacológicos para ¡el tratamiento de enfermedad ateroesclerótica o sus complicaciones.

Claims (100)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, ¡se ?· reclama como propiedad lo contenido en l|as siguientes: REIVIMDICACIONES compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada uno de Rl, R2, y R3 es independientemente H, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -,0- I hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclílo, -O-heterociclil¡o , halo, -OCF3, -C ( O ) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo) , -C ( O ) N ( alquilo ) ( alqui lo ) , -NHC ( O) ( alquilo]) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O ) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN (alquilo) , o -S02NH2; R4 es -H, -OH, -COOH, -NH2, -NH ( alquilo ) , , - N ( alquilo ) ( alquilo ) , -hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, -ari'lo, -O-arilo, -aralquilo, -O-aralqui lo , -heteroarilo, |-0- heteroarilo, -heterociclilo, -O-heterociclilo, -halo, '¦ C(0)0(alquilo) , -OC (0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( 0 ) NH ( alquiló ) , i -C (0)N (alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , , -0C(0)NH2, ' - OC(0)NH(alquilo) , o -OC (0) N (alquilo ) (alquilo ) ; ¡ i Zl es CH2, S, O, NH, N-hidrocarbilo , N-arilo, ' N- heteroarilo, o N-heterociclilo; ¡ Z2 es CH o N; y : n es un número entero desde 1-6. ! 2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable ¡de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ·?2 i es . i i 3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable lde I conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque iR4 i es OH, COOH, o un grupo éster de alquilo. 4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable 'de I conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque ¡Rl es 2-halo. I 5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable <ie conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque cada uno de R2 y R3 es independientemente H o alquilo. 1 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación , r.arar.tpri 7arln nnrnnp <=>! r.nmnn sf n p.c; r i 20 ? o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera , de los anteriores. ¡ 7. Una composición, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación ¦ I 1 y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición se formula para administración oral. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición está en la forma ¡de una tableta o cápsula. ¦ 10. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto o sal del mismo es'tá presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg 1 a aproximadamente 1,000 mg . 11. Un método para tratar o prevenir un trastorno de metabolismo de lipoproteína , caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente i aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno de metabolismo de I 356 lipoproteina es dislipidemia, dislipoproteinemia, j sobreproducción o deficiencia de lipoproteina, elevación 'de i colesterol total, elevación de concentración de lipoproteina de baja densidad, elevación de. concentración ide triglicéridos , eliminación de lipidos en bilis, trastorno i metabólico, eliminación de fosfolipidos en bilis, eliminación de oxiesterol en bilis, o trastorno asociado con el receptor activado por proliferador de peroxisoma. í 13. Un método para tratar un trastorno de metabolismo de glucosa, caracterizado porque el método comprende administrar a un su eto en necesidad del mismo una cantidad i efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1|3, caracterizado porque el trastorno de metabolismo de gluco'sa es resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a 'la glucosa, niveles en sangre de glucosa en ayuno deteriorada , diabetes mellitus, lipodistrofia , obesidad centrad, lipoatrofia periférica, nefropatía diabética, retinopatia diabética, enfermedad renal, o septicemia. 15. Un método para tratar un trastorno cardiovascular, caracterizado porque el método comprende administrar a sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de i conformidad con la reivindicación 1. ' I 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, I caracterizado porque el trastorno cardiovascular o trastorjnos i vasculares relacionados es hipertensión, enfermedad , de i arteria coronaria, infarto al miocardio, arritmia, fibrilación atrial, enfermedad de válvula cardiaba, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia , o pericarditis. ¡ 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, I caracterizado porque el método proporciona alivio de al menos un síntoma del trastorno cardiovascular. j 18. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el síntoma es impotencia. [ 19. Un método para tratar inflamación, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto , en I necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad í con la reivindicación 1. , 20. Un método para tratar necrosis isquémica, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de lun compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de i conformidad con la reivindicación 1. , 21. Un método para tratar cáncer de colon, cáncer Ide pulmón, cáncer de mama, o cáncer de piel, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto : en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o i sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22. Un método para tratar un trastorno trombótico, I caracterizado porque el método comprende administrar a un su eto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 'de i conformidad con la reivindicación 1. I 23. Un método para tratar enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque el método comprende administrar a ¡un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto ,de conformidad con la reivindicación 1. 1 24. Un método para tratar enfermedad de Parkinson, caracterizado porque el método comprende administrar a ¡un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de !un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de i conformidad con la reivindicación 1. ! 25. Un método para tratar pancreatitis, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en j necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto | o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. : 26. Un método para tratar pancreatitis, caracterizado porque el método comprende administrar a un su eto en I necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. i 27. Un método para tratar producción biliar anormal, caracterizado porque el método comprende administrar a iun sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de ¡un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto jde conformidad con la reivindicación 1. I 28. Un método para monitorear el progreso de terapia para un trastorno cardiovascular en un sujeto, caracterizado porque el método comprende: ' determinar el nivel de colesterol libre en 'la lipoproteina de alta densidad en la sangre del sujeto; 1 administrar al sujeto un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; I monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un periodo de tiempo después de la I administración del compuesto; y I evaluar el nivel de mejoría en el sujeto con base en una comparación de los resultados de las etapas a. y c. í 29. El método de conformidad con la reivindicación 28,· caracterizado porque el trastorno cardiovascular es transporte inverso de colesterol de la arteria al hígado o eliminación de colesterol en ácidos biliares. 30. Un método para determinar el nivel de actividad! de P2Y13 en un sujeto, caracterizado porque el método comprende: i determinar el nivel de colesterol libre en , la lipoproteína de alta densidad en la sangre del sujeto; I administrar al sujeto un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; l monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un período de tiempo después de ,1a administración del compuesto; y ( evaluar el nivel de la actividad de P2Y13 en el su eto con base en una comparación de los resultados de las etapas a . y e. 31. Un compuesto de la Fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismp, caracterizado porque cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, ¡ -arilo, -aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, C(0)0(alquilo) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O) NH ( alquilo ) , -C(0)N (alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquiló), I N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, | - i NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-alquilo, -O-alquenilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -0—aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterocicliío, halo, -OCF3, -C ( O ) O ( alqui lo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2,¡ - C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , NHC (0) ( alquilo 'de C2-C10), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , ' - i 0C(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -OC (0) N (alquilo) (alquilo) , I -CHNH, -CHN ( alquilo ) , o -S02NH2; i cada uno de Ql , Q2, y Q3 es independientemente CRIO o N; í X es CHR10, S, O, o NR9; y cada m es independientemente un número entero desde jO- 3. 32. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R9 es H y RIO es OH. 33. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque cada m es 1. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación i 31, caracterizado porque el compuesto es: I ?66 ??? I 369 i o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera , de I los anteriores. I 35. Una composición, caracterizada porque comprende cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31 y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. 1 36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la composición se formula para I administración oral. 37. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la composición está en la forma ide una tableta o cápsula. ; 38. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el compuesto o sal del mismo es'tá presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg 1 a aproximadamente 1,000 mg . ' 39. Un método para tratar un trastorno de metabolismo de lipoproteína, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31. i 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el trastorno de metabolismo de lipoproteína es dislipidemia , dislipoproteinemiá, i I I sobreproducción o deficiencia de lipoproteína, elevación !de i colesterol total, elevación de concentración de lipoproteína I de baja densidad, elevación de concentración ^de triglicéridos , eliminación de lípidos en bilis, trastorno metabólico, eliminación de fosfolípidos en bilis, eliminacilón i de oxiesterol en bilis, o trastorno asociado con el receptor j activado por proliferador de peroxisoma. 41. Un método para tratar un trastorno de metabolismo de glucosa, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad i efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31. 42. El método de conformidad con la reivindicación 4.1, caracterizado porque el trastorno de metabolismo de gluco¡sa es resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a ¡la glucosa, niveles en sangre de glucosa en ayuno deteriorada, diabetes mellitus, lipodistrofia, obesidad central, I lipoatrofia periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad renal, o septicemia. i 43. Un método para tratar un trastorno cardiovascular, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31. 1 I 371 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el trastorno cardiovascular o trastornos vasculares relacionados es hipertensión, enfermedad |de i arteria coronaria, infarto al miocardio, arritmia, i fibrilación atrial, enfermedad de válvula cardiaca, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía , o pericarditis. 1 45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el método proporciona alivio de al menos I un síntoma del trastorno cardiovascular. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el síntoma es impotencia. 47. Un método para tratar inflamación, caracterizado porque el método comprende administrar a un suj eto !en I necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto; o I sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31. ' 48. Un método para tratar necrosis isquémica, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31. i 49. Un método para tratar cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, o cáncer de piel, caracterizado porque el método comprende administrar a un su eto en i i necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del .compuesto de conformidad i con la reivindicación 31. 1 50. Un método para tratar un trastorno trombótico, i caracterizado porque el método comprende administrar a ¡ un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de 'un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 1 de conformidad con la reivindicación 31. i 51. Un método para tratar enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque' el método comprende administrar a !un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de ^un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (de i conformidad con la reivindicación 31. ! 52. Un método para tratar enfermedad de Parkinso'n, caracterizado porque el método comprende administrar a ,un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31. ! 53. Un método para tratar pancreatitis, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto : o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31. , 54. Un método para tratar pancreatitis, caracterizado I 373 : porque el método comprende administrar a un sujeto (en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31. ¦ 55. Un método para tratar producción biliar anormal, caracterizado porque el método comprende administrar a ¡un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de .un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de í conformidad con la reivindicación 31. i 56. Un método para monitorear el progreso de terapia para un trastorno cardiovascular en un sujeto, caracterizado porque el método comprende: ¡ determinar el nivel de colesterol libre en la I lipoproteina de alta densidad en la sangre del sujeto; I administrar al sujeto un compuesto de conformidad con la. reivindicación 31; j monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un periodo de tiempo después de ,1a i administración del compuesto; y evaluar el nivel de mejoría en el sujeto con base en una comparación de los resultados de las etapas a. y c. j 57. El método de conformidad con la reivindicación 5¡6, caracterizado porque el trastorno cardiovascular jes transporte inverso de colesterol de la arteria al hígado' o I eliminación de colesterol en ácidos biliares. I 58. Un método para determinar el nivel de actividad ^ de P2Y13 en un sujeto, caracterizado porque el método comprende: determinar el nivel de colesterol libre en j la lipoproteina de alta densidad en la sangre del sujeto; | administrar al sujeto un compuesto de conformidad con la reivindicación 31; i monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un periodo de tiempo después de jla administración del compuesto; y ! evaluar el nivel de la actividad de P2Y13 en el su eto con base en una comparación de los resultados de las etapas I a . y c . 59. Un compuesto de la Fórmula (III): ' (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i caracterizado porque I cada uno de Rl, R2, y R3 es independientemente H,- OH, I -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbi lo , · -O- I hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo , I heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,¡ - C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC(O) (alquiló) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, OC(0)NH(alquilo) , -0C (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, i - CHN(alquilo) , o -S02NH2; ¡ R5 es -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , . - N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo,, - 0-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0- heteroarilo, heterociclilo, o -O-heterociclilo; Zl es CH2, S, O, NH, N-hidrocarbilo , N-arilo, ,N- heteroarilo, o N-heterociclilo ; J Z2 es CH o N; y 1 n es un número entero desde 1-6. ' 60. Un compuesto de la Fórmula (IV): ' (IV), ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque i I Rl es H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, ¡- O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo , heterociclilo, !-0- heterociclilo, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -OC ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo )( alquilo ) , ^ - NHC (0) (alquilo) , N ( alquilo ) C ( 0 ) ( alquilo ) , -OC ( 0) 0 ( alquilo ) -0C(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , ! - CHNH, -CHN (alquilo) , o -S02NH2; ' Zl es CH2, S, O, NH, N-hidrocarbilo, N-arilo, N- i heteroarilo, o N-heterociclilo; y i Z2 es CH o N. \ 61. Un compuesto de la Fórmula (V): ¦ (V) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque ¡ cada uno de Rl , R2, y R3 es independientemente H, -??, i -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo , -?- i hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -0-aralquilo, heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, 0CF3, -C ( O ) O ( alqui lo ) , -OC (O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, C (0)NH (alquilo) , -C ( 0 ) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC(O) (alquiló), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ¡ - OC(0)NH(alquilo) , -0C ( 0 ) ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ( - CHN ( alquilo ) , o -S02NH2; R4 es -H, -OH, -COOH, -NH2, -NH ( alqui lo ) , N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, - I O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0- heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, ' -C(0)0(alquilo) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( 0 ) NH ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC ( 0 ) ( alquilo ) , N (alquilo ) C (O) (alquilo) , -OC ( O) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, ¡ - OC(0)NH(alquilo) , o -OC ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) ; R6 es -H, -OH, -SH, -S-hidrocarbi lo , -COOH, -NH2, - NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -0-aralqui l'o , heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclil'o, halo, -C (O) O(alquilo) , -OC ( O ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2, I - C(0)NH(alquilo) , -C ( 0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo, ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC (O) O ( alquilo) , -0C(0)NH2, j -OC(0)NH(alquilo) , o -OC ( 0 ) N ( alquilo ) ( alquilo ) ; R7 es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o i heterociclilo; Z2 es CH o N; y ! n es un número entero desde 1-6. ' Un compuesto de la Fórmula (VI) (VI), 1 s o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, I caracterizado porque · i Rl, es H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , i - N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo,! - I O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -OCF3, - C(0)0(alquilo) , -OC ( O ) ( alqui lo ) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo: ) , i -C(0)N (alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilo;) , N (alquilo ) C (O) (alquilo) , -OC ( O) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, - OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo ) (alquilo), -CHNH, CHN ( alquilo ) , o -S02NH2; ; R5 es -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , ¡ - N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo,; - O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -?-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, o halo; R6 es -H, -OH, -SH, -S-hidrocarbilo, -COOH, -NH2, - NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, Í halo, -C(0)0(alquilo) , -OC (0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, - C(0)NH(alquilo) , -C ( 0 ) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC(O) (alquiló), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ' - OC(0)NH(alquilo) , o -OC ( 0 ) N ( alquilo )( alquilo ) ; i I R7 es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heterparilo,; c heterociclilo; y ¦ I Z2 es CH o N. I 63. Un compuesto de la Fórmula (VII): (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada uno de Ría, Rlb, y Rlc es independientemente -H,| - OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo,! -O-hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -O-aralquil'o, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -OC ( 0) { alquilo ) f -C(0)NH2, | -C(0)NH(alquilo) , -C (0) N (alquilo), (alquilo) , -NHC ( 0) ( alquilo!) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -0C(0)NH2, - i OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN (alquilo) , o -S02NH2; | cada X es independientemente CHR10, S, O, o NR9; ¡ i cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( O) O ( alquilo ) , ¡ - OC(O) (alquilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH ( alquilo ) , ' - i C (O)N (alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquiló), N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; í cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ¡ - NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -0- hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -O-aralquillo , i heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C ( 0 ) 0 ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, ¡ - C(0)NH(alquilo) , -C ( O) ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquilo ) , I N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, ¡ -OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ' - CHN(alquilo) , o -S02NH2; y i m es un número entero desde 0-3. 64. Un compuesto de la Fórmula (VIII): (VIII) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i caracterizado porque , Rl es -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ) , ' - 1 N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo,' - O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -0- heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, - C (O) O ( alquilo ) , -OC ( O ) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquiló ) , -C(0)N (alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ' - 0C(0)NH(alquilo) , -OC (0) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNH, 1 - CH ( alquilo ) , o -S02NH2; , Rll es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroaril'o, heterociclilo, -C ( O) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2,! - i C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo,) , N (alquilo ) C (O) (alquilo) , o -S02NH2; 1 cada uno de Ql , Q2, Q3, y Q4 s independientemente CRIO o N y cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, 1 - NH(alquilo), -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -0- hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -0-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, I halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, I- C(0)NH(alquilo) , -C ( O ) N ( alquilo ) ( alqui lo ) , -NHC (0) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( O) O ( alquilo ) , -0C(0)NH2, I OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O ) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNtt, CHN (alquilo) , o -S02NH2. 65. Un compuesto de la Fórmula (IX) : (ix), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, I caracterizado porque ¦ cada uno de Rila, Rllb, y Rile es independientemente iH, hidrocarbi lo , arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroci eli lo ,: - C(O) (alquilo) , -C ( O) O ( alquilo ) , , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilej) , -C(0)N (alquilo) (alquilo) , o -S02NH2; ! cada uno de XI y X2 es independientemente CHR10, S, O, NR9, o N-acilo; ! cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( O) O ( alquilo ) , , - OC(O) (alquilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH ( alquilo ) , | - C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquilo,), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , o -S02NH2; ! cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, NH(alquilo), -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -p-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilp, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilb, halo, -OCF3, -C (0)0 ( alquilo ) , -0C (0) (alquilo) , -C(0)NH2,! - C (0)NH (alquilo) , -C ( 0 ) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ¡ - OC(0)NH(alquilo) , -0C ( 0) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, ! -CHN (alquilo) , o -S02NH2; y cada m es independientemente un número entero desde 'l- 3. 66. Un compuesto de la Fórmula (XII): ! (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque ! cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, '< -arilo, -aralquilo, -heteroarilo , -heterociclilo, i - C(0)0(alquilo) , -OC ( O )( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (O) NH ( alquilo ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC (0) (alquilo) , N (alquilo ) C (O) (alquilo) , o -S02NH2; cada RIO es independientemente I I 384 I NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-alquilo, -O-alquenilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O—aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,| -C(0)NH(alquilo) , -C ( O ) N ( alqui lo ) ( alqui lo ) , NHC ( O ) ( alqui lo I de C2-C10), N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , 1 - I OC(0)NH2, -OC(0)NH(alquilo) , -0C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , CHNH, -CHN (alquilo) , -S02NH2, -S-alquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclo, o -S- hidrocarbilo; i cada uno de Ql , Q2, y Q3 es independientemente CRIO' o N; X es CHR10, S, 0, o NR9; y i cada m es independientemente un número entero desde ¡0- 3. 67. Un compuesto de la Fórmula (XIII) : '· (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i caracterizado porque ¡ Rl es independientemente -H, -OH, -NH2, -NH ( alquilo ), ¡ - N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo , arilo¿ - O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, rO- heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3,: - C(0)0(alquilo) , -0C (0) (alquilo ) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquiló) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC ( 0 ) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, ¡ - OC(OJNH(alquilo) , -0C ( O ) N ( a lqui lo ) ( alqui lo ) , -CHNH, I - I CHN (alquilo) , o -S02NH2; Rll es H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2,¡ - C (O) NH ( alquilo ) , -C (O) N (alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) { alquilo1 ) , I N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; 1 cada uno de Ql , Q2 , Q3, y Q4 es independientemente CRIO o N; n es un número entero desde 1-4 y cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ' - NH(alquilo), -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -Ó- hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -0-aralquilp, heteroarilo, -0-heteroarilo, heterociclilo, -0-heterociclilq, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -0C ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, !- i C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC (0) (alquilo | , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, 0C(0)NH(alquilo) , -0C (0) ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNH, \- CHN (alquilo) , o -S02NH2. 1 68. Una composición, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de conformidad con cualquiera 'de las reivindicaciones 59-67 y un vehículo . o portador i farmacéuticamente aceptable. I i 69. La composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque la composición se formula para administración oral. i 70. La composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque la composición está en la forma 'de i una tableta o cápsula. i I 71. La composición de conformidad con la reivindicación i 68, caracterizada porque el compuesto o sal del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1,000 mg . I 72. Un método para tratar o prevenir un trastorno 'de I metabolismo de lipoproteína , caracterizado porque el método i comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. 73. El método de conformidad con la reivindicación 72,. caracterizado porque el trastorno de metabolismo de lipoproteína es dislipidemia, dislipoproteinemia-, I 387 ! sobreproducción o deficiencia de lipoproteina, elevación i de colesterol total, elevación de concentración de lipoproteina de baja densidad, elevación de concentración ' de i triglicéridos , eliminación de lipidos en bilis, trastorno i metabólico, eliminación de fosfolípidos en bilis, eliminación de oxiesterol en bilis, o trastorno asociado con el receptor I activado por proliferador de peroxisoma. ¡ 74. Un método para tratar un trastorno de metabolismo de glucosa, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-65. ¡ 75. El método de conformidad con la reivindicación 74, I caracterizado porque el trastorno de metabolismo de glucosa es resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, niveles en sangre de glucosa en ayuno deteriorada, diabetes mellitus, lipodistrofia, obesidad central, lipoatrofia periférica, nefropatia diabética, retinopat a i diabética, enfermedad renal, o septicemia. : 76. Un método para tratar un trastorno cardiovascular, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un I compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de ! i 388 conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. j 77. El método de conformidad con la reivindicación 76, I caracterizado porque el trastorno cardiovascular o trastornos vasculares relacionados es Hipertensión, enfermedad 'de arteria coronaria, infarto al miocardio, arritmia, i fibrilación atrial, enfermedad de válvula cardiaca, i insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía , o pericarditis. ' 78. El método de conformidad con la reivindicación 7,6, caracterizado porque el método proporciona alivio de al menos un síntoma del trastorno cardiovascular. ! I 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, i caracterizado porque el síntoma es impotencia. i 80. Un método para tratar inflamación, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto ,en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. | 81. Un método para tratar . necrosis isquémic'a, caracterizado porque el método comprende administrar a un I su eto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto ele I conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. I 82. Un método para tratar cáncer de colon, cáncer de ? pulmón, cáncer de mama, o cáncer de piel, caracterizado porque el método comprende administrar a un su eto ; en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o t sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad I con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. i 83. Un método para tratar un trastorno trombótico, I caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de ;Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto ,de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. 84. Un método para tratar enfermedad de Alzheimer, I caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. i 85. Un método para tratar enfermedad de Parkinso'n, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de ün compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-6 . i 86. Un método para tratar pancreatitis, caracterizado i porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad i con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. ; i 87. Un método para tratar pancreatitis, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de con con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. ¡ 88. Un método para tratar producción biliar anormal, caracterizado porque el método comprende administrar a ,un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de 'un ? compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67. 89. Un método para monitorear el progreso de terapia i para un trastorno cardiovascular en un sujeto, caracterizado porque el método comprende: ' determinar el nivel de colesterol libre en la i lipoproteína de alta densidad en la sangre del sujeto; administrar al sujeto un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67; monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un período de tiempo después de administración del compuesto; y evaluar el nivel de mejoría en el sujeto con base en j una comparación de los resultados de las etapas a. y c. , 90. El método de conformidad con la reivindicación 89, i caracterizado porque el trastorno cardiovascular es transporte inverso de colesterol de la arteria al hígado1 o eliminación de colesterol en ácidos biliares. I 91. Un método para determinar el nivel de actividad ; de P2Y13 en un sujeto, caracterizado porque el método comprende: I determinar el nivel de colesterol libre en ]la lipoproteína de alta densidad en la sangre del sujeto; 1 i administrar al sujeto un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-67; 1 monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un período de tiempo después de Ha administración del compuesto; y ' evaluar el nivel de la actividad de P2Y13 en el sujeto con base en una comparación de los resultados de las etapas a . y c . 92. Un método para tratar o prevenir un trastorno, caracterizado porque el método comprende administrar a sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de ¡un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto dé: Fórmula X: (X) , en donde cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, -arilo,! - i aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -C (0) 0 (alquilo) - i 0C(0) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( 0 ) H ( alquilo ) , i C(0)N( alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilo) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; ' cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, NH(alquilo), -N ( alquilo ) ( alquilo ) , hidrocarbilo, -0- hidrocarbilo, arilo, -0-arilo, aralquilo, -0—aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -0CF3, -C (0) 0 ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2,! - I C (O)NH (alquilo) , -C ( O ) ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, ^ -OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -CHNH, ¡ - CHN (alquilo) , o -S02NH2; ! cada uno de Ql , Q2, y Q3 es independientemente CRIO' o I N; X es CHR10, S, O, o NR9; y cada m es independientemente un número entero desde ,0- 3; o ; . Fórmula XI: ' en donde cada uno de Rila, Rllb, y Rile es independientemente jH, I hidrocarbilo, arilo, aralquilo, eteroarilo, heterociclilo/ - C(0) (alquilo) , -C ( O) O ( al uilo ) , , -C(0)NH2, -C (O) NH ( alquiló ) , -C(0)N(alquilo) (alquilo) , o -S02NH2; I cada uno de XI y X2 es independientemente CHR10, S, jO, NR9, o N-acilo; ! í cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( 0) 0 ( alquilo ) , ' -OC(0) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , ' - C(0)N(alquilo) (alquilo) , -NHC ( 0) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , o -S02NH2; I cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, -NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -|0- hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -0-heterociclil:o, halo, -OCF3, -C (O) 0 ( alquilo ) , -OC ( 0) ( alquilo ) , -C(0)NH2, C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , -NHC (O) ( alquilO|) , N (alquilo) C (0) (alquilo) , -0C ( 0) 0 ( alquilo ) , -0C(0)NH2, j -OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN (alquilo) , o -S02NH2; y ! cada m es independientemente un número entero desde 0- i en donde el trastorno es un trastorno de metabolismo de i lipoproteina, un trastorno de metabolismo de glucosa, un trastorno cardiovascular, inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer ' de piel, un trastorno trombótico, enfermedad de Alzheimer, i enfermedad de Parkinson, pancreatitis, pancreatitis, j o producción biliar anormal. ! I 93. El método de conformidad con la reivindicación 90, í caracterizado porque el trastorno de metabolismo ide lipoproteina es dislipidemia, dislipoproteinemí a , sobreproducción o deficiencia de lipoproteina, elevación Jde colesterol total, elevación de concentración de lipoproteina de baja densidad, elevación de concentración !de triglicéridos, eliminación de lipidos en bilis, trastorno ! metabólico, eliminación de fosfolipidos en bilis, eliminación de oxiesterol en bilis, o trastorno asociado con el receptor i activado por proliferador de peroxisoma. i 94. El método de conformidad con la reivindicación 9¡0, caracterizado porque el trastorno de metabolismo de glucosa es resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, niveles en sangre de glucosa en ayuno deteriorada, diabetes mellitus, lipodistrofia, obesidad central, lipoatrofia periférica, nefropatia diabética, retinopatía i diabética, enfermedad renal, o septicemia. ; 95. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el trastorno cardiovascular o trastornos I vasculares relacionados es hipertensión, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, arritmia, fibrilación atrial, enfermedad de válvula cardiaca, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia , o pericarditis. 96. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque el método proporciona alivio de al menos un síntoma del trastorno cardiovascular. ! 97. El método de conformidad con la reivindicación 9*4, caracterizado porque el síntoma es impotencia. ! 98. Un método para monitorear el progreso de terapia para un trastorno cardiovascular en un sujeto, caracterizado porque el método comprende: determinar el nivel de colesterol libre en p_a lipoproteina de alta densidad en la sangre del sujeto; ¡ administrar al sujeto un compuesto o una s,al farmacéuticamente aceptable de un compuesto ya sea de ,1a Fórmula X o Fórmula XI; i monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un período de tiempo después de la administración del compuesto; y evaluar el nivel de mejoría en el sujeto con base en i una comparación de los resultados de las etapas a. y c, en donde la Fórmula X es : ; (X) , en donde ' cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, -arilo,' - aralquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -C ( O) O ( alquilo ) , I - 0C(0) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , 1 - C (O) N( alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilo1) , N (alquilo) C (O) (alquilo) , o -S02NH2; ? cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ¡ - NH(alquilo), -N ( alquilo ) (alquilo ) , hidrocarbilo, -;0- hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O—aralquiljo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-het erociclilp , halo, -OCF3, -C ( O ) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, C(0)NH(al.quilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alquilo ) , -NHC (O) (alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, - j OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O ) N ( alqui lo ) ( alquilo ) , -CHNH, CHN(alquilo) , o -S02NH2; cada uno de Ql, Q2, y Q3 es independientemente CRIO' o N; i X es CHR10, S, O, o NR9; y í cada m es independientemente un número entero desde 0- 3; y ' I Fórmula XI es: (XI ) , en donde cada uno de Rila, Rllb, y Rile es independientemente H, I hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo,, - C (O) (alquilo) , -C ( O) O ( alquilo ) , , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquiló ) , -C(0)N (alquilo) (alquilo) , o -S02NH2; 1 cada uno de XI y X2 es independientemente CHR10, S, ¡0, NR9, o N-acilo; I cada R9 es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( O ) O ( alquilo ) , ^ -OC(O) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alqui lo ) , C(0)N(alquilo) (alquilo), -NHC(O) (alquiló), i N (alquilo ) C (O) (alquilo) , -OC ( O ) O ( alqui lo ) , o -S02NH2; 1 cada RIO e.s independientemente -H, -OH, -NH2, 1 -NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -jO-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilo, halo, -OCF3, -C (O) O ( alquilo ) , -OC (O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (O)NH (alquilo) , -C ( O) N ( alquilo ) ( alqui lo ) , -NHC ( O) ( alquilo ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( 0) O ( alquilo ) , -0C(0)NH2, - i OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, i - CHN (alquilo) , o -S02NH2; y ! cada m es independientemente un número entero desde jO-3. I 99. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el trastorno cardiovascular les transporte inverso de colesterol de la arteria al hígado! o j eliminación de colesterol en ácidos biliares. : i 100. Un método para determinar el nivel de actividad de P2Y13 en un sujeto, caracterizado porque el método comprende : ' determinar el nivel de colesterol libre en (la lipoproteína de alta densidad en la sangre del sujeto; ¡ administrar al sujeto un compuesto o una sjal farmacéuticamente aceptable de un compuesto ya sea de ¡la Fórmula X o Fórmula XI; 1 monitorear el nivel de colesterol libre en la sangre del sujeto por un período de tiempo después de la administración del compuesto; y I evaluar el nivel de la actividad de P2Y13 en el sujeto con base en una comparación de los resultados de las etapas a. y c, ! en donde la Fórmula X es: ¡. (X) , en donde 1 í cada R9 es independientemente -H, -hidrocarbilo, i -arilo, -aralquilo, -heteroarilo , -heterociclilo, I - i C(0)0(alquilo) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquiló) , i -C(0)N(alquilo) (alquilo) , . -NHC ( 0 ) ( alquilo; ) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , o -S02NH2; ' I cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, ; - NH(alquilo), -N ( alquilo ) (alquilo ) , hidrocarbilo, -¡0-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -0--aralquil|o, i heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -0-heterociclil,o , halo, -OCF3, -C (O) O ( alquilo) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C ( O ) NH2 , ¡ - C(0)NH(alquilo) , -C ( O) N ( alquilo )( alquilo ) , -NHC ( O) ( alquilo') , i N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , -OC(0)NH2, I OC(0)NH(alquilo) , -OC ( O ) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, | -CHN (alquilo) , o -S02NH2; 1 I cada uno de Ql , Q2, y Q3 es independientemente CRIO j o N; ¡ X es CHR10, S, O, o NR9; y ! i cada m es independientemente un número entero desde 0- 3; y ! la Fórmula XI es: ( XI ) , en donde cada uno de Rila, Rllb, y Rile es independientemente H, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo,i -C (O) (alquilo) , -C ( O) O ( alquilo ) , , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquiló ) , I -C(0)N (alquilo) (alquilo) , o -S02NH2; i cada uno de XI y X2 es independientemente CHR10, S, O, i NR9, o N-acilo; ¡ I cada R9 es independien emente H, hidrocarbilo, arilo, í aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, -C ( O ) O ( alquilo ) , ¡ - OC(O) (alquilo) , -C(0)NH2, -C ( O ) NH ( alquilo ) , ¦C (O) N( alquilo) (alquilo) , -NHC(O) (alquilo,) , N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alquilo ) , o -S02NH2; 1 cada RIO es independientemente -H, -OH, -NH2, i - NH(alquilo), -N ( alquilo )( alquilo ) , hidrocarbilo, -O-hidrocarbilo, arilo, -O-arilo, aralquilo, -O-aralquiló, heteroarilo, -O-heteroarilo, heterociclilo, -O-heterociclilp, halo, -OCF3, -C (O) O ( alquilo ) , -OC ( O) ( alquilo ) , -C(0)NH2, - C(0)NH(alquilo) , -C ( O ) N ( alquilo ) ( alqui lo ) , -NHC ( O) ( alquilo ) , i N(alquilo)C(0) (alquilo) , -OC ( O) O ( alqui lo ) , -OC(0)NH2, ,-OC(0)NH(alquilo) , -OC (O) N ( alquilo )( alquilo ) , -CHNH, CHN (alquilo) , o -S02NH2; y ¡ cada m es independientemente un número entero desde 0·
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