CN114853664B - 一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法 - Google Patents
一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种钯催化条件下合成α,β‑不饱和杂环己基酮类化合物的方法，该方法是以式I所示的化合物和式II所示的ClCF2CO2Na为原料，在催化剂、配体、碱和溶剂作用下，所述催化剂为钯催化剂，在惰性气氛条件下发生环化反应，即烯基氮杂环丙烷/烯基环氧乙烷氧化开环，与ClCF2CO2Na提供的二氟卡宾形成配合物，该配合物在迁移插入和还原消除后，最终形成目标产物α,β‑不饱和杂环己基酮类化合物。本发明工艺简单，收率高。本发明中催化剂醋酸钯和配体三环己基膦，价格低，不需要过多处理；反应步骤简单，能以可观的产率获得相应产物。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法。
背景技术
α,β-不饱和杂环己基酮类化合物包含α,β-不饱和δ-内酰胺类和δ-内酯类化合物,能够表现极好的生物活性,但在传统的构建方法中,多数是以铑、钌等贵金属作为催化剂,来制备α,β-不饱和杂环己基酮类化合物，这极大限制了其方法的工业化应用。关于以简单底物出发合成α,β-不饱和δ-内酰胺类化合物的报道中，以1-甲苯磺酰哌啶-2-酮和N,N-二异丙基乙胺反应，通过脱氢化是目前最为常用的合成策略之一。但是该方法反应时间长，且常需要加入配体与过渡贵金属催化剂联用，使应用受到了限制。在目前的报道中，并没有关于利用烯基氮杂环丙烷/烯基环氧乙烷和ClCF2CO2Na发生[5+1]环加成反应生成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的报道。
2004年，Dake等人报道了双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)、三甲基氯硅烷、苯基氯化硒、间氯过氧苯甲酸作为试剂，经多步反应和1-甲苯磺酰哌啶-2-酮作为底物合成一系列δ-内酰胺类化合物的方法，该方法虽然产率较高，但是需采用多步反应，反应条件苛刻(J.Org.Chem.2004,69,17,5668-5675)；2010年，Javier等人利用间氯过氧苯甲酸和碳酸氢钠和1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-(苯基硒基)-2-哌啶酮为底物，以二氯甲烷和水为溶剂，在室温下合成δ-内酰胺类化合物，该反应反应时间长，操作繁杂且底物范围受限(Tetrahedron Letters,2010，51,23,3095-3098)；2014年，Rajabi等人以Pd(OAc)2作为催化剂，在室温和加热80℃条件下经两步反应合成δ-内酰胺类化合物，该反应操作繁杂，而且使用了氧气(Eur.J.Org.Chem.2014,20,6,1539-1546)。
2001年，Jean-Marc等人报道了在手性CuF催化剂存在下γ-取代二烯酸酯和各种醛发生Mukaiyama羟醛反应，用以合成α,β-不饱和δ-内酯类化合物，该反应操作步骤较多(Org.Lett.,2001,3,3807-3810)；2011年，Paulo等人报道了利用乙烯基碲化物经多步反应制备1,5-烯丙基二醇，再经过双乙酰氧基碘苯氧化生成α,β-不饱和δ-内酯类化合物，反应过程步骤较多(Tetrahedron,2011,67,3003-3009)；2020年，Vinod等人报道了手性双功能脲催化原位生成的二烯和三氟甲基酮的不对称杂原子Diels-Alder反应，用以制备高对映选择性的高功能化α,β-不饱和δ-内酯类化合物，该反应时间较长(J.Org.Chem.2020,85,3202-3212)。
综上所述，在目前从简单易得的底物直接合α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的报道中，仍然存在着底物范围有限、反应条件苛刻等问题。
发明内容
为了解决现有的合成α,β-不饱杂环己基酮类化合物的底物范围有限、反应条件苛刻等问题，本发明提供一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，利用清洁能源、简单操作的反应条件，使烯基氮杂环丙烷/烯基环氧乙烷和ClCF2CO2Na发生[5+1]环加成反应生成α,β-不饱杂环己基酮类化合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种简便合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，包括以下内容：
以式I所示的化合物和式II所示的ClCF2CO2Na为原料，在催化剂、配体、碱和溶剂作用下，在惰性气氛条件下发生环化反应合成式III所示的α,β-不饱和杂环己基酮类化合物；合成路线如下：
其中：X为NTs、NBoc、O，其中NTs为Ts集团在N上连接，Ts是对甲基苯磺酰基，NBoc为Boc集团在N上连接，Boc是叔丁氧羰基；R1选自氢、甲基；R2选自氢、烷基、芳杂基或取代芳基，所述取代芳基为氢、卤素、甲基、甲氧基、噻吩取代芳基；R3选自氢、甲基；R4选自氢、甲基或苯基；
当X为NTs或NBoc时，合成产物是α,β-不饱和δ-内酰胺类化合物，当X为O时，合成产物是α,β-不饱和δ-内酯类化合物；
所述式I所示的化合物和式II所示的ClCF2CO2Na的摩尔比为1:2；
所述催化剂的加入量为式I所示化合物的10mol％；
所述配体的加入量为式I所示化合物20mol％；
所述碱的加入量为式I所示化合物200mol％；
所述溶剂的加入体积量与式I所示化合物的摩尔比为1mL：0.1mmol；
所述反应条件是：惰性气氛为氩气，温度为60～80℃。
优选地，所述反应温度为60℃、70℃、80℃。
优选地，所述催化剂为醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯(CAS:13965-03-2)、四(三苯基膦)钯(CAS:14221-01-3)中的一种或几种。
优选地，所述配体为三环己基膦(CAS:2622-14-2)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(CAS:564483-18-7)、2-(二叔丁基膦)联苯(CAS:224311-51-7)、2-(二环己基膦基)联苯(CAS:247940-06-3)、三苯基膦(CAS:58079-51-9)、2,2'-联吡啶(CAS:366-18-7)、1,10-菲罗啉(CAS:66-71-7)中的一种或几种。
优选地，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钠、磷酸钾或乙酸钠、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(CAS:6674-22-2)、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的一种。
优选地，所述溶剂为甲醇、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、1,4-二氧六环(CAS:123-91-1)、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(CAS:68-12-2)中的一种。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明方法中，烯基氮杂环丙烷/烯基环氧乙烷氧化开环，与ClCF2CO2Na提供的二氟卡宾形成配合物，该配合物在迁移插入和还原消除后，最终形成目标产物α,β-不饱和杂环己基酮类化合物，步骤简单，收率高。
目前还没有以烯基氮杂环丙烷/烯基环氧乙烷为原料合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的报道，而本发明在60～80℃条件下，与ClCF2CO2Na反应，优选地在80℃条件下得到较高产率的α,β-不饱和杂环己基酮类化合物；对照实验在不添加ClCF2CO2Na或催化剂或碱或溶剂的情况下，均不能获得目标化合物。
本发明中催化剂醋酸钯和配体三环己基膦，价格低，不需要过多处理；反应步骤简单，能以可观的产率获得相应产物。
附图说明
图1为本发明实施例1中4-苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例2中4-(对甲苯基)-1-对甲苯磺酸基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱图。
图3为本发明实施例3中4-(4-氯苯基)-1-对甲苯磺酸基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱图。
图4为本发明实施例4中4,5-二甲基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱图。
图5为本发明实施例5中4,6-二苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱图。
图6为本发明实施例6中4-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。
实施例一4-苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-苯基乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS：585529-12-0)、0.4mmol的ClCF2CO2Na(CAS：1895-39-2)、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-苯基-1-对甲苯磺酰-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为89％。反应方程式如下：
4-苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱表征如下：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.38(m,5H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.19(s,1H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),2.96(td,J＝6.5,1.3Hz,2H),2.43(s,3H)。
4-苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振碳谱表征如下：13CNMR(75MHz,CDCl3)δ163.6,154.4,144.7,136.2,135.8,130.5,129.3,128.9,128.5,125.9,119.0,43.9,27.5,21.6。
实施例二4-(对甲苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(对甲苯基)乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:1426549-33-8)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管先用液氮将反应原液冻实，再用油泵将石英反应管中抽真空，然后将气球中充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(对甲苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为89％。反应方程式如下：
4-(对甲苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.16(s,1H),4.17(t,J＝6.5Hz,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例三4-(4-氯苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(对氯苯基)乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:1426549-10-1)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(4-氯苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为79％。反应方程式如下：
4-(对氯苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.36(m,4H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),6.16(s,1H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),2.93(td,J＝6.5,1.3Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例四4,5-二甲基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-甲基-2-丙烯基-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:172790-93-1)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4,5-二甲基-1-对甲苯基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为79％。反应方程式如下：
4,5-二甲基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),5.56(s,1H),3.98(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H),3.87(dd,J＝12.3,4.4Hz,1H),2.53–2.43(m,1H),2.41(s,3H),1.91(d,J＝1.4Hz,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例五4,6-二苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-苯基-3-(1-苯基乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:1075183-26-4)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4,6-二苯基-1-对甲苯基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为67％。反应方程式如下：
4,6-二苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(s,5H),7.25–7.14(m,7H),6.26(d,J＝2.7Hz,1H),6.10(d,J＝7.1Hz,1H),3.56(ddd,J＝17.6,7.1,2.8Hz,1H),3.14(dd,J＝17.6,1.6Hz,1H),2.38(s,3H)。
实施例六4-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-苯基乙烯基)环氧乙烷(CAS:121667-06-9)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为82％。反应方程式如下：
4-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的核磁共振氢谱表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.51(m,2H),7.48–7.41(m,3H),6.37(s,1H),4.53(t,J＝6.2Hz,2H),2.87(td,J＝6.2,1.3Hz,2H)。
4-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的核磁共振氢谱表征如下：13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.0,155.3,135.9,130.6,128.9,125.9,114.9,66.0,26.2。
实施例七4-(4-甲氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(4-甲氧基苯基)乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:1426549-32-7)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(4-甲氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为78％。反应方程式如下：
实施例八4-(4-氟苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:2412617-02-6)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(4-氟苯基)-1-对甲苯基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(CAS:1975214-44-8)，产率为88％。反应方程式如下：
实施例九4-(4-溴苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(4-溴苯基)乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:2412617-03-7)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(4-溴苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(CAS:2250358-79-1)，产率为64％。反应方程式如下：
实施例十4-(3,4-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(3,4-二甲基苯基)乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:2570343-80-3)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(3,4-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为78％。反应方程式如下：
实施例十一4-(2,5-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(2,5-二甲基苯基)乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:2570343-78-9)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(2,5-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为70％。反应方程式如下：
实施例十二4-(2-噻吩基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(2-噻吩基)乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶(CAS:2570343-82-5)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(2-噻吩基)-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为83％。反应方程式如下：
实施例十三3-甲基-4-苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(噻吩-2-基)乙烯基)-1-甲苯磺酰基氮丙啶(CAS:2381188-95-8)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物3-甲基-4-苯基-1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为56％。反应方程式如下：
实施例十四1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的1-对甲苯磺酰基-2-乙烯基氮丙啶(CAS:126690-80-0)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物1-对甲苯磺酰基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，产率为69％。反应方程式如下：
实施例十五6-氧代-4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-苯基乙烯基)氮丙啶-1-羧酸叔丁酯(CAS:2715118-23-1)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物6-氧代-4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，产率为56％。反应方程式如下：
实施例十六4-(对甲苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(对甲苯基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:920299-65-6)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为70％。反应方程式如下：
4-(对甲苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的核磁共振氢谱表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(s,1H),4.51(t,J＝6.2Hz,2H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.39(s,3H).
4-(对甲苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的核磁共振碳谱表征如下：13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.2,155.2,141.2,133.0,129.7,125.9,114.0,66.0,26.2,21.3.
实施例十七4-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(4-甲氧基苯基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:2762511-49-7)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为65％。反应方程式如下：
4-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的核磁共振氢谱表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55–7.48(m,2H),7.01–6.90(m,2H),6.30(s,1H),4.51(t,J＝6.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.84(td,J＝6.2,1.3Hz,2H)
实施例十八4-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:2762511-51-1)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为75％。反应方程式如下：
实施例十九4-(4-氯苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(4-氯苯基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:2762511-52-2)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(4-氯苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为65％。反应方程式如下：
实施例二十4-(4-溴苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(4-溴苯基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:2762511-53-3)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(4-溴苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为55％。反应方程式如下：
实施例二十一4-(3,4-二甲基苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(3,4-二甲基苯基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:2762511-55-5)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(3,4-二甲基苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为53％。反应方程式如下：
实施例二十二4-([1,1'-联苯]-4-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-([1,1'-联苯]-4-基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:2762511-50-0)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-([1,1'-联苯]-4-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为71％。反应方程式如下：
4-([1,1'-联苯]-4-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的核磁共振氢谱表征如下：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.68–7.57(m,4H),7.53–7.42(m,2H),7.43–7.38(m,1H),6.43(s,1H),4.55(t,J＝6.2Hz,2H),2.91(td,J＝6.2,1.3Hz,2H)
实施例二十二4-(噻吩-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-(1-(噻吩-2-基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:2762511-57-7)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物4-(噻吩-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为73％。反应方程式如下：
/>
4-(噻吩-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的核磁共振氢谱表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.37(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.12(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H),6.29(s,1H),4.51(t,J＝6.2Hz,2H),2.87(td,J＝6.2,1.3Hz,2H).
实施例二十三6-甲基-4-(对甲苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
取10mL Schlenk反应管，向其中加入磁力搅拌子一个，然后加入0.2mmol的2-甲基-3-(1-(对甲苯基)乙烯基)环氧乙烷(CAS:2762511-56-6)、0.4mmol的ClCF2CO2Na、0.02mmol的催化剂醋酸钯、0.04mmol的配体三环己基膦和0.4mmol碳酸钾，然后再加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应管用双排管和油泵将反应管抽真空后充满氩气；在80℃磁力搅拌器搅拌下反应6h，反应结束。通过TLC检测最终产物，最后通过柱层析分离得到最终产物6-甲基-4-(对甲苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，产率为81％。反应方程式如下：
实施例二十四反应条件优化
1、标准反应条件的优化
按照实施例1的反应底物对反应条件进行筛选，分为6组，即组1-1至组1-6。其中组1-1、1-2、1-3的反应温度分别为80℃、70℃、60℃，反应底物和其他反应条件与实施例1相同；组1-4的反应条件是添加5mol％催化剂和10mol％配体，反应底物和其他反应条件与实施例1相同；组1-5的反应条件在没有充满氩气条件下反应，反应底物和其他反应条件与实施例1相同；组1-6的反应条件是不添加ClCF2CO2Na，反应底物和其他反应条件与实施例1相同，反应方程式如下：
不同反应条件下，产物的产率如下：
表1不同对照实验条件下4-苯基-1-对甲苯磺酰-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的产率
上述结果表明，在不同的温度条件下，均可以获得产物，对于底物2-(1-苯基乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶和ClCF2CO2Na来说，80℃为最优的温度；在5mol％催化剂和10mol％配体条件下，也可以获得产物，对于底物2-(1-苯基乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶和ClCF2CO2Na来说，10mol％催化剂和20mol％配体为最优的组合；在没有充满氩气的条件下，可以获得产物，而充满氩气后，可以提高产率，最少可提高40％；在不添加ClCF2CO2Na的条件下，不能获得产物。
2、催化剂的优化
按照实施例1的反应底物和反应条件对催化剂进行筛选。反应方程式如下：
不同催化剂条件下，产物的产率如下：
表2不同催化剂条件下4-苯基-1-对甲苯磺酰-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的产率
上述结果表明，在不同的催化剂条件下，均可以获得产物，对于底物2-(1-苯基乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶和ClCF2CO2Na来说，Pd(OAc)2为最优的催化剂。
3、配体的优化
按照实施例1的反应底物和反应条件对配体进行筛选。反应方程式如下：
不同配体条件下，产物的产率如下：
表3不同配体条件下4-苯基-1-对甲苯磺酰-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的产率
/>
上述结果表明，在无配体条件下，能获得产物4-苯基-1-对甲苯磺酰-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，而加入配体后，组3-1至组3-4所示的配体可以提高产率，最少可提高10％，对于底物2-(1-苯基乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶和ClCF2CO2Na来说，PCy3为最优的配体。
4、碱的优化
按照实施例1的反应底物和反应条件对碱进行筛选。反应方程式如下：
不同碱条件下，产物的产率如下：
表4不同碱条件下4-苯基-1-对甲苯磺酰-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的产率
上述结果表明，除了在Et3N和DBU碱条件下，均可以获得产物，对于底物2-(1-苯基乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶和ClCF2CO2Na来说，K2CO3为最优的碱。
5、溶剂的优化
按照实施例1的反应底物和反应条件对溶剂进行筛选。反应方程式如下：
不同溶剂条件下，产物的产率如下：
表5不同溶剂条件下4-苯基-1-对甲苯磺酰-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的产率
/>
上述结果表明，除了在CHCl3溶剂条件下，均可以获得产物，对于底物2-(1-苯基乙烯基)-1-对甲苯基氮丙啶和ClCF2CO2Na来说，DMF为最优的溶剂。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理上所作的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。
Claims (9)
1.一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类的方法，其特征在于，包括以下内容：
以式I所示的化合物和式II所示的ClCF2CO2Na为原料，在催化剂、配体、碱和溶剂的作用下，所述催化剂为钯催化剂，在惰性气氛条件下发生环化反应合成式III所示的不饱和杂环己基酮类；合成路线如下：
其中：X为NTs、NBoc、O；R1选自氢、甲基；R2选自氢、烷基、芳杂基或取代芳基，所述取代芳基为氢、卤素、甲基、甲氧基、噻吩取代芳基；R3选自氢、甲基；R4选自氢、甲基或苯基；
所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钠、磷酸钾或乙酸钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的一种；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，其特征在于，所述式I所示的化合物和式II所示的ClCF2CO2Na的摩尔比为1:2。
3.根据权利要求1所述的一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，其特征在于，所述催化剂为醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，其特征在于，所述催化剂的加入量为式I所示化合物的10mol％。
5.根据权利要求1所述的一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，其特征在于，所述配体为三环己基膦、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三苯基膦、2,2'-联吡啶或1,10-菲罗啉中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，其特征在于，所述配体的加入量为式I所示化合物的20mol％。
7.根据权利要求1所述的一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，其特征在于，所述碱的加入量为式I所示化合物的200mol％。
8.根据权利要求1所述的一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，其特征在于，所述溶剂的加入体积量与式I所示化合物的摩尔比为1mL：0.1mmol。
9.根据权利要求1所述的一种钯催化条件下合成α,β-不饱和杂环己基酮类化合物的方法，其特征在于，所述反应的条件是：惰性气氛为氩气，温度为60～80℃。
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| GR01 | Patent grant | ||
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