MX2011013368A - Dispensador y metodo para arrastrar polvo en un flujo de aire. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un dispositivo (1) para inhalacic3n de al menos una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento (2). El dispositivo comprende una cavidad que contiene polvo (5) que se abre hacia un pasaje de flujo (4). El pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire de inhalación a través de la abertura de la cavidad. De esta forma se induce un flujo circulante en la cavidad (5) por el fenómeno de flujo de cavidad impulsado por corte. El polvo es arrastrado en el flujo circulante y dispersado antes de salir de la cavidad y ser arrastrado en el flujo de aire a lo largo del pasaje de flujo (4).

Description

DISPENSADOR Y METODO PARA ARRASTRAR POLVO EN UN FLUJO DE AIRE Campo de la Invención La presente invención se refiere a un dispositivo y a un método para arrastrar en un flujo de aire un polvo de medicamento que se encuentra en una cavidad. La presente invención también se refiere a un dispensador médico que comprende una cavidad que contiene polvo.

Antecedentes de la Invención Existen muchos dispositivos para administrar medicamentos en polvo a los pulmones que emplean propelentes, tales como gases comprimidos, por ejemplo, aire, o propelentes de gas licuado, para dispensar y dispersar el medicamento .

También existen varios dispositivos de inhalación accionados con la respiración conocidos para administrar medicamentos en polvo a los pulmones que tienen boquillas a través de las cuales el medicamento es inhalado. Las memorias descriptivas de las Patentes Británicas Nos. 1 521 000, 1 520 062, 1 472 650 y 1 502 150 divulgan dispositivos más complejos en los cuales se inserta una cápsula completa en el dispositivo, asegurando así que no se derrame medicamento antes de la inhalación, y el acceso al medicamento se obtiene perforando la cápsula o cortándola a la mitad dentro del dispositivo dispensador. Con la inhalación, el aire fluye REF.:226131 hacia dentro o a través de la cápsula y el polvo que se encuentra adentro es liberado hacia la corriente de aire y fluye hacia la boca.

La Patente de los Estados Unidos No. 4,210,140 divulga un dispositivo en el cual se obtiene acceso al medicamento en polvo separando las mitades de la cápsula para que el medicamento se vacíe hasta una posición adecuada para el arrastre en el flujo de aire provocado por la inhalación.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,655,3§1B2 se refiere a un ensamblaje de dosis pre-cuantificada para suministrar regularmente dosis precisas de medicamento para un inhalador de polvo seco accionado con la respiración. El ensamblaje incluye un tapón que define un pasaje de administración de polvo seco para proporcionar aire a un puerto de suministro de polvo seco de una cámara de turbulencia de un inhalador de polvo accionado con la respiración y un compartimiento que incluye una pluralidad de depósitos para cargar dosis pre-cuantificadas de polvo seco. El compartimiento o el tapón es móvil con respecto al otro para posicionar secuencialmente los depósitos dentro del pasaje de administración del tapón. Una presión baja inducida con la respiración en un puerto de salida del inhalador provoca un flujo de aire a través del pasaje de administración de polvo seco del ensamblaje y hacia el puerto de suministro de polvo que arrastra un polvo seco del depósito posicionado en el pasaje para la inhalación por un paciente utilizando el inhalador. El pasaje cuenta con un difusor en el pasaje por el depósito para crear un flujo a través del depósito y traer el polvo desde allí.

La Patente de los Estados Unidos No. 4,446,862 (Baum et al.) describe un dispositivo inhalador en el cual se obtiene acceso al medicamento en polvo separando las mitades de la cápsula, dejando la mitad inferior retenida en una posición recta en el dispositivo, con su extremo abierto al mismo nivel que la superficie inferior de una cámara de inhalación en forma de disco. Separadas alrededor de la mitad de la circunferencia de la cámara se encuentran varias entradas de aire y, frente a estas, una salida de aire más grande que conduce a una boquilla. Con la inhalación, el aire es extraído a través de la cámara y a través de la boca abierta de la cápsula. Se establece que esto puede crear un efecto de resonancia en la cápsula, similar al efecto que causa que se produzca un sonido al soplar a través de la abertura de una botella.

La solicitud de patente publicada de los Estados Unidos número 2009114220 (Boehringer) divulga un dispositivo inhalador de polvo en el cual una cavidad de polvo cuenta con una abertura de salida de aire hacia la superficie inferior de una ruta de flujo de aire que se estrecha en la región de la abertura de salida. La cavidad también tiene una entrada de aire que no se abre hacia la ruta de flujo. Se crea un difusor al estrechar la ruta de flujo adyacente a la salida, dando origen a una presión baja en esta área cuando el flujo es generado por un usuario al inhalar. De esa forma el aire se extrae a través de la cavidad desde la entrada hacia la salida y luego hacia la ruta de flujo.

El documento US2009/0084379 (Baxter) describe un inhalador de dosis única adecuado para insulina. El medicamento se almacena en una cavidad con una abertura de forma redonda u ovalada. La cavidad tiene una profundidad mayor que su longitud en la dirección de flujo. Un pasaje de flujo de una entrada a una boquilla pasa a través de la parte superior de la cavidad; el piso y el techo del pasaje están levemente curvados y se bifurcan en los lados corriente arriba y corriente abajo de la cavidad, con la parte más estrecha del pasaje adyacente a la cavidad. Se dice que se crea un "flujo de cavidad conducido" en la cavidad de forma que el polvo es extraído de la cavidad y conducido hacia el flujo de aire.

El documento WO2009/152477 (Mannkind) divulga un inhalador de dosis única adecuado para insulina con una cavidad de almacenamiento de medicamento que es más profunda que larga en la dirección de flujo. La cavidad tiene una tapa en la cual se forman uno o más agujeros de salida, mientras que se forma una entrada en la pared superior corriente arriba de la cavidad. En el uso, el aire se introduce en la entrada y se crea un flujo de aire circulante que sale en dirección ascendente del o los agujeros de salida en la tapa.

A pesar de los numerosos dispositivos del arte previo, existe una necesidad de un dispositivo, particularmente un dispositivo inhalador con múltiples cavidades, que sea de diseño simple y, por lo tanto, económico, compacto en tamaño y también simple de operar, pero que también permita el vaciado eficiente de una cavidad de polvo. El vaciado consistente y eficiente es importante en parte para evitar el desperdicio de medicamento costoso que queda en el dispositivo, pero más especialmente para evitar que el polvo residual contamine el dispositivo y sea inhalado inadvertidamente en usos posteriores del dispositivo.

También existe una necesidad de un dispositivo que desaglomere eficientemente el polvo antes de la administración. Es deseable que el proceso de dispersión resulte en que una proporción significativa de las partículas de polvo se encuentre en un cierto intervalo de tamaño aerodinámico. Esto a menudo se denomina clasificación de las partículas de polvo. Varias maneras para permitir la dispersión se describen en la arte previo. Por ejemplo, rutas de flujo tortuosas pueden causar dispersión cuando las partículas chocan contra las paredes de la ruta de flujo. Alternativamente, pueden colocarse obstrucciones en la ruta de flujo corriente abajo de la cavidad o depósito de polvo. La vibración o agitación es otra posibilidad. El documento US4,446,862, descrito anteriormente, establece que la cápsula se mueve rápidamente con la inhalación para Soltar el contenido de polvo y facilitar así la dispersión de polvos altamente cohesivos o compactados.

Los dispositivos que emplean elementos de dispersión en el pasaje de flujo corriente abajo pueden obstruirse o contaminarse durante el uso, dado que el polvo de medicamento puede acumularse en estos elementos corriente abajo. Obviamente, es deseable reducir o evitar el riesgo de administración de una cantidad inexacta de polvo de medicamento. Donde el polvo se acumula en los elementos de dispersión corriente abajo, un riesgo es que el polvo acumulado de varias dosis pueda desplazarse de repente de estos elementos corriente abajo (por ejemplo, si el dispositivo se cae) resultando en que el paciente reciba una sobredosis importante.

Es un objeto de la invención al menos mitigar algunos o todos los problemas anteriores.

La tendencia en los dispositivos inhaladores de polvo es tener cavidades poco profundas en las cuales el flujo es dirigido con el fin de arrastrar las partículas y vaciar la cavidad de forma eficiente. Especialmente para dosis mayores de polvo, el uso de cavidades poco profundas puede resultar en dispositivos que son relativamente grandes, dado que dicha cavidad puede ocupar un área relativamente grande.

Los inventores han encontrado, sorpresivamente, que una cavidad relativamente profunda puede vaciarse de manera muy eficiente optimizando los parámetros de diseño del dispositivo para maximizar el fenómeno de flujo de cavidad impulsado por corte en la cavidad de polvo. Los inventores han investigado varias formas de cavidad diferentes y parámetros geométricos para una cavidad y la ruta de flujo sobre la cavidad, y han comparado la eficiencia del vaciado y la dispersión para éstos utilizando tanto técnicas de dinámica de fluidos computacionales como prototipos físicos.

El concepto de flujo de cavidad impulsado por corte consiste, en términos generales, en que un flujo rotatorio en una cavidad puede resultar del pasaje de una corriente de fluido a través de la abertura de la cavidad (distinto a dirigir el flujo hacia la cavidad o utilizar un flujo de aire para crear una presión baja por el efecto difusor por encima de una abertura de la cavidad para impulsar una corriente de fluido a través de la misma) . El flujo tiende a rota en un patrón cilindrico.

El documento US4,446,862, al que se hace referencia anteriormente, describe un dispositivo en el cual una corriente de aire pasa a través de la abertura de la mitad inferior separada de una cápsula farmacéutica estándar, arrastrando así el polvo. Los inventores de la presente invención creen que puede existir un poco de flujo de cavidad impulsado por corte en este dispositivo anterior y que este fenómeno puede explicar parcialmente los resultados reportados. Sin embargo, los inventores creen que la forma de la cavidad puede no permitir que se desarrolle la característica de patrón de flujo de rotación cilindrica de un flujo de cavidad impulsado por corte.

El documento US2009//0084379 (Baxter) , al qué se hace referencia anteriormente, parece utilizar el fenómeno de flujo conducido por corte, pero nuevamente los inventores creen que la forma de la cavidad y/o ruta de flujo puede no ser óptima.

Puede parecer poco intuitivo que la generación de un flujo de rotación cilindrica en una cavidad que contiene polvo pueda resultar en un vaciado rápido y efectivo de la cavidad, en vez de hacer simplemente que el polvo sea arrastrado en el flujo de rotación. Sin embargo, los inventores de la presente invención han encontrado que el polvo puede transferirse rápidamente del flujo rotatorio al flujo lineal en la cavidad, en vez de permanecer durante un largo período arrastrado en el flujo de rotación.

Los inventores han encontrado que el .efecto de flujo de cavidad impulsado por corte, preferiblemente en una cavidad relativamente profunda, puede optimizarse manipulando uno o más parámetros tales como el diseño de la ruta de flujo, la forma de la cavidad, la caída de presión, la velocidad de flujo o la tasa de flujo en volumen. Los inventores han encontrado, sorpresivamente, que no sólo el vaciado rápido de la cavidad sino también la dispersión o clasificación de polvo en la cavidad puede lograrse muy efectivamente en una cavidad profunda empleando el fenómeno de flujo de cavidad impulsado por corte.

Sumario de la Invención De acuerdo con una modalidad de la invención, un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende un pasaje de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la abertura de la cavidad tiene una forma cuadrilateral, tal como rectangular o trapezoidal, y la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo.

Los radios de redondeo de la abertura pueden ser de 0,001 mm a 0,5 mm, preferiblemente de 0,01 mm a 0,3 mm. Los inventores creen que una abertura de la cavidad con esta forma puede promover el patrón de flujo cilindrico característico del flujo de cavidad impulsado por corte más efectivamente que una abertura circular u ovalada, por ejemplo. La abertura preferiblemente puede tener una relación de aspecto en el intervalo de 1,5 a 4,0, más preferiblemente de 1,8 a 3,5, aun más preferiblemente de 2,6 a 3,2. La dimensión mayor se alinea preferiblemente en la dirección de flujo en el pasaje de flujo.

Preferiblemente, la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo puede ser de entre 105% y 140% de la profundidad de la cavidad, más preferiblemente entre 110% y 135%. Los inventores creen que esto puede promover el flujo conducido por corte en la cavidad.

El pasaje de flujo es preferiblemente contorneado para evitar que el flujo se dirija hacia la cavidad. Por ejemplo, la abertura de la cavidad puede formarse en una pared plana del pasaje de flujo, preferiblemente también con una pared paralela frente a la abertura de la cavidad.

Los inventores creen que un inhalador con la geometría y las dimensiones especificadas anteriormente puede, en el uso por un paciente humano, generar un flujo de aire con las características correctas para resultar en un vaciado y dispersión eficientes de polvo contenido en la cavidad. Preferiblemente, la altura máxima del pasaje de flujo adyacente a la cavidad puede ser de entre 0,5 y 4 mm, preferiblemente de entre 0,5 mm y 3 mm, más preferiblemente de entre 1 mm y 2 mm.

Preferiblemente, el pasaje de flujo puede estar dispuesto para crear un flujo básicamente unidireccional a través de la abertura de la cavidad. Esto sería en contraste con, por ejemplo, el flujo a través de la cavidad descrito en el documento US 4,446,862 que tiene (en vista en planta) forma de ventilador: a pesar de que este flujo tiene una dirección general que podría decirse que sigue la línea de simetría de la forma de ventilador, no podría describirse como "unidireccional" . Asimismo, la altura del pasaje de flujo adyacente a la cavidad en el documento US4,446,862, que es de 10 mm o más, puede permitir que se produzcan desviaciones verticales importantes en el flujo.

Preferiblemente, el ancho máximo (ver la definición más adelante) del pasaje de flujo en la región de la cavidad puede ser de entre 2 mm y 6 mm. El área transversal del pasaje adyacente a la cavidad puede, por lo tanto, estar en el intervalo de 1 mm2 a 20 mm2, preferiblemente de 3 mm2 a 10 mm2.

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende un pasaje de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, caracterizado porque la altura máxima del pasaje de flujo inmediatamente adyacente a la cavidad es de entre 0,5 mm y 4 mm .

Otro factor que los inventores creen que puede promover el flujo de cavidad impulsado por corte incluye la geometría de los bordes inferiores frontal y/o trasero de la cavidad, con respecto a la dirección de flujo. Éstos preferiblemente pueden tener un radio de entre 1 y 3 mm, preferiblemente entre 1,5 mm y 2,5 mm (esto es distinto de los radios de redondeo de la abertura de la cavidad y las esquinas/bordes verticales de la cavidad, como se mencionó anteriormente) .

La cavidad en sí misma puede tener una profundidad como se define más adelante entre 3 mm y 10 mm, preferiblemente entre 4 mm y 6 mm. La longitud máxima en la dirección de flujo puede ser de entre 3 mm y 10 mm, preferiblemente entre 4 mm y 7 mm. El ancho promedio de la cavidad puede ser de entre 1 mm y 5 mm, preferiblemente entre 1,5 mm y 3 mm.

Además de definir un volumen apropiado para contener un polvo de medicamento en un inhalador de polvo seco, los inventores creen que estas dimensiones promoverán el vaciado y la dispersión efectivos.

El trabajo inicial de los inventores fue con una simple cavidad de forma cuboide (ver, por ejemplo, la Figura 1) . Se construyeron modelos físicos de dichas cavidades, se cargaron con polvo y se evaluaron, registrándose los resultados utilizando técnicas de video de alta velocidad. Se observó un vaciado de la cavidad similar al que se muestra en las Figuras 3a a 3d. En un intento por mejorar el rendimiento, la forma de la cavidad se modificó para incluir un radio grande (del orden de 2 mm) en el borde inferior corriente arriba, dado que esto reflejó el patrón de erosión del polvo durante el proceso de vaciado. Se encontró que esto mejoró el vaciado de la cavidad.

Los trabajos posteriores que utilizaban técnicas de dinámica de fluidos computacionales (descritas en mayor detalle más adelante) resultaron en la mejor forma conocida actualmente para la cavidad que tiene un radio grande en los bordes inferiores tanto corriente arriba como corriente abajo de la cavidad.

Preferiblemente, puede proyectarse un miembro de perturbación de flujo desde una pared del pasaje de, flujo, ubicándose el miembro de perturbación de flujo con su extensión más corriente arriba entre 1 mm y 20 mm corriente arriba de la cavidad, preferiblemente entre 2 mm y 10 mm, más preferiblemente entre 3 mm y 7 mm. Los inventores creen que este miembro o miembros de perturbación de flujo pueden aumentar la turbulencia en el flujo a través de la cavidad, que a su vez puede aumentar la turbulencia del flujo rotativo inducido en la cavidad. Los inventores creen que esto puede aumentar la eficiencia con la cual la cavidad se vacía de polvo .

El trabajo que utiliza las técnicas de dinámica de fluidos computacionales con diferentes diseños de miembro de perturbación de flujo ha confirmado que puede obtenerse un rendimiento marcadamente mejor. La forma exacta y la posición lateral del miembro pueden tener un efecto, pero no es fundamental.

El miembro de perturbación de flujo puede proyectarse desde una pared en la cual se forma la abertura de la cavidad (es decir, desde el "piso" del pasaje) . El miembro puede extenderse a través de la altura completa del pasaje, o a través del ancho completo del pasaje, pero preferiblemente se extiende solo de 1% a 50%, más preferiblemente de 1% a 20%, del ancho y/o alto del pasaje. El área transversal del miembro en la dirección de flujo puede ser de 1 a 25% de la sección transversal del pasaje de flujo (perpendicular al flujo) cerca del miembro. Preferiblemente, la sección transversal del miembro es de 3 a 20%, más preferiblemente de 5 a 15% de la sección transversal del pasaje de flujo cerca del miembro.

Preferiblemente, un miembro de tapa puede asociarse con la cavidad, móvil entre una primera posición en la cual la cavidad está cerrada y una segunda posición en lá cual la cavidad está abierta, y el miembro de tapa proporciona parte del límite del pasaje de flujo.

En algunas circunstancias, por ejemplo, si es necesario administrar dos medicamentos diferentes en la misma inhalación, puede ser deseable tener una segunda abertura de cavidad de almacenamiento de polvo hacia el pasaje de flujo, corriente abajo de dicha primera cavidad. El miembro de tapa mencionado anteriormente puede cerrar o abrir ambas cavidades cuando se mueve entre la primera y la segunda posición.

El dispositivo puede tener una pluralidad de pasajes de flujo dispuestos alrededor de la circunferencia de un círculo, estando dispuestos los pasajes de flujo de forma tal que la dirección de flujo sea radial con respecto a dicho círculo, estando asociada al menos una de dichas cavidades de almacenamiento de polvo con cada pasaje de flujo. De esta forma, puede proporcionarse un inhalador multi-dosis con una forma conveniente. Las cavidades pueden proporcionarse en un miembro de disco, que puede disponerse para poder rotar con respecto a una boquilla del inhalador, en orden secuencial para ponerse en contacto con las cavidades que contienen polvo sin utilizar de la boquilla. En un dispositivo como este, puede ser preferible que la abertura de la cavidad tenga forma de trapecio con la línea de simetría ubicada siguiendo la dirección de flujo en el pasaje de flujo. Esta disposición puede ayudar a maximizar el número de cavidades que pueden colocarse en un tamaño dado de disco.

En un dispositivo multi-dosis como se describió anteriormente, la dirección de flujo puede ser radial hacia afuera, con una entrada cerca del centro del dispositivo y una boquilla ubicada en la periferia. En este caso, la dirección de flujo en una cavidad con una abertura en forma de trapecio puede ser del extremo más pequeño al más grande de la abertura. Alternativamente, el dispositivo puede tener una entrada en la periferia y una boquilla ubicada en el centro; en cuyo caso el flujo a través de una cavidad en forma de trapecio puede ser del extremo más grande al más pequeño .

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un dispositivo para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende (a) una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una abertura y (b) un miembro de tapa móvil entre una primera posición en la cual la cavidad está cerrada y una segunda posición en la cual la cavidad está abierta, en donde, cuando el miembro de tapa se encuentra en la segunda posición, proporciona parte del límite de un pasaje de flujo, encontrándose la abertura de la cavidad en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y la altura máxima del pasaje de flujo adyacente a la cavidad es de entre 0,5 mm y 4 mm. Preferiblemente, la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo.

En algunas circunstancias, por ejemplo, si es necesario administrar dos medicamentos diferentes en la misma inhalación, puede ser deseable tener una segunda abertura de la cavidad de almacenamiento de polvo hacia el pasaje de flujo, estando cerrada la segunda cavidad también cuando el miembro de tapa está en la primera posición y abierta cuando el miembro de tapa está en la segunda posición.

En otro aspecto, un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta Una dosis de polvo de medicamento comprende un pasaje de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, caracterizado porque el pasaje de flujo adyacente a la cavidad tiene un área transversal en el intervalo de 1 mm2 a 15 mm2, preferiblemente de 3 mm2 a 10 mm2.

En un inhalador para uso por pacientes humanos, la caída total de presión a través del dispositivo en uso es normalmente entre 2kPa y 6kPa. La diferencia de presión en el pasaje de flujo de un extremo de la cavidad al otro será un poco menor debido a las pérdidas de presión en otras partes del dispositivo inhalador, pero normalmente será de 0,lkPa a 5kPa, preferiblemente de 0,5kPa a 2kPa. Las dimensiones del pasaje de flujo a las que se hace referencia anteriormente pueden resultar en una caída de presión en este intervalo para un inhalador diseñado para uso por un paciente humano..

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende un pasaje de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una única abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, caracterizado porque la altura máxima del pasaje de flujo inmediatamente adyacente a la cavidad es de entre 0,5 mm y 4 mm.

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende un pasa e de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una única abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, caracterizado porque el pasaje de flujo adyacente a la cavidad tiene un área transversal en el intervalo de 1 mm2 a 15 mm2, preferiblemente de 3 mm2 a 10 mm2.

En otra modalidad, la invención puede ser una forma de dosificación que comprende un compuesto o una combinación seleccionados de la lista que aparece más adelante, cargado en un dispositivo como se describió anteriormente.

Se cree que la forma de la cavidad tiene un efecto importante en el funcionamiento. Se cree que, debido a que el fenómeno de flujo de cavidad impulsado por corte tiende a producir un patrón de flujo rotativo cilindrico, una cavidad de forma generalmente rectangular o trapezoidal en vista en planta, al menos por parte de su profundidad, por ejemplo, al menos la mitad superior de la cavidad (la mitad más cercana a la abertura, basada en la distancia perpendicular de la abertura de la cavidad a la extensión de la cavidad más lejana) , promoverá un flujo de cavidad rotatorio. Vista en planta significa la vista mirando la cavidad en una dirección normal al plano de la abertura de la cavidad (como se define) . La línea longitudinal de simetría de la abertura rectangular o trapezoidal preferiblemente se orienta en la dirección de flujo de aire en el pasaje de flujo.

Para generar flujo de cavidad impulsado por corte, se cree que la abertura de la cavidad debería idealmente tener un área transversal que sea del mismo orden que la sección transversal máxima de la cavidad en un plano paralelo a la abertura de la cavidad, por ejemplo, al menos 80% de la sección transversal máxima, preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente aproximadamente 100%.

La cavidad cuenta con un espacio vacío entre el nivel de carga de polvo (cuando la superficie de polvo está al mismo nivel que una abertura de la cavidad y paralela a la misma) y la abertura de la cavidad; el espacio vacío es preferiblemente de 1 mm a 6 mra.

La invención también se refiere a un compartimiento de reemplazo que comprende una cavidad o cavidades cargadas con polvo de medicamento para utilizar en un dispositivo como se describe en cualquiera de los párrafos precedentes .

La invención también se refiere a un disco de cavidad para un inhalador de polvo seco, al que se le puede dar una forma generalmente como un disco sólido o como un anillo, comprendiendo el disco de cavidad una pluralidad de cavidades que contienen polvo dispuestas en un patrón circular sobre el disco, teniendo cada cavidad una abertura en forma de trapezoide, que puede cubrirse con un sello o tapa, teniendo cada cavidad una longitud en una dirección radial que es de 50% a 150% de la profundidad de la cavidad.

Preferiblemente, la longitud en una dirección radial de cada cavidad puede ser al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en dicha dirección radial.

Preferiblemente, los bordes inferiores frontal y/o trasero de la cavidad (33) , con respecto a la dirección de flujo, pueden tener un radio de entre 0,5 y 3 mm, preferiblemente entre 1,5 mm y 2,5 mm, más preferiblemente entre 1,75 mm y 2,25 mm.

De acuerdo con la invención, un dispositivo como se describe en cualquiera de los párrafos precedentes puede cargarse con polvo de medicamento en la cavidad o cavidades .

El polvo de medicamento puede contener varios ingredientes activos. El ingrediente activo puede seleccionarse de cualquier agente terapéutico o de diagnóstico. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser un antialérgico, un broncodilatador (por ejemplo un agonista beta2-adrenoceptor o un antagonista muscarínico) , un broncoconstrictor, un tensioactivo pulmonar, un analgésico, un antibiótico, un inhibidor de mastocitos, una antihistamina, un antiinflamatorio, un antineoplásico, un anestésico, un anti-tuberculoso, un agente de formación de imágenes, un agente cardiovascular, una enzima, un esteroide, material genético, un vector viral, un agente antisentido, una proteína, un péptido, un agonista de un receptor de glucocorticoides no esteroideo (receptor de GR) , un antioxidante, un antagonista de quimiocinas (por ejemplo, un antagonista de CCR1) , un corticosteroide, un antagonista de CRTh2, un antagonista de DPI, un Inductor de Desacetilasa de Histona, un inhibidor de IKK2 , un inhibidor de COX, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista del receptor de leucotríenos , un inhibidor de MPO, un inhibidor de p38, un inhibidor de PDE, un agonista de PPARY, un inhibidor de proteasa, una estatina, un antagonista de tromboxano, un vasodilatador, un bloqueador de ENAC (bloqueador del canal epitelial de sodio) y combinaciones de los mismos.

Ejemplos de ingredientes activos específicos que pueden incorporarse en el polvo de medicamento incluyen: (i) antioxidantes:- Alopurinol, Erdosteína, Manitol, éster de colina de N-acetilcisteína, éster etílico de N-acetilcisteína, N-Acetilcisteína, amida de N-Acetilcisteína y Niacina ; (ii) antagonistas de quimiocinas : - BX471 monoclorhidrato de ( (2R) -1- [ [2- [ (aminocarbonil) amino] -4 -clorofenoxi] acetil] -4- [ (4-fluorofenil)metil] -2-metilpiperazina) , CCX634, N-{2-[ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (ver el documento WO 2003/051839), y ácido 2- {2-Cloro-5- { [ (2S) -3 -÷ (5-cloro-11 H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 41 -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (metilamino) carbonil] fenoxi} -2-metilpropanoico (ver el documento WO 2008/010765) , 656933 (N-(2-bromofenil) - ' - (4-ciano-lH-l, 2, 3 -benzotriazol- 7 - il) urea) , 766994 (4- ({ [ ({ [ (2R) -4- (3 , 4-diclorobencil) morfolin-2-il] metil } amino) carbonil] -amino}metil ) benzamida) , CCX-282, CCX-915, Cianovirina N, E-921, INCB-003284, INCB-9471, Maraviroc, MLN-3701, MLN-3897, T-487 (N- {l- [3- (4-etóxifenil) -4 -oxo-3 , 4 -dihidropirido [2 , 3 -d] pirimidin-2-il] etil } -N-(piridin-3-ilmetil) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] acetamida) y Vicriviroc (iii) Corticosteroides : -dipropionato de Alelóme asona, Amelometasona, dipropionato de Beclometasona, Budesonida, propionato de Butixocort, Ciclesonida, propionato de Clobetasol, Desisobutirilciclesonida, dicloacetato de Etiprednol, acetonita de Fluocinolona, furoato de Fluticasona, propionato de Fluticasona, etabónato de Loteprednol (tópico) y furoato de Mometasona. (iv) antagonistas de DPI:- L888839 y MK0525; (v) Inductores de desacetilasa de histona:- ADC4022, Aminofilina, una Metilxantina o Teofilina; (vi) Inhibidores de IKK2 : - ácido 2- { [2- (2-Metilamino-pirimidin-4 -il) -lH-indol-5-carbonil] -amino} -3- (fenil-piridin-2-il-amino) -propiónico; (vii) Inhibidores de COX:- Celecoxib, Diclofenac sódico, Etodolac, Ibuprofeno, Indometacina, Meloxicam, Nimesulida, OC1768, OC2125, OC2184, OC499, OCD9101, Parecoxib sódico, Piceatanol, Piroxicam, Rofecoxib y Valdecoxib; (viii) Inibidores de lipoxigenasa : - ácido ajulémico, Darbufelona, mesilato de Darbufelona, lisina de Dexibüprofeno (monohidrato) , Etalocib sódico, Licofelona, Linazolast, Lonapaleno, Masoprocol, MN-001, Tepoxalina, UCB-35440, Veliflapón, ZD-2138, ZD-4007 y Zileutón ( (±) -1- (1-Benzo [b] tien-2-iletil) - 1-hidroxiurea) ; (ix) Antagonistas del receptor de Leucotrienos : - Ablukast, Iralukast (CGP 45715A) , Montelukast , Mpntelukast sódico, Ontazolast, Pranlukast, hidrato de Pranlukast (sal mono Na) , Verlukast (MK-679) y Zafirlukast ; (x) Inhibidores de MPO:- Derivado de ácido hidroxámico (N- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-fenil-4- [ [ (4-propan-2- ilfenil) sulfonilamino] metil] iperidina-l-carboxamida) , Piceatanol y Resveratrol ; (xi) Agonistas de Beta2-adrenoceptor : - metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol (por ejemplo, como sulfato) , formoterol (por ejemplo, como fumarato) , salmeterol (por ejemplo, como xinafoato) , terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por ejemplo, como mesilato) , pirbuterol, indacaterol, salmeterol (por ejemplo, como xinafoato), bambuterol (por ejemplo, como clorhidrato), carmoterol, indacaterol (CAS no 312753-06-3; OA.B-149) , derivados de formanilida, por ejemplo, 3- (4- { [6- ( { (2R) -2- [3-(formilamino) -4 -hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) hexil] oxi} -butil) -bencenesulfonamida; 3- (4- { [6- ( { (2R) - 2 -hidroxi-2 - [4-hidroxi-3- (hidroxi-metil) fenil] etil}amino) -hexil] oxi }butil) bencenosulfonamida; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; y un compuesto seleccionado de N- [2 - (Dietilamino) etil] -N- ( 2 -{ [2 - (4 -hidroxi-2 -oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2-(1-naftil) etoxi] propanamida, N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2 -oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2- (3-clorofenil) etoxi] propanamida, 7- [ (IR) -2- ({2- [ (3-{ [2- (2- Clorofenil) etil] mino}propil) tio] etil}amino) -1-hidroxietil] -4-hidroxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona, y N-Ciclohexil-N3 - [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2 -oxo-2 , 3 -dihidró-1 , 3 -benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) - -alaninamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, en donde el contraión es clorhidrato (por ejemplo, un monoclorhidrato o un diclorhidrato) , bromhidrato (por ejemplo, un monobromhidrato o un dibromhidrato) , fumarato, metansulfonato, etansulfonato , bencensulfonato, 2,5-diclorobencensulfonato, p-toluensulfonato, napadisilato (naftaleno-l , 5-disulfonato o naftaleno-1- ( ácido sulfónico) -5-sulfonato) , edisilato (etano- 1 , 2 -disulfonato o etano-1- ( ácido sulfónico) -2 -sulfonato) , D-mandelato, L-mandelato, cinamato o benzoato.) (xii) Antagonistas muscarínicos : - bromuro de Aclidinio, Glicopirrolato (tal como bromuro de R,R-, R,S-, S,R- o S,S-glicopirronio) , bromuro de Oxitropio, Pirenzepina, telenzepina, bromuro de Tiotropio, bromuro de 3 (R) -1-fenetil-3- (9H-xanteno-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] actano, una sal cuaternaria (tal como sal de [2- ( (R) -Ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil- (3-fenoxi-propi-i) -amonio, sal de [2- (4 -Cloro-benciloxi) -etil] - [2- ( (R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] - dimetil-amonio y sal de (R) -1- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -3- ( (S) -2-fenil -2-piperidin-l-il-propioniloxi) -1 -azonia-biciclo [2.2.2] octano en donde el contraión es, por ejemplo, cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, bencensulfonato (besilato) , toluensulfonato (tosilato) , nafalenobisulfonato (napadisilato o hemi-napadisilato) , fosfato, acetato, citrato, lactato, tartrato, mesilato, maleato, fumarato o succinato) (xiii) Inhibidores de p38:- 681323, 856553, AMG548 (2-[ [ (2S) -2-amino-3-fenilpropil] amino] -3-metil-5- (2-naftalenil) -6- (4-piridinil) -4 (3H) -pirimidinona) , Array-797, AZD6703, Doramapimod, KC-706, PH 797804, R1503, SC-80036, SCI0469, 6-cloro- 5- [ [ (2S, 5R) -4- [ (4-fluorofenil) raetil] -2 , 5-dometil-l-piperazinil] carbonil] -N,N, l-trimetil-a-oxo-lH-indol-3-acetamida, VX702 y VX745 (5- (2 , 6-diclorofenil) -2- (feniltio) -6H-pirimido [1 , 6-b] piridazin- 6 -ona) ; (xiv) Inhibidores de PDE : - 256066, Arofilina (3- (4-clorofenil) -3 , 7-dihidro-l-propil-lH-Purina-2 , 6-diona) , AWD 12-281 (N- (3, 5-dicloro-4 -piridinil) -1- [ (4 - fluorofenil) metil] -5-hidroxi- -oxo-lH-indol-3-acetamida) , BAY19-8004 (Bayer) , CDC-801 (Calgene) , compuesto de Celgene ( (ß?) -ß- (3 , 4-dimetoxifenil) -1, 3-dihidro-l-oxo-2H-isoindol-2-propanamida) , Cilomilast (ácido cis- -ciano-4 - [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -ciclohexanocarboxílico) , 2- (3 , 5-dicloro-4-piridinil) -1- (7-metoxiespiro [1, 3 -benzodioxol-2 , l ' -ciclopentan] -4-il) etanona (número CAS 185406-34-2)), (2- (3,4-difluorofenoxi) -5-fluoro-N- [cis-4- [ (2-hidroxi-5-metilbenzoil) amino] ciclohexil] -) -3-piridincarboxamida) , (2- ( 3 , 4 -difluorofenoxi) -5-fluoro-N- [cis-4- [ [2 -hidroxi -5 -(hidroxiraetil) benzoil] amino] ciclohexil] -3-piridincarboxamida, ) , CT2820, GPD-1116, Ibudilast, ÍC 485, KF 31334, KW-4490, Lirimilast ( [2 - ( 2 , 4 -diclorobénzoil) - 6 -[ (metilsulfonil) oxi] -3 -benzofuranil] ) -urea) , (N-ciclopropil-1, 4 -dihidro-4 -oxo-1- [3- (3 -piridiniletinil) fenil] -) -1, 8-naftiridina-3 -carboxamida) , (N- (3, 5-dicloro-4-piridinil) -4-(difluorometoxi) -8- [ (metilsulfonil) amino] ) -1-dibenzofurancarboxamida) , ON06126, ORG 20241 (4- (3,4-dimetoxifenil) -N-hidroxi- ) -2-tiazolcarboximidamida) , PD189659/PD168787 (Parke-Davis) , Pentoxifilina (3 , 7-dihidro-3 , 7-dimetil-l- (5-oxohexil) - ) -lH-purina-2 , 6-diona) , compuesto (5-fluoro-N- [4- [ ( 2 -hidroxi-4 -metil-benzoil ) amino] ciclohexil] -2- (tian-4 -iloxi) iridina-3 -carboxamida) , Piclamilast (3-(ciclopentiloxi) -N- (3 , 5 -dicloro-4 -piridinil) -4-metoxi-benzamida) , PLX-369 (WO 2006026754), Roflumilast (3-(ciclopropilmetoxi) -N- (3 , 5-dicloro-4-piridinil) -4-(difluorometoxi) enzamida) , SCH 351591 (N- (3 , 5-dicloro-l-oxido-4-piridinil) -8-metoxi-2- ( trifluorometil) -5-guiñolincarboxamida) , SelCID(TM) CC-10004 (Calgene) , T-440 (Tanabe) , Tetomilast (ácido 6- [2- (3, 4-dietoxifenil) -4-tiazolil] -2 -piridincarboxilico) , Tofimilast (9-ciclopentil-7-etil-6, 9-dihidro-3- (2-tienil) -5H-pirazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo [4, 3 -a] iridina) , TPI 1100, UCB 101333-3 (N,2-diciclopropil-6- (hexahidro-lH-azepin-l-il) -5-metil-4- pirimidinamina) , V-11294A (Napp) , VM554/V 565 (Vernalis) y Zardaverine (6- [4- (difluorometoxi) -3 -metoxifenil] -3 (2H) -piridazinona) . (xv) Inhibidores de PDE5 : - Gama-glutamil [s- (2-iodobencil) cisteinil] glicina, Tadalafil, Vardenafil, sildenafil, 4-fenil-metilamino-6-cloro-2- (1-imidazolil) -quinazolina, 4-fenil-metilamino-6-cloro-2- (3-piridil) -quinazolina, 1, 3-dimetil-6- (2-propoxi-5-metanosulfonilamidofenil) -1, 5 -dihidropirazolo [3,4-d] pirimidin-4 -ona y l-ciclopentil-3-etil-6- (3-etoxi-4-piridil) -pirazolo [3 , 4 -d] pirimidin-4 -ona; (xvi) agonistas de PPARy:- Pioglitazona, Clorhidrato de pioglitazona, Maleato de Rosiglitazona, Maleato de Rosiglitazona (enantiómero (-), base libre), maleato de Rosiglitazona/clorhidrato de Metformina y Tesaglitizar; (xvii) Inibidores de Proteasa:- Inhibidor de Alfal-antitripsina proteinasa, EPI-HNE4, UT-77, ZD-0892, DPC-333, Sch-709156 y Doxiciclina; (xviii) Estatinas:- Atorvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina y Simvastatina (xix) Antagonistas de Tromboxano: Ramatrobán y Seratrodast; (xx) Vasodilatadores:- A-306552, Ambrisentán, Avosentán, BMS-248360, BMS-346567, BMS-465149, BMS-509701, Bosentán, BSF-302146 (Ambrisentán) , Péptido relacionado con genes de Calcitonina, Daglutril, Darusentán, potasio de Fandosentán, Fasudil, Iloprost, KC-12615 (Daglutril), KC-12792 2AB (Daglutril) , treprostinil Liposomal, PS-433540, Sitaxsentán sódico, Ferulato de sodio, TBC-11241 (Sitaxsentán) , TBC-3214 (N- (2-acetil-4 , 6-dimetilfenil) -3- [ [ (4 -cloro-3 -metil-5-isoxazolil) amino] sulfonil] -2 -tiofencarboxamida) , TBC-3711, Trapidil, Treprostinil dietanolamina y Treprostinil sódico; (xxi)ENACs:- Amilorida, Benzamil, Triamtereno, 552-02, PSA14984, PSA25569, PSA23682 y AER002.

El polvo de medicamento puede contener una combinación de dos o más ingredientes activos, por ejemplo, una combinación de dos o más de los ingredientes activos específicos enumerados en (i) a (xxi) anteriormente en la presente .

En una modalidad, el polvo de medicamento contiene un ingrediente activo seleccionado de mometasona, bromuro de ipratropio, tiotropio y sales del mismo, salméterol, propionato de fluticasona, dipropionato. de beclometasona, reproterol, clenbuterol, rofleponida y sales, nedocromil, cromoglicato de sodio, flunisolida, budesonida, dihidrato de fumarato de formoterol, terbutalina, sulfato de terbutalina, base y sulfato de salbutamol, fenoterol, 3- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-3H-l , 3-benzotiazol-7-il) etilamino] -N- [2- [2- (4-metilfenil) etoxi] etil] ropano-sulfonamida, clorhidrato, indacaterol, bromuro de aclidinio, N- [2- (Dietilamino) etil] -N- ( 2 - { [2 - (4 -hidroxi-2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1 , 3 -benzotiazol- 7 -il) etil] aminojetil) -3- [2- (1-naftil) etoxi] ropanamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, dibromhidrato) ; N-Ciclohexil-N3 - [2- (3 -fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2 -oxo-2 , 3-dihidro-l, 3 -benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) - -alaninamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, di-D-mandelato) ; una sal de [2- (4-Cloro-benciloxi) -etil] - [2- ( (R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil-amonio (por ejemplo, hemi-naftaleno-1, 5-disulfonato) ; una sal de (R) -1- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -3- ( (S) -2-fenil-2-piperidin-l-il-propioniloxi) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano (por ejemplo, bromuro o toluensulfonato) ; o una combinación de dos o más de los mismos.

Combinaciones específicas de ingredientes activos específicos que pueden incorporarse en el polvo de medicamento incluyen: - (a) formoterol (por ejemplo, como fumarato) y budesonida,- (b) formoterol (por ejemplo, como fumarato) y fluticasona; (c) N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2- { [2- (4 -hidroxi-2-oxo- 2 , 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) - 3- [2- (1-naftil) etoxi] ropanamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, dibromhidrato) y una sal de [2<- (4-Cloro- benciloxi) -etil] - [2- ( (R) -ciclohexil-hidroxi-fenil- metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil-amonio (por ejemplo, hemi-naftaleno-1 , 5-disulfonato) ; (d) N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2 - (4-hidrox;i-2-oxo- 2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) - 3 - [2- (1-naftil) etoxi] ropanamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, dibromhidrato) y una sal de (R)-l-[2-(4- Fluoro-fenil) -etil] -3- ( (S) -2-fenil-2-piperidin-l- il-propioniloxi) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano (por ejemplo, bromuro o toluensulfonato) ; (e) N-Ciclohexil-N3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2- { [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7- il) etil] mino}etil) -ß-alaninamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, di-D-mandelato) y sal de [2-(4-Cloro- benciloxi) -etil] - [2- ( (R) -ciclohexil-hidroxi-fenil- metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil-amonio (por ejemplo, hemi-naftaleno-1 , 5-disulfonato) ; (f) N-Ciclohexil-N3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2 -oxo-2 , 3-dihidro-l , 3 -benzotiazol-7 - il) etil] aminojetil) -ß-alaninamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, di-D-mandelato) y una sal de (R)-l-[2-(4- Fluoro-fenil) -etil] -3- ( (S) -2-fenil-2-piperidin-l- il-propioniloxi) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano (por ejemplo, bromuro o toluensulfonato) .

Se prefiere que el polvo de medicamento se formule con una mezcla ordenada, con partículas finas de ingrediente activo adheridas a partículas portadoras más grandes de, por ejemplo, lactosa.

De acuerdo con la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo de (i) entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, caracterizado porque la velocidad máxima del flujo inmediatamente adyacente a la abertura de la cavidad es de al menos 15m/s, preferiblemente al menos 20m/s, más preferiblemente al menos 30m/s, más preferiblemente al menos 40m/s o 50m/s. El flujo puede estar preferiblemente en el intervalo de 15m/s a 100m/s, más preferiblemente de 20m/s a 80m/s.

Los inventores creen que al generar un flujo de esta velocidad a través de la abertura de la cavidad, puede crearse un flujo rotatorio en la cavidad que dará origen a un vaciado y dispersión efectivos. Por supuesto que puede haber una variación de flujo a través de la sección transversal del pasaje.

Preferiblemente, la masa de ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) residual en la cavidad después de dispensar cantidades hasta entre 0,1% y 10% en masa de la masa total de API en la cavidad antes de dispensar, preferiblemente entre 1% y 8%, más preferiblemente entre 1% y 5%. Es normal medir la retención en masa de API en vez de la masa total de polvo. La frase "polvo de medicamento" se utiliza en esta memoria descriptiva para referirse a una formulación de polvo, incluido API, partículas portadoras y cualquier otro ingrediente.

Se pretende que el dispositivo sea una plataforma para administrar una amplia gama de formulaciones de polvo. Por lo tanto, el polvo especifico no es relevante para la invención. El dispositivo fue evaluado con varias formulaciones estándar y experimentales . Dado que algunas de estas formulaciones están en desarrollo al momento de presentar esta solicitud y la composición de las formulaciones es información confidencial comercialmente sensible, esta información no está incluida en esta solicitud. Sin embargo, los inventores creen que, de acuerdo con trabajo que se expone en detalle en el Ejemplo 6 más adelante, dicha tensión cortante de la superficie en flujo modelado por técnicas de dinámica de fluidos computacional , en particular la tensión cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad (basada en la mitad de la distancia perpendicular del plano de la abertura de cavidad a la extensión más profunda de la cavidad) , proporciona una buena medida del vaciado de la cavidad. A pesar de que el vaciado variará entre formulaciones diferentes, los inventores creen que, para una formulación dada, una tensión cortante de la superficie más alta en la mitad inferior de la cavidad normalmente resultaría en un vaciado más eficiente.

De acuerdo con una modalidad alternativa de la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo de (i) entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, siendo la tensión cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad de al menos? 0,5Pa, preferiblemente al menos lPa, más preferiblemente aí menos l,5Pa, siendo el extremo superior de estos intervalos 2OPa o preferiblemente 15Pa. Esto se basa en un modelado informático del flujo en la cavidad, con cálculos de dinámica de fluidos computacional (CFD) sostenida, tridimensional y turbulenta de Navier-Stokes con promedio de Reynolds (RAND) utilizando el software Fluent de ANSYS®, versión 6.3.26.

En otra modalidad, la invención comprende un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento que comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo que tiene sólo una única abertura, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, caracterizado porque la velocidad máxima del flujo inmediatamente adyacente a la abertura de la cavidad es al menos 15m/s, preferiblemente al menos 20m/s, más preferiblemente al menos 30m/s, más preferiblemente al menos 40m/s o 50m/s. El flujo puede estar preferiblemente en el intervalo de 15m/s a 100m/s, más preferiblemente 20m/s a 80m/s.

De acuerdo con una modalidad alternativa de la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo que tiene una única abertura, teniendo la abertura de la cavidad una longitud en la dirección de flujo de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, siendo la tensión cortante de la superficie promedio sobre la mitad inferior de la cavidad al menos 0,5Pa, preferiblemente al menos lPa, más preferiblemente al menos l,5Pa, siendo el extremo superior de estos intervalos 20Pa o preferiblemente 15Pa. Esto se basa en un modelado informático del flujo en la cavidad, con cálculos de dinámica de fluidos computacional (CFD) sostenida, tridimensional y turbulenta de Navier-Stokes con promedio de Reynolds (RAD) utilizando el software Fluent de ANSYS®, versión 6.3.26.

También hay otros parámetros del flujo en la cavidad que es posible calcular utilizando la técnica de dinámica de fluidos computacional a la que se hace referencia anteriormente. Los inventores no están seguros de cuáles de estos parámetros proporcionan el mejor indicio de eficiencia del vaciado de la cavidad. Los parámetros a los que se hace referencia más adelante también derivan de un modelo informático con cálculos de CFD sostenida, tridimensional y turbulenta de RAND, utilizando el software Fluent de ANSYS®, versión 6.3.26.

De esta forma, de acuerdo con otra modalidad de la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, siendo la energía cinética turbulenta promedio en la mitad inferior de la cavidad al menos 3 m2/s2, preferiblemente al menos 4 m2/s2, más preferiblemente al menos 5 m2/s2. El extremo superior de estos intervalos puede ser 50 m2/s2, preferiblemente 20m2/s2.

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, siendo la vorticidad promedio en la mitad inferior de la cavidad de al menos 2.000 1/s, preferiblemente al menos 4.000 1/s, más preferiblemente al menos 10.000 1/s. El extremo superior de estos intervalos puede ser 100.000 1/s, preferiblemente 50.0001/s, más preferiblemente 20.000 1/s.

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, siendo la velocidad de flujo promedio en la mitad inferior de la cavidad de al menos l,5m/s, preferiblemente al menos 3m/s, más preferiblemente al menos 4m/s. El extremo superior de estos intervalos puede ser 30m/s, preferiblemente 20m/s, más preferiblemente lOm/s.

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo que tiene una única abertura, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, siendo la energía cinética turbulenta promedio en la mitad inferior de la cavidad de al menos 3 m2/s2, preferiblemente al menos 4 m2/s2, más preferiblemente al menos 5 m/s2. El extremo superior de estos intervalos es 50 m2/s2, preferiblemente 20m2/s2.

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo que tiene una única abertura, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, siendo la vorticidad promedio en la mitad inferior de la cavidad de al menos 2.000 1/s, preferiblemente al menos 4.000 1/s, más preferiblemente al menos 10.000 1/s. El extremo superior de estos intervalos puede ser 100.000 1/s, preferiblemente 50.000/s, más preferiblemente 20.000 1/s.

De acuerdo con otra modalidad de la invención, un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo que tiene una única abertura, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, siendo la velocidad de flujo promedio en la mitad inferior de la cavidad de al menos l,5m/s, preferiblemente al menos 3m/s, más preferiblemente al menos 4m/s. El extremo superior de estos intervalos puede ser 30m/s, preferiblemente 20m/s, más preferiblemente lOm/s.

El flujo en la cavidad como se define en cualquiera de los párrafos anteriores se crea preferiblemente sólo por medio del fenómeno de flujo de cavidad impulsado por corte.

Preferiblemente, en un método como se definió anteriormente, el polvo de medicamento comprende un compuesto o una combinación seleccionados de la lista que aparece anteriormente .

Definiciones: La relación de aspecto de la abertura de la cavidad se define como la longitud perpendicular (en el caso de una forma trapezoidal, es la longitud de la línea de simetría) de la abertura dividida por el ancho medio.

El término "altura", con referencia al pasaje de flujo, significará la distancia perpendicular de la pared del pasaje en la cual la abertura de la cavidad se forma a la pared opuesta del pasaje.

El término "ancho", con referencia al pasaje de flujo, en cualquier ubicación dada en el pasaje de flujo, significará la distancia más corta entre las paredes de los dos lados en dicha ubicación.

El término "piso" significará la pared del pasaje de flujo en la cual se forma la abertura de la cavidad. El término "techo" significará la pared del pasaje de flujo opuesta al piso.

La expresión "pared lateral" con respecto al pasaje de flujo significará una pared del pasaje de flujo que se extiende entre el piso y el techo.

El plano de la abertura de la cavidad significará el plano definido por el borde de la cavidad, siendo el borde la interfaz entre la cavidad y el pasaje de flujo. Si el borde no se ubica completamente en un plano, el plano de la abertura de la cavidad significará el plano que se ajusta mejor al borde.

El término "cuadrilateral" significará una forma que tiene cuatro bordes rectos, pero el término no excluirá las esquinas que tienen radios de redondeo como se especifica en la presente.

El término "profundidad" con respecto a la cavidad significará la distancia perpendicular del plano de la abertura de la cavidad al punto más profundo de la cavidad.

La longitud máxima de la cavidad estará definida como la longitud mayor de la cavidad en la dirección de flujo, medida en un plano paralelo al plano de la abertura de la cavidad.

Donde se utilizan las expresiones "arriba" y "abajo" con respecto a un dispositivo en esta memoria descriptiva, se asume que la orientación del dispositivo es tal que la abertura de la(s) cavidad (es) se encuentra mirando hacia arriba .

La frase "polvo de medicamento" significará la totalidad de una formulación de polvo, incluido, a modo no taxativo, cualquier portador, diluyente o recubrimiento además de cualquier ingrediente farmacéutico activo.

Breve Descripción de las Figuras La presente invención se describirá ahora a modo de ejemplo en más detalle por medio de las modalidades y ejemplos y con referencia a las figuras adjuntas, en las cuales: La Fig. 1 es una vista transversal esquemática de una región del pasaje de flujo de una primera modalidad; la Fig. 2 es una vista transversal esquemática de una región del pasaje de flujo de una segunda modalidad; las Figs . 3a-3d son vistas esquemáticas en perspectiva de parte de la región del pasaje de flujo de la Figura 1, que muestra una secuencia de operación; la Fig. 4 es una vista en planta de toda la primera modalidad; la Fig. 5 es una vista de despiece en perspectiva de un disco de cavidad y soporte de la primera modalidad; la Fig. 6 es una vista en sección lateral de parte de una tercera modalidad, que muestra el disco de cavidad y dos cavidades; la Figura 7 es una vista en perspectiva de un modelo informático de la ruta de flujo del inhalador del dpcumento US4.446.862, utilizado en el Ejemplo 1; la Figura 8 es una vista lateral del modelo de la ruta de flujo informático de la Figura 7; la Figura 9 es una vista en perspectiva de un modelo informático de la ruta de flujo de un inhalador de acuerdo con la invención, utilizado en el Ejemplo 2; la Figura 10 es una gráfica que muestra los resultados del modelado informático del arrastre de polvo en la ruta de flujo de las Figuras 7 y 8 y también en una ruta de flujo de acuerdo con la invención; la Figura lia es una vista lateral de un modelo informático de una ruta de flujo de acuerdo con la invención; la Figura 11b es una vista en planta de la cavidad que se muestra en la Figura lia; las figura 11c y lid muestran una forma alternativa de cavidad de la presente invención. la Figura 12 es una gráfica de barras que muestra la retención de polvo para cuatro formas de cavidad diferentes; la Figura 13 es una gráfica que muestra el grado de retención de polvo para dos diseños de cavidad alternativos para nueve formulaciones de polvo diferentes; Las Figuras 14a y 14b son vistas laterales y en perspectiva, respectivamente, de un modelo de ruta de flujo alternativo de un dispositivo de acuerdo con la invención; Las Figuras 15a y 15b son vistas laterales y en perspectiva, respectivamente, de un modelo de ruta de flujo alternativo de un dispositivo con una mayor altura de canal; y la Figura 16 es una vista en perspectiva de un disco de cavidad de una modificación de la tercera modalidad.

Descripción Detallada de la Invención Ejemplo 1 (arte previo) Las Figuras 7 y 8 muestran un modelo informático de la ruta de flujo del dispositivo descrito en el documento US4,446,862 (al que se hace referencia anteriormente) . Este modelo se basa en la modalidad principal descrita en esta patente anterior (Figuras 1 a 4a) . El dispositivo comprende una cámara de flujo cilindrico plana 101, en la base en la cual se ubica una parte separada 102 de una cápsula farmacéutica estándar de tamaño 4 que contiene un polvo para inhalación. Con una separación uniforme alrededor de la mitad de la circunferencia de la cámara y ubicadas hacia el extremo inferior se encuentran seis entradas de aire 103. Simétricamente frente a las entradas 103 se encuentra una boquilla 104 de un diámetro un poco más grande que las entradas 103.

Algunas dimensiones se especifican en el documento US4,446,862. Por ejemplo, el diámetro de la entrada se dice que es de 2 mm (ver la col. 6, línea 19), y el uso de cápsulas estándar de tamaño 4 se especifica en la col. 7, línea 15. Las cápsulas de tamaño 4 tienen un diámetro interno de la base de la cápsula de aproximadamente 5 mm y una longitud de la base de la cápsula de aproximadamente 7 mm. Las dimensiones restantes se tomaron de la Figura 4a, graduadas de acuerdo con los valores que se especifican en el texto.

El modelo se utilizó para estimular el flujo en el dispositivo utilizando técnicas de dinámica de fluidos computacional , específicamente dinámica de fluidos computacional (CFD, por sus siglas en inglés) sostenida, tridimensional y turbulenta de Navier-Stokes con promedio de Reynolds (RAND) utilizando el software Fluent de ANSYS®, versión 6.3.26.

En el documento US4,446,862, la caída de presión en todo el dispositivo se dice que es de 4,7cm de H20 (aproximadamente 0,46kPa) para producir una tasa de flujo de 28,3 1/min. En la simulación de CFD, esta caída de presión produjo una tasa de flujo de 21,9 1/min. , que representa una correlación bastante buena del resultado simulado con el resultado reportado en el documento US4,446,862. Para obtener una tasa de flujo más cercana a la tasa objetivo de acuerdo con el documento US4,446,862, fue necesario en el modelo una caída de presión de 0,76kPa.

La diferencia de presión estándar actual para evaluar los diseños de inhalador es 4kPa (esto es lo que un paciente normal tiende a generar) . Un paciente débil puedé generar aproximadamente 2kPa, mientras que un paciente en buen estado físico generará aproximadamente 6kPa.

La tabla a continuación muestra cuatro conjuntos de resultados para diferentes presiones y las tasas de flujo correspondientes. Se ha utilizado una presión de 4kPa dado que se trata de una condición de prueba estándar actual. Se utilizaron 0,46kPa y 0,76kPa por las razones descritas anteriormente y se utilizó 0,17kPa por las razones que se explicarán más adelante en la descripción del Ejemplo 2. Se computaron varios parámetros para cada caso, etiquetados 1-8 en la Tabla 1 más adelante, de la siguiente forma: Parámetro 1: Tensión cortante promedio en la superficie de la cavidad (Pa) en toda la cavidad; Parámetro 2: Tensión cortante promedio en la superficie de la cavidad (Pa) en la mitad inferior de la cavidad; Parámetro 3: Velocidad de flujo promedio (ms-1) en toda la cavidad; Parámetro 4: Velocidad de flujo promedio (ms-1) en la mitad inferior de la cavidad; Parámetro 5: Vorticidad promedio (1/s) en toda la cavidad ; Parámetro 6: Vorticidad promedio (1/s) en la mitad inferior de la cavidad; Parámetro 7: Energía cinética turbulenta promedio (m2/s2) en toda la cavidad; y Parámetro 8: Energía cinética turbulenta promedio (m2/s2) en la mitad inferior de la cavidad.

Los inventores consideran que la tensión cortante de la superficie promedio en la pared de la cavidad, para la mitad inferior de la cavidad (basada en la mitad de la distancia perpendicular del plano de la abertura de la cavidad al fondo de la cavidad) , representa el mejor indicador de la eficiencia del vaciado para este modelo. La tensión cortante de la pared se define como: dv dn donde dv ^ es la viscosidad molecular y el gradiente de velocidad normal en la pared.

En la Tabla 1, ?? es la diferencia de presión en kPa y Q es la tasa de flujo en volumen en 1/min.

Tabla 1 PARÁMETRO ?? (kPa) Q (1/min) 1 2 3 4 5 6 7 8 4,00 66, 53 1, 72 0,43 2,73 1, 18 5000 1800 32, 00 3 , 10 0,46 21, 90 0,28 0, 06 0,39 0, 85 1637 592 2,49 0,26 0, 17 12 , 96 0, 10 0, 02 0,45 0, 19 876 288 0, 69 0, 06 0, 76 28 , 58 0 , 45 0, 08 1,11 0,49 2133 724 4,70 0,45 Ejemplo 2 - Modelado CFD de dispositivos de acuerdo con la invención Se creó un modelo informático de un dispositivo de acuerdo con la invención utilizando el mismo software que se utilizó en el Ejemplo 1. Todo el dispositivo inhalador tiene más funciones automatizadas y es más complejo que el dispositivo descrito en el documento US4,446,862. También hay dos rutas de flujo en el inhalador, una que pasa sobre la cavidad de polvo y un pasaje de desviación. La ruta de flujo que pasa sobre la cavidad es levemente más tortuosa que la de la arte previo y puede haber un caída de presión moderadamente importante antes de que el pasaje de flujo alcance la cavidad. Por ejemplo, puede haber una caída de presión en el uso normal de entre 0,01 y 2,0kPa sobre la porción de la ruta de flujo total que conduce hasta la cavidad. Esto es preferiblemente en el extremo inferior de dicho intervalo, por ejemplo, de 0,1 a l,0kPa.

Debido a estas razones, una comparación directa en función de las presiones y de los flujos de volumen generales, etc., entre los dos inhaladores no es realmente la mejor prueba. No obstante, todo el inhalador se analizó a una diferencia de presión de 4kPa entre la entrada de aire y la boquilla y los resultados se muestran en la fila 1 de la Tabla 2 más adelante. Los resultados restantes de la Tabla 2 son para una sección de la ruta de flujo que corresponde mejor a la ruta de flujo simple del dispositivo descrito en el documento US 4,446,862.

La ruta de flujo modelada se muestra en la Figura 9. Esta ruta representa con precisión la parte crítica del flujo en lo que se refiere al vaciado de la cavidad de polvo. La cavidad se muestra en 41 y el pasaje de flujo sobre la cavidad en 42. Las dimensiones de la cavidad se proporcionan en la Tabla 3 más adelante bajo la columna "A". El pasaje de flujo adyacente a la cavidad tiene una altura de 1,5 mm y; el ancho es de 3,1 mm en el extremo corriente arriba y de 5,1 mm en el extremo corriente abajo, con respecto a la dirección de flujo F. La parte 43 del piso del pasaje de flujo 42 en el lado corriente arriba de la cavidad está inclinada. Desde este piso se proyecta una obstrucción inducida por turbulencia o proyección 44, un denominado "generador de turbulencia" . El objetivo de esta característica es promover la turbulencia en el flujo en el pasaje 42 que luego se imparte al flujo conducido por corte en la cavidad 41. En este ejemplo, los resultados se obtuvieron con y sin un generador de turbulencia 44 en la ruta de flujo; esto se indica en la Tabla.

Se computaron los mismos ocho parámetros utilizados en el Ejemplo 1 para el dispositivo de acuerdo con la invención y las columnas numeradas en la Tabla 2 más adelante corresponden a las de la Tabla 1.

Cuatro de los ocho resultados son parámetros promediados con respecto a la totalidad de la cavidad, mientras que los otros cuatro se promedian sólo sobre la mitad inferior de la cavidad. La línea 45 a mitad de la cavidad en la Figura 9 muestra la división entre las mitades superior e inferior de la cavidad: se ubica en la mitad de la distancia perpendicular desde el plano de la abertura de la cavidad hasta el fondo de la cavidad.

La primera fila de resultados es para una caída de presión estándar de 4kPa en un modelo informático de todo el inhalador, i^roximadamente lkPa de esta caída de presión se "perdió" en otras partes del modelo de inhalador. Por lo tanto, para los resultados de la primera fila, la caída de presión a través de la ruta de flujo que se muestra en la Figura 9 puede asumirse que es aproximadamente 3kPa. El modelo utilizado para los resultados de la fila 1 incluye un pasaje de desviación, lo que significa que la tasa de flujo en volumen es muy alta en comparación con los otros resultados que son para la sección corta de la ruta de flujo que se muestra en la Figura 9. La tasa de flujo en volumen a través del pasaje de flujo de la Figura 9 se muestra entre paréntesis.

El resto de los resultados son para una caída de presión dada a través sólo de la ruta de flujo de la Figura 9. Se eligió esta sección de la ruta de flujo por ser la comparación más justa posible con el dispositivo del documento US4,446,862. En tres de estos casos, el generador de turbulencia se incluye en la ruta de flujo. En un caso se omite el generador de turbulencia.

Tabla 2 PARÁMETRO ?? (kPa) Q (1/rain) 1 2 3 4 5 6 7 8 Todo el inhalador 57,50 4, 00 3,46 2,00 5, 14 4 , 44 15800 10400 9, 67 5, 96 - sin generador (12,1) de turbulencia Con generador de turbulencia 1, 50 12,26 4, 17 1,87 5,38 4,36 17661 11012 10,23 5, 19 Sin generador de turbulencia 1, 50 12, 86 3 , 57 1, 65 4, 73 3 , 98 15563 10498 8, 05 4, 58 Con generador de turbulencia 0,46 6, 16 1,26 0,37 2,43 1, 63 8108 4106 3,08 1, 11 Con generador de turbulencia 7, 00 29, 70 19, 77 14, 10 15, 51 15, 09 49053 39056 45, 96 32,49 En la Tabla 1, ?? es la diferencia de presión en kPa y Q es la tasa de flujo en volumen en 1/min.

Al comparar los resultados, inmediatamente es evidente que se induce un flujo mucho más energético en la cavidad del dispositivo de acuerdo con la invención que en la cavidad del documento US4,446,862. En la línea cuatro de las Tablas 1 y 2 se aplica la caída de presión de 0,46kPa especificada en el documento US4.446.862. La tensión cortante de la superficie promedio (Parámetro 2) en la mitad inferior de la cavidad es 0,37Pa en el dispositivo de acuerdo con la invención y sólo 0,06Pa en el dispositivo de acuerdo con el documento US4.446.862. Esta diferencia es superior a un factor de 6 en un parámetro que, como se describió anteriormente, los inventores consideran que es el mejor indicador de eficiencia del vaciado de la cavidad.

Al comparar la fila 1 de las respectivas tablas, en donde en cada caso se aplicó una caída de presión de 4kPa en todo el inhalador, los valores del Parámetro 2 son 3,46Pa y l,72Pa, respectivamente, para el inhalador de la invención y el dispositivo de acuerdo con el documento US4,446,862 - un factor superior a 2, a pesar del hecho de que las pérdidas de presión hubiesen ocurrido en otras partes del inhalador de acuerdo con la invención y gran parte del flujo hubiese sido a través del canal de desviación.

En la fila 3 de la Tabla 2 se aplica una caída de presión de l,5kPa a través de la ruta de flujo sin la característica de generador de turbulencia; esto resulta en una tasa de flujo de aproximadamente 12, 9 1/min y una tensión cortante de la superficie promedio la mitad inferior de la cavidad de 3,57Pa. Una tasa de flujo similar en el dispositivo del documento US4,446,862 produce una tensión cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad de solamente 0,02Pa.

Ejemplo 3 Se empleó una técnica de modelado CFD diferente, de CFD multifase, transitoria, tridimensional y turbulenta de RANS utilizando el software CFX® de ASYS®, versión 11.0, para modelar el movimiento de polvo en el flujo de aire en las cavidades, específicamente para obtener resultados con respecto al vaciado de las cavidades. El software simuló una transferencia de impulso entre las fases utilizando un modelo de partículas dispersadas con un tamaño de partícula de 50 micrones .

La ruta de flujo del Ejemplo 2 / Figura 9, sin generador de turbulencia, se comparó con la ruta de flujo del Ejemplo 1 (él modelo CFD del dispositivo del documento US4.446.862) . Se aplicó la misma ruta de flujo de 12 1/min a cada ruta de flujo y, en el modelo, la cavidad se cargó inicialmente con polvo hasta 2/3 del volumen total de la cavidad.

La simulación se realizó para los primeros lOOmS después de iniciarse el flujo de aire. Como puede verse a partir de lá gráfica de los resultados en la Figura 10, después de lOOmS, la cavidad en la ruta de flujo de acuerdo con la invención estaba básicamente vacía, mientras que la cavidad del dispositivo del documento US4,446,862 : contenía todavía más del 90% de la masa de polvo original. Podría haberse arrastrado más polvo posteriormente en el flujo de aire en el dispositivo del documento US4.446.862 si la simulación se hubiera extendido, pero este Ejemplo demuestra al menos que la tasa de vaciado de una cavidad en un dispositivo o ruta de flujo de acuerdo con la invención parece ser marcadamente superior que la del documento US4.4 6.862. Generalmente se considera deseable en la técnica de los inhaladores arrastrar el polvo en el período de tiempo más corto posible.

Ejemplo 4 Con referencia a las Figuras lia y 11b, se muestra una ruta de flujo de acuerdo con la invención. Se alteraron varias dimensiones de la cavidad en el modelo CFD al que se hace referencia en el Ejemplo 2. Estas dimensiones se muestran en las Figuras lia y 11b y también en la Tabla 3 más adelante. El radio de redondeo se muestra en 207 en la Figura 11b, el radio trasero en 203 en la Figura lia, el radio frontal (corriente abajo) en 204, la longitud en 201 y la profundidad en 202. La mitad del ancho trasero se muestra en 205 en la Figura 11b y la mitad del ancho frontal en 206. El pasaje de flujo que pasa por encima de la cavidad se muestra en 210 y la cavidad en 211. La dirección de flujo se indica por la flecha F. Una forma alternativa de cavidad, con numerales de referencia correspondientes que indican características equivalentes de la geometría, se muestra en las Figuras 11c y lid. Se evaluaron seis diseños en total.

El análisis se realizó utilizando el mismo software que en los Ejemplos 1 y 2. El modelo incluyó un generador de turbulencia (referencia 212 en la Figura lia) . Para cada geometría, se computó la tensión cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3 Diseño de la cavidad h B C D E F Radio de redondeo [mm] 0,3 0,2 0, 22 0,2 0,2 0, 201 Radio trasero (borde inferior corriente arriba) [mm] 2 2 , 2 2, 09 2, 16 2 , 14 2 , 17 Radio frontal (borde inferior corriente abajo) [mm] 1 2,2 1,8 2,1 2 , 06 1,8 Longitud en la dirección de flujo [mm] 4,5 5,5 4, 95 5,43 5,5 5,19 Profundidad [mm] 4,5 4,2 4, 58 4, 95 5,5 4,46 Longitud/profundidad 1, 00 1,31 1, 08 1,10 1,00 1, 16 Mitad del ancho trasero [mm] 0, 958 0,8 1, 03 1,1 1,3 1,1 Mitad del ancho frontal [mm] 1,35 1,1 0,7 0, 67 0, 65 0, 72 Área de la cavidad [mm2] 58, 3 57,6 56, 9 67, 1 79 59 Área de la mitad inferior de la cavidad [mm2] 30,4 29,4 28, 9 34, 3 40,6 30,1 Volumen de la cavidad [mm3] 39, 13 35,3 32,8 40,5 51, 4 35, 5 Tensión cortante de la mitad inferior de la cavidad [Fa] 2, 08 3,46 4, 16 4,34 4,32 4,6 Puede verse a partir de los resultados que cambiar la forma de la cavidad puede tener un efecto importante en la tensión cortante promedio. El diseño A se muestra en las Figuras lia y 11b. Este es también el diseño que se muestra en la Figura 9. Este diseño se había desarrollado utilizando una formación de imágenes de alta velocidad de flujo de polvo en modelos físicos de cavidades; se había determinado que esta forma producía un vaciado de la cavidad considerablemente mejor que una simple forma cuboide de proporciones generales aproximadamente equivalentes (longitud, profundidad, ancho) . Sin embargo, los resultados de CFD que se muestran en la Tabla 3 inesperadamente muestran que es posible conseguir un rendimiento considerablemente mejor refinando adicionalmente la geometría.

Cambiar el Diseño A para aumentar la relación de aspecto en vista en planta, es decir, aumentar la longitud con respecto al ancho, parecía resultar en una tensión cortante de la superficie considerablemente mayor en la mitad inferior de la cavidad. Asimismo, aumentar el tamaño del radio frontal (es decir, el radio corriente abajo) parecía tener un efecto marcado. Estos cambios pueden verse, por ejemplo, en el Diseño B que se muestra en las Figuras 11c y lid.

El trabajo de optimizar la forma de la cavidad está en curso pero actualmente se cree que una mejor geometría implicará radios frontales y traseros de entre 1,75 mm y 2,25 mm.

Ejemplo 5 Los prototipos físicos de los Diseños A, B, C y F en el Ejemplo 4 se crearon utilizando técnicas de creación rápida de prototipos. Estos modelos se evaluaron luego cargándolos con dos formulaciones de polvo diferentes, una muy desafiante y otra no tanto. Se aplicó una presión de l,5kPa a cada diseño para generar un flujo de aire a través de los prototipos equivalentes a la inhalación por un paciente humano muy débil. Las cifras para el vaciado expresado como la masa en porcentaje de ingrediente farmacéutico activo (API) que permanece en la cavidad se determinaron para cada diseño .

Los resultados se muestran en la Figura 12. Las columnas sombreadas representan los resultados para la formulación más desafiante, mientras que las columnas simples representan la formulación menos desafiante. Una reducción marcada de la retención de polvo de API puede verse entre el Diseño A y el Diseño B, consistente con los resultados de CFD en la Tabla 3. Sin embargo, un aumento de la retención se observa del Diseño B al Diseño C, a pesar del hecho de que el valor de la tensión cortante de la superficie promedio en el trabajo de CFD para el Diseño C fue superior que para el Diseño B. El Diseño F mostró una retención ampliamente similar al Diseño B, a pesar de que la tensión cortante de la superficie del trabajo de CFD fue superior.

Los inventores creen que los prototipos físicos para los Diseños C y F, particularmente para el Diseño C, se realizaron incorrectamente y que esta es la razón principal de la mayor retención en comparación con el Diseño B. A partir de la Tabla 3 se observará que los Diseños C y F (y de hecho también los Diseños D y E) tienen un "ahusamiento inverso" (su extremo corriente arriba es más amplio que su extremo corriente abajo) y esta forma no es adecuada para el diseño de inhalador multi-dosis actual (ver la descripción de la tercera modalidad más adelante) . Por esta razón, se interrumpió al menos por el momento el trabajo con los Diseños C a F y la atención se centró en el Diseño B. Los inventores aún opinan que, sin embargo, si se fabrican y se cargan de manera apropiada, los Diseños C a F tendrían una retención de polvo inferior al Diseño B. Estos diseños de "ahusamiento inverso" (C a F) también pueden ser útiles en un inhalador con un diseño diferente.

Ejemplo 6 Se realizaron pruebas similares a las del Ejemplo 5 utilizando los prototipos para los Diseños A y B, utilizando 9 formulaciones de polvo diferentes estándar y experimentales.

La Figura 13 muestra una gráfica de retención de polvo en la cavidad para el Diseño A y el Diseño B. Como puede observarse, para cada formulación, el Diseño B mostró menos retención de polvo.

Para ambas formas de cavidad, la caída de presión a través de la sección de la ruta de flujo fue de l,5kPa. La tensión cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad para el diseño original (calculada en el Ejemplo 4) fue de 2,08Pa, mientras que el mismo valor para la segunda forma (del Ejemplo 4) fue 3,46kPa. Los inventores creen que este resultado respalda su hipótesis de que la tensión cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad se correlaciona con la eficiencia del vaciado .

Ejemplo 7 Se generó un modelo informático levemente diferente de la ruta de flujo para un dispositivo de acuerdo con la invención a efectos de evaluar el efecto de la altura del pasaje de flujo en el funcionamiento del dispositivo. Los modelos para una altura del canal de 1,5 mm y una altura del canal de 10 mm se muestran en las Figuras 14a y b y 15a y b, respectivamente. El ancho del canal fue el mismo para cada modelo, divergiendo levemente en la dirección corriente abajo y siendo de 3,1 mm en su punto más angosto a 5,1 mm en su punto más amplio. La parte corriente arriba 53 del pasaje de flujo 52 se rediseñó para tener un "piso" 54 (es decir, la pared de la ruta de flujo en la cual se forma la cavidad) plano. La razón de esto fue que se encontró que, si el piso inclinado se retenía, en un modelo con mayor altura de "techo" (es decir, la distancia 55 del "piso" a la pared opuesta) , el flujo se dirigía luego corriente arriba y lejos del piso del pasaje de flujo. El pasaje corriente arriba inclinado tiene relativamente poco efecto cuando la altura del pasaje sobre la cavidad es pequeña (por ejemplo, aproximadamente 1,5 mm) , pero los inventores creen que sólo podría realizarse un cálculo justo del efecto de aumentar la altura del pasaje de flujo si el pasaje continuaba dirigiendo el flujo a través de la abertura de la cavidad (en oposición a lejos de esta) .

Se modelaron varias alturas del canal diferentes, cada una con una cavidad 51 del Diseño A (ver los Ejemplos 5 y 6 anteriores) .

Los cálculos de CFD se realizaron en función dé una tasa de flujo en volumen de 25 1/min al pasar bajo el canal en cada caso. Se calculó la tensión cortante de la superficie promedio para la mitad inferior de la cavidad para cada caso, utilizando el mismo software que se utilizó en los Ejemplos 1 y 2, y aplicándose las mismas definiciones. Los resultados se muestran en la Tabla 4 a continuación.

Tabla 4 Altura del pasaje de Tensión cortante de la superficie flujo (mm) promedio; mitad inferior de la cavidad (Pa) 1,5 6,6 3 0, 99 5 0, 05 10 0, 03 Como puede observarse, el resultado de aumentar la altura del pasaje de flujo es una reducción considerable de la tensión cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad. Los inventores creen que esto es principalmente debido a una velocidad reducida de flujo de aire a través de la cavidad.

En el diseño actual, para mantener las tolerancias dentro de los límites razonables y obtener un dispositivo que pueda fabricarse fácilmente, la altura del pasaje de flujo es 1,5 mm. Sin embargo, si fuera necesario aumentar adicionalmente la eficiencia del vaciado del dispositivo, los inventores creen entonces que la disminución de la altura del pasaje de flujo aún lograría esto fácilmente. Se contempla una altura del pasaje de flujo de 1 mm o incluso 0,5 mm.

Al interpolaar estos resultados, una tensión cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad para una altura del pasaje de flujo de 4 rara sería aproximadamente 0,5Pa basada en una línea recta dibujada entre los valores de 3 mm y 5 mm en la gráfica. Esto representa una mejora considerable de los valores de la tensión cortante de la superficie generados por el dispositivo del documento US4,446,862 en condiciones equivalentes .

Ejemplo 8 Se realizaron estudios de CFD con cavidades Simples en forma cuboide y de cápsula y se encontró que una cavidad en forma cuboide mostró resultados más prometedores que una cavidad en forma de cápsula. Se encontró que la tasa de vaciado fue levemente más lenta para una cavidad en forma de cápsula. Si bien se encuentra que el flujo en la cavidad en forma cuboide es básicamente bidimensional , se encuentra que el flujo en la cavidad en forma de cápsula es tridimensional. Se encuentra que el flujo tridimensional en la cavidad en forma de cápsula resulta en una mayor concentración de partículas en o cerca de la línea central corriente abajo de la cavidad. Una diferencia importante se encuentra en la capacidad para promover un patrón de flujo cilindrico. Se cree que la cavidad en forma de cápsula no permite que se forme un patrón de flujo cilindrico.

Varias modalidades no taxativas de la invención se describirán ahora con referencia a las Figuras 1 a 6 y 16.

Una primera modalidad de la invención se muestra esquemáticamente en la Figura 4. Este es un dispositivo de inhalación multi -dosis a partir del cual un usuario puede inhalar dosis de medicamento en forma de polvo seco. El dispositivo 1 incluye un módulo de alojamiento 23 y una boquilla 3. La boquilla 3 puede destaparse por el movimiento lineal de una cubierta de la boquilla 24. En una modificación de esta modalidad (no se muestra) , la cubierta de la boquilla está sostenida en el eje por el módulo de alojamiento.

Las partes esenciales del interior del dispositivo 1, dado que se refieren a la presente invención, se muestran en las Figuras 1, 3, 4 y 5. Dentro del módulo de alojamiento 23 se encuentra una estructura en forma de disco 18 que contiene una pluralidad de cavidades 5. El disco de cavidad 18 se sostiene rotativamente en un soporte del disco de cavidad 19. Las cavidades 5 se disponen en un patrón anular alrededor de la periferia del disco. El disco 18 tiene un agujero central grande 26 que aloja otros componentes del dispositivo inhalador, incluido un canal de entrada de aire (no se muestra) y un mecanismo (tampoco se muestra) para hacer circular el disco para exponer nuevas cavidades para cada inhalación. Se proporciona un canal de flujo separado (no se muestra) sobre cada cavidad 5, con la superficie superior 25 del disco 18 formando la superficie inferior del canal.

La Figura 1 muestra esquemáticamente una cavidad 5 y una ruta de flujo adyacente 4 de la primera modalidad. La altura de la ruta de flujo se muestra en 13. La cavidad 5 tiene forma cuboide y la abertura de la cavidad 20 tiene un borde 6 donde los lados de la cavidad 5 se encuentran con la pared inferior del pasaje de flujo o "piso" 7. La cavidad contiene polvo de medicamento 2. Es ventajoso que la cavidad tenga una forma adecuada para permitir un patrón de flujo de aire cilindrico dentro de la cavidad 5. El patrón de flujo cilindrico en la cavidad se desarrolla alrededor de un eje ubicado de manera transversal a la dirección de flujo y aproximadamente en el medio de la cavidad. Los lados de la cavidad son perpendiculares al piso 7.

Ahora, con referencia a las Figs . 1 y 3, se describirá en mayor detalle la función general del dispositivo 1. Parte del pasaje de flujo 4 tiene un piso plano 7 (es decir, la pared inferior del pasaje cuando el dispositivo está en su orientación normal) . El piso 7 incluye una abertura 20 hacia la cavidad que contiene polvo 5. El paso de una corriente de aire en la dirección de flujo F a lo largo del pasaje de flujo y a través de la abertura 20 genera un flujo de circulación cilindrica en la cavidad 5 debido al fenómeno de flujo de cavidad impulsado por corte. Las partículas de polvo se agitan en este flujo de circulación energético, un poco turbulento, y también impactan los lados de la cavidad. Se cree que el arrastre de las partículas en el flujo energético y el impacto de las partículas contra los lados de la cavidad 5 contribuyen a la dispersión, haciendo que la formulación se encuentre una condición lista para su inhalación. Los inventores creen que las partículas de polvo arrastradas en el flujo de circulación tenderán a ser expulsadas hacia afuera (o, más precisamente, tenderán a moverse de forma tangencial al flujo) y, por lo tanto, saldrán de la cavidad y serán arrastradas en el flujo de aire en el pasaje 4.

La cavidad 5 y la abertura de la cavidad 20 tienen una longitud 10 en la dirección de flujo F del pasaje de flujo de 4 o 5 mm. La profundidad de la cavidad 22 también es de 5 mm.

La distancia 11 de la parte superior de la cavidad 5 (es decir, el plano de la abertura de la cavidad) a la parte superior del lecho de partículas de polvo nivelado en una condición inicial es de 1 mm. Se hace referencia a la distancia como el espacio vacío 11 de la cavidad. La profundidad del polvo en la cavidad se muestra en 9.

En una sección lateral, la cavidad es cuadrada.; las esquinas internas de la cavidad son esencialmente en punta, es decir, el borde frontal inferior (corriente abajo) 16 y el borde trasero inferior (corriente arriba) 17 son en punta. En una modificación de la primera modalidad (no se muestra) , pueden tener un radio de aproximadamente 0,5 mm con el fin de proporcionar una guía en el movimiento de rotación del flujo circulante generado.

Las Figuras 3a a 3d muestran esquemáticamente el vaciado de la cavidad 5. El aire se mueve a lo largo del pasaje 4 bajo la influencia de una caída de presión creada por la inhalación por parte de un paciente (no se muestra) . Para todo el inhalador, esta puede ser de entre 2 y 6kPa. La caída de presión sobre la sección del pasaje que se muestra en la Figura 3 puede ser de entre 0,5kPa y 5kPa.

La Fig. 3a muestra el estado inicial de la cavidad cargada con polvo 5. Se inicia un flujo de aire a lo largo del pasaje 4 en la dirección de flujo F y comienza él vaciado de la cavidad 5. En la Fig. 3b parte del polvo 2 ha dejado la cavidad 5, ha comenzado a acumularse un flujo circulante en la cavidad 5 y puede observarse que la cavidad 5 Comienza a vaciarse en el extremo corriente abajo. Como puede verse en la Figura 3c, el nivel de polvo se erosiona gradualmente hacia abajo y en una dirección corriente arriba. El tiempo transcurrido desde el estado inicial en la Figura 3a hasta el estado final en la Figura 3d depende en parte de la velocidad del flujo y la composición exacta de polvo, pero un tiempo normal para esta modalidad sería aproximadamente 300ms.

Se describirá ahora una segunda modalidad de la invención con referencia a la Figura 2. El único aspecto que cambia con respecto a la primera modalidad es la forma de la cavidad. Los numerales de referencia en esta modalidad son los mismos que para la primera modalidad para características equivalentes.

En la segunda modalidad, las paredes paralelas frontal y trasera de la cavidad 5 están orientadas a un ángulo agudo a en relación con la dirección vertical (normal a la abertura de la cavidad) . La abertura de la cavidad 20 está alineada con el piso del pasaje de flujo 7 en el pasaje de flujo 4 adyacente a la cavidad 5. Se cree que la inclinación de las paredes en relación con el pasaje de flujo 4 hace más difícil que las partículas arrastradas en el flujo circulante en la cavidad escapen hacia el pasaje de flujo 4. Por lo tanto, los inventores creen que, en la segunda modalidad, el grado de dispersión puede aumentarse, dado que se aumenta el tiempo durante el cual el polvo de medicamento 2 es arrastrado en el flujo circulante energético y sometido al contacto/impacto con la pared. Por otro lado, el tiempo de vaciado puede ser mayor para la segunda modalidad. En la Figura 2, la cavidad se muestra en un ángulo en la dirección de flujo (flecha F) , pero en una modificación de la segunda modalidad la cavidad podría estar en un ángulo en la posición opuesta, es decir, con el ángulo a en la Figura 2 con un valor negativo.

Se ha encontrado que el polvo puede ser retenido en la cavidad en las esquinas/bordes inferiores corriente arriba y corriente abajo. Para contrarrestar esto, en la segunda modalidad, el borde inferior frontal (corriente abajo) 17 de la cavidad 5 tiene un radio de aproximadamente 0,5 mm, mientras que el borde inferior trasero (corriente arriba) 16 tiene un radio de aproximadamente 1 mm.

Se describirá ahora una tercera modalidad de la invención con referencia a la Figura 6, que muestra una sección lateral parcial de un inhalador de polvo seco multi-dosis 30. Un miembro de alojamiento 31, junto con otros componentes (no se muestran) de un módulo de alojamiento del inhalador, contiene los diversos componentes del inhalador. sin embargo, sólo aquellos componentes relevantes a la presente invención se muestran en la Figura 6.

Un disco de cavidad 32 tiene varias cavidades 33 que contienen polvo. En el uso, como con la primera modalidad, el disco 32 se hace rotar con el fin de poner en contacto las cavidades individuales con una boquilla (no se muestra) ubicada en el borde del dispositivo. Entre los componentes que no se muestran en la Figura 6 se encuentra el mecanismo de soporte y avance del disco de cavidad.

Asociado a cada cavidad 33 se encuentra un miembro de tapa 35 que, en un estado inicial, sella la cavidad por medio de una membrana de sellado 36. Se proporciona una entrada de aire 34 en la carcasa 31 a través de la cual pasa el aire cuando el paciente inhala a través de la boquilla. El aire fluye a través del dispositivo a lo largo de la ruta que se muestra con las flechas B en la Figura 6. Una corriente de aire que entra en el dispositivo activa la elevación del miembro de tapa 35 asociado a cualquier cavidad que :esté : en contacto con la boquilla en ese momento. Los mecanismos de activación y elevación de la tapa no se muestran en lá Figura 6.

El miembro de tapa 35 en el lado izquierdo de la Figura 6 se muestra en la posición abierta. Puede verse que el miembro de tapa 35 proporciona la pared superior, o t cho, de un pasaje de flujo 37 que pasa a través de la parte superior de la cavidad ahora abierta 33. La pared inferior:, o piso, del pasaje de flujo cuenta con una superficie superior del disco de cavidad 32. Las paredes laterales del pasaje de flujo 37 son proporcionadas por los miembros de tapa cerrados 35 a cada lado del miembro abierto 35. Un miembro de tapa cerrado 35 se muestra por ejemplo en el lado derecho de la Figura 6, pero se apreciará que hay varios de estos miembros 35 alrededor de la circunferencia del disco 32. En una modificación de esta modalidad, las paredes laterales de los pasajes de flujo 37 pueden proporcionarse por miembros de pared separados (no se muestran) que se extienden entre los miembros de tapa 35.

Como puede verse a partir de la descripción anterior, una cavidad 33 está abierta esencialmente al mismo tiempo que un flujo de aire pasa a través del pasaje de flujo 37 a través de la abertura de la cavidad. Un flujo de aire circulante, representado muy esquemáticamente en 39, es inducido en la cavidad por el fenómeno de flujo de cavidad impulsado por corte. El polvo 38 en la cavidad es arrastrado en el flujo circulante 39, tiempo durante el cual se dispersa, y luego el polvo dispersado es posteriormente arrastrado en el flujo a través del pasaje de flujo 37 y luego a través de la boquilla al paciente.

Cada cavidad es de 4,5 mm de longitud en la dirección de flujo, 5 mm de profundidad y (en una vista en planta) es cónica en la dirección de flujo, con un ancho promedio de 2,3 mm. Se carga con polvo hasta una profundidad de 2,5 mm, dejando un espacio vacío de 2,5 mm. Se proporciona un radio grande (2 mm) en el borde inferior corriente arriba de la cavidad para facilitar el desarrollo de un flujo circulante cilindrico. Un radio más pequeño de 1 mm se proporciona en el borde inferior corriente abajo.

Se pretende utilizar el dispositivo con las aberturas de la cavidad mirando hacia arriba. Sin embargo, dado que una cavidad sólo se abre cuando ya hay un flujo de aire en el dispositivo y que se cree que un flujo conducido por corte circulante es inducido en la cavidad antes, el polvo puede caer fuera de la cavidad bajo la gravedad. De hecho, se ha encontrado que el funcionamiento del dispositivo es en la mayoría de los casos independiente de su orientación.

En una modificación de la tercera modalidad, las cavidades tienen la forma del Diseño B (ver el Ejemplo 4) . Un disco de cavidad de la tercera modalidad modificada, que tiene cavidades con esta forma, se muestra en la Figura 16. Los numerales de referencia corresponden a los de l Figura 6.

Una cuarta modalidad de la invención (no se muestra en las figuras) es un único dispositivo de inhalación que contiene una cavidad con polvo de medicamento en una estructura plástica cilindrica simple con una entrada y una boquilla. La cavidad tiene la misma geometría que una de las cavidades de la tercera modalidad y el pasaje de flujo por encima de la cavidad tiene las mismas dimensiones. El pasaje de flujo se comunica con la entrada de aire y la boquilla. En lugar de un miembro de tapa, la cavidad se sella con una tira de lámina metálica que se extiende fuera del módulo de alojamiento del inhalador y que puede retirarse tirando de la misma .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento, caracterizado porque comprende un pasaje de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de airé a través de la abertura de la cavidad, y en donde (i) la abertura de la cavidad tiene una forma cuadrilateral, tal como rectangular o trapezoidal, y (ii) la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad (202) y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de fluj o .

2. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la abertura de la cavidad tiene radios de redondeo de 0,001 mm a 0,5 mm, preferiblemente de 0,01 mm a 0,3 mm .

3. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la abertura tiene una relación de aspecto en el intervalo de 1,5 a 4,0, preferiblementé de 1,8 a 3,5, más preferiblemente de 2,6 a 3,2.

4. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es de entre 105% y 140% de la profanidad de la cavidad, preferiblemente entre 110% y 135%.

5. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la altura máxima del pasaje de flujo adyacente a la cavidad es de entre 0,5 mm y 4 mm, preferiblemente entre 0,5 mm y 3 mm, más preferiblemente entre 1 mm y 2 mm.

6. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el pasaje de flujo está dispuesto para crear un flujo básicamente unidireccional a través de la abertura de la cavidad.

7. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ancho máximo del pasaje de flujo en la región de la cavidad es de entre 2 mm y 6 mm.

8. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los bordes inferiores frontal y/o trasero de la cavidad, con respecto a la dirección de flujo, tienen un radio de entre 0,5 mm y 3 mm, preferiblemente entre 1,5 mm y 2,5 mm, más preferiblemente entre 1,75 mm y 2,25 mm.

9. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque un miembro de perturbación de flujo se proyecta desde una pared del pasaje de flujo, ubicándose el miembro de perturbación de flujo con su extensión más corriente arriba entre 1 mm y 20 mm corriente arriba de la cavidad, preferiblemente entre 2 mm y 10 mm, más preferiblemente entre 3 mm y 7 mm.

10. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el miembro de perturbación de flujo se proyecta desde una pared en la cual se forma la abertura de la cavidad.

11. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque un miembro de tapa asociado a la cavidad, móvil entre una primera posición en la cual la cavidad está cerrada y una segunda posición en la cual la cavidad está abierta y el miembro, de tapa proporciona parte del límite del pasaje de flujo.

12. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque corriente abajo de dicha cavidad, una segunda cavidad de almacenamiento de polvo se abre hacia el pasaje de flujo.

13. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque una pluralidad de pasajes de flujo dispuestos alrededor de la circunferencia de un círculo, estando dispuestos los pasajes de flujo de forma tal que la dirección de flujo sea radial con respecto a dicho círculo, estando ubicada al menos una de dichas cavidades de almacenamiento de polvo en cada pasaje de flujo .

14. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está cargado con un polvo de medicamento en la cavidad o cavidades .

15. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el polvo de medicamento contiene un ingrediente activo seleccionado de mometasona, bromuro de ipratropio, tiotropio y sales del mismo, salmeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclométasona, reproterol, clenbuterol, rofleponida y sales, nedocromil, cromoglicato de sodio, flunisolida, budesonida, dihidrato de fumarato de formoterol, terbutalina, sulfato de terbutalina, base y sulfato de salbutamol, fenoterol, 3- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] -N- [2- [2- (4-metilfenil) etoxi] etil] ropano-sulfonamida, clorhidrato, indacaterol, bromuro de aclidinio, N- [2- (Dietilamino) etil] -N- ( 2 - { [2 - (4 -hidroxi-2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1 , 3 -benzotiazol-7-il) etil] aminojetil) -3- [2- (1-naftil) etoxi] propanamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, dibromhidrato) ; N-Ciclohexil-N3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7- il) etil] aminojetil) - ß-alaninamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, di-D-mandelato) ; una sal de [2- (4-Cloro-benciloxi) -etil] - [2- ( { R) -ciclohexil-hidróxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil-amonio (por ejemplo, hemi-naftaleno-1 , 5-disulfonato) ; una sal de (J?) -1- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -3- ( (S) -2-fenil-2-piperidin-l-il-propioniloxi) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano (por ejemplo, bromuro o toluensulfonato) ; o una combinación de dos o más de los mismos.

16. Un dispositivo para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento, caracterizado porque comprende una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una sola abertura y un miembro de tapa móvil entre una primera posición en la cual la cavidad está cerrada y una segunda posición en la cual la cavidad está abierta, en donde, cuando el miembro de tapa se encuentra en la segunda posición, proporciona parte del límite de un pasaje de flujo, encontrándose la abertura de la cavidad en una pared del pasaje de flujo y estando el pasaje de flujo dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde (i) la longitud de la abertura de la cavidad tiene una forma cuadrilateral, tal como rectangular o trapezoidal, y (ii) la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad.

17. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque corriente abajo de dicha gavidad, una segunda cavidad de almacenamiento de polvo se abre hacia el pasaje de flujo y porque la segunda cavidad también está cerrada cuando el miembro de tapa se encuentra en la primera posición y está abierta cuando el miembro de tapa se encuentra en la segunda posición.

18. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 16 o 17, caracterizado porque cargado con un polvo de medicamento en la cavidad o cavidades.

19. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el polvo de medicamento contiene un ingrediente activo seleccionado de mometasona, bromuro de ipratropio, tiotropio y sales del mismo, salmeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, reproterol, clenbuterol, rofleponida y sales, nedócromil, cromoglicato de sodio, flunisolida, budesonida, dihidrato de fumarato de formoterol, terbutalina, sulfato de terbutalina, base y sulfato de salbutamol, fenoterol, 3- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] -N- [2- [2- (4-metilfenil) etoxi] etil] propano-sulfonamida, clorhidrato, indacaterol, bromuro de aclidinio, N- [2 - (Dietilamino) etil] -N- (2- { [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3 -benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2- (1-naftil) etoxi] propanamida o una sal f rmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, dibromhidrato) ; N-Ciclohexil-W3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -ß-alaninamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, di-D-mandelato) ; una sal de [2- (4 -Cloro-benciloxi) -etil] - [2- ( (i?) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil-amonio (por ejemplo, hemi-naftaleno-1, 5-disulfonato) ; una sal de (i?) -1- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -3- ( (S) -2-fenil-2-piperidin-l-il-propioniloxi ) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano (por ejemplo, bromuro o toluensulfonato) ; o una combinación de dos o más de los mismos.

20. Un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento, caracterizado porque comprende un pasaje de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo (F) es (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, caracterizado porque el pasaje de flujo adyacente a la cavidad tiene un área transversal en el intervalo de 1 mm2 a 20 mm2, preferiblemente 3 mm2 a 10 mm2.

21. Un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento, catracterizado porque comprende un pasaje de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una única abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo es de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, caracterizado porque el pasaje de flujo adyacente a la cavidad tiene un área transversal en el intervalo de 1 mm2 a 20 mm2, preferiblemente 3 mm2 a 10 mm2.

22. Un dispositivo inhalador de polvo seco para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento, caracterizado porque comprende un pasaje de flujo y una cavidad de almacenamiento de polvo que tiene una única abertura, en donde la abertura de la cavidad se encuentra en una pared del pasaje de flujo y el pasaje de flujo está dispuesto para dirigir un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad, y en donde la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo (F) es de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, caracterizado porque la altura máxima del pasaje de flujo inmediatamente adyacente a la cavidad es de entre 0,5 mm y 4 mm.

23. Un método para dispensar una corriente aire que transporta una dosis de polvo de medicamento, caracterizado porque comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de la cavidad que contiene polvo de un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes .

24. Un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento, caracterizado porque comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo, siendo la longitud de la abertura de la cavidad en la dirección de flujo (i) de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad y (ii) de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en la dirección de flujo, caracterizado porque la velocidad del flujo inmediatamente adyacente a la abertura de la cavidad es de al menos 15m/s.

25. Un método para dispensar una corriente de aire que transporta una dosis de polvo de medicamento, caracterizado porque comprende hacer pasar un flujo de aire a través de la abertura de una cavidad que contiene polvo que tiene sólo una única abertura, teniendo la abertura de la cavidad una longitud en la dirección de flujo de entre 50% y 150% de la profundidad de la cavidad, caracterizado porque la velocidad del flujo inmediatamente adyacente a la cavidad es de al menos 15m/s.

26. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, caracterizado porque la velocidad del flujo inmediatamente adyacente a la abertura de la cavidad es de al menos 20m/s, preferiblemente al menos 20m/s, más preferiblemente al menos 30m/s, más preferiblemente al menos 40m/s o 50m/s.

27. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado porque el polvo residual en la cavidad después de dispensar llega a ser de entre 0,1% y 10% en masa de la masa total de polvo en la cavidad antes de dispensar, preferiblemente entre 1% y 8%, más preferiblemente entre 1% y 5%.

28. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, caracterizado porque el esfuerzo cortante de la superficie promedio en la mitad inferior de la cavidad es de al menos 0,5Pa, preferiblemente al menos lPa, más preferiblemente al menos l,5Pa.

29. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizado porque la energía cinética turbulenta promedio en la mitad inferior de la cavidad es de al menos 3 m2/s2, preferiblemente al menos 4 m2/s2, más preferiblemente al menos 5 m/s2.

30. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, caracterizado porque la vorticidad promedio en la mitad inferior de la cavidad es de al menos 2.000 1/s, preferiblemente al menos 4.000 1/s, más preferiblemente al menos 10.000 1/s.

31. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 30, caracterizado porque la velocidad de flujo promedio en la mitad inferior de la cavidad es de al menos 1,5 m/s, preferiblemente al menos 3m/s, más preferiblemente al menos 4m/s.

32. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31, caracterizado porque el flujo en la cavidad se crea solamente por el fenómeno de flujo de cavidad impulsado por corte.

33. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 32, caracterizado porque el polvo de medicamento contiene un ingrediente activo seleccionado de mometasona, bromuro de ipratropio, tiotropio y sales del mismo, salmeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, reproterol, clenbuterol, rofleponida y sales, nedocromil, cromoglicato de sodio, flunisolida, budesonida, dihidrato de fumarato de formoterol, terbutalina, sulfato de terbutalina, base y sulfato de salbutamol, fenoterol, 3- [2- (4-Hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] -N-> [2- [2-(4-metilfenil) etoxi] etil] propano-sulfonamida, clorhidrato, indacaterol, bromuro de aclidinio, N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2- { [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2- (1-naftil) etoxi] ropanamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, dibromhidrato) ; N-Ciclohexil-iV3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -ß-alaninamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, di-D-mandelato) ; una sal de [2- (4-Cloro-benciloxi) -etil] - [2- ( {R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil-amonio (por ejemplo, hemi-naftaleno-1, 5-disulfonato) ; una sal de (R) -1- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -3- ( (S) -2-fenil-2-piperidin-l-il÷ propioniloxi) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano (por ejemplo, bromuro o toluensulfonato) ; o una combinación de dos o más de los mismos.

34. Un compartimiento de reemplazo para utilizar en un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque comprende el compartimiento una cavidad o cavidades cargadas con un polvo de medicamento.

35. Un disco de cavidad para un inhalador de polvo seco, caracterizado porque comprende una pluralidad de cavidades que contienen polvo dispuestas en Un patrón circular sobre el disco, teniendo cada una de las cavidades una abertura de forma trapezoidal, que puede cubrirse con un sello o tapa removible, teniendo cada cavidad una longitud en la dirección radial que es de 50% a 150% de la profundidad de la cavidad.

36. Un disco de cavidad de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la longitud en una dirección radial de cada cavidad es de al menos 80% de la longitud máxima de la cavidad en dicha dirección radial.

37. Un disco de cavidad de conformidad con la reivindicación 35 o 36, caracterizado porque los bordes inferiores frontal y/o trasero de la cavidad, con respecto a la dirección de flujo, tienen un radio de entre 0,5 y 3 mm, preferiblemente entre 1,5 mm y 2,5 mm, más preferiblemente entre 1,75 mm y 2,25 mm.