MX2010010230A - Derivados de (pirazolilcarbonil) imidazolidinonas para el tratamiento de enfermedades retrovirales. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a novedosas (pirazolilcarbonil)im idazolidinonas sustituidas, a métodos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para La fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades retrovirales, en humanos y/o animales.

Description

DERIVADOS DE (PIRAZOLILCARBONIUIMIDAZOLIDINONAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RETROVIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosas (pirazolilcarbonil)imidazolidinonas sustituidas, a métodos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades retrovirales, en humanos y/o animales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El VIH (virus de inmunodeficiencia humana) causa una infección crónica progresiva persistente. La enfermedad atraviesa varias etapas desde la infección asintomática a la condición patológica denominada SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). El SIDA es la etapa final de la enfermedad causada por la infección. La enfermedad VIH/SIDA se caracteriza por un prolongado período de latencia clínica con viremia persistente que, en su etapa final, conduce a la falla de las defensas inmunes. La introducción de la terapia de combinación anti-VIH hizo posible en los 1990s hacer más lento de manera efectiva el progreso de la enfermedad y de esa manera prolongar sustancialmente la expectativa de vida de los pacientes infectados con VIH (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860). Las sustancias anti-VIH que actualmente se encuentran en el mercado inhiben la replicación del VIH inhibiendo las enzimas virales esenciales transcriptasa inversa (RT), proteasa o integrasa, o la entrada del VIH a la célula objetivo (revisado en Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959-966). Existen dos clases de inhibidores de RT: los inhibidores de RT nucleosídicos y nucleotídicos (NRTI) actúan por inhibición competitiva o terminación de cadenas en la polimerización del ADN. Los inhibidores de RT no nucleosídico (NNRTI) se unen de manera alostérica a un bolsillo hidrofóbico en la cercanía del centro activo de la RT y causa un cambio conformacional en la enzima. Los inhibidores de proteasa (Pl) disponibles actualmente bloquean el centro activo de la proteasa viral y de esa manera impiden la maduración de las partículas producidas recientemente para dar viriones infecciosos. El único inhibidor de la integrasa autorizado actualmente, Raltegravir, se une en el centro activo de la integrasa del VIH e impide la integración del ADN proviral al genoma de la célula huésped. Los inhibidores de entrada (inhibidores de la fusión y antagonistas del co-receptor) impiden la infección por el VIH de las células por interacción con la cápside del VIH o por bloqueo de los co-receptores celulares CCR5 o CXCR4. Como la monoterapia con los medicamentos anti-VIH disponibles actualmente lleva en un tiempo muy corto a una falla de la terapia debido a una selección de los virus resistentes, usualmente se emplea una terapia de combinación con diversas sustancias anti-VIH de diferentes clases (highly active anti-retroviral therapy = HAART [terapia anti-retroviral altamente activa]; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390). A pesar de los avances en quimioterapia anti-retroviral, las investigaciones recientes muestran que con los medicamentos disponibles no se puede esperar una erradicación del VIH y, asociada con la misma, una cura de la infección por el VIH. El virus permanece latente en los linfocitos "durmientes" y representas un reservorio para una reactivación y por lo tanto para una dispersión renovada del virus (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med.2000, 6, 82-85). Por lo tanto, los pacientes infectados con VIH dependen de por vida de una terapia antiviral eficiente. A pesar de las terapias de combinación, luego de cierto tiempo ocurre una selección de los virus resistentes. Como las mutaciones con características de resistencia para cada clase terapéutica se acumulan, la falla de una terapia frecuentemente significa una pérdida de efecto de la clase completa de sustancias. Este problema de la resistencia cruzada es más pronunciado con la clase de NNRTIs porque en este caso una mutación en un único punto de la RT frecuentemente puede ser suficiente para causar una pérdida de efecto de todos los NNRTIs (revisado en Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (editor De Clercq E.), 2001 , ASM Press, 279-312). El desarrollo de resistencias usualmente se ve favorecido por las deficiencias en el cumplimiento de los pacientes causadas por un perfil desfavorable de efectos secundarios y un régimen de dosificación complicado para los medicamentos anti-VIH. Por lo tanto, existe una necesidad imperiosa de obtener opciones terapéuticas novedosas para controlar infecciones por VIH. Para este propósito, un objetivo urgente de la investigación sobre terapias para los VIHs consiste en identificar familias de estructuras químicas novedosas que o bien se dirijan a un novedoso objetivo en la replicación del VIH y/o que sean efectivas contra la cantidad creciente de aislados clínicos de VIH con resistencia. US 5.624.941 y EP 576357 describen pirazoles como antagonistas de los receptores de canabinoides, EP 418845, EP 554829 y WO 04/050632 entre otras para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y trombóticas, WO 03/037274 como inhibidores del canal del ion sodio para el tratamiento del dolor, WO 06/015860 como ligandos del receptor de adenosina para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias y obstructivas, EP 1762568 y EP 1591443 como inhibidores de la agregación de plaquetas, WO 07/002559 como moduladores de la actividad de receptores nucleares, WO 07/020388 y WO 05/080343 como moduladores de los receptores de canabinoides entre otros para el tratamiento de la obesidad y trastornos psiquiátricos y neurológicos, WO 07/009701 y EP 1743637 para el tratamiento de factores de riesgo cardiovasculares, WO 2005/002576 como inhibidores de diversas quinasas y, DE 10 2004 054 666 para controlar plantas dañinas o para regular el desarrollo vegetal. Por lo tanto, un objeto de la presente invención consiste en proveer compuestos novedosos con la misma actividad antiviral o con actividad antiviral mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en humanos y animales que no tengan las desventajas descritas anteriormente. Sorprendentemente, se ha descubierto que las (pirazolilcarbonil)imidazolidinonas sustituidas que se describen en la presente invención poseen actividad antiviral.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (Ci-C4)-alquilo y donde (C C4)-alquilo y (C C4)-alcoxi a su vez pueden estar sustituidos entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (C C4)-alcox¡, amino, dHCí-C -alquilamino, (C3-C7)-cicloalqu¡lo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (C -C4)-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (Ci-C4)-alcoxi, trifluorometoxi, oxo, amino, mono-^^J-alquilamino y dKCrC^-alquilamino, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxi, donde (d-C )-alquilo y (Ci-C4)-alcoxi a su vez pueden estar sustituidos entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (C C4)-alcoxi, amino, mono-íCrC^-alquilamino, di-(CrC )-alquilamino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (C C4)-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (CVC^-alcoxi, trifluorometoxi, oxo, amino, mono-íCrC -alquilamino y di-(Ci-C )-alquilamino, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. Los compuestos de la invención son los compuestos con la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, así como los compuestos abarcados por la fórmula (I) y que se mencionan de aquí en adelante como forma(s) de realización indicativa(s), y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en la medida en que los compuestos abarcados por la fórmula (I) y que se mencionan de aquí en adelante no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales. Dependiendo de su estructura, los compuestos de la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diasterómeros). Por lo tanto, la invención también incluye los enantiómeros o diasterómeros y a las respectivas mezclas de los mismos. Los constituyentes con uniformidad estereoisomérica se pueden aislar de dichas mezclas de enantiómeros y/o diasterómeros de una manera conocida. Si los compuestos de la invención pueden estar en formas tautoméricas, la presente invención abarca a todas las formas tautoméricas. Las sales preferidas para los propósitos de la presente invención son las sales de los compuestos de la invención aceptables para la fisiología. Sin embargo, también se encuentran abarcadas las sales que en sí mismas no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas pero se pueden utilizar por ejemplo para la aislación o purificación de los compuestos de la invención. Las sales de los compuestos de la invención que son aceptables para la fisiología incluyen a las sales de adición ácida de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales de los compuestos de la invención que son aceptables para la fisiología también incluyen las sales de bases usuales tales como, por ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino férreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con entre 1 y 16 átomos de C, tales como, por ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfol¡na, arglnina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina. Para los propósitos de la invención, "solvatos" se refiere a aquellas formas de los compuestos de la invención que en el estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con las moléculas del solvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos donde la coordinación sucede con agua. En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a no ser que se especifique otra cosa: "Alquilo" y las unidades alquilo en alcoxi y alcoxicarbonilo representa alquilo de cadena lineal o ramificada e incluye, a no ser que se indique otra cosa, (C^CeJ-alquilo, en particular (Ci-C4)-alquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, f-butilo. Para el propósito de la invención, "alcoxi" representa preferiblemente a radical alcoxi de cadena lineal o ramificada en particular con entre 1 y 6, entre 1 y 4 ó entre 1 y 3 átomos de carbono. Se prefiere un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 3 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplos y con preferencia: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, f-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. "Alcoxicarbonilo" representa por ejemplo y con preferencia: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.

"Heterociclilo" representa un radical heterocíclico monocíclico con entre 4 y 7, preferiblemente entre 5 y 6, átomos en el anillo y hasta 3, preferiblemente hasta 2, heteroátomos y/o heterogrupos de la serie N, O, S, SO, SG2, por lo cual un átomo de nitrógeno también puede formar un N-óxido. El heterociclo puede ser saturado o parcialmente insaturado. Se otorga preferencia a heterociclos monocíclicos saturados de entre 5 y 7 miembros con hasta dos he-teroátomos de la serie O, N y S, por ejemplo y con preferencia: 1 ,4-oxazepanilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, 1 ,3-tiazolidinilo, piperidin-1 -¡lo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tiopiranilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, perhidroazepinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo. "Halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia por flúor y cloro, a no ser que se indique otra cosa. Para el propósito de la invención, "mono-íCrC^-alquilamino" representa a un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre 1 y 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplos y con preferencia: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, ferí-butilamino, n-pentilamino y n-hexilamino. Para el propósito de la invención, "di-íCVC^-alquilamino" representa a un grupo amino con dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada idénticos o diferentes, cada uno de los cuales comprende entre 1 y 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplos y con preferencia: W./V-dimetilamino, /V,/V-dietilamino, /V-etil-/V-metilamino, W-metil-W-n-propilamino, N-isoprop¡l-/V-n-propilamino, A/,/v-diisopropilamino, /V-n-butil-ZV-metilamino, A/-feAÍ-butil-/V-metilamino, /V-metil-ZV-n-pentilamino y /V-n-hex¡l-/V-metilam¡no. Para el propósito de la invención, "(C3-C7)-cicloalquilo" representa a un carbociclo monocíclico saturado con entre 3 y 7 ó entre 3 y 6 átomos en el anillo de carbonos. Se pueden mencionar como ejemplos y con preferencia: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclópentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Las definiciones de radicales de la lista anterior y que indican rangos generales o preferidos son válidas tanto para los productos finales de fórmula (I) como para las correspondientes materias primas e intermediarios que son necesarios para la preparación en cada caso. Las definiciones de radicales que se indican específicamente en las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas de radicales, independientemente de las combinaciones de radicales que se indiquen en particular, se pueden reemplazar también según se desee por definiciones de radicales de otras combinaciones. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (Ci-C4)-alquilo y (Ci-C4)-alcoxi, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxi, donde (C1-C4)-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (d-C4)-alcox¡, amino, mono-^-C^-alquilamino, di-(CrC4)-alquilamino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (C C4)-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (C1-C4)-alcoxi, trifluorometoxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo y metoxi, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo y (C1-C3)-alcoxi, donde (C CjJ-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de hidroxi, (d-C^-alcoxi, amino, mono-(d-C4)-alquilamino, di-íCí^J-alquilamino y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso con (C1-C4)-alquilo, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo y metoxi, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo y metoxi, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno y ciano, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno y ciano, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (Ci-C )-alquilo o (Ci-C4)-alcox¡, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (CVC^-alquilo o (C C^-alcoxi, donde (C1-C4)-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (C^^ alcoxi, amino, mono-íCi-C -alquilamino, di-(Ci-C4)-alquilamino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (CTC4)-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, y di-(Ci-C )-alquilamino, R6 representa hidrógeno o halógeno, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C C^-alquilo o (C C^-alcoxi, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C C )-alquilo o (CrC )-alcoxi, donde (C1-C4)-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (C C,,)-alcoxi, amino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (C C )-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (d-C4)-alcox¡, trifluorometoxi, oxo, amino, y d CrC -alquilamino, R6 representa hidrógeno o halógeno, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa halógeno, ciano, trifluorometilo o metoxi, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo o (C CsJ-alcoxi, donde (C C3)-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de hidroxi, (Ci-C4)-alcoxi, amino, mono-ÍCr C4)-alquilamino, y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso con (d-C^-alquilo, R6 representa hidrógeno o halógeno, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa halógeno, ciano, trifluorometilo o metoxi, R4 representa hidrógeno, cloro o flúor, R5 representa halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo o metoxi, Rs representa hidrógeno, cloro o flúor, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa halógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o flúor, R5 representa halógeno o ciano, R6 representa hidrógeno o flúor, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en dondé R3 representa cloro o ciano, R4 representa flúor, R5 representa cloro o ciano, Rs representa flúor, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa cloro o ciano, R4 representa flúor, R5 representa cloro o ciano, R6 representa hidrógeno, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa cloro o ciano, R4 representa hidrógeno, R5 representa cloro o ciano, R6 representa hidrógeno, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa cloro o ciano, R4 representa hidrógeno, R5 representa cloro o ciano, Rs representa flúor, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa halógeno, ciano, trifluorometilo o metoxi, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa trifluorometilo, R5 representa flúor, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención también se relaciona con compuestos de fórmula (la) en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa flúor o cloro, R5 representa halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo o metoxi, R5 representa hidrógeno o halógeno, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos. La invención además se relaciona con un método para preparar los compuestos de fórmula (I) y (la), donde se hace reaccionar compuestos de fórmula en donde R1 y R2 tienen el significado que se ha indicado, con imidazolidin-4-ona o una sal de imidazolidin-4-ona. La reacción en general tiene lugar en solventes inertes en la presencia de un reactivo deshidratante, cuando fuera apropiado en la presencia de una base, preferentemente en un rango de temperaturas de entre -30°C y 50°C bajo presión atmosférica. Los ejemplos de solventes inertes son halohidrocarburos, tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos, tales como benceno o tolueno, nitrometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida o acetonitrilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes. Se prefieren particularmente diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o tolueno. Los ejemplos de bases son carbonatos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, carbonato, o bicarbonato, de sodio o potasio, o bases orgánicas, tales como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, /V-metilmorfolina, W-metilpiperidina, 4-dimetil-aminopiridina o diisopropiletilamina. Los ejemplos de reactivos deshidratantes adecuados en este contexto son carbodiimidas tales como, por ejemplo, /,?/'-dietil-, ?/,/V-dipropil-, /V,/V-düsoprop¡l-, /V,W-diciclohexil-carbodiimida, clorhidrato de A/-(3-dimetilam¡no-¡sopropil)-/V -etilcarbod¡im¡da (EDC), /V-ciclohexilcarbodi¡mida-/V-propiloximetilpoliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo tal como carbonildümidazol o compuestos de 1 ,2-oxazolio tal como 3-sulfato de 2-etil-5-fen¡l-1 ,2-oxazolio o perclorato de 2-fer-butil-5-metilisooxazolio o compuestos de acilamino tal como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina o anh ídrido propanfosfónico o cloroformato de isobutilo o cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo o hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-/V,/V, /\/', /V'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1 -(2-H)-piridil)-1 , 1 , 3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V,/V,/\/',/\/ -tetrametiluronio (HATU) o 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris-(pirrolidin)-fosfonio (PyBOP) o W-hidroxi-succinimida, o mezclas de los mismos, con bases. La condensación se conduce preferentemente con PyBOP, TBTU o con EDC en la presencia de HOBt. En un método alternativo, los compuestos de la fórmula (II) se pueden hacer reaccionar inicialmente con cloruro de tionilo y en la segunda etapa con imidazolidin-4-ona o una sal de imidazolidin-4-ona en la presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina. Los compuestos de la formula (I) y (la) preparados con los métodos indicados anteriormente transportan grupos protectores, según corresponda, que se pueden eliminar mediante condiciones que son conocidas por aquellos versados en el arte, para obtener compuestos adicionales de la fórmula (I) y (la). Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos o se pueden preparar por hidrólisis del éster en compuestos de la fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados que se indicaron anteriormente, con una base. La hidrólisis del éster con una base generalmente se lleva a cabo en solventes inertes, preferentemente en un rango de temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente a presión atmosférica. Los ejemplos de bases son hidróxidos de metales alcalinos, tal como hidróxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos de metales alcalinos tal como carbonato de cesio, sodio o carbonato de potasio, con preferencia hidróxido de litio, potasio o sodio. Los ejemplos de solventes inertes son halohidrocarbonos tal como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter de dietilo, fer-butiléter de metilo, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetiléter o dietilenglicol dimetiléter, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o íer-butanol, hidrocarbonos tal como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros solventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetiisulfóxido, acetonitrilo o piridina, o agua, o mezclas de solventes. Los solventes preferidos son 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o metanol. Se prefiere las mezclas de hidróxido de .litio en tetrahidrofurano- o 1 ,4-dioxano-agua o hidróxido de potasio en metanol. Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o se pueden preparar haciendo reaccionar, en la primera etapa, compuestos de la fórmula (iv), en donde R2 tiene el significado que se indicó anteriormente, con un compuesto de la fórmula R1-NH-NH2 (V), o una sal de los compuestos de la fórmula (V) en donde R1 tiene el significado que se indicó anteriormente, y en la segunda etapa, calentar en ácido acético. La reacción en la primera etapa generalmente se lleva a cabo en solventes Inertes, preferiblemente en un rango de temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente a la presión atmosférica. Los ejemplos de solventes inertes son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, íe -butanol o 2-metoxietanol, con preferencia por el etanol. La reacción de la segunda etapa en ácido acético generalmente se lleva a cabo en un rango de temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del ácido acético a la presión atmosférica. La reacción también se puede llevar a cabo en metanol, etanol o dioxano en un rango de temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes. Son apropiadas las mezclas de metanol, etanol o dioxano con ácido acético en una proporción entre 0,5/99,5 y 99,5/0,5 en volumen. También es posible emplear mezclas de metanol, etanol, dioxano o ácido acético con otros ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico o ácido trifluoroacético en las condiciones mencionadas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en ácido acético a reflujo.

Como alternativa, los compuestos con la fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos con la fórmula en los cuales R2 tiene el significado que se indicó anteriormente, con compuestos con la fórmula (V). La reacción generalmente se lleva a cabo en solventes inertes, preferiblemente en un rango de temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente a la presión atmosférica, donde sea apropiado en presencia de un ácido.

Los ejemplos de solventes inertes son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, fert-butanol o 2-metoxietanol, u otros solventes tales como N,N-dimetilformamida, /V,/V-d¡metilacetamida o dimetilsulfóxido. Si la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido, este se puede agregar a la solución de reacción desde el principio o luego de un tiempo de entre 1 y 4 horas, por lo cual en el caso del agregado posterior del ácido la solución de reacción se calienta donde sea apropiado hasta una temperatura que puede ser hasta la temperatura de reflujo del solvente. El ácido es por ejemplo un ácido mineral concentrado o un ácido carboxílico concentrado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado, ácido nítrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado o ácido acético concentrado. Los compuestos con la fórmulas (IV), (V) y (VI) son conocidos o se pueden sintetizar usando métodos conocidos, a partir de los materiales iniciales correspondientes. La preparación de los compuestos de la invención se puede ilustrar por ejemplo mediante el siguiente esquema de síntesis. Esquema de síntesis: Los compuestos de la invención muestran un valioso rango de efectos farmacológicos que no podrían haber sido predichos. tanto, los mismos son apropiados para utilizar como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en humanos y animales.

Los compuestos de la presente invención se distinguen en particular por un ventajoso rango de efectos anti-retrovirales. La presente invención se refiere también al uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente VIH. La presente invención se refiere también al uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente. La presente invención se refiere también al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente. La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad efectiva para uso terapéutico de los compuestos de la invención. Los ejemplos de áreas de indicación en medicina humana que se pueden mencionar son: 1. ) El tratamiento y la profilaxis de infecciones retrovirales en humanos 2. ) El tratamiento y la profilaxis de infecciones y enfermedades (SIDA) causadas por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana; que anteriormente se denominaban HTLV III / LAV) y VIH-2 y las etapas asociada con los mismos, como por ejemplo ARC (complejo relacionado con SIDA) y LAS (síndrome de infoadenopatía), así como la inmunodeficiencia y encefalopatía causada por dicho virus. 3. ) El tratamiento de infecciones con VIH causadas por VIH mono-, poli- o multi-resistentes. La expresión VIH resistente significa por ejemplo virus con resistencia a inhibidores nucleosídicos (NRTI), inhibidores no nucleosídicos (NNRTI) o inhibidores de proteasa (Pl) o virus con resistencias a otros principios activos, por ejemplo T20 (inhibidores de la fusión). 4. ) El tratamiento o profilaxis del estado del enfermo de SIDA-portador de VIH. 5. ) El tratamiento o profilaxis de una infección con HTLV-I o HTLV-II. Los ejemplos de indicaciones en medicina veterinaria que se pueden mencionar son: Infecciones con a) Maedi-visna (en ovejas y cabras) b) virus de neumonía progresiva (PPV) (en ovejas y cabras) c) virus de artritis encefalitis caprina (en ovejas y cabras) d) virus del zwoegerziekte (en ovejas) e) virus de anemia infecciosa (en caballos) f) infecciones causadas por el virus de la leucemia felina 9) infecciones causada por el virus de inmunodeficiencia felina (FIV) h) infecciones causada por el virus de inmunodeficiencia en simios (SIV) Entre el I área de indicaciones en medicina humana, se les otorga preferencia a los artículos 2, 3 y 4 detallados anteriormente. Las sustancias son particularmente apropiadas para controlar los VIHs que muestran resistencia a los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos, tales como, por ejemplo, efavirenz o nevirapine. La presente invención se refiere también a medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos uno o más ingredientes activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Especialmente en los artículos 2, 3 y 4 detallados anteriormente, los compuestos de la invención también se pueden emplear de manera ventajosa como componentes de una terapia de combinación con uno o más compuestos adicionales con actividad en dichas áreas de aplicación. Por ejemplo, dichos compuestos se pueden emplear en combinación con dosis efectivas de sustancias con actividad antiviral basadas en los principios activos que se detallan a continuación: Inhibidores de proteasa de VIH; de los cuales, los ejemplos que se pueden mencionar son: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir; Inhibidores nucleosídicos, nucleotídicos y no nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH; de los cuales, los ejemplos que se pueden mencionar son: zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir, tenofovir, adefovir, emtricitabina, amdoxovir, apricitabina, racivir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, etravirina, rilpivirina, UK-453,061 ; Inhibidores de la ¡ntegrasa de VIH, de los cuales, los ejemplos que se pueden mencionar son: raltegravir, elvitegravir; Inhibidores de la fusión de VIH; de los cuales, un ejemplo que se puede mencionar es: enfuvirtide; Inhibidores de la interacción CXCR4/CCR5/gp120; de los cuales, los ejemplos que se pueden mencionar son: maraviroc, vicriviroc, INCB009471 , AMD-070; Inhibidores de la maduración de la poliproteína; de los cuales, un ejemplo que se puede mencionar es: bevirimat. La intención de esta selección es que sirva para ilustrar las posibles combinaciones pero sin restringirlas a los ejemplos que se detallan aquí. En principio, se debe considerar que toda combinación de los compuestos de la invención con sustancias que poseen actividad antiviral se encuentra dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la invención pueden actuar de manera sistémica y/o local. Para este propósito, los mismos se pueden administrar por una vía apropiada, tal como, por ejemplo, en forma oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como un implante o stent. Para dichas rutas de administración, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de administración apropiadas. Para la administración oral son apropiadas las formas de administración que funcionan de acuerdo con el arte anterior y administran los compuestos de la invención rápidamente y/o de una manera modificada, y que contienen a los compuestos de la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como, por ejemplo, tabletas (tabletas no recubiertas o recubiertas, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven con un retardo o que son insolubles y controlan la liberación del compuesto de la invención), tabletas o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), tabletas recubiertas con azúcar, gránulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

Se puede llevar a cabo una administración parenteral, evitando un paso de absorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardíaca, ¡ntraespinal o intralumbar) o incluyendo una absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea, o intraperitoneal). Las formas de administración apropiadas para administración parenteral son, entre otras, preparados para inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para las otras rutas de administración son apropiadas, p.ej., las formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores para polvos, nebulizadores), gotas nasales, soluciones, sprays; tabletas, películas/obleas o cápsulas, para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparados para los oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas multifase), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como p.ej. parches), leches, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o stents. Los compuestos de la invención se pueden convertir en las formas de administración especificadas. Esto se puede realizar de una manera conocida por sí misma mezclando con excipientes inertes, no tóxicos, aceptables para uso farmacéutico. Dichos excipientes incluyen entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (p.ej. albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales como, p.ej., ácido ascórbico), colores (p.ej. pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor. La presente invención se refiere también a medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la invención, usualmente junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos, aceptables para uso farmacéutico, así como a su uso para los propósitos mencionados anteriormente. En general se ha probado que en medicina tanto humana como veterinaria, para conseguir el resultado deseado es ventajoso administrar el(los) ingrediente(s) activo(s) de la invención en cantidades totales de entre 0, 1 y 200 mg/kg, preferiblemente entre 1 y 100 mg/kg, de peso corporal cada 24 horas, donde sea apropiado en la forma de una pluralidad de dosis únicas. Una única dosis preferiblemente comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) en cantidades de entre 1 y 80 mg/kg, en particular entre 1 y 30 mg/kg, de peso corporal. Sin embargo, donde sea apropiado puede ser necesario desviarse de las cantidades especificadas, en particular en función del peso corporal, ruta de administración, respuesta individual al ingrediente activo, tipo de preparación y la hora o el intervalo durante el cual se lleva a cabo la administración. Por lo tanto, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad menor que la cantidad mínima que se mencionó anteriormente, mientras que en otros casos se debe superar el límite superior mencionado. En el caso de una administración de mayores cantidades, puede ser aconsejable distribuir las mismas en una pluralidad de dosis únicas durante el transcurso del día.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A no ser que se indique otra cosa, los datos de porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Los datos de proporciones de solvente, proporciones de dilución y concentración de soluciones líquido/líquido se basan en cada caso en volumen. Si se especifica "w/v" significa "peso/volumen". Por lo tanto, por ejemplo, "10% w/v" significa: 100 mi de solución o suspensión contienen 10 g de sustancia. A) Ejemplos Abreviaturas: aq. acuosa, solución acuosa conc. concentrado DCI Ionización química directa (en MS) DMA A/,A/-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformam¡da DMSO dimetilsulfóxido EDC /V'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCI eq. equivalente(s) ESI ionización por electrospray (en MS) hora(s) HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- N, N, ?', N -tetrametilu ron io HPLC cromatografía liquida de alta presión, alto rendimiento LC-MS Cromatografía liquida-espectrometría de masas acopladas min minuto(s) MS espectrometría de masa RMN espectroscopia por resonancia magnética nuclear PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(pirrol¡din)fosfonio Rt tiempo de retención (en HPLC) RT temperatura ambiente TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l -il)- N, N, ?', N -tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMOF OrtoFormiato de trimetilo Métodos de LC-MS/GC-MS: Método 1 : Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP Serie 1100; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90%A ? 2,5 min 30%A ? 3,0 min 5%A ? 4,5 min 5%A; caudal: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 2: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ? 2,5 min 30% A ? 3,0 min 5% A ? 4,5 min 5% A; caudal: 0,0 min 1 ml/min ? 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Método 3: Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ? 2,5 min 30% A ? 3,0 min 5% A ? 4,5 min 5% A; caudal: 0,0 min 1 ml/min ? 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 4: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90%A ? 2 min 65%A ? 4,5 min 5%A ? 6 min 5%A; caudal: 2 ml/min; horno: 40°C; detección UV: 208-400 nm. Método 5: Instrumento: Micromass QuattroPremier con Waters UPLC Acquity; columna: Termo Hypersil GOLD 1 ,9µ 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90%A ? 0, 1 min 90%A ? 1 ,5 min 10%A ? 2,2 min 10%A; horno: 50°C; caudal: 0,33 ml/min; detección UV: 210 nm. Método 6: Tipo de instrumento de MS: Waters ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90%A ? 2 min 65%A ? 4,5 min 5%A ? 6 min 5%A; caudal: 2 ml/min; horno: 40°C; detección UV: 210 nm. Método 7: Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2,5 µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90%A ? 0, 1 min 90%A ? 3,0 min 5%A ? 4,0 min 5%A ? 4,01 min 90%A; caudal: 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 8: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90%A ? 2,5 min 30%A ? 3,0 min 5%A ? 4,5 min 5%A; caudal: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Método 9: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2,5 µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90%A ? 0, 1 min 90%A ? 3,0 min 5%A ? 4,0 min 5%A ? 4.1 min 90%A; caudal: 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Método 10: Tipo de instrumento de MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; tipo de instrumento de HPLC: Agilent 1 100 Series; columna: Termo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100%A ? 3,0 min 10%A ? 4,0 min 10%A ? 4,01 min 00%A (caudal 2,5 ml/min) ? 5,00 min 100%A; horno: 50°C; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm. Método 1 1 : Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µ? x 0,33 µ?t?; caudal de helio constante: 0.88 ml/min; horno: 70°C; admisión: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min ? 310°C (se mantuvo durante 3 min). Método 12: Instrumento: sistema UPLC Waters ACQUITY SQD; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ,8 µ 50 x 1 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0.25 mi de ácido fórmico al 99%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0.25 mi de ácido fórmico al 99%; gradiente: 0,0 min 90% A ? 1 ,2 min 5% A ? 2,0 min 5% A; horno: 50°C; caudal: 0.40 ml/min; detección UV: 210 - 400 nm. Compuestos de partida e intermediarios: Ejemplo 1A 1 -(3-cloro-5-fluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio Una solución de 78 mi (78 mmol) de hexametildisilazida de litio (solución 1 N en tetrahidrofurano) en 60 mi de éter dietílico se coloca a -78°C bajo argón y se agrega una solución de 12,5 g (72,4 mmol) de 1 -(3-cloro-5-fluorofenil)etanona en 190 mi de éter dietílico. Luego de 45 minutos a -78°C, se agregan 11 ,6 g (79,7 mmol) de oxalato de dietilo por goteo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y se obtienen 28,6 g del compuesto del título con 71 % de pureza (100% del rendimiento teórico), haciéndose reaccionar sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,63 (t, 1 H), 7,55-7,50 (m, 2H), 6,33 (s, 1 H), 4, 14 (q, 2H), 1 ,24 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,65 min; MS (ESlpos): m/z = 273 [M-Li+2H]+. Ejemplo 2A 1 -(3,5-difluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-(3,5-difluorofenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 5,43 g (65% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,45 (d, 2H), 7,35 (t, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,17 (q, 2H), 1 ,26 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,43 min; MS (ESlpos): m/z = 257 [M-Li+2H]+. Ejemplo 3A 1 -(3-clorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-(3-clorofenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 40,4 g (92% del rendimiento teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 4): temperatura ambiente = 3,91 min; MS (ESlpos): m/z = 255 [M-U+2H]+. Ejemplo 4A 1-(3-cianofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 3-acetilbencencarbonitrilo y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 0,53 g del compuesto del título con 62% de pureza (76% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 1 1 min; MS (ESlpos): m/z = 246 [M-Li+2H]+. Ejemplo 5A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1 -en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 9,7 g del compuesto del título con 66% de pureza (79% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,69 min; MS (ESlpos): m/z = 273 [M-Li+2H]+. Ejemplo 6A 4-etoxi-3,4-d¡oxo-1 -[3-(trifluorometoxi)fenil]but-1-en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-[3- (trifluorometoxi)fenil]etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 7,7 g del compuesto del título con 65% de pureza (80% del rendimiento teórico). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,84 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 4,15 (q, 2H), 1 ,25 (t, 3H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,39 min; MS (ESlpos): m/z = 305 [M-Li+2H]+. Ejemplo 7A 4-etoxi-1 -[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dioxobut-1 -en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 8,7 g del compuesto del título con 78% de pureza (90% del rendimiento teórico). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,91 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 4, 16 (q, 2H), 1 ,25 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,64 min; MS (ESlpos): m/z = 307 [M-Li+2H]+.

Ejemplo 8A 4-etoxi-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-(3-fluorofenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo 1A. Se obtienen 9,4 g (98% del rendimiento teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,22 min; MS (ESlpos): m/z = 239 [M-Li+2H]+. Ejemplo 9A 4-etoxi-3,4-díoxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]but-1 -en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-[3- (trifluorometil)fenil]etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo 1A. Se obtienen 44,2 g del compuesto del título con 62% de pureza (70% del rendimiento teórico). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8, 12 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4, 16 (q, 2H), 1 ,25 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,54 min; MS (ESlpos): m/z = 289 [M-U+2H]*. Ejemplo 10A 4-etoxi-1 -(3-metoxifenil)-3,4-dioxobut-1 -en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1 -(3-metoxifenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo 1A. Se obtienen 0,62 g del compuesto del título con 64% de pureza (93% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,22 min; MS (ESlpos)': m/z = 251 [M-Li+2H]+. Ejemplo 11A 1 -(3,4-difluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-1 -olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-(3,4-difluorofenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo 1A. Se obtienen 8,47 g (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,79 (ddd, 1 H), 7,74-7,68 (m, 1 H), 7,47 (q, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 4,16 (q, 2H), 1 ,26 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,40 min; MS (ESlpos): m/z = 257 [M-Li+2H]+. Ejemplo 12A 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1 -(3-bromo-4-fluorofenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo 1A. Se obtienen 7,8 g del compuesto del título con 75% de pureza (79% del rendimiento teórico). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,05 (dd, 1 H), 7,86 (ddd, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4, 15 (q, 2H), 1 ,25 (t, 3H). LC- S (Método 3): temperatura ambiente = 2,59 min; MS (ESlpos): m/z = 3 8 [M-ü+2H]+. Ejemplo 13A 4-etoxi-1 -(2-fluorofenil)-3,4-dioxobut-1 -en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-(2-fluorofenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo A. Se obtienen 4,5 g (82% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,67 (dt, 1 H), 7,49-7,42 (m, 1 H), 7,27-7,17 (m, 2H), 6,24 (s, 1 H), 4,14 (q, 2H), 1 ,24 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,36 min; MS (ESlpos): m/z = 239 [M-Li+2H]+. Ejemplo 14A 1-(2,3-difluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-1 -olato de litio La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo de 1 -(2,3-difluorofenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo 1A. Se obtienen 1 ,7 g del compuesto del título con 26% de pureza (48% del rendimiento teórico).

LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,33 min; MS (ESlpos): m/z Ejemplo 15A 4-etoxi-1 -(3-fluoro-5-metoxifenil)-3,4-dioxobut-1-en-1 -olato de litio Se colocan 5,00 g (29,4 mmol) de ácido 3-fluoro-5-metoxibenzoico en 51 mi de tolueno, se agregan 6,4 mi (88,2 mmol) de cloruro de tionilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción luego se concentra, el residuo se recoge en diclorometano, se agregan 3,73 g (38,2 mmol) de dimetilclorhidrato de /, ?-hidroxilamina y, a 0°C, 10,7 mi (76,4 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua, las fases se separan, se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en 105 mi de éter dietilico y se agrega a 9,6 mi (28,6 mmol) de una solución 3M de bromuro de metilmagnesio en éter dietilico bajo argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 h. Luego se agrega una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo 1 -(3-fluoro-5-metoxifenil)etanona se hace reaccionar con oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 4,02 g del compuesto del titulo con 61 % de pureza (30% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,26 min; MS (ESlpos): m/z = 269 [M-Li+2H]+. Ejemplo 16A 1-[3-(benciloxi)fenil]-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-1 -olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-[3-(benciloxi)feniljetanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 8, 1 g del compuesto del título con 74% de pureza (82% del rendimiento teórico). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,49-7,44 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 2.H), 7,14-7,08 (m, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5, 15 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 1 ,25 (t, 3H). LC-MS (Método 2): temperatura ambiente = 2,96 min; MS (ESlpos): m/z = 327 [M-Li+2H]+. Ejemplo 17A 4-etoxi-1 -(3-fluoro-5-trifluorometílfenil)-3,4-dioxobut-1 -en- -olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 1 ,5 g del compuesto del título con 62% de pureza (62% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,37 min; MS (ESlpos): m/z = 307 [M-Li+2H]+. Ejemplo 18A 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-4-etoxi-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-(3-bromo-5-fluorofenil)etanona (descrita en US2003/229096A1 ) y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 4,7 g del compuesto del título con 62% de pureza (74% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,29 min; MS (ESlpos): m/z = 317 [M-Li+2H]+. Ejemplo 19A 1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etoxi-3,4-dioxobut-1 -en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 6, 1 g (86% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,36 (s, 2H), 8,23 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,18 (q, 2H), 1 ,27 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,88 min; MS (ESlneg): m/z = 355 [M-Li]". Ejemplo 20A 4-etoxi-1 -(3-fluoro-5-metilfenil)-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo de 1-(3-fluoro-5-metilfenil)etanona y oxalato de dietilo análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A. Se obtienen 8,88 g del compuesto del título con 66% de pureza (70% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,67 min; MS (ESlpos): m/z = 253 [M-Li+2H]+. Ejemplo 21A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo Se colocan 28,6 g del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A con 71 % de pureza (72,9 mmol) en 350 mi de etanol, se agregan 15,8 g (80,2 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se recoge en 350 mi de ácido acético concentrado y se calienta bajo reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se agrega a acetato de etilo y se lava con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 ). Se obtienen 22,6 g (76% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = .7,80 (dd, 1 H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,38 (ddd, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7, 19 (dt, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,52 min; MS (ESIpos): m/z Ejemplo 22A 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 5,82 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de). d = 7,61-7,56 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,32 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,18 (dt, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,51 mín; MS (ESlpos): m/z = 379 [M+H]+. Ejemplo 23A 1 -(3-clorofenil)-5-(3,5-difluorofenil)-1 /- -pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 2A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Después de la purificación mediante cromatografía flash (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 3: 1 ) se obtienen 2,58 g (68% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,60-7,56 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 1 H), 7,37-7,27 (m, 7, 10-7,03 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,74 min; MS (ESlpos): m/z = 363 [M+H]+. Ejemplo 24A 1 ,5-bis(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se colocan 1 12 g (413 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 3A A en 1 120 mi de etanol, se agregan 101 g (561 mmol) de clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se recoge en 1 120 mi de ácido acético concentrado y se calienta bajo reflujo durante 2 h. La mezcla se deja en reposo a temperatura ambiente durante la noche, el precipitado resultante se recoge mediante filtración por succión y se agita con ciciohexano, y el precipitado se recoge mediante filtración por succión, se lava con ciciohexano y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 126 g (80% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,58-7,54 (m, 2H), 7,51 -7,43 (m, 3H), 7,40 (t, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7, 19 (d, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 2): temperatura ambiente = 3,00 min; MS (ESlpos): m/z = 361 [M+H]+. Ejemplo 25A 1 ,5-bis(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 5A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 5,78 g del compuesto del título. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): S = 7,78 (dd, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,35 (ddd, 1H), 7,25 (s, 1 H), 7,22 (ddd, 1H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,51 min; MS (ESlpos): m/z = 397 [M+H]+. Ejemplo 26A 1-(3-clorofenil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 6A A y clorhidrato de 3-clorofenilh¡drazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 4,56 g (95% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,59-7,46 (m, 4H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 7,22-7, 19 (m, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,92 min; MS (ESlpos): m/z = 41 1 [M+H]+.

Ejemplo 27 A 1 -(3-clorofenil)-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 7AA y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 3,60 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,76 (d, 1 H), 7,61-7,56 (m, 3H), 7,50 (t, 1 H), 7,43 (S, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,33 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 3,05 min; MS (ESlpos): m/z = 413 [M+H]+. Ejemplo 28A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 6A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 3,50 g (66% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,74 (dd, 1 H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,28 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H).

LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 3,04 min; MS (ESlpos): m/z Ejemplo 29A 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 5A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 5,67 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,64 (dd, 1 H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 3H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,50 min; MS (ESlpos): m/z = 379 [M+H]+. Ejemplo 30A 5-(3-fluorofenil)-1 -(3-metoxifenil)-1 H-p¡razol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 8A A y clorhidrato de 3-metoxifenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 30,4 g (62% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,44-7,33 (m, 2H), 7,24 (dd, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7, 17 (dt, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 4,34 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,78 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+. Ejemplo 31A 1 -(3-clorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 10A A y clorhidrato de 3-clorofen¡lh¡drazina con purificación mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrílo/agua) análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 1 ,60 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,57-7,51 (m, 2H), 7,47 (t, 1 H), 7,31 -7,25 (m, 2H), 7, 17 (s, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,34 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,68 min; MS (ESlpos): m/z = 357 [M+H]+. Ejemplo 32A 5-(3-clorofenil)-1-[3-(tr¡fluorometil)fen¡l]-1 H-pirazol-3-carbox¡lato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 3A A y clorhidrato de 3-(trifluorometil)fenilhidrazina con purificación mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua) análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 2,00 g (42% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,85 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,40 (t, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,33 (t, 3H). LC- S (Método 1 ): temperatura ambiente = 3,09 min; MS (ESlpos): m/z = 395 [M+H]+. Ejemplo 33A 1 -(3-clorofenil)-5-(3,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 11A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 2,83 g (49% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,58-7,43 (m, 5H), 7,28-7,24 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7, 1 1 -7,06 (m, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,72 min; MS (ESlpos): m/z = 363 [M+H]+. Ejemplo 34A 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-clorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 12A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 3,68 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): S = 7,74 (dd, 1 H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,48 (t, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,30-7,23 (m, 3H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 3,03 min; MS (ESlpos): m/z = 423 [M+H]+. Ejemplo 35A 5-(3-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se colocan 45,0 g (155 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 3A A en 400 mi de etanol, se agregan 34,4 g (21 1 mmol) de clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se recoge en 400 mi de ácido acético concentrado y se calienta bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se recoge en diclorometano, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se agita en éter dietílico bajo reflujo, y el precipitado se recoge mediante filtración por succión. Se concentran las aguas madre, el residuo se agita con ciclohexano, y el precipitado se recoge mediante filtración por succión. En total, se obtienen 23 g (43% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,47-7,39 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,23 (s, 1 H), 7, 16 (dt, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,89 min; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+H]+. 1 -(3-clorofenil)-5-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 13A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 2,34 g (73% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,56-7,41 (m, 5H), 7,33-7,21 (m, 3H), 7, 16 (s, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,33 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,85 min; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+H]+. Ejemplo 37A 1-(4-fluorofenil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo .del compuesto del Ejemplo Ejemplo 9AA y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 4,63 g (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,74 (d, 1 H), 7,64-7,54 (m, 3H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 3H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 4): temperatura ambiente = 4, 10 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+. Ejemplo 38A 1-(3-clorofenil)-5-(2,3-difluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 14A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 240 mg (37% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d = 7,46 (t, 1 H), 7,36-7,31 (m, 1 H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7, 14-7,06 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 1 H), 4,47 (q, 2H), 1 ,43 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,91 min; MS (ESlpos): m/z = 363 [M+H]+. Ejemplo 39A 5-(3-clorofenil)-1-(4-clorofenil)-1AY-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 3A A y 4 clorhidrato de -clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Luego de la purificación adicional por agitación en metanol, la recolección del precipitado mediante filtración por succión y el secado bajo alto vacío se obtienen 26,8 g (57% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,58-7,53 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,24 (s, 1 H), 7, 19-7,14 (m, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 3,07 min; MS (ESlpos): m/z = 361 [M+H]+. Eiemplo 40A 5-(3-fluorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 8A A y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 23,0 g (44% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,46-7,37 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, '2H), 7,26-7, 16 (m, 3H), 7,05 (d, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,76 min; MS (ESlpos): m/z = 329 [M+H]+. Eiemplo 41 A 1 -(3-clorofenil)-5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 15A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 2,20 g del compuesto del título con 68% de pureza. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,59-7,55 (m, 2H), 7,50 (t, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,89 (dt, 1 H), 6,74-6,69 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,80 min; MS (ESlpos): m/z = 375 [M+H]+. Ejemplo 42A La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 15A A y clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 2,36 g del compuesto del título con 82% de pureza. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,77 (dd, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,36 (ddd, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,89 (dt, 1 H), 6,75-6,70 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H).

LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,82 min; MS (ESlpos): m/z Ejemplo 43A 5-[3-(benciloxi)fenil]-1 -(3-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 16A A y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 14, 1 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,56-7,44 (m, 3H), 7,40-7,24 (m, 7H), 7, 16 (s, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,01 -6,98 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,05 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 3,03 min; MS (ESlpos): m/z = 433 [M+H]+. Ejemplo 44A 1 -(3-clorofenil)-5-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se colocan 19, 1 g (44,1 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 43A A en 367 mi de ácido acético concentrado, se agregan 23,5 g (11 ,0 mmol) de paladio sobre carbón activado (5%), y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtra, el material filtrado se concentra, el residuo se recoge en diclorometano y se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 12,7 g del compuesto del título con 63% de pureza (53% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,41 min; MS (ESlpos): m/z = 343 [M+H]+ Ejemplo 45A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 4A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 0,50 g (80% del rendimiento teórico) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,94-7,91 (m, 1 H), 7,87 (dt, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,35 (ddd, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,61 min; MS (ESlpos): m/z = 370 [M+H]+. Ejemplo 46A 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 8A A' análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 0,60 g (93% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,75 (dd, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,47-7,39 (m, 1 H), 7,35 (ddd, 1 H), 7,29-7,22 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,77 min; MS (ESlpos): m/z = 363 [M+H]+. Ejemplo 47 A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 9AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 5, 10 g (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,80-7,74 (m, 2H), 7,72-7,50 (m, 4H), 7,37 (ddd, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,33 (t, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,87 min; MS (ESlpos): m/z = 413 [M+Hf. Ejemplo 48A 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 17AA análoga-mente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Eiemplo 21 AA. Se obtienen 2,43 g del compuesto del título con 36% de pureza. LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,95 min; MS (ESlpos): m/z = 431 [M+H]+. Eiemplo 49A 1 -(3-clorofenil)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 17AA y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Eiemplo 21AA. Se obtienen 2,08 g del compuesto del título. LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,52 min; MS (ESlpos): m/z = 413 [M+Hf . Eiemplo 50A 1 -(3-bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 3A A y clorhidrato de 3-bromofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 2,50 g del compuesto del título con 70% de pureza (67% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,93 min; MS (ESlpos): m/z = 405 [M+H]+. Ejemplo 51A 1-(3-bromofenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A y clorhidrato de 3-bromofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 689 mg del compuesto del título con 76% de pureza (77% del rendimiento teórico). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,73-7,69 (m, 2H), 7,52 (dt, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,25 (s, 1 H), 7, 18 (dt, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,55 min; MS (ESlpos): m/z = 423 [M+H]+. Ejemplo 52A 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 18AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 3,87 g (89% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,80 (dd, 1 H), 7,63 (dt, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,41 -7,35 (m, 2H), 7,31 (s, 1 H), 7,24-7,20 (m, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC- S (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,98 min; MS (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+. Ejemplo 53A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1 /- -pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 10A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 0,60 g (97% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,74 (dd, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,34 (ddd, 1 H), 7,29 (t, 1 H), , 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 4,34 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,77 min; MS (ESlpos): m/z = 375 [M+H]+.

Ejemplo 54A 5-[3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil]-1 -(3-clorofen¡l)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 19AA y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 2,42 g (62% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,15 (s, 1 H), 7,96 (s, 2H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,55 (s, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 4,36 (q, 2H), 1 ,33 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 3, 16 min; MS (ESlpos): m/z = 463 [M+H]+. Ejemplo 55A 1 -(4-clorofenil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 9AA y clorhidrato de 4-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 4,78 g (98% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,76 (d, 1 H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,33 (s, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,33 (t, 3H). LC-MS (Método 6): temperatura ambiente = 4, 1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+. Ejemplo 56A 1 -(4-clorofenil)-5-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 8A A y clorhidrato de 4-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 43,4 g (87% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,58-7,53 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,28-7, 19 (m, 3H), 7,06 (d, 1 H), 4,34 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 6): temperatura ambiente = 3,93 min; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+Hf. Ejemplo 57 A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 20AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 2,79 g del compuesto del título con 78% de pureza. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,75 (dd, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,34 (ddd, 1 H), 7, 19 (s, 1 H), 7, 10 (d, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,34 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,98 min; MS (ESlpos): m/z = 377 [M+H]+. Ejemplo 58A 1-(3-clorofenil)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 20AA y clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 1 ,75 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,58-7,53 (m, 2H), 7,48 (t, 1 H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 7, 19 (s, 1 H), 7, 12-7,07 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,91-6,86 (m, 1 H), 4,34 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,97 min; MS (ESlpos): m/z = 359 [M+H]+. Ejemplo 59A 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-cianofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se colocan 100 mg (0,236 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 51A A en 1 mi de 1 - metil-2-pirrolidona, se agregan 55,4 mg (0,472 mmol) de cianuro de cinc y 27,3 mg (0,024 mmol) de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0), y la mezcla se calienta en un recipiente de vidrio cerrado a 200°C bajo irradiación de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción luego se filtra a través de Kieselguhr y se eluye con metanol, el material filtrado se torna levemente ácido con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N y se concentra, y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 33 mg (34% del rendimiento teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,72 min; MS (ESlpos): m/z = 370 [M+H]+. Ejemplo 60A 5-(3-clorofenil)-1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 3A A y clorhidrato de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 0,76 g del compuesto del título con 46% de pureza (23% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,29 min; MS (ESlpos): m/z = 370 [M+H]+. Ejemplo 61A 5-(3-clorofenil)-1-(3-cianofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 3A A y clorhidrato de 3-cianofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 540 mg del compuesto del título con 69% de pureza (25% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,24 min; MS (ESlpos): m/z = 352 [M+H]+. Ejemplo 62A 1 ,5-bis(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 4A A y clorhidrato de 3-cianofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 440 mg del compuesto del título con 26% de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,95 min; MS (ESlpos): m/z = 343 [M+H]+. Ejemplo 63A 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 4A A y clorhidrato de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA. Se obtienen 510 mg del compuesto del título con 27% de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,00 min; MS (ESlpos): m/z = 361 [M+H]+. Ejemplo 64A 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A y clorhidrato de 3-cianofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 1 ,96 g del compuesto del título con 55% de pureza (86% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,71 min; MS (ESlpos): m/z = 370 [M+H]+. Ejemplo 65A 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carbox¡lato de etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 1A A y clorhidrato de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21AA. Se obtienen 2,66 g del compuesto del título con 49% de pureza (100% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,75 min; MS (ESlpos): m/z = 388 [M+H]+. Ejemplo 66A 1 -(3-clorofenil)-5-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo Se colocan 100 mg (0,29 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 44 AA en 2 mi de acetona seca, se agregan 44,4 mg (0,32 mmol) de carbonato de potasio y 36,5 mg (0,29 mmol) de 2-bromoetanol, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de ácido fórmico 0, 1 %) y se obtienen 13,1 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,56-7,44 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7, 16 (s, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,91 -6,89 (m, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 4,85 (t, 1 H), 4,34 (q, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,66 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H).

LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,35 min; MS (ESlpos): m/z Ejemplo 67A 5-{3-[3-(acetiloxi)propoxi]fenil}-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se colocan 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 44AA en 1 mi de DMF seco, se agregan 242 mg (1 ,75 mmol) de carbonato de potasio y 158 mg (0,875 mmol) de 1-acetoxi-3-bromopropano, y la mezcla se agita a 90°C durante 4 h. La mezcla de reacción luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de ácido fórmico 0, 1 %) y se obtienen 109 mg (84% del rendimiento teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,79 min; MS (ESlpos): m/z = 443 [M+H]+. Ejemplo 68A 1 -(3-clorofenil)-5-[3-(3-cloropropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se colocan 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 44AA en 3 mi de DMF seco, se agregan 76,6 mg (0,554 mmol) de carbonato de potasio y 133 mg (0,846 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de ácido fórmico 0,1 %) y se obtienen 42 mg del compuesto del titulo con 49% de pureza (17% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,53 min; MS (ESlpos): m/z = 419 [M+H]+. Ejemplo 69A 1 - 3-clorofenil)-5-[3-(2-metoxietoxi)fen¡l]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo hL 3 Se colocan 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 44AA en 2 mi de acetona seca, se agregan 44,4 mg (0,321 mmol) de carbonato de potasio y 40,6 mg (0,292 mmol) de 2-bromoetilo éter metílico, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de ácido fórmico 0,1%) y se obtienen 48 mg (41 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,56-7,44 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7, 17 (s, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,93-6,89 (m, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 4,34 (q, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,61 -3,57 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,68 min; MS (ESlpos): m/z = 401 [M+H]+. Ejemplo 70A 1 -(3-clorofenil)-5-[3-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se agitan 41 ,5 mg (0, 10 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 68AA y 83 µ? (0,99 mmol) de pirrolidina en 3 mi de etanol a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 18,3 mg del compuesto del título. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,51 min; MS (ESlpos): m/z = 454 [M+H]+. Ejemplo 71A Ácido 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se colocan 5,1 1 g (12,9 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21 AA en 142 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 3,08 g (129 mmol) de hidróxido de litio y 47 mi de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N hasta pH ácido, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen 4,51 g (90% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6): d = 13,2 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,36 (ddd, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,21-7, 16 (m, 1 H). LC- S (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,52 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+. Ejemplo 72A Ácido 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carbox(lico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 22AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA. Se obtienen 4, 18 g (78% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,20-7, 15 (m, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,49 min; MS (ESlpos): m/z = 351 [M+H]+. Ejemplo 73A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-(3,5-difluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se colocan 2,50 g (6,89 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23A A en 62 mi de una mezcla 2: 1 de 1 ,4-dioxano y agua, se agregan 35 mi (70 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra y luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2N al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen 2,28 g (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,2 (s, 1 H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 1 H), 7,33 (tt, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7, 10-7,02 (m, 2H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,21 min; MS (ESlpos): m/z = 335 [M+H]+. Ejemplo 74A Ácido 1 ,5-Bis(3-clorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 24AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA. Se obtienen 5,97 g (94% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,57-7,37 (m, 6H), 7,28-7,24 (m, 1 H), 7,21 -7, 18 (m, 1 H), 7, 17 (s, 1 H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,28 min; MS (ESlpos): m/z = 333 [M+H]+. Ejemplo 75A Ácido 1 ,5-Bis(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 25A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 5, 15 g (96% del rendimiento teórico) del compuesto del título. . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,33 (ddd, 1 H), 7,23 (ddd, 1 H), 7, 18 (s, 1 H) LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,49 min; MS (ESlpos): m/z = 369 [M+H . Ejemplo 76A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxílico Se colocan 10,8 g (26,2 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 26A A en 236 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 236 mi (472 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 70°C durante 2 h. La mezcla se concentra y luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2N al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 9,90 g (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 4H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1 H), 7,22-7, 18 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,77 min; MS (ESlpos): m/z = 383 [M+H]+. Ejemplo 77A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se colocan 3,60 g (8,72 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 27 A A en 50 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 50 mi (50 mmol) de una solución 1 N de hidróxido de litio en agua, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 h. La mezcla se concentra, el residuo se diluye con agua, luego se agrega una solución acuosa concentrada de cloruro de hidrógeno hasta pH ácido, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 3,30 g (98% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,70 (d, 1 H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,40 (t, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7, 18 (d, 1 H), 6,99 (s, 1 H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,41 min; MS (ESlpos): m/z = 385 [M+H]+. Ejemplo 78A Ácido 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 /- -pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 28A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 3, 14 g (96% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,72 (dd, .1 H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,44-7,34 (m, 3H), 7,23-7,18 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,56 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. Ejemplo 79A Ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA. Se obtienen 5,30 g (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7, 17 (s, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,46 min; MS (ESlpos): m/z = 351 [M+H]+. Ejemplo 80A Ácido 5-(3-Fluorofenil)-1-(3-metoxifenil)-1 /-/-p¡razol-3-carboxíl¡co Se colocan 34,0 g (99,9 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 30A A en 150 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 150 mi (300 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 70°C durante 1 h. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa concentrada de cloruro de hidrógeno al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se recristaliza desde éter dietílico. Se obtienen 26, 1 g (84% del rendimiento teórico) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,0 (s, 1 H), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,26-7, 13 (m, 3H), 7,08 (d, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 3,72 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,33 min; MS (ESlpos): m/z = 313 [M+H]+. Ejemplo 81A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxilico Se colocan 1 ,50 g (4,20 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 31A A en 20 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 20 mi (20 mmol) de una solución 1 N de hidróxido de litio en agua, y la mezcla se agita a 70°C durante 1 h. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 1 ,32 g (92% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,1 1 (s, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 3,69 (s, 3H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2, 14 min; MS (ESlpos): m/z = 329 [M+Hf. Ejemplo 82A Ácido 5-(3-clorofenil)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol-3-carboxílico Se colocan 2,00 g (5,07 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 32A A en 37 mi de 1 ,4-dioxano, se agrega una solución de 1 ,07 g (20,0 mmol) de hidróxido de litio en 37 mi de agua, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen 0,74 g (40% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d = 7,75 (d, 1 H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,54 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7, 19 (d, 1 H), 6,92 (s, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,65 min; MS (ESlpos): m/z = 367 [M+H]+. Ejemplo 83A Ácido 1-(3-clorofenil)-5-(3,4-difluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 33A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 73AA. Se obtienen 2,49 g (96% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,57-7,43 (m, 5H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,12-7,06 (m, 1 H).

LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,21 min; MS (ESlpos): m/z Ejemplo 84A Ácido 5-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-(3-clorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 34A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 77A A. Se obtienen 3,30 g (98% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,48 (t, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,31 -7,22 (m, 2H), 7,17 (s, 1 H). LC-MS (Método 3): temperatura ambiente = 2,34 min; MS (ESlpos): m/z = 395 [M+H]+. Ejemplo 85A Ácido 5-(3-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se colocan 23,0 g (66,7 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 35AA en 100 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 100 mi (200 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 50°C durante 2 h. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa concentrada de cloruro de hidrógeno hasta pH ácido, la mezcla se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se agita en una pequeña cantidad de éter dietílico, se recoge mediante filtración y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 17,8 g (84% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,46-7,29 (m, 7H), 7, 19-7, 14 (m, 2H). LC-MS (Método 4): temperatura ambiente = 3,46 min; MS (ESlpos): m/z = 317 [M+H]+. Ejemplo 86A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se colocan 2,30 g (6,67 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 36AA en 32 mi de una mezcla 2: 1 de 1 ,4-dioxano y agua, se agregan 17 mi (33,4 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 50°C durante 2 h. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2N al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se agita en una pequeña cantidad de una mezcla de éter de petróleo y éter dietílico, se recoge mediante filtración y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 1 ,58 g (75% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,56-7,40 (m, 5H), 7,34-7,20 (m, 3H), 7, 11 (s, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,35 min; MS (ESlpos): m/z = 317 [M+H]+. Ejemplo 87 A Ácido 1-(4-Fluorofenil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxílico Se colocan 4,50 g (1 1 ,9 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 37 A A en 107 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 107 mi (214 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 70°C durante 2 h. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2N al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 4,1 1 g (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,64-7,54 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,25 (s, 1 H). LC-MS (Método 4): temperatura ambiente = 3,53 min; MS (ESlpos): m/z = 351 [M+H]+. Ejemplo 88A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-(2,3-difluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se coloca 0,21 g (0,526 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 38AA en 3,5 mi de metanol y, a temperatura ambiente, se agregan 295 mg (5,26 mmol) de hidróxido de potasio. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 5 min, luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N hasta un pH de 5, y el precipitado resultante se recoge mediante filtración por succión, se lava con éter dietílico y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 145 mg (82% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,2 (s, 1 H), 7,60-7,43 (m, 4H), 7,33-7, 19 (m, 3H), 7, 18 (s, 1 H). LC-MS (Método 2): temperatura ambiente = 2,32 min; MS (ESlpos): m/z = 335 [M+H]+. Ejemplo 89A Ácido 5-(3-clorofenil)-1-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se colocan 26,8 g (74,2 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 39AA en 300 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 56 mi (1 1 1 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 70°C durante 2 h. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 24,5 g (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7, 19-7,14 (m, 2H). LC-MS (Método 6): temperatura ambiente = 3,51 min; MS (ESlpos): m/z = 333 [M+H]+. Ejemplo 90A Ácido 5-(3-Fluorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se colocan 23,9 g (72,8 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 40 A A en 100 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 100 mi (200 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 50°C durante 1 h. La mezcla se concentra, el residuo se diluye con agua, luego se agrega una solución acuosa concentrada de cloruro de hidrógeno hasta pH ácido, la mezcla se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se agita en una pequeña cantidad de éter dietílico, se recoge mediante filtración y se seca bajo alto vacio. Se obtienen 22,0 g (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,44-7,37 (m, 3H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,22 (dt, 1 H), 7, 16 (dt, 1 H), 7, 12 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H). LC- S (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,32 min; MS (ESlpos): m/z = 301 [M+H]+. Ejemplo 91A Ácido 1-(3-clorofenil)-5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 41A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 1 ,31 g del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1 H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 7, 18 (s, 1 H), 6,88 (dt, 1 H) 6,73-6,69 (m, 2H), 3,70 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,37 min; MS (ESlpos): m/z = 347 [M+H]+. Ejemplo 92A Ácido 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 42A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 1 ,38 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,35 (ddd, 1 H), 7, 17 (s, 1 H), 6,89 (dt, 1 H), 6,74-6,69 (m, 2H), 3,71 (s, 3H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,95 min; MS (ESlpos): m/z = 365 [M+H]+. Ejemplo 93A Ácido 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 45A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 348 mg (68% del rendimiento teórico) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,87 (dt, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,33 (ddd, 1 H), 7,24 (s, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,21 min; MS (ESlpos): m/z = 342 [M+H]+. Ejemplo 94A Ácido 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 46A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 550 mg (99% del rendimiento teórico) del compuesto del título. ?-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,34 (ddd, 1 H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1 H), 7,07 (dt, 1 H). LC-MS (Método 1): temperatura ambiente = 2,36 min; MS (ESlpos): m/z = 335 [M+H]+. Ejemplo 95A Ácido 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 47 AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 344 mg (97% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,67-7,50 (m, 4H), 7,36 (ddd, 1 H), 7,26 (s, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,53 min; MS (ESlpos): m/z = 385 [M+H]+. Ejemplo 96A Ácido 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1 -/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 48A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA. Se obtienen 851 mg del compuesto del título con 51 % de pureza. LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,58 min; MS (ESlpos): m/z = 403 [M+H]+. Ejemplo 97A Ácido 1-(3-clorofenil)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 49A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 1 ,82 g (85% del rendimiento teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,55 min; MS (ESlpos): m/z = 385 [M+H]+. Ejemplo 98A Ácido 1 -(3-Bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 51A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 1 ,74 g del compuesto del título. LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,47 min; MS (ESlpos): m/z = 377 [M+H]+. Ejemplo 99A Ácido 1-(3-Bromofenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se colocan 688 mg del compuesto del Ejemplo Ejemplo 51A A con 76% de pureza (1 ,23 mmol) en 29 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 389 mg (16,2 mmol) de hidróxido de litio y 10 mi de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h, luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N hasta pH ácido, y la mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se agita en una pequeña cantidad de ciciohexano y el precipitado se recoge mediante filtración por succión. Se obtienen 413 mg (83% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,51 (dt, ?), 7,42 (t, 1 H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,18 (dt, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,53 min; MS (ESlpos): m/z = 395 [M+H]+. Ejemplo 100A Ácido 5-[3-(benciloxi)fenil]-1 -(3-clorofenil)-1 -/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del o Ejemplo 43A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 60,0 g (85% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,40-7,22 (m, 7H), 7, 10 (s, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,04 (s, 2H). LC-MS (Método 9): temperatura ambiente = 2,40 min; MS (ESlpos): m/z = 405 [M+H]+. Ejemplo 101A Ácido 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se colocan 200 mg (0,453 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 52A A en una mezcla de 1 ,5 mi de 1 ,4-dioxano y 0,9 mi de agua desgasificada bajo argón, se agregan 152 mg (2,72 mmol) de hidróxido de potasio, 23,1 mg (0,054 mmol) de 2-di-fert-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y 16,6 mg (0,018 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y la mezcla se calienta a 80°C durante la noche. Luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N hasta pH ácido, y la mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 100 mg (63% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,33 (ddd, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,63 (dt, 1 H), 6,59 (dt, 1 H), 6,44 (t, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2, 14 min; MS (ESlpos): m/z = 351 [M+H]+. Ejemplo 102 A Ácido 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 53AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 515 mg (93% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,11 (s, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 3,70 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,34 min; MS (ESlpos): m/z = 347 [M+H]+. Ejemplo 103 A Ácido 5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 54A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 86AA. Se obtienen 1 ,78 g (79% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,96 (s, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,80 min; MS (ESlpos): m/z = 435 [M+H]+. Ejemplo 104 A Ácido 1-(4-clorofenil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se colocan 4,75 g (12,0 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 55AA en 108 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 108 mi (216 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 70°C durante 2 h. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa concentrada de cloruro de hidrógeno al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 4,40 g (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,65-7,52 (m, 5H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1 H). LC-MS (Método 4): temperatura ambiente = 3,71 min; MS (ESlpos): m/z = 367 [M+H]+. Ejemplo 105 A Ácido 1-(4-clorofenil)-5-(3-fluorofenil)-1/-/-pirazol-3-carboxílico Se colocan 43,0 g (125 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 56AA en 504 mi de 1 ,4-dioxano, se agregan 94 mi (188 mmol) de una solución de hidróxido de litio en agua 2N, y la mezcla se agita a 70°C durante 2 h. La mezcla se concentra, luego se agrega una solución acuosa concentrada de cloruro de hidrógeno al residuo hasta pH ácido, la mezcla se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 39,5 g (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 3H), 7,27-7,16 (m, 2H), 7,10 (s, 1 H), 7,06 (d, 1 H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,49 min; MS (ESlpos): m/z = 31 [M+H]+. Ejemplo 106 A Ácido 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 57AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 2,34 g del compuesto del título con 79% de pureza. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13, 1 (s, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,32 (ddd, 1 H), 7, 13 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,94-6,89 (m, 1 H), 2,27 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,52 min; MS (ESlpos): m/z = 349 [M+H]+. Ejemplo 107 A Ácido 1-(3-clorofenil)-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo S8A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 1 ,64 g (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s, 1 H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,48 (t, 1 H), 7,25 (ddd, 1 H), 7, 13 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 2,27 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,49 min; MS (ESlpos): m/z = 331 [M+H]+. Ejemplo 108A Ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-1/-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 59A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA. Se obtienen 21 mg del compuesto del título con 83% de pureza (64% del rendimiento teórico). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,2 (s, 1 H), 7,99-7,95 (m, 2H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,52 (dt, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,20-7,15 (m, 1 H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,78 min; MS (ESlpos): m/z = 342 [M+H]+. Ejemplo 109 A Ácido 5-(3-clorofenil)-1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 60AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 672 mg del compuesto del título con 61 % de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,86 mín; MS (ESlpos): m/z = 342 [M+H]+. Ejemplo 110A Ácido 5-(3-clorofenil)-1 -(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 61 AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 470 mg del compuesto del título con 77% de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,76 min; MS (ESlpos): m/z = 324 [M+H]+. Ejemplo 111A Ácido 1 ,5-B¡s(3-cianofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 62A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 397 mg del compuesto del título con 36% de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,48 min; MS (ESlpos): m/z = 315 [M+H]+. Ejemplo 112A Ácido 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 63A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 430 mg del compuesto del título con 43% de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,58 min; MS (ESlpos): m/z = 333 [M+H]+. Ejemplo 113A Ácido 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 64A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 1 ,21 g del compuesto del título con 53% de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,83 min; MS (ESlpos): m/z = 342 [M+H]+ Ejemplo 114A Ácido 5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 65A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA pero con agitación durante 6 horas. Se obtienen 1 ,88 g del compuesto del título con 64% de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,91 min; MS (ESlpos): m/z = 360 [M+Hf. Ejemplo 115A Ácido 1 -(3-cloroferiil)-5-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 66AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 1 1 mg (82% del rendimiento teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,94 min; MS (ESlpos): m/z = 359 [M+H]+. Ejemplo 116A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 67 A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 99 mg del compuesto del título con 65% de pureza (70% del rendimiento teórico). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,0 (s, 1 H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7, 10 (s, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,90-6,86 (m, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 4,52 (t, 1 H), 3,97 (t, 2H), 3,50 (q, 2H), 1 ,82-1 ,74 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,04 min; MS (ESlpos): m/z = 373 [M+H]+. Ejemplo 117A Ácido 1-(3-clorofenil)-5-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxílico H, 3 La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 69A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71 AA y con purificación mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de ácido fórmico 0,1 %). Se obtienen 46 mg (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,0 (s, 1 H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7, 10 (S, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,91 -6,88 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,61 -3,54 (m, 2H), 3,28 (S, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,23 min; MS (ESlpos): m/z = 373 [M+H]+. Ejemplo 118A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxílico La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 70A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA. Se obtienen 10 mg del compuesto del título con 79% de pureza (44% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,44 min; MS (ESlpos): m/z = 426 [M+H]+. Eiemplo 119A 1-({5-[3-(2-cloroetoxi>5-fluorofen¡l]-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona Se colocan 1 ,66 g (4,73 mmol) del compuesto del Ejemplo Eiemplo 101AA, 1 ,04 g (5,21 mmol) del compuesto del Ejemplo Eiemplo 125A A y 3,69 g (7,10 mmol) de PyBOP en 80 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 1 ,73 mi (9,94 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se agrega agua, el tetrahidrofurano se elimina al vacío, el residuo se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía flash (fase móvil: acetato de etilo/metanol 200/1 ). Se obtienen 1 ,24 g (63% del rendimiento teórico) de 1-¾1-(3-don 4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,59 min; MS (ESlpos): m/z = 419 [M+H]+. Se colocan 200 mg (0,48 mmol) de 1-{[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona en 2,2 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 48 µ? (0,72 mmol) de 2-cloroetanol, 188 mg (0,72 mmol) de trifenilfosfina y 145 mg (0,72 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/ agua). Se obtienen 24 mg (10% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0.4H), 7,80 (dd, 1 H), 7,54 (dt, 1 H), 7,37 (ddd, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,95 (dt, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,77-6,71 (m, 1 H), 5,32 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2), 4,44 (s, 1 ,21-1), 4,24 (t, 2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,90 (t, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,40 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+. 5 Ejemplo 120A Metansulfonato de 3-(3-{1 -(3-clorofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1 -il)carbonil]-1 H-pirazol-5- il}fenoxi)propilo Se colocan 3,63 g (8,23 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 24 en 24 mi de diclorometano y, a temperatura ambiente, se agregan 2,2 mi (19,3 mmol) de 2,6-dimetilpiridina y 0,75 mi (9,63 mmol) de cloruro de metansulfonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con diclorometano, se lava con agua y una solución acuosa de 20 carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 4,33 g del compuesto del título con 55% de pureza (56% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2, 15 min; MS (ESlpos): m/z = 519 [M+H]+. Ejemplo 121 A Metansulfonato de 2-(3-{1-(3-clorofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]-1 /-/-pirazol-5-25 il}fenoxi)etilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 120AA. Se obtienen 6, 14 g del compuesto del título con 51 % de pureza (57% del rendimiento teórico). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,08 min; MS (ESlpos): m/z = 505 [M+H]+. Ejemplo 122A N2-Bencilglicinamida Se colocan 44,2 g (0,40 mol) de clorhidrato de glicinamida en 2,2 I de diclorometano a temperatura ambiente bajo argón, se agregan 112 mi (0,80 mol) de trietilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregan 42,5 g (0,40 mol) de benzaldehido, y la mezcla se calienta bajo reflujo con una trampa de agua durante la noche. La mezcla se concentra, el residuo se disuelve en 400 mi de tetrahidrofurano/metanol (1 : 1 ) y, a 0°C, se agregan 16,7 g (0,44 mol) de borhidruro de sodio en porciones, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La suspensión se filtra con succión, y el material filtrado se concentra y se seca bajo alto vacío. El residuo se agita en acetato de etilo, el precipitado se retira por filtración, el material filtrado se concentra, y el residuo se agita en tolueno durante la noche. Luego de recoger el sólido mediante filtración seguida por secado bajo alto vacío se obtienen 56,5 g (84% del rendimiento teórico) del compuesto del título.

?-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,36-7,28 (m, 4H), 7,27-7,19 (m, 1 H), 3,68-3,64 (m, -3,00 (m, 2H). LC-MS (Método 10): temperatura ambiente = 0,40 min; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]+. Ejemplo 123A 1-bencil-3-(hidroximetil)imidazolidin-4-ona Se agregan 172 ml (6,20 mol) de una solución de formaldehido al 37% a 56,5 g (0,34 mol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 122AA y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen 74,5 g (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 207 [M+H]+. Ejemplo 124A Trifluoroacetato de 1-bencilimidazolidin-4-ona S calientan 74,5 g (0,36 mol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 123AA a 150°C bajo alto vacío durante 6 h mientras se destilan los productos de reacción volátiles. El residuo se purifica mediante HPLC (columna: Sunfire C18 5µ, 250 x 20 mm; eluyente: gradiente de 0,2% ácido trifluoroacético/agua-acetonitrilo). Se obtienen 28,4 g (27% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,75 (s, 1 H), 7,48-7,39 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H). LC-MS (Método 10): temperatura ambiente = 0,94 min; MS (ESlpos): m/z = 177 [M-CF3COOH+H]+ Ejemplo 125A Trifluoroacetato de imidazolidin-4-ona Se disuelven 28,4 g (97,9 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 124A A en 750 mi de etanol y, bajo argón, se agregan 4,5 g (42,3 mmol) de paladio sobre carbón activado (5%). La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión se filtra a través de Celite, se concentra y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 19,2 g (98% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6): d = 10,1 (s, 2H), 8,89 (s, 1 H), 4,55 (s, 2H), 3,63 (s, 2H). GC-MS (Método 1 1 ): temperatura ambiente = 3,92 min MS (Elpos): m/z = 86 [M-CF3COOH]+. Ejemplo 126A 3-Acetil-5-fluorobencencarbonitrilo Se agregan 824 mg (0,900 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 1 ,23 g (1 ,98 mmol) de rac-1 ,1 '-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano) a 9,00 g (45¡0 mmol) de 3-bromo-5-fluorobencencarbonitrilo en tolueno (300 mi) bajo una atmósfera de argón. Después de la adición de 19,5 g (54,0 mmol) de (l-etoxivinil)tributilestanano, la mezcla se agita bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentra y el residuo se recoge en 300 mi de THF. Después de la adición de 100 mi de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2N la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción luego se neutraliza con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 9: 1 ). Se obtienen 7, 1 1 g (97% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,28 (t, 1 H), 8,18-8, 14 (m, 1 H), 8,08-8,04 (m, 1 H), 2,65 (s, 3H). GC-MS (Método 1 1 ): temperatura ambiente = 3,97 min; MS (Elpos): m/z = 163 [M]+. Ejemplo 127 A 4-(3-ciano-5-fluorofenil)-2,4-dioxobutirato de etilo Una solución de 5,00 g (30,6 mmol) de la acetofenona del Ejemplo Ejemplo 126AA en 50 mi de éter dietílico se agrega a 42,9 mi (42,9 mmol, 1 M en hexano) de bis(tr¡metilsil¡l)amida de litio en 130 mi de éter dietílico a -78°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita a -78°C durante 1 h y luego se agregan 5,00 mi (36,8 mmol) de oxalato de dietilo lentamente por goteo. La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N se agrega lentamente a la suspensión resultante, que luego se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se suspende en éter dietílico y se agita durante 30 min. Luego de la filtración y el secado bajo alto vacio se obtienen 6,50 g (81 % del rendimiento teórico) del compuesto del título como una mezcla aproximadamente 9: 1 de ceto/enol. LC-MS (Método 12): temperatura ambiente = 0,73, 1 ,04 min; MS (ESlneg): m/z = 262 [M- Ejemplo 128A 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-c¡ano-5-fluorofen¡l)-1 /-/-p¡razol-3-carboxilato de etilo Se agregan 898 mg (4,56 mmol) de clorhidrato de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina a 1 ,00 g (3,80 mmol) del compuesto 1 ,3-diceto del Ejemplo Ejemplo 127AA en 15 mi de N,N- dimetilacetamida y luego se agregan 0, 190 mi de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 10N a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h y luego se purifica directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 1 ,22 g (83% del rendimiento teórico) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,93 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,41 -7,33 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 1 ,32 (t, 3H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,37 min; MS (ESlpos): m/z = 388 [M+H]+. Ejemplo 129A Ácido 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico Se agregan 12,0 mi de agua y 741 mg (30, 1 mmol) de h¡dró,xido de litio a . 1 ,20 g (3, 10 mmol) del éster carboxílico de Ejemplo Ejemplo 128AA en 36,0 mi de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h y luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N a la solución de reacción. La mezcla se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen 1 , 10 g (95% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,2 (s, 1 H), 7,97-7,88 (m, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,59-7,46 (m, 2H), 7,35 (ddd, 1 H), 7,29 (s, 1 H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 15 min; MS (ESlpos): m/z = 360 [M+H]+. Ejemplo 130 A 1-(3-clorofenil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se agregan 1 ,87 g (6,28 mmol) de clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina con 60% de pureza a 1 ,30 g (4,83 mmol) del compuesto 1 ,3-diceto del Ejemplo Ejemplo 127AA en 50 mi de etanol y la mezcla luego se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se agregan 40 mi de ácido acético concentrado a la solución de reacción y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h y luego a 60°C durante 1 h. Se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N a la mezcla, que luego se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20: 1 ? 1 : 1 ). Se obtienen 1 , 16 g (65% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,93 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,57-7,41 (m, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 4,35 (q, 2H), 1 ,33 (t, 3H). LC-MS (Método 10): temperatura ambiente = 2,51 min; MS (ESIpos): m/z Ejemplo 131A Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxilico Se agregan 20,0 mi de agua y 453 mg (18,9 mmol) de hidróxido de litio a 700 mg (1 ,89 mmol) del éster carboxílico de Ejemplo Ejemplo 130AA en 60,0 mi de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N a la solución de reacción. La mezcla se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 712 mg (89% del rendimiento teórico) del compuesto del título con 81 % de pureza. LC-MS (Método 10): temperatura ambiente = 2, 1 1 min; MS (ESlpos): m/z = 342 [M+H]+. Ejemplo 132A 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo Se agregan 1 ,96 g (3,65 mmol) de 2-fluoro-5-hidrazinilbencencarbonitrilo con 35% de pureza a 800 mg (3,04 mmol) del compuesto 1 ,3-diceto del Ejemplo Ejemplo 127 AA en 12 mi de /V,W-d¡metilacetamida y luego se agregan 0,152 mi de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 10N a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h y luego se purifica directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 931 mg (61 % del rendimiento teórico) del compuesto del título con 75% de pureza. LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,25 min; MS (ESlpos): m/z = 379 [M+H]+. Ejemplo 133A Ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se agregan 10,0 mi de agua y 570 mg (23,8 mmol) de hidróxido de litio a 900 mg (1 ,78 mmol) del éster carboxílico de Ejemplo Ejemplo 132AA con 75% de pureza en 30,0 mi de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h y luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N a la solución de reacción. La mezcla se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 527 mg (86% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,09 (br. s., 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,81-7,69 (m, 2H), 7,69- 7,60 (m, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,28 (br. s., 1 H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,03 min; MS (ESlpos): m/z = 351 [M+H]+. Ejemplo 134A 5-(3-c¡ano-5-fluorofenil)-1 -(3-cianofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo Se agregan 985 mg (4,56 mmol) de 3-hidrazinilbenzonitrilo con 79% de pureza a 1 ,00 g (3,80 mmol) del compuesto 1 ,3-diceto del Ejemplo Ejemplo 127AA en 20 mi de N,N- dimetilacetamida y luego se agregan 0, 190 mi de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 10N a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h y luego se purifica directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 1 ,22 g (80% del rendimiento teórico) del compuesto del título con 90% de pureza. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,04 min; MS (ESlpos): m/z = 361 [M+H]+. Ejemplo 135A Ácido 5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1 -(3-cianofenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se agregan 15,0 mi de agua y 797 mg de hidróxido de litio (33,3 mmol) a 1 ,20 g (3,00 mmol) del éster carboxílico de Ejemplo Ejemplo 134AA con 90% de pureza en 45,0 mi de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h y luego se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N a la solución de reacción. La mezcla se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 821 mg (82% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,23 (br. s., 1 H), 8,01-7,88 (m, 3H), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,55 (d, 1 H), 7,32 (s, 1 H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,57 min; MS (ESlpos): m/z = 332 [M+H]+. Realizaciones eiemplificativas: Ejemplo 1 1 -{[1 -(3-cloro-4-fluorofeníl)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona Se colocan 50,0 mg (0, 14 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 71AA, 12,8 mg (0, 15 mmol) de ¡midazolidin-4-ona y 106 mg (0,20 mmol) de PyBOP en 2,5 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 50 µ? (0,28 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 49,0 mg (83% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,85-7,81 (m, 1 H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,41 -7,34 (m, 1 H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,22-7, 17 (m, 1 H), 5,32 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,43 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,94 min; MS (ESlpos): m/z = 437 [M+H]+.

Ejemplo 2 1 -{[5-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolid La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 72AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 50 mg (84% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0.6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,63-7,61 (m, 1 H), 7,59-7,55 (m, 1 H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,21-7, 16 (m, 1 H), 5,32 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,21-1), 3,98 (s, 0,81-1). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,90 min; MS (ESlpos): m/z = 419 [M+H]+. Ejemplo 3 1-{[1 ^3-clorofenil)-5-(3,5-difluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 73AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_l . Se obtienen 28 mg (73% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,61 (t, 1 H), 7,59-7,54 (m, 1 H), 7,53-7,47 (m, 1 H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7, 10-7,04 (m, 2H), 5,33 (s, 0.8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 15 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. Ejemplo 4 1-{[1 ,5-Bis(3-clorofenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 74A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 110 mg (91 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,58 (t, 1 H), 7,56-7,52 (m, 1 H), 7,51 -7,39 (m, 4H), 7,31-7,25 (m, 1 H), 7,22-7, 18 (m, 2H), 5,34 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 9): temperatura ambiente = 2,03 min; MS (ESlpos): m/z = 401 [M+H]+. Eiemplo 5 1 -{[1 ,5-Bis(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 75A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_l . Se obtienen 23 mg (39% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): S = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,82 (dd, 1 H), 7,68 (dt, 1 H), 7,53 (dt, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,38-7,32 (m, 1 H), 7,25-7, 19 (m, 2H), 5,33 (s, 0.8H), 4,90 (s, 1.2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,93 min; MS (ESlpos): m/z = 437 [M+H]+. Ejemplo 6 1 -({1 -(3-clorofenil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 76A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 24 mg (64% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,60-7,53 (m, 3H), 7,52-7,46 (m, 1 H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 1 H), 7,24-7,22 (m, 1 H), 7,21-7,18 (m, 1 H) 5,34 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,97 min; MS (ESlpos): m/z = 451 [M+H]+. Ejemplo 7 1 -({1 -(3-clorofenil)-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolid¡n-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 77A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1. . Se obtienen 28 mg (74% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,77 (ddd, 1 H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,53-7,46 (m, 1 H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,38-7,36 (m, 1 H), 7,35-7,29 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,21-1), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,25 min; MS (ESlpos): m/z = 453 [M+H]+. Ejemplo 8 1-({1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 78AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 53 mg (91 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,78-7,74 (m, 1 H), 7,60- 7,51 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,24-7, 19 (m, 2H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 , 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. Ejemplo 9 1-{[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 79A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo EjemploJ. . Se obtienen 52 mg (87% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,67-7,63 (m, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,57-7,52 (m, 1 H), 7,51 -7,41 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,21-7, 19 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1.2H), 3,98 (s, 0.8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,89 min; MS (ESlpos): m/z = 419 [M+H]+. Ejemplo 10 1 -J5-(3-Fluorofenil)-1-(3-metoxifenil)-1/-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 80A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo EjemploJL . Se obtienen 27 mg (70% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,71 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,27-7, 15 (m, 3H), 7,09 (d, 1 H), 7,06-7,01 (m, ?), 6,98-6,95 (m, 1 H), 6,92-6,86 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,72 (s, 3H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,63 min; MS (ESlpos): m/z = 381 [M+H]+. Eiemplo 11 1-{[1 -(3-doiOfenil)-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 81 AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 31 mg (84% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,57-7,44 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7, 14-7, 12 (m, 1 H), 7,00-6,95 (m, 1 H), 6,91-6,87 (m, 1 H), 6,83-6,78 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,70 (s, 3H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,73 min; MS (ESlpos): m/z = 397 [M+H]+. Eiemplo 12 1 -({5-(3-clorofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)im¡dazolidin-4-^ La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 82A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 22 mg (58% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,64 (s, 0,4H), 7,86-7,81 (m, 1 H), 7,76-7,66 (m, 3H), 7,51 -7,47 (m, 1 H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,24-7, 18 (m, 2H), 5,35 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,21-1), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,23 min; MS (ESlpos): m/z = 435 [M+H]+. Ejemplo 13 1 -J1-(3-clorofenil)-5-(3,4-difluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 83A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo EjemploJ. . Se obtienen 16 mg (41 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,60 (t, 1 H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 7,12-7,06 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 16 min; MS (ESlpos): m/z = 403 [M+H]+. Ejemplo 14 1-{[5-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 84AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 26 mg (70% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,77-7,72 (m, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,57-7,52 (m, 1 H), 7,51-7,45 (m, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,31 -7,24 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 1 H), 5,33 (s, 0.8H), 4,90 (s, 1 ,21-1), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,92 min; MS (ESlpos): m/z = 463 [M+H]+. Ejemplo 15 1 -{[5-(3-clorofen¡l)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 85A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 53 mg (42% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,71 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,48-7,31 (m, 7H), 7,20-7, 15 (m, 2H), 5,32 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,43 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,77 min; MS (ESlpos): m/z = 385 [M+H]+.

Ejemplo 16 1 -{[1 -(3-clorofen¡l)-5-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 86AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 34 mg (88% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,64 (s, 0,4H), 7,57-7,40 (m, 5H), 7,35-7,21 (m, 3H), 7, 14-7, 1 1 (m, 1 H), 5,38 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1.2H), 4,49 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 10 min; MS (ESlpos): m/z = 385 [M+H]+. Ejemplo 17 1-({1-(4-Fluorofenil)-5-[3-(trifluorometil)fem La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 87 AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 28 mg (74% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,75 (d, 1 H), 7,65-7,56 (m, 3H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1.2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 17 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+Hf. Ejemplo 18 1-J1-(3-clorofenil)-5-{2,3-difluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 88A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 8 mg (100% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,64 (s, 0,4H), 7,61-7,43 (m, 4H), 7,35-7,21 (m, 3H), 7,21-7, 19 (m, 1 H), 5,38 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,49 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 12 min; MS (ESlpos): m/z = 403 [M+H]+. Ejemplo 19 1 -{[5-(3-clorofenil)-1 -(4-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 89AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_l . Se obtienen 31 mg (80% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,20-7, 16 (m, 2H), 5,32 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,21-1), 4,43 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,22 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. Ejemplo 20 1 -{[5-(3-Fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 90A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 18 mg (47% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,27-7, 16 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 1 H), 5,32 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,43 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,64 min; MS (ESlpos): m/z = 369 [M+H]+. Ejemplo 21 1-{[1 -(3-clorofenil)-5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1 -/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona Se colocan 800 mg (2,31 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 91AA en 19 mi de tolueno seco y, a temperatura ambiente, se agregan 0,48 mi (6,58 mmol) de cloruro de tionilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 2,5 h. Luego de enfriar, el residuo se recoge en 6 mi de diclorometano, y un octavo de la solución se mezcla a 0°C con 0,13 mi (0,92 mmol) de trietilamina y 92,3 mg (0,46 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 125A A y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua) y cromatografía preparativa en capa delgada (gel de sílice; fase móvil: acetato de etilo). Se obtienen 1 1 mg (9% del rendimiento teórico) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,61 (s, 0,4H), 7,59 (t, 1 H), 7,57-7,53 (m, 1 H), 7,53-7,46 (m, 1 H), 7,33-7,26 (m, 1 H), 7,21-7, 19 (m, 1 H), 6,90 (dt, 1 H), 6,74-6,69 (m, 2H), 5,33 (s, 0,8H), 4,90 (S, 1 ,21-1), 4,44 (s, 1.2H), 3,98 (s, 0.8H), 3,71 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,23 min; MS (ESlpos): m/z = 415 [M+H]+. Ejemplo 22 1-{[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 92A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 21. Se obtienen 29 mg (24% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,81 (dd, 1 H), 7,54 (dt, 1 H), 7,40-7,33 (m, 1 H), 7,20-7,18 (m, 1 H), 6,90 (dt, 1 H), 6,75-6,70 (m, 2H), 5,32 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,72 (s, 3H).

LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,27 min; MS (ESlpos): m/z = 433 [M+H]+. Ejemplo 23 1-({1-(3-clorofenil)-5-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolid Se colocan 11 , 1 mg (0,031 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 115AA, 6,8 mg (0,034 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 125A A y 24,2 mg (0,046 mmol) de PyBOP en 0,6 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 1 1 µ? (0,065 mmol) de N,N- diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP 8; fase móvil: gradiente de · acetonitrilo/agua). Se obtienen 3,5 mg (27% del rendimiento teórico) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,32- 7,24 (m, 2H), 7, 12-7, 10 (m, 1 H), 7,00-6,95 (m, 1 H), 6,92-6,89 (m, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 5,35 (s, 0.8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,85 (t, 1 H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,92 (t, 2H), 3,67 (q, 2H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,38 min; MS (ESlpos): m/z = 427 [M+H]+. Ejemplo 24 1 -({1 -(3-clorofenil)-5-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-on La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 116AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 54 mg (69% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,12-7, 10 (m, 1 H), 6,99-6,94 (m, 1 H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 6,80-6,76 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,21-1), 4,52 (t, 1 H), 4,46 (s, 1 ,2H), 4,01-3,95 (m, 2,8H), 3,51 (q, 2H), 1 ,83-1 ,75 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,95 min; MS (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+. Ejemplo 25 3-{1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]-1 /-/-pirazol-5-il}bencencarbonitrilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 93AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . El producto se purifica adicionalmente por cromatografía preparativa en capa delgada (gel de sílice; fase móvil: acetato de etilo) y se obtienen 8 mg (16% del rendimiento teórico) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,95-7,92 (m, 1 H), 7,89 (dt, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8 H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,64 min; MS (ESlpos): m/z = 410 [M+H]+. Ejemplo 26 1 -{[1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-N]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 94AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . El producto se purifica adicionalmente por cromatografía preparativa en capa delgada (gel de sílice; fase móvil: acetato de etilo) y se obtienen 10 mg (16% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,79 (dd, 1 H), 7,55 (dt, 1 H), 7,48-7,40 (m, 1 H), 7,39-7,32 (m, 1 H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7, 19-7, 17 (m, 1 H), 7,10-7,05 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,78 min; MS (ESlpos): m/z = 403 [M+Hf. Ejemplo 27 1 -({1 -(3-doro4-fluorofen¡l)-5-[3-(tr¡fluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 95AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . El producto se purifica adicionalmente por cromatografía preparativa en capa delgada (gel de sílice; fase móvil: acetato de etilo) y se obtienen 17 mg (29% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,69-7,50 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 1 H), 7,30-7,27 (d, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1.2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,95 min; MS (ESlpos): m/z = 453 [M+H]+. Ejemplo 28 H{1 3-<^ 4-fluorofen¡l)^-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3^ il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 96AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 17 mg (27% del rendimiento teórico) del compuesto del titulo. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,84 (dd, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,55 (dt, 1 H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,21-1), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,01 min; MS (ESlpos): m/z = 471 [M+H]+. Ejemplo 29 Formiato de 1 -{[1-(3-clorofenil)-5-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona Se agitan 49,6 mg (0,096 mmol) del compuesto del Ejemplo Eiemplo 120AA y 0,48 mi (0,96 mmol) de una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano en 3 mi de etanol a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de ácido fórmico 0, 1 %). Se obtienen 6,2 mg (23% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 8, 18 (s, 1 H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,31 -7,24 (m, 2H), 7, 13-7,1 1 (m, 1 H), 6,98-6,93 (m, 1 H), 6,88-6,86 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1.2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,92 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2, 15 (s, 6H), 1 ,82-1 ,74 (m, 2H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 0,83 min; MS (ESlpos): m/z = 468 [M+H]+. Eiemplo 30 H{1-(3-clorofenil)^-[3-fluoro-5-<trifluorometil)fenil]-1 - -pirazol-3-il}carbonil)im La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 97AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Eiemplo 23 con la adición de ácido fórmico 0, 1 % en la purificación por HPLC preparativa. Se obtienen 60 mg (51 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,77 (d, 1 H), 7,64-7,55 (m, 3H), 7,53-7,46 (m, 1 H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,39-7,29 (m, 2H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,21-1), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,38 min; MS (ESlpos): m/z = 453 [M+H]+. Ejemplo 31 Formiato de 1 -({1 -(3-clorofenil)-5-[3-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 118AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 3,2 mg (33% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,71 (s, 0,6H), 8,61 (s, 0,4H), 8,17 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7, 13-7, 11 (m, 1 H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 6,89-6,86 (m, 1 H), 6,82-6,78 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,94 (t, 2H), 2,49-2,43 (m, 6H), 1 ,86-1 ,78 (m, 2H), 1 ,71-1 ,66 (m, 4H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 0,86 min; MS (ESlpos): m/z = 494 [M+Hf. Ejemplo 32 1-{[1 -(3-Bromofenil)-5-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}¡midazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 98AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 122 mg (52% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,51- 7,38 (m, 4H), 7,36-7,29 (m, 1 H), 7,22-7, 17 (m, 2H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 19 min; MS (ESlpos): m/z = 445 [M+H]+. Ejemplo 33 1 -{[1-(3-Bromofenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}¡midazolidín-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 99AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 186 mg (79% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,73 (t, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,52 (dt, 1 H), 7,47-7,40 (m, 1 H), 7,37-7,31 (m, 1 H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,21-1), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,93 min; MS (ESlpos): m/z = 463 [M+H]+.

Ejemplo 34 1 -{[1-(3-clorofenil)^^3-hidroxifenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-on Se colocan 100 mg (0,25 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 100A A, 25,5 mg (0,30 mmol) de ¡midazolidin-4-ona y 141 mg (0,27 mmol) de PyBOP en 2 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 47 µ? (0,27 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 83,5 mg (72% del rendimiento teórico) de 1-({5-[3-(bencilox¡)fenil]-1-(3-clorofenil)-1 H-p¡razol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,41 -7,24 (m, 7H), 7,13-7,11 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,01-6,98 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 5,06 (s, 2H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS" (Método 9): temperatura ambiente = 2,25 min; MS (ESlpos): m/z = 473 [M+H]+. Se colocan 317 mg (0,671 mmol) de 1 -({5-[3-(benciloxi)fenil]-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona en 5,6 mi de ácido acético concentrado, se agregan 357 mg (0,168 mmol) de paladio sobre carbón activado (5%), y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtra, el material filtrado se concentra, y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 119 mg (46% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,67 (s, 1 H), 8,71 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,30-7,16 (m, 2H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 6,82-6,77 (m, 1 H), 6,72-6,65 (m, 2H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,90 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+. Ejemplo 35 1 -({1 -(3-clorofenil)-5-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 117A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Para eliminar el producto 1 ,1 ',1 "-fosforiltr¡pirrolidina se recoge en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano, se agrega agua a la mezcla hasta formarse un precipitado, el tetrahidrofurano se elimina al vacío, y el precipitado se recoge mediante filtración por succión, y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 10 mg (19% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0.4H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7, 13-7, 11 (m, 1 H), 7,00-6,96 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 4,03 (t, 2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,60 (t, 2H), 3,28 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2, 13 min; MS (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+. Ejemplo 36 1 -({1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-(2-hidroxietox ona Se colocan 1 ,66 g (4,73 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 101AA, 1 ,04 g (5,21 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 125A A y 3,69 g (7, 10 mmol) de PyBOP en 80 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 1 ,73 mi (9,94 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se agrega agua, el tetrahidrofurano se elimina al vacío, el residuo se extrae con acetato de etilo y se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía flash (fase móvil: acetato de etilo/metanol 200/1 ). Se obtienen 1 ,24 g (63% del rendimiento teórico) de 1-fl1 -(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-{3-fluoro-5-hidroxifenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona. LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,59 min; MS (ESlpos): m/z = 419 [M+H]+. Se colocan 100 mg (0,239 mmol) de 1-{[1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona en 2,5 mi de acetona seca, se agregan 36,3 mg (0,263 mmol) de carbonato de potasio y 149 mg (1 ,19 mmol) de 2-bromoetanol, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 30 mg (26% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,80 (dd, 1 H), 7,53 (dt, 1 H), 7,40-7,32 (m, 1 H), 7, 19-7, 17 (m, 1 H), 6,90 (dt, 1 H), 6,75-6,68 (m, 2H), 5,32 (s, 0,8H), 4,92-4,85 (m, 2,2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 4,01-3,92 (m, 2,8H), 3,65 (q, 2H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,53 min; MS (ESlpos): m/z Ejemplo 37 1-({1-(3-clorofenil)-5-[3-(3-morfolin-1-ilpropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazoltí ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 120AA y morfolina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 40 mg (36% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0.4H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,13-7, 11 (m, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,88-6,85 (m, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,21-1), 3,98 (s, 0,8H), 3,93 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 2,39-2,30 (m, 6H), 1 ,84-1 ,75 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,62 min; MS (ESlpos): miz = 510 [M+H]+. Ejemplo 38 1 -{[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 102A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 7 mg (12% del rendimiento teórico) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,79-7,74 (m, 1 H), 7,52 (dt, 1 H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,14-7, 1 (m, 1 H), 7,00-6,95 (m, 1 H), 6,93-6,90 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,71 (s, 3H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,77 min; MS (ESlpos): m/z = 415 [M+H]+. Ejemplo 39 Formiato de 1 -({1 -(3-clorofenil)-5-[3-(3-(metilamino)propoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 120AA y metilamina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 46 mg (44% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 8,28 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,13-7, 11 (m, 1 H), 7,00-6,94 (m, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 6,81-6,75 (m, 1 H), 5,35 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,21-1), 4,46 (s, 1 ,2H), 4,02-3,96 (m, 2.8H), 2,78 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1 ,94-1 ,85 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,62 min; MS (ESlpos): m/z = 454 [M+H]+. Ejemplo 40 Formiato de 1-({1-(3-clorofenil)-5-[3-(3-(etilamino)propoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 120AA y etilamina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 23 mg (21 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 8,29 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7, 13-7, 11 (d, 1 H), 6,99-6,94 (m, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 6,81-6,76 (m, 1 H), 5,35 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 4,01-3,96 (m, 2,8H), 2,78-2,64 (m, 4H), 1 ,90-1 ,81 (m, 2H), 1 ,06 (t, 3H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 , 18 min; MS (ESlpos): m/z = 468 [M+H]+. Ejemplo 41 Formiato de 1 -({5-[3-(3-Azetidin-1 -ílpropoxi)fen¡l]-1 -(3-clorofenil)-1 /-/-pirazol-3-il}carbonil)im¡dazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 120AA y azetidina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 13 mg (1 1 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 8, 18 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,31 -7,24 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1 H), 6,97-6,92 (m, 1 H), 6,88-6,85 (m, 1 H), 6,82-6,78 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,21-1), 4,46 (s, 1.2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,90 (t, 2H), 3, 12 (t, 4H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,01-1 ,92 (m, 2H), 1 ,67-1 ,59 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,44 min; MS (ESlpos): m/z = 480 [M+H]+. Ejemplo 42 Formiato de 1-{[1 -(3-clorofenil)-5-{3-[2-(metilamino)etoxi]fenil}-1 H-pirazol-3- ¡l]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 121AA y metilamina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 26 mg (26% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0.6H), 8,63 (s, 0,4H), 8,24 (s, 1 H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1 H), 7,02-6,97 (m, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 6,86-6,78 (m, 1 H), 5,35 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 4,02 (t, 2H), 3,98 (s, 0,8H), 3, 19-3, 16 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,40 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,52 min; MS (ESlpos): m/z = 440 [M+H]+.

Ejemplo 43 Formiato de 1 -{[1 -(3-clorofen¡l)-5-{3-[3-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)propoxi]fenil}-1 H-p¡razol-3-il]carbonil}imidazolid¡n-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 12QAA y 1-metilpiperazina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 45 mg (38% del rendimiento teórico) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 8,16 (s, 1 H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,31 -7,25 (m, 2H), 7, 13-7, 11 (m, 1 H), 6,98-6,93 (m, 1 H), 6,88-6,85 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,21-1), 4,45 (s, 1 ,21-1), 3,98 (s, 0,8H), 3,92 (t, 2H), 2,39-2,30 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1 ,82-1 ,74 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,40 min; MS (ESlpos): m/z = 523 [M+H]+. Ejemplo 44 DiFormiato de 1 -{[1 -(3-clorofenil)-5-{3-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidín-4-ona La preparación del compuesto del tftulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 121AA y 1 -metilpiperazina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 46 mg (38% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 8, 15 (s, 2H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,31 -7,25 (m, 2H), 7, 14-7, 12 (d, 1 H), 6,99-6,95 (m, 1 H), 6,90-6,87 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,21-1), 4,02-3,97 (m, 2,8H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,48-2,30 (m, 8H), 2, 18 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,39 min; MS (ESlpos): m/z = 509 [M+H]+. Ejemplo 45 Formiato de 1-({1-(3-clorofenil)-5-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 121AA y morfolina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 47 mg (43% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0.6H), 8,62 (s, 0,4H), 8,14 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,14-7, 12 (m, 1 H), 6,99-6,95 (m, 1 H), 6,90-6,87 (m, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,21-1), 4,46 (s, 1 ,2H), 4,01 (t, 2H), 3,98 (s, 0,8H), 3,56 (t, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,42 (t, 4H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,58 min; MS (ESlpos): m/z = 496 [M+H]+. Ejemplo 46 Formiato de 1 -{[1 -(3-clorofenil)-5-(3-{2-[(1-metiletil)amino]etoxi}fenil)-1 H-pirazol-3- il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 121AA e isopropilamina sin adición de tetrahidrofurano análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 29 mg (28% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 8,20 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1 H), 7,02-6,97 (m, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 6,83-6,78 (m, 1 H), 5,35 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1.2H), 4,03-3,97 (m, 2,8H), 2,95-2,85 (m, 3H), 1 ,03 (d, 6H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,42 min; MS (ESlpos): m/z = 468 [M+H]+. Ejemplo 47 1 -({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il}carbonil)im¡dazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 103A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo EjemploJ. . Se obtienen 26 mg (72% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 8,16 (s, 1 H), 7,96 (s, 2H), 7,66-7,63 (m, 1 H), 7,60-7,55 (m, 1 H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,92 (s, 1 ,21-1), 4,46 (s, 1 ,2H), 4,00 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 2,14 min; MS (ESlpos): m/z = 503 [M+H]+. Ejemplo 48 1 -({1 -(4-clorofenil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 104A A análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo EjemploJ. . Se obtienen 34 mg (92% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H), 7,77 (d, 1 H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8 H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,95 min; MS (ESlpos): m/z = 435 [M+H]+.

Ejemplo 49 1-{[1-(4 lorofenil)-5-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 105AA análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo_1 . Se obtienen 15 mg (39% del rendimiento teórico) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,71 (s, 0,6H), 8,64 (s, 0,4H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,29-7, 16 (m, 3H), 7,07 (d, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 14 min; MS (ESlpos): m/z = 385 [M+H]+. Ejemplo 50 1 -Ü1 -(3-clon 4-fluorofenil)-5-(3-fluoro-5-met¡lfenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 106A A usando 3,2 equivalentes de ?,?-diisopropiletilamina y con la adición de ácido fórmico 0,1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 5 mg (6% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,81-7,77 (m, 1 H), 7,56-7,49 (m, 1 H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 7, 16-7,08 (m, 2H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,95-6,90 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H), 2,28 (s, 3H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,36 min; MS (ESlpos): m/z = 417 [M+H]+. Ejemplo 51 1 -{[1-(3-clorofenil)-5-(3-fluoro-5-metilfen¡l)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 107 A A usando 3,2 equivalentes de ?,?-diisopropiletilamina y con la adición de ácido fórmico 0,1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 24 mg (19% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,30- 7,24 (m, 1 H), 7, 16-7,08 (m, 2H), 7,02 (s, 1 H), 6,93-6,87 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,98 (s, 0,8H), 2,28 (s, 3H). LC-MS (Método 7): temperatura ambiente = 1 ,87 min; MS (ESlpos): m/z = 399 [M+Hf. Ejemplo 52 1-{[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 108 A A con la adición de ácido fórmico 0,1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Eiemplo 23 . Se obtienen 8 mg (35% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,64 (s, 0,4H), 8,08-8,05 (m, 1 H), 7,98-7,94 (m, 1 H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,53 (dt, 1 H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21 -7, 16 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,14 min; MS (ESlpos): m/z = 410 [M+H]+. Eiemplo 53 1 -{[5-(3-clorofenil)-1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il]carbonil}imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Eiemplo 109AA usando 3,2 equivalentes de ?,?-diisopropiletilamina y con la adición de ácido fórmico 0,1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Eiemplo 23 . Se obtienen 45 mg (77% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H), 8,22-8,17 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,34 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1,2H), 4,46 (s, 1,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 1): temperatura ambiente = 2,16 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+. Ejemplo 54 1-({1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-1H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 119AA y pirrolidina sin adición de ácido fórmico 0,1% en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29. Se obtienen 2,5 mg (5% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d = 8,74 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,32 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1,2H), 4,44 (s, 1,2H), 4,05-3,95 (m, 2,8H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,44 (s, 4H), 1,66 (s, 4H). LC-MS (Método 1): temperatura ambiente = 1,52 min; MS (ESlpos): m/z = 516 [M+H]+. Ejemplo 55 Formiato de 1 -({5-[3-(3-Aminopropoxi)fenil]-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il}carbonil)imidazolidin-4-ona La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 120AA y una solución de amoníaco en metanol 7N con la adición de ácido fórmico 0, 1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 29 . Se obtienen 10 mg (10% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 8,36 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7, 12-7,10 (m, 1 H), 7,00-6,92 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1 H), 5,35 (s, 0,8H), 4,90 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1.2H), 4,04-3,97 (m, 2,8H), 2,81 (t, 2H), 1 ,92-1 ,83 (m, 2H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,41 min; MS (ESlpos): m/z = 440 [M+H]+. Ejemplo 56 3-{5-(3-clorofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]-1 H-pirazol-1 -il}bencencarbonitrilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 110A A usando 3,2 equivalentes de ?,?-diisopropiletilamina y con la adición de ácido fórmico 0,1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Para eliminar el producto 1 ,1 ', 1 "-fosforiltripirrolidina se recoge en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano, se agrega agua a la mezcla hasta formarse un precipitado, el tetrahidrofurano se elimina al vacío, y el precipitado se recoge mediante filtración por succión y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 42 mg (65% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0,6H), 8,64 (s, 0,4H), 8,05-8,02 (m, 1 H), 7,96-7,92 (m, 1 H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,41 (t, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,18 (dt, 1 H), 5,35 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,47 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2, 10 min; MS (ESlpos): m/z = 392 [M+H]+. Ejemplo 57 3,3'-{3-[(4-Oxoimidazolidin-1 -il)carbonil]-1 - -pirazol-1 ,5-diil}dibencencarbonitrilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 111AA usando 3,2 equivalentes de ?,?-düsopropiletilamina y con la adición de ácido fórmico 0, 1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 16 mg (29% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H), 8,06-8,03 (m, 1 H), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,58 (t, 1 H), 7,52 (dt, 1 H), 7,29-7,27 (m, 1 H), 5,36 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,47 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 0,91 min; MS (ESlpos): m/z = 383 [M+H]+. Ejemplo 58 5-{5-(3-cianofenil)-3-[(4-oxoim¡dazolidin-1-il)carbonil]-1 H-pirazol-1 -il}-2-fluorobencencarbonitrilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 112A A usando 3,2 equivalentes de ?,?-diisopropiletilamina y con la adición de ácido fórmico 0, 1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Para eliminar el producto 1 ,1 ',1 "-fosforiltripirrolidina se recoge en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano, se agrega agua, a la mezcla hasta formarse un precipitado, el tetrahidrofurano se elimina al vacío, y el precipitado se recoge mediante filtración por succión, y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 25 mg (48% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0.6H), 8,66 (s, 0,4H), 8,23-8, 18 (m, 1 H), 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,89 (dt, 1 H), 7,76-7,70 (m, 1 H), 7,66-7,50 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 1 ,93 min; MS (ESlpos): m/z = 401 [M+H]+. Ejemplo 59 3-{5-{3-cloro-5-fluorofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1 -il)carbonil]-1 H-pirazol-1 -il}bencencarbonitrilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 113AA usando 3,2 equivalentes de ?,?-diisopropiletilamina y con la adición de ácido fórmico 0,1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 58 mg (77% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,72 (s, 0.6H), 8,64 (s, 0,4H), 8,08-8,04 (m, 1 H), 7,98-7,94 (m, 1 H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,54 (dt, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,21-7, 16 (m, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 10 min; MS (ESlpos): m/z = 410 [M+H]+. Ejemplo 60 5-{5-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]-1 /-/-pirazol-1-il}-2-fluorobencencarbonitrilo La preparación del compuesto del título se lleva a cabo partiendo del compuesto del Ejemplo Ejemplo 114AA usando 3,2 equivalentes de ?,?-diisopropiletilamina y con la adición de ácido fórmico 0,1 % en la purificación por HPLC preparativa análogamente a la síntesis del compuesto del Ejemplo Ejemplo 23 . Se obtienen 44 mg (48% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H), 8,24-8, 19 (m, 1 H), 7,79-7,72 (m, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 7,54 (dt, 1 H), 7,32-7,29 (m, 1 H), 7,29-7,27 (m, 1 H), 7,22-7, 17 (m, 1 H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 , 14 min; MS (ESlpos): m/z = 428 [M+H]+.

Ejemplo 61 3-{1-(3-clorofen¡l)-3-[(4-oxoimidazolid¡n-1 -¡l)carbon¡l]-1 /-/-p¡razol-5-il}-5-fluorobencencarbonitrilo Se colocan 80,0 mg (0, 190 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 131AA con 81 % de pureza, 49,5 mg (0,247 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 125A A y 175 mg (0,337 mmol) de PyBOP en 3,0 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 125 µ? (0, 179 mmol) de A ./V-diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y la solución de reacción se diluye con diclorometano y luego se lava con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío, el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 56,0 mg (72% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (br. s„ 0,6H), 8,62 (s, 0,4H), 7,94 (d, 1 H), 7,71 (br. s., 1 H), 7,66-7,44 (m, 4H), 7,37-7,23 (m, 2H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,45 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,09 min; MS (ESlpos): m/z = 410 [M+Hf.. Ejemplo 62 3-{1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1 -il)carbonil]-1 H-pirazol-5-il}-5-fluorobencencarbonitrilo Se colocan 100 mg (0,263 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 129AA, 57,8 mg (0,289 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 125A A y 205 mg (0,394 mmol) de PyBOP en 5,0 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 146 µ? (0,841 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y la solución de reacción se diluye con diclorometano y luego se lava con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío, el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 78,0 mg (66% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,63 (s, 0,4H), 7,94 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,61-7,48 (m, 2H), 7,43-7,25 (m, 2H), 5,33 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,44 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 1 ): temperatura ambiente = 2,09 min; MS (ESlpos): m/z = 428 [M+H]+ Ejemplo 63 5-{5-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1 -il)carbonil]-1 H-pirazol-1-il}-2-fluorobencencarbonitrilo Se colocan 80,0 mg (0,228 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 133AA, 50,3 mg (0,251 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 125A A y 178 mg (0,394 mmol) de PyBOP en 5,0 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 127 µ? (0,731 mmol) de ?/,/V-diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y la solución de reacción se diluye con diclorometano y luego se lava con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 . Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío, el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). El sólido obtenido se suspende en acetonitrilo/éter dietflico, se agita durante 30 min y luego se filtra. Se obtienen 20,0 mg (21 % del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0.6H), 8,65 (s, 0,4H), 8,27-8, 13 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,74 (d, 2H), 7,68-7,52 (m, 2H), 7,33 (s, 1 H), 5,34 (s, 0,8H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 1 ,00 min; MS (ESlpos): m/z = 419 [M+H]+. Ejemplo 64 3-{1-(3-cianofenil)-3-[(4-oxoimidazolidin-1 -il)carbonil]-1 H-pirazol-5-il}-5-fluorobencencarbonitrilo Se colocan 100 mg (0,301 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 135AA, 66,2 mg (0,331 mmol) del compuesto del Ejemplo Ejemplo 125A A y 235 mg (0,451 mmol) de PyBOP en 5,0 mi de tetrahidrofurano y, a temperatura ambiente, se agregan 168 µ? (0,936 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y la solución de reacción se diluye con diclorometano y luego se lava con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío, el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua). El sólido obtenido se suspende en acetonitrilo/éter dietílico, se agita durante 30 min y luego se filtra. Se obtienen 18,0 mg (15% del rendimiento teórico) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,73 (s, 0,6H), 8,64 (s, 0,4H), 8,07 (d, 1 H), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,76-7,70 (m, 1 H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,56 (dd, 1 H), 7,37-7,31 (m, 1 H), 5,35 (s, 0,8 H), 4,91 (s, 1 ,2H), 4,46 (s, 1 ,2H), 3,99 (s, 0,8H). LC-MS (Método 5): temperatura ambiente = 0,97 min; MS (ESlpos): m/z = 401 [M+H]+. B) Evaluación de la actividad fisiológica Abreviaturas: DMSO dimetilsulfóxido FCS suero fetal bovino (Biochrom AG, Berlín, Alemania) PBS solución salina regulada con fosfato MTP placa de mícrotítulo ELISA ensayo de inmunoabsorción de enzimas ligadas Lo apropiados que son los compuestos de la invención para tratar enfermedades causadas por retrovirus se puede mostrar en los siguientes sistemas de ensayos: Ensayos in vitro Ensayo bioquímico de transcriptasa inversa Se utiliza el "Reverse Transcriptase Assay, colorimetric" [Ensayo colorimétrico de transcriptasa inversa] (Roche Diagnostics GmbH, annheim, Alemania) de acuerdo con la información del fabricante. Las sustancias de prueba se disuelven en DMSO y en la prueba se utilizan diluidas en pasos a la quinta parte (concentración final del DMSO 1 %). Los valores que se obtienen como resultado de la evaluación fotométrica (405/492nm) son menores de 0, 1 para el control negativo (mezcla sin transcriptasa inversa) y se encuentran en la región de los 1 ,5 para el control positivo (mezcla sin sustancia de prueba). Los valores de IC50 de las sustancias de prueba se determinan como la concentración de la dilución de la sustancia de prueba a la cual la densidad óptica medida es un 50% del control positivo. Se descubrió que los compuestos de la invención inhiben la actividad de la transcriptasa inversa. En la tabla A se resumen los datos experimentales. Ensayo de emisión de luz con virus de Hl informantes de tipo silvestre y resistentes a inhibidor Para este ensayo se utilizan virus informantes VIH-1NL4.3 con el gen Iu164 (luciferasa 164) en vez del gen nef. Los virus se generan por transfección de células 293T con el correspondiente plásmido proviral pNL4-3 (reactivo Lipofectamina, Invitrogen, Karlsruhe, Alemania). Comenzando desde el ADN del plásmido proviral usando el "QuikChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Texas, EE.UU.) se obtienen virus con mutaciones definidas de resistencia en el gen de la transcriptasa inversa. Entre otras, se generan las siguientes mutaciones: A98G, A98G-K103N-V108I, A98S, F227C, F227L, G190A, G190S, K101 E, K101 Q-K103N, K103N, K103N-F227L, K103N-G190A, 103N-G190S, K103N-M230L, K103N-N348I, K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-V108I-P225H, K103N-V179F-Y181 C, K103N-Y181C, K103N-Y181 C-G190A, L100I, L100I-K103N, L100I-K103N-V179I-Y181 C, L100I-K103N-Y181 C, L234I, N348I, P225H, P236L, V106A, V106A-E138K, V106A-F227C, V106A-F227L, V106I, V106I-Y188L, V106M, V108I, V179F-Y181C, V179I, V179I-Y181C, Y181 C, Y181C-G190A, Y181C-M230L, Y181I, Y188L. Las células MT4 7F2 infectadas con dichos virus informantes secretan luciferasa al medio, permitiendo de esa manera cuantificar la replicación del virus por luminometría. Para la mezcla para una MTP de 96 cavidades, se granulan 3 millones células MT4 7F2, se suspenden en 1 mi de medio RPMI 1640 sin rojo de fenol (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania)/10% de FCS/10% de AIM-V (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania) y se incuban junto con una cantidad apropiada del correspondiente virus informante VIH-1 NL4- a 37°C durante 2 horas (infección de pellets). Luego, los virus sin adsorber se eliminan por lavado con PBS, y las células infectadas se granulan nuevamente y se suspenden en 8 mi de medio RPMI 1640 sin rojo de fenol 12% o 10% de FCS/10% de AIM-V. Se pipetean 80 µ? de los mismos a cada cavidad de una MTP blanca de 96 cavidades con 20 µ? de sustancia de prueba con la dilución apropiada. Para evitar los efectos de borde, las cavidades en el borde de la TP no se utilizan para las diluciones de la sustancia. La segunda fila vertical de la MTP contiene únicamente células infectadas (control de virus) y la undécima fila vertical únicamente células no infectadas (control de células), en cada caso en medio RPMI 1640 sin rojo de fenol 12% o 10% de FCS/10% de AIM-V. Las otras cavidades de la MTP contienen los compuestos de la invención en diversas concentraciones comenzando desde la tercera fila vertical, desde donde las sustancias de prueba se diluyen a la tercera parte por pasos hasta la décima fila vertical a la 1 en 37. Las sustancias de prueba se disuelven en DMSO, por lo cual la concentración final del DMSO en la mezcla de prueba eventualmente es del 1 %.Las mezclas de prueba se incuban a 37°C/5% de C02 durante cinco días y, luego del agregado de 15 µ? de sustrato Lu164 (5 mg/ml de celenteracina disuelta en glutationa 30 µ?/DMSO, NaCI 100 mM, MES 1 M, glutationa 100 mM), se evaluaron por luminometría. Los valores que se obtienen como resultado se encuentran en la región de los 1 000 000 RLUs (unidades relativas de luz) para el control de virus y entre 300 y 400 RLUs para el control de células. Los valores de EC50 de las sustancias de prueba se determinan como la concentración a la cual la replicación del virus medida en RLUs es un 50% de la de las células infectadas no tratadas. Se descubrió que los compuestos de la invención inhiben la replicación del VIH. En la tabla A se resumen los datos experimentales. Ensayo en PBL y H9 con VIH-1 de tipo silvestre Se aislan linfocitos primarios de sangre humana (PBLs) de la sangre usando tubos Ficoll-Paque Leucosep (Greiner Bio-Ona, Frickenhausen, Alemania) y se estimulan con fitohemoaglutinina (90 g/ml) e interleuquina-2 (40 U/ml) en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania)/10% de FCS durante 3 días. Para la mezcla para una MTP de 96 cavidades, se granulan 3 millones de PBLs, se suspenden en 1 ml de medio RPMI 1640 /10% de FCS y se incuban junto con una cantidad apropiada de VIH-I LA, (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program, Germantown, EE.UU.) a 37°C durante 2 horas (infección de pellets). Subsiguientemente se eliminan los virus sin adsorber por lavado con PBS, y las células infectadas se granulan nuevamente y se suspenden en 18ml de medio RPMI 1640 /10% de FCS/interleuquina-2 (40 U/ml). Se pipetean 180 µ? de los mismos a cada cavidad de una MTP blanca de 96 cavidades con 20 µ? de sustancia de prueba con la dilución apropiada. Como alternativa, luego de la preparación de las diluciones de la sustancia en la MTP, el VIH se pipetea junto con las células y no se vuelve a eliminar por lavado (infección de sobrenadante). Para evitar los efectos de borde, las cavidades en los bordes de la MTP no se utilizan para las diluciones de la sustancia. La segunda fila vertical de la MTP contiene únicamente células infectadas (control de virus) y la undécima fila vertical únicamente células no infectadas (control de células), en cada caso en medio RPMI 1640 /10% de FCS/interleuquina-2 (40 U/ml). Las otras cavidades de la MTP contienen los compuestos de la invención en diversas concentraciones comenzando desde la tercera fila vertical, desde donde las sustancias de prueba se diluyen a la tercera parte por pasos hasta la décima fila vertical a la 1 en 37. Las sustancias de prueba se disuelven en DMSO, por lo cual la concentración final del DMSO en la mezcla de prueba eventualmente es del 1 %. La mezclas de prueba se incuban a 37°C/5% de C02. Luego de 5 y 7 días, de cada cavidad se extraen 50 µ? de sobrenadante libre de células para determinar la cantidad de p24 presente por medio de un ELISA para p24 (HIV- p24CA Antigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, EE.UU.). De los' alores que se obtienen como resultado de la evaluación fotométrica (450/620 nm) se determinan los valores de EC50 de las sustancias de prueba como la concentración a la cual la cantidad de p24 es un 50% de las células infectadas no tratadas. Como alternativa, en vez de PBLs se emplean células H9 (ATCC, Wesel, Alemania) para probar las sustancias de prueba. Las células H9 se incuban en medio RPMI 1640 con 2% o 10% de FCS como una infección con VIH-1 LAI del sobrenadante a 37°C/5% de C02, (20 pl de dilución de la sustancia y 80 µ? de células/virus por cavidad) de acuerdo con el patrón descrito anteriormente durante 5 días. Subsiguientemente, se agregan 10 µ? de AlamarBIue (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania) a cada cavidad, y las MTPs se incuban a 37°C durante 3 horas antes de llevar a cabo la evaluación fluorimétrica (544/590nm). Los valores que se obtienen como resultado son de aproximadamente 40 000 para las células sin tratar no infectadas y aproximadamente 7000 para las células infectadas no tratadas. En el rango de bajas concentraciones, los valores de EC50 de las sustancias de prueba se determinan como la concentración a la cual la fluorescencia es un 50% de la de las células sin tratar no infectadas (en cada caso restando los valores de las células infectadas no tratadas). Además, en el rango de altas concentraciones, los valores de CC50 de las sustancias de prueba se determinan como la concentración a la cual la fluorescencia es un 50% de la de las células sin tratar no infectadas (en cada caso restando los valores de las células infectadas no tratadas). Se descubrió que los compuestos de la invención inhiben la replicación del VIH. En la tabla A se resumen los datos experimentales. Ensayo para determinar el efecto citotóxico de las sustancias de prueba Para determinar el efecto citotóxico de las sustancias de prueba en células no infectadas, las sustancias se pipetean en concentraciones apropiadas a MTP transparentes de 96 cavidades y se incuban con células no infectadas (por ejemplo H9, PBLs, THP-1 , MT4 7F2, CEM, Jurkat) (de manera análoga a los ensayos descritos anteriormente). Luego de 5 días, a la mezclas de prueba se les agrega 1/10 del volumen de AlamarBIue por cada cavidad, y las MTPs se incuban a 37°C durante 3 horas. Subsiguientemente se lleva a cabo una evaluación fluorimétrica (544/590nm). Los valores que se obtienen como resultado son de entre 20 000 y 40 000 para las células sin tratar, dependiendo del tipo de célula. Los valores de CC50 de las sustancias de prueba se determinan como la concentración a la cual la fluorescencia es un 50% de la de las células sin tratar. La actividad antiviral de las sustancias de prueba que muestran eventos de citotoxicidad en el rango de concentración del efecto no se evalúa.

Tabla A: Ensayo in vivo Modelo animal: Se adquieren ratones NOD Scid, usualmente de 5-6 semanas de edad, de criadores comerciales (por ejemplo Taconic o Jackson Laboratory). Los animales se mantienen en condiciones estériles (que incluyen las camas y la alimentación) en cajas de aislación. Se infecta con VIH una cantidad definida de células (por ejemplo 5 ? 106 células T (por ejemplo C8166)) con una m.o.i. apropiada (por ejemplo 0,01 TCID50). Las células infectadas se introducen en esponjas de colágeno. Las esponjas pretratadas de esta manera se implantan bajo la piel del dorso de los ratones. Los ratones se tratan una o varias veces cada día en forma oral, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, haciendo es posible que el primer tratamiento se lleve a cabo antes de la implantación. Los grupos de tratamiento usualmente incluyen 10 ratones. Por lo menos un grupo se trata con placebo, por lo menos un grupo con una sustancia que se sabe que posee actividad (= control positivo) y usualmente varios grupos con la sustancia de la invención. La dosis diaria de la sustancia de la invención es de entre 0,01 mg y 100 mg por kg de peso corporal. Las sustancias se formulan en DMSO al 2%/metilcelulosa al 0,5% en PBS u otra mezcla apropiada que contribuya a la solubilidad de las sustancias. El tratamiento usualmente dura cuatro días y medio. Luego de la última administración de la sustancia, los animales se sacrifican y se extraen las esponjas. Las células infectadas con el virus se obtienen de la esponja por digestión con colagenasa. EL ARN total se obtiene de las células y se analiza el contenido de ARN viral por PCR cuantitativa. La cantidad de ARN viral se normaliza en base a la cantidad de un "housekeeping gen" (por ejemplo GAPDH). Se determina la cantidad de ARN de VIH luego del tratamiento con la sustancia en comparación con el grupo de control tratado con placebo. Si se utilizó un VIH con luciferasa, además o en vez de esto, es posible llevar a cabo una medición de la luciferasa. En este caso, la cantidad de los VIHs se determina a partir del nivel de la señal de luciferasa, porque en este caso ésta sirve como una medida de la replicación viral. Se lleva a cabo un análisis estadístico por medio de programas de computadora apropiados, por ejemplo Graph Pad Prism. B) Evaluación de las propiedades farmacocinéticas - Estudios in vivo Para determinar la farmacocinética in vivo, las sustancias de prueba se administran por vía intravenosa y en forma oral a ratones, ratas y perros. La dosis que se selecciona en los estudios por vía intravenosa para determinar las propiedades farmacocinéticas de las sustancias de prueba es de 0,5 mg/kg en todas las especies. Para administración oral, se administran 3 mg/kg a los roedores, y 1 mg/kg a los perros. Las sustancias de prueba se formulan en 99% de plasma, 1 % de DMSO para la administración intravenosa a roedores, y en PEG 400, etanol y agua en diversas proporciones para la administración oral. El último vehículo se utiliza para ambas rutas de administración a los perros. Se cateterizan ratas Wistar macho antes de la administración de las sustancias de prueba de tal manera de poder tomar las muestras de sangre con la ayuda del catéter ya situado o por punción de la vena cava en varios momentos durante un intervalo de entre 2 min y 26 horas. Las sustancias de prueba se administran a ratones BalbC hembra por vía intravenosa como inyección de un bolo, y en este caso las muestras se obtienen exclusivamente por punción de la vena cava durante un intervalo de entre 2 min y 26 horas. La administración a perros beagle hembra se lleva a cabo exclusivamente mediante una infusión intravenosa de 15 minutos. Las muestras se obtienen por punción de la vena braquial o la vena yugular durante un intervalo de entre 10 min y 26 horas. Las sustancias se determinan de manera cuantitativa en el plasma de los animales que se obtuvo y las muestras de calibración ajustadas al plasma. Las proteínas del plasma se extraen por precipitación con acetpnitrilo (ACN). Subsiguientemente, las muestras se fraccionan por HPLC en un sistema Agilent 1100 LC (Agilent, Santa Clara, California, EE.UU.) usando diversas columnas, por ejemplo Luna C8, LichroCart Purospher Star RP18e. El sistema de HPLC está acoplado mediante una interfaz Turbo Ion Spray a un espectrómetro de masas API 3000 de triple cuadrupolo (Applied Biosystems, Darmstadt, Alemania). La evaluación de la concentración en plasma respecto del transcurso del tiempo se lleva a cabo empleando un estándar interno y usando un programa validado de análisis de cinética. Además de los estudios para determinar in vivo los parámetros farmacocinéticos de las sustancias de prueba, se llevaron a cabo determinaciones en ratas de la biodisponibilidad relativa desde la suspensión (formulación: suspensión de tilosa) respecto de la solución, así como estudios preliminares con altas dosis anteriores a las pruebas de efecto y estudios toxicológicos en ratones, ratas y perros. Estabilidad en plasma El plasma que se utiliza, proveniente de las diversas especies (ratón BalbC, rata Wistar, perro beagle y humano) se obtiene fresco tomando muestras de sangre en Monovettes recubiertas con Li-heparina y subsiguiente centrifugación. Para determinar la estabilidad en plasma de las sustancias de prueba, se incuban a 370O 2 mi que contienen en cada caso 500 ng/ml de plasma. Las muestras se toman del recipiente de incubación en varios momentos durante un intervalo de hasta 3 horas. Las muestras que se obtienen se precipitan con ACN para detener la reacción y separar las proteínas del plasma. Las muestras se analizan de una manera equivalente a la de los estudios in vivo. Incubaciones de microsomas y de hepatocitos Se llevaron a cabo incubaciones con microsomas hepáticos de diversas especies (ratón BalbC, rata Wistar, perro beagle, humano) en un volumen total de 1 ,5 mi a 37°C en un sistema robotizado modificado Multiprobe II® (Canberra Packard) o un sistema robotizado Janus® (Perkin Elmer). Cada una de las mezclas de incubación comprende 0,5 pg/ml de sustancia de prueba asi como 0,2-0,5 mg/ml de proteína microsómica. Además, se agrega solución amortiguadora de pH al fosfato 0,05 M (pH = 7,4), EDTA 1 mM, glucosa 6-fosfato 5 mM y 1 ,5 U/ml de glucosa-6-fosfáto deshidroxigenasa de Leuconostoc Mesenteroides. Las incubaciones de microsomas se inician agregando NADP+ (concentración final: 1 mM). En cada caso se utiliza 1 millón de células/ml para determinar la estabilidad metabólica de las sustancias de prueba en hepatocitos de rata, de perro y de humano recién aislados y cultivados. De una manera equivalente al ensayo con microsomas, en cada caso se agregan a los hepatocitos 0,5 g/ml de sustancia de prueba. Se extraen 125 pl de la respectiva mezcla de incubación luego de 2, 5, 10, 20, 30, 45 y 60 min, o luego de 2, 0, 20, 30, 50, 70 y 90 min para compuestos más estables, y se agrega ACN para detener las reacciones enzimáticas. Luego de la centrifugación, las muestras se analizan por LC- S/ S (API 2000 o 3000, Applied Biosystems). Los valores "CLsangre equilibrio venoso" y "Fmax equilibrio venoso" se calculan a partir de las respectivas vidas medias de los compuestos en las incubaciones de microsomas. La degradación del sustrato se puede describir mediante las siguientes fórmulas (Houston JB, Utility of in-vitro drug-metabolism data in predicting in-vivo metabolic-clearance, Bioch. Pharm. 47 (9) 1469-1479 (1994); Obach RS; Baxter JG; Listón TE; Silber BM; Joñas BC; Maclntyre F; Ranee DJ; Wastall P, The prediction of human pharmacokinetic parameters from preclinical and in vitro metabolism data, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (1 ) 46-58 (1997)): CL'mirinseco [ml/(min kg)] = (0,693 l\m in vitro [min]) (peso del hígado [g higado/kg peso corporal]) ¦ (proteína microsómica [mg]/peso del hígado [g])/(proteína microsómica [mg]/volumen de incubación [mi]). La eliminación sanguínea "CL se describe mediante el modelo de "equilibrio venoso"[we//-sf/'rred], ignorando las uniones de las proteínas (Fitohemoaglutinina KS; Rowland M, Hepatic clearance of drugs. I. Theoretical considerations of a "well-stirred" model and a "parallel tube" model. Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and the hepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, J Pharmacokinet Biopharm 5 (6): 625-53 (1977)): CLsangre equilibrio venoso [l/(h kg)] = (QH [l/(h kg)] · CL'intrinseCo [l/(h kg)])/(QH [l/(h-kg)] + CL intrínseco [l/(h kg)]). Para ratas, el peso específico del hígado es 32 g/kg de peso corporal y el flujo de sangre hepática es de 4,2 l/(h kg). Se estimó que el contenido específico de proteína microsómica del hígado de rata es de 40 mg/g de hígado. Los factores específicos de la extrapolación para otras especies se muestran en la siguiente tabla y se basan en parte en datos de la literatura y en parte en las determinaciones de los inventores. Para el cálculo de hepatocitos, se utiliza una cuenta de células de 110 millones/g de hígado para todas las especies.

Ratón m Ratón f Rata m Perro m/f Humano m/f Proteíná microsomal/g de hígado[mg] 40 40 40 40 40 Hígado[g]/kg de peso corporal 50 43 32 39 21 Flujo de sangre 5,4 5,4 4,2 2,1 1 ,32 hepática[l/(h kg)] C) Ejemplos de realizaciones de composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras: Tableta: Composición: 100 mg del compuesto del ejemplo 1 , 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de la tableta 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm. Producción: La mezcla del compuesto de la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. Luego de secar los gránulos, se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime usando una prensa para tabletas convencional (véase lo anterior para el formato de la tableta). Una guía para la fuerza de compresión que se usa para la compresión es 15 kN. Solución que se puede administrar en forma oral: Composición: 500 mg del compuesto del ejemplo 1 , 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. 20 g de solución para uso oral corresponden a una única dosis de 100 mg del compuesto de la invención.

Producción: El compuesto de la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso de agitación se continúa hasta que el compuesto de la invención se haya disuelto por completo. Solución i.v.: El compuesto de la invención se disuelve a una concentración menor que la solubilidad de saturación en un solvente aceptable para la fisiología (por ejemplo solución salina isotónica, solución de glucosa al 5%, solución de PEG 400 al 30%). La solución se esteriliza por filtración y se dispensa en recipientes para inyección estériles y libres de pirógenos.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula en donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (CrC )-alquilo y (C1-C4)-alcoxi, donde (CrC^-alquilo y (d-C^-alcoxi a su vez pueden estar sustituidos entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (CV C4)-alcoxi, amino, mono-(C -C4)-alquilamino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (CVCt)-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, oxo, amino, mono-(Ci-C4)-alquilamino y di-(C C4)-alquilamino, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C,-C4)-alquilo y (C-i-C4)-alcoxi, donde (C C^-alquilo y (Ci-C4)-alcoxi a su vez pueden estar sustituidos entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (Cr C4)-alcoxi, amino, mono-ÍCrC^-alquilamino, di^C C^-alquilamino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (CrC4)-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (C^C^-alcoxi, trifluorometoxi, oxo, amino, mono-ÍCrC^-alquilamino y dKC C^-alquilamino, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxi, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C C4)-alquilo y (CrC^-alcoxi, donde (C1-C4)-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (C C4)-alcoxi, amino, mono-ÍC C^-alquilamino, dKC!-^-alquilamino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (C CA)-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, y di-(CrC )-alquilamino, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo y metoxi, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo y (C,-C3)-alcoxi, donde (C1-C3)-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de hidroxi, (CVC^-alcoxi, amino, mono^C!-C4)-alquilamino, di-íCrC^-alquilamino y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso con (CVC^-alquilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometilo y metoxi, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo y metoxi, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R1 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno y ciano, R2 representa fenilo, donde fenilo está sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en halógeno y ciano, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , que corresponde a la fórmula en donde R3 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, tri-fluorometiltio, (CrC )-alquilo o (C C^-alcoxi, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C C4)-alquilo o (C C )-alcox¡, donde (C1-C )-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en .forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (C!^J-alcoxi, amino, mono-íCrC -alquilamino, d C^^J-alquilamino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, (C1-C )-alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (CrC^-alcoxi, trifluorometoxi, oxos amino, mono-íCrC^-alquilamino y d C CJ-alquilamino, R6 representa hidrógeno o halógeno, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, donde R3 representa halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (C1-C4)-alquilo o (CrC^-alcoxi, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometiltio, ((-VC4)-alquilo o (C C4)-alcox¡, donde (Ci-C4)-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de halógeno, ciano, hidroxi, (Ci-C4)-alcox¡, amino, mono-(Ci-C4)-alquilamino, (C3-C7)-cicloalquilo y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso hasta tres veces, en forma igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (C!^J-alcoxi, trifluorometoxi, oxo, amino, mono-^^^alquilamino R6 representa hidrógeno o halógeno, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6 o 7, donde R3 representa halógeno, ciano, trifluorometilo o metoxi, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo o (C CsJ-alcoxi, donde (d-CaJ-alcoxi a su vez puede estar sustituido entre una y tres veces, en forma igual o diferente, con radicales seleccionados entre la serie de hidroxi, (C^^J-alcoxi, amino, mono-íC!^)-alquilamino, d C C^-alquilamino y heterociclilo de entre 4 y 7 miembros, donde los radicales heterociclilo mencionados a su vez pueden estar sustituidos en cada caso con (C1-C4)-a!quilo, R representa hidrógeno o halógeno, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde R3 representa halógeno, ciano, trifluorometilo o metoxi, R4 representa hidrógeno, cloro o flúor, R5 representa halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo o metoxi, R6 representa hidrógeno, cloro o flúor, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde R3 representa halógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o flúor, R5 representa halógeno o ciano, R6 . representa hidrógeno o flúor, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde R3 representa cloro o ciano, R4 representa flúor, R5 representa cloro o ciano, R6 representa flúor, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde R3 representa cloro o ciano, R4 representa flúor, R5 representa cloro o ciano, R6 representa hidrógeno, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde R3 representa cloro o ciano, R4 representa hidrógeno, R5 representa cloro o ciano, R6 representa hidrógeno, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde R3 representa cloro o ciano, R4 representa hidrógeno, R5 representa cloro o ciano, R6 representa flúor, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

15. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, donde R3 representa halógeno, ciano, trifluorometilo o metoxi, R4 representa hidrógeno o halógeno, R5 representa trifluorometilo, R6 representa flúor, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, donde R3 representa hidrógeno, R4 representa flúor o cloro, R5 representa halógeno, ciano, trifluorometoxi, metilo o metoxi, Rs representa hidrógeno o halógeno, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.

17. ??· método para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 , donde un compuesto de fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 , se hace reaccionar con imidazolidin-4-ona o una sal de imidazolidin-4-ona.

18. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. 9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. 20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades retrovirales. 21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, donde la enfermedad retroviral es una infección con VIH. 22. Medicamento que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en combinación con por lo menos un ingrediente activo adicional. 23. Medicamento que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en combinación con por lo menos un excipiente inerte, no tóxico, aceptable para uso farmacéutico. 24. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, que es para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades retrovirales. 25. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 24, donde la enfermedad retroviral es una infección con VIH. 26. Método que es para controlar enfermedades virales en humanos y animales por administración de una cantidad efectiva como antiviral de por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25.