MX2008015372A - Método para identificar si un paciente sera respondedor o no a inmunoterapia. - Google Patents

Método para identificar si un paciente sera respondedor o no a inmunoterapia.

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Glaxosmithkline Biolog Sa
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Abstract

La presente invención se refiere a perfiles de expresión génica, a microdisposiciones que contienen secuencias de ácido nucleico que representan perfiles de expresión génica y nuevos estuches y métodos para diagnostico. La invención se refiere además al tratamiento de las poblaciones específicas, por ejemplo, de pacientes con cáncer, caracterizados por su perfil de expresión génica, que sufren de tumores que expresan Mage.

Description

MÉTODO PARA IDENTIFICAR SI U N PACIENTE SERÁ RESPONDEDOR O NO A INMUNOTERAPIA Campo de la invención La presente invención se refiere a perfiles de expresión génica; microdisposiciones que comprenden secuencias de ácidos nucleicos para identificar dichos perfiles, por ejemplo, analizando muestras derivadas de pacientes; nuevos estuches de diagnóstico y métodos para identificación del mismo. La invención además se refiere al tratamiento de poblaciones específicas de pacientes, por ejemplo pacientes con cáncer, caracterizados como un respondedor por su perfil de expresión génica, tales como pacientes que sufren de tumores que expresan Mage. La invención además incluye métodos de inducción de un perfil del respondedor en un paciente inicialmente u originalmente designado como un no- respondedor. Antecedentes Los melanomas son tumores que se originan a partir de células de melanocitos en la epidermis. Los pacientes con melanoma maligno en metástasis distante (fase IV de acuerdo con la Clasificación de la Comisión de Juntas Americana sobre cáncer (AJCC)) tienen un tiempo mediano de supervivencia de un año, con una tasa de supervivencia a largo plazo del 5% solamente. Incluso la quimioterapia convencional para el melanoma en fase IV tiene tasas de respuesta terapéutica del 8 - 25% solamente, pero sin efecto en la supervivencia global . Los pacientes con metástasis regional (fase I I I ) tienen una supervivencia mediana de dos a tres años con una oportunidad muy baja de supervivencia a largo plazo, incluso después de un control quirúrgico adecuado de la metástasis primaria y regional (Balch et al. , 1 992). La mayoría de los pacientes con melanoma de fase I a I I I han eliminado su tumor quirúrgicamente, pero estos pacientes mantienen un riesgo sustancial de recaída. De este modo permanece una necesidad de prevenir el avance del melanoma, y tener regímenes de tratamiento mejorados para melanoma metastático y tratamientos adyuvantes para pacientes a ° los que se les ha extirpado un tumor primario. Existen dos tipos de cáncer de pulmón: cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). Los nombres simplemente describen el tipo de célula encontrado en los tumores. El NSCLC incluye carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, y carcinoma de células grandes y es responsable de aproximadamente el 80% de los cánceres de pulmón. El NSCLC es difícil de curar y los tratamientos disponibles tienden a tener el objetivo de prolongar la vida, tanto como sea posible, y aliviar los síntomas de la enfermedad . El NSCLC es el tipo más común de cáncer de pulmón y está asociado a desenlaces desfavorables (Gatzmeier eí al. , 1 994). De todos los pacientes con NSCLC, solamente aproximadamente el 25% tienen enfermedad loco-regional en el momento del diagnóstico y todavía son susceptibles de escisión quirúrgica (fases IB , HA o I IB de acuerdo con la clasificación de la AJCC). Sin embargo, más del 50% de estos pacientes recaerán en dos años después de la completa resección quirúrgica. Por lo tanto existe una necesidad de proporcionar mejor tratamiento para estos pacientes. La quimioterapia tradicional se basa en la administración de sustancias tóxicas al paciente y se basa, en parte, en la captación agresiva del agente tóxico por las células tumorales / cancerosas. Estas sustancias tóxicas afectan de manera adversa al sistema inmunitario del paciente, dejando al paciente físicamente debilitado y susceptible a infección. Se sabe que no todos los pacientes con cáncer responden a los tratamientos de cáncer actuales. Se cree que solamente el 30% o menos de personas que sufren de cáncer responderán a cualquier tratamiento dado. Los cánceres que no responden al tratamiento se describen como resistentes. En muchos casos no han existido métodos de confianza para establecer si los pacientes responderán al tratamiento. Sin embargo, la administración de tratamiento a pacientes que son tanto respondedores como no respondedores, debido a que no se pueden diferenciar, es un uso ineficaz de recursos, y peor aún, puede ser perjudicial para el paciente porque, como ya se ha descrito, muchos tratamientos de cáncer tienen efectos secundarios significativos, tales como inmunosupresión grave, emesis y/o alopecia. Se cree que en numerosos casos los pacientes reciben tratamiento, cuando no es necesario o cuando no será eficaz. Las células que incluyen células cancerosas o tumorales expresan muchos cientos incluso miles de genes.
Se ha hecho una gran cantidad de trabajo en los tiempos recientes para ayudar en el diagnóstico y el pronóstico de pacientes con cáncer, por ejemplo para identificar aquellos pacientes que no requieren tratamiento adicional debido a que no tienen riesgo de metástasis, reaparición o avance de la enfermedad . El documento WO 2006/1 24836 identifica ciertas marcas de expresión génica en varias rutas oncogénicas, definiendo por lo tanto la pronóstico del paciente y sensibilidad a los agentes terapéuticos que dirigen estas rutas. Los oncogenes específicos son ; Myc, Ras, E2 , S3, Src y beta-catenina. El documento US 2006/02651 38 describe un método para generar un perfil genético, generalmente para identificar los tumores primarios de manera que se pueda proporcionar tratamiento apropiado. El documento US 2006/0240441 y el documento US 2006/0252057 describen métodos para diagnosticar cáncer de pulmón basándose en la expresión diferencial de ciertos genes. El documento US 2006/0234259 se refiere a la identificación y uso de ciertos perfiles de expresión génica de relevancia para el cáncer de próstata. El documento WO 2006/1 03442 describe los perfiles de expresión génica expresados en un subconjunto de tumores positivos para el receptor de estrógeno (ER), que actúan , como una marca predictiva para la respuesta a ciertas terapias de hormonas tales como tamoxifen y también ciertas quimioterapias.
El documento WO 2006/093507 describe un perfil génico útil para caracterizar un paciente con cáncer colorrectal por tener un buen pronóstico o un mal pronóstico, en el que los pacientes con un buen pronóstico son adecuados para qumioterapia. El documento WO 2006/09261 0 describe un método para controlar el avance de melanoma basándose en la expresión diferencial de ciertos genes y marcadores novedosos para la enfermedad, en particular TSBY1 , CYBA y MT2A. El documento WO 2005/049829 describe un conjunto aislado de genes marcadores que se pueden emplear para predecir la sensibilidad de ciertos cánceres a un agente quimioterapéutico, que es un inhibidor del receptor quinasa erbB, tal como gefiti nib. En general , estos casos se refieren a marcadores para uno o más cánceres basándose en marcadores biológicos para la identificación y/o avance del cáncer. En algunos casos estas rutas están moduladas por los llamados oncogenes. La diagnóstico que emplea las técnicas anteriores permite que los pacientes que es probable que recaigan y/o sufran metástasis sean identificados y dirigidos a terapia adicional . En otros casos se identifica un marcador específico relevante para la resistencia a un tratamiento específico. Está actualmente en investigación por numerosos grupos una nueva generación de tratamientos de cáncer basados en antígenos, péptidos, ADN y similares. La estrategia detrás de muchas de estas terapias, a menudo denominada inmunoterapia de cáncer, es estimular el sistema inmunitario del paciente en la lucha contra el cáncer. Estas terapias probablemente sean ventajosas debido a que se espera que los efectos secundarios, al tomar tales tratamientos, sean mínimos en comparación con los efectos secundarios encontrados actualmente en los pacientes sometidos a tratamiento de cáncer. Un antígeno usado en una inmunoterapia de cáncer se puede denominar como un ASCI , que es compuesto inmunoterapéutico de cáncer específico para el antígeno. A principio de los años 80, Van Peí y Boon publicaron el descubrimiento de las células T citolíticas dirigidas contra un primer antígeno compartido presente en las células tumorales. Esto condujo a la caracterización del antígeno compartido, específico para el tumor: Melanoma AGE-1 (MAGE-1 , posteriormente renombrado MAGE-A 1 ). A esto siguió la identificación de un gran número de genes que comparten el mismo patrón de expresión : se expresan en un amplio intervalo de tipos de tumores tales como, melanoma, cánceres de pulmón, vejiga, mama, cabeza y cuello . No se expresan en células normales, excepto en los testículos. Sin embargo, esta expresión en los testículos normalmente no conduce a la expresión de antígeno, ya que estas células de l íneas germinales no expresan las moléculas de M HC clase I . Por su perfil de expresión peculiar, se propuso el nombre de genes de cáncer de testículos (CT) para estos genes. Los antígenos MAGE son antígenos codificados por la familia de genes de antígeno asociados a melanoma (MAGE). Los genes MAGE se expresan predominantemente sobre las células de melanoma (incluyendo melanoma maligno) y algunos otros cánceres incluyendo NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de células transicionales de vejiga y carcinoma de esófago, pero no son detectables en los tejidos normales excepto en los testículos y en la placenta (Gaugler ef al. Human gene MAGE-3 codes for an antigen recognized on a melanoma by autologous cytolytic T lymphocytes J Exp Meó. 1994 Mar 1 ; 1 79 (3):921 - 930); Weynants ef al. Expression of mage genes by non-small-cell lung carcinomas Int. J Cáncer. 1994 Mar 1 5;56(6):826 - 829, Patard et al. Int J . Cáncer 64: 60, 1 995). MAGE-A3 se expresa en el 69% de los melanomas (Gaugler, 1 994), y también se puede detectar en el 44% de los NSCLC (Yoshimatsu 1 988), en el 48% de los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, en el 34% de los carcinomas de células transicionales de vejiga, en el 57% de los carcinomas de esófago, en el 32% de los cánceres de colon y en el 24% de los cánceres de mama (Van Peí , et al. Genes coding for tumor antigens recognized by cytolytic T lymphocytes Immunological Reviews 1 45, 229 - 250, 1 995, 1 995. ); I noue 1 995; Fujie 1 997; Nishimura 1997). Los cánceres que expresan las proteínas MAGE se conocen como tumores asociados a Mage. Breve descripción de la invención En un aspecto la invención proporciona un método para la detección de una marca génica, indicativa de un respondedor o no respondedor a la inmunoterapia, tal como inmunoterapia de cáncer, en una muestra biológica. De este modo la invención proporciona un método de selección de pacientes para establecer si son adecuados para el tratamiento, por ejemplo con una inmunoterapia d e cáncer. En u n aspecto la invención proporciona un estuche de diagnóstico que comprende una o más sondas de nucleótidos capaces de hibridarse al ARNm o ADNc de uno o más genes de activación inmunitarias relevantes para el perfil . En un aspecto la invención proporciona una o más sondas para identificar dichos uno o más genes de activación i nmunitarias relevantes al perfil . En un aspecto la invención proporciona una microdisposición de dichas sondas adecuada para la detección de dicho(s) gen(es) / perfil . En otro aspecto la invención proporciona el uso de una microdisposición , que incluye microdisposiciones conocidas, pa ra la identificación de dicho(s ) gen(es) / perfi l . En un aspecto la invención proporciona el uso de PCR ( u otras técnicas conocidas ) para la identificación de expresión diferencial (tal como regulación hacia arriba ) de u no o más de dichos genes . En un aspecto la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente con una inmunoterapia adecuada después de seleccionar para identificar el paciente como un respondedor a dicho tratamiento . En otro aspecto la invención proporciona un método de incremento de la eficacia de una inmu noterapia en una población de pacientes que comprende la etapa de seleccionar primero la población para la expresión diferencial de uno o más genes inmunitarios / dicho perfil, y una segunda etapa de caracterización del paciente como un respondedor o no respondedor. En un aspecto adicional la invención proporciona un método para la generación de de una lista de genes inmunitarios expresados diferencialmente (es decir, un perfil de genes inmunitarios) indicativos de un respondedor o no respondedor a la inmunoterapia. Breve descripción de las Figuras. Secuencias y Tablas La Figura 1 es una representación en diagrama de un agrupamiento jerárquico usando análisis de Spotfire que une el resultado clínico de 31 pacientes que se encuentra que son respondedores (definidos en esta memoria descriptiva para incluir respondedor, respondedor mixto y enfermedad estable) o no respondedores, a la inmunoterapia de Mage en el estudio cl ínico de MAGE008, con el perfil de gen identificado por análisis de microdisposición y que emplea los 148 conjuntos de sondas superiores. La Figura 2 es una representación en diagrama del mismo análisis de la Figura 1 , en la que el agrupamiento jerárquico se realizó usando el análisis de BaldiBH que usa 1 00 conjuntos de sondas . La Figura 3 es una representación en diagrama del mismo análisis de la Figura 1 , en la que el agrupamiento jerárquico se realizó usando la lista génica de Arrayminer Classmaker. o La Figura 4 es un diagrama de Venn que representa la comparación de las listas de genes usados en la Figura 1 , la Figura 2 y la Figura 3. La Figura 5 es una representación visual del perfil de la expresión de diversos genes (36 conjuntos de sondas) para 30 pacientes diferentes (los pacientes están a lo largo del eje X y los diversos conjuntos de sondas se extienden a lo largo del eje Y). La Figura 5a es una representación visual de la expresión de 2 genes para 30 pacientes diferentes (pacientes a lo largo del eje X). La Figura 6 muestra el Análisis de Componente Principal usando los genes PRF 1 , GZM B , GNLY, CD8A, PRKCQ , FOXP3, I FNG , CCL5, GPR1 71 y TRBV1 9. La Figura 7 es una representación visual del perfil de la expresión de diversos genes (41 conjuntos de sondas) para 33 pacientes diferentes (los números de identificación de pacientes están a lo largo del eje X) a partir del estudio clínico de MAGE008 que usa el adyuvante AS 1 5. La Figura 8 es una representación en diagrama de agrupamiento jerárquico para los pacientes en el grupo de tratamiento AS 1 5 del estudio clínico de AGE008. La Figura 9 es una representación visual del perfil de la expresión de diversos genes (41 conjuntos de sondas) para 33 pacientes diferentes (los números de identificación de pacientes están a lo largo del eje X) a partir del estudio clínico de MAGE008 que usa el adyuvante AS02b.
La Figura 1 0 es una representación en diagrama de agrupamiento jerárquico para los pacientes en el grupo de tratamiento AS02b del estudio clínico de MAGE008. En los mapas térmicos en esta memoria descriptiva los genes regulados hacia arriba se representan en rojo que en la escala de gris tienden a presentarse como sombras más oscuras. Las sombras más claras en la escala de gris tienden a presentarse verdes en el mapa térmico (genes que no están regulados hacia arriba). Seq I D No 1 Marco abierto de lectura 190 del cromosoma 6 Seq ID No 2 Sustrato 1 de Lyn específico de células hematopoyéticas Seq I D No 3 Receptor 2 de interleucina, gamma (immunodeficiencia combinada grave) Seq I D No 4 Antígeno CD52 (antígeno CAM PATH-1 ) /// antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1 ) Seq I D No 5 Antígeno CD2 (p50), receptor de glóbulos rojos de oveja /// antígeno CD2 (p50), receptor de glóbulos rojo de oveja Seq ID No 6 Ubiquitina D Seq ID No 7 Transductor de señal y activador de la transcripción 4 Seq ID No 8 Granzima K (granzima 3; triptasa I I ) /// granzima K (granzima 3; triptasa II ) Seq ID No 9 Antígeno CD3G, polipéptido gamma (complejo TiT3) Seq ID No10 Receptor 1 71 acoplado a la proteína G Seq ID No 1 1 Proteína quinasa C, beta 1 Seq ID No 12 Complejo de histocompatibilidad principal, clase I I , DR alfa /// complejo de histocompatibilidad principal , clase I I , DR alfa Seq ID No 13 Complejo de histocompatibilidad principal , clase I I , DQ beta 1 /// Complejo de histocompatibilidad principal , clase I I , DQ beta 1 Seq ID No 14 Alcohol deshidrogenasa IB (clase I ), polipéptido beta Seq ID No 1 5 Constante del receptor alfa de células T /// Constante del receptor alfa de células T Seq ID No 16 Antígeno CD69 (p60, antígeno de activación temprana de las células T) Seq ID No 17 Proteína quinasa C, theta Seq ID No 18 vVariable 19 del receptor beta células T /// constante 1 del receptor beta de células T Seq ID No 19 Locus del receptor alfa de células T /// variable 2 de receptor delta de células T /// variable 20 de receptor alfa de células T /// unión 1 7 de receptor alfa de células T /// constante de receptor alfa de células T Seq ID No 20 Constante 2 del receptor gamma de células T Seq ID No 21 variable 21 - 1 del receptor beta de células T /// variable 19 del receptor beta de células T /// variable 5 - 4 del receptor beta de células T /// variable 3 - 1 del receptor beta de células T /// receptor beta constante 1 de células T Seq ID No 22 locus del receptor alfa de células T Seq ID No 23 Variable 1 9 de receptor beta de células T /// variable 19 de receptor beta de células T /// constante 1 de receptor beta de células T /// constante 1 del receptor beta de células T Seq ID No 24 Antígeno CD3D, polipéptido delta (complejo TiT3) Seq ID No 25 Constante 2 de receptor gamma de células T /// variable 9 de receptor gamma de células T /// similar a la región PT-gamma-1 /2 de la cadena C del receptor gamma de células T /// similar al precursor de la región PT-gamma-1 /2 de la cadena V del receptor gamma de células T /// proteína del marco de lectura alterno de TCR gamma Seq ID No 26 Pirina y familia del dominio H I N , miembro 1 Seq ID No 27 Adaptador 1 de transmembrana asociado al receptor de células T Seq ID No 28 miembro 7 de la familia SLAM Seq ID No 29 Marco abierto de lectura 7 del Cromosoma 4 Seq ID No 30 Complejo de histocompatibilidad principal, clase I I , DQ alfa 1 Seq ID No 31 Locus transcrito Seq ID No 32 Anfifisina (síndrome de Stiff-Man con autoantígeno de 1 28 kDa del cáncer de mama) Seq ID No 33 Lectina - 1 asociada a las células dendríticas Cada una de las secuencias anteriores se proporciona en la Tabla 1 A más adelante Seq ID No 34 Secuencia de nucleótidos que codifica la proteína de fusión del fragmento de la lipoproteína D, fragmento Mage3, y colas de histidina ' Seq ID No 35 Secuencia de aminoácidos de la proteína de fusión del fragmento de la lipoproteína D, fragmento Mage3 y colas de histidina Seq ID Nos. 36 a 43 (se encuentra en la descripción ) son secuencias de péptidos relevantes para MAGE A3. Seq ID Nos. 44 a 48 son ejemplos de secuencias de oligonucleótidos que contienen un motivo CpG. Seq ID Nos. 49 a 84 (enumeradas en la Tabla 1 B) son conjuntos de sondas adecuados para hibridarse a los genes enumerados en la tabla 1 . Seq ID Nos. 85 a 97 (enumeradas en la Tabla 3A) son secuencias para los genes enumerados en la Tabla 3. Las Tablas 1 a 4, 1 1 y 1 2 proporcionan la lista de genes que están regulados de manera diferencial de acuerdo con la presente invención . La Tabla 1 A proporciona el listado de secuencia de nucleótidos para cada uno de los genes enumerados en la tabla 1 .
La Tabla 1 B proporciona el número identificador del conjunto de sondas (un número de referencia único para la sonda) de sondas (y la secuencia de las mismas) en el que cada sonda es adecuada para identificar genes particulares enumerados en la Tabla 1 . La Tabla 3A une los genes (y las secuencias de los mismos) de la Tabla 3 y las sondas adecuadas para identificar dichos genes. La Tabla 5 proporciona la lista de genes, cebadores y sondas adecuados para uso en el análisis de PCR. La Tabla 6 es una lista del gen incluido en la disposición del perfil inmunitario de TaqMan® (Q-PCR). La Tabla 7 proporciona una lista de genes de acuerdo con un aspecto de la invención. La Tabla 7A proporciona la relación de media geométrica entre los grupos de respondedores y no respondedores para los genes enumerados en la Tabla 7. La Tabla 8 proporciona una matriz de correlación para 30 genes. La Tabla 9 proporciona una lista de genes de acuerdo con un aspecto de la invención. La Tabla 9A resultados de la regresión logística para ciertos genes enumerados en la Tabla 9 La Tabla 10 muestra el porcentaje de clasificación correcta usando un modelo de regresión log ística para los genes enumerados en la Tabla 9. La Tabla 1 1 proporciona una lista de genes de acuerdo con un aspecto de la invención. Las Tablas 1 1 A y 1 1 B muestran el nivel de expresión génica (basándose en los resultados de 41 conjuntos de sondas) para diversos pacientes. La Tablas 12 y 13 muestran las listas de genes que forman aspectos adicionales de la invención. La Tabla 1 4 proporciona una correlación entre los niveles de expresión génica proporcionados en las Tablas 1 1 A y 1 1 B con los resultados cl ínicos para dichos pacientes. Los Anexos A a C son el código de ordenador para ayudar con el análisis estadístico de las muestras. El gen MAGE-1 pertenece a una familia de 1 2 genes estrechamente relacionados, MAGE 1 , MAGE 2, MAGE 3, MAGE 4, MAGE 5, MAGE 6, MAGE 7 , MAGE 8 , MAGE 9, MAGE 1 0, MAGE 1 1 , MAGE 1 2, localizados sobre el cromosoma X y que comparten entre sí el 64 a 85% de homología en su secuencia de codificación (De Plaen , 1 994). Éstos se conocen algunas veces como MAGE A1 , MAGE A2 , MAGE A3, MAGE A4, MAG E A5, MAGE A6, MAGE A7, MAGE A8, MAGE A9, MAGE A10, MAGE A1 1 , MAGE A1 2 (La familia MAGE A). Los otros dos grupos de proteínas también son parte de la familia MAGE aunque relacionados más distantemente. Estos son el grupo MAGE B y MAGE C. La familia MAGE B incluye MAGE B 1 (también conocido como MAGE Xp1 , y DAM 1 0), MAGE B2 (también conocido como MAGE Xp2 y DAM 6) MAGE B3 y MAGE B4 - la familia Mage C actualmente incluye MAGE C1 y MAGE C2. En términos generales, una proteína de MAGE A se puede definir como aquella que contiene una marca de la secuencia central localizada hacia el extremo C-terminal de la proteína (por ejemplo con respecto a MAGE A1 una proteína de 309 aminoácidos, la marca central corresponde al aminoácido 195-279). No se deduce simplemente que si el tumor expresa, por ejemplo, Mage, el paciente responderá a inmunoterapia basada en un antígeno Mage. Descripción detallada de la invención El análisis realizado sobre cánceres / tumores de pacientes antes de recibir inmunoterapia, tal como inmunoterapia Mage, identificó que ciertos genes se expresaron de manera diferencial en pacientes que respondieron bien al tratamiento, en comparación con aquellos pacientes que no respondieron a la inmunoterapia. Los presentes inventores han descubierto una marca / perfil de gen que predice la respuesta probable del paciente a una inmunoterapia apropiada. Más específicamente los presentes inventores han descubierto una marca de gen que predice la supervivencia mejorada después de tratamiento con inmunoterapia específica del antígeno Mage. De este modo la invención proporciona un perfil génico, de una muestra derivada de un paciente, que es indicativo de una probabilidad aumentada de que el paciente sea un respondedor (o como alternativa un no respondedor) a una inmunoterapia, por ejemplo, una inmunoterapia de cáncer, tal como inmunoterapia de Mage, en la que el perfil comprende la expresión diferencial de al menos un gen de activación inmunitaria. La invención proporciona un perfil génico, de una muestra derivada de un paciente, que es indicador de una probabilidad aumentada de que el paciente sea un respondedor a una inmunoterapia, por ejemplo una inmunoterapia de cáncer, tal como inmunoterapia de Mage, en la que el perfil comprende la regulación hacia arriba de al menos un gen de activación inmunitaria. La presente invención proporciona un perfil de predicción en contraste con un perfil de diagnóstico o de pronóstico. Aunque no se desea estar unido a ninguna teoría se propone la hipótesis de que la marca del gen identificada es de hecho indicativa de una respuesta inmunitaria / inflamatoria, tal como infiltración / activación de células T en los pacientes que se designan como respondedores, por ejemplo , la marca puede representar un marcador de activación de las células T. La presencia de esta respuesta se cree que ayuda al cuerpo del paciente a luchar contra la enfermedad , tal como cáncer, después de la administración de la inmunoterapia, haciendo por lo tanto que un paciente sea más sensible a dicha inmunoterapia . De este modo la marca de la presente invención no se localiza sobre marcadores / genes asociados específicamente a la diagnóstico y/o pronóstico de la enfermedad relevante , por ejemplo, cáncer tal como oncogenes, sino que por el contrario predice si el paciente responderá a una inmunoterapia apropiada, tal como inmunoterapia de cáncer. El perfil génico identificado en esta memoria descriptiva para cáncer y los métodos para identificar el mismo se cree que son indicadores del microentorno del tumor. El correcto microentorno del tumor parece ser clave para si el paciente responde a la inmunoterapia apropiada de cáncer. La inmunoterapia en el contexto de la presente invención significa terapia basada en la estimulación de una respuesta inmunitaria, en general a un antígeno, en el que la respuesta da como resultado el tratamiento, mejora y/o retraso de el avance de una enfermedad asociada a él . Tratamiento en este contexto no incluiría usualmente tratamiento profiláctico. I nmunoterapia de cáncer en el contexto de esta memoria descriptiva significa inmunoterapia para el tratamiento de cáncer. En un aspecto la inmunoterapia se basa en un antígeno de cáncer de testículos, tal como Mage (descrito en más detalle más adelante). Esta invención se puede usar para identificar pacientes con cáncer que es probable que respondan a la inmunoterapia apropiada, por ejemplo, pacientes con melanoma, cáncer de mama, de vejiga, de pulmón , NSCLC, cácer de cabeza y de cuello, carcinoma de células escamosas, carcinoma de colon y carcinoma de esófago, tal como en pacientes con cánceres que expresan MAGE . En una modalidad , la invención se puede usar en un escenario de adyuvante (después de la operación , por ejemplo sin enfermedad ) en tales cánceres, particularmente de pulmón y melanoma. La invención también encuentra utilidad en el tratamiento de cánceres en el escenario metastático. De este modo en un primer aspecto la invención proporciona un indicador de marca de un paciente, tal como un paciente con cáncer, denominado respondedor o no respondedor al tratamiento con una inmunoterapia apropiada, la marca comprende la expresión diferencial de uno o más genes seleccionados entre los genes de activación inmunitaria /respuesta inmunitaria / respuesta inflamatoria , por ejemplo, el grupo de genes indicadores de la infliltración / activación de células T, tal como un gen enumerado (o una lista de genes que comprende o está constituida por) los enumerados en la Tabla 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 12 y/o 1 3 tal como la Tabla 1 o 2. La expresión diferencial en el contexto de la presente invención significa que el gen está regulado hacia arriba o regulado hacia abajo en comparación con su expresión normal . Los métodos estad ísticos para calcular la diferenciación génica se describen más adelante. El gen de activación inmunitaria se pretende que signifique un gen que facilita, incrementa o estimula una respuesta inmunitaria apropiada. El gen de respuesta inmunitaria y el gen de activación inmunitaria se usan de una manera indistinta en esta memoria descriptiva. Una técnica importante para el análisis de los genes expresados por las células, tales como células cancerosas / tumorales, es una microdisposición de ADN (también conocida como la tecnología de microprocesador de gen), donde cientos o más secuencias de sondas (tales como 55.000 conjuntos de sondas) se unen a una superficie de vidrio. Las secuencias de sondas son en general todas de 25 meros o 60 meros y son secuencias de genes conocidos. Estas sondas están en general dispuestas en un conjunto de 1 1 sondas individuales (un conjunto de sondas) y están fijadas en un patrón predeterminado sobre la superficie de vidrio. Una vez expuestas a una muestra biológica apropiada estas sondas se hibridan al ARN o ADN relevante de un gen particular. Después de lavar, el microprocesador se "lee" mediante un método adecuado y se registra una cantidad tal como la intensidad de color. La expresión diferencial de un gen particular es proporcional a la medida / intensidad registrada . Esta tecnología se describe en más detalle más adelante. Una vez que se ha identificado un gen / perfil diana existen varios métodos anal íticos para medir si el gen o genes se expresa(n ) de manera diferencial . Estas técnicas anal íticas incluyen reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real , también llamada reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa (QRT-PCR o Q- PCR), que se usa para cuantificar y amplificar de manera simultánea una parte específica de una molécula de ADN dada presente en la muestra . El método sigue el patrón general de la reacción en cadena de la polimerasa, pero el ADN se cuantifica después de cada ronda de amplificación (el aspecto de "tiempo real"). Dos métodos comunes de cuantificación son el uso de tintes fluorescentes que se intercalan con el ADN de doble cadena , y sondas de oligonucleótidos de ADN modificado que presentan fl uorescencia cuando se hibridan con un ADN complementario. La idea básica detrás de la reacción en cadena de la pol imerasa en tiempo real es que cuanto más abundante sea un ADNc particular (y así un ARNm ) en una muestra, más pronto se detectará durante los ciclos repetidos de amplificación . Existen diversos sistemas que permiten la amplificación de ADN a seguir y a menudo implican el uso de un tinte fluorescente que se incorpora en las moléculas de ADN recientemente sintetizadas durante la amplificación en tiempo real . Las máqui nas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real , que controlan el proceso de termociclación , puede detectar después la abundancia de ADN fluorescente , y de esta manera el progreso de amplificación de una muestra dada . Tí picamente, la amplificación de un ADNc dado con el tiempo sigue una curva , con una fase plana inicial , seguido de una fase exponencial . Final mente a medida que los reactivos del experimento se agotan , la síntesi s de ADN y se ralentiza y la curva exponencial se aplana dando una meseta . Como alternativa el ARNm o producto proteico del (de los) gen (es ) se puede medi r mediante análisis de transferencia de Northern , transferencia de Western y/o inmu nohi stoqu ímica .
En un aspecto el análisis para identificar el perfil/marca se realiza en una muestra de paciente en el que se expresa un antígeno de cáncer de testículos. Si un gen está siempre regulado hacia arriba, o regulado hacia abajo en pacientes que se considera que son respondedores (o como alternativa no respondedores) entonces este único gen se puede usar para establecer si el paciente es un respondedor o un no respondedor una vez que se establece un umbral y siempre que la separación de los dos grupos sea adecuada. Cuando se analiza un único gen, por ejemplo, mediante Q-PCR entonces la expresión génica se puede normalizar con referencia a un gen que permanece constante, por ejemplo genes con el símbolo H3F3A, GAPDH , TFRC, GUSB o PGK1 . La normalización se puede realizar restando el valor obtenido para el gen constante del valor obtenido para el gen bajo consideración. Se puede establecer un umbral representando gráficamente una medida de la expresión del gen relevante para cada paciente. En general los respondedores y no respondedores se agruparán alrededor de un eje/punto focal diferente. Se puede establecer un umbral en el hueco entre los agrupamientos mediante métodos estad ísticos clásicos o simplemente representando gráficamente una "l ínea del mejor ajuste" para establecer el campo medio entre los dos grupos. Los valores, por ejemplo, por encima del umbral predefinido se pueden designar como respondedores, y los valores, por ejemplo, por debajo del umbral predefinido se pueden designar como no respondedores. En un aspecto la invención proporciona un perfil génico para identificar un respondedor que comprende uno o más de dichos genes en el que 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 ó 100% del gen o genes están regulados hacia arriba. Los genes enumerados en las Tablas 1 , 2, 3, 4, 7 , 9, 1 1 , 12 y/o 1 3 tal como la Tabla 1 , 2 y/o 3 están generalmente regulados hacia arriba en los respondedores. La robustez del método predictivo de la invención se puede mejorar adicionalmente para tamaños de muestra mayores empleando 2, 3, 4, 5, 6, etc. , genes de las Tablas 1 , 2 , 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 y/o 1 3 tal como la Tabla 1 ó 2. Además, una vez que al menos dos genes expresados de manera diferencial estén incluidos en la marca entonces se pueden usar métodos de agrupamiento estadísticos para diferenciar los respondedores de los no respondedores. Los métodos para el agrupamiento estadístico y software para los mismos se describen más adelante. Un parámetro usado en la cuantificación de la expresión diferencial de los genes es el cambio en número de veces, que es una medida métrica para comparar el nivel de expresión del ARNm de un gen entre dos condiciones experimentales distintas. Su definición aritmética difiere entre los investigadores. Sin embargo, cuanto mayor es el cambio en número de veces más probable es que se separe de manera adecuada la expresión diferencial de los genes relevantes, haciendo más fácil decidir en qué categoría (respondedor o no respondedor) se encuentra el paciente. El cambio en número de veces por ejemplo puedepuede ser, por ejemplo, al menos 1 0, al menos 1 5, al menos 20 ó 30. Otro parámetro también usado para cuantificar la expresión diferencial es el valor de "p". Se cree que cuanto menor es el valor de p , más probable es que se exprese de manera diferencial el gen, lo que hará que sea un buen candidato para uso en los perfiles de la invención . Los valores de P, por ejemplo, pueden incluir 0,1 ó menos, tal como 0.05 o menos, en particular 0.01 o menos. Los valores de p como se usan en esta memoria descriptiva incluyen valores de "P" corregidos y/o valores de "P" sin corregir. La invención proporciona un método para la detección de una marca de gen en una muestra biológica, el método comprende el análisis de la expresión de al menos 5 genes como se establece en la Tabla 1 . Como alternativa se pueden seleccionar uno o más genes de la Tabla 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 y/o 1 3, tal como la Tabla 1 ó 2. De este modo en un aspecto la invención proporciona un método para identificar si un paciente con cáncer será un respondedor o no respondedor a la inmunoterapia, el método comprende: 1 . analizar una muestra que comprenda ARNm o fragmentos del mismo expresado por genes de células cancerosas o ADN o fragmentos del mismo de células cancerosas, para la expresión diferencial de uno o más genes indicadores de la infiltración / activación de células T, por ejemplo seleccionados del grupo comprendido o constituido por los genes enumerados en la Tabla 1 , 2, 3, 4, 7 , 9, 1 1 , 12 y/o 1 3 tal como la Tabla 1 ó 2 , y 2. caracterizar un paciente como un respondedor o no respondedor basándose en los resultados de la etapa 1 . Respondedor en el contexto de la presente invención incluye las personas en las que el cáncer / tumor(es) están erradicados, reducidos o han mejorado (respondedor mixto o respondedor parcial) o simplemente están estabilizados de manera que la enfermedad no avance. En los respondedores en los que el cáncer está estabilizado el período de estabilización es tal que la calidad de vida y/o la esperanza de vida de los pacientes aumenta (por ejemplo enfermedad estable durante más de 6 meses) en comparación con un paciente que no recibe tratamiento. La respuesta clínica parcial con respecto al cáncer es aquella en la que los tumores / cánceres responden al tratamiento , por ejemplo donde el cáncer se reduce en 30, 40, 50, 60% o más. El respondedor cl ínico mixto con respecto al cáncer se define como aquel en el que alguno de los tumores/cánceres responden al tratamiento y/u otros permanecen sin cambiar o avanzar Las definiciones convencionales están disponibles para los respondedores, respondedores parciales y respondedores mixtos al tratamiento de cáncer. Estas definiciones convencionales se aplican en esta memoria descriptiva salvo que en el contexto esté claro que no se aplican. Como se usa en esta memoria descriptiva, los métodos para predecir una respuesta clínica favorable o para identificar los sujetos que más probablemente responden a la terapia, no significa que implique un 1 00% de capacidad predictiva, sino que indica que es más probable que los sujetos con ciertas características experimenten una respuesta clínica favorable a una terapia especificada que los sujetos que carecen de tales características. Sin embargo, como será evidente para los expertos en la técnica, que algunos individuos identificados con mayor probabilidad de experimentar una respuesta cl ínica favorable sin embargo pueden no demostrar una respuesta cl ínica al tratamiento medible. De manera similar, algunos individuos que se predice que son no respondedores pueden no obstante mostrar una respuesta cl ínica favorable al tratamiento. Como se usa en esta memoria descriptiva , una 'respuesta favorable (o 'respuesta clínica favorable'), por ejemplo, a un tratamiento anticáncer, se refiere a una respuesta biológica o física que está reconocida por los expertos en la técnica por indicar una disminución de la velocidad de crecimiento del tumor, comparada con el crecimiento del tumor que se produciría con un tratamiento alternativo o en ausencia de cualquier tratamiento. " Respuesta clínica favorable" como se usa en esta memoria descriptiva no es sinónimo de una cura, pero incluye respuesta parcial , respuesta mixta o enfermedad estable. Una respuesta clínica favorable a la terapia puede incluir una disminución de los síntomas experimentada por el sujeto, un incremento en el tiempo de supervivencia esperado o logrado, una disminución de la velocidad de crecimiento del tumor, cese de crecimiento del tumor (enfermedad estable), regresión en el número o masa de lesiones metastáticas, y/o regresión de la masa tumoral global (cada una comparada con la que se produciría en la ausencia de terapia, o en respuesta a una terapia alternativa). Los pacientes en necesidad de tratamiento, por ejemplo, para un tumor que expresa Mage, cuyas células tumorales tienen una marca de gen descrita en esta memoria descriptiva como una marca "Respondedora" es más probable que tengan respuesta cl ínica favorable, comparados con los pacientes cuyas células tumorales muestran una marca de gen descrita en esta memoria descriptiva como una marca "No Respondedora", cuando se trata con inmunoterapia específica para Mage. No respondedor en el contexto de la presente invención incluye personas cuyos síntomas, es decir, cánceres / tumores no están mejorados o estabilizados. Opcionalmente la caracterización del paciente como un respondedor o no respondedor se puede realizar por referencia a un "patrón" o conjunto de entrenamiento. El patrón puede ser el perfil de una persona / paciente que se sabe que es un respondedor o no respondedor o como alternativa puede ser un valor numérico. Tales patrones predeterminados se pueden proporcionar en cualquier forma adecuada, tal como una lista impresa o diagrama, programa de software para computadora , u otro medio. El conjunto de entrenamiento en el contexto de la presente memoria descriptiva se pretende que se refiera a un grupo de muestras para las que los resultados clínicos pueden estar correlacionados con el perfil del gen y se pueden emplear para entrenamiento de un modelo / programa estad ístico apropiado para identificar respondedores y/o no respondedores para muestras nuevas. Las Tablas 1 1 A, 1 1 B y 14 contienen la información de conjuntos de entrenamiento relevantes para el modelo de conjuntos de 41 sondas descrito en el ejemplo 4. En un aspecto se emplea un modelo matemático / algoritmo / método estadístico para caracterizar al paciente como respondedor o no respondedor. En un aspecto la invención proporciona un perfil basado en uno o más genes de activación inmunitaria, tal como 5 o más de tales genes . En un aspecto la invención proporciona un perfil basado en los genes de las Tablas 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 y/o 1 3 tal como la Tabla 1 ó 2. En un aspecto la invención proporciona un perfil basado en 489 sondas (enumeradas en la Tabla 4B) y/o aproximadamente 480 genes como se enumera en la Tabla 4. De acuerdo con un aspecto la presente invención proporciona una marca gen indicadora de la supervivencia mejorada de pacientes con cánceres que expresan Mage después del tratamiento con inmunoterapia específica de Mage. Esta marca de gen, de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17, 18, 19, 2021, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, ó 31, genes de los genes descritos en la Tabla 1, se caracteriza por la expresión diferencial comparada con la marca del gen de pacientes de tumores que expresan MAGE que no responden a inmunoterapia de cáncer específica de antígeno de Mage. La supervivencia mejorada es probable que sea un corolario de una respuesta a la inmunoterapia administrada, si el paciente es de hecho un respondedor. Tablas con listas de genes En un aspecto la invención se refiere a uno o más genes enumerados en la Tabla 1 Tabla 1 Título del gen Seq Id No 1.1 marco abierto de lectura 190 del cromosona 6 1 1.2 sustrato 1 de Lyn específico de las células 2 hematopoyéticas 1.3 receptor de la interleucina 2, gamma 3 (inmunodeficiencia combinada grave) 1.4 antígeno CD52 (antígeno CAMPATH- ) /// 4 antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1) 1.5 antígeno CD2 (p50), receptor de glóbulos 5 rojos de oveja /// antígeno CD2 (p50), receptor de glóbulos rojos de oveja ubiquitina D 6 transductor de señal y activador de la 7 transcripción 4 granzima K (granzima 3; triptasa II)/// 8 granzima K (granzima 3; triptasa II) antígeno CD3G, polipéptido gamma (complejo 9 ???3) receptor 171 acoplado a la proteína G 10 Proteína quinasa C, beta 1 1 complejo de histocompatibilidad principal, 12 clase II, DR alfa /// complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR alfa complejo de histocompatibilidad principal, 13 clase II, DQ beta 1 /// complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 alcohol deshidrogenasa IB (clase I), beta 14 polipéptido Constante del receptor alfa de células T /// 15 Constante del receptor alfa de células T antígeno CD69 (p60, antígeno de activación 16 temprana de células T) Proteína quinasa C, theta 17 variable 19 del receptor beta de células T /// 18 constante 1 del receptor beta de células T locus del receptor alfa de células T /// variable 2 1 9 del receptor delta de células T /// variable 20 del receptor alfa de células T /// unión 1 7 del receptor alfa de células T /// constante del receptor alfa de células T constante 2 del receptor gamma de células T 20 variable 21 -1 del receptor beta de células T /// 21 variable 1 9 del receptor beta de células T /// variable 5-4 del receptor beta de células T /// variable 3-1 del receptor beta de células T /// constante 1 del receptor beta de cél ulas T locus del receptor alfa de células T 22 variable 19 del receptor beta de cél ulas T /// 23 variable 1 9 del receptor beta de cél ulas T /// constante 1 del receptor beta de células T /// constante 1 del receptor beta de células T antígeno CD3D, delta poli péptido (com plejo TiT3) 24 constante 2 del receptor gamma de células T /// 25 variable 9 del receptor gamma de cél ulas T /// similar a la región PT-gamma- /2 de la cadena C del receptor gamma de cél ulas T /// similar al precursor de la región PT-gam ma- 1 /2 de la cadena V del receptor gamma de células T /// proteína del marco de lectura alternativo de TCR gamma 1.26 pirina y familia del dominio HIN, miembro 1 26 1.27 adaptador 1 de transmembrana asociado al 27 receptor de células T 1.28 miembro 7 de la familia SLAM 28 1.29 marco abierto de lectura 7 del cromosoma 4 29 1.30 complejo de histocompatibilidad principal, clase 30 II, DQ alfa 1 1.31 Locus trascrito 31 1.32 Anfifisina (síndrome de Stiff-Man con 32 autoantígeno de 128kDa de cáncer de mama) 1.33 lectina 1 asociada a células dendríticas 33 La Tabla 1A al final de esta memoria descriptiva proporciona la secuencia de nucleótidos completa para cada uno de los genes anteriores. En un aspecto la invención proporciona un perfil basado en la expresión diferencial de 1 o más de los 62 genes identificados en la bibliografía, que se refiere a la infiltración y activación inmunitaria. En un aspecto la invención proporciona un perfil basado en los genes enumerados en la Tabla 2. Tabla 2; Símbolo Seq Id del gen Título del gen No 2.1 HLA- complejo de histocompatibilidad principal, 30 DQA1 clase II, DQ alfa 1 2.2 TRBV3-1 variable 3-1 del receptor beta de células T 21 2.3 IL2RG receptor de interleucina 2, gamma 3 (inmunodeficiencia combinada grave) 2.4 CD2 antígeno CD2 (p50), receptor de glóbulos 5 rojos de oveja 2.5 GPR171 receptor 171 acoplado a la proteína G 10 2.6 ADH1B alcohol deshidrogenasa IB (clase I), beta 14 polipéptido 2.7 CD69 antígeno CD69 (p60, antígeno de activación 16 temprana de células T) 2.8 TRBV19 variable 19 receptor beta de células T 18 2.9 TRAT1 adaptador 1 de transmembrana asociada al 27 receptor de células T 2.10 C4orf7 marco abierto de lectura 7 del cromosoma 4 29 2.11 PRKCB1 proteína quinasa C, beta 1 11 2.12 CD3D antígeno CD3D, delta polipéptido (complejo 24 TiT3) 2.13 UBD ubiquitina D 6 En un aspecto la invención proporciona la lista de genes en la Tabla 3. Tabla 3 Símbolo del gen Título del gen 3.1 CD52 molécula de CD52 /// molécula de CD52 3.2 receptor de ácido gamma-aminobutírico UBD (GABA) B, 1 /// ubiquitina D TAT4 transductor de señal y activador de la transcripción 4 ZMK granzima K (granzima 3; triptasa II) /// granzima K (granzima 3; triptasa II) GPR171 receptor 171 acoplado a la proteína G PRKCQ proteína quinasa C, theta TRA@ /// TRDV2 locus del receptor alfa de células T /// /// TRAV20 /// variable 2 del receptor delta de células T /// TRAC variable 20 del receptor alfa de células T /// constante del receptor alfa de células T TRGC2 /// TRGV2 constante 2 del receptor gamma de células T /// TRGV9 /// /// variable 2 del receptor gamma de células TARP /// T /// variable 9 del receptor gamma de LOC642083 células T /// proteína del marco de lectura alternativo de TCR gamma /// proteína hipotética LOC642083 TRBV21-1 /// variable 21-1 del receptor beta de células T TRBV19 /// /// variable 19 del receptor beta de células T TRBV5-4 /// /// variable 5-4 del receptor beta de células T TRBV3-1 /// /// variable 3-1 del receptor beta de células T TRBC1 /// constante 1 del receptor beta de células T /// similar al precursor de la región CTL-L17 de la cadena V del receptor beta de células T .10 TRBV19 /// variable 19 del receptor beta de células T /// TRBC1 variable 19 del receptor beta de células T /// constante 1 del receptor beta de células T /// constante 1 del receptor beta de células T .11 CD3D molécula CD3d, delta (complejo CD3-TCR) .12 adaptador 1 de transmembrana asociado al TRAT1 receptor de células T En un aspecto la invención proporciona un perfil basado en uno o más genes de la Tabla 4 Tabla 4 Símbolo del Título del gen gen 4.1 FLJ20647 NA 4.2 NAV1 navegador neuronal 1 4.3 GPR171 receptor 171 acoplado a la proteína G 4.4 CCL14 ligando 14 de la quimioquina (motivo C-C) 4.5 C1S componente 1 de complemento, subcomponente s 4.6 CXCL2 ligando 2 de quimioquina (motivo C-X-C) 4.7 TRBV3-1 variable 3-1 del receptor beta de células T 4.8 TRDV2 variable 2 del receptor delta de células T 4.9 RUFY3 RUN y dominio FYVE que contiene 3 4.10 DOCK8 dedicador de citoquinesis 8 4.11 GCH1 GTP ciciohidrolasa 1 (distonía sensible a dopa) 4.12 CENTD3 centaurina, delta 3 4.13 ACSL5 miembro 5 de la familia de larga cadena de la acil-CoA sintetasa 4.14 AMICA1 molécula de adhesión, interactúa con el antígeno 1 de CXADR 4.15 IL2RG receptor de la interleucina 2, gamma (inmunodeficiencia combinada grave) 4.16 TNFAIP3 factor de necrosis tumoral, proteína 3 inducida por alfa 4.17 PSCDBP homología de pleckstrina, Sec7 y dominios 10 enrollados en espiral, proteína de unión 4.18 ESR1 receptor 1 de estrógeno 4.19 TRBC1 constante 1 del receptor beta de células T 4.20 CD52 antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1) 4.21 LOC442535 NA 15 4.22 TRBV19 variable 19 del receptor beta de células T 4.23 IL7R receptor de la interleucina 7 4.24 TRAC constante del receptor alfa de células T 4.25 NCF2 factor 2 citosólico de neutrófilos (65kDa, enfermedad granulomatosa crónica, 20 autosómica 2) 4.26 LOC92689 NA 4.27 GZMK c("granzima K (granzima 3", " triptasa II)") 4.28 NA NA (gen identificado por la sonda 235831_at_at) 25 .29 RAB34 RAB34, familia de oncogenes del miembro RAS .30 DPT dermatopontina .31 PVT1 homólogo del oncogen Pvt1, activador MYC (ratón) .32 TRGC2 constante 2 del receptor gamma de células T 4.33 GIMAP5 GTPasa, miembro 5 de la familia IMAP 4.34 CD52 antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1) 4.35 CD3D antigeno CD3d, polipéptido delta (complejo TiT3) 4.36 TMEM132C proteína 132C de transmembrana 4.37 NFKBIA factor nuclear del potenciador de genes de polipéptidos ligeros kappa en inhibidor de células B, alfa 4.38 TRA@ locus del receptor alfa de células T 4.39 TRAT1 adaptador 1 de transmembrana asociada al receptor de células T 4.40 LOC442535 (NA) NA (duplicado) 4.41 RAB34 RAB34, familia de oncogenes del miembro RAS 4.42 CD69 antigeno CD69 (p60, antígeno de activación temprana de células T) 4.43 DOCK8 dedicador de citoquinesis 8 4.44 GIMAP5 (NA) GTPasa, miembro 5 de la familia IMAP (NA duplicado) 4.45 IRF8 factor 8 de regulación de interferon 4.46 KLRB1 subfamilia B del receptor de tipo lectina de células asesinas , miembro 1 4.47 NA NA 4.48 ITGA3 integrina, alfa 3 (antígeno CD49C, subunidad alfa 3 del receptor VLA-3) 4.49 MAP3K8 Proteína quinasa quinosa quinasa 8 10 activada por mitógenos 4.50 C1orf162 marco abierto de lectura 162 del cromosoma 1 4.51 UBD ubiquitina D 4.52 TRGV9 variable 9 del receptor gamma de células T 15 4.53 NAV1 (NA) navegador neuronal 1 (NA duplicado) 4.54 ARHGAP9 proteína 9 que activa la Rho GTPasa 4.55 TIFA NA 4.56 DPT dermatopontina 4.57 NA NA (gen identificado por la sonda 20 1569942_atat) 4.58 GIMAP4 GTPasa, miembro 4 de la familia IMAP 4.59 HCLS1 substrato 1 de Lyn esepcífico de las células hematopoyéticas 4.60 PRKCH proteína quinasa C, eta 25 4.61 STAT4 transductor y activador de señal de transcripción 4 4.62 HLA-DQA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ alfa 1 4.63 ADRB2 adrenérgico, beta-2-, receptor, superficie 4.64 NA NA 4.65 CTSW catepsina W (linfopaína) 4.66 MYH11 miosina, polipéptido 11 pesado, músculo liso 4.67 GIMAP6 GTPasa, miembro 6 de la familia IMAP 4.68 HLA-DQB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 4.69 CD8A antígeno CD8, polipéptido alfa (p32) 4.70 TNFAIP3 factor de necrosis tumoral, proteína 3 15 inducida por alfa 4.71 CP ceruloplasmina (ferroxidasa) 4.72 SMOC2 unión 2 de calcio modular relacionado con SPARC 4.73 C20orf24 marco abierto de lectura 24 del cromosoma 20 20 4.74 C16orf54 marco abierto de lectura 54 del cromosoma 16 4.75 CD2 antígeno CD2 (p50), receptor de glóbulos rojos de oveja 25 SLIT3 homólogo 3 dividido (Drosophila) BAALC cerebro y leucemia aguda, citoplásmico TRIB3 homólogo 3 de tribbles (Drosophila) LOC440160 NA C6orf190 marco abierto de lectura 190 del cromosoma 6 TAGAP proteína de activación de la GTPasa de activación de células T FAM92A1 familia con similitud de secuencia 92, miembro A1 PSTPIP2 proteína 2 de interacción de la prolina - serina - treonina fosfatasa PTPRC proteína tirosina fosfatasa, tipo de receptor, C HLA-DRA complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR alfa EFCAB2 EF- calcio de la mano que se une al dominio 2 TNFAIP8 factor de necrosis tumoral, proteína 8 inducida por alfa SLIC1 NA CD1C antígeno CD1c TRAF3IP3 TRAF3 que interactúa con la proteína 3 HLA-DQA1 (NA) complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ alfa 1 (NA duplicado) .92 NAV1 (NA) navegador neuronal 1 (NA duplicado) .93 HLA-DQB1 (NA) complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 (NA duplicado) .94 PTPRC (NA) proteína tirosina fosfatasa, tipo de receptor, C (NA duplicado) .95 IGJ polipéptido de la inmunoglogulina J, proteína enlazante para la inmunoglobulina alfa y polipéptidos mu 4.96 PLEK pleckstrina 4.97 TRA@ locus del receptor alfa de células T (NA (NA) duplicado) 4.98 TMEM44 proteína 44 de transmembrana 4.99 TRA@ locus del receptor alfa de células T 4.100 EBI2 gen 2 inducido por el virus de Epstein-Barr (receptor acoplado a la proteína G específica de linfocitos) 4.101 SAMSN1 dominio SAM, dominio SH3 y señales de localización nuclear, 1 4.102 KIAA1794 KIAA1794 4.103 ALDH2 familia de la aldehido deshidrogenasa 2 (mitocondrial) 4.104 CDC42SE2 efector 2 pequeño de CDC42 4.105 GFRA1 receptor alfa 1 de la familia GDNF 4.106 ITK quinasa de las células T inducible por IL2 4.107 HLA-DRA complejo de histocompatibilidad principal, clasell, DR alfa 4.108 GIMAP7 GTPasa, miembro 7 de la familia IMAP 4.109 FLJ20273 NA 4.110 PTPN6 proteína tirosina fosfatasa, tipo 6 no- receptora 4.111 PTGER3 receptor 3 de la prostaglandina E (subtipo EP3) 4.112 RAI2 inducido 2 del ácido retinoico 4.113 LGALS2 lectina, de unión a galactósido, soluble, 2 (galectina 2) 4.114 HMOX1 hemo oxigenasa (desciclación) 1 4.115 NA NA (gen identificado por la sonda 227995_at_at) 4.116 ZNFN1A1 proteína de dedos de cinc, subfamilia 1A, 1 (Ikaros) 4.117 CSF2RB receptor del factor 2 de estimulación de colonias, beta, baja afinidad (granulocito- macrófago) 20 4.118 PCSK5 subtilisina de la proproteína convertasa /tipo 5 de kexina 4.119 CCDC69 dominio enrollado en espiral que contiene 69 4.120 CDC42SE2 Efector 2 pequeño de CDC42 25 .121 GZMA granzima A (granzima 1, serine esterasa 3 asociada a linfocitos de células T citotóxicos) 4.122 C3 componente 3 de complemento 4.123 TNFAIP8 factor de necrosis tumoral, proteína 8 (NA) inducida por alfa (NA duplicado) 4.124 C15orf48 marco abierto de lectura 48 del cromosoma 15 4.125 RARRES3 respondedor del receptor del ácido retinoico (inducido 3 de tazaroteno) 3 4.126 LOC283537 NA 4.127 CXCL12 ligando 12 de la quimioquina (motivo C-X-C) (factor 1 derivado de células del estroma) 4.128 NAV1 (NA) navegador neuronal 1 (NA duplicado) 4.129 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 231882_at_at) 4.130 SOD2 dismutasa 2 de superóxidos, mitocondrial 4.131 CTSS catepsina S 4.132 CTBP2 proteína 2 de unión C-terminal 4.133 BCL11B CLL de células B/linfoma 11B (proteína de dedos de cinc) 4.134 CCL22 ligando 22 de quimioquina (motivo C-C) 4.135 ACSL5 miembro 5 de la familia de cadena larga de la acil-CoA sintetasa 4.136 DOC1 NA 4.137 SLC31A2 familia 31 del vehículo de soluto (transportadores de cobre), miembro 2 4.138 POPDC3 dominio popeyeque contiene 3 4.139 DOC1 (NA) NA (duplicado) 4.140 SQRDL tipo sulfuro quinona reductasa (levadura) 4.141 RASGEF1B familia del dominio RasGEF, miembro 1B 4.142 FGL2 fibrinógeno-de tipo 2 4.143 C10orf128 marco abierto de lectura 128 del cromosoma 10 10 4.144 IL10RA receptor de la interleucina 10, alfa 4.145 EGFL6 dominio de tipo EGF, múltiple 6 4.146 IL18 interleucina 18 (factor de inducción gamma del interferón) 4.147 ARHGAP30 proteína 30 que activa la Rho GTPasa 4.148 PALMD palmdelfina 4.149 RASSF5 familia 5 del dominio de asociación Ras (RalGDS/AF-6) 4.150 GATA3 proteína 3 de unión a GATA 4.151 DKFZP564O0823 NA 4.152 BCL11B CLL de células B/linfoma 11 B (proteínas de dedos de cinc) 4.153 TXNIP proteína de interacción con tioredoxina 4.154 DTX4 homólogo deltex 4 (Drosophila) 25 4.155 DA C grupo sanguíneo Duffy, receptor de quimioquina 4.156 RNASE6 ribonucleasa, familia de la ARNasa A, k6 4.157 CD86 antígeno CD86 (ligando 2 del antígeno CD28, antígeno B7-2) 4.158 ZFP36 proteína 36 de dedos de cinc 36, tipo C3H, homólogo (ratón) 4.159 BASP1 proteína 1 de señal unida a membrana, abundante en el cerebro 4.160 CKAP1 proteína 1 asociada a citoesqueleto 4.161 HCP5 complejo P5 de HLA 4.162 GRB14 proteína 14 de unión al receptor del factor de crecimiento 4.163 GJA7 proteína de unión gap alfa 7, 45kDa 15 (conexina 45) 4.164 FLJ14054 NA 4.165 VNN1 vanina 1 4.166 ADCY7 adenilato ciclasa 7 4.167 S4A6A 20 miembro 6 de la subfamilia A de 4 dominios de amplitud de membrana 4.168 CPA3 carboxipeptidasa A3 (mastocitos) 4.169 PIM1 oncogen pim-1 4.170 CCL19 ligando 19 de quimioquina (motivo C-C) 25 4.171 SYK tirosina quinasa de bazo 4.172 NAV1 (NA) navegador neuronal 1 (NA duplicado) 4.173 SIT1 umbral de señalización que regula el adaptador 1 de transmembrana 4.174 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 228812_at_at) 4.175 NAP1L2 proteína 1 del ensamblaje de nucleosoma 1- tipo 2 4.176 CCL13 ligando 13 de quimioquina (motivo C-C) 4.177 SLA Adaptador de tipo Src 4.178 NOD3 NA 4.179 PRKCH proteína quinasa C, eta 4.180 TRD@ locus del receptor delta de las células T 4.181 BAALC cerebro y leucemia aguda, citoplásmico 4.182 RP1-93H18.5 NA 4.183 FLJ20701 NA 4.184 SH3TC2 dominio SH3 y 2 repeticiones de tetratricopéptido 4.185 CCR2 receptor 2 de quimioquina (motivo Motivo C- C) 4.186 CCL5 ligando 5 de quimioquina (motivo C-C) 4.187 HLA-DPA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DP alfa 1 4.188 MS4A6A (NA) miembro 6 de la subfamilia A de 4 dominios de amplitud de membrana (NA duplicado) 4.189 PECAM1 molécula de adhesión a plaquetas/células endoteliales (antígeno CD31) 4.190 AMIG02 molécula de adhesión con el dominio 2 de tipo Ig 4.191 CCDC69 dominio enrollado en espiral que contiene 69 4.192 CLEC7A familia 7 del dominio de lectina de tipo C, miembro A 4.193 P2RY14 receptor P2Y purinérgico, acoplado a la proteína G, 14 4.194 PIK3AP1 proteína 1 del adaptador de fosfoinositido-3- quinasa 4.195 ADH1B alcohol deshidrogenase IB (clase I), polipéptido beta 4.196 TOP1MT topoisomerasaa (ADN) I, mitocondrial 4.197 CD276 antígeno CD276 4.198 HLA-DQB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 4.199 JAM2 molécula 2 de adhesión de unión 4.200 C1S componente 1 de complemento, subcomponente s 4.201 MS4A6A miembro 6 de la subfamilia A de 4 dominios de amplitud de membrana 4.202 TGFBR3 factor de crecimiento de transformación, 25 receptor III beta (betaglicano, 300kDa) 4.203 ITGAL c("integrina, alfa L (antígeno CD11A (p180), antígeno 1 asociado a la function de linfocito", " polipéptido alfa)") 4.204 IL1R1 receptor de interleucina 1, tipo I 4.205 MS4A6A miembro 6 de la subfamilia A de 4 dominios de amplitud de membrana 4.206 HLA-DRB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR beta 1 4.207 GIMAP2 GTPasa, miembro 2 de la familia IMAP 4.208 ZC3H12D 12D que contiene tipo CCCH de dedos de cinc 4.209 PCDH9 protocadherina 9 4.210 SLAMF7 miembro 7 de la familia SLAM 4.211 MGC7036 NA 4.212 RGS18 regulador de la señalización 18 de la proteína G 4.213 HLA-DQA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ alfa 1 4.214 CD53 antígeno CD53 4.215 MPEG1 NA 4.216 SSBP4 proteína 4 de unión a ADN de una cadena 4.217 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 231262_at_at) 4.218 CDH19 cadherina 19, tipo 2 4.219 CTBP2 proteína 2 de unión C-terminal 4.220 NAV1 (NA) navegador neuronal 1 (NA duplicado) 4.221 FAM107B familia con similitud de secuencia 107, miembro B 4.222 IGKC constante kappa de inmunoglobulina 4.223 ITGAM integrina, alfa M (subunidad del receptor 3 del componente 3 de complemento) 4.224 CKAP1 proteína 1 asociada a citoesqueleto 4.225 HLA-DRB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR beta 1 4.226 CDH19 cadherina 19, tipo 2 4.227 MGC16291 NA 4.228 DDEF2 factor 2 de potenciación del desarrollo y diferenciación 4.229 TNFAIP2 factor de necrosis tumoral, proteína 2 15 inducida por alfa 4.230 CXCL14 ligando de quimioquina (motivo C-X-C) 4.231 CD209 antígeno CD209 4.232 COL9A3 colágeno, tipo IX, alfa 3 4.233 ANKRD22 dominio 22 de repetición de ankirina 20 4.234 NCKAP1L tipo proteína 1 asociada a NCK 4.235 CMKOR1 receptor 1 huérfano de quimioquina 4.236 HLA-DRB5 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR beta 5 4.237 LCP1 proteína citosólica de linfocitos (L-plastina) 25 DH1B alcohol deshidrogenasa IB (clase I), beta polipéptido XXC5 dedo 5 de CXXC JA7 proteína de unión gap, alfa 7, 45kDa (conexina 45) FGD2 FYVE, RhoGEF y dominio PH que contiene 2 MAN1A1 manosidasa, alfa, clase 1A, miembro 1 C6orf115 marco abierto de lectura 115 del cromosoma 6 RP1-93H18.5 (NA duplicado) (NA) CXCL9 ligando 9 de quimioquina (motivo C-X-C) FAM107B (NA) familia con similitud de secuencia 107, miembro B (NA duplicado) NPR3 receptor C de péptido natriurético /guanilato ciclasa C (receptor C de péptido atrionatriurético) FYB proteína de unión de FYN (FYB-120/130) VCAM1 molécula 1 de adhesión de células vasculares FLI1 integración 1 del virus de leucemia de Friend CXXC5 CXXC dedo 5 de CXXC RAM2 proteína 2 de membrana asociada a la translocación GKC (NA) constante kappa de inmunoglobulina (NA duplicado) HC4 familia SHC (que contiene el dominio de homología a Src), miembro 4 LC9A9 familia 9 del vehículo de soluto (intercambiador sodio/hidrógeno), miembro 9 TPRC proteína tirosina quinasa, tipo de receptor, C TGER4 receptor 4 de la prostaglandina E (subtipo EP4) LILRB1 receptor de tipo inmunoglobulina de leucocitos, subfamila B (con dominios TM y IT I M ) , miembro 1 PRDM1 dominio PR que contiene 1, con dominio ZNF RP1-93H18.5 (NA duplicado) (NA) ARHGAP15 proteína 15 que activa la Rho GTPasa SLC5A3 familia 5 de vehículo de soluto (transportadores de inositol), miembro 3 DOCK9 dedicador de citoquinesis 9 RAM2 proteína 2 de membrana asociada a la translocación GKC (NA) constante kappa de inmunoglobulina (NA duplicado) HC4 familia SHC (que contiene el dominio de homología a Src), miembro 4 LC9A9 familia 9 del vehículo de soluto (intercambiador sodio/hidrógeno), miembro 9 TPRC proteína tirosina quinasa, tipo de receptor, C TGER4 receptor 4 de la prostaglandina E (subtipo EP4) ILRB1 receptor de tipo inmunoglobulina de leucocitos, subfamila B (con dominios TM y ITIM), miembro 1 PRDM1 dominio PR que contiene 1, con dominio ZNF RP1-93H18.5 (NA duplicado) (NA) ARHGAP15 proteína 15 que activa la Rho GTPasa SLC5A3 familia 5 de vehículo de soluto (transportadores de inositol), miembro 3 DOCK9 dedicador de citoquinesis 9 4.264 GPSM1 modulador 1 de señalización de la proteína G (tipo AGS3, C. elegans) 4.265 CCL5 ligando 5 de quimioquina (motivo C-C) 4.266 GLIPR1 1 relacionado con la patogénesis de GLI (glioma) 4.267 AP0L3 apolipoproteina L, 3 4.268 HLA-DMB complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DM beta 4.269 SYNP02 sinaptopodina 2 4.270 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 221651_x_at_at) 4.271 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 231929_at_at) 4.272 RP1-93H18.5 NA 4.273 CASP1 caspasa 1, cisteína peptidase relacionada con apoptosis (interleucina 1, beta, convertasa) 4.274 PRKCQ proteína quinasa C, theta 4.275 IL1R2 receptor de la interleucina 1, tipo II 20 4.276 CARD15 familia del dominio del reclutamiento de caspasa , miembro 15 4.277 ARHGDIB inhibidor (GDI) beta de la disociación de Rho GDP 4.278 HLA-DRB4 complejo de histocompatibilidad principal, 25 clase II, DR beta 4 4.279 SART2 antígeno de carcinoma de células escamosas reconocido por las células T 2 4.280 LSP1 proteína 1 específica de leucocitos 4.281 AMPD3 adenosina monofosfato desaminasa (isoforma E) 4.282 SEMA4F dominio sema, dominio de inmunoglobulin (Ig), dominio de transmembrana (TM) y dominio citoplásmico corto, (semaforina) 4F 4.283 ISOC1 dominio isocorismatasa que contiene 1 4.284 CCL5 (NA) ligando 5 de quimioquina (motivo C-C) (NA duplicado) 4.285 HPS3 síndrome 3 de Hermansky-Pudlak 4.286 HLA-DPA1 (NA) complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DP alfa 1 (NA duplicado) 4.287 HLA-DQB1 (NA) complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 (NA duplicado) 4.288 HOXB7 homeobox B7 4.289 FGL2 (NA) de tipo fibrinógeno 2 (NA duplicado) 4.290 ZNFN1A1 proteína de dedos de cinc, subfamila 1A, 1 (Ikaros) 4.291 ARHGAP9 proteína 9 que activa la Rho GTPasa 4.292 GATA2 proteína 2 de unión a GATA 4.293 AP2B1 complejo 2 de proteína relacionada con el adaptador, subunidad de beta 1 4.294 CTSC catepsina C 4.295 PLK2 quinasa 2 de tipo polo (Drosophila) 4.296 CD4 antígeno CD4 (p55) 4.297 GGTA1 glicoproteína, alfa-galactosiltransferasa 1 4.298 GADD45B detención del crecimiento inducible del daño del ADN, beta 4.299 GADD45B (NA) detención del crecimiento inducible del daño del ADN, beta (NA duplicado) 4.300 FLJ10847 NA 4.301 KIF21B miembro 21B de la familia de quinesina 4.302 CCND2 ciclina D2 4.303 PRG1 proteoglicano 1, gránulo secretor 4.304 SLC40A1 familia 40 de vehículo de soluto (transportador regulado por soluto), miembro 1 4.305 HLA-DPA1 (NA) complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DP alfa 1 (NA duplicado) 4.306 SOD2 (NA) dismutasa 2 de superoxido 2, mitocondrial (NA duplicado) 4.307 CRIP1 proteína 1 rica en cistina (intestinal) 4.308 LOC283070 NA 4.309 SIGLEC1 lectina 1 de tipo Ig de unión a ácido siálico , 4.310 ZNF11B proteína 11 B de dedos de cinc de sialoadhesina 4.311 CXCR4 receptor 4 de quimioquina (motivo Motivo C- X-C) 4.312 HLA-DMA complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DM alfa 4.313 MRC1 receptor de mannosa, C tipo 1 4.314 CASP1 (NA) caspasa 1, cisteína peptidasa relacionada con apoptosis (interleucina 1, beta, convertasa) (NA duplicado) 4.315 LM02 dominio solamente 2 de LIM (tipo 1 de rombotina) 4.315a DENND2D dominio DENN/MADD que contiene 2D 4.316 CCL18 ligando 18 de quimioquina (motivo C-C) (pulmonar y regulado por la activación) 4.317 P2RY13 receptor P2Y purinérgico, acoplado a la proteína G, 13 4.318 CCL18 (NA) ligando 18 de quimioquina (motivo C-C) (pulmonar y regulado por activación) (NA duplicado) 4.319 ANGPTL1 tipo 1 de angiopoyetina 4.320 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 230391_at_at) 4.321 ITGAL (NA) c("integrina, alfa L (antígeno CD11A (p180), antígeno 1 asociado a la function de linfocitos", "polipéptido alfa)") (NA duplicado) 4.322 C8orf51 marco abierto de lectura 51 del cromosoma 8 4.323 GIMAP8 GTPasa, miembro 8 de la familia IMAP 4.324 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 227780_s_at_at) 4.325 JAK2 Quinasa 2 Janus (una proteína tirosina quinasa) 4.326 TNFSF10 superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 10 4.327 C1R componente 1 de complemento, subcomponente r 4.328 ACPL2 tipo 2 de la fosfatase acida 4.329 TNFRSF19 factor de necrosis tumoral receptor superfamilia, miembro 19 4.330 PCSK5 (NA) subtilisina de la proprotéína convertasa /kexina tipo 5 (NA duplicado) 4.331 LRP12 proteína 12 relacionada con la lipoproteína de baja densidad 4.332 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 1557116_at_at) 4.333 PECA 1 (NA) molécula de adhesión a plaquetas/células endoteliales (antígeno CD31) (NA duplicado) 4.334 PRKCB1 proteína quinasa C, beta 1 4.335 IP011 importina 11 4.336 DLGAP1 discos, proteína 1 asociada a homólogos grandes (Drosophila) 4.337 PRKAR2B proteína quinasa, dependiente de AMPc, regulador, tipo II, beta 4.338 MAP3K8 mitogen-activated kinase quinasa 8 de la quinasa de la proteína quinasa activada por mitógenos 4.339 EVI2B sitio 2 B de integración viral ecotrópico 4.340 GBP1 proteína 1 de unión a guanilato, inducible por interferón, 67kDa 4.341 CXCL10 ligando 10 de quimioquina (motivo C-X-C) 4.342 CAMK2N1 inhibidor 1 de la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina 4.343 ED12L mediador de la transcripción de la ARN polimerasa II, de tipo homólogo a la subunidad 12 (levadura) 4.344 ID2 , proteína de hélice - bucle - hélice negativa dominante inhibidora de fijación a ADN 2 4.345 CTBP2 proteína 2 de unión C-terminal 4.346 IGLJ3 unión 3 de inmunoglobulina lambda 4.347 GBP4 proteína 4 de unión a guanilato 4.348 LOC439949 NA 4.349 FBX016 proteína 16 de la casilla F 4.350 PRF1 perforina 1 (proteina que forma poros) 4.351 TRA 2 proteína 2 de membrana asociada a traslocación 4.352 LYN Homólogo de oncogen relacionado con sarcoma viral de v-yes-1 Yamaguchi 5 4.353 CENTD1 céntaurina, delta 1 4.354 CASP1 (NA) caspasa 1, cisteína peptidasa relacionada con apoptosis (interleucina 1, beta, convertasa) (NA duplicado) 4.355 FLJ20273 NA 4.356 TFEC factor de transcripción EC 4.357 PPP1R16B proteína fosfatasa 1, subuniadd reguladora (inhibidor) 16B 4.358 CD48 antígeno CD48 (proteína de membrana de las células B) 4.359 HLA-DPB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DP beta 1 4.360 SHC4 (NA) familia SHC (que contiene el dominio de homología 2 de Src), miembro 4 (NA duplicado) 4.361 GTPBP5 proteína 5 de unión a GTP (supuesta) 4.362 GBP5 proteína 5 de unión a guanilato 4.363 MAP1B proteína 1B asociada a microtúbulos 4.364 EXTL3 exostosas (múltiple)-tipo 3 4.365 COR01A coronina, proteína de unión a actina, 1A 25 4.366 PDGFRL tipo receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas 4.367 RP9 retinitis pigmentosa 9 (autosómica dominante) 4.368 RHOU familia del gen homólogo de ras, miembro U 4.369 MTAC2D 1 dominio de C2 de dirección de membrana (tándem ) que contiene 1 4.370 CCL8 ligando 8 de quimioqui na ( Motivo C-C) 4.371 CECR1 región del cromosoma del síndrome del ojo de gato, candidato 1 4.372 IGKC (NA) constante kappa de ¡ nm unoglobuli na (NA duplicado) 4.373 SLC40A1 familia 40 del vehículo de soluto (transportador regulado por hierro), miem bro 1 4.374 ADCY6 adenilato ciclasa 6 4.375 CP ceruloplasmi na (ferroxidasa) 4.376 EDG 1 diferenciación endotelial , receptor acoplado a la proteína G de esfi ngol ípido , 1 4.377 RGS3 regulador de la señalización 3 de la proteína G 4.378 CD28 (NA) antígeno CD28 (Tp44) ( NA duplicado) 4.379 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 228339_at_at) 4.380 ABHD5 dominio abhidrolasa que contiene 5 4.381 MS4A7 membrana-de extensión 4-dominios, subfamila A, miembro 7 4.382 PRKCH proteína quinasa C, eta 4.383 GBP1 (NA) proteína 1 de unión a guanilato, inducible por interferón, 67kDa (NA duplicado) 4.384 LOC286071 NA 4.385 BLNK enlazante de células B 4.386 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 242546_at_at) 4.387 PCDHGC3 subfamila C de protocadherina gamma, 3 4.388 CCL13 (NA) ligando 13 de quimioquina (Motivo C-C) (NA duplicado) 4.389 JAK2 (NA) Quinasa 2 Janus (una proteína tirosina quinasa) (NA duplicado) 4.390 CAMSAP1L1 proteína 1 asociada a la espectrina regulada por calmodulina-tipo 1 4.391 NPY1R receptor Y1 del neuropéptido Y 4.392 CD274 antígeno CD274 4.393 PGM5 fosfoglucomutasa 5 4.394 PLCG2 fosfolipasa C, gamma 2 (específica de fosfatidilinositol) 4.395 TNFSF10 superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 10 4.396 S0D2 (NA) superóxido dismutasa 2, mitocondrial (NA duplicado) 4.397 BTG2 familia BTG, miembro 2 4.398 LAMP3 proteína 3 de membrana asociada a lisosomas 4.399 IGLC1 constante 1 de inmunoglobulina lambda (marcador Mcg) 4.400 SIPA1L1 tipo 1 asociado 1 a la proliferación inducida por señal 4.401 AIF1 factor 1 inflamatorio de transplante homólogo 4.402 IGLC2 constante 2 de la inmunoglobulina lambda (marcador Kern-Oz) 4.403 B2M beta-2-microglobulina 4.404 CLEC7A familia 7 del dominio de lectina de tipo C, 15 miembro A 4.405 MGC17330 NA 4.406 IGF1R receptor del factor 1 de crecimiento de tipo insulina 4.407 HIVEP1 proteína 1 de unión al potenciador de tipo 1 20 del virus de inmunodeficiencia humano 4.408 FKBP14 proteína 14 de unión a FK506, 22 kDa 4.409 LAPTM5 proteína 5 de membrana asociada a la extensión asociada a lisosomas 25 4.410 ABI3BP familia del gen ABI, proteína de unión al miembro 3 (NESH) 4.411 HLA-E complejo de histocompatibilidad principal, cíase I, E 4.412 ARL4C 4C de tipo del factor de ribosilación de ADP 4.413 ASS argininosuccinato sintetasa 4.414 CASP1 (NA) caspasa 1, cisteína peptidasa relacionada con la apoptosis- (interleucina 1, beta, convertasa) (NA duplicado) 4.415 ITGB3 integrina, beta 3 (glicoproteína Illa de plaquetas, antígeno CD61) 4.416 SYK tirosina quinasa de bazo 4.417 RAC2 substrato 2 de la toxina botulínica C3 relacionada con ras (familia rho, proteína Rac2 de unión de GTP pequeña) 4.418 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 1557222_at_at) 4.419 CD3G antígeno CD3g, polipéptido gamma (complejo ???3) 4.420 IGF1 factor 1 de crecimiento de tipo insulina (somatomedina C) 4.421 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 228858_at_at) 4.422 CYB5A citocromo b5 tipo A (microsomal) .423 TTC25 dominio 25 de repetición de tetratricopéptido .424 SLA F6 miembro 6 de la familia SLAM .425 ARHGAP21 proteína 21 de activación de la Rho GTPasa .426 FLOT1 flotillina 1 .427 AIF1 (NA) factor 1 inflamatorio de transplante homólogo (NA duplicado) 4.428 IBRDC2 dominio IBR que contiene 2 4.429 KIAA1794 KIAA1794 4.430 OLFML1 olfactomedina-tipo 1 4.431 GMFG factor de maduración de glia, gamma 4.432 TNFRSF1B factor de necrosis tumoral receptor superfamilia, miembro 1B 4.433 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 217629_at_at) 4.434 DEF6 expresado de manera diferencial en homólogo de FDCP 6 (ratón) 4.435 HLA-E (NA) complejo de histocompatibilidad principal, clase I, E (NA duplicado) 4.436 MAP4K4 quinasa 4 de quinasa de quinasa de la proteína quinasa activada por mitógeno 4.437 CMKOR1 receptor 1 huérfano de quimioquina 4.438 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 1563461_at_at) 4.439 CHKA colina quinasa alfa 4.440 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 226865_at_at) 4.441 HS3ST3B1 heparan sulfato (glucosamina) 3-0- sulfotransferasa 3B1 4.442 CXorf9 marco abierto de lectura 9 del cromosoma X 4.443 EVI2A sitio de integración viral ecotrópico 2A 4.444 GBP1 (NA) proteína 1 de unión de guanilato, inducible por interferón, 67kDa (NA duplicado) 4.445 NFAM1 proteína de activación de NFAT con motivo 1 de ITAM 4.446 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 242874_at_at) 4.447 ATP5J ATP sintasa, H+ complejo FO mitocondrial, de transporte, subunidad F6 4.448 NAV1 (NA) navegador neuronal 1 ((NA duplicado) 4.449 IGLC2 (NA) constante 2 de inmunoglogulina lambda 2 (marcador Kern-Oz-) (NA duplicado) 4.450 CYLD cilindromatosis (síndrome de tumor en turbante) 4.451 GIMAP6 GTPasa, miembro 6 de la familia IMAP 4.452 MFAP4 proteína 4 asociada a microfibrilas 4.453 TUBB2B tubulina, beta 2B 4.454 NELL2 NEL-tipo 2 (pollo) 4.455 NA NA 25 4.456 IL1RN antagonista del receptor de la interleucina 1 4.457 K1AA1211 (NA) NA (duplicado) 4.458 SYK tirosina quinasa de bazo 4.459 ADAMDEC1 tipoADAM, decisina 1 4.460 AOC3 amina oxidasa, 3 que contieen cobre (proteína 1 de adhesión vascular) 4.461 SAMHD1 dominio SAM y dominio 1 de HD 4.462 CXCL14 (NA) ligando 14 de quimioquina (Motivo C-X-C) (NA duplicado) 4.463 SLC22A3 familia 22 del vehículo de soluto (transportador de monoamina extraneuronal), miembro 3 4.464 IL1R1 (NA) receptor de la interleucina 1, tipo I (NA duplicado) 4.465 IGLV3-25 variable 3-25 de inmunoglogulina lambda 4.466 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 1556185_a_at_at) 4.467 RAB11FIP1 proteína de interacción de la familia RAB11 (clase I) 4.468 PER2 homólogo 2 del período (Drosophila) 4.469 TTL tirosina ligasa de tubulina 4.470 SIAHBP1 NA 4.471 LAPTM5 proteína 5 de membrana de multiextensión asociada a lisosomas 4.472 FLJ22536 NA .473 RP6-213H19.1 NA .474 NA NA (gen identificado por el conjunto de sondas 235804_at_at) 4.475 NCF4 factor 4 citosólico de neutrófilos, 40kDa 4.476 EPSTI1 interacción 1 de estroma epitelial (mama) 4.477 LOC441212 NA 4.478 ANK3 ankirina 3, nodo de Ranvier (ankirina G) 4.479 PCDH9 protocadherina 9 4.480 C21orf86 marco abierto de lectura 86 del cromosoma 21 4.481 DHRS9 miembro 9 de la deshidrogenasa/reductasa (familia SDR) 4.482 ARHGAP25 proteína 25 de activación de la Rho GTPasa 4.483 TRAF4 factor 4 asociado al receptor de TNF 4.484 LST1 transcripción 1 esepcífico de leucocitos 4.485 PALMD palmdelfina 4.486 TAP1 transportador 1, módulo de unión a ATP, subfamilia B (MDR/TAP) 4.487 MSX2 homólogo 2 de msh homeobox (Drosophila) 4.488 SIRPG proteína gamma reguladora de señal En las tablas presentadas anteriormente el gen dado se puede enumerar más de una vez, por ejemplo como un gen específico o como un agrupamiento de genes. La Tabla 4 anterior se genera a partir de los conjuntos de sondas enumerados en la Tabla 4A más adelante. A menudo existen múltiples conjuntos de sondas para cada gen y de esta manera cuando se ha usado más de un conjunto de sondas para identificar un gen particular entonces el gen aparece más de una vez en la Tabla 4. Se ha hecho un intento para eliminar la duplicación marcando los genes que aparecen más de una vez en la Tabla 4. En un aspecto la invención proporciona a lo largo de las diversas modalidades en esta memoria descriptiva uno o más genes seleccionados de las Tablas 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 y/o 13 incluyendo las combinaciones de los mismos. En un aspecto adicional la invención proporciona todos los genes de las Tablas 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 ó 13 o las combinaciones de hecho de los mismos. En un aspecto adicional la invención proporciona al menos 10% de los genes enumerados en las Tablas 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 y/o 13, por ejemplo al menos 40%, 50%, 60% ó 70% tal como 80%, 90% ó 100% de los mismos. Uno o más genes incluyen 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26- 30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50, 51-55, 56-60, 61-65, 66-70. 71-75, 76-80, 81-85, 86-90, 91 -95, 96-100, 101-105, 106-110, 111-115. 116- 120, 121-125, 126-130, 131-135, 136-140, 141-145, 146-150, 151- 155, 156-160, 161-165, 166-170, 171-175, 176-180, 181-185, 186- 190, 191-195, 196-200, 201-205, 206-210, 211-215, 216-220, 221- 225, 226-230, 231-235, 236-240, 241-245, 246-250, 251-255, 256- 260, 261-265, 266-270, 271-275, 276-280, 281-285, 286-290, 291- 295, 296-300, 301-305, 306-310, 311-315, 316-320, 321-325, 326- 330, 331 -335, 336-340, 341 -345, 346-350, 351 -355, 356-360, 361 -365, 366-370, 371 -375, 376-380, 381 -385, 386-390, 391 -395, 396-400, 401 -405, 406-410, 41 1 -41 5, 416-420, 421 -425 , 426-430, 431 -435, 436-440, 441 -445, 446-450 , 451 -455, 456-460, 461 -465, 466-470, 471 -475, 476-480, según sea apropiado y las combinaciones de los mismos. En uno o más aspectos la invención proporciona una modalidad como se describe en uno cualquiera de los párrafos 1 a 430 siguientes. 1 . La invención puede emplear así uno o más genes de la Tabla 4. 2. En otro aspecto , la invención emplea uno o más genes de acuerdo con el párrafo 1 , en el que el gen tiene el símbolo FLJ20647 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.2 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 3. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con el párrafo 1 ó 2, en el que el gen tiene el símbolo NAV1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.3 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 4. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -3, en la que el gen tiene el símbolo GPR1 71 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.4 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 5. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -4, en la que el gen tiene el símbolo CCL14, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.5 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 6. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -5, en la que el gen tiene el símbolo C1 S, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.6 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 7. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -6, en la que el gen tiene el símbolo CXCL2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.7 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 8. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -7 , en la que el gen tiene el símbolo TRBV3-1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.8 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 9. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -8, en la que el gen tiene el símbolo TRDV2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.9 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 0. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -9, en la que el gen tiene el símbolo RUFY3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 0 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -10, en la que el gen tiene el símbolo DOCK8, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.11 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 12. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-11, en la que el gen tiene el símbolo GCH1, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.12 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 13. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-12, en la que el gen tiene el símbolo CENTD3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.13 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 14. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-13, en la que el gen tiene el símbolo ACSL5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.14 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 15. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-14, en la que el gen tiene el símbolo AMICA1, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.15 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 16. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-15, en la que el gen tiene el símbolo IL2RG, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.16 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 17. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-16, en la que el gen tiene el símbolo TNFAIP3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.17 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 8. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 7, en la que el gen tiene el símbolo PSCDBP, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 8 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 19. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -18, en la que el gen tiene el símbolo ESR1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 9 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 20. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -19, en la que el gen tiene el símbolo TRBC1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.20 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 21 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -20, en la que el gen tiene el símbolo CD52, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.21 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 22. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 , en la que el gen tiene el símbolo LOC442535, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.22 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 23. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -22, en la que el gen tiene el símbolo TRBV1 9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.23 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 24. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -23 , en la que el gen tiene el símbolo I L7R, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.24 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 25. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -24, en la que el gen tiene el símbolo TRAC, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.25 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 26. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -25, en la que el gen tiene el símbolo NCF2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.26 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 27. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -26 , en la que el gen tiene el s ímbolo LOC92689 , opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.27 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 28. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -27 , en la que el gen tiene el símbolo GZ K, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.28 a 4.488 identificados en l a Tabla 4. 29. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -28, en el que el gen es el identificado por el conj unto de sondas 235831 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.29 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 30. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -29 , en la que el gen tiene el símbolo RAB34, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.30 a 4.488 identificados en l a Tabla 4. 31 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -30 , en l a que el gen tiene el símbolo DPT, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.31 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 32. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -31 , en la que el gen tiene el símbolo PVT1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.32 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 33. En otro aspecto la invención em plea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -32 , en la que el gen tiene el símbolo TRGC2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.33 a 4.488 identificados en l a Tabla 4. 34. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con u no cualquiera de los párrafos 1 -33, en la que el gen tiene el s ímbolo G I MAP5 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.34 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 35. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -34 , en la que el gen tiene el símbolo CD52 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.35 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 36. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -35, en la que el gen tiene el símbolo CD3D, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.36 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 37. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -36, en la que el gen tiene el símbolo TMEM 1 32C, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.37 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 38. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -37, en la que el gen tiene el símbolo N FKBIA, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.38 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 39. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -38, en la que el gen tiene el símbolo TRA@ , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.39 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 40. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -39, en la que el gen tiene el símbolo TRAT1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.41 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 41 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -40 , en la que el gen tiene el símbolo RAB34, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.42 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 42. En otro aspecto la invención em plea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 , en la que el gen tiene el símbolo CD69 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.43 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 43. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -42 , en la que el gen tiene el símbolo DOCK8 opcional mente en combinación con uno o más genes marcados como 4.44 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 44. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -43, en la que el gen tiene el símbolo I RF8 opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.46 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 45. En otro aspecto la invención em plea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -44 , en la que el gen tiene el símbolo KLRB 1 opcionalmente en combinación con u no o más genes marcados como 4.47 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 46. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -45, en la que el gen se puede identificar por el conj unto de sondas número 236280_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.48 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 47. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -46 , en la que el gen tiene el símbolo ITGA3, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.49 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 48. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -47, en la que el gen tiene el símbolo MAP3K8, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.50 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 49. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -48 , en la que el gen tiene el símbolo Clorf162, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.51 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 50. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -49, en la que el gen tiene el símbolo UBD, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.52 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 51 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -50, en la que el gen tiene el símbolo TRGV9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.54 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 52. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -51 , en la que el gen tiene el símbolo NAV1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.54 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 53. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -51 , en la que el gen tiene el símbolo ARHGAP9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.55 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 54. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -53, en la que el gen tiene el símbolo TI FA, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.56 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 55. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -54, en el que el gen se identifica por el número de sonda 1 569942_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.58 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 56. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -55 , en la que el gen tiene el s ímbolo G I MAP4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.59 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 57. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con u no cualquiera de los párrafos 1 -56 , en la que el gen tiene el símbolo HCLS 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados corrió 4.60 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 58. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con u no cualquiera de los párrafos 1 -57 , en la que el gen tiene el símbolo P RKCH , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.61 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 59. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con u no cualquiera de los párrafos 1 -58 , en la que el gen tiene el símbolo STAT4 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.62 a 4.488 identificados en l a Tabla 4. 60. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -59, en la que el gen tiene el símbolo HLA-DQA1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.63 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 61 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -60, en la que el gen tiene el símbolo ADRB2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.64 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 62. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -61 , en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 239237_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.65 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 63. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -62, en la que el gen tiene el símbolo CTSW, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.66 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 64. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -63, en la que el gen tiene el símbolo YH1 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.67 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 65. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -64, en la que el gen tiene el símbolo GI MAP6, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.68 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 66. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -65, en la que el gen tiene el símbolo HLA-DQB 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.69 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 67. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -66, en la que el gen tiene el símbolo CD8A, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.70 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 68. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -67, en la que el gen tiene el símbolo TN FAI P3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.71 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 69. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -68, en la que el gen tiene el símbolo CP, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.72 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 70. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -69, en la que el gen tiene el símbolo SMOC2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.73 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 71 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -70, en la que el gen tiene el símbolo C20orf24, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.74 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 72. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -71 , en la que el gen tiene el símbolo C 1 6orf54 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.75 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 73. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -72 , en la que el gen tiene el símbolo CD2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.76 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 74. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -73 , en la que el gen tiene el símbolo SLIT3, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.77 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 75. En otro aspecto la i nvención emplea u no o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -74 , en la que el gen tiene el símbolo BAALC, opcionalmente en com bi nación con uno o más genes marcados como 4.78 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 76. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -75 , en la que el gen tiene el símbolo TRI B3, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.79 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 77. En otro aspecto la invención emplea u no o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -76 , en la que el gen tiene el símbolo LOC4401 60, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.80 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 78. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -77 , en la q ue el gen tiene el símbolo C6orf1 90 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.81 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 79. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -78 , en la que el gen tiene el símbolo TAGAP , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.82 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 80. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -79 , en la que el gen tiene el símbolo FAM92A1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.83 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 81 . En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -80 , en la que el gen tiene el símbolo PSTPI P2 , opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.84 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 82. En otro aspecto la invención emplea u no o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -81 , en la que el gen tiene el símbolo PTPRC, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.85 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 83. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -82 , en la que el gen tiene el símbolo H LA-DRA, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.86 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 84. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -83, en la que el gen tiene el símbolo E FCAB2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.87 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 85. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -84, en la que el gen tiene el símbolo TN FAI P8, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.88 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 86. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -85, en la que el gen tiene el símbolo SLIC1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.89 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 87. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -86, en la que el gen tiene el símbolo CD1 C, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.90 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 88. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -87, en la que el gen tiene el símbolo TRAF3I P3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.91 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 89. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -88, en la que el gen tiene el símbolo IGJ , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.96 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 90. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -89, en la que el gen tiene el símbolo PLEK, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.98 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 91 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -90, en la que el gen tiene el símbolo TMEM44 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 00 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 92. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -91 , en la que el gen tiene el símbolo EBI2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.101 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 93. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -92, en la que el gen tiene el símbolo SAMSN 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 02 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 94. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -93, en la que el gen tiene el símbolo KIAA1 794, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 03 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 95. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -94, en la que el gen tiene el símbolo ALDH2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 04 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 96. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -95, en la que el gen tiene el símbolo CDC42SE2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.105 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 97. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -96, en la que el gen tiene el símbolo GFRA1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.106 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 98. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -97 , en la que el gen tiene el símbolo ITK, opcionalmente en . combinación con uno o más genes marcados como 4.107 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 99. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -98, en la que el gen tiene el símbolo GI MAP7, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.109 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 100. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -99, en la que el gen tiene el símbolo FLJ20273, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 10 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 01 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -100, en la que el gen tiene el símbolo PTPN6, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 1 1 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 102. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -101 , en la que el gen tiene el símbolo PTGER3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 12 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 03. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 02 , en la que el gen tiene el símbolo RAI2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 1 3 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 104. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -103, en la que el gen tiene el símbolo LGALS2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 14 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 105. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 04, en la que el gen tiene el símbolo HMOX1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 1 5 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 06. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -105, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 227995_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4. 1 6 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 107. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -106, en la que el gen tiene el símbolo ZNFN 1 A1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 1 7 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 108. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 07, en la que el gen tiene el símbolo CSF2RB, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.118 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 109. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-108, en la que el gen tiene el símbolo PCSK5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.119 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 110. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-109, en la que el gen tiene el símbolo CCDC69, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.120 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 111. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-110, en la que el gen tiene el símbolo CDC42SE2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.121 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 112. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-111, en la que el gen tiene el símbolo GZMA, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.122 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 113. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-112, en la que el gen tiene el símbolo C3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.123 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 114. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-113, en la que el gen tiene el símbolo C15orf48, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 25 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 1 5. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 14, en la que el gen tiene el símbolo RARRES3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 26 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 1 6. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 1 5, en la que el gen tiene el símbolo LOC283537, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 27 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 1 7. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 16, en la que el gen tiene el símbolo CXCL1 2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 29 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 18. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 1 7, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 231 882_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 30 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 19. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 1 8, en la que el gen tiene el símbolo SOD2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 31 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 20. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 19, en la que el gen tiene el símbolo CTSS, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 32 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 21 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 20, en la que el gen tiene el símbolo CTBP2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 33 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 22. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 21 , en la que el gen tiene el símbolo BCL1 1 B, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.134 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 23. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 22, en la que el gen tiene el símbolo CCL22, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 35 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 124. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 23, en la que el gen tiene el símbolo ACSL5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 36 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 125. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -124, en la que el gen tiene el símbolo DOC1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 37 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 126. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -125, en la que el gen tiene el símbolo SLC31 A2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 38 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 27. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 26, en la que el gen tiene el símbolo POPDC3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 39 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 28. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 27, en la que el gen tiene el símbolo SQRDL, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 41 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 29. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 28, en la que el gen tiene el símbolo RASGEF 1 B , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.142 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 30. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 29, en la que el gen tiene el símbolo FGL2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.143 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 31 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 30, en la que el gen tiene el símbolo C10orf128, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.144 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 32. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 31 , en la que el gen tiene el símbolo IL10RA, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.145 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 133. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-132, en la que el gen tiene el símbolo EGFL6, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.146 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 134. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-133, en la que el gen tiene el símbolo IL18, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.147 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 135. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-134, en la que el gen tiene el símbolo ARHGAP30, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.148 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 136. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-135, en la que el gen tiene el símbolo PALMD, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.149 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 137. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-136, en la que el gen tiene el símbolo RASSF5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.150 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 138. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-137, en la que el gen tiene el símbolo GATA3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 51 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 39. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 38, en la que el gen tiene el símbolo DKFZP564O0823, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 52 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 140. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 39, en la que el gen tiene el símbolo TXN I P, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 54 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 141 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 40, en la que el gen tiene el símbolo DTX4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 55 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 142. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -141 , en la que el gen tiene el símbolo DARC, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 56 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 143. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -142, en la que el gen tiene el símbolo RNASE6, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 57 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 144. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -143, en la que el gen tiene el símbolo CD86, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 58 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 45. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -144, en la que el gen tiene el símbolo ZFP36, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados. como 4.1 59 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 146. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -145, en la que el gen tiene el símbolo BASP1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 60 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 47. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -146, en la que el gen tiene el símbolo CKAP1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 61 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 48. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -147, en la que el gen tiene el símbolo HCP5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.162 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 49. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -148, en la que el gen tiene el símbolo GRB14, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.163 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 50. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 49, en la que el gen tiene el símbolo GJA7, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 64 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 51 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 50, en la que el gen tiene el símbolo FLJ 14054, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 65 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 52. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 51 , en la que el gen tiene el símbolo VNN 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 66 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 53. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 52, en la que el gen tiene el símbolo ADCY7, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 67 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 54. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 53, en la que el gen tiene el símbolo MS4A6A, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 68 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 55. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 54, en la que el gen tiene el símbolo CPA3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.169 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 56. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 55, en la que el gen tiene el símbolo PI M 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.170 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 57. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 56, en la que el gen tiene el símbolo CCL1 9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 71 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 58. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 57, en la que el gen tiene el símbolo SYK, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 72 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 59. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 58, en la que el gen tiene el símbolo SIT1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 74 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 160. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 59, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 22881 2_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 75 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 161 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 60, en la que el gen tiene el símbolo NAP1 L2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 76 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 162. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -161 , en la que el gen tiene el símbolo CCL 3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 77 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 163. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 62, en la que el gen tiene el símbolo SLA, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 78 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 164. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -163, en la que el gen tiene el símbolo NOD3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 79 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 165. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -164, en la que el gen tiene el símbolo PRKCH , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 80 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 166. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 65, en la que el gen tiene el símbolo TRD@ , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 81 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 67. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 66, en la que el gen tiene el símbolo BAALC, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.182 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 168. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 67, en la que el gen tiene el símbolo RP1 -93H 18.5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 83 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 69. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -168, en la que el gen tiene el símbolo FLJ20701 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 84 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 70. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -169, en la que el gen tiene el símbolo SH3TC2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.185 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 71 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -170, en la que el gen tiene el símbolo CCR2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.186 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 72. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 71 , en la que el gen tiene el símbolo CCL5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 87 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 73. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 72, en la que el gen tiene el símbolo HLA-DPA1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 89 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 74. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -173, en la que el gen tiene el símbolo PECAM 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.1 90 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 75. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-174, en la que el gen tiene el símbolo AMIG02, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.192 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 176. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-175, en la que el gen tiene el símbolo CLEC7A, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.193 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 177. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-176, en la que el gen tiene el símbolo P2RY14, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.194 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 178. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-177, en la que el gen tiene el símbolo PIK3AP1, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.195 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 179. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-178, en la que el gen tiene el símbolo ADH1B, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.196 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 180. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-179, en la que el gen tiene el símbolo TOP1MT, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.197 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 181. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-180, en la que el gen tiene el símbolo CD276, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.199 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 182. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-181, en la que el gen tiene el símbolo JAM2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.200 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 183. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-182, en la que el gen tiene el símbolo C1S, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.202 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 184. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-183, en la que el gen tiene el símbolo TGFBR3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.203 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 185. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-184, en la que el gen tiene el símbolo ITGAL, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.204 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 186. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-185, en la que el gen tiene el símbolo IL1R1, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.206 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 187. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-186, en la que el gen tiene el símbolo HLA-DRB1, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.207 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 188. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-187, en la que el gen tiene el símbolo GIMAP2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.208 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 189. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-188, en la que el gen tiene el símbolo ZC3H12D, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.209 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 190. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-189, en la que el gen tiene el símbolo PCDH9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.210 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 191. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-190, en la que el gen tiene el símbolo SLAMF7, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.211 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 192. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-191, en la que el gen tiene el símbolo MGC7036, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.212 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 193. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-192, en la que el gen tiene el símbolo RGS18, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.214 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 94. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -193, en la que el gen tiene el símbolo CD53, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.21 5 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 195. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -194, en la que el gen tiene el símbolo MPEG1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.216 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 1 96. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -195 , en la que el gen tiene el símbolo SSBP4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.217 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 197. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -196, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 231 262_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.21 8 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 198. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -197 , en la que el gen tiene el símbolo CDH 19, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.219 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 199. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -198, en la que el gen tiene el símbolo CTBP2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.221 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 200. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -1 99, en la que el gen tiene el símbolo FAM 1 07B , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.222 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 201 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -200, en la que el gen tiene el símbolo IGKC, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.223 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 202. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -201 , en la que el gen tiene el símbolo ITGAM , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.224 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 203. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -202, en la que el gen tiene el símbolo CKAP1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.227 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 204. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -203, en la que el gen tiene el símbolo MGC16291 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.228 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 205. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -204, en la que el gen tiene el símbolo DDEF2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.229 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 206. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -205 , en la que el gen tiene el símbolo TN FAI P2 , opcional mente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.230 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 207. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -206, en la que el gen tiene el símbolo CXCL 1 4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.231 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 208. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -207 , en la que el gen tiene el símbolo CD209, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.232 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 209. En otro aspecto la i nvención emplea u no o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -208, en la que el gen tiene el símbolo COL9A3, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.233 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 21 0. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -209, en la que el gen tiene el símbolo AN KRD22 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.234 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 21 1 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 0, en la que el gen tiene el símbolo NCKAP 1 L, opcionalmente en combinación con u no o más genes marcados como 4.235 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 212. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 1 , en la que el gen tiene el símbolo CMKOR1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.236 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 213. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 2, en la que el gen tiene el símbolo HLA-DRB5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.237 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 214. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 3, en la que el gen tiene el símbolo LCP 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.239 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 21 5. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -214, en la que el gen tiene el símbolo CXXC5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.240 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 216. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -215, en la que el gen tiene el símbolo GJA7, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.241 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 21 7. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 6, en la que el gen tiene el símbolo FGD2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.242 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 21 8. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 7, en la que el gen tiene el símbolo MAN 1 A1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.243 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 21 9. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 8, en la que el gen tiene el símbolo C6orf1 15 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.245 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 220. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -21 9, en la que el gen tiene el símbolo CXCL9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.247 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 221 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -220, en la que el gen tiene el símbolo N PR3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.248 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 222. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -221 , en la que el gen tiene el símbolo FYB, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.249 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 223. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -222, en la que el gen tiene el símbolo VCAM 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.250 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 224. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -223 , en la que el gen tiene el símbolo FLI 1 , opcionalmente en combinación con u no o más genes marcados como 4.251 a 4.488 identificados en l a Tabla 4. 225. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -224, en la que el gen tiene el símbolo CXXC5, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.252 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 226. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -225 , en la que el gen tiene el símbolo TRAM2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.254 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 227. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -226 , en la que el gen tiene el símbolo SHC4, opcionalmente en combi nación con u no o más genes marcados como 4.255 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 228. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -227 , en la que el gen tiene el símbolo SLC9A9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.256 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 229. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -228 , en la que el gen tiene el símbolo PTPRC, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.257 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 230. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -229 , en la que el gen tiene el símbolo PTGER4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.258 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 231 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -230, en la que el gen tiene el símbolo LI LRB 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.259 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 232. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -231 , en la que el gen tiene el símbolo PRDM 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.261 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 233. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -232, en la que el gen tiene el símbolo ARHGAP1 5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.262 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 234. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -233, en la que el gen tiene el símbolo SLC5A3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.263 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 235. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -234, en la que el gen tiene el símbolo DOCK9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.264 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 236. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -235, en la que el gen tiene el símbolo G PSM 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.265 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 237. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -236 , en la que el gen tiene el sí mbolo CCL5, opcionalmente en combinación con u no o más genes marcados como 4.266 a 4.488 identificados en l a Tabla 4. 238. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -237 , en la que el gen tiene el símbolo GLI PR 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.267 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 239. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -238 , en la que el gen tiene el símbolo APOL3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.268 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 240. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -239 , en la que el gen tiene el símbolo HLA-DMB , opcional mente en combinación con uno o más genes marcados como 4.269 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 241 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -240, en la que el gen tiene el símbolo SYNP02, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.270 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 242. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -241 , en la que el gen se puede identificar por el conj unto de sondas número 221 651 _x_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.271 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 243. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -242 , en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 231 929_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.273 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 244. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -243 , en la que el gen tiene el símbolo CASP 1 , opcionalmente en com binación con uno o más genes marcados como 4.274 a 4.488 identificados en la Tabl a 4. 245. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -244 , en la que el gen tiene el símbolo PRKCQ , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.275 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 246. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -245 , en la q ue el gen tiene el símbolo I L 1 R2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.276 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 247. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -246 , en la que el gen tiene el símbolo CARD 1 5 , opcional mente en combinación con uno o más genes marcados como 4.277 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 248. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -247 , en la que el gen tiene el símbolo ARHGDIB, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.278 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 249. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -248, en la que el gen tiene el símbolo HLA-DRB4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.279 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 250. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -249, en la que el gen tiene el símbolo SART2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.280 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 251 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -250, en la que el gen tiene el símbolo LSP1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.281 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 252. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -251 , en la que el gen tiene el símbolo A PD3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.282 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 253. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -252 , en la que el gen tiene el símbolo SEMA4F, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.283 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 254. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -253, en la que el gen tiene el símbolo ISOC1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.285 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 255. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -254, en la que el gen tiene el símbolo HPS3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.288 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 256. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -255, en la que el gen tiene el símbolo HOXB7, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.290 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 257. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -256, en la que el gen tiene el símbolo ZNFN 1 A1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.291 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 258. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -257, en la que el gen tiene el símbolo ARHGAP9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.292 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 259. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -258, en la que el gen tiene el símbolo GATA2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.293 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 260. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -259, en la que el gen tiene el símbolo AP2B 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.294 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 261 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -260, en la que el gen tiene el símbolo CTSC, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.295 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 262. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -261 , en la que el gen tiene el símbolo PLK2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.296 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 263. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -262 , en la que el gen tiene el símbolo CD4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.297 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 264. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -263, en la que el gen tiene el símbolo GG A1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.298 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 265. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -264, en la que el gen tiene el símbolo GADD45B , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.300 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 266. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -265, en la que el gen tiene el símbolo FLJ 10847, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.301 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 267. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -266, en la que el gen tiene el símbolo KIF21 B, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.302 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 268. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -267, en la que el gen tiene el símbolo CCND2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.303 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 269. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -268, en la que el gen tiene el símbolo PRG1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.304 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 270. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -269, en la que el gen tiene el símbolo SLC40A1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.307 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 271 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -270, en la que el gen tiene el símbolo CRI P1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.308 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 272. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -271 , en la que el gen tiene el símbolo LOC283070, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.309 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 273. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -272, en la que el gen tiene el símbolo S IGLEC1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.310 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 274. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -273, en la que el gen tiene el símbolo ZNF 1 1 B, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.31 1 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 275. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -274, en la que el gen tiene el símbolo CXCR4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.312 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 276. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -275 , en la que el gen tiene el símbolo HLA-DMA, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.31 3 a 4.488 identificados en la Tabla 4 277. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -276, en la que el gen tiene el símbolo M RC1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.3 5 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 278. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -277, en la que el gen tiene el símbolo LM02, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.31 5a a 4.488 identificados en la Tabla 4. 279. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -278, en la que el gen tiene el símbolo DENND2D, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.316 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 280. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -279, en la que el gen tiene el símbolo CCL 1 8, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.317 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 281 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -280, en la que el gen tiene el símbolo P2RY1 3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.319 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 282. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -281 , en la que el gen tiene el símbolo ANGPTL1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.320 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 283. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -282, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 230391 _at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.322 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 284. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -283, en la que el gen tiene el símbolo C8orf51 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.323 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 285. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -284 , en la que el gen tiene el símbolo G I MAP8, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.324 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 286. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -285 , en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 2277880_s_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.325 a 4.488 identificados en ta Tabla 4. 287. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -286 , en la que el gen tiene el símbolo JAK2 , opcional mente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.326 a 4.488 identificados en l a Tabla 4. 288. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -287 , en la que el gen tiene el símbolo TN FSF 1 0 , opcional mente en combinación con uno o más genes marcados como 4.327 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 289. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -288 , en la que el gen tiene el símbolo C 1 R, opcionalmente en combinación con u no o más genes marcados como 4.328 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 290. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -289 , en la que el gen tiene el símbolo ACPL2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.329 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 291 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -290, en la que el gen tiene el símbolo TN FRSF1 9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.331 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 292. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -291 , en la que el gen tiene el símbolo LRP1 2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.332 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 293. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -292, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 1 5571 1 6_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.334 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 294. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -293, en la que el gen tiene el símbolo PRKCB 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.335 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 295. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -294, en la que el gen tiene el símbolo I P01 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.336 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 296. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -295, en la que el gen tiene el símbolo DLGAP1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.337 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 297. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -296 , en la que el gen tiene el símbolo PRKAR2B , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.338 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 298. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -297 , en la que el gen tiene el símbolo MAP3K8, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.339 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 299. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -298, en la que el gen tiene el símbolo EVI2B, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.340 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 300. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -299 , en la que el gen tiene el símbolo GBP1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.341 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 301 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -300, en la que el gen tiene el símbolo CXCL10, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.342 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 302. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -301 , en la que el gen tiene el símbolo CAMK2N 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.343 a 4.488 identificados en la Tabla 4 303. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -302 , en la que el gen tiene el símbolo M ED1 2L, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.344 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 304. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -303, en la que el gen tiene el símbolo I D2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.345 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 305. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -304 , en la que el gen tiene el símbolo CTB P2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.346 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 306. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -305 , en la que el gen tiene el símbolo I GLJ3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.347 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 307. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -306, en la que el gen tiene el símbolo GB P4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.348 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 308. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -307, en la que el gen tiene el sím bolo LOC439949, opcional mente en combinación con uno o más genes marcados como 4.349 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 309. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -308, en la que el gen tiene el símbolo FBX016, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.350 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 310. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -309, en la que el gen tiene el símbolo PRF1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.351 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 31 1 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -31 0, en la que el gen tiene el símbolo TRAM2 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.352 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 31 2. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -31 1 , en la que el gen tiene el símbolo LYN, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.353 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 31 3. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -31 2 , en la que el gen tiene el símbolo CENTD1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.355 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 314. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -31 3, en la que el gen tiene el símbolo FLJ20273, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.356 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 31 5. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-314, en la que el gen tiene el símbolo TFEC, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.357 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 316. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-315, en la que el gen tiene el símbolo PPP1R16B, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.358 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 317. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-316, en la que el gen tiene el símbolo CD48, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.359 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 318. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-317, en la que el gen tiene el símbolo HLA-DPB1, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.361 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 319. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-318, en la que el gen tiene el símbolo GTPBP5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.362 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 320. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-319, en la que el gen tiene el símbolo GBP5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.363 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 321 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -320, en la que el gen tiene el símbolo MAP1 B , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.364 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 322. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -321 , en la que el gen tiene el símbolo EXTL3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.365 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 323. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -322 , en la que el gen tiene el símbolo COR01 A, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.366 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 324. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -323, en la que el gen tiene el símbolo PDGFRL, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.367 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 325. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -324, en la que el gen tiene el símbolo RP9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.368 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 326. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -325, en la que el gen tiene el símbolo RHOU , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.369 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 327. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -326, en la que el gen tiene el símbolo MTAC2D1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.370 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 328. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -327, en la que el gen tiene el símbolo CCL8, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.371 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 329. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -328, en la que el gen tiene el símbolo CECR1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.373 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 330. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -329, en la que el gen tiene el símbolo SLC40A1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.374 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 331 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -330, en la que el gen tiene el símbolo ADCY6, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.375 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 332. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -331 , en la que el gen tiene el símbolo CP, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.376 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 333. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -332, en la que el gen tiene el símbolo EDG 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.377 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 334. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -333, en la que el gen tiene el símbolo RGS3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.379 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 335. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -334, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 228339_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.380 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 336. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -335, en la que el gen tiene el símbolo ABHD5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.381 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 337. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -336, en la que el gen tiene el símbolo MS4A7, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.382 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 338. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -337 , en la que el gen tiene el símbolo PRKCH, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.384 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 339. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -338, en la que el gen tiene el símbolo LOC286071 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.385 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 340. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -339, en la que el gen tiene el símbolo BLNK, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.386 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 341 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -340, en el que el gen es identificable por el número de conjunto de sonda 242546_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.387 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 342. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -341 , en la que el gen tiene el símbolo PCDHGC3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.390 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 343. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -342, en la que el gen tiene el símbolo CAMSAP 1 L1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.391 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 344. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -343, en la que el gen tiene el símbolo NPY1 R, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.392 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 345. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -344, en la que el gen tiene el símbolo CD274, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.393 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 346. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -345 , en la que el gen tiene el símbolo PG 5 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.394 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 347. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -346, en la que el gen tiene el símbolo PLCG2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.395 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 348. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -347, en la que el gen tiene el símbolo TN FSF10, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.397 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 349. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -348, en la que el gen tiene el símbolo BTG2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.398 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 350. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -349, en la que el gen tiene el símbolo LAMP3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.399 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 351 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -350, en la que el gen tiene el símbolo IGLC1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.400 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 352. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -351 , en la que el gen tiene el símbolo SIPA1 L1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.401 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 353. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -352 en la que el gen tiene el símbolo AI F1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.402 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 354. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -353, en la que el gen tiene el símbolo IGLC2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.403 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 355. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -354 , en la que el gen tiene el símbolo B2M , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.404 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 356. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -355, en la que el gen tiene el símbolo CLEC7A, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.405 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 357. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -356, en la que el gen tiene el símbolo MGC17330, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.406 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 358. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-357, en la que el gen tiene el símbolo IGF1R, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.407 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 359. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-358, en la que el gen tiene el símbolo HIVEP1, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.408 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 360. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-359, en la que el gen tiene el símbolo FKBP14, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.409 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 361. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-360, en la que el gen tiene el símbolo LAPTM5, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.410 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 362. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-361, en la que el gen tiene el símbolo AB13BP, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.411 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 363. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-362, en la que el gen tiene el símbolo H LA-E , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.41 2 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 364. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -363, en la que el gen tiene el s ímbolo ARL4C, opcional mente en combinación con uno o más genes marcados como 4.41 3 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 365. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -364 , en la que el gen tiene el símbolo ASS , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.41 5 a 4.488 identificados en l a Tabla 4. 366. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -365 , en la que el gen tiene el s ímbolo ITGB3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.41 7 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 367. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -366 , en la que el gen tiene el símbolo SYK, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.41 7 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 368. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -366 , en la que el gen tiene el símbolo RAC2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.41 8 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 369. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -368 , en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 557222_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.41 9 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 370. En otro aspecto la i nvención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -369 , en la que el gen tiene el símbolo CD3G , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.420 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 371 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -370 , en la que el gen tiene el símbolo J G F 1 , opcional mente en combinación con uno o más genes marcados como 4.421 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 372. En otro aspecto la i nvención em plea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -371 , en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 228858_at, opcional mente en combinación con uno o más genes marcados como 4.422 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 373. En otro aspecto la invención em plea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -372 , en la que el gen tiene I símbolo CYB5A, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.423 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 374. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -373, en la que el gen tiene I símbolo TTC25 , opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.424 a 4.488 id entificados en la Tabla 4. 375. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -374 , en la que el gen tiene I símbolo SLAMF6, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.425 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 376. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -375, en la que el gen tiene I símbolo ARHGAP21 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.426 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 377. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -376, en la que el gen tiene I símbolo FLOT1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.428 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 378. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -377 , en la que el gen tiene I símbolo IBRDC2 opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.429 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 379. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -378, en la que el gen tiene I símbolo KIAA1794, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.430 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 380. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -379, en la que el gen tiene I símbolo OLFML1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.431 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 381 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -380, en la que el gen tiene I símbolo GMFG, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.432 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 382. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -381 , en la que el gen tiene I símbolo TNFRSF 1 B, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.433 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 383. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -382, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 21 7629_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.434 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 384. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -383, en la que el gen tiene I símbolo DEF6, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.436 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 385. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -384, en la que el gen tiene I símbolo MAP4K4, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.437 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 386. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -385, en la que el gen tiene I símbolo CMKOR1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.438 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 387. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -386, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 1 563461 _at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.439 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 388. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -387 , en la que el gen tiene I símbolo CHKA, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.440 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 389. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -388, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 226865_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.441 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 390. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -389, en la que el gen tiene el símbolo HS3ST3B1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.442 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 391 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -390, en la que el gen tiene el símbolo CXorf9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.443 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 392. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -391 , en la que el gen tiene el símbolo EVI2A, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.445 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 393. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -392 , en la que el gen tiene el símbolo NFAM 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.446 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 394. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -393, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 242874_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.447 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 395. En otro aspecto la invención emplea uno o. más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -394, en la que el gen tiene el símbolo ATP5J , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.450 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 396. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -395, en la que el gen tiene el símbolo CYLD, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.451 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 397. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -396, en la que el gen tiene el símbolo GIMAP6, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.452 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 398. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -397 , en la que el gen tiene el símbolo MFAP4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.453 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 399. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -398, en la que el gen tiene el símbolo TUBB2B , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.454 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 400. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -399, en la que el gen tiene el símbolo NELL2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.455 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 401 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -400, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 236583_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.456 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 402. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -401 , en la que el gen tiene el símbolo IL1 RN , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.457 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 403. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -402, en la que el gen tiene el símbolo KIAA121 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.459 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 404. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -403, en la que el gen tiene el símbolo ADAMDEC1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.460 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 405. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -404, en la que el gen tiene el símbolo AOC3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.461 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 406. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -405, en la que el gen tiene el símbolo SAM HD1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.463 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 407. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -406, en la que el gen tiene el símbolo SLC22A3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.465 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 408. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -407, en la que el gen tiene el símbolo IGLV3-25, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.466 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 409. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -408, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 1 556185_a_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.467 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 410. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -409, en la que el gen tiene el símbolo RAB1 1 FIP 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.468- a 4.488 identificados en la Tabla 4. 41 1 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -410, en la que el gen tiene el símbolo PER2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.469 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 412. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 1 , en la que el gen tiene el símbolo TTL, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.470 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 41 3. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 2, en la que el gen tiene el símbolo SIAHBP1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.472 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 414. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 3, en la que el gen tiene el símbolo FLJ22536, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.473 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 41 5. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -414, en la que el gen tiene el símbolo RP6-21 3H19.1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.474 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 416. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 5, en la que el gen se puede identificar por el conjunto de sondas número 235804_at, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.475 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 41 7. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 6 , en la que el gen tiene el símbolo NCF4, opcionalmente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.476 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 41 8. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 7 , en la que el gen tiene el símbolo E PSTI 1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.477 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 419. En otro aspecto la i nvención emplea u no o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 8 , en la que el gen tiene el símbolo LOC441 21 2 , opcional mente en combi nación con uno o más genes marcados como 4.478 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 420. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -41 9 , en la que el gen tiene el símbolo ANK3, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.479 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 421 . En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -420 , en la que el gen tiene el símbolo PCDH9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.480 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 422. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -421 , en la que el gen tiene el símbolo C21 orf86, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.481 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 423. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -422, en la que el gen tiene el símbolo DHRS9, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.482 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 424. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -423, en la que el gen tiene el símbolo ARHGAP25, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.483 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 425. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -424, en la que el gen tiene el símbolo TRAF4, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.484 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 426. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -425, en la que el gen tiene el símbolo LST1 , opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.485 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 427. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -426, en la que el gen tiene el símbolo PALM D, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.486 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 428. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1 -427, en la que el gen 14 tiene el símbolo TAP1, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.487 a 4.488 identificados en la Tabla 4. 429. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-428, en la que el gen tiene el símbolo MSX2, opcionalmente en combinación con uno o más genes marcados como 4.448 identificados en la Tabla 4. 430. En otro aspecto la invención emplea uno o más genes de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos 1-429, en la que el gen tiene el símbolo SIRPG. En un aspecto la invención emplea un gen enumerado en la Tabla 7. Tabla 7 Símbolo del gen CCL5 FASLG GNLY GZMB PRF1 IFNG ICOS TBX21 CD8A CD3E CXCL11 CXCL10 CXCR3 CD20 F0XP3 INDO CD45RO CD45R CD69 TRBV19 TRAT1 TRDV2 STAT4 PRKCQ GMZK GPR171 UBD CD52 CD3D IL7R IRF1 TLR7 En un aspecto la invención emplea uno o más genes seleccionados de la Tabla 9. Tabla 9 Símbolo del gen PRF1 IRF1 GZMB GNLY CD8A PRKCQ F0XP3 IFNG CCL5 GPR171 TRBV19 CD3E TBX21 FASLG CXCL10 ICOS CXCR3 CXCL11 En un aspecto la invención emplea uno o más genes seleccionados de la Tabla 11. Tabla 11 Símbolo Título del gen del gen CCL5 (Motivo C-C) ligando 5 de quimioquina UCHL1 Esterasa L1 carboxilo terminal de Ubiquitina (ubiquitina tiolesterasa) PVT1 /// homólogo del oncogen Pvt1, activador de MYC (ratón) /// LOC441378 LOC441378 clon IMAGE:4796388 de CDNA CD52 antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1) /// antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1) UBD ubiquitina D STAT4 transductor y activador de señal de la transcripción 4 GZMK granzima K (granzima 3; triptasa II) /// granzima K (granzima 3; triptasa II) IL18RAP proteína accesoria del receptor de la interleucina 18 GPR171 receptor 171 acoplado a la proteína G PSCDBP homología de pleckstrina, Sec7 y dominios enrollados en espiral, proteína de unión /// homología de pleckstrina, Sec7 y dominios enrollados en espiral, proteína de unión NCF2 factor 2 citosólico de neutrófilos (65kDa, enfermedad granulomatosa crónica, autosómica 2) PRKCQ proteína quinasa C, theta LST1 transcripción 1 específica de leucocitos TRA@ /// locus del receptor de células T /// variable 2 del receptor TRDV2 /// delta de células T /// variable 20 del receptor alfa de TRAV20 /// células T /// unión 17 del receptor alfa de células T /// TRAJ17 /// constante del receptor alfa de células T TRAC TRGC2 constante 2 del receptor gamma de células T TRBV21-1 variable 21-1 del receptor beta de células T /// variable /// TRBV19 19 del receptor beta de células T /// variable 5-4 del /// TRBV5-4 receptor beta de células T /// variable 3-1 del receptor /// TRBV3-1 beta de células T /// constante 1 del receptor beta de /// TRBC1 células T HLA-DQA1 complejo de histocompatibilldad principal, clase II, DQ /// HLA- alfa 1 /// complejo de histocompatibilldad principal, clase DQA2 II, DQ alfa 2 TRBV19 /// variable 19 del receptor beta de células T/// variable 19 TRBC1 del receptor beta de células T /// constante 1 del receptor beta de células T /// constante 1 del receptor beta de células T CD3D Antígeno CD3d, polipéptido delta (Complejo TiT3) GADD45B detención del crecimiento e inducible por el daño de ADN, beta ITGB3 integrina, beta 3 (glicoproteína Illa de plaquetas, antígeno CD61) TRAT1 adaptador 1 de transmembrana asociado al receptor de células T HLA-DMA complejo de histocompatibilldad principal, clase II, DM alfa CENTD3 centaurina, delta 3 SAMSN1 dominio SAM, dominio SH3 y señales de localización nuclear, 1 CLEC4E familia 4 del dominio de lectina de tipo C, miembro E TNFRSF19 superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 19 NAV1 navegador neuronal 1 LOXL4 lisil oxidasa-tipo 4 TNFRSF19 superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 19 TAGAP proteína de activación de la GTPasa de activación de las células T GIMAP2 GTPasa, miembro 2 de la familia IMAP IGF1R receptor del factor 1 de crecimiento de tipo Insulina C17orf63 marco abierto de lectura 63 del cromosoma 17 CD52 antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1) En un aspecto, la invención emplea uno o más genes seleccionados de la Tabla 12. Tabla 12 Símbolo Título del gen del gen CCL5 ligando 5 de quimioquina (Motivo C-C) TRAT1 adaptador 1 de transmembrana asociada al receptor de células T STAT4 transductor y activador de señal de la transcripción 4 PRKCQ proteína quinasa C, theta GPR171 receptor 171 acoplado a la proteína G UBD ubiquiti na D CD52 molécula CD52 CD3D molécula CD3d, delta (complejo CD3-TCR) PRF1 perforina 1 (proteína formadora de poros) CD8A molécula de CD8a CXCL10 ligandos 10 de quimioquina (Motivo C-X-C) CD69 molécula CD69 TRBV19 variable 19 del receptor beta de células T TRDV2 variable 2 del receptor delta de células T IL7R receptor de interleucina 7 GZMK granzima K CD45R PROTEÍNA-TIROSINA FOSFATASA, TIPO DE RECEPTOR, C (PTPRC) En un aspecto la invención emplea uno o más genes seleccionados de la Tabla 13. Tabla 13 Símbolo Título del gen del gen FASLG Ligando Fas (superfamilia TNF, miembro 6) GNLY granulisina granzima B (granzima 2, serina esterasa 1 asociada a GZMB linfocito T citotóxico) IFNG interferón, gamma ICOS coestimulador de células T inducibles TBX21 Caja T 21 CD3E molécula CD3e, epsilon (complejo CD3-TCR) CXCL11 (Motivo C-X-C) ligando 11 de quimioquina CXCR3 (Motivo C-X-C) receptor 3 de quimioquina CD20 molécula CD20 F0XP3 Caja cabeza de tenedor P3 INDO indolamina-pyrrol 2,3 dioxigenasa IRF1 factor 1 regulador de interferón TLR7 receptor 7 de tipo toll La PCR es una técnica más sensible que la microdisposición y por lo tanto puede detectar niveles más bajos de genes expresados de manera diferencial. En particular los siguientes genes son adecuados para análisis por PCR: IL7R, CD3D, CD3E, CD52, UBD, GPR171, GMZK, PRKCQ, STAT4, TRDV2, TRAT1, TRBV19, CD69, INDO, CD45R, CD45RO, FoxP3, CD20, CCL5, FASLG, GNLY, GZMB, PRF1 , IFNG, ICOS, TBX21 , CD8A, CD3E, CXCL10, CXCL11 , IRF1, TLR7 y CXCR3. En un aspectoel gen o genes el gen o genes empleados se seleccionan del grupo constituido por: CCL5, TRAT1, STAT4, PRKCQ, GPR171, UBD, CD52, CD3D, PRF1, CD8A, CXCL10, CD69, TRBV19, TRDV2, IL7R, GZMK y CD45R. En un aspecto el gen o genes empleados se seleccionan del grupo constituido por: FASLG, GNLY, GZMB, IFNG, ICOS, TBX21, CD3E, CXCL11, CXCR3, CD20, FoxP3, INDO, IRF1 y TLR7. El gen o genes FoxP3 y/o PRF1 es/son particularmente adecuados para análisis de PCR de acuerdo con la invención.
Las dianas adecuadas para inmunohistoquímica incluyen CD8, CD86, LAMP, células B, CD20 y productos génicos de uno o más genes de la familia NK, familia HLA, familia del receptor de células T y/o célula T activada. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un indicador de señal de gen de un no respondedor, por ejemplo, en el que uno o más de genes inmunitarios tales como los listados en esta memoria descriptiva no se expresan de manera diferencial ni están regulados hacia abajo y/o no están regulados hacia arriba . De acuerdo con un aspecto adicional la presente invención proporciona un indicador de señal de gen de un incremento de probabilidad de que un paciente responda favorablemente a una inmunoterapia apropiada , que a su vez es probable que dé como resultado una supervivencia apropiada, por ejemplo con cánceres que expresan Mage después de tratamiento con inmunoterapia específica de Mage . Esta marca genética, de al menos 5, 6, 7 , 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2 , 1 3, 14, 1 5, 16, 1 7, 1 8, 1 9, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27 , 28, 29, 30 ó 31 genes de los genes descritos en la Tabla 1 , se caracteriza por la expresión diferencial comparada con la marca de gen de pacientes de tumores que expresan Mage que no responden a inmunoterapia específica de Mage. En un aspecto la invención proporciona un perfil basado en la expresión diferencial de 1 o más de 62 genes conocidos que se relacionan con la infiltración y activación inmunitaria. Los genes predictivos corresponden principalmente a la expresión de y a menudo la regulación hacia arriba de genes relacionados con la infiltración y activación inmunitaria. Estos genes incluyen HLA clase II, receptor gamma de la lnterleucina-2, genes del receptor de células T (TRBV19, TRAT1 , TRGC2), granzima, y CD69. En una modalidad se proporciona una marca de gen, presente en pacientes, por ejemplo, con o que habían tenido tumores que expresan MAGE, que responden al tratamiento, en los que uno o más, por ejemplo al menos 5, adecuadamente 6, 7, 8, 9, 10 de los genes de Tabla 2 se expresan de manera diferencial: Como se muestra en la Fig 5a a continuación, la caracterización de respondedores y no respondedores se puede basar en la expresión diferencial de solamente uno o dos genes, tales como TCR, CD3 y/o IL-7. Otros genes que se cree que son particularmente adecuados en los métodos que emplean solamente uno o dos genes incluyen: IL7R, CD3D, CD3E, CD52, UBD, GPR171, GMZK, PRKCQ, STAT4, TRDV2, TRAT1 , TRBV19, CD69, INDO, CD45R, CD45RO, FoxP3, CD20, CCL5, FASLG, GNLY, GZMB, PRF1 , IFNG, ICOS, TBX21, CD8A, CD3E, CXCL10, CXCL11, TRF1, TLR7 y CXCR3, que pueden requerir el uso de técnicas analíticas sensibles de manera apropiada.
La invención en esta memoria descriptiva se extiende al uso de todas las permutaciones de los genes enumerados en esta memoria descriptiva para identificación de dicha marca/perfil. Esta invención se extiende a los equivalentes funcionales de los genes enumerados en esta memoria descriptiva, por ejemplo como se caracteriza por la clasificación jerárquica de genes tal como se describe por Hongwei Wu et al. 2007 (Hierarchical classification of equivalent genes in prokaryotes-/Vuc//ec Acid Research Advance >4ccess). Aunque sin desear estar unido a ninguna teoría, se cree que no necesariamente es el gen per se el que es característico de la marca, sino que es la función del gen lo fundamentalmente importante. De este modo, también se puede emplear en la marca un gen funcionalmente equivalente a un gen de activación inmunitaria tal como los enumerados anteriormente, por ejemplo en las Tablas 1 , 2, 3, 4, 7 , 9, 1 1 , 12 ó 1 3 , véase por ejemplo, Journal of the National Cáncer Institute Vol 98, No. 7, 5 de abril de 2006. Los genes se identificaron mediante sondas específicas y de este modo los expertos en la técnica entenderán que la descripción de los genes anteriores es una descripción basada en el entendimiento actual de lo que se híbrida a la sonda. Sin embargo, independientemente de la nomenclatura usada para los genes repitiendo la hibridación a la sonda relevante en las condiciones prescritas se puede identificar el gen requerido. La invención se extiende al uso del (de los) perfil (es) de acuerdo con la invención para predecir o identificar a un paciente como un respondedor o no respondedor a inmunoterapia, tal como inmunoterapia de cáncer, por ejemplo inmunoterapia de cáncer de testículos.
De este modo la invención incluye un método de análisis de una muestra obtenida del paciente, basado en la expresión diferencial del perfil/gen (s) de acuerdo con la invención para el propósito de caracterización del paciente a partir del que se derivó la muestra como un respondedor o no respondedor a la inmunoterapia .
En un aspecto la invención proporciona un método de identificación de un perfil de acuerdo con la invención que comprende las etapas de: a) analizar una muestra derivada del paciente para la expresión diferencial de uno o más genes de respuesta inmunitaria , y b) caracterizar el paciente a partir del cual se derivó la muestra como un respondedor o no respondedor a la inmunoterapia apropiada, basándose en los resultados de la etapa (a), en el que la etapa de caracterización se realiza opcionalmente por referencia o comparación a un patrón. Los patrones adecuados son como se han descrito anteriormente. Por lo tanto, la presente invención, en general se refiere, en un aspecto, a un método para la detección de una marca de gen en una muestra biológica , el método comprende el análisis de la expresión de uno o más genes de las Tablas 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 ó 1 3, por ejemplo al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 1 3, 14, 1 5 , 1 6, 1 7, 1 8 , 1 9, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ó 31 genes (por ejemplo para los genes establecidos en la Tabla 1 ). En una modalidad , el análisis comprende la expresión de al menos 5, de manera adecuada 6, 7 , 8, 9 ó 10 genes establecidos en la Tabla 2. En un aspecto la invención proporciona un método para medir los niveles de expresión de polinucleótidos a partir de genes de activación inmunitaria tales como uno o más genes enumerados en las Tablas 1 , 2 , 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 y/o 1 3 en una muestra para el propósito identificación si el paciente, a partir del que se derivó la muestra, es probable que sea un respondedor o no respondedor a la inmunoterapia tal como una inmunoterapia de cáncer que comprende los pasos de: aislar el ARN de la muestra, opcionalmente, amplificar las copias del ADNc de la muestra de dichos genes, y cuantificar los niveles de ADNc en la muestra. En una modalidad , el método de diagnóstico comprende determinar si un sujeto expresa cualquiera de los productos génicos establecidos en la Tabla 1 o cualquier otra modalidad de la invención descrita en esta memoria descriptiva mediante, por ejemplo, detectar el nivel del correspondiente ARNm y/o proteína de los productos génicos de los genes establecidos en la Tabla 1 etc. Por ejemplo, usando técnicas tales como análisis de transferencia de Northern, reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT- PCR), in situ hibridación ¡n situ, inmunoprecipitación, hibridación de transferencia de Western, o inmunohistoqu ímica. De acuerdo con el método, se pueden obtener células de un sujeto y compararse los niveles de la proteína, o ARNm, de los genes analizados con el de un paciente no respondedor. Los pacientes que expresan de manera diferencial uno o más, por ejemplo , 5, 6, 7 , 8, 9, 10 , 1 1 , 1 2 , 1 3, 14, 1 5, 16, 17, 1 8, 19, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ó 31 genes seleccionados de la Tabla 1 u otra modalidad de la invención son aquellos que se puede predecir que se benefician de la inmunoterapia, por ejemplo inmunoterapia de cáncer, tal como inmunoterapia de cáncer específica de Mage. Por ejemplo, una molécula de ácido nucleico que se híbrida a una localización dada en una microdisposición se dice que se expresan de manera diferencial si la señal de hibridación es, por ejemplo, mayores que la señal de hibridación en la misma localización en una disposición idéntica hibridada con una muestra de ácido nucleico obtenida de un sujeto que no responde de manera clínica a inmunoterapia específica de Mage. Los resultados de 30 pacientes que se han sometido al perfil génico se muestran en la figura 5. Esto demuestra de manera gráfica que la marca del gen de la presente invención se alinea con respuesta clínica a inmunoterapia de cáncer específica de antígeno de Mage. Como alternativa el paciente de cáncer se puede caracterizar como un respondedor o no respondedor a una inmunoterapia a partir de la inspección visual de un a sección de tejido derivada del cáncer o tumor. Un respondedor es probable que sea un paciente con una infiltración de células de respuesta inmunitaria en el microentorno de cáncer/tumor.
La invención también proporciona un método de generación de un perfil génico nuevo no descrito específicamente en esta memoria descriptiva , basándose en la expresión diferencial de uno o más genes de respuesta/activación inmunitaria, para indicar si un paciente es probable que sea un respondedor o no respondedor para la inmunoterapia apropiada , por ejemplo inmunoterapia de cáncer tal como inmunoterapia de Mage que comprende las etapas de: a) analizar al menos dos muestras derivas de paciente para la expresión diferencial de uno o más genes de activación inmunitaria, donde el grupo de muestra comprende tanto respondedores como no respondedores a una inmunoterapia apropiada, y b) correlacionar la misma con el resultado clínico, después del tratamiento adecuado, de pacientes de los que se derivan las muestras, e c) identificar uno o más genes que se expresan de manera diferencial en respondedores y no respondedores. Después que se haya identificado el Nuevo perfil la invención también se extiende al análisis de una muestra no caracterizada previamente, designando la muestra como respondedores o no respondedores (según sea apropiado) y si se desea administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una inmunoterapia apropiada, por ejemplo inmunoterapia de cáncer tal como inmunoterapia de Mage a uno o más pacientes designados como respondedores. La invención también proporciona un método de generación de un perfil génico basado en la expresión diferencial de una o más secuencias de genes en las Tablas 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 y/o 1 3 para indicar si un paciente es probable que sea un respondedor o no respondedor a la inmunoterapia que comprende las etapas de: a) analizar al manos dos muestras derivadas de paciente para la expresión diferencial de (i) una o más secuencias de genes descritas en las Tablas 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 12 y/o 1 3 y (ii) opcionalmente una o más secuencias de genes no descritas en las Tablas 1 , 2 , 3, 4, 7 , 9, 1 1 , 1 2 y/o 1 3, donde el grupo de muestra comprende tanto respondedores como no respondedores a una inmunoterapia apropiada; b) correlacionar la expresión diferencial de dichas una o más secuencias de genes con resultado clínico, después de tratamiento apropiado, de pacientes a partir de los que se derivan las muestras, e c) identificar uno o más genes que se expresan de manera diferencial en respondedores y no respondedores. Después que se haya identificado el Nuevo perfil la invención también se extiende al análisis de una muestra no caracterizada previamente, designando la muestra como respondedores o no respondedores (según sea apropiado) y si se desea administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una inmunoterapia apropiada, por ejemplo inmunoterapia de cáncer tal como inmunoterapia de Mage a uno o más pacientes designados como respondedores.
La invención proporciona un estuche de diagnóstico que comprende al menos un componente para realizar un análisis en una muestra obtenida del paciente para identificar un perfil de acuerdo con la invención, los resultados del cual se pueden usar para designar un paciente del cual se obtuvo la muestra, como un respondedor o no respondedor a la inmunoterapia. El estuche puede comprender materiales/reactivos para PCR (tal como QPCR), análisis de microdisposición, inmunohistoquímica u otra técnica analítica que se pueda usar para acceder a la expresión diferencial de uno o más genes. La invención también proporciona un estuche de diagnóstico que comprende un conjunto de sondas capaces de hibridarse al ARNm o ADNc de uno o más, tal como al menos 5 genes como se establece en la Tabla 1 o como alternativa en las Tablas 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 y/o 13, por ejemplo un estuche de diagnóstico que comprende un conjunto de sondas capaces de hibridarse al ARNm o ADNc de la menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 genes como se establece en la Tabla 1. En otra modalidad la invención se refiere a estuches de diagnóstico. Por ejemplo, estuches de diagnóstico que contienen tales microdisposiciones que comprenden un sustrato de microdisposición y sondas que son capaces de hibridarse al ARNm o ADNc expresados a partir por ejemplo, de, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16,17, 18, 19, 2021, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30 o 31 genes por ejemplo, de la Tabla 1 o cualquier otra modalidad de la invención que son capaces de demostrar la marca del gen de la invención. En un aspecto la invención proporciona microdisposiciones adaptadas para la identificación de una marca de acuerdo con la invención. La invención también se extiende a sustratos y sondas adecuadas para hibridarse a un resto de ARNm o ADNc expresado de uno o más genes empleados en al invención, por ejemplo de la Tabla 1 , 2 , 3, 4, 7 , 9, 1 1 , 1 2 ó 1 3. Las microdisposiciones disponibles comercialmente contienen muchas más sondas de las que se requieren para caracterizar la expresión diferencial de los genes bajo consideración en cualquier momento, para ayudar a la precisión del análisis. De este modo uno o más conjuntos de sondas pueden reconocer el mismo gen. De este modo en una modalidad se usan múltiples sondas o conjuntos de sondas para identificar si un gen de activación inmunitaria se expresa de manera diferencial , tal como regulado hacia arriba. El estuche de diagnóstico por ejemplo puede comprender sondas, que se disponen en una microdisposición . específicamente, microdisposiciones preparadas, por ejemplo, que contienen uno o más conjuntos de sondas descritos en esta memoria descriptiva se pueden preparar fácilmente por compañías tal como Affimetrix, proporcionando por lo tanto un ensayo específico y opcionalmente reactivos para identificar el perfil , de acuerdo con la invención. En una modalidad las microdisposiciones o estuches de diagnóstico serán capaces de manera adicional de ensayar para detector la presencia o ausencia del gen que expresa el antígeno de cáncer de testículos relevante tal como gen de Mage. De este modo en un aspecto la invención proporciona una sonda y/o conjunto de sondas adecuados para dicha hibridación, en condiciones apropiadas, la invención también se extiende al uso de sondas, por ejemplo como se describe en esta memoria descriptiva o equivalentes funcionales de las mismas, para la identificación de Un perfil génico de acuerdo con la presente invención . La invención en esta memoria descriptiva se extiende al uso de todas las permutaciones enumeradas en esta memoria descriptiva (o análogos funcionales de las mismas) para la identificación de dicha marca . En un aspecto la invención proporciona el uso de una sonda para la identificación de la expresión diferencial de al menos un producto génico de un gen de activación inmunitaria para establecer si un perfil génico de acuerdo con la presente invención está presente en una muestra obtenida del paciente. La Tabla 1 B describe conjuntos de sondas a partir de las que las sondas de típicamente 25 meros de longitud se puede diseñar y que son adecuados para identificar el ARNm (o su ADNc) expresado a partir por ejemplo, de los genes de la Tabla 1 (o como alternativa la Tabla 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 ó 1 3). tales sondas y conjuntos de sondas son un aspecto de la invención. Típicamente cada conjunto de sondas puede comprender aproximadamente o exactamente 1 1 secuencias individuales de aproximadamente 25 nucleótidos exactamente, que corresponden precisamente a una modalidad de secuencias del conjunto de sondas. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto , esta invención se refiere a sondas de oligonucleótidos y cebadores capaces de de reconocer el ARNm (o su ADNc) expresado de los genes de la Tabla 1 , (o como alternativa la Tabla 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 ó 1 3) y estuches de diagnóstico basados en estas sondas y cebadores. Tales estuches pueden incluir sondas o estuches para la detección de un gen Mage. En un aspecto la invención proporciona un perfil basado en la expresión diferencial de uno o más de los genes de la Tabla 3 identifiable por una o más de las siguientes 1 3 sondas: 204661 _at, 205890_s_at, 2061 1 8_at, 206666_at, 207651 _at, 210038_at, 21 0972_x_at, 21 1 1 44_x_at, 21 1 796_s_at, 21 31 93_x_at, 21 3539_at, 21 7147_s_at, 3421 0_at. Detalles adicionales de estas sondas y los genes diana de las mismas se proporcionan en la Tabla 3A más adelante. La hibridación se realizará en general en condiciones rigurosas, tales como 3X SSC, 0, 1 % de SDS, a 50 °C. Una vez que el gen o genes/perfil se ha/se han identificado entonces estará dentro de la capacidad de los expertos en la técnica diseñar sondas alternativas que se hibriden a la misma diana . Por lo tanto la invención también se extiende a sondas, que en condiciones apropiadas miden la misma expresión diferencial del (de los) gen (es) de la presente invención para proporcionar una marca/perfil como se ha descrito. La invención también se extiende al uso de la sonda relevante en análisis de si un paciente con cáncer será un respondedor o no respondedor al tratamiento con una inmunoterapia apropiada. La invención también se extiende al uso y procesamiento que emplea el mismo) de microdisposiciones conocidas para la identificación de dicha marca. Una sonda de ácido nucleico puede ser al menos 1 0, 1 5, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100 o más nucleótidos de longitud y puede comprender el gen de longitud completa. Las sondas para uso en la invención son aquellas que son capaces de hibridarse específicamente al ARNm (o su ADNc) expresado a partir de los genes enumerados en la Tabla 1 (o Tabla 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 ó 1 3) en condiciones rigurosas. La presente invención además se refiere a un método de selección de los efectos de un fármaco en un tejido o muestra celular que comprende la etapa de analizar el perfil de expresión por ejemplo, de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 1 2, 1 3, 14, 1 5, 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30 ó 31 genes seleccionados de la Tabla 1 o cualquier otra modalidad de la invención descrita en esta memoria descriptiva antes y después de tratamiento de fármaco.
La invención por lo tanto proporciona un método para seleccionar un fármaco, que alteraría el perfil génico a ése de un paciente que tiene supervivencia mejorada después de tratamiento con , por ejemplo, inmunoterapia de cáncer específico para el antígeno de Mage (es decir, que altera el perfil génico a ése de un respondedor), para permitir que el paciente se beneficie del mismo, por ejemplo, inmunoterapia de cáncer específico para el antígeno de Mage. La presente invención además proporciona un método de diagnóstico de un paciente que comprende, por ejemplo, la etapa de analizar el perfil de expresión por ejemplo, de, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 1 3, 14, 1 5,16, 17 , 1 8, 19, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27 , 28 , 29, 30 ó 31 genes seleccionados de la Tabla 1 o cualquier otra modalidad de la invención descrita en esta memoria descriptiva y compararlo con un patrón para diagnosticar si el paciente se beneficiaría de la inmunoterapia específica de Mage. La invención incluye un método de diagnóstico de un paciente que comprende la etapa de analizar el perfil de expresión de al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 1 3, 1 4, 1 5, 16, 17, 1 8, 19, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ó 31 genes seleccionados de la Tabla 1 u otra modalidad de la invención de una muestra de tejido de tumor proporcionada por un paciente y determinar si se expresan 5 o más de dichos genes. De este modo en la aplicación clínica , se pueden seleccionar muestras de tejido de un paciente humano para evaluar la presencia/o ausencia de la expresión por ejemplo, de 5, 6, 7 , 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 1 3. 14, 1 5, 1 6, 1 7, 18, 1 9, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ó 31 genes seleccionados de la Tabla 1 o cualquier otra modalidad de la invención descrita en esta memoria descriptiva. En el contexto de la presente invención , la muestra puede ser un tejido o fluido biológico derivado de un paciente potencialmente en necesidad de tratamiento. La muestra se puede obtener de esputo, sangre, orina, o de tejidos sólidos tales como biopsia de un tumor primario o metástasis, o de secciones de tejidos previamente separados. Las muestras pueden comprender o consistir por ejemplo, en núcleos de biopsia con aguja, muestras de resección quirúrgica o tejido de ganglios linfáticos. Estos métodos incluyen la obtención de biopsia, que está opcionalmente fraccionada mediante sección en criostato para enriquecer las células tumorales hasta aproximadamente 80% de la población de células total . En ciertas modalidades, los ácidos nucleicos extraídos de estas muestras se pueden amplificar usando técnicas bien conocidas en al técnica. Los niveles de marcadores seleccionados (por ejemplo los productos génicos de la tabla 1 ) se pueden detectar y se pueden comparar con grupos válidos estadísticamente por ejemplo, de, pacientes no respondedores positivos a Mage. Para cáncer, la muestra biológica contendrá células cancerosas o tumorales y pueden, por ejemplo, derivarse del cáncer o tumores tales como una muestra reciente (que incluye muestras congeladas) o una muestra que se ha conservado en parafina. habiendo dicho esto, las muestras conservadas en parafina pueden sufrir degradación y el perfil observado se puede modificar. Una persona que trabaje en este campo es capaz de compensar estos cambios observados recalibrando los parámetros del perfil . M icrodisposición es Una microdisposición es una disposición de regiones discretas, típicamente ácidos nucleicos que están separadas entre sí y se colocan típicamente con una densidad de entre aproximadamente 100/cm2 y 1 000/cm2, pero se pueden colocar en densidades mayores tales como 1 0000 /cm2. El principio de un experimento de microdisposición , es que el ARNm de una línea celular o tejido dado se usa para generar una muestra marcada típicamente con ADNc marcado , denominado la 'diana' , que se híbrida en paralelo a un gran número de secuencias de ácido nucleico, típicamente secuencias de ADN , inmovilizadas sobre una superficie en una disposición ordenada. Decenas de miles de muestras de transcripciones se pueden detectar y cuantificar de manera simultánea. Aunque se han desarrollado muchos sistemas de microdisposición diferentes los sistemas más comúnmente usados hoy se pueden dividir en dos grupos, de acuerdo con el material dispuesto: microdisposiciones de ADN complementario (ADNc) y microdisposiciones de oligonucleótidos. El material colocado se ha denominado en general la sonda ya que es equivalente a la sonda usada en un análisis de transferencia de Northern. Las sondas para disposiciones de ADNc son usualmente productos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) generados a partir de genotecas de ADNc o colecciones de clones, usando cebadores o bien específicos de vectores o específicos de genes , y se impri men en portaobjetos d e vidrio o membranas de nylon como manchas en localizaciones definidas . Las manchas son típicamente de 1 0 - 300 pm de tamaño y se separan a una distancia aproximadamente igual . Usando esta técnica , l as disposiciones que constituidas por más de 30.000 ADN c se pueden ajustar en al superficie de un portaobjetos de microscopio convencional . Para las disposiciones de oligonucleótidos, 20 - 25 meros cortos se sintetizan in situ, o bien mediante fotolitografía sobre oblea de silicio (d isposiciones de oligonucleótidos de alta densidad de Affymetrix o mediante tecnolog ía de inyección de tinta (desarrollada por Rosetta I npharmatics, y con licencia de Agilent Technologies). Como alternativa , se pueden i mpri mi r oligon ucleótidos presintetizados sobre portaobjetos de vidrio . Los métodos basados en oligonucleótidos sintéticos ofrecen la ventaja que debido a que la información de secuencias sola es suficiente para generar el ADN a disponer, no se requiere manipulación q ue consuma tiem po se fuentes de ADNc. También se pueden diseñar sondas para representar la parte más dada de una transcripción única , haciendo posible la detección de los genes estrechamente relacionados o variantes de ayuste . Aunque los oligonucleótidos cortos pueden dar como resultado una hibridación específica y una sensibilidad reducida , la disposición de oligonucleótidos presintetizados más largos (50 - 1 00 meros) se ha desarrollado recientemente para contrarrestar estas desventajas. De este modo cuando se realiza una microdisposición para determinar si un paciente presenta una marca de gen de la presente invención, se realizan los siguientes pasos: obtener ARNm de la muestra y preparar dianas de ácido nucleico, poner en contacto la disposición en condiciones, típicamente como se sugiere por los fabricantes de la microdisposición (condiciones de hibridación rigurosas de manera adecuada tales como 3X SSC, 0 , 1 % de SDS, a 50 °C) para unir las sondas correspondientes en al disposición, lavar si es necesario para retirar las dianas de ácido nucleico no unido y analizar los resultados. Se apreciará que el ARNm se puede enriquecer para secuencias de interés tales como aquellas en la tabla 1 ó 2 (u otra modalidad de la invención) mediante métodos conocidos en la técnica , tal como la síntesis de ADNc específico de cebador. La población se puede ampliar adicionalmente, por ejemplo , usando tecnología de PCR. Las dianas o sondas se marcan para permitir la detección de la hibridación de la molécula diana a la microdisposición. Las etiquetas adecuadas incluyen etiquetas isotópicas o fluorescentes que se pueden incorporar en la sonda. En una modalidad alternativa, un paciente se puede diagnosticar para determinar si su tumor expresa la marca del gen de la invención utilizando un estuche de diagnóstico basado en la tecnología de PCR, en particular PCR Cuantitativa (para revisión véase Ginzinger D Experimental haematology 30 ( 2002) p 503 - 512 y Giuliette et al . Methods, 25 p 386 (2001 ). En un aspecto alternativo la invención proporciona un método que además comprende las etapas de analizar una muestra derivada de tumor para determinar qué antígeno (s) es/son expresado(s) por el tumor y por lo tanto permitiendo la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una inmunoterapia de cáncer específica de antígeno apropiada, por ejemplo donde el tumor se encuentra que es MAGE , tal como age A3, el tratamiento apropiado positivo por ejemplo puede, incluir la administración de inmunoterapia específica de antígeno Mage A3. Una muestra tal como tejido de tumor de un paciente se considera que presenta la marca del gen de la invención si uno o más genes de la Tabla 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 y/o 13 se expresan de manera diferencial (tal como regulado hacia arriba), por ejemplo, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 1 1 , 1 2, 1 3, 14, 1 5 , 1 6, 1 7, 1 8, 19, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27 , 28 , 29, 30 ó 31 genes de por ejemplo de la Tabla 1 u otra modalidad de la invención se expresan y se pueden detectar mediante análisis de microdisposición u otro análisis apropiado por ejemplo como se describe e esta memoria descriptiva. El tejido de tumores preferiblemente muestra la expresión de al menos 5 genes seleccionados de la Tabla 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 1 2 y/o 1 3, más preferiblemente 1 0 genes, particularmente 5, 6, 7, 8, 9 ó 1 0 genes de la Tabla 1 , 2, 3, 4, 7, 9, 1 1 , 12 ó 1 3. Compuestos inmunoterapéuticos En un aspecto adicional la invención proporciona un método de tratamiento para un paciente respondedor con una inmunoterapia apropiada, por ejemplo inmunoterapia de cáncer tal como inmunoterapia de cáncer de testículos, después de la identificación del mismo como un respondedor al mismo. De este modo la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que comprende la etapa de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una inmunoterapia apropiada (por ejemplo inmunoterapia de cáncer, tal como inmunoterapia de cáncer de Mage), después de caracterizar primero el paciente como un respondedor basado en la expresión diferencial de la menos un gen de activación inmunitaria, por ejemplo como se muestra mediante el análisis apropiado de una muestra derivada del paciente. En particular en la que el paciente se caracteriza como un respondedor basado en una o más modalidades descritas en esta memoria descriptiva. En un aspecto la inmunoterapia comprende un adyuvante apropiado (inmunoestimulante), véase la descripción más adelante. En todavía una modalidad adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece por ejemplo, de, un tumor que expresa Mage. En una modalidad adicional , el paciente es tratado con , por ejemplo, la inmunoterapia específica de Mage el método comprende la determinación de si el paciente expresa la marca del gen de la invención y después la administración por ejemplo, de, la inmunoterapia específica de Mage para evitar o mejorar la repetición de la enfermedad, después de recibir primero tratamiento tal como resección por cirug ía de un tumor u otro tratamiento terapéutico o de radioterapia. Un aspecto adicional de la invención es un método de tratamiento de un paciente que padece tumor que expresa Mage, el método comprende la determinación de si el tumor del paciente expresa al menos 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3, 14, 1 5 , 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27 , 28 , 29, 30 ó 31 genes seleccionados de la Tabla 1 (u otra modalidad de la invención) de una muestra de tejido de tumor dada por un paciente y después administrar una inmunoterapia específica de Mage a dicho paciente. También se proporciona un método de tratamiento de un paciente susceptible de repetición de tumor que expresa mage que se ha tratado para eliminar/tratar un tumor de expresión de Mage, el método comprende la determinación de si el tumor del paciente expresa al menos 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3, 14, 1 5, 1 6, 1 7, 1 8, 1 9 , 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27 , 28 , 29, 30 ó 31 genes seleccionados en la Tabla 1 (u otra modalidad de la invención) de una muestra de tejido dada por un paciente y después administrar un compuesto inmunoterapéutico específico de Mage. La invención también proporciona un método de tratamiento o uso que emplea:- Un compuesto inmunoterapéutico específico de MAGE que contiene un antígeno MAGE o péptido del mismo,- Un antígeno MAGE que comprende una proteína o péptido de MAGE-A3 Un antígeno MAGE que comprende el péptido EVDPIGHLY, - Un antígeno MAGE o péptido fusionado o conjugado a una proteína vehículo , por ejemplo en el que la proteína vehículo se selecciona entre proteína D, NS 1 o CLytA o fragmentos de los mismos, y/o Un compuesto inmunoterapéutico específico de MAG E que contiene además un adyuvante, por ejemplo en el que el adyuvante comprende una o más combinaciones de: 3D-M PL; sales de aluminio; oligonucleótidos que contienen CpG ; adyuvantes que contienen saponina tales como QS21 ó ISCOMs; emulsiones de aceite en agua; y liposomas. La invención también se extiende al uso de una inmunoterapia tal como una inmunoterapia de cáncer, en particular inmunoterapia de Mage en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente tal como un paciente de cáncer designado como respondedor, a él . Se observó que un paciente inicialmente caracterizado como un no respondedor se caracterizó posteriormente como respondedor después de la terapia de radiación . De manera interesante los inventores también creen que es posible inducir un perfil de respondedor en al menos algún no respondedor, por ejemplo sometiendo al paciente a terapia de radiación , o administrando un estimulante inflamatorio tal como interferón (por ejemplo imiquimod) o un agonista de TLR 3 (por ejemplo como se describe en el documento WO 2006/0541 77), 4, 7, 8 o agonista TLR 9 (por ejemplo que contiene un motivo CpG , en particular la administración de una dosst alta del mismo tal como 0 ,1 a 75 mg por Kg administrado, por ejemplo semanalmente). Véase por ejemplo Krieg, A. M., Efler, S. M., Wittpoth, M., Al Adhami, M. J. & Davis, H. L. La inducción de inmunidad innata sistémica de tipo TH1 en voluntarios normales después de la administración subcutánea pero no intravenosa de CPG 7909, un agonista de TLR9 de oligodesoxinucleótido CpG de clase B. J. Immunother. 27, 460 - 471 (2004). La dosis alta de CpG por ejemplo puede ser inhalada o administrarse por vía subcutánea. Aunque sin desear estar unido a ninguna teoría, se propone la hipótesis de que la terapia de radiación estimulaba una respuesta inflamatoria/respuesta inmunitaria sistémica, que una vez que se ha desencadenado hace que el paciente (o tejido de tumor en él) más sensible a inmunoterapia. De acuerdo con lo anterior, la invención además proporciona un método de inducción de un perfil de respondedor estimulando una respuesta inmunitaria sistémica, por ejemplo mediante la administración de un inmunoestimulante. La invención además proporciona el uso de inmunoetrapia específica de Mage en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen de tumor que expresa Mage o de pacientes que han recibido tratamiento (por ejemplo, cirugía, quimioterapia o radioterapia) para eliminar/tratar un tumor que expresa Mage, expresando dicho paciente la marca del gen de la invención. Después se puede administrar la inmunoterapia una vez que se ha inducido el perfil de los respondedores. En un aspecto la invención proporciona el uso de inmunoterapia específica de Mage en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen tumor que expresa Mage, dicho paciente caracterizado por su expresión de tumor de al menos 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 13, 14, 1 5 , 1 6, 1 7, 1 8, 19, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30 ó 31 genes seleccionados de la Tabla 1 , o como alternativa otras modalidades de la invención. La invención también proporciona el uso de inmunoterapia específica de Mage en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes susceptibles a repetición de tumor que expresa Mage dicho paciente caracterizado por su expresión de tumor de al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 1 3, 14, 1 5, 1 6, 1 7, 1 8, 19, 20 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ó 31 genes seleccionados de la Tabla 1 , o como alternativa otras modalidades de la invención . De manera ventajosa, la invención puede permitir a los médicos dirigir las poblaciones de pacientes que obtengan un beneficio clínico de la recepción de una inmunoterapia apropiada . Se espera que después de la selección de al menos 60% de pacientes tales como 70, 75, 80, 85% o más de pacientes considerados/caracterizados como respondedores recibirán un beneficio clínico de la inmunoterapia, que es un incremento significativo sobre los niveles actuales observados con la terapia tal como terapia de cáncer en general . De manera ventajosa si la inmunoterapia de cáncer se proporciona de manera concomitante o posterior a la quimioterapia puede ayudar en la inducción de respuestas inmunitarias, que se pueden haber eliminado por la quimioterapia. Los Compuestos Inmunoterapéuticos de Cáncer Específicos de Antígeno (abreviadamente en inglés ASCI ) adecuados para uso en la invención pueden , por ejemplo incluir los capaces de inducir una respuesta inmunitaria específica de Mage. Tales compuestos inmunoterapéuticos pueden ser capaces de inducir una respuesta inmunitaria a un producto génico de Mage, por ejemplo un antígeno Mage - A tal como Mage - A3. El compuesto inmunoterapéutico en general contendrá al menos un epitope de un producto génico de Mage. Tal epitope puede estar presente como un antígeno de péptido opcionalmente unido de manera covalente a un vehículo y opcionalmente en la presencia de un adyuvante. Como alternativa se pueden usar fragmentos de proteínas mayores. Por ejemplo, el compuesto inmunoterapéutico para uso en la invención puede comprender un antígeno que corresponde a o comprende los aminoácidos 195- 279 de MAGE-A1 . Los fragmentos y péptidos para uso, sin embargo, cuando están presentes de manera adecuada, deben ser capaces de inducir una respuesta inmunitaria específica de Mage. Los ejemplos de péptidos que se pueden usar en la presente invención incluyen el nonapéptido EVDPIGHLY [Seq. ID No 36] de MAGE-3.A1 (véase Marchand et al. , International Journal of Cáncer 80(2), 219 - 230), y los siguientes péptidos de MAGE-A3: FLWGPRALV; [Seq. ID No 37] MEVDPIGHLY; [Seq. ID No 38] VHFLLLKYRA; [Seq. ID No 39] LVHFLLLKYR; [Seq. ID No 40] LKYRAREPVT; [Seq. ID No 41] ACYEFLWGPRALVETS; y [Seq. ID No 42] TQHFVQENYLEY; [Seq. ID No 43] Los ASCIs alternativos incluyen antígenos de cáncer de testículos tales como PRAME, LAGE 1, LAGE 2, y otros, por ejemplo cuyos detalles se pueden obtener a partir de www.cancerimmunity.org/CTdatabase. La inmunoterapia de cáncer se puede basar, por ejemplo en uno o más de los antígenos descritos más adelante. En una modalidad de la presente invención, el antígeno que se va a usar puede consistir en, o puede contener, un antígeno tumorai MAGE, por ejemplo, MAGE 1, MAGE 2, MAGE 3, MAGE 4, MAGE 5, MAGE 6, MAGE 7, MAGE 8, MAGE 9, MAGE 10, MAGE 11 o MAGE 12. Los genes que codifican estos antígenos de MAGE antígenos se localizan en el cromosoma X y comparten entre sí 64 a 85% de homología en su secuencia de codificación (,De Plaen, 1994). Los antígenos se conocen algunas veces como MAGE A1, MAGE A2, MAGE A3, MAGE A4, MAGE A5, MAGE A6, MAGE A7, MAGE A8, MAGE A9, MAGE A 10, MAGE A11 y/o MAGE A12 (la familia MAGE A). En una modalidad, el antígeno es MAGE A3.
En una modalidad , se puede usar un antígeno de uno de dos familias adicionales MAGE: el grupo MAGE B y grupo MAGE C. La familia MAGE B incluye MAGE B 1 (también conocido como MAGE Xp1 , y DAM 1 0), MAGE B2 (también conocido como MAGE Xp2 y DAM 6) MAGE B3 y MAGE B4 - la familia Mage C actualmente incluye MAGE C1 y MAGE C2. En términos generales, una proteína MAGE se puede definir como que contiene una marca de secuencia central localizada hacia el extremo C-terminal de la proteína (por ejemplo con respecto a MAGE A1 una proteína de 309 amino ácidos, la marca central corresponde a los aminoácidos 195 - 279). El patrón de consenso de la marca central se describe de esta manera como sigue en el que x representa cualquier aminoácido, los residuos de módulos inferiores se conservan (se permiten variantes conservadoras) y los residuos de módulos superiores se conservan perfectamente. Marca de secuencia central LixvL(2x)l(3x)g(2x)apEEx¡Wexl(2x)m(3-4x)Gxe(3- 4x)gxp(2x)llt(3x)VqexYLxYxqVPxsxP(2x)yeFLWGprA(2x)Et(3x)kv Las sustituciones conservadoras son bien conocidas y en general instaladas como las matrices de puntuación por defecto en programas de alineamiento de secuencias. Estos programas incluyen PAM250 (Dayhoft M .O . et al. , (1978), "A model of evolutionary changes in proteins", en "Atlas of Protein sequence y structure" 5(3) M .O. Dayhoft (ed .), 345 - 352), National Biomedical Research Foundation, Washington , y Blosum 62 (Steven Henikoft y Jorja G . Henikoft ( 1 992 ), "Amino ácid substitution matricies from protein blocks"), Proc. Nati. Acad . Sci. USA 89 (Biochemistry): 1 091 5 -1091 9. En términos generales, la sustitución con los siguientes grupos son sustituciones conservadoras, pero las sustituciones entre grupos se consideran no conservadoras. Los grupos son: i) Aspartato/asparagina/glutam ato/glutamina ii) Serina/treonina iii) Lisina/arginina iv) Fenillalanina/tirosina/triptófano v) Leucina/isoleucina/valina/metionina vi) Glicina/alanina En general y en el contexto de esta invención , una proteína MAGE será aproximadamente 50% o más idéntica, tal como 70, 80, 90 , 95 ó 99% idéntica, en esta región central con los aminoácidos 195 a 279 de MAGE A1 . Los derivados de la proteína MAGE también se conocen en la técnica, véase: el documento WO 99/401 88. tales derivados son adecuados para uso en formulaciones de vacunas terapéuticas (compuesto inmunoterapéutico) que son adecuados para el tratamiento de un intervalo de tipos de tumores. Se han identificado diversos epítopes de CTL sobre la proteína MAGE-3. Uno de tales epítopes, MAGE-3.A1 , es una secuencia nonapeptídica localizada entre los aminoácidos 1 68 y 1 76 de la proteína MAGE-3 que constituye un epítope específico de para los CTLs cuando están presentes en asociación con la molécula HLA.A1 de clase I de M HC. Recientemente dos epítopes adicionales de CTL se han identificado sobre la secuencia de péptidos de la proteína MAGE-3 por su capacidad para armar una respuesta CTL en un cultivo mixto de células de células de melanoma y linfocitos autólogos. Estos epítopes tienen motives específicos de unión para los alelos HLA.A2 (Van der Bruggen, 1 994) y HLA.B44 (Hermán, 1 996) respectivamente. En una modalidad adicional de la invención, el antígeno de tumor puede contener o consistir en uno de los siguientes antígenos, o una parte inmunógena de los mismos que es capaz de dirigir una respuesta inmunitaria al antígeno: SSX-2; SSX-4; SSX-5; NA1 7; M ELAN-A; Tirosinasa ; LAG E-1 ; NY-ESO-1 ; PRAM E; P790; P510; P835; B305D; B854; CASB618 (como se describe en el documento WO00/53748); CASB7439 (como se describe en el documento WO01 /62778); C1 491 ; C1 584; y C1 585.
En una modalidad , el antígeno puede contener o consistir en P501 S (también conocido como prosterna). El antígeno P501 S puede ser una proteína recombinante que combina la mayoría de la proteína P501 S con una proteína de fusión bacteriana que comprende la parte C terminal de la proteína LytA de Streptococcus pneumoniae en la que se ha insertado el péptido auxiliar P2 de T de toxoide de tétanos, es decir, una fusión que comprende CLytA-P2- CLyta (la pareja de fusión "CPC"), como se describe en el documento ; En una modalidad, el antígeno puede contener o consistir en WT-1 expresado por el gen tumoral de Wilm, o su fragmento N-terminal WT-1F que comprende alrededor de o aproximadamente los aminoácidos 1 - 249; el antígeno expresado por el gen Her-2/neu, o un fragmento del mismo. En una modalidad, el antígeno Her-2/neu puede ser una de las siguientes proteínas de fusión que se describen en el documento WO00/44899. En una modalidad adicional, el antígeno puede contener o consistir en "la proteína de fusión HER-2/neu ECD-ICD," también denominada "proteína de fusión ECD-ICD" o "ECD-ICD," que se refiere a una proteína de fusión (o fragmento de la misma) que comprende el dominio extracelular (o fragmentos de los mismos) y el dominio intracelular (o fragmentos de los mismos) de la proteína HER-2/neu. En una modalidad, esta proteína de fusión ECD-ICD no incluye una parte sustancial del dominio transmembrana HER-2/neu, o no incluye cualquiera de los dominios transmembrana HER-2/neu. En una modalidad adicional, el antígeno puede contener o consistir en "la proteína de fusión HER-2/neu ECD-PD ein," también denominada "la proteína de fusión ECD-PD" o "ECD-PD," o la "proteína de fusión HER-2/neu ECD-APD," también denominada "la proteína de fusión ECD- APD" o "ECD-APD," que se refiere a proteínas de fusión (o fragmentos de la misma) que comprende el dominio extracelular (o fragmentos del mismo) y dominio de fosforilación (o fragmentos del mismo, e.g., APD) de la proteína HER-2/neu. En una modalidad , las proteínas de fusión ECD-PD y ECD-APD no incluyen una parte sustancial del dominio transmembrana H ER- 2/neu, o no incluyen cualquiera de los dominios transmembrana HER-2/neu. En una modalidad, el antígeno puede comprender una proteína Mage u otra apropiada unida a una pareja potenciadora de la fusión o expresión inmunológica. Las proteínas de fusión pueden incluir una proteína híbrida que comprende dos o más antígenos relevantes a una enfermedad dada o puede ser un h íbrido de un antígeno y una pareja potenciadora de la expresión . El antígeno y la pareja pueden estar químicamente conjugados, o se pueden expresar como una proteína de fusión recombinante. En una modalidad en la que el antígeno y pareja se expresan como una proteína de fusión recombinante, esto puede aumentar los niveles a producir en un sistema de expresión comparada con la proteína no fusionada. De este modo la pareja de fusión puede ayudar a proporcionar epítopes de auxiliares T (pareja de fusión inmunológica), preferiblemente epítopes de auxiliares T reconocidos por seres humanos, y/o ayudar en la expresión de la proteína (potenciador de expresión) a rendimientos mayores que la proteína nativa recombinante. En una modalidad, la pareja de fusión puede ser tanto una pareja de fusión inmunológica como una pareja potenciadora de la expresión . En una modalidad de la invención, la pareja de fusión inmunológica que se puede usar se deriva de la proteína D, una proteína de superficie de la bacteria gram - negativa, Haemophilus influenza B (WO 91 /18926) o una derivada de la misma. El derivado de proteína D puede comprender el primer 1 /3 de la proteína , o aproximadamente o alrededor del primer 1 /3 de la proteína , en particular puede comprender los primeros 1 00 - 1 10 aminoácidos N-terminales o aproximadamente los primeros 100-1 1 0 aminoácidos terminales. En una modalidad la proteína de fusión comprende los primeros 1 09 residuos (o 108 restos de la misma) o los aminoácidos 20 a 1 27 de la proteína D. Otras parejas de fusión que se pueden usar incluyen la proteína no estructural del virus influenzae, NS1 (hemaglutinina). Típicamente los 81 aminoácidos N terminal de NS1 se pueden utilizar, aunque se pueden usar diferentes fragmentos con tal que incluyan epítopes de auxiliares T. En otra modalidad la pareja de fusión inmunológica es la proteína conocida como LytA. LytA se deriva de Streptococcus pneumoniae que sintetiza la N-acetil-L-alanina amidasa , amidasa LytA, (codificada por el gen LytA (Gene, 43 (1 986) páginas 265 - 272) una autolisina que degrada específicamente ciertos enlaces en la estructura central de peptidoglicano. El dominio C-terminal de la proteína LytA es responsable de la afinidad a la colina o análogos de colina tales como DEAE. Esta propiedad se ha explotado para el desarrollo de plásmidos que expresan C-LytA de E.coli útiles para la expresión de proteínas de fusión . Se ha descrito la purificación de proteínas híbridas que contienen el fragmento C-LytA en su extremo amino (Biotechnology: 1 0, ( 1 992) páginas 795 - 798). En una modalidad , se puede usar la parte C terminal de la molécula. La realización puede utilizar la parte repetida de la molécula de LytA encontrada en el extremo C terminal y que comienza en el residuo 1 78. En una modalidad , la parte LytA puede incorporar los residuos 1 88 - 305. En una modalidad de la presente invención, la proteína Mage puede comprender un tiol libre derivatizado. tales antígenos se han descrito en el documento WO 99/401 88. En particular se pueden usar derivados carboxiamidados o carboximetilados. En una modalidad de la presente invención , el antígeno asociado a tumor comprende una molécula de la proteína D. La secuencia de nucleótidos y aminoácidos para esta molécula se muestra en la seq ID No 35. Este antígeno y los resumidos más adelante se describen en más detalle en el documento WO 99/401 88.
En modalidades adicionales de la presente invención, el antigeno asociado al tumor puede comprender cualquiera de las siguientes proteínas de fusión: Una proteína de fusión del fragmento de lipoproteína D, fragmento de MAGE1 , y cola de histidina; proteína de fusión de NS1 -MAGE3, y cola de histidina; proteína de fusión de CLYTA- MAGE1 -Histidina; proteína de fusión de CLYTA-MAGE3-Histidina. Una modalidad adicional de la presente invención comprende la utilización de un compuesto inmunoterapéutico de ácido nucleico, que contiene una molécula de ácido nucleico que codifica antígenos asociados a tumores específicos como se describe en esta memoria descriptiva. Tales secuencias se pueden insertar en un vector de expresión adecuado y usarse para la vacunación de ADN/ARN. Los vectores microbianos que expresan el ácido nucleico también se pueden usar como compuestos inmunoterapéuticos distribuidos por vectores. Tales vectores incluyen por ejemplo, virus de viruela, adenovirus, alfavirus y listeria. Las técnicas recombinantes convencionales para obtener secuencias de ácidos nucleicos, y la producción de vectores de expresión se describen en Maniatis er al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor, 1982 - 1989. Para los compuestos inmunoterapéuticos basados en proteínas las proteínas de la presente invención se proporcionan o bien en forma de líquido o en una forma liofilizada. En general se espera que cada dosis humana comprenderá 1 a 1000 pg de proteína, y preferiblemente 30 - 300 pg. El método o métodos descritos en esta memoria descriptiva pueden contener un adyuvante de vacuna, y/o citoquina o quimioquina inmunoestimuladora. Los adyuvantes de vacuna adecuados para uso en la presente invención están disponibles comercialmente tales, como por ejemplo, Adyuvante Incompleto y Adyuvante completo de Freund (Difco Laboratories, Detroit, MI); Merck Adjuvant 65 (Merck y Company, Inc., Rahway, NJ); AS-2 (SmithKIine Beecham, Philadelphia, PA); las sales de aluminio tal como gel de hidróxido de aluminio (alumbre) p fosfato de aluminio; las sales de calcio, hierro o cinc; una suspensión insoluble de tirosina acilada; azúcares acilados; polisacáridos derivatizados catiónicamente o aniónicamente; polifosfacenos; microesferas biodegradables; monofosforilo l ípido A y quil A. También se pueden usar como adyuvantes citoquinas, tales como GM-CSF o interleucina-2 , -7 , ó -1 2, y quimioquinas. En las formulaciones puede ser deseable que la composición de adyuvante induzca una respuesta inmunitaria predominantemente del tipo Th1 . Los niveles altos de citoquinas de tipo Th1 (por ejemplo, I FN-?, TN Fa, I L-2 y IL-1 2) tienden a favorecer la inducción de respuestas inmunitarias mediadas por células a un antígeno administrado. De acuerdo con una modalidad , en la que una respuesta es predominantemente de tipo Th 1 , el nivel de citoquinas de tipo Th 1 se incrementarán hasta un grado mayor que el nivel de las citoquinas de tipo Th2. Los niveles de estas citoquinas se pueden determinar fácilmente usando ensayos convencionales. Para una revisión de las familias de citoquinas, véase Mosmann y Coffman , Ann. Rev. Immunol . 7: 145 - 173, 1989. De acuerdo con lo anterior, los adyuvantes adecuados que se pueden usar para inducir una respuesta predominantemente de tipo Th1 incluyen, por ejemplo una combinación de monofosforil lípido A tal como monofosforil lípido A 3-des-0-acilado(3D-M PL) junto con una sal de aluminio. 3D-MPL u otros ligandos del receptor 4 de tipo toll (TLR4) tales como fosfatos de aminoalquil glucosaminida como se describe en los documentos WO 98/50399, WO 01 /3461 7 y WO 03/065806 también se pueden usar solos para generar una respuesta predominantemente de tipo Th 1 . Otros adyuvantes conocidos, que pueden inducir preferiblemente una respuesta inmunitaria de tipo TH 1 , incluyen los agonistas de TLR9 tales como oligonucleótidos que contienen CpG sin metilar. Los oligonucleótidos se caracterizan porque el dinucleótido CpG es no metilado . Tales oligonucleótidos se conocen bien y se describen en, por ejemplo el documento WO 96/02555. Los oligonucleótidos adecuados incluyen : OLIGO 1 : TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT (CpG 1 826) [Seq I D No 44] OLIGO 2: TCT CCC AGC GTG CGC CAT (CpG 1 758) [Seq I D No 45] OLIGO 3: ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG [Seq I D No 46] OLIGO 4 TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT (CpG 2006, CpG 7909)[Seq ID No 47] OLIGO 5 TCC ATG ACG TTC CTG ATG CT (CpG 1 668) [Seq I D No 48] Los oligonucleótidos que contienen CpG también se pueden usar solos o en combinación con otros adyuvantes. Por ejemplo, un sistema potenciado implica la combinación de un oligonucleotido que contiene CpG y un derivado de saponina particularmente la combinación de CpG y QS21 como se describe en los documentos La formulación adicionalmente puede contener una emulsión de aceite en agua y/o tocoferol . Otro adyuvante adecuado es la saponina, por ejemplo QS21 (Aquila Biopharmaceuticals Inc. , Framingham , MA), que se puede usar sola o en combinación con otros adjuvantes. Por ejemplo, un sistema potenciador implica la combinación de un monofosforilo l ípido A y derivado de saponina , tal como la combinación de QS21 y 3D-M PL como se ha descrito en el documento WO 94/001 53, o una composición menos reactogénica donde la QS21 se inactiva con colesterol , como se describew en el documento WO 96/33739. Otras formulaciones adecuadas contienen una emulsión de aceite en agua y tocoferol . Una formulación de adyuvante particularmente potente que implica QS21 , 3D-M PL y tocoferol por ejemplo, en una emulsión de aceite en agua se describe en el documento WO 95/1 721 0. En otra modalidad, los adyuvantes se pueden formular en una composición liposómica. La cantidad de 3D- PL usado es en general pequeña, pero dependiendo de la formulación de compuestos inmunoterapéuticos pueden estar en la región de 1 - 1000 pg por dosis, preferiblemente 1 - 500 g por dosis, y más preferiblemente entre 1 y 100 pg por dosis. En una modalidad , el sistema adyuvante comprende tres inmunoestimulantes: un oligonucleótido CpG, 3D-MPL, y QS21 o bien puede estar presentado en una formulación liposómica o una emulsión de aceite en agua tal como se describe en el documento WO 95/1 721 0. La cantidad de CpG u oligonucleótidos inmunoestimuladores en los adyuvantes o compuestos inmunoterapéuticos de la presente invención es generalmente pequeña, pero dependiendo de la formulación de compuestos inmunoterapéuticos puede estar en la región de 1 - 1000 pg por dosis, preferiblemente 1 - 500pg por dosis, y más preferiblemente entre 1 a 100 pg por dosis. La cantidad de saponina para uso en los adyuvantes de la presente invención pueden estar en la región de 1 - 1 000pg por dosis, preferiblemente 1 - 500 pg por dosis, más preferiblemente 1 -25 Opg por dosis, y más preferiblemente entre 1 y 1 00 pg por dosis.
En general, se espera que cada dosis para un ser humano contenga 0.1 - 1000 pg de antígeno, preferiblemente 0.1 - 500 pg , preferiblemente 0.1 - 100 pg, mucho más preferiblemente 0.1 a 50 pg. Una cantidad óptima para un compuesto inmunoterapéutico se puede determinar mediante estudios convencionales que implican la observación de respuestas inmunitarias apropiadas en sujetos vacunados. Después de una vacunación inicial , los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de recuerdo espaciadas adecuadamente. Otros adyuvantes adecuados incluyen Montanide ISA 720 (Seppic, Francia), SAF (Chiron, California , Estados Unidos), ISCOMS (CSL), M F-59 (Chiron), Ribi Detox, RC-529 (GSK, Hamilton, MT) y otros fosfatos de aminoalquil glucosaminida 4 (AGPs).
De acuerdo con lo anterior se proporciona una composición inmunógena para uso en el método de la presente invención que comprende un antígeno como se describe en esta memoria descriptiva y un adyuvante , en la que el adyuvante comprende uno o más de 3D- PL, QS21 , un oligonucleótido CpG, un polietilen éter o éster o una combinación de dos o más genes de los adyuvantes. El antígeno dentro de la composición inmunógena se puede presentar en una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite en un vehículo de emulsión o en una formulación liposómica . En una modalidad , el adyuvante puede comprender uno o más de 3D-MPL, QS21 y un oligonucleótido CpG inmunoestimulador. En una modalidad los tres inmunoestimulantes están presentes. En otra modalidad 3D-M PL y QS21 están presentes en una emulsión de aceite en agua, y en la ausencia de un oligonucleótido CpG. Una composición para uso en el método de la presente invención puede comprender una composición farmacéutica que comprende antígeno asociado a tumor como se describe en esta memoria descriptiva, o una proteína de fusión , en un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos Ejemplo 1 Estudio clínico de melanoma Mage MAGE008: En este ensayo en marcha, la proteína recMAGE-A3 (proteína de fusión recombinante de mage como se muestra en la Seq Id No 35) se combina con dos adyuvantes inmunológicamente diferenciales: o bien AS02B (QS21, MPL) o AS15 (QS21, MPL y CpG7909). Los objetivos eran diferenciar entre los adyuvantes en términos de perfil de seguridad, respuesta clínica y respuesta inmunológica. En este experimento se preparan dos composiciones de adyuvante de mezclas de dos inmunostimulantes: 1. QS21 (molécula de saponina de origen natural del árbol suramericano Quillaja Saponaria Molina, purificada), y 2. MPL (derivado destoxificado del lípido A de monofosforilo lípido A 3 de-O-acetilado, obtenido de S. minnesota LPS). El AS02B es una emulsión de aceite en agua de QS21 y MPL. En modelos animales estos adyuvantes se ha mostrado de manera exitosa que inducen respuestas inmunitarias mediadas por células tanto de tipo humoral como de tipo TH1, que incluyen células CD4 y CD8 T-que producen IFNa (Moore et al., 1999; Gérard et al., 2001). Además, la inyección de proteína recombinante formulada en este tipo de adyuvante conduce a la inducción de una respuesta antitumoral sistémica: de hecho, se mostró que los animales vacunados están protegidos contra exposiciones con células tumorales murinas modificadas por ingeniería genética para expresar el antígeno de tumor, y tumores de retroceso se mostró que estaban altamente infiltrados por células CD8, CD4 y NK y por macrófagos. El segundo sistema de adyuvantes es AS15: contiene un tercer inmunoestimulante, a saber CpG7909 (conocido por otra parte CpG 2006 supra), además de MPL y QS21, en una formulación de liposomas. En modelos animales (principalmente ratones), se ha mostrado que la adición de CpG7909 mejora además las respuestas inmunitarias y antitumorales inducidas (Krieg y Davis, 2001 ; Ren et al. , 2004). Los oligodesoxinucleótidos CpG (ODNs) estimulan directamente la activación de células dendríticas mediante el desencadenamiento de TLR9. Además, en ratones, la aplicación sistémica de CpG7909 incrementa de gran manera la infiltración de células T en tumores (Meidenbauer et al. , 2004). Visión general del estudio 1 . Diseño El ensayo MAGE008 es: • abierto • aleatorio • de dos grupos de tratamiento (AS02B contra AS 1 5) · con 68 pacientes en total. Como se ha descrito anteriormente, la proteína recMAG E-A3 se combina con el sistema de adyuvantes o bien AS02B o AS 1 5. 2. Población de pacientes La proteína recMAGE-A3 se administra a pacientes con melanoma metastático progresivo con lesiones de piel y/o de ganglios linfáticos regionales o distantes (fase I I I y fase IV M 1 a no eliminable por cirug ía ). La expresión del gen MAGE-A3 por el tumor se determinó mediante cuantitativa PCR. Los pacientes seleccionados no recibieron tratamiento previo para melanoma (recMAGE-A3 se produce como una primera l ínea de tratamiento) y no tenían enfermedad visceral . 3. Programa de inmunización Método de programas de tratamiento Escenario de adyuvantes El método de programa de tratamiento para uso en enfermedad en un escenario de adyuvantes (después de la operación) puede comprender la administración de un antígeno como se describe en esta memoria descriptiva de acuerdo con los siguientes programas: Administración de antígeno a intervalos de tres semanas par alas primeras 5 a 8 vacunaciones, seguido de intervalo de tres meses para las siguientes 8, 9 o más vacunaciones. El antígeno se puede administrar en el marco del tiempo exacto indicado, o el antígeno se puede proporcionar 1 , 2, 3 ó 4 días antes o después del intervalo exacto, según se requiera o como sea práctico. Un ejemplo de este programa se muestra en la tabla siguiente: I nducción: 5 vacunaciones a intervalos de 3 semanas por ejemplo las semanas 0, 3, 6, 9, 12 o las semanas 0, 6 , 9, 1 2 Mantenimiento: 9 vacunaciones a intervalos de tres meses Como alternativa, las vacunaciones se pueden administrar ¡nicialmente a intervalos de 2 semanas, por ejemplo 6 inyecciones a intervalos de dos semanas seguido de la terapia de mantenimiento apropiada. Enfermedad activa El método del programa de tratamiento para uso en enfermedad active o no eliminable por cirugía, por ejemplo en cáncer de melanoma, que comprende: la administración de un antígeno como se ha descrito en esta memoria descriptiva a intervalos de dos o tres semanas durante los primeros seis meses a un año de tratamiento. Un programa puede comprender el siguiente patrón de inyecciones: el antígeno se puede proporcionar a intervalos de dos semanas durante las primeras 4 a 1 0 vacunaciones, seguido de intervalos de 3 semanas durante las siguientes 4 a 10 vacunaciones, después a intervalos de 6 semanas durante las próximas 3 a 7 vacunaciones. El tratamiento a largo plazo puede después continuar con vacunaciones a intervalos de tres meses durante 3 a 5 vacunaciones, seguido de intervalos de 6 meses durante las próximas 3 a 5 vacunaciones. El antígeno se puede administrar en el marco del tiempo exacto, o el antígeno se puede administrar 1 , 2, 3 ó 4 días antes o después del intervalo exacto, según se requiera o sea práctico. Un ejemplo de este programa se muestra en la siguiente tabla: Ciclo 1 : 6 vacunaciones a intervalos de 2 semanas (semanas 1 , 3, 5, 7, 9 , 1 1 ) Ciclo 2 : 6 vacunaciones a intervalos de 3 semanas (semanas 1 5, 1 8, 21 , 24, 27 , 30) Ciclo 3: 4 vacunaciones a intervalos de 6 semanas (semanas 34, 40, 46, 52) Tratamiento a largo plazo: 4 vacunaciones a intervalos de 3 meses, por ejemplo seguido de 4 vacunaciones a intervalos de 6 meses Para ambos reg ímenes de tratamiento anteriores se pueden proporcionar vacunaciones adicionales después de tratamiento, según se requiera. Con el fin de seleccionar los participantes potenciales en el estudio clínico anterior los inventores recibieron biopsias del tumor, antes de la inmunización, en forma de muestras de tumor congeladas. A partir de estas muestras los inventores extrajeron ARN para la PCR cuantitativa. La calidad de este ARN purificado era extremadamente alta y era adecuada para análisis de microdisposición . Por lo tanto los autores analizaron las muestras de tumor mediante microdisposiciones. El objetivo era identificar un conjunto de genes asociados a la respuesta clínica de manera que los pacientes que probablemente se beneficiaran de este compuesto inmunoterapéutico de cáncer específico para el antígeno se identificaran y se seleccionaran apropiadamente. La identificación del perfil génico se ha realizado solamente sobre biopsias de pacientes que firmaron el consentimiento informado para los análisis de microdisposición . Materiales v Métodos Muestras de tumor Se usaron 30 muestras de tumor (antes de la vacunación) del estudio clínico de melanoma de age008 Mage-3. Éstas se conservaron por congelación reciente en la solución de ARN de estabilización RNAposterior. Purificación de ARN Se purificó ARN total tumoral usando el método Tripure -método de extracción Tripure (Roche N° de cát. 1 ( 1 667 1 65). Los protocolos proporcionados se siguieron posteriormente mediante el uso de un Mini estuche RNeasy - protocolo de limpieza con tratamiento con ADNasa (Qiagen Cat. No. 741 06). http://www1 .qiaqen .com/literature/handbooks/PDF/RNAStabilizationA ndPurification/From Animal AndPlantTissuesBacteriaYeastAnd Funqi/R NY Mini/1035969 HB .pdf. www.roche-applied-science. com/PROD_INF/MANUALS/napi_man/pdf/chapter4/page_ 152 - 158.pdf Control de calidad de ARN La cuantificación de ARN se completó inicialmente usando una densidad óptica de 260nm y un estuche de ensayo de ARN Quant-IT Ribo-Green (Invitrogen - Molecular probes R1 1490). http://probes.invitrogen.com/media/pis/mp1 1490.pdf. La calidad de los picos de ARN de ribosoma 28s y 1 8s se determinó mediante el uso de un bioanalizador Agilent. Mareaje de ARN v amplificación para análisis de microdisposiciones Debido al tamaño pequeño de la biopsia recibido durante el estudio cl ínico se usó un método de amplificación junto con el mareaje del ARN para el análisis de microdispoosición . Se usó el estuche Nugen 3' ovation biotin (mareaje de 50 ng de ARN - Ovation biotin system Cat; 2300-1 2, 2300-60) http ://www.nugeninc.com/html/03_products2.html Se usó una entrada de partida de 50 ng de ARN total . Microprocesadores de microdisposiciones Los microprocesadores génicos Affymetrix HU-U 1 33. Plus 2.0 se utilizaron ya que éstos eran los microprocesadores más actualizados (basados en el proyecto de genoma humano) disponibles del proveedor. Estos microprocesadores cubren aproximadamente 47.000 transcripciones génicas potenciales. Hibridación de microdisposiciones y selección Los procesadores hibridados se lavaron y se exploraron de acuerdo con los protocolos convencionales de Affymetrix: los protocolos de análisis de la expresión de procesador de genes Affymetrix se pueden descargar de http://www.affvmetrix.com/support/technical/manual/expression manu al .affx. El explorador que ha de usarse con la estación de trabajo de microdisposición de Affymetrix es http://www.affymetrix.com/products/instruments/specific/scanner_300 O.affx Normalización de datos Los datos explorados fluorescentes se normalizaron después usando RMA para permitir las comparaciones entre microprocesadores individuales. La siguiente referencia describe este método. Irizarry RA, Hobbs B , Collin F, Beazer-Barclay YD, Antonellis KJ , Scherf U , Speed TP. Exploration , normalization, and summaries of high density oligonucleotide array probé level data. Biostatistics. Abril 2003 ;4(2):249 - 64. Análisis de datos Se usaron tres métodos independientes para generar las listas génicas para distinguir pacientes respondedores de pacientes no respondedores. Los métodos son 1 . Spotfire, 2. Baldi BH y 3. Arrayminer. El método de análisis Baldi está disponible enlos siguientes sitios web. http://www.iqb.uci .edu/-Dfbaldi/software and servers.htm . El software spotfire se puede comprar en este sitio http://www.spotfire.com. El software arrayminer está disponible para la compra en http://www.optimaldesign.com/ArravMiner/ArravMiner.htm . Todos los análisis de datos se realizaron con el uso del software estad ístico (disponible en www.r-project.org) y diversos paquetes de Bioconductor para R (disponible en www.bioconductor.org). Los datos brutos se procesaron previamente para la corrección de fondo, normalización y resumen de sondas por el RMA (Irizarry RA, Hobbs B , Collin F, Beazer-Barclay YD, Antonellis KJ , Scherf U , Speed TP. Exploration, normalization , and summaries of high density oligonucleotide array probé level data. Biostatistics. Abril 2003;4 (2): 249 - 64) La expresión génica diferencial entre cualquiera de los dos grupos se computó mediante dos métodos estadísticos diferentes, los métodos RankProduct (Breitling , R. , Armengaud , P. , Amtmann, A., y Herzyk, P .(2004) Rank Products: A simple, yet powerful , new method to detect differentially regulated genes in replicated microarray experimente, FEBS Letter, 57383 - 92) y CyberT (P. Baldi y A. D. Long, "A Bayesian Framework for the Analysis of Microarray Expression Data: Regularized t-Test y Statistical I nferences of Gene Changes", Bioinformatics, 1 7, 6, 509 - 51 9, (2001 )). En cada uno de ellos, se realizó una corrección para el ensayo múltiple con el método de Benjamini-Hochberg (Y. Benjamini y Y. Hochberg, Controlling the falso discovery rate: a practical and powerful approach to múltiple testing, J. Roy. Stat. Soc. B 57 ( 1995)), y se eligió el umbral de 5% para el índice de descubrimiento de falsos; de éste modo, los genes tenían que tener unos valores de p corregidos menores o iguales a 0.05 que se consideran como expresados de manera diferencial . Baldi-BH es equivalente a CyberT seguido de corrección Benjamini-Hochberg. 1 . Análisis spotfire Los resultados de los análisis de las muestras de los pacientes (a partir del programa de investigación cl ínica llamado Mage008) se resumen en la figura 1 . Como una primera etapa, la comparación supervisada se realice con el fin de encontrar un grupo de genes capaces de agruparse. Dos pacientes que mostraban respuesta clínica (paciente 67 y 59) caían dentro del agrupamiento de no respondedores. Dos pacientes que no eran no respondedores (pacientes 3 y 39) cayeron dentro del agrupamiento designado como respondedores. Los pacientes que responden también se encontró dentro del agrupamiento de sobrecruzamiento (es decir las áreas de superposición en la figura). Sin embargo, existen dos pacientes que no son respondedores que caen dentro de esta área de superposición. En la Figura 1 Los respondedores eran los pacientes 27 y 38 (respondedores cl ínicos repletos/completos), los pacientes 2, 1 0, 20, 26-1 , 26-2, 59 y 67 (respondedores mixtos) y pacientes 1 9, 23, 65 y 75 (enfermedad estable), no respondedores en la Figura 1 eran los pacientes 3, 5, 8, 9, 13, 14, 1 5, 16, 28, 30, 36, 37, 39, 52, 55, 56, 60 y 66. 2. Análisis Baldi BH Este software está diseñado para la clasificación de genes supervisada estad ística en experimentos de microdisposiciones. Una lista de los 100 genes más significativos se identificaron como que definían los dos grupos. Véase la figura 2 a continuación . El agrupamiento es más eficaz que con el software spotfire encontrándose la mayoría de los respondedores en la agrupación de los responedores. Sin embargo los autores siguen observando los mismos pacientes no respondedores, (pacientes 3, 39), y los pacientes que responden (67 y 59) que se localizan dentro de los agrupamientos equivocados. En la figura 2 respondedores eran los pacientes 27 y 38 (respondedores cl ínicos plenos/completos), los pacientes 2, 1 0, 20, 26-1 , 26-2, 59 y 67 (respondedores mixtos) y los pacientes 1 9, 23, 65 y 75 (enfermedad estable), no respondedores en la Figura 2 eran los pacientes 3, 5 , 8, 9 , 1 3, 14, 1 5, 16, 28, 30, 36, 37 , 39, 52, 55, 56, 60 y 66. 3. Análisis de Arravminer Este software clasifica genes usando un método de "entrenamiento y ensayo". En este método el primer software identifica un conjunto discriminante de marcadores para las clases de entrenamiento, similar a un estudio de validación cruzada clásico.
Aquí debido al análisis existe solamente el agrupamiento respondedor o no respondedor, si área de superposición. Aquí de Nuevo existe una clasificación errónea de muestras, en particular los pacientes 59 y 67 que respondían al tratamiento pero en este análisis estaban en el agrupamiento de no respondedores. Los pacientes 3, 14, 39, 52 y 66 eran no respondedores pero se localizaron en el agrupamiento de respondedores usando este análisis. En la figura 3 respondedores eran los pacientes 27 y 38 (respondedores clínicos plenos/completos), los pacientes 1 0, 20, 26-1 , 26-2, 59 y 67 (respondedores mixtos y pacientes) 1 9, 23, 65 y 75 (enfermedad estable). No respondedores en la figura 3 eran los pacientes 3, 5, 8, 9, 1 3, 1 4, 1 5, 1 6, 28, 30, 36, 37 , 39, 52 , 55 , 56, 60 y 66. Combinación de los tres métodos Los tres métodos se usaron juntos para encontrar un conjunto común de sondas de genes que definirán la marca con una alta significación . Se creó un diagrama de Venn comparando todos los resultados. Véase la figura 4. Se encontró una lista de 36 conjuntos de sondas que eran comunes con los tres programas. (Tabla 1 B). Estos 36 conjuntos de sondas se usaron después para un agrupamiento supervisado de los pacientes que respond ían y no respond ían. Los genes que se identifican por los 36 conjuntos de sondas forman un aspecto específico de la invención. Definición de cambio en número de veces En los programas tales como Arrayminer, se puede calcular el cambio en número de veces de la expresión génica. Esto se muestra en la Tabla 1 B y es el cambio en la expresión génica media entre dos grupos, por ejemplo respondedor contra no respondedor. Se calcula el valor estadístico unido al cambio en número de veces y es el más significativo en los genes en los que el nivel de expresión es menos variable entre los pacientes en cada grupo, y la diferencia entre los grupos es mayor. Expresión génica mostrada en un mapa térmico La figura 5 es un mapa térmico (representación en diagrama del nivel de expresión de diversos genes para un paciente dado), en los que se pueden ver la expresión individual de los genes representados en los ejes Y mediante una casilla de color y lod pacientes en los ejes X. Los valores de expresión de cada gen en todas las muestras se normalizan hasta una media de cero y una desviación típica de 1 , y estos valores normalizados se codifican en un gradiente de colores. Las disposiciones de Affymetrix tienen 1 1 pares de sondas disponibles para interrogar cada gen . De manera ideal , la intensidad de señal de todas estas sondas debe ser igual ya que todas ellas interrogan el mismo gen. Sin embargo, existen enormes diferencias entre las sondas individuales en un conjunto de sondas. El patrón de las señales de sonda en un conjunto de sondas se llama "patrón de respuesta de sonda". El software "Robust Multi-array Average" (RMA) usa algoritmos basados en modelos para incorporar la información de múltiples microdisposiciones para calcular la expresión de un gen . Después de la corrección apropiada para el fondo , y normalización cuantil de las intensidades de sonda, el patrón de la respuesta de sonda se ajusta sobre múltiples disposiciones de un modelo aditivo en el software RMA. Estos algoritmos usan los modelos ajustados para detectar sondas de comportamiento anormal , que posteriormente se excluyen para calcular la expresión génica. Por lo tanto, la expresión génica de estos algoritmos basados en modelos se puede esperar que proporciones resultados más reproducibles. El R A usa un modelo estocástico para estimar la expresión génica que es potencialmente una forma mejor de estimación de expresión génica. Figura 4: Los 36 conjuntos de sondas predictivos corresponden principalmente a la regulación hacia arriba de los genes relacionados con la infiltración y activación inmunitaria . Estos genes incluyen el receptor gamma de la interleucina - 2, HLA clase I I , genes receptores de células T (TRBV1 9, TRAT1 , TRGC2), granzima , y CD69. Incremento en la eficacia del tratamiento Como se describe en esta memoria descriptiva, la determinación del perfil del gen ha permitido la identificación de un subconjunto de pacientes que probablemente responden al tratamiento recMAGE-A3. Este subconjunto corresponde a -30% de la población de pacientes. Los pacientes que tienen el perfil génico muestran niveles de eficacia mucha más altos de los que se podrían obtener. De hecho, con la identificación temprana de los pacientes susceptibles para la inmunización de anti-MAGE- A3, la eficacia del tratamiento probablemente se incrementará hasta niveles mucho más altos que los actuales tratamientos de cáncer. Esto puede conducir a un mejor acatamiento del paciente. Por ejemplo, en 100 pacientes con melanoma, se encontró que 60 expresaban MAGE-A3. Si estos pacientes todos recibían inyecciones de recMAGE-A3, 1 0 de ellos respondieron; conduciendo a una tasa de eficacia del 1 5% . Sin embargo, si el perfil del gen se realiza sobre 60 pacientes que expresan MAGE-A3, solamente 14 de ellos que se predijo que eran susceptibles a este tratamiento recibieron inyecciones de recMAGE-A3. Los otros 46 pacientes recibieron otro tratamiento. 1 0 de estos 14 pacientes responderán al tratamiento, conduciendo a una tasa de eficacia del 71 %. Perfil génico en otros tipos de tumores Esta determinación del perfil de gen también se ha realizado en un estudio NSCLC. Sin embargo, ya que este estudio es ciego , solamente están disponible los datos preliminares. Se cree que la marca observada en melanoma también está presente en NSCLC, fases IB y II . Los datos preliminares sugieren que aproximadamente el 30% de los pacientes presentan una marca de perfil génico característico de la respuesta inmunitaria y la infiltración de células inmunitarias y que sugieren que responderán a tratamiento ASCI . La figura 5 muestra un perfil de expresión de 30 pacientes individuales para un número de genes, La Fig 5a muestra los perfiles de expresión de dos genes para 31 pacientes. Ejemplo 2: Predicción del resultado clín ico de pacientes que usan planteamientos de aprendizaje de máquina. Materiales v Métodos M uestras de tumores, purificación de ARN. control de calidad , etiquetado v amplificación para análisis de microdisposiciones Se usaron muestras de tumores (antes de la vacunación) de un estudio cl ínico de melanoma de Mage-3 (MAGE008). Se conservaron , se preparó ARN , se etiquetó y se se amplificó como en el Ejemplo 1 anterior. La calidad de las muestras de ARN se comprobó antes de hibridación al procesador del gen. Solamente los datos de las muestras que se consideraron que se hibridaban de manera adecuada al procesador del gen se usaron en este Ejemplo (61 muestras en total ). Procesadores de microdisposiciones. hibridaciones y exploración. Como en la sección de materiales y métodos del primer ejemplo anterior (denominado en esta memoria descriptiva como Ejemplo 1 ), se emplearon procesadores de genes Affymetrix HG- U 1 33. Plus2.0, y se hibridaron y se exploraron como se describe en esta memoria descriptiva . Procesamiento y normalización de datos. La imagen de datos explorada fluorescente se procesó y se normalizó usando una implementación R 2.3. 1 [1 ] del algoritmo GCRMA [2 , 3]. Filtración no específica de matriz de expresión génica Antes del cálculo de la matriz de expresión génica de expresión diferencial se filtró ende una manera no específica (es decir, independientemente de los grupos experimentales). Se usaron 4 procesos: 1 . Filtración panp: se obtuvieron llamadas que indican si un gen se expresa en una muestra dada (llamada presente, P) o no (llamada ausente, A) para todas las mediciones de disposiciones usando el método panp implementado en el paquete panp R [4] . Solamente los conjuntos de sondas que muestran al menos una llamada P a lo largo de las muestras experimentales se mantuvo para cálculos posteriores. 2. Filtración SD: se calcularon las desviaciones típicas (SD) de cada conjunto de sondas para todas las muestras, solamente se conservaron los conjuntos de sondas que ten ían una SD por encima del 75percentil de todas las SD. 3. Filtración IQR: se calcularon los intervalos intercuartil (IQR) de cada conjunto de sondas para todas las muestras, solamente se conservaron los conjuntos de sondas que tenían IQR por encima del 7o cuartil de todos los IQR. 4. Filtración SH : Se calculó la SD de cada conjunto de sondas para todas las muestras, el punto medio de la media de los valores más pequeños de la muestra de SD (el intervalo más corto que contiene todos los datos), usando la función de la media de los valores más pequeños de la muestra del paquete genefilter [5] en R 2.3.1 , solamente se conservaron los conjuntos de sondas que ten ían SD por encima de la media de los valores más pequeños de la muestra para cálculos posteriores. Cálculo de la expresión diferencial La expresión diferencial entre entre los grupos de pacientes que muestran o no un beneficio clínico después de la vacunación (posteriormente llamados grupos Respondedor (R) o No Respondedor (NR) se calculó en el programa R 2.3.1 de acuerdo con 2 métodos estadísticos: 1 . Prueba t regular, como se implemento en el paquete genefilter, y 2. Prueba t modificada (regularizada, moderada), para explicar los bajos estimados de la varianza específica de gen en el ensayo de t estándar, tal como el método de Jain et al . [6], implementado en el paquete LPE R [7], o el método de Smyth [8], implementado en el paquete limma R [9], o el método de Baldi y Long [1 0] , también conocido como Cyber-T [1 1 ]. La corrección para la prueba múltiple controlando la tasa de descubrimiento falsa (FDR) a 5% se realizó en R 2.3.1 con el método de Benjamini-Hochberg [1 2] implementado en el paquete multtest [1 3] . Normalizaciones del perfil qén ico Para preparar los conjuntos de sondas que tienen niveles bajos y altos de expresión comparable y para poner énfasis en los perfiles diferenciales mejor que los perfiles absolutos, se normalizaron además los datos al nivel de conjunto de sondas. Se usaron dos esquemas de normalización de nivel de gen : 1 . Normalización IQR, donde cada medición del conjunto de sondas se resta de su media sobre las muestras y se divide por su IQR. 2. Normalización de puntuación Z, donde cada medición del conjunto de sondas se resta de su media sobre las muestras y se divide por su SD.
Algoritmos de aprendizaje de máqui nas Los 14 algoritmos de aprendizajes de máquina (o reglas predictivas) con interfase en el paquete MLlnterfaces [14] que se desarrollan en el programa R 2.3.1 se usaron para entrenar modelos predictivos de resultados cl ínicos y para predecir los resultados cl ínicos del paciente de Mage008, en las listas de indicadores calculadas por los procesos de normalización de genes, de la expresión diferencial, de filtración no específica . Estos algoritmos eran, knn (vecino más próximo a k, kNN , function del paquete de clase), nnet (retículo neural), gbm (regresión de recuerdo generalizada), Ivq 1 (cuantificación 1 del vector de aprendizaje), naiveBayes (clasificador Bayesiano Naive), svm (máquina del vector de soporte), Ida (algoritmo lineal discriminante), rpart (partición repetitiva), stat.diag.da (análisis diagonal discriminante), randomforest (bosque al azar), bagging, ipredknn (paquete ipred de la forma de función vecina más próxima a k, equivalente al paquete de la clase de la forma knn), sida (análisis estabilizado lineal discriminante), pamr (partición alrededor de medoides, también conocido clasificador centroide más próximo a encogido). Se usaron parámetros por defecto para todos los algoritmos excepto para la regla kNN donde incluso se ensayaron los valores de k que variaban entre 1 y 7. Se usó esquema de validación cruzada de orden 1 (LOO) de interfases ML codificadas en la función xval para la validación cruzada cuando era apropiado, sin volver a calcular la lista de indicadores en cada bucle de validación cruzada. La clasificación errónea se calculó promediando el número de muestras predichas erróneamente con el número total de cada grupo o clase de pacientes (o bien R o N R). Alguna de las reglas predictivas de interfase de MLlinterfaces (nnet, Ida, naiveBayes) se usaron fuera del paquete M Llnterfaces como llamada directa para hacer los clasificadores relacionados usables en conjuntos de datos externos independientemente de los datos usados para entrenar los modelos. Se empleó el algoritmo [1 5, 1 6], implementado en la genoteca Mi PP R y se desarrolló en R 2.3.1 , para reducir el número de conjuntos de sondas implicadas en las listas de indicadores. Los mejores indicadores fuera de la lista remitida se seleccionaron como optimización de la validación cruzada de 10 veces de predicciones de análisis lineal discriminante de un conjunto de entrenamiento y reducir posteriormente a indicadores que proporcionan un error de clasificación errónea global optimizada de las predicciones de análisis lineal discriminante de un conjunto de ensayo. El error de clasificación errónea global optimizada se calculó como la relación del número total de pacientes clasificados erróneamente con respecto al total de pacientes del conjunto. Resultados La estratificación de la muestra de los pacientes para las definiciones de las secciones de entrenamiento v ensayo. Una subparte del conjunto de 31 muestras del conjunto de 61 muestras se usó para el modelo de clasificación en un primer intento; las 30 muestras restantes se mantuvieron para evaluaciones de modelo posterior. Se definieron varias secciones de entrenamiento y ensayo a partir de la subparte del conjunto de datos de 31 muestras. Se usaron las secciones de entrenamiento para calcular la lista de indicadores (es decir, los genes expresados diferencialmente para usar en la predicción de resultados cl ínicos de muestras de pacientes) y para establecer los pesos del algoritmo de aprendizaje de máquina para la predicción de los resultados cl ínicos. Las secciones de ensayo permitieron la evaluación del comportamiento del modelo independientemente de los pacientes usados para construir el modelo predictivo . Las evaluaciones del modelo también se abordaron en las secciones de entrenamiento de acuerdo con un método de validación cruzada . Las secciones de entrenamiento y ensayo de la subparte del conjunto de datos de las 31 muestras se definieron como sigue: 1 . Una primera sección de entrenamiento que contiene 5 Respondedores y 5 No Respondedores, que deja 21 pacientes la sección de ensayo; 2. Una segunda sección de entrenamiento de 1 0 Respondedores y 1 1 No Respondedores, que deja 1 0 pacientes para la sección de ensayo; 3. Una última sección de entrenamiento que contiene los 31 pacientes ( 13 Respondedores y 18 No Respondedores). En esta última estratificación no existe ningún paciente dejado para la sección de ensayos, el modelo de clasificación solamente se evaluaría mediante un método de validación cruzada . Identificación del método de cálculo de expresión diferencial para realizar mejor la clasificación. Los datos de expresión génica se procesaron previamente y se normalizaron de acuerdo con material y Métodos teniendo en cuenta el conjunto de datos complete. Las expresiones diferenciales ( DE) entre los grupos Respondedores y No Respondedores se calcularon para cada sección de entrenamiento / ensayo de acuerdo con diversos métodos. El marco de cálculo de De se construyó como sigue: 1 . Filtración no específica de la matriz de expresión génica: filtración panp, o no, seguida de filtración o bien SD, IQR o SH , o ninguna. 2. Cálculo de DE : o bien el ensayo de t o un ensayo de t modificado (regularizado, moderado), tal como el método de Jain y col, implementado en el paquete LPE R, o el método de Smyth, implementado en el paquete limma R, o el método de Baldi y Long (Cyber-T), seguido de la corrección de ensayo múltiple, o no. 3. Normalizaciones del perfil génico: normalizaciones o bien IQR o de puntuación Z, o ninguna. Se seleccionaron los métodos que minimizan las tasas de clasificación errónea global tanto en las estratificaciones de entrenamiento como en las de ensayo. La tasa de clasificación errónea se obtuvo comparando el resultado clínico predicho proporcionado por una regla predictiva kNN al rendimiento cl ínico dado. Se encontraron siete métodos DE como que minimizan la tasa de clasificación errónea de acuerdo con la regla kNN : - Prueba t-sin corrección para ensayo múltiple e independientemente de la filtración panp; Filtro SH , prueba t sin corrección para ensayo múltiple e independientemente de la filtración panp; Filtro SD, prueba t sin corrección para prueba múltiple; - Filtro SD, prueba t sin corrección para prueba múltiple, normalización de puntuación Z; Filtro IQR, prueba t sin corrección para prueba múltiple, normalización IQR. Las tasas de clasificación errónea global minimizada para estos métodos eran como sigue: 0% en la estratificación de 5 Respondedores a 5 Non- Respondedores, como se evalúa mediante validación cruzada de orden 1 , por lo tanto todos los pacientes se clasificaron correctamente. - 20% en la sección de ensayo de 21 pacientes, proporcionada por la predicción directa de estos pacientes del modelo definido del conjunto de entrenamiento de 5 Respondedores a 5 No Respondedores. El 80% de los pacientes se predijo correctamente. - 1 2% para la segregación de 1 3 Respondedores a 1 8 No Respondedores, como se determinó por validación cruzada, siendo el 88% de los pacientes predicho correctamente. No se encontró que los desempeños de la otra estratificación de entrenamiento/ensayo fueran informativos (es decir ningún proceso DE converge en un índice de clasificación errónea minimizado), por lo tanto no se mencionan. Se prefirió el ultimo método, filtro IQR, prueba t sin corrección para prueba múltiple, normalización IQR, ya que las tasas de clasificación errónea minimizadas se obtuvieron con un valor mayor de k (k = 5) que los otros seis métodos (k = 3). Se anticipó que trabajando con valores mayores de k facilitaría la transposición del modelo predictivo en escenarios adicionales, ya que los valores de k generan modelos más simples que se suponen que están menos desviados hacia un conjunto de entrenamiento. Este método generó una lista de indicadores de 489 conjuntos de sondas de Affymetrix. La lista de indicadores se proporciona en la Tabla 4A, ya que las identificaciones del conjunto de sondas de Affymetrix junto con los nombres de genes y símbolos. Validación externa: evaluación independiente del mejor modelo de predicción de resultados clínicos. El mejor cálculo de DE y método de tratamiento de expresión génica (filtro IQR, prueba t sin corrección para prueba múltiple, normalización IQR) se usó para construir un modelo predictivo de kNN (k = 5) de la sección de entrenamiento de 1 3 Respondedores/1 8 No respondedores.
El resultado clínico de los pacientes independientes que se habían dejado fuera previamente se predijo directamente a partir de este modelo. De estos 30 pacientes independientes solamente 1 5 eran informativos( es decir que tenían un resultado clínico caracterizado). El índice de clasificación errónea se calculó con base en estos 1 5 pacientes informativos para la evaluación del modelo. De acuerdo con este modelo predictivo , la tasa de clasificación errónea era 34% , por lo tanto 66% de pacientes independientes tenía su resultado clínico correctamente predicho. Mejora del modelo de predicción del resultado cl ínico mediante otras reglas de clasificación. En base del mejor método de DE (y normalización de expresión) como se selecciona con una regla kNN , las reglas de clasificación adicional (predictivas) se sometieron a prueba para incrementar eventualmente el comportamiento del modelo predictivo. Además de kNN , se determinaron otras 1 3 reglas. Para cada método de DE seleccionado que se realizó para la regla kNN , cada regla adicional se entrenó sobre la sección de 1 3 Respondedores/1 8 No respondedores del conjunto de datos, su comportamiento predictivo se evaluó en el conjunto de entrenamiento mediante validación cruzada y sobre el conjunto independiente de muestras de 30 pacientes mediante predicción directa. Las reglas de clasificación adicionales no mejoraron la tasa de clasificación errónea, como se determina mediante validación cruzada en el conjunto de entrenamiento, quedando la menor sin cambiar al 12% de muestras predichas erróneamente (88% de los pacientes asignados a su resultado cl ínico correcto). Sin embargo, para el método de DE anteriormente mencionado , la regla de la retícula neural no mejoró el índice de clasificación errónea en el conjunto independiente de 1 5 pacientes informativos de los 30 disponibles, reduciéndolo de 34% , de acuerdo con la regla KNN , a 30% (es decir, un paciente adicional predicho correctamente), mientras que se mantiene en la evaluación más baja de validación cruzada del conjunto de entrenamiento. La regla de retícula neural permite entonces la predicción correcta del 70% de los pacientes independientemente de los utilizados para entrenar el modelo. Además, en una evaluación adicional del comportamiento de modelo predictivo, cuando los resultados clínicos estaban disponibles para las muestras de los 30 pacientes externos, es decir cuando todos los pacientes independientes eran informativos para el cálculo de tasa de clasificación errónea, el error de clasificación errónea más bajo llegó a ser el 26%, lo que significa que el 74% de pacientes se clasificaron correctamente. Este mejor desempeño obtenido en un conjunto de datos más amplio en términos de número de muestras informativas fue proporcionado por la regla Ida . Una regla Bayesiana Naive fue capaz también de proporcionar un índice de clasificación errónea del 28% , es decir, la predicción de manera correcta del resultado clínico del 72 % de pacientes. Sin embargo, el índice de clasificación errónea usando las reglas kNN y nnet llegó a ser 35% y 41 % respectivamente. Este comportamiento se basa en el uso de la lista de genes y sondas de la Tabla 4A. Implementación de los clasificadores preferidos, predicción del resultado clínico de biopsias de pacientes adicionales Para hacer uso en muestras de melanoma metastáticos del clasificador de la retícula neural ejemplificada , produciendo el 30% de la clasificación errónea en el conjunto de 1 5 muestras externas informativa , se puede usar el siguiente código R en una sesión R (un programa estad ístico): genoteca(nnet) conjunto. siembra( 1234) predicción(nn , datos, tipo="clase") donde datos es el marco de datos que contiene los datos de expresión del indicador 489 (Tabla 4A) de las muestras para clasificar (muestra de GCRMA normalizada y gen de IQR normalizado). Las muestras se organizan en columnas y los indicadores en filas; nn es el objeto R de la clase nnet mostrada en el Apéndice A. El clasificador Ida (análisis lineal discriminante) se podría reproducir programando el siguiente trozo del código R: genoteca(MASS) predicción(lda, datos, tipo="clases") donde datos es como se ha descrito previamente; Ida es el objeto R de la clase Ida mostrado en el Apéndice B . El clasificador naíve Bayes funciona en la siguiente codificación de R : genoteca(e1071 ) predicción(nb , datos, tipo="clase" ) donde datos es como se ha descrito previamente; - nb es el objeto de R la clase naiveBayes mostrado en el Apéndice C. Reducción del tamaño de la lista de indicadores del conjunto de 489 sondas mientras se mantiene una clasificación idéntica. Se usó el algoritmo Mi PP para determinar si era posi ble reducir el número de indicadores implicado en el filtro de I Q R, prueba t sin corrección para ensayo múltiple, normalización de IQR, basado en el modelo predictivo mientras se mantiene la misma tasa de clasificación errónea . De hecho , cuando se trabaja en una lista de i ndicadores más corta sería más conveniente para propósitos de seguimiento de clasificador por ejemplo tal como la transposición de un formato basado en microdisposiciones a un formato RT-PCR cuantitativo . Los datos de microdisposición del conjunto de 489 sondas se remitió al método M i PP: se seleccionaron conjuntos de 1 1 sondas de clasificación en la sección de entrenamiento 1 3 R / 1 8 N R como siendo suficiente para lograr un error de clasificación errónea global más bajo, y 4 conjuntos de sondas fuera de éstos se identificaron además como mínimo en los datos de 30 muestras externas informativas para obtener el índice de clasificación errónea global más baja para los pacientes independientes. La lista de indicadores del conjunto de 4 sondas se usó después en predicciones de validación cruzada de orden 1 de la estratificación 1 3 R / 18 N R de los datos como conjunto de entrenamiento y dirigen la predicción de la sección de 30 pacientes informativos como conjunto de ensayo externo e todas las 14 reglas predictivas. El desempeño de LOO se incrementó para la mayoría de las reglas (siendo tan alto como 3% de índice de clasificación errónea para Ida y naiveBayes entre otros), mientras el índice de clasificación errónea se estableció en el 28% del conjunto de datos externos bajo las reglas svm y gbm. La siguiente tabla muestra la identidad de los genes implicados en el modelo del conjunto de 4 sondas : 10 del conjunto Símbolo del Nombre del de sonda Gen Gen 207651 _at GPR171 receptor 1 71 acoplado a la proteína G 205392 s at CCL14 ligando 14 de quimioquina (motivo Motivo C-C) 21 2233 at MAP1 B proteína 1 B asociada a microtúbulos 206204_at GRB 14 proteína 14 unida al receptor del factor de crecimiento . Ejemplo 3: Predicción del resultado clín ico de los pacientes que usan Reacción en Cadena de la Polimerasa (Q-PCR) Materiales y Métodos M uestras de tumor y purificación de ARN. Se usaron 30 muestras de tumor (antes de la vacunación) del estudio clínico de melanoma MAGE- A3 (MAGE008). Éstas se conservaron y se extrajo el ARN como en el ejemplo 1 anterior. Síntesis de ADNc y amplificación de PCR cuantitativa 2 pg se ARN total se retrotranscribieron en ADNc usando transcriptasa inversa de M-M LV (Invitrogen) y oligo(dT) o cebadores al azar. Los diferentes genes de interés se amplificaron mediante PCR cuantitativa usando la química de TaqMan y sistema de detección de 7900 secuencias (Applied Biosystems ). Se amplificaron los genes usando placas de 96 pocilios convencionales o el TaqMan® Immune Profiling Array (TaqMan Low density arrays - TLDA - Applied Biosystems). TLDA están listos para usar plascas de 384 pocilios recubiertas previamente con cebadores y sondas. El aparato 7900 es un sistema completamente integrado para la detección en tiempo real de PCR que incluía un ciclador térmico de 96 pocilios o de TLDA, un láser para inducir fluorescencia, un detector de dispositivo acoplado a carga, un ordenador y un software de detección de secuencias a tiempo real . En placas convencionales de 96 pocilios, el ADNc correspondiente a 50 ng del ARN total se amplificó mediante la reacción en cadena de la polimerasa usando el Estuche TF .TAQMAN .PCR REAGENT CORE (Applied Biosystems). Los cebadores y las sondas se enumeran en la Tabla 5. Para la disposición de determinación de perfil inmunitario TaqMan®, ADNc correspondiente a solamente 1 ng de ARN se amplificó mediante reacción en cadena de la polimerasa usando el estuche de reactivo fundamental para PCR, TF, TAQMAN , (Applied Biosystems). Los genes incluidos en la disposición se enumeran en la Tabla 6. Procesamiento y normalización de datos Todos los datos de PCR se normalizaron contra H3F3A (placas de 96 pocilios convencionales) o la media geométrica de los genes de mantenimiento en casa GUSB y PGK1 (TLDA) (también denominados genes constantes). Los valores de expresión se transformaron en log después.. Análisis estadístico univariado Se realizaron los análisis de varianza (ANOVA1 ) usando el software SAS para seleccionar significativamente los genes capaces de diferenciar grupos de respondedor de no respondedor. El primer grupo se compuso de 14 pacientes respondedores, el segundo se compuso de 1 5 pacientes no respondedores. Cada gen se analizó independientemente de los otros. Los genes IL7R, CD3D , CD52, UBD , GPR171 , GMZK, PRKCQ , STAT4, TRDV2 , TRAT1 , TRBV1 9, CD69, I N D01 , CD45R, CD45RO, FoxP3, CD20, CCL5, FASLG, GNLY, GZM B , PRF1 , I FNG , I COS , TBX21 , CD8A, CD3E , CXCL 1 0, CXCL1 1 , I RF1 , TLR7 y CXCR3 se seleccionaron para determinar su capacidad para diferenciar ambos grupos. El valor de p era <0,0001 para cada gen. Para cada gen , se probó una diferencia significativa entre medias (respondedor/no respondedor). Las relaciones de la media geométrica entre ambos grupos se calcularon también para todos los genes (Tabla 7A) y varían entre 3,4 y 21 .2. Análisis de correlación Se calculó una matriz de correlación (Tabla 8) entre 30 genes que muestra que todos los genes están algo bien correlacionados. Modelo de regresión logística Se realizó un análisis mediante regresión logística usando Proc logistic (sofware SAS). Se usa a menudo el análisis de regresión logística para investigar la relación entre respuestas binarias y un conjunto de variables explicatorias. El número de predictores es demasiado grande y el uso de todas las regresiones posibles no es factible. Así, se empleó la selección por etapas. Este método proporciona un modelo con un buen valor (alto) para un criterio especificado: puntuación Chi - cuadrado. Esto es análogo al uso de SSE o R2 en regresión lineal múltiple . La información modelo es: Datos: 29 pacientes y 1 1 1 genes. Variable de respuesta: estado clínico Número de nivel de respuesta : 2 (respondedor - no respondedor) Modo: logit binario Técnica de optimización: puntuación de Fisher El modelo que proporciona el mayor valor de la puntuación de Chi - cuadrado (Chi - cuadrado = 16 y valor de p < 0,0001 ) es : Logit (p) = 7,69 + 5,07 log(PRF1 ), siendo p la probabilidad de ser respondedor Los coeficientes B0 (7,69) y B 1 (5,07) son significativos (p < 0.005) Se puede usar otro criterio para probar la bondad del ajuste Relación de probabilidad : 23.1 429 (chi-cuadrado) y < 0.001 (valor de p) Wald:6,9250 (chi-cuadrado) y < 0.001 (valor de p) Igual que en la regresión lineal, se calcula un R2: 0.55. De los 1 1 1 genes, 18 (con solamente un predictor) se enumeran en la Tabla 9. Cuanto mayor es el R2(%) y puntuación de chi-cuadrado mejor es el modelo /gen . Usando el modelo PRF 1 , es posible clasificar correctamente el 86,6 % de los pacientes. La Tabla 10 proporciona el porcentaje de clasificación correcta calculado usando el modelo de regresión logística para otros genes.
La combinación de más de 1 gen no mejoró el comportamiento de clasificación. Análisis Genex Los 30 pacientes también se clasificaron PCA (Principal Component Analysis) y análisis de retícula neural del software Genex con los genes PRF1 , GZMB, GNLY, CD8A, PRKCQ, FOXP3, I FNG, CCL5, GPR1 71 y TRBV1 9. Para el análisis de retícula neural , 5 pacientes respondedores (Paciente I D números 27 , 53, 65, 1 1 9, 1 27) y 5 pacientes no respondedores (Paciente ID números 8, 60, 66, 81 , 1 60) se usaron como conjunto de entrenamiento. Los 20 pacientes restantes se usaroncomo conjunto de entrenamiento. La figura 6 muestra el Análisis de Componente Principal usando los genes PRF 1 , GZMB , GNLY, CD8A, PRKCQ, FOXP3, I FNG , CCL5, GPR1 71 y TRBV19. Se puede observar que los respondedores se agrupan en el lado izquierdo de la figura 6 y los no respondedores se agrupan en el lado derecho de la figura. Los pacientes etiquetados 85, 3 y 1 54 se clasifican erróneamente. Por lo tanto, el porcentaje de clasificación "correcta" es 85% usando la PCA. El planteamiento de retícula neural confirma un intervalo de clasificación correcta de 85% . Comparación: Microdisposición para los datos de Q-PCR. 1 7 genes (Tabla 12) evaluados por la tecnología Q-PCR estaban ya presentes en las listas de genes de microdisposiciones. Estos genes son por lo tanto capaces de discriminar pacientes respondedores de no respondedores independientemente de la tecnología usada para detectados. Tabla 12 Genes presentes en microdisposiciones y lista Q-PCR.
Símbolo Título del gen del gen CCL5 Ligando 5 de quimioquina (motivo C-C) TRAT1 Adaptador 1 de transmem brana asociado al receptor de cél ulas T STAT4 Transductor de señal y activador de la transcri pción 4 PRKCQ proteína qui nasa C , theta GPR171 receptor 171 acoplado a la proteína G UBD ubiquitina D CD52 Molécula CD52 CD3D Molécula CD3d , delta (complejo CD3-TCR) PRF 1 perforina 1 (proteína formadora de poros) CD8A Molécula CD8a CXCL1 0 Ligando 10 de qui mioqui na (Motivo C-X-C) CD69 Molécula CD69 TRBV1 9 variable 1 9 del receptor beta de cél ulas T TRDV2 variable 2 del receptor delta de células T I L7R Receptor de interleuci na 7 GZM K granzima K CD45R PROTEI NA-TI ROS I NA FOSFATASA, TIPO D E RECEPTOR, C (PTPRC) Catorce genes (Tabla 1 3) fueron capaces de discriminar a pacientes respondedores de no respondedores pacientes usando la tecnología Q-PCR no estaban presentes en las listas de genes de microdisposiciones. Esto se puede deber a la sensibilidad aumentada de la tecnología Q-PCR comparada con la microdisposición . Tabla 13. Gen usado para clasificar los pacientes que usan tecnología de Q-PCR. ausente en las listas de genes de microdisposiciones. Símbolo Título del Gen del gen FASLG Ligando Fas (superfamilia TN F, miembro 6) GNLY granulisina GZM B granzima B (granzima 2, serina esterase 1 asociada a linfocitos T citotóxicos) I FNG interferón , gamma ICOS co-estimulator de cél ulas T inducible TBX21 casilla 21 de T CD3E molécula CD3e, epsilon (complejo CD3-TCR) CXCL1 1 Ligando 1 1 de quimioqui na (Motivo C-X-C) CXCR3 Receptor 3 de quimioquina (Motivo C-X-C) CD20 molécula CD20 FOXP3 caja de la cabeza de tenedor P3 I NDO indolamina-pirrol 2,3 dioxigenasa I RF 1 factor 1 regulador de interferón TLR7 Receptor 7 de tipo toll Algunos genes están ausentes en la marca de microdisposiciones pero se sabe que serán expresados por células inmunológicas y así, también son capaces de predecir el resultado cl ínico de los pacientes. La presencia de una infiltración inmunitaria en el tejido tumoral parece ser el evento biológico más importante para predecir el resultado clínico de los pacientes en vez de sólo una lista limitada de genes. Por ejemplo, PRF1 y CD8A están presentes en las listas de genes de microdisposiciones y se expresan por los linfocitos CD8 T. Los infocitos CD8 T expresan también I FNG que están ausentes en las listas de genes de microdisposiciones. A pesar de esto, se logró una buena predición de la respuesta clínica usando este gen por PCR. El número de pacientes clasificados erróneamente usando datos de microdisposiciones sigue en el mismo rango que con los enfoques de agrupaciones y KNN usando los datos de microdisposiciones. Por lo tanto se pueden usar diferentes tecnolog ías y softwares para clasificar a los pacientes. Ejemplo 4: Predicción del resultado clínico de pacientes usando planteamiento de aqrupamiento jerárquico.
Materiales v Métodos Muestras de tumores y purificación de ARN. Se usaron 67 muestras de tumores (tomadas antes de la vacunación) del estudio clínico de melanoma de MAGE-A3 (MAGE008). Éstas se conservaron , se preparó el ARN , se reguló la cantidad , se etiquetó y se amplificó como en el Ejemplo 1 anterior. La cantidad de las muestras de ARN se comprobó antes de la hibridación al procesador del gen . Microprocesadores para microdisposición , hibridaciones y exploración Como en la sección de material y métodos del primer ejemplo anterior (denominado en esta memoria descriptiva el Ejemplo 1 ), se emplearon los microprocesadores de gen Affymetrix HG-U 1 33. Plus2.0, y se hibridaron y se exploraron como se describe en el Ejemplo 1 . Procesamiento y normalización de datos. La imagen de datos fluorescente explorada se procesó y se normalizó usando una implementación R 2.3.1 del algoritmo GCRMA como se describe en el Ejemplo 2. Selección de la lista de genes Se seleccionaron 41 conjuntos de sondas para discriminar pacientes respondedores de no respondedores usando el software Arrayminer descrito en el Ejemplo 1 . Los parámetros de análisis fueron : - Evaluación de entrenamiento y de ensayo Pre-definición de 2 clases Clases de Respondedor: PID2, PID65, PID75, PID20, PID10, PID19, PID23, PID26, PID27, PID38, PID67 Clases de No Respondedor: PID14, PID52, PID66, PID37, PID16, PID13, PID55, PID56, PID5, PID60, PID8 En las que PID soportan el número de identificación del paciente (es decir la etiqueta numérica dada al paciente) Número máximo de marcadores por clase: 25 Número de marcadores por pareja: 1 - Permiten marcadores de multiclases: Sí Usan clasificación de KNN: Se usó el método de votación no registrado. Se obtuvo una lista de 50 conjuntos de sondas. Se retiraron 9 conjuntos de sondas debido al estado de ausencia en todas las muestras. Las intensidades de los 41 conjuntos de sondas para los 22 pacientes mencionados anteriormente se enumeran en las Tablas 11A y 11B. Predicción del estado clínico El estado clínico de los 67 pacientes se predijo usando el planteamiento de agrupamiento jerárquico del software Spotfire. Los datos se normalizaron con respecto a los genes usando un cálculo de puntuación Z disponible en Spotfire antes de realizar el agrupamiento jerárquico. Las opciones de cálculo del agrupamiento jerárquico eran: - Método de agrupamiento: enlace completo Medición de la similitud : distancia euclídea Función de ordenación : valor medio Este agrupamiento se realizó para pacientes incluidos en los grupos de tratamiento AS 1 5 (Figura 7 y 8) o AS02B (Figura 9 y 1 0). Usando el planteamiento de agrupamiento jerárquico, aproximadamente el 58% de los pacientes tienen la marca de respondedor independientemente del grupo de adyuvante. El 100% y el 87.5% de los pacientes con un beneficio clínico se agruparon respectivamente en los grupos AS 1 5 y AS02b. El 71 % y el 52% de los pacientes con una enfermedad progresiva se agruparon respectivamente en los grupos AS 1 5 y AS02b. En el agrupamiento de beneficio cl ínico, el 28% y 55% de los pacientes tiene una enfermedad progresiva respectivamente en los grupos AS 1 5 y AS02b. El porcentaje de pacientes con un perfil génico respondedor de acuerdo con la invención , que lograron un beneficio clínico con la vacunación de MAGE-A3 cuando se usó el adyuvante AS 1 5, era mayor que el porcentaje que logró un beneficio clínico con la vacunación de MAGE-A3 cuando se empleó en la formulación el adyuvante AS02b. Ejemplo 5 Inducción de un perfil de respondedor. La biopsia inicial (muestra tomada antes de la irradiación) del paciente 59 no tenía la marca del respondedor, mientras que en su segunda biopsia (muestra tomada después de la irradiación) tenía la marca del respondedor (no se muestran los datos), lo que sugiere que la irradiación de lesiones puede inducir la marca del respondedor. 1. R Development Core Team (2006). R: A language y environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria. ISBN 3-900051-07-0, URL http://www. R-project.org) 2. Jean (ZHIJIN) Wu y Rafael Irizarry with contributions from James MacDonald Jeff Gentry (2005). gcrma: Background Adjustment Using Sequence Information. R package versión 2.4.1. 3. Wu Z, Irizarry RA, Gentleman R, Martinez-Murillo F, Spencer F: A model-based background adjustment for oligonucleotide expression arrays. Journal of the American Statistical Association 2004, 99: 909 - 917. 4. 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Tabla 1 A Secuencias qénicas para y Seq ID No.s para los genes de la Tabla 1 AAAACTCCATACCTTACTATGGAAGAAAT CACAAGGACCATTCATATTGGACCAAGT AGACTAGGGCATCCTTGCTTCTATCATC AGAAGGATATAAAACTAGAGAACCTCAT CATAAAGCAGGGTGAGCAAATCATGCTC AACTCAGTTGAAGAGATTGATGGAGAAA TAATGGTGAGCT GTGCAGTAGCAAGGAA TCATCAAACTCACTCATTTAATTTGCCTT TGTCACAAG AAG GAGAATTCTACG AGTG TGAAGATGAACGTATTTACACTCTAAAG G AG ATTG TT GAATG G AAG ATT CCT A AG A ACAGAACAAGAACTGTAAACCTTACAGA TTTTTCAAATAAGTGGGACTCAACGAATC CATTTCCTAAAGACTTTTATGGTACCCTG ATTCTCAAGCCTGTTTATGAAATTCAAGG TGTGATGAAATTTCGAAAAGATATAATCC GCATCCTCCCCAGTCTAGATGTCGAAGT CAAAGACATCACTGATTCTTACGATGCT AACTGGTTTCTTCAGCTGTTATCAACAGA AGATCTTTTTGAAATGACTAGTAAAGAGT TCCCCATAGTGACTGAAGTCATAGAAGC ACCTGAAGGAAACCACCTGCCCCAAAG CATTTTACAGCCTGGGAAAACCATTGTG ATCCACAAAAAGTACCAGGCATCAAGAA TCTTAGCTTCAGAAATTAGAAGCAATTTT CCTAAAAGACACTTCTTGATCCCCACTA GCTATAAAGGCAAGTTCAAGCGGCGAC CGAGGGAGTTCCCAACGGCCTATGACC TAGAGATCGCTAAGAGTGAAAAGGAGCC TCTTCACGTGGTGGCCACCAAAGCGTTT CATTCCCCTCATGACAAGCTGTCATCCG TATCTGTTGGGGACCAGTTTCTGGTGCA TCAGTCAGAGACGACTGAAGTCCTCTGT GAGGGAATAAAAAAAGTGGTGAATGTTC TGGCCTGTGAAAAAATCCTCAAAAAGTC CTATGAGGCTGCGCTGCTCCCTTTGTAC ATGGAAGGAGGTTTTGTAGAGGTGATTC ATGATAAGAAACAGTACCCGATTTCTGA 10 GCTCTGTAAACAGTTCCGTTTGCCCTTC AATGTGAAGGTGTCTGTCAGGGATCTTT CCATTGAAGAGGACGTGTTGGCTGCCA CACCAGGACTGCAGTTGGAGGAGGACA TTACAGACTCTTACCTACTCATAAGTGAC TTTG CCAACCCC ACG G AGTG CTG G GAA 15 ATTCCTGTGGGCCGCTTGAATATGACTG TTCAGTTAGTTAGTAATTTCTCTAG GG AT GCAGAACCATTTCTAGTCAGGACTCTGG TAG AAGAGATCACTG AAG AG CAATATTA CATGATGCGGAGATATGAAAGCTCAGCC TCACATCCCCCACCTCGCCCTCCGAAAC 20 ACCCCTCAGTAGAGGAAACAAAGTTAAC CCT GCT AA CCTT AG C AG AAG AA AGG ACG GTAGACCTGCCCAAGTCTCCCAAGCGTC ATCACGTAGACATAACCAAGAAACTTCA CCCAAATCAAGCTGGCCTGGATTCAAAA GTACTGATTGGTAGTCAGAATGATTTGG 25 TGGATGAAGAGAAAGAAAGGAGCAACC GTGGGGCCACAGCAATAGCAGAAACATT CAAAAATGAAAAACATCAAAAATAACAAG ATGTGACAG AAGCCACTTAGG CAG C AAA CATAAATGTTGCAGTGAAAAAAGAAGCT AGCCTTCTAGCTGAAAAACGAGTATTCC CCAATGGACTCCAGAAGAAACTTGATTC ATCGCTGCAAAGGAAAGAACAACCTTAA AACTTTTAACAGATAAAACTTACAGAAAC CT ATG AT AT AG AATT C AT AT AG TCT ATTC TGTTGTGTCTAAATCTGTAGGCATTGTGT TGTTGTTCTTTAG G ACGTATTTATTTAAC TTGCACATTTTTTCAGATTCTTATTTCTAC TACCAACAACTAAGTAATTGGGAAATAAT TCTGTATTTCAGTTTCTGAGTAAAACCAG TCTG AA ATAGG ATAA AAG CCACCAAATA TTTTCTTTTTTTTCCAGAATTTGTTTTGCC ATTTTTTAGTGCTATCATCATTCCTAACA AG ACT AACTT AC AG AAA AAT AA TTATATC TGACTGATTTAAAATGTTCAGGTTTCTTA TCCAAATCCCTTGGAACTATGGAAAGGA GTTTGATTTCACATTCACAGTGTATTTAC AAAATACGCTGTGTCATAAATATGTTTGA ATTCCAACAGCCAAAGCCATTGAGAGTC ATAGGAGTTTTCCATAACCTTCTCTTCTA TGACCCAACAACAAGCTCATGACTGAAA TTTCACCAGATTTCTGAGACGATGTCTTA ATATTCTATGTG CTATGTACCAGAT AATT CTTTAGATGAATGTTTCTTAGGATTGTAG GAAAATTATCTAGTTAATCATAATATTTG ATGGAAAGAAAAAGACAATAAAATTGTAA TATAATAAATTTGGCTGACAAGAAACCAA AGTGATTCTTAATTAGTATACATCAGAAT GATGCTCTTATAGTTGTACCATCTATAAA AATTACTTTAAGGGCTCTCACATTTTAAT MTTTATCTTATTATGTATTAAGTATACAG GAACAATATTATTTTTCCTTTAACAAAAT GAAGAGACAGGCTATCTGGTTAATGTTA CATAG GA ATTTAATAGTAATG CTTGAACT TCATCCATAGATCATACTCTGTACAAAAT TTGTTAG CT A AC ATCCT ATCTC ATA ATTA TTTTATGTTTTGTGGAGAAATTTGTTGAT TTTGTACCAAAGTGTTTCTGAAGACAATA AATTGTGAGTCAACTTTAGAACAAAAAAA ATTAGAGTTTTTTCAATGTTTATATTCTGA TTAAGCTTACTTTACCTTACATTTTTTCTA AGTAACAATGAATCCTGATTTCTAGTGTC CTAAAAATTGCTTAGTGATTTGATTGTGG TAATATCATTTCTTATCTACAATGTCTAAA GTTTTATG GG ACAGTTTTTCTTTTATTT AT TTTGCCTGTTTGTGCAGATAAGAACAGA AACTTTTCTAAG ACCCACATTTG GTTATT GAAGGCCACAGCGAATCTTAACCTAACA GCCTTGACAAACTGCACCATAGGTGTTT TTAGACTCATATAATTTGTTATTTTTCAAA CAATAGTGAATAATTAATATTTTTGTTTG GCAAGTACGGAGTTGAGAGGGACAGGG CAGACAAGTCAGCAGTCGGCTTTGATTA TAAAGGAGAAGTGGAGAAGCATACATCT C AGA AAG ATT ACT CT CG T GG CTTT GG TG GCCGGTACGGGGTGGAGAAGGATAAAT GGGACAAAGCAGCTCTGGGATATGACTA CAAGGGAGAGACGGAGAAACACGAGTC CCAGAGAGATTATGCCAAGGGCTTTGGT GGCCAGTATGGAATCCAGAAGGACCGA GTGGATAAGAGCGCTGTCGGCTTCAATG AAATGGAGGCCCCGACCACAGCTTATAA GAAGACGACGCCCATAGAAGCCGCTTC TAGTGGTGCCCGTGGGCTGAAGGCGAA ATTTGAGTCCATGGCTGAGGAGAAGAG GAAGCGAGAGGAAGAGGAGAAGGCACA GCAGGTGGCCAGGAGGCAACAGGAGC GAAAGGCTGTGACAAAGAGGAGCCCTG AGGCTCCACAGCCAGTGATAGCTATGGA AGAGCCAGCAGTACCGGCCCCACTGCC CAAGAAAATCTCCTCAGAGGCCTGGCCT CCAGTTGGGACTCCTCCATCATCAGAGT CTGAGCCTGTGAGAACCAGCAGGGAAC ACCCAGTGCCCTTGCTGCCCATTAGGCA GACTCTCCCGGAGGACAATGAGGAGCC CCCAGCTCTGCCCCCTAGGACTCTGGA AGGCCTCCAGGTGGAGGAAGAGCCAGT GTACGAAGCAGAGCCTGAGCCTGAGCC CGAGCCTGAGCCCGAGCCTGAGAATGA CTATGAGGACGTTGAGGAGATGGACAG GCATGAGCAGGAGGATGAACCAGAGGG G GA CTATG AG GA GG T GCT CGA GCCTGA AG ATTCTT CTTTTTCTT CT GCT CT GG CTG GATCATCAGGCTGCCCGGCTGGGGCTG G GG CTG GG G CTG TGG CT CTGG G GAT CT CAGCTGTGGCTCTATATGATTACCAAGG AGAGGGAAGTGATGAGCTTTCCTTTGAT CCGGACGACGTAATCACTGACATTGAGA TGGTGGACGAGGGCTGGTGGCGGGGA CGTTGCCATGGCCACTTTGGACTCTTCC CTGCAAATTATGTCAAGCTTCTGGAGTG ACTAGAGCTCACTGTCTACTGCAACTGT GATTTCCCATGTCCAAAGTGGCTCTGCC TCCACCCCCTCCCTATTCCTGATGCAAA TGTCTAACCAGATGAGTTTCTGGACAGA CTTCCCTCTCCTGCTTCATTAAGGGCTT GGGGCAGAGACAGCATGGGGAAGGAG GTCCCCTTCCCCAAGAGTCCTCTCTATC CTGGATGAGCTCATGAACATTTCTCTTG TGTTCCTGACTCCTTCCCAATGAACACC TCTCTGCCACCCCAAGCTCTGCTCTCCT CCTCTGTGAGCTCTGGGCTTCCCAGTTT GTTTACCCGGGAAAGTACGTCTAGATTG TGTGGTTTGCCTCATTGTGCTATTTGCC CACTTTCCTTCCCTGAAGAAATATCTGTG AACCTTCTTTCTGTTCAGTCCTAAAATTC GAAATAAAGTGAGACTATGGTTCACCTG CTGACTGGGACCACAGCTGGACTGAAC AATCAGTGGATTATAGACATAAGTTCTCC TTGCCTAGTGTGGATGGGCAGAAACGCT ACACGTTTCGTGTTCGGAGCCGCTTTAA CCCACTCTGTGGAAGTGCTCAGCATTGG AGTGAATGGAGCCACCCAATCCACTGG GGGAGCAATACTTCAAAAGAGAATCCTT TCCTGTTTGCATTGGAAGCCGTGGTTAT CTCTGTTGGCTCCATGGGATTGATTATC AGCCTTCTCTGTGTGTATTTCTGGCTGG AACGGACGATGCCCCGAATTCCCACCCT G AAG AACCT AG AG G AT C TGTT ACT GA A TACCACGGGAACTTTTCGGCCTGGAGTG GTGTGTCTAAGGGACTGGCTGAGAGTCT GCAGCCAGACTACAGTGAACGACTCTG CCTCGTCAGTGAGATTCCCCCAAAAGGA GG G GCCCTTG G GG AG GG GCCTGG G GC CTCCCCATGCAACCAGCATAGCCCCTAC TGGGCCCCCCCATGTTACACCCTAAAGC CTGAAACCTGAACCCCAATCCTCTGACA GAAGAACCCCAGGGTCCTGTAGCCCTA AGTGGTACTAACTTTCCTTCATTCAACCC ACCTGCGTCTCATACTCACCTCACCCCA CTGTGGCTGATTTGGAATTTTGTGCCCC CATGTAAGCACCCCTTCATTTGGCATTC CCCACTTGAGAATTACCCTTTTGCCCCG AACATGTTTTTCTTCTCCCTCAGTCTGGC CCTTCCTTTTCGCAGGATTCTTCCTCCCT CCCTCTTTCCCTCCCnCCTCnTCCATC TACCCTCCGATTGTTCCTGAACCGATGA GAAATAAAGTTTCTGTTGATAATCATC >gí|68342029|ref|NM_001803.2| molécula CD52 de Homo sapiens (CD52), ARNm CTCCTGGTTCAAAAGCAGCTAAACCAAA AGAAGCCTCCAGACAGCCCTGAGATCA CCT A AAA AGCTG CTA C C AAG AC AG CC AC GAAGATCCTACCAAAATGAAGCGCTTCC TCTTCCTCCTACTCACCATCAGCCTCCT GG TT AT G GT AC A GATA CA AACTG GA CTC TCAGGACAAAACGACACCAGCCAAACCA Antígeno CD52 (antígeno GCAG CCCCTC AGCATCC AG CAA C AT AAG CAMPATH-1 ) /// antígeno CGGAGGCATTTTCCTTTTCTTCGTGGCC CD52 (antígeno CAMPATH- AATGCCATAATCCACCTCTTCTGCTTCA 1 ) GTTGAGGTGACACGTCTCAGCCTTAGCC CTGTGCCCCCTGAAACAGCTGCCACCAT CACTCGCAAGAGAATCCCCTCCATCTTT GGGAGGGGTTGATGCCAGACATCACCA GGTTGTAGAAGTTGACAGGCAGTGCCAT GGGGGCAACAGCCAAAATAGGGGGGTA ATGATGTAGGGGCCAAGCAGTGCCCAG CTGGGGGTCAATAAAGTTACCCTTGTAC TTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Antígeno CD2 (p50), >g i |315422931 r ef | M_001 767.2| molécula receptor de glóbulos rojos CD2 (CD2) de Homo sapiens, ARNm de oveja /// Antígeno CD2 ACCAACCCCTAAGATGAGCTTTCCATGT (p50), receptor de glóbulos AAATTTGTAGCCAGCTTCCTTCTGATTTT rojos de oveja CAATGTTTCTTCCAAAGGTGCAGTCTCC AMGAGATTACGAATGCCTTGGAAACCT GG GG T GCCTTG G GT C AG G A C AT C AACT TGGACATTCCTAGTTTTCAAATGAGTGAT GATATTG ACG ATATAAAATGG GA AAAAA CTTCAG ACAAGA AAAAG ATTG CACAATT CAGAAAAGAGAAAGAGACTTTCAAGGAA AAAGATACATATAAGCTATTTAAAAATGG AACTCTGAAAATTAAGCATCTGAAGACC GATGATCAGGATATCTACAAGGTATCAA TATATGATACAAAAGGAAAAAATGTGTTG 10 GAAAAAATATTTGATTTGAAGATTCAAGA GAGGGTCTCAAAACCAAAGATCTCCTGG ACTTGTATCAACACAACCCTGACCTGTG AGGTAATGAATGGAACTGACCCCGAATT AAACCTGTATCAAGATGGGAAACATCTA AAACTTTCTCAGAGGGTCAT CACA CACA 15 AGTGGACCACCAG CCTG AGTG CAA AATT CA AG TG CACA GC AG G G AA C AAA GT C AG CAAGGAATCCAGTGTCGAGCCTGTCAG CTGTCCAGAGAAAGGTCTGGACATCTAT CT C A TC ATTG GC AT AT G TG G AGG AG GC A GCCT CTT G AT GGT CTTT GT G GC ACT G CT 20 CGTTTTCTATATCACCAAAAGGAAAAAAC AGAGGAGTCGGAGAAATGATGAGGAGC TGGAGACAAGAGCCCACAGAGTAGCTA CTG AAG AA AG GG GCCG GA AG CCCC A AC AAATTCCAGCTTCAACCCCTCAGAATCC AGCAACTTCCCAACATCCTCCTCCACCA 25 CCTGGTCATCGTTCCCAGGCACCTAGTC ATCGTCCCCCGCCTCCTGGACACCGTG TTC AG C ACC AG CCTC AGA AG AG GCCTC CTGCTCCGTCGGGCACACAAGTTCACCA GCAGAAAGGCCCGCCCCTCCCCAGACC 5 TCGAGTTCAGCCAAAACCTCCCCATGGG GCAGCAGAAAACTCATTGTCCCCTTCCT CTAATTAAAAAAGATAGAAACTGTCTTTT TCAATAAAAAG C ACTGTG GATTTCTG CC CTCCTGATGTGCATATCCGTACTTCCAT GAGGTGTTTTCTGTGTGCAGAACATTGT CACCTCCTGAGGCTGTGGGCCACAGCC ACCTCTGCATCTTCGAACTCAGCCATGT GGTCAACATCTGGAGTTTTTGGTCTCCT CAGAGAGCTCCATCACACCAGTAAGGA GA AGC A AT AT AAG T GT G ATTG C AA GAAT GG T AGA GG ACCG AG CA C AG AAAT CTT A GAGATTTCTTGTCCCCTCTCAGGTCATG TGTAGATGCGATAAATCAAGTGATTGGT GTGCCTGGGTCTCACTACAAGCAGCCTA TCTGCTTAAGAGACTCTGGAGTTTCTTAT GTGCCCTGGTGGACACTTGCCCACCAT 20 CCTGTGAGTAAAAGTGAAATAAAAGCTT TGACTAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAA >gi |50355987| ref | N M_006398.2| ubtquit ina 6 ubiquitina D D (UBD)de Homo sapiens, ARNm GATTGC TGAGGAGAGAAGTATGTGATC AGAAAGCATTCTTTGTCTATTAACTCCTG CCCAGCAAAAGTGAAAGAAAATTCATGG GAGCATGCAAGAACAAAGAGCACAGCA AAGCTGGACAAACACAGCAATCCAGGCAl GG G GATTT CCA ACTC AACT CT GG T AT GT AAGCTGCATGCAAAGTCCTTTTTCTGTCT CTGGTTTCTGGCCCCTTGTCTGCAGAGA TGGCTCCCAATGCTTCCTGGCTCTGTGT GCATGTCCGTTCCGAGGAATGGGATTTA 10 ATGACCTTTGATGCCAACCCATATGACA GCGTGAAAAAAATCAAAGAACATGTCCG GTCTAAGACCAAGGTTCCTGTGCAGGAC CAGGTTCTTTTGCTGGGCTCCAAGATCT TAAAGCCACGGAGAAGCCTCTCATCTTA CGGCATTGACAAAGAGAAGACCATCCAC 15 CTTACCCTGAAAGTGGTGAAGCCCAGTG ATGAGGAGCTGCCCTTGTTTCTTGTGGA GTCAG GTG ATGAG G CAAAG AG G CACCT CCTCCAGGTGCGAAGGTCCAGCTCAGT GGCACAAGTGAAAGCAATGATCGAGACT AAGACGGGTATAATCCCTGAGACCCAGA 20 TTGTGACTTGCAATGGAAAGAGACTGGA AGATGGGAAGATGATGGCAGATTACGG CATCAGAAAGGGCAACTTACTCTTCCTG GC ATCTT ATTG T ATTG G AGG GT G ÁCC AC CCTGGGCATGGGGTGTTGGCAGGGGTC AAAAAGCTTATTTCTTTTAATCTCTTACTC 25 GAGAAAAACCTACTCTTGATACACAATCT AAAAAGAATTAGGAAGGTCCTTCAGGGA AAATTTCATGGAAATCCAATGCATGTAG CTGTGGTTATTTCAAACTGTTTAAGGGAA GAGAGGAGAATATTGGCTGCAGCCAAC ATGCCTGTCCAGGGGCCTCTAGAGAAAT CCTTACAAAGTTCTTCAGTTTCAGAAAGA CAGAGGAATGTGGAGCACAAAGTGGCT GCCATTAAAAACAGTGTGCAGATGACAG AACAAGATACCAAATACTTAGAAGATCT GCAAGACGAATTTGACTACAGGTATAAA ACAATTCAGACAATGGATCAGAGTGACA AGAATAGTGCCATGGTGAATCAGGAAGT TTTGACACTGCAGGAAATGCTTAACAGC CTCGATTTCAAGAGAAAGGAGGCTCTCA GTAAAATGACCCAAATCATCCATGAGAC AGACCTGTTAATGAACACCATGCTCATA GAAGAGCTGCAAGACTGGAAGCGGCGG CAGCAAATCGCCTGCATCGGGGGTCCA CTCCACAATGGGCTCGACCAGCTTCAGA ACTGCTTTACACTATTGGCAGAAAGTCTT TTCCAACTGAGAAGGCAATTGGAGAAAC TAGAGGAGCAATCTACCAAAATGACATA TG AA GGTG ATCCCATTCCA ATG CA AAG A ACTCACATGCTAGAAAGAGTCACCTTCT TGATCTACAACCTTTTCAAGAACTCATTT GTGGTTGAGCGACAGCCATGTATGCCAA CCCACCCTCAGAGGCCGTTGGTACTTAA AACCCTAATTCAGTTCACT GTAMAc AA G GCT ACT AATA AAATTG CC AG AACT AA A CTATCAGGTAAAGGTTAAGGCATCAATT GACAAG AATGTTTC AACTCT AAG CAACC GAAGATTTGTACTTTGTGGAACTAATGTC AAAGCCATGTCTATTGAAGAATCTTCCAA TGGGAGTCTCTCAGTAGAATTTCGACAT TTGCAACCAAAGGAAATGAAGTCCAGTG CTGGAGGTAAAGGAAATGAGGGCTGTC ACATGGTGACTGAAGAACTTCATTCCAT AACGTTTGAAACACAGATCTGCCTCTAT GGCCTGACCATAGATTTGGAGACCAGCT CATTGCCTGTGGTGATGATTTCCAATGT C AGT C AG TT ACCT AAT GCTT GG GC AT CC ATCATTTGGTACAACGTGTCAACCAACG ATTCCCAGAACTTGGTTTTCTTTAATAAT CCTCCACCTGCCACATTGAGTCAACTAC TGGAGGTGATGAGCTGGCAGTTTTCATC GTACGTTGGTCGTGGTCTTAACTCAGAT CAACTCCATATGCTGGCAGAGAAGCTTA CAGTCCAATCTAGCTACAGTGATGGTCA CCTCACCTGGGCCAAGTTCTGCAAGGAA CATTTACCTGGTAAATCATTTACCTTTTG GACATG GCTTGAAG CA ATATTGG ATCTA ATTAAG AAACACATTCTTCCCCTTTG GAT TGATGGGTATGTCATGGGCTTTGTTAGC AAAGAGAAGGAACGGCTGTTGCTAAAG GATAAAATGCCTGGCACCTTTTTATTAAG ATTcAGTGAAAGCCATCTCGGAGGAATA ACTTTCACCTGGGTGGACCATTCTGAAA GT GG G GA AGT G AG ATTCC A CTCT GT AG A ACCCTACAATAAAGGCCGGTTGTCTGCT CTGCCATTCGCTGACATCCTGCGAGACT ACAAAGTTATTATGGCTGAAAACATTCCT GAAAACCCTCTGAAGTACCTATATCCTG ACATTCCCAAAGACAAAGCCTTCGGTAA ACACTACAGCTCTCAGCCTTGCGAAGTT TCAAGACCAACAGAAAGGGGTGACAAA GGTTATGTTCCTTCTGTTTTTATCCCCAT CTCAACAATCCGAAGTGATTCAACAGAG CCACATTCTCCATCAGACCTTCTTCCCAT GTCTCCAAGTGTGTATGCGGTGTTGAGA GAAAACCTGAGTCCCACAACAATTGAAA CTGCAATGAAGTCTCCTTATTCTGCTGA ATGACAGGATAAACTCTGACGCACCAAG AAAGGAAGCAAATGAAAAAGTTTAAAGA CTGTTCTTTGCCCAATAACCACATTTTAT TTCTTCAGCTTTGTAAATACCAGGTTCTA GGAAATGTTTGACATCTGAAGCTCTCTT CACACTCCCGTGGCACTCCTCAATTGGG AGTGTTGTGACTGAAATGCTTGAAACCA AAG CTTCAG AT A AACTTG CAAGAT A AG A CAACTTTAAGAAACCAGTGTTAATAACAA TATTAACAG granzima K (granzima 3; >gi |73747815| ref | N M_002104.21 granzima K triptasa II) /// granzima K (granzima 3; triptasa II) (GZMK) de Homo (granzima 3; triptasa II) sapiens, ARNm GATCAACACATnCATCTGGGCTTCTOA ATCTAAATCTTTAAAATGACTAAGTTTTC TTCCTTTTCTCTGTTTTTCCTAATAGTTG GGGCTTATATGACTCATGTGTGTTTCAAT ATGGAAATTATTGGAGGGAAAGAAGTGT CACCTCATTCCAGGCCATTTATGGCCTC CATCCAGTATGGCGGACATCACGTTTGT GGAGGTGTTCTGATTGATCCACAGTGGG TGCTG ACAG CAGCCCACTG CCAATATCG GTTTACCAAAGGCCAGTCTCCCACTGTG GTTTTAGGCGCACACTCTCTCTCAAAGA ATGAGG CCTCCA AACAAACACTG GAGAT C AAAA AATTT AT ACC ATT CT CA AG AGTT A CATCAGATCCTCAATCAAATGATATCATG CTGGTTAAGCTTCAAACAGCCGCAAAAC TCAATAAACATGTCAAGATGCTCCACATA AG ATCCAAA ACCTCTCTTAG ATCTG GA A CCAAATGCAAGGTTACTGGCTGGGGAG CCACCGATCCAGATTCATTAAGACCTTC TGACACCCTGCGAGAAGTCACTGTTACT GTCCTAAGTCGAAAACTTTGCAACAGCC AAAGTTACTACAACGGCGACCCTTTTAT CACCAAAGACATGGTCTGTGCAGGAGAT GCCAAAGGCCAGAAGGATTCCTGTAAG GGTGACTCAGGGGGCCCCTTGATCTGT AAAGGTGTCTTCCACGCTATAGTCTCTG GAGGTCATGAATGTGGTGTTGCCACAAA GCCTGGAATCTACACCCTGTTAACCAAG AAATACCAGACTTGGATCAAAAGCAACC TTGTCCCGCCTCATACAAATTAAGTTACA AAT AATTTT ATTG GATG CACTTGCTTCTT TTTTCCTAATATGCTCGCAGGTTAGAGTT GG GTGT A AGTA AAGCAG AG CACAT ATGG GGTCCATTTTTGCACTTGTAAGTCATTTT ATTAAGGAATCAAGTTCTTTTTCACTTGT ATCACTGATGTATTTCTACCATGCTGGTT TTATTCTAAATAAAATTTAGAAGACTCAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA >g¡|4557428|ref|NM_000073.11 molécula CD3g de Homo sapiens, gamma (complejo CD3-TCR) (CD3G), ARNm GGGCTGCTCCACGCTTTTGCCGGAGAC AGAGACTGACATGGAACAGGGGAAGGG CCTGGCTGTCCTCATCCTGGCTATCATT CTTCTTCA AG GTACTTTG G CCCA GTCAA TCAAAGGAAACCACTTGGTTAAGGTGTA Antígeno CD3G, polipéptido TGACTATCAAGAAGATGGTTCGGTACTT gamma (complejo Complejo CTGACTTGTGATGCAGAAGCCAAAAATA TiT3) TCACATG GTTTAAAGATG GG AAGATG AT CGGCTTCCTAACTGAAGATAAAAAAAAA TGGAATCTGGGAAGTAATGCCAAGGACC CTCGAGGGATGTATCAGTGTAAAGGATC ACA GAACAA GTCAA AACCACTCCAAGTG TATTACAGAATGTGTCAGAACTGCATTG AACTAAATGCAGCCACCATATCTGGCTT TCTCTTTGCTGAAATCGTCAGCATTTTCG TCCTTGCTGTTGGGGTCTACTTCATTGC TGGACAG GATGGAGTTCGCCAGTCGAG AGCTTCAGACAAGCAGACTCTGTTGCCC AAT G AC C AG CTCT ACC A GCC C CT C AAG G ATCGAGAAGATGACCAGTACAGCCACCT TCAAGGAAACCAGTTGAGGAGGAATTGA ACTCAGGACTCAGAGTAGTCCAGGTGTT CTCCTCCTATTCAGTTCCCAGAATCAAA GC AATG C ATTTT G GA AAG CT C CT A GC AG AGAGACTTTCAGCCCTAAATCTAGACTC AAG GTTCCCAG AGATGACA AATG GAGA A GAAAGGCCATCAGAGCAAATTTGGGGG TTTCTCAAATAAAATAAAAATAAAAACAA ATACTGTGTTTCAGAAGCGCCACCTATT GGGGAAAATTGT >g¡ |31377771 |ref|NM_013308.2| receptor 171 acoplado a la proteína G de Homo sapiens (GPR171 ), ARNm G GTTG CT A CT G CTG CGG CT AAC C A AAC A GCTCATGCTTCTCTGAAGACTTGCAGCA AGGTTTGCTGAGGCTCACAGAAGATAGC receptor 171 acoplado a la CCCAGTGTTTTGGAGTGGTTTTGAATGT proteína G GATTCTGAGATCAGACTGACTGAGCTGG AATCCTGGCTTTATATCTTACCAGCTACA CAACCTTGGAGTCTTAGAAATTTTTTCTT TTCAATAAGCAGTCATCCTTACTTTCCCT CA AG ATGACAAACAGTTCGTTCTTCTG C CCAGTTTATAAAGATCTGGAGCCATTCA CGTATTTTTTTTATTTAGTTTTCCTTGTTG GAATTATTGGAAGTTGTTTTGCAACCTG GG CTTTT AT ACAG AA GAAT ACG AAT C AC AGGTGTGTGAGCATCTACTTAATTAATTT GCTTACAGCCGATTTCCTGCTTACTCTG GCATTACCAGTGAAAATTGTTGTTGACTT GGGTGTGGCACCTTGGAAGCTGAAGAT ATTCCACTGCCAAGTAACAGCCTGCCTC ATCTATATCAATATGTATTTATCAATTATC TTCTTAGCATTTGTCAGCATTGACCGCT GTCTT C AG CT G AC AC A C AG CTG C AAG AT CTACCGAATACAAGAACCCGGATTTGCC AAAATGATATCAACCGTTGTGTGGCTAA TGGTCCTTCTTATAATGGTGCCAAATATG ATGATTCCCATCAAAGACATCAAGGAAA AGTCAAATGTGGGTTGTATGGAGTTTAA AAAGGAATTTGGAAGAAATTGGCATTTG CTGACAAATTTCATATGTGTAGCAATATT TTT AA ATTTCTC AG CCATCATTTT AATATC CAATTGCCTTGTAATTCGACAGCTCTAC AGAAACAAAGATAATGAAAATTACCCAAA TGTGAAAAAGGCTCTCATCAACATACTTT TAGTG ACCACG G GCTACATCATATG CTT TGTTCCTTACCACATTGTCCGAATCCCG TATACCCTCAGCCAGACAGAAGTCATAA CTGATTGCTCAACCAGGATTTCACTCTT CAAAGCCAAAGAGGCTACACTGCTCCTG GCTGTGTCGAACCTGTGCTTTGATCCTG TCCTGTACTATCACCTCTCAAAAGCATTC CG CTC AAA GG T CACTGAG ACTTTT G CCT CACCTAAAGAGACCAAGGCTCAGAAAGA AAAATTAAGATGTGAAAATAATGCATAAA AGACAGGATTTTTGTGCTACCAATTCTG GCCTTACTG G ACCATAA AGTTAATTATAG CTTTGAAAGATAAAAAAAAAAAAAAAAAC AAAAAAAAACTCAGTATGAAAAAATACAG TTAGCTAGCAAATATGGACAGGTTTACTT AGAAATCCTGTTTCTAAATGCAAGTCAA 10 GCTTTATTGTTAGGCTTGCTGCTACTCAT TAACCCAAATATTTGTACAAAAAACTAAA GAGTCTCATTGAACGAATGTAAAATCCT GCAATATCCTTGAAATCCAAAAGAGGTC CATGACATAGACCCAAAGGTATTCATGA GTTATTCATTTAAATGCCTGGAACTGACT 15 TCTTGATAAAAATATAAAAAATAATTTCC AT GT AA GTT ACC AG AAA GCCC ACC A GC A ACATAATTTTAAAGCCTTTCGGATTACTT TTAAAAAATGCAGCTTACATATAACAACT TGTGCCTATTTTATTTCTAATCTATCACTT CAAAAGATGGTAATCTTTCAACTCATTAT 20 TCCTCCAATTTTTAATGTCGAATTTTTTTC TA ACACA ATAACCAA AAG CTTTT ATTTAT AAAAAGGCTTGAAAAATATAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA 25 >g¡|89353296|ref|NM_001 183.4| ATPasa, H+ transportador, lisosomal proteina 1 accesoria lisosomal (ATP6AP1 ) de Homo sapiens, ARNm GGGGGCAACGGTCACCTGATCTGCGGC TGTCGAGGCCGCTGAGGCAGTGGAGGC TGAGGCTATGATGGCGGCCATGGCGAC GGCTCGAGTGCGGATGGGGCCGCGATG CGCCCAGGCGCTCTGGCGCATGCCGTG GCTGCCGGTGTTTTTGTCGTTGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGAGC AGCAGGTCCCGCTGGTGCTGTGGTCGA GTGACCGGGACTTGTGGGCTCCTGCGG CCGACACTCATGAAGGCCACATCACCAGl Proteína quínasa C, beta 1 CGACTTGCAGCTCTCTACCTACTTAGAT CCCGCCCTGGAGCTGGGTCCCAGGAAT GTGCTGCTGTTCCTGCAGGACAAGCTGA GCATTGAGGATTTCACAGCATATGGCGG TGTGTTTGGAAACAAGCAGGACAGCGC CTTTTCTAACCTAGAGAATGCCCTGGAC CTGGCCCCCTCCTCACTGGTGCTTCCTG CCGTCGACTGGTATGCAGTCAGCACTCT GA CC ACTTA CCTG C AG GA GAA GCTC G G GGCCAGCCCCTTGCATGTGGACCTGGC CACCCTGCGGGAGCTGAAGCTCAATGC CAGCCTCCCTGCTCTGCTGCTCATTCGC CT GCC CT AC AC A GC C A GCT CTG GT CT G A| TGGCACCCAGGGAAGTCCTCACAGGCA ACGATGAGGTCATCGGGCAGGTCCTGA GCACACTCAAGTCCGAAGATGTCCCATA CACAGCGGCCCTCACAGCGGTCCGCCC TTCCAGGGTGGCCCGTGATGTAGCCGT GGTGGCCGGAGGGCTAGGTCGCCAGCT GCTACAAAAACAGCCAGTATCACCTGTG ATCCATCCTCCTGTGAGTTACAATGACA CCGCTCCCCGGATCCTGTTCTGGGCCC AAAACTTCTCTGTGG CGTACAAG GACCA GTGGGAGGACCTGACTCCCCTCACCTTT GGGGTGCAGGAACTCAACCTGACTGGC TCCTT CTG G AAT G ACTC CTTTG CC AG GC TCTCACTGACCTATGAACGACTCTTTGG TACCACAGTGACATTCAAGTTCATTCTG GCCAACCGCCTCTACCCAGTGTCTGCC CGGCACTGGTTTACCATGGAGCGCCTC GAAGTCCACAGCAATGGCTCCGTCGCC TACTTCAATGCTTCCCAGGTCACAGGGC CCAGCATCTACTCCTTCCACTGCGAGTA TGTCAGCAGCCTGAGCAAGAAGGGTAG TCTCCTCGTGGCCCGCACGCAGCCCTC TCCCTGGCAGATGATGCTTCAGGACTTC CAGATCCAGGCTTTCAACGTAATGGGGG AGCAGTTCTCCTACGCCAGCGACTGTGC CAGCTTCTTCTCCCCCGGCATCTGGATG GGGCTGCTCACCTCCCTGTTCATGCTCT TCATCTTCACCTATGGCCTGCACATGAT CCTCAGCCTCAAGACCATGGATCGCTTT GATGACCACAAGGGCCCCACTATTTCTT TGACCCAGATTGTGTGACCCTGTGCCAG TGGGGGGGTTGAGGGTGGG ACGGTGTC CGTGTTGTTGCTTTCCCACCCTGCAGCG CACTGGACTGAAGAGCTTCCCTCTTCCT ACTGCAGCATGAACTGCAAGCTCCCCTC AGCCCATCTTGCTCCCTCTTCAGCCCGC TGAGGAGCTTTCTTGGGCTGCCCCCATC TCTCCCAACAAGGTGTACATATTCTGCG TAGATGCTAGACCAACCAGCTTCCCAGG GTTCGTCGCTGTG AGGCGTAAGGG ACA TG AATTCTAGGGTCTCCTTTCTCCTTATT TATTCTTGTGGCTACATCATCCCTGGCT GTGGATAGTGCTTTTGTGTAGCAAATGC TCCCTCCTTAAGGTTATAGGGCTCCCTG AGTTTGGGAGTGTGGAAGTACTACTTAA CTGTCTGTCCTGCTTGGCTGTCGTTATC GTTTTCTGGTGATGTTGTGCTAACAATAA GAAGTACACGGGTTTATTTCTGTGGCCT GAGAAGGAAGGGACCTCCACGACAGGT GGGCTGGGTGCGATCGCCGGCTGTTTG GCATGTTCCCACCGGGAGTGCCGGGCA GG AGCATGGGGTGCTTGGTTGTTTCCTT CCTAATAAAATAAACGCGGGTCGCCATG CAAAAAAAAAA complejo de >gi|52426773|ref|N _019111.3] complejo histocompatibilidad de histocompatibilidad principal, clase II, DR principal, clase II, DR alfa /// alfa (HLA-DRA) de Homo sapiens, ARNm complejo de ACATTCTCTTTTCTTTTATTCTTGTCTGTT histocompatibilidad CTGCCTCACTCCCGAGCTCTACTGACTC principal, clase II, DR alfa CCAACAGAGCGCCCAAG AAGAAAATGG CCATAAGTGGAGTCCCTGTGCTAGGATT TTTCATCATAGCTGTGCTGATGAGCGCT CAGGAATCATGGGCTATCAAAGAAGAAC ATGTGATCATCCAGGCCGAGTTCTATCT GAATCCTGACCAATCAGGCGAGTTTATG TTTGACTTTGATG GTG ATGAGATTTTCCA TGTGGATATGGCAAAGAAGGAGACGGT CTGGCGGCTTGAAGAATTTGGACGATTT GCCAGCTTTGAGGCTCAAGGTGCATTG GCCAACATAGCTGTGGACAAAGCCAACC 10 TGGAAATCATGACAAAGCGCTCCAACTA TACTCCGATCACCAATGTACCTCCAGAG GTAACTGTGCTCACGAACAGCCCTGTGGl AACTGAGAGAGCCCAACGTCCTCATCTG TTTCATAGACAAGTTCACCCCAC CAGTG GTCAATGTCACGTGGCTTCGAAATGGAA 15 AACCTGTCACCACAGGAGTGTCAGAGAC AGTCTTCCTGCCCAGGGAAGACCACCTT TTCCGCAAGTTCCACTATCTCCCCTTCC TGCCCTCAACTGAGGACGTTTACGACTG C A GG GTG GAG C ACT G GG GCTTGG AT GA GCCTCTTCTCAAGCACTGGGAGTTTGAT 20 GCTCCAAGCCCTCTCCCAGAGACTACAG AGAACGTGGTGTGTGCCCTGGGCCTGA CTGTG GGTCTG GTG GGCATCATTATTGG GACCATCTTCATCATCAAGGGATTGCGC AAAAGCAATGCAGCAGAACGCAGGGGG CCTCTGTAAG GCACATGG AGGTGATG G 25 GAGAAGAGATCGTGCGCTTCGACAGCG ACGTGGGGGAGTTCCGGGCGGTGACGC TGCTGGGGCTGCCTGCCGCCGAGTACT GGAACAG CCAGAAG GACATCCTG G AGA GGAAACGGGCGGCGGTGGACAGGGTG TGCAGACACAACTACCAGTTGGAGCTCC GCACGACCTTGCAGCGGCGAGTGGAGC CCACAGTGACCATCTCCCCATCCAGGAC AGAGGCCCTCAACCACCACAACCTGCT GGTCTGCTCGGTGACAGATTTCTATCCA 10 GCCCAGATCAAAGTCCGGTGGTTTCGG AATG ACCAG GAGG AG ACAG CTGG CGTT GTGTCCACCCCCCTTATTAGGAATGGTG ACTGGACCTTCCAGATCCTGGTGATGCT GGAAATGACTCCCCAGCGTGGAGACGT CTACACCTGCCACGTGGAGCACCCCAG 15 CCTCCAGAGCCCCATCACCGTGGAGTG GCGGGCTCAATCTGAATCTGCCCAGAG CAAGATGCTGAGTGGCATTGGAGGCTTC GTGCTGGGGCTGATCTTCCTCGGGCTG GGCCTTATCATCCATCACAGGAGTCAGA AAGGGCTCCTGCACTGACTCCTGAGACT 20 ATTTTAACTGGGATTGGTTATCACTTTTC TGTAACGCCTGCTTGTCCCTGCCCAGAA TTCCCAGCTGTCTGTGTCAGCCTGTCCC CCTGAGATCAGAGTCCTACAGTGGCTGT CACGCAGCCACCAGGTCATCTCCTTTCA TCCCCACCTTGAGGCGGATGGCTGTGA 25 CCCTACTTCCTGCACTGACCCACAGCCT CTGCCTGTGCACGGCCAGCTGCATCTA CTCAGG CCCCAAG GGGTTTCTGTTTCTA TTCTCTCCTCAGACTGCTCAAGAGAAGC ACATGAAAACCATTACCTGACTTTAGAG CTTTTTTACATAATTAAACATGATCCTGA GTT >gi|34577060|ref|NM_000668.3| alcohol deshidrogenase IB (clase I), polipéptido beta (ADH1 B) de Homo sapiens, ARNm ATGCACTCAAGCAGAGAAGAAATCCACA AAGACTCACAGTCTGCTGGTGGGCAGA G AAG ACA GA AACG AC AT G AG CA C AG C A GGAAAAGTAATCAAATGCAAAGCAGCTG TGCTATGGGAGGTAAAGAAACCCTTTTC CATTGAGGATGTGGAGGTTGCACCTCCT AAGGCTTATGAAGTTCGCATTAAGATGG alcohol deshidrogenase IB TGGCTGTAGGAATCTGTCACACAGATGA (clase I), polipéptido beta CCACGTGGTTAGTGGCAACCTGGTGAC CCCCCTTCCTGTGATTTTAGGCCATGAG GCAGCCGGCATCGTGGAGAGTGTTGGA G AAG G GG TG ACT AC A GTC AAA CC AG GT GATAAAGTCATCCCGCTCTTTACTCCTC AGTGTGGAAAATGCAGAGTTTGTAAAAA CCCGGAGAGCAACTACTGCTTGAAAAAT GATCTAGGCAATCCTCGGGGGACCCTG CAGGATGGCACCAGGAGGTTCACCTGC AGGGGGAAGCCCATTCACCACTTCCTTG GCACCAGCACCTTCTCCCAGTACACGGT GGTGGATGAGAATGCAGTGGCCAAAATT GATGCAGCCTCGCCCCTGGAGAAAGTC TGCCTCATTGGCTGTGGATTCTCGACTG GTTATGGGTCTGCAGTTAACGTTGCCAA GGTCACCCCAGGCTCTACCTGTGCTGT GTTTGGCCTGGGAGGGGTCGGCCTATC TGCTGTTATGGGCTGTAAAGCAGCTGGA GCAGCCAGAATCATTGCGGTGGACATCA ACAAGGACAAATTTGCAAAGGCCAAAGA GTTGG GTG CCACTGAATG CATCAACCCT CAAG ACTACAAGAAACCCATCCAG GAAG TGCTAAAGGAAATGACTGATGGAGGTGT GGATTTTTCGTTTGAAGTCATCGGTCGG CTTGACACCATGATGGCTTCCCTGTTAT GTTGTCATG AG GCATGTG G CACAAG CGT CATCGTAGGGGTACCTCCTGCTTCCCAG AACCTCTCAATAAACCCTATGCTG CTACT G ACTGG ACG CACCTG G AAG GG GG CTGT TTATGGTGGCTTTAAGAGTAAAGAAGGT ATCCCAAAACTTGTGGCTGATTTTATGG CTAAGAAGTTTTCACTGGATGCGTTAATA ACCCATGTTTTACCTTTTGAAAAAATAAA TGAAGGATTTGACCTGCTTCACTCTGGG AAAAGTATCCGTACCGTCCTGACGTTTT GAGGCAATAGAGATGCCTTCCCCTGTAG CAGTCTTCAGCCTCCTCTACCCTACAAG ATCTGGAGCAACAGCTAGGAAATATCAT TMTTCAGCTCTTCAGAGATGTTATCAAT AAATTACACATG GGGG CTTTCCAAAGAA ATGGAAATTGATGGGAAATTATTTTTCAG GAAAATTTAAAATTCAAGTGAGAAGTAAA TAAAGTGTTGAACATCAGCTGGGGAATT GAAG CCAACAAACCTTCCTTCTTAACCA TTCTACTGTGTCACCTTTGCCATTGAGG AAAAATATTCCTGTGACTTCTTGCATTTT TG GTATCTTCATA ATCTTTAGTCATCG AA TCCCAGTGGAGGGGACCCTTTTACTTGC CCTGAACATACACATGCTGGGCCATTGT GATTGAAGTCTTCTAACTCTGTCTCAGTT TTCACTGTCGACATTTTCCTTTTTCTAAT AAAAATGTACCAAATCCCTGGGGTAAAA GCTAGGGTAAGGTAAAGGATAGACTCAC ATTTACAAGTAGTGAAGGTCCAAGAGTT CTAAATAC AG GAAATTTCTTAG GAACTCA AATAAAATGCCCCACATTTTACTACAGTA AATGGCAGTGTTTTTATGACTTTTATACT ATTTCTTTATGGTCGATATACAATTGATT TTTTAAAATAATAGCAGATTTCTTGCTTC ATATGACAAAGCCTCAATTACTAATTGTA AAAACTGAACTATTCCCAGAATCATGTTC AAAAAATCTGTAATTTTTGCTGATGAAAG TGCTT C ATTG ACT AA AC AG T ATTA GTTTG TGGCTATAAATGATTATTTAGATGATGAC TGAAAATGTGTATAAAGTAATTAAAAGTA ATATG GTG GCTTTA AGTG TAGAGATG GG ATGGCAAATGCTGTGAATGCAGAATGTA AAATTG GTAACTA AG AAATG GCACAAAC ACCTTAAG CAATATATTTTCCTAGTAGAT ATATATATACACATACATATATACACATA TACAAATGTATATTTTTGCAAAATTGTTTT CAATCTAGAACTTTTCTATTAACTACCAT GTCTTAAAATCAAGTCTATAATCCTAGCA TTAGTTTAATATTTTGAATATGTAAAGAC CTGTGTTAATGCTTTGTTAATGCTTTTCC CACTCTCATTTGTTAATGCTTTCCCACTC TCAGGGGAAGGATTTGCATTTTGAGCTT TATCTCTAAATGTGACATGCAAAGATTAT TCCTGGTAAAGGAGGTAGCTGTCTCCAA AAATGCTATTGTTGCAATATCTACATTCT ATTTCAT ATT ATGAAAGACCTTAG ACATA AAGTAAAATAGTTTATCATTTACTGTGTG ATCTTCAGTAAGTCTCTCAGGCTCTCTG AGCTTGTTCATCCTTTGTTTTGAAAAAAT TACTCAACCAATCCATTACAGCTTAACCA AGATTAAATGGGATGATGTTAATGAAAG AGCTTCGCC >gi|36944|emb|X02592.1 |HSTCRAR ARNm humano para la cadena del receptor alfa Constante del receptor alfa (TCR-alfa) de células de células T /// Constante TTTTTGAAACCCTTCAAAGGCAGAGACT del receptor alfa de células TGTCCAGCCTAACCTGCCTGCTGCTCCT T AG CTCCTGAGG CTCAGG G CCCTTGG CT TCTGTCCGCTCTGCTCAGGGCCCTCCA G CGTGG CCACTG CT CAG CCATG CTCCT GCTGCTCGTCCCAGTGCTCGAGGTGATT TTTACCCTGGGAGGAACCAGAGCCCAG TCGGTGACCCAGCTTGGCAGCCACGTC TCTGTCTCTGAAGGAGCCCTGGTTCTGC TGAGGTGCAACTACTCATCGTCTGTTCC ACCATATCTCTTCTGGTATGTGCAATACC CCAACCAAGGACTCCAGCTTCTCCTGAA GTACACATCAGCGGCCACCCTGGTTAAA GG C AT CAA CGG TTTTGAG G CTG AATTT A AGAAGAGTGAAACCTCCTTCCACCTGAC GAAACCCTCAGCCCATATGAGCGACGC GGCTGAGTACTTCTGTGCTGTGAGTGAT CTCGAACCGAACAGCAGTGCTTCCAAGA TAATCTTTGGATCAGGGACCAGACTCAG CATCCGGCCAAATATCCAGAACCCTGAC CCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTA AATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATT CACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGT CACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATAT CACAG ACAAAACTGTGCTAGACATGAGG TCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTG TGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGC ATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATT ATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCC CAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGT CGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAAC CTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTG GATGAGCTCTGAAAATTGTTTCGTAGCA GAGAACAGCTCTTTGCATCCGGAGAGTG GACAAGAAAATGATGCCACCAGTCCCCA TTTCTCAACACGTCATGAAGGGTCCTTC CAAGTTCCTGTCCTGTGTGCTGTAATGA ATGTGGTCTTCATCACCATTTTAATCATA GCTCTCATTGCCTTATCAGTGGGCCAAT ACAATTGTCCAGGCCAATACACATTCTC AATGCCATCAGACAGCCATGTTTCTTCA TGCTCTGAGGACTGGGTTGGCTACCAG AGGAAATGCTACTTTATTTCTACTGTGAA GAGGAG CTG G ACTTCAG CCCAAAATGCT TGTTCTGAACATGGTGCTACTCTTGCTG TCATTGATTCTGAAAAGGACATGAACTTT CTAAAACGATACGCAGGTAGAGAGGAAC 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GCAAGACATAGAATAGTGTTGGAAAATG TGCAATATGTGATGTGGCAAATCTCTATT AGGAAATATTCTGTAATCTTCAGACCTAG AAT AAT ACTAGTCTT ATAAT AG GTTTGTG ACTTTCCTAAATCAATTCTATTACGTGCA ATACTTCAATACTTCATTTAAAATATTTTT AT GT G C AAT AA AATGT ATTT GTTTG T ATT TTGTGTTCAGTACAATTATAAGCTGTTTT TATATATGTGAAATAAAAGTAGAATAAAC GGGCTACCAGTGCCGACAATGCAATGC A GC A ATTC A C AAG AA GT GT ATT G AT AAA GTTATAGCAAAGTGCACAGGATCAGCTA TCAATAGCCGAGAAACCATGTTCCACAA GGAGAGATTCAAAATTGACATGCCACAC AGATTTAAAGTCTACAATTACAAGAGCC CGACCTTCTGTGAACACTGTGGGACCCT GCTGTGGGGACTGGCACGGCAAGGACT CAAGTGTGATGCATGTGGCATGAATGTG CATCATAGATGCCAGACAAAGGTGGCCA ACCTTTGTG GCATA AACCAG AAGCTAAT GGCTGAAGCGCTGGCCATGATTGAGAG CACTCAACAGGCTCGCTGCTTAAGAGAT ACTGAACAGATCTTCAGAGAAGGTCCGG TTGAAATTGGTCTCCCATGCTCCATCAA AAATGAAGCAAGGCCGCCATGTTTACCG ACACCGGGAAAAAGAGAGCCTCAGGGC ATTTCCTGGGAGTCTCCGTTGGATGAGG TGGATAAAATGTGCCATCTTCCAGAACC TGAACTGAACAAAGAAAGACCATCTCTG CAGATTAAACTAAAAATTGAGGATTTTAT CTTG C ACAA AATGTTGG G GA AAG GA AGT TTTGGCAAGGTCTTCCTGGCAGAATTCA AGAAAACCAATCAATTTTTCGCAATAAAG GCCTTAAAGAAAGATGTGGTCTTGATGG ACGATGATGTTGAGTGCACGATGGTAGA GAAGAGAGTTCTTTCCTTGGCCTGGGAG CATCCGTTTCTGACGCACATGTTTTGTA CATTCCAGACCAAGGAAAACCTCTTTTTT GTGATGGAGTACCTCAACGGAGGGGAC TTAATGTACCACATCCAAAGCTGCCACA AGTTCGACCTTTCCAGAGCGACGTTTTA T G CT G CTG AA AT C ATTCTT GGT CTG C AG TTCCTTCATTCCAAAGGAATAGTCTACAG GGACCTGAAGCTAGATAACATCCTGTTA GACAAAGATGGACATATCAAGATCGCGG ATTTTGGAATGTGCAAGGAGAACATGTT AG G AGATG CCAAGACG AATACCTTCTGT GGGACACCTGACTACATCGCCCCAGAG ATCTTGCTGGGTCAGAAATACAACCACT CTGTGGACTGGTGGTCCTTCGGGGTTCT CCTTT AT GA AAT G CTG ATTG GTC A GT CG CCTTTCCACGGGCAGGATGAGGAGGAG CTCTTCCACTCCATCCGCATGGACAATC CCTTTTACCCACG GTG GCTG GAGAAGG AAG CA AAG G ACCTTCTG GTGA AG CTCTT CGTGCGAGAACCTGAGAAGAGGCTGGG CGTGAGGGGAGACATCCGCCAGCACCC TTTGTTTCGGGAGATCAACTGGGAGGAA CTTGAACGGAAGGAGATTGACCCACCGT TCCGGCCGAAAGTGAAATCACCATTTGA CTGCAGCAATTTCGACAAAGAATTCTTAA ACGAGAAGCCCCGGCTGTCATTTGCCG ACAGAGCACTGATCAACAGCATGGACCA GAATATGTTCAGGAACTTTTCCTTCATGA ACCCCGGGATGGAGCGGCTGATATCCT GAATCTTGCCCCTCCAGAGACAGGAAAG AATTTGCCTTCTCCCTGGGAACTGGTTC AAGAGACACTGCTTGGGTTCCTTTTTCA ACTTG GAAAAAGAAAG AAACACTCAACA ATAAAGACTGAGACCCGTTCGCCCCCAT GTGACTTTTATCTGTAGCAGAAACCAAG TCTACTTCACTAATGACGATGCCGTGTG TCTCGTCTCCTGACATGTCTCACAGACG CTCCTGAAGTTAGGTCATTACTAACCATA GTTATTTACTTGAAAGATGGGTCTCCGC ACTTGGAAAGGTTTCAAGACTTGATACT G CAATAA ATTATG G CTCTTCACCTG G GC GCCAACTGCTGATCAATGAAATGCTTGT TGAATCAGGGGCAAACGGAGTACAGAC GTCTCAAGACTGAAACGGCCCCATTGCC TGGTCTAGTAGCGGATCTCACTCAGCCG CAGACAAGTAATCACTAACCCGTTTTATT CTATTCCTATCTGTGGATGTGTAAATGG CTGGGGGGCCAGCCCTGGATAGGTTTT TATGG G AATTCTTTACAATAAACATAGCT TGTAACTTGAGATCTACAAATCCATTCAT CCTGATTGGGCATGAAATCCATGGTCAA G AG GACAAGTG G AAAGTG AGAGGGAAG GTTTGCTAGACACCTTCGCTTGTTATCTT GTCAAGATAGAAAAGATAGTATCATTTCA CCCTTGCCAGTAAAAACCTTTCCATCCA CCCATTCTCAGCAGACTCCAGTATTGGC ACAGTCACTCACTGCCATTCTCACACTA I A ACAAGAAAAGAAATGAAGTG CATAAG TCTCCTGGGAAAAGAACCTTAACCCCTT CTCGTGCCATGACTGGTGATTTCATGAC TCATAAGCCCCTCCGTAGGCATCATTCA AG ATCAATGG CCCATGCATG CTGTTTG C AG CAGTCAATTG AGTTG AATTAG AATTC CAACCATACATTTTAAAGGTATTTGTGCT GTGTGTATATTTTGATAAAATGTTGTGAC TTCATGGCAAACAGGTGGATGTGTAAAA ATGGAATAAAAAAAAAAAAAGAGTCAAAA AAAAAAAAA >g¡|339011 |gb|M15564.1 |HUMTCBYZ ARNm de la región de la cadena V del receptor beta transpuesto de células T (V- D-J) humano, completo cds GTAAAGCTCCCATCCTGCCCTGACCCTG CCATGGGCACCAGCCTCCTCTGCTGGA TGGCCCTGTGTCTCCTGGGGGCAGATC variable 19 del receptor ACGCAGATACTGGAGTCTCCCAGAACCC beta de célu las T/// C A GA CAC AAC ATC A C AAA GA GG GG ACA constante 1 del receptor G AATGTAACTTTCAG GTGTGATCCAATTT beta de células T CTGAACACAACCGCC I I I ATTGGTACCG ACAGACCCTGGGGCAGGGCCCAGAGTT TCTGACTTACTTCCAGAATGAAGCTCAA CTA GA AAA AT C AAG GCT G CTC AGT GATC GGTTCTCTGCAGAGAGGCCTAAGGGAT CTTTCTCCACCTTGGAGATCCAGCGCAC AGAGCAGGGGGACTCGGCCATGTATCT CTG TGCC AG C AG CTT AG C AG GG TTG AAT CAGCCCCAGCATTTTGGTGATGGGACTC GACTCTCCATCCTAGAGGACCTGAACAA GGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGTGTTT GAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCCCACA CCCAAAAGGCCACACTGGTGTGCCTGG CCACAGGTATCTTCCCTGACCACGTGGA 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GTTAAGCAAAATTCACCATCCCTGAGCG receptor delta de células T///| TCCAGGAAGGAAGAATTTCTATTCTGAA variable 20 del recepto alfa CTGTG ACTATACTAACAG CATGTTTG ATT de células lili unión 17 del ATTTCCTATGGTACAAAAAATACCCTGCT receptor alfa de células T /// GAAGGTCCTACATTCCTGATATCTATAA constante del receptor alfa GTTCCATTAAGGATAAAAATGAA GATGG de células T AAGATTCACTGTCTTCTTAAACAAAAGTG CCAAGCACCTCTCTCTGCACATTGTGCC CTCCCAGCCTGGAGACTCTGCAGTGTAC TTCTGTGC AG CAA AGG GGGCCGG CACT GCCAGTAAACTCACCTTTGGGACTGGAA CAAGACTTCAGGTCACGCTCGATATCCA GAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCT GAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCT GTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCA AACAAATGTGTCACAAAGTAAG GATTCT GATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGC TAGACATGAG GTCTATG GACTTCAAG AG CAACAGTGCTGTG GCCTG GAG CAACAA ATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTC AACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCT TCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGA TGTCAAG CTG GTCG AG AAAAG CTTTGAA ACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCT GTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTC CTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCA TGACGCTG CGG CTGTG GTCCAG CTG AG ATCTG C AAG ATTGTA AGA CAG CCTGTG C TCCCTCGCTCCTTCCTCTGCATTGCCCC TCTTCTCCCTCTCCAAACAGAGGGAACT CTCCCACCCCCAAGGAGGTGAAAGCTG CTACCACCCTCTGTGCC >gi|339406|gb|M30894.1 |HUMTCRGAD región V^J-C del ARNm de la cadena gamma del receptor Ti transpuesto de células T Humano, completo cds GAATCAGGAAGACCAGCTCCTCCTACTG TCTTCTGTGTTACGGGATCAGCGTTCCT constante 2 del receptor TGTTGAGTGGGACCTGAGTTTTGAGAGG gamma de células T GTCTTCTGCTCCTCTTGGTCTGGTCCCT TACTTCCAAGAGCCCCAGAGAGGAAGG CATGCTGTTGGCTCTAGCTCTGCTTCTA GCTTTCCTGCCTCCTGCCAGTCAGAAAT CTTCCAACTTG GAAGG G AG AACAA AGTC AGTCACCAGGCCAACTGGGTCATCAGCT GTAATCACTTGTGATCTTCCTGTAGAAAA TGCCGTCTACACCCACTGGTACCTACAC CAGGAG GG GAAGG CCCCACAG CGTCTT CTGTACTATGACTCCTACAACTCCAGGG TTGTGTTGGAATCAGGAATCAGTCGAGA AAAGTATCATACTTATGCAAGCACAGGG AAGAGCCTTAAATTTATACTGGAAAATCT AATTGAACGTGACTCTGGGGTCTATTAC TGTGCCACCTGGAAGGATTATTATAAGA AACTCTTTGGCAGTGGAACAACACTTGT TGTCACAGATAAACAACTTGATGCAGAT GTTTCCCCCAAGCCCACTATTTTTCTTCC TTCGATTGCTGAAACAAAACTCCAGAAG GCTG GAACATATCTTTGTCTTCTTG AGAA ATTTTTCCCAGATATTATTAAGATACATT GGCAAGAAAAGAAGAGCAACACGATTCT GGGATCCCAGGAGGGGAACACCATGAA GACTAACGACACATACATGAAATTTAGC TGGTTAACGGTGCCAGAAGAGTCACTG GACAAAGAACACAGATGTATCGTCAGAC ATGAGAATAATAAAAACGGAATTGATCAA GAAATTATCTTTCCTCCAATAAAGACAGA TGTCACCACAGTGGATCCCAAAGACAGT TATTCAAAAG ATG CA AATG ATGTCACCA CAGTGGATCCCAAATACAATTATTCAAA GGATGCAAATGATGTCATCACAATGGAT CCCAAAGACAATTGGTCAAAAGATGCAA ATGATACACTACTGCTGCAGCTCACAAA CACCTCTGCATATTACATGTACCTCCTC CTGCTCCTCAAGAGTGTGGTCTATTTTG CCATCATCACCTGCTGTCTGCTTGGAAG AACG GCTTTCTG CTG CAAT G GA GA GA AA TC ATA ACAG ACG GTG GCAC A AG GAG G C CATCTTTTCCTCATCGGTTATTGTCCCTA GAAGCGTCTTCTGAGGATCTAGTTGGGC TTTCTTTCTGGGTTTGGGCCATTTCAGTT CTCATGTGTGTACTATTCTATCATTATTG TATAATGGTTTTCAAACCAGTGGGCACA CAGAGAACCTCAGTCTGTAATAACAATG AGGAATAGCCATGGCGATCTCCAGCAC CAATCTCTCCATGTTTTCCACAGCTCCTC CAGCCAACCCAAATAGCGCCTGCTATAG TGT AG ACAG CCTG CGG CTTCT AG CCTTG TCCCTCTCTTAGTGTTCTTTAATCAGATA ACTGCCTGGAAGCCTTTCATTTTACACG CCCTGAAGCAGTCTTCTTTGCTAGTTGA ATTATGTGGTGTGTTTTTCCGTAATAAGC AAAATAAATTT variable 21 -1 del receptor >gi |3002924|gb|AF043179.1 |AF043179 beta de células T /// variable ARNm de la cadena del receptor beta de 19 del receptor beta de células T (TCRBV13S1-TCRBJ2S1 ) de células T /// variable 5-4 del Homo sapiens, completo cds receptor beta de células T ATGAGCATCGGCCTCCTGTGCTGTGCA /// variable 3-1 del receptor GCCTTGTCTCTCCTGTGGGCAGGTCCA beta de células T /// GTGAATGCTGGTGTCACTCAGACCCCAA constante 1 del receptor AATTCCAGGTCCTGAAGACAGGACAGAG beta de células T CATGACACTGCAGTGTGCCCAGGATATG AACCATGAATACATGTCCTGGTATCGAC AAGACCCAGGCATGGGGCTGAGGCTGA TTCATTACTCAGTTGGTGCTGGTATCACT GACCAAGGAGAAGTCCCCAATGGCTAC AATGTCTCCAGATCAACCACAGAGGATT T CCCG CTC AGG CT GCT GTCG GCT G CT C CCTCCCAGACATCTGTGTACTTCTGTGC CAG CAGTTTCCCCCGG CAG CCGTCCTA CAATGAGCAGTTCTTCGGGCCAGGGAC ACGGCTCACCGTGCTAGAGGACCTGAA AAACGTGTTCCCACCCGAGGTCGCTGT GTTTGAGCCATCAGAAGCAGAGATCTCC CACACCCAAAAGGCCACACTG GTGTG C CTGGCCACAGGTTTCTACCCCGACCAC GTGGAGCTGAGCTGGTGGGTGAATGGG AAG G AGG TGCACAGTG GG GTCAG CACA GACCCGCAGCCCCTCAAGGAGCAGCCC GCCCTCAATGACTCCAGATACTGCCTGA GCAGCCGCCTGAGGGTCTCGGCCACCT TCTGGCAGAACCCCCGCAACCACTTCC GCTGTCAAGTCCAGTTCTACGGGCTCTC GGAGAATGACGAGTGGACCCAGGATAG GGCCAAACCTGTCACCCAGATCGTCAG CGCCGAGGCCTGGGGTAGAGCAGACTG TGGCTTCACCTCCGAGTCTTACCAGCAA GGGGTCCTGTCTGCCACCATCCTCTATG AGATCTTGCTAGGGAAGGCCACCTTGTA TGCTGTGCTGGTCAGTGCCCTCGTGCT GATGGCCATGGTCAAGAGAAAGGAnCC AGAGGCTGA >g¡|1 100165|gb|L34703.1 IHUMTCRAZ cadena del receptor alfa de células T (TCRA) de Homo sapiens, ARNm (HLA-A1 , 24; B7, 8; DR 1 , 3), completo cds ATG GCATG CCCTG G CTTCCTGTGG G CA CTTGTGATCTCCACCTGTCTTGAATTTAG CATGGCTCAGACAGTCACTCAGTCTCAA CCAGAGATGTCTGTGCAGGAGGCAGAG ACCGTGACCCTGAGCTGCACATATGACA CCAGTGAGAGTGATTATTATTTATTCTGG TACAAGCAGCCTCCCAGCAGGCAGATG ATTCTCGTTATTCGCCAAGAAG CTTATAA Locus del receptor alfa de GCAACAGAATGCAACAGAGAATCGTTTC células T TCTGTGAACTTCCAG AA AG CAGCCAAAT CCTTCAGTCTCAAGATCTCAGACTCACA GCTGGGGGATGCCGCGATGTATTTCTGT G CTTAT AG G AGTG CATACTCTG GG G CTG GGAGTTACCAACTCACTTTCGGGAAGGG GACCAAACTCTCGGTCATACCAAATATC CAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAG CTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGT CTGTCTG CCTATTCACCG ATTTTG ATTCT CAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATT CTG ATG T GT AT AT C A CA G A C AAAA CT GT GCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAG AGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAAC GARATCCTGCTAGGGAAGGCCACCCTG TATGCTGTGCTGGTCAGCGCCCTTGTGT TG ATGGCCATG GTCAAG AG AAAG GATTT CTG AAG G CAGCCCTGGAAGTG GA ATTAA GAACTTCTAACCCGTCATGGTTTCAATA CACATTCTTCTTTTGCCAGCGCTTCTGAA GAGCTGCTCTCACCTCTCTGCATCCCAA TAGATATCCCCCTATGTGCATGCACACC TGCACACTCACGGCTGAAATCTCCCTAA CCCAGG GGG ACCTTAGCATG CCTAAGT GACTAAACCAATAAAAATGTTCTG GTCT GGCCTGA >gi|98985799|ref|NM_000732.4| molécula CD d de Homo sapiens, delta (complejo CD3-TCR) (CD3D), variante 1 de transcripción, AR m AGAGAAGCAGACATCTTCTAGTTCCTCC CCCACTCTCCTCTTTCCGGTACCTGTGA GTCAGCTAGGGGAGGGCAGCTCTCACC antígeno CD3D, polipéptido CAGGCTGATAGTTCGGTGACCTGGCTTT delta (complejo T¡T3) ATCTACTGGATGAGTTCCGCTGGGAGAT G GAACATAG CACGTTTCTCTCTGG CCTG GTACTGGCTACCCTTCTCTCGCAAGTGA GCCCCTTCAAGATACCTATAGAGGAACT TGAGGACAGAGTGTTTGTGAATTGCAAT ACCAGCATCACATGGGTAGAGGGAACG GTGGGAACACTGCTCTCAGACATTACAA GACTGGACCTGGGAAAACGCATCCTGG AUUUACC5AÜGAATATA I AÜÜTGTAATGG GACAGATATATACAAGGACAAAGAATCT ACCGTGCAAGTTCATTATCGAATGTGCC AGAGCTGTGTGGAGCTGGATCCAGCCA CCGTGGCTGGCATCATTGTCACTGATGT CATTGCCACTCTGCTCCTTGCTTTGGGA GTCTTCTGCTTTGCTGGACATGAGACTG GAAGGCTGTCTGGGGCTGCCGACACAC AAGCTCTGTTGAGGAATGACCAGGTCTA TCAGCCCCTCCGAGATCGAGATGATGCT CAGTACAGCCACCTTGGAGGAAACTGG GCTCGGAACAAGTGAACCTGAGACTGG TGGCTTCTAGAAGCAGCCATTACCAACT GTACCTTCCCTTCTTGCTCAGCCAATAA ATATATCCTCTTTCACTCAGAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA constante 2 del receptor >gi|339168|gb|M13231.1 |HUMTCGXH gamma de células T /// ARNm de la línea cellular de la cadena del variable 9 del receptor receptor gamma transpuesto de manera gamma de células T /// aberrante de células T humano HPB-ML similar a la región PT- TGGCATGCGGTGGGCCCTACTGGTGCT gamma-1/2 de la cadena C TCTAGCTTTCCTGTCTCCTGCCAGTCAG del receptor gamma de AAATCTTCCAACTTGGAAGGGAGAACGA células T /// similar al AGTCAGTCACCAGGCAGACTGGGTCAT precursor de la reg ión PT- CTGCTGAAATCACTTGCGATCTTACTGT gam ma-1 /2 de la cadena V AACAAATACCTTCTACATCCACTGGTAC del receptor gamma de CT AC ACC AG G AG GG GAA GG CCCC AC AG células T /// proteína del CGTCTTCTGTACTATGACGTCTCCACTG marco alternativo de lectura CAAGGGATGTGTTGGAATCAGGACTCAG de TCR gamma TCCAGGAAAGTATTATACTCATACACCC AGGAGGTGGAGCTGGATATTGAGACTG CAAA ATCTAATTGAAAATG ATTCTG GG GT CT ATTACTGTG CCACCTG G GACAGG CAA AAATTATTATAAGAAACTCTTTGGCAGTG GA AC AA C ACTTG TTG T CA C AG AT AAA C A ACTTGATGCAGATGTTTCCCCCAAGCCC ACTATTTTTCTTCCTTCAATTG CTG AAAC AAAACTCCAGAAGGCTGGAACATACCTT TGTCTTCTTGAGAAATTTTTCCCAGATAT TATTA AG ATACATTGG CAAG AA AAG AAG AGCAACACGATTCTGGGATCCCAGGAG GGGAACACCATGAAGACTAACGACACAT ACATGAAATTTAGCTGGTTAACGGTGCC AGAAGAGTCACTGGACAAAGAACACAGA TGTATCGTCAGACATGAGAATAATAAAAA CGGAATTGATCAAGAAATTATCTTTCCTC CAATAAAGACAGATGTCACCACAGTGGA TCCCAAAGACAGTTATTCAAAAGATGCA A ATGATGTC ATCAC AATG GATCCCAA AG ACAATTGGTCAAAAGATGCAAATGATAC ACTACTGCTGCAGCTCACAAACACCTCT GCATATTACATGTACCTCCTCCTGCTCC TCAAGAGTGTGGTCTATTTTGCCATCAT CACCTGCTGTCTGCTTGGAAGAACGGCT TTCTG CTGCAATG G AGAGAAATCATAAC AGACGGTGGCACAAGGAGGCCATCTTTT CCTCATCGGTTATTGTCCCTAGAAGCGT CTTCTGAGGATCTAGTTGGGCTTTCTTT CTGGGTTTGGGCCATTTCAGTTCTCATG TGTGTACTATTCTATCATTATTGTATAAT GGTTTTCAAACCAGTGGGCACACAGAGA ACCTCAGTCTGTAATAACAATG AG G AAT AG GCATG G CG ATCTCCAG CACC AATCTC TCCATGTTTTCCACAGCTCCTCCAGCCA ACCCAAATAGCGCCTGCTATAGTGTAGA CAGCCTGCGGCTTCTAGCCTTGTCCCTC TCTTAGTGTTCTTTA ATCAG ATAACTG CC TGGAAGCCTTTCATTTTACACGCCCTGA AGCAGTCTTCTTTGCTAGTTGAATTATGT GGTGTGTTTTTCCGTAATAAG CAAAATAA ATTTAAAAAAATGAAAA >gi| 10437303|dbj| AK024890.11 ADNc de Homo sapiens: FLJ21237 fis, clon COL01114GTCAAAGGAATAATCCCATCT AAAAAGACGAAACAGAAAGAAGTGTATC CTGCTACACCTGCATGCACCCCAAGCAA CCGTCTCACAG CTAAAG G AG CAGAGGA G ACTCTTG G ACCTCAGGTAAG CTTCAG G Familia del dominio de AAGAGGAGCAGGCTTCAAGTCTCACAGT pirina y HIN, miembro 1 GGAAGCTCTGCTGTGGCTGTTCCACTCA ATCTGTCCAGCAGGCAGTTATTTCTTCAT ATGTTTCCCATCAAGTTTCAGATTTATCA AATTACATAATAATTGATCATCTTTCTG C AAGGCAACAAGTTAAACGCTTTAGTAAA CATAATGTAAATATACATAAAATAAATAT AATATTTTCATCTCCAATAGAGAAGGATG TT CTTGAGAGTCAGATAAAAAAACGTT TGCCTATGTTTACAAAAGCCTAGTTTCTT AACTGCAAGTCAGCATATCCCAAAACAC AAGTAATTAAGGAATGATGTGTGTTACTT TCTCTG CTCCCTTTTTAAAAATG AAACCA TCTATG CCATGTTCTTTCAATTGG CCTG GGGATGTACTTAAGTTTCCAAGAAAAAC AATTTATATACAATAAATATATTACCTTGT AATGAAAATGTGCTCTGCTTCATTTGACA CTGAAAGTAATTAACAAGAAAAATAAACT ACTTGTAGAAAAGAAAAAAACCATCTGA AGAAGAGACTGGAACCAAAAGGAGTAA GATGTCCAAAGAG CAG ACTCGG CCTTCC TGCTCTGCAGGAGCCAGCACGTCCACA GCCATGGGCCGTTCCCCACCTCCCCAG ACCTCATCATCAGCTCCACCCAACACTT CCTCAACTGAGGTACACTCTTCCTGGTC CCCTTTTGATTCATTTTCTTCAACCCAAA ATGTAG G AATCTGATTTCATCTTCTACTG AAAAATGACATCAATCATCAGCCAGTAA ATCAAATGTATAGACTGAGAATTAACTGC ATTTTAATCTTTTG CTTCCACAGG CATAT TTGATGAACTTGACATTATCTCTGACTGC AGGAAGTTTTCTGTCCTGTGCTGTTTGG GGAAGAGACAGAGAACTGCGGAATCTG GAACTTTCAGCAACAGACTCACTGTCTA CTGCCCCCATCTATTATACACCCATTCC CTTTG CTCACTA ATTTGTTCAAGTTTCTC GAGGCACAGATAAAGATAAGTTTTACTG TCATGCTGCTTTTAACATAACAGAGCAA CATCACCTAGG AAAAAAGTTTGTAG G AG GATTTTTAATCCATATATTTGTCTTATGG CTAGATAAAGATTTCTCTGAAAAAAAGAA GCATGTCAGGAATCTCTGGGTGCCCCTT TTTCCTCTGGGGACTTCTAGCATTGTTG GGCTTGGCTTTGGTTATATCACTGATCTT CAATATTTCCCACTATGTG GAAAAGCAA CGACAAGATAAAATGTACAGCTACTCCA GTGACCACACCAGGGTTGATGAGTATTA TATTGAAGACACACCAATTTATGGTAACT TAGATGATATG ATTTCAG AACCAATG GAT G AAA ATTGCTATG AACAA ATGAAAG CCC GACCAGAGAAATCTGTAAATAAGATGCA GGAAGCCACCCCATCTGCACAGGCAAC CAATGAAACACAGATGTGCTACGCCTCA CTTGATCACAGCGTTAAGGGGAAGCGTA GAAAGCCCAGGAAACAGAATACTCATTT CTCAGACAAGGATGGAGATGAGCAACTA CATGCAATAGATGCCAGCGTTTCTAAGA CCACCTTAGTAGACAGTTTCTCCCCAGA AAGCCAGGCAGTAGAGGAAAACATTCAT GATGATCCCATCAGACTGTTTGGATTGA TCCGTGCTAAGAGAGAACCTATAAACTA G CTG G ACC ATGATCTAG TTCA ATGATTT GGCTCCTATTGAAGATGGCTTCTAAGAA AACA AG ATGCACAG AGG ACACAGAAG G ACTTGG CAG CAGG GTGATGACCTGATCA TTTG TTG AT G GG ATGG TG G CTT ACCT CT TATTCACAGCTTACACTTATGCATGCCAA ATGTAAGG CCATG AAAATCAGTATTTCAA AT AACTT AAA AAATG CTTTACTACT A AAA TGTAAAAAATTAATGTGCTCACCTCGGC AGCACATATACTAAAAATTAATAAGACCC AGCTTGAAAATTGAGCCTGATAACAAGA TTACAAATTCACAATACCTAATACTTAGG GAAATATAAAAATTTAAGCATGAATGCGT TCTGGAACACGTTAGAAGAAAAATAAAA G CCAATG AGTTTTTTTTTAATTCTCCTTT CTCACCA ATGG G CAATAG CCCATAATTG AAATAAATTTCTGATTGAAAGGTATAGGA AACATTAAAATGCATTACTAAGAGAAGTA ATATAATTTTCTTACAAAGTATTTTTCCCA AAGATAGCTTTACTATTTCAAAAATTGTC AAATTAATG CATG CTCCTTACAACAAACA AATATCAAAAAGAGTTTAGGAATTCTACT AGCCAGAGATAGTCACTTGGAGAAACTT TCTATATATCCTTCTAAATATTTTTCTGG GC ATG CTTATG T AT GT AC ATCA GTTGTTT CTTTTTATTTTGAACCAAAAATGTGGTTT CTTTT GT AC A C ATT A CTT AA ACTTT CTTTC CAGTCAACAATATATTGTGGATTTATTTT CACTGTTATATTTAACTATATATAAATAC GCATATATTGTAATTTTAATGTCTGCTTA GCACCCCACTGATAACCAAATCACAGTT TATTTMATMTTnAATGACTTTTCAAAA AC AATTT ATTG AT G CAAA AAG C AAG GTT GAGATGACAATGTTTCTTTCAATAATTAA AAAATACTGCTTCAC >gi|l 9923571 |ref|NM_021 81.3| miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7) de Homo sapiens, ARNm CTTCCAGAGAGCAATATGGCTGGTTCCC CAACATGCCTCACCCTCATCTATATCCTT TGG CAG CTC ACAGG GTCAG CAG CCTCT GGACCCGTGAAAGAGCTGGTCGGTTCC GTTGGTGGGGCCGTGACTTTCCCCCTG AAGTCCAAAGTAAAGCAAGTTGACTCTA TTGTCTGGACCTTCAACACAACCCCTCT TG TCACC AT AC AG CC AG AAG G GG GCAC miembro 7 de la familia TATCATAGTG ACCCAA AATCGTA ATAG G SLAM GAGAGAGTAGACTTCCCAGATGGAGGC TACTCCCTGAAGCTCAGCAAACTGAAGA AGAATGACTCAGGGATCTACTATGTGGG GATATACAGCTCATCACTCCAGCAGCCC TCCACCCAGGAGTACGTGCTGCATGTCT ACGAGCACCTGTCAAAGCCTAAAGTCAC CATGGGTCTGCAGAGCAATAAGAATGGC ACCTGTGTGACCAATCTGACATGCTGCA TGGAACATGGGGAAGAGGATGTGATTTA TACCTGG AAGG CCCTG G GG CAAG CAG C CAATG AGTCCCATAATG G GTCCATCCTC CCCATCTCCTGGAGATGGGGAGAAAGT GATATGACCTTCATCTGCGTTGCCAGGA ACCCTGTCAGCAGAAACTTCTCAAGCCC CATCCTTGCCAGGAAGCTCTGTGAAGGT G CT GCT GAT GACCC A GATT CCT CCAT GG TCCTCCTGTGTCTCCTGTTGGTGCCCCT CCTGCTCAGTCTCTTTGTACTGGGGCTA TTTCTTTGGTTTCTGAAGAGAGAGAGAC AAGAAGAGTACATTGAAGAGAAGAAGAG AGTGGACATTTGTCGGGAAACTCCTAAC ATATGCCCCCATTCTGGAGAGAACACAG AGTACGACACAATCCCTCACACTAATAG AACAATCCTAAAGGAAGATCCAGCAAAT ACGGTTTACTCCACTGTGGAAATACCGA AAAAGATGGAAAATCCCCACTCACTGCT CACGATGCCAGACACACCAAGGCTATTT GCCTATGAGAATGTTATCTAGACAGCAG TGCACTCCCCTAAGTCTCTGCTCAAAAA AAAAACAATTCTCGGCCCAAAGAAAACA ATCAGAAGAATTCACTGATTTGACTAGAA ACATCA AG GA AGA ATGA AG AACG TTG AC TTTTTTCCAGGATAAATTATCTCTGATGC TTCTTTAGATTTAAGAGTTCATAATTCCA TCCACTGCTGAGAAATCTCCTCAAACCC AGAAGGTTTAATCACTTCATCCCAAAAAT GGGATTGTGAATGTCAGCAAACCATAAA AAAAGTGCTTAGAAGTATTCCTATAGAAA TGTAAATGCAAGGTCACACATATTAATGA CAGCCTGTTGTATTAATGATGGCTCCAG GTCAGTGTCTGGAGTTTCATTCCATCCC AGGGCTTGGATGTAAGGATTATACCAAG AGTCTTGCTACCAGGAGGGCAAGAAGA CCAAAACAGACAGACAAGTCCAGCAGAA G C AG ATG C ACCT G AC AAA AAT G GATG TA TTAATTGGCTCTATAAACTATGTGCCCAG C ACT AT GCT G AG CTT AC ACT AATTG GTC AGACGTGCTGTCTGCCCTCATGAAATTG GCTCCAAATGAATGAACTACTTTCATGA GCAGTTGTAGCAGGCCTGACCACAGATT CCCAGAGGGCCAGGTGTGGATCCACAG GACTTGAAGGTCAAAGTTCACAAAGATG AAGAATCAGGGTAGCTGACCATGTTTGG CAGATACTATAATGGAGACACAGAAGTG TGCATGGCCCAAGGACAAGGACCTCCA GCCAGGCTTCATTTATGCACTTGTGCTG CAAAAGAAAAGTCTAGGTTTTAAGGCTG TGCCAGAACCCATCCCAATAAAGAGACC G AG TCTG AAG T C AC ATT GT AA ATCTA GT G T AGG AG ACTTGG AG TC A GG CAG TG AG ACTGG TG G GG C ACGG G GG GC AG TGG G T ACTTG T AAA CCTTT AAA GATG GTT AATT CATTCAATAGATATTTATTAAGAACCTAT G CGG CCCG G CATGGTG G CTCACACCTG TAATCCCAG CACTTTG GG AG GCCAAGGT GGGTGGGTCATCTGAGGTCAGGAGTTC AAGACCAGCCTGGCCAACATGGTGAAA CCCCATCTCT ACTAAAGATACAAAAATTT GCTGAGCGTGGTGGTGTGCACcTGTAA TCCCAG CT ACTCGAGAG G CCAAG GCAT GAGAATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGA GGTTGCAGTGAGCTGAGATGGCACCAC TGCACTCCGGCCTAGGCAACGAGAGCA AAACTCCAATACAAACAAACAAACAAACA CCTGTG CTAG GTCAGTCTGGCACGTAAG ATGAACATCCCTACCAACACAGAGCTCA CCATCTCTTATACTTAAGTGAAAAACATG GG GA AG GG GA AAG GG GA ATGG CTGCTT TTGATATGTTCCCTGACACATATCTTGAA TGGAGACCTCCCTACCAAGTGATGAAAG TGTTGAAAAACTTAATAACAAATGCTTGT TG GG CAA GA AT GG GATTG AGG ATT AT CT TCTCTCAG AAAGG CATTGTGA AGG AATT GAGCCAGATCTCTCTCCCTACTGCAAAA CCCTATTGTAGTAAAAAAGTCTTCTTTAC TATCTTAATAAAACAGATATTGTGAGATT CAAAAAAAAAAAAAAAA >g¡|50428928|ref|NM_152997.2| Marco abierto de lectura 7 del cromosoma 4 (C4orf7) de Homo sapiens, ARNm TA AAA CAG CT ACA ATATTCCAGG G CCAG Marco abierto de lectura 7 TCACTTGCCATTTCTCATAACAGCGTCA del cromosoma 4 GAGAGAAAGAACTGACTGAAACGTTTGA GATGAAGAAAGTTCTCCTCCTGATCACA GCCATCTTGGCAGTGGCTGTTGGTTTCC CAGTCTCTCAAGACCAGGAACGAGAAAA GTGCACTGAGAAACATGGCTGTGGCAAA ACACAACTTG AACATCATGATTAAACG CT ACAACTCTACCGCTGCTACCAATGAGGT TCCTGAGGTCACAGTGTTTTCCAAGTCT CCCGTGACACTGGGTCAGCCCAACACC CTCATTTGTCTTGTGGACAACATCTTTCC TCCTGTGGTCAACATCACATGGCTGAGC AATGGGCAGTCAGTCACAGAAGGTGTTT CTGAGACCAGCTTCCTCTCCAAGAGTGA TCATTCCTTCTTCAAGATCAGTTACCTCA CCTTCCTCCCTTCTG CTG ATG AGATTTAT 10 GACTGCAAGGTGGAGCACTGGGGCCTG GACCAGCCTCTTCTGAAACACTGGGAGC CTGAGATTCCAGCCCCTATGTCAGAGCT CACAGAGACTGTGGTCTGTGCCCTGGG GTTGTCTGTGGGCCTCATGGGCATTGTG 15 GTGGGCACTGTCTTCATCATCCAAGGCC TGCGTTCAGTTGGTGCTTCCAGACACCA AGGGCCATTGTGAATCCCATCCTGGAAG GGAAGGTGCATCGCCATCTACAGGAGC AGAAGAATGGACTTGCTAAATGACCTAG CACTATTCTCTGGCCCGATTTATCATATC 20 CCTTTTCTCCTCCAAATATTTCTCCTCTC ACCTTTTCTCTGGGACTTAAGCTGCTATA TCCCCTCAGAGCTCACAAATGCCTTTAC ATTCTTTCCCTGACCTCCTGATTTTTTTT TTCTTTTCTCAAATGTTACCTACAAAGAC ATGCCTGGGGTAAGCCACCCGGCTACC 25 TAATTCCTCAGTMCCTCCATCTAAAATC TCCAAGGAAGCAATAAATTCCTTTTATGA GATCTATGTCAAATTTTTCCATCTTTCAT CCAGG G CTG ACTGA AACTATG GCTAATA ATTG GG GTACTCTTATGTTTCAATCCAAT 5 TTAACCTCATTTCCCAGATCATTTTTCAT GTCCAGTAACACAGAAGCCACCAAGTAC AGTATAGCCTGATAATATGTTGATTTCTT AGCTGACATTAATATTTCTTGCTTCCTTG TGTTCCCACCCTTGGCACTGCCACCCAC CCCTCAATTCAGGCAACAATGAAATTAAT 10 GGATACCGTCTGCCCTTGGCCCAGAATT GTTATAG CAAAAATTTTAG AACCA AAAAA TA AGTCTGTACTA ATTTCAATGTGG CTTT TA AAA GT ATG AC AG AG AAATA AG TT AG G ATAAAGGAAATTTGAATCTCA >g¡|3807951 |gb| Al 225238.1 |AI225238 15 qx12c04.x1 NCI_CGAP_Lym12 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2001126 3', ARNm sequence AGCGGCCGCCCTTTTTTTTTTTTTTTGAA TGTTTTTATATTTTTATGTTTTTCTCTCTC 31 Lo cus transcrito 20 ACCACATTAGAGATTCACATGTCAAAAAA AAAGTTCAAAGATTCCACTTAAATGGTAG TCAAAATTAAA AG CATGTTGTTTA ATTTG CCAACTATTCCATAAATCCTGTGCTTGAA G CACTACCTTTTATCAACCACTTG AA AG GAAGGAATATGAAGTGTGACTCTTGAGG ATTGCAGHCCATTTCTCCACAGACATA GCAGGGTGTGTAGTTCCAAATGGGTTTC TTCCAAAGTCATCTCCTCAGAGTAGGAC TGTCTGAGTAGTCATTCTGATAATGTTGC CATTAACTACAAGCACATCTGAGAACCC 5 TCG T AAG GA AG TG CCATT AG ATTC AG A >g¡|51466133|ref|XM_499518.1 1 PREDICHO: Homo sapiens LOC442534 (LOC442534), ARNm GGCCCAGCCCTAGGAGGGGGCAGTCCC ACAGCAGGCTCACACCCTGCCCTTCAGA 10 GTTGCAG CAG CTAATGCTG ATGCC AG G A CCTTGTCCTGCCAGGAAGCCTCTGATTA GGGCTGTGAACCAACTTCCTTTTCACAT Amfifisina (síndrome Stiff- CTGCAAGGACTCTGCTCTAAGCTCAAAT Man con autoantígeno de 32 TTTGCAGTTTCTGCTGTCATCACAGCTG 128 kDa de cáncer de GGAATGAGAAAGGGAAGGGGCTCCAGT 15 mama) TGGTCTCCCTCTGCCTCTGGAGCACACG TGGAGGACATGAGGCTTCCGCAGGAAC AGCTCTGAAAGCTGAGTTCTCGGGTCCC TGTGAAGGAGGGAAGCTTGCCTGCCTT GGAGCGTGAAAAAGTCTTGCTGGACAG 20 AAGTCTCACGGTTTAAAACTGGGAAGGG AGAGGATTGAGATCACACTAGAATGCAC AGAAAATTCTT >gi |40548404| ref | N M_172004.21 le cti na- 1 lectina-1 asociado a células 33 asociado a células dendriticas (DCAL1 ) de dendriticas Homo sapiens, ARNm c ATGGTTAGTAATTTCTTCCATGTCATACA AGTATTCGAGAAATCTGCTACCTTGATTA GTAAGACTGAACACATTGGTTTTGTCATT TATTCATGGAGGAAGTCCACCACCCACT TG GG G AG CAGA AGG AA ATTTG CCATCTC AATTTACTTATCAGAAGTTTCTTTGCAGA AATATGATTGTCCCTTCAGTGGGACATC ATTTGTGGTCTTCTCTCTCTTTTTGATCT GTGCAATGGCTGGAGATGTAGTCTACGC TGACATCAAAACTGTTCGGACTTCCCCG TTAGAACTCGCGTTT(XACTTCAGAGAT CTGTTTCTTTCAACTTTTCTACTGTCCAT AAATCATGTCCTGCCAAAGACTGGAAGG TG CATAAGG GA AAATGTTA CTG G ATTG C TGAAACTAAGAAATCTTGGAACAAAAGT CAAAATGACTGTGCCATAAACAATTCATA TCTCATGGTGATTCAAGACATTACTGCTA! TG GTG AG ATTTAACATTT AG AG GTG ACA GCATCCCCCACACTGGCAGTGAATTTTT TGTGCTACAAACTTGGCAAAAGTCTGTG AAAAGAAGTTTCAACTTCATGTGTTATTA ACTATACAAATATTAGTTGAATGAATTGT TGAATTACAAAAAAAAAAAAAAA .
Tabla 1 B Sondas para la identificación de genes de la Tabla 1 (v su regulación hacia arriba de pliegue en pacientes de cáncer de Mage) ID del Cambio en Secuencia del Conjunto Nombre del gen Secuencia génica completa número de conjunto de sondas de sondas veces >g|58218985|ref|N _0010l0923.11 marco abierto de lectura 190 del cromosoma 6 (C6orf190) de Homo sapiens, ARNm ATACTTACAATTACGAGATTTATAT TTGCATTAGTCTCTTTGGCTGGTG GGTAGGGGTGAGAGGCTCTTCCT ttctaagacccacatttggttattg GGATCCCTTATTTTCTACAGGAGA aaggccacagcgaatcttaacc| GGAGGAAAACACCTGGGATGCTC taacagccttgacaaactgcac CAGTGCTCTTACGCAGATAATGAT cataggtgtttttagactcatataa CATTAACATCAGCCTCTCTGATCA tttgttatttttcaaacaatagtgaa AAGAGCTACTCCACCCCACTCTG taattaatattnttgtttggaatttg GCTGTAGTGTGACATTCCTGCCTG marco abierto de agnacaattaaatttgtacttttag 1558972 s CCTGAGGAAGAAATGGTGAGCAG lectura 190 del taactaccattctttgattagaaa -' at GGGCTGCAATTGCAGACAAGTGT cromosoma 6 attaagagaatgcatatcttacttt CACCCAGAAGCCACAAGTTTCTGT ggttgtaaattatcaagggctttct GAGCACCAGGTCTACAAACTACC aatagaaatcatatataacatttc CAAGGCATAGC AATGGCATT AT CA taaatataagtcctttcacatact CT GG AAG AAT TCGTCCACTCC CTT gtgtttccagttgtcttgatatlgaa G AC CTCAGGACCCTAC CCAGGGT aagtgtaafaaacttcatgctca TCTAGAAATCCAGGCAGGCATCTAI cctat[Seq ID No 49] TCTTGAAGGCTCTATTTATGAAAT GTTTGGAAATGAATGCTGTTTTTC AACAGGAGAAGTGATTAAAATTAC TGGTCTCAAAGTTAAGAAGATCAT AGCTGAAATTTGTGAGCAGATTGA AGGTTGTGAGTCTCTACAGCCATT TGAACTGCCTATGAATTTTCCAGG TCTTTTTAAGATTGTGGCTGATAAA ACTCCATACCTTACTATGGAAGAA ATCACAAGGACCATTCATATTGGA CCAAGTAGACTAGGGCATCCTTG CTTCTATCATCAGAAGGATATAAA ACTAGAGAACCTCATCATAAAGCA GGGTGAGCAMTCATGCTCMCTC AGTTGMGAGATTGATGGAGAAAT AATGGTGAGCTGTGCAGTAGCAA GGMTCATCAMCTCACTCATTTA ATTTGCCTTTGTCACMGAAGGAG AATTCTACGAGTGTGAAGATGMC GTATTTACACTCTAAAGGAGATTG TTGAATGGAAGATTCCTMGMCA GAACMGMCTGTAAACCTTACAG ATTTTTCAAATAAGTGGGACTCAA CGAATCCATTTCCTAAAGACTTTTA TGGTACCCTGATTCTCMGCCTGT TTATGAAATTCMGGTGTGATGAA ATTTCG AAAAGATATAATC CGCAT CCTCCCCAGTCTAGATGTCGAAGT CAAAGACATCACTGATTCTT ACGA TGCTAACTGGTTTCTTCAGCTGTT ATCMCAGAAGATCTTTTTGAMT GACTAGTAAAGAGTTCCCCATAGT GACTGMGTCATAGAAGCACCTGA AGGAAACCACCTGCCCCAAAGCA TTT ACAGC CTGGGAAMCCATTG TGATCCACAAAAAGTACCAGGCAT CAAGAATCTTAGCTTCAGAAATTA GAAGCMTTTTCCTAAAAGACACT TCTTGATCCCCACTAGCTATAAAG GCAAGTTCAAGCGGCGACCGAGG GAGTTCCCAACGGCCTATGACCTAI GAGATCGCT AAGAGTGAAAAGGA GCCTCTTCACGTGGTGGCCACCA AAGCGTTTC ATTC CCCT CATG ACA AGCTGTCATCCGTATCTGTTGGGG ACCAGTTTCTGGTGCATCAGTCAG AGACGACTGAAGTCCTCTGTGAG GGAATAAAAAMGTGGTGAATGTT CTGGCCTGTGAAAAAATCCTCAAA AAGTCCTATGAGGCTGCGCTGCT CCCTTTGTACATGGAAGGAGGTTT TGTAGAGGTGATTCATGATAAGAA ACAGTACCCGATTTCTGAGCTCTG TAAACAGTTCCGTTTGCCCTTCAA TGTGAAGGTGTCTGTCAGGGATCT TTCCATTGMGAGGACGTGTTGGC TGCCACACCAGGACTGCAGTTGG AGGAGGACATTACAGACTCTTACC TACTCATAAGTGACTTTGCCAACC CCACGGAGTGCTGGGAAATTCCT GTGGGCCGCTTGAATATGACTGTT CAGTTAGTTAGTAATTTCTCTAGG GATGCAGAACCATTTCTAGTCAGG ACT CTGGT AG AAG AG ATC ACT GAA GAGCAATATTACATGATGCGGAGA TATGAAAGCTCAGC CTCACATCCC CCACCTCGCCCTCCGAAACACCC CTCAGTAGAGGAAACAAAGTTAAC CCTGCTAACCTTAGCAGAAGAAAG GACGGTAG ACCTGCCCAAGTC C CCAAGCGT CAT CAC GT AG AC AT AA CCAAGAAACTTCACCCAAATCAAG CTGGCCTGGATTCAAAAGTACTGA TTGGT AGT CAG AAT GATTT GGTGG ATGMGAGAAAGAAAGGAGCAAC CGTGGGGCCACAGCAATAGCAGA AACATTCAAAAATGAAAAACATCA AAAATAACAAGATGTGACAGAAGC CACTTAGGCAGCAMCATAAATGT TGCAGTGAAAAAAGAAGCTAGCCT TCTAGCTGAAAAACG AGT ATTC CC 10 CAATGGACTGCAGAAGAAACTTGA TTCATCGCTGCAMGGAAAGAACA ACCTTAAAACTTTTAACAGATAAAA CTTACAGAAACCTATGATATAGAA TTCATATAGTCTATTCTGTTGTGTC TAAATCTGTAGGCATTGTGTTGTT 15 GTTCTTT AGGACGTATTTATTTAAC TTGCACA I I I I I I CAGATTCTT ATT TCTACTAGCAACAACTAAGTAATT GGGAAATAATTCTGTATTTCAGTTT CTGAGTAAAACCAGTCTGAAATAG GATAAAAGCCACCAAATATTTTCTT TTTTTTCCAGAATTTGTTTTGCCAT 20 TTTTTAGTGCTATCATCATTCCTAA CAAGACTAACTTACAGAAAAATAA TTATATCTGACTGATTTAAAATGTT CAGGTTTCTTATCCAAATCCCTTG GAACTATGGAAAGGAGTTTGATTT CACATTCACAGTGTATTTACAAAAT 25 ACGCTGT GTCATAAATATGTTTGA ATTCCAACAGCCAAAGCCATTGAG AGTCATAGGAGTTTTCCATAACCT TCTCTTCTATGACCCAACAACAAG CTCATGACTGAAATTTCACCAGAT TTCTGAGACGATGTCTTAATATTCT ATGT GCTAT GTACCAG AT AATTCT TTAGATGAATG I I I CI I AGGATTGT AGGAAAATTATCTAGTTAATCATAA TATTTGATGGAAAGAAAAAGACAA TAAAATTGTAATATAATAMTTTGG CTGACAAGAAACCAAAGTGATTCT TAATTAGTATACATCAGAATGATG CTCTTATAGTTGTACCATC ATAAA AATTACTTTAAGGGCTCTCACATTT TAATAATTTATCTTATTATGTATTAAl GTATACAGGAACAATATTATTTTTC CTTTAACAAAATGAAGAGACAGGC TATCTGGTTAATGTTACATAGGAA TTTAATAGTAATGCTTGAACTTCAT CCATAGATCATACTCTGTACAAAA TTTGTTAGCTAACATCCTATCTCAT AATTATTTTATGTTTTGTGGAGAAA TTTGTTGATTTTGTACCAAAGTGTT TCTGAAGACAATAAATTGTGAGTC AACTTTAGAACAAAAAAAATTAGA G I I I I I I CAATGTTTATATTCTGAT TMGCTTACTTTACCTTACATTTTT TCTAAGTAACAATGAATCCTGATTT CTAGTGTCCTAAAAATTGCTTAGT GATTTGATTGTGGTAATATCATTTC TTATCTACAAI U 1 <J 1 AAAü 1 1 1 IA I GGGACAG 1 1 1 1 I CI 1 1 IATTTATTT TGCCTGTTTGTGCAGATAAGAACA G AAACTTTT CTAAG ACCCACATTT GGTTATTGMGGCCACAGCGAAT CTTAACCTAACAGCCTTGACAAAC TGCACCATAGGTG 1 1 1 1 1 AGACTC ATATAATTTGTTA I 1 1 1 1 CAAACAA TAGTGAATAATTAATA 1 1 1 1 I GTTT GGAATTTGAGAACAATTAAATTTG TACTTTTAGTAACTACCATTCTTTG ATTAGAAMTTAAGAGAATGCATA TCTTACTTTGGTTGTAAATTATCAA GGGCTTTCTAATAGAAATCATATA TAACATTTCTAAATATAAGTCCTTT CACATACTGTGTTTCCAGTTGTCT TGATATTGAAMGTGTMTAAACTT CATGCTCACCTATTGGAGATTTGG GAAGGTTGAAAATAAACTTCCTAA TTTTTAAAAAAAAAA ttgdggcttctcttatactaaccc >gi |37059786|ref |NM_G05335.3| agagtttgtcattaatgtgtaggt substrato 1 de Lyn especifico de gaatgcaaactccatcgttgag células hematopoyéticas (HCLS1 ) de cctggggtgtaagacttcaagc Homo sapiens, ARNm substrato 1 de caagcgtatgtatcaattctagtc GTGGACGCGAGGAGCCGGGCGC Lyn específico de ttccaggattcacggtgcacatg TTAGAACAGAGGCTTGCACAGGT 19.09 células ctggcattcaacatgtggaaag GGAGATGTGGAAGTCTGTAGTGG hematopoyéticas ctlgtcttagaggcctttcttgtatg GCCATGATGTGTCTGTTTCCGTGG tgtagcttgctagtttgttttctacat AGACCCAGGGTGATGATTGGGAC ttgaaaatgtttagtttagaataa ACAGATCCTGACTTTGTGAATGAC gcgcattatccaattatagaggt ATCTCTGAAAAGGAGCAACGATG GGGAQCCAAGACCATCGAGGGGT CTGGACGCACAGAACACATCAAC ATGCACCAGCTGAGGAACAAAGTAI TCAGAGGAGCATGATGTTCTCAG GAAGAAAGAGATGGAGTCAGGGC CCAMGCATCCCATGGCTATGGA GGTCGGTTTGGAGTAGAAAGAGA CCGAATGGACAAGAGTGCAGTGG GCCATGAGTATGTTGCCGAGGTG GAGAAGCACTCTTCTCAGACGGAT GCTGCCAAAGGCTTTGGGGGCAA GTACGGAGTTGAGAGGGACAGGG 10 CAGACAAGTCAGCAGTCGGCTTT acaattttccaaacttccagaaa GATTATAAAGGAGAAGTGGAGAA ctcatcaaatgaacagacaatg GCATACATCTCAGAAAGATTACTC tcaaaactactgtgtctgatacc TCGTGGCTTTGGTGGCCGGTACG aaaatgcttcagtatttgtaattttt GGGTGGAGAAGGATAAATGGGAC caagtcagaagctgatgttcctg AAAGCAGCTCTGGGATATGACTAC gtaaaagtt[Seq ID No 50] AAGGGAGAGACGGAGAAACACGA 15 GTCCCAGAGAGATTATGCCAAGG GCTTTGGTGGCCAGTATGGAATC CAGAAGGACCGAGTGGATAAGAG CGCTGTCGGCTTCAATGAAATGGA! GGCCCCGACCACAGCTTATAAGA AGACGACGCCCATAGAAGCCGCT 20 TCTAGTGGTGCCCGTGGGCTGAA GGCGAAATTTGAGTCCATGGCTG AGGAGAAGAGGAAGCGAGAGGAA GAGGAGAAGGCACAGCAGGTGGC CAGGAGGCAACAGGAGCGAAAGG CTGTGACAAAGAGGAGCCCTGAG 25 GCTCCACAGCCAGTGATAGCTAT GGAAGAGCCAGCAGTACCGGCCC CACTGCCCAAGAAAATCTCCTCAG AGGCCTGGCCTCCAGTTGGGACT CCTCCATCATCAGAGTCTGAGCCT GTGAGAACCAGCAGGGAACACCC AGTGCCCTTGCTGCCCATTAGGC AGACTCTCCCGGAGGACAATGAG GAGCCCCCAGCTCTGCCCCCTAG GACTCTGGAAGGCCTCCAGGTGG AGG AAG AGCCAGTGTAC GAAGC A GAGCCTG AGCCTG AGCCCG AGC C 10 TGAGCCCGAGCCTGAGAATGACT ATGAGGACGTTGAGGAGATGGAC AGGCATGAGCAGGAGGATGAACC AGAGGGGGACTATGAGGAGGTGC TCGAGCCTGAAGATTCTTCTTTTT CTTCTGCTCTGGCTGGATCATCAG GCTGCCCGGCTGGGGCTGGGGC 15 TGGGGCTGTGGCTCTGGGGATCT CAGCTGTGGCTCTATATGATTACC AAGGAGAGGGAAGTGATGAGCTT TCCTTTGATCCGGACGACGTAATC ACTGACATTGAGATGGTGGACGA GGGCTGGTGGCGGGGACGTTGC 20 CATGGCCACTTTGGACTCTTCCCT GCAAATTATGTCAAGCTTCTGGAG TGACTAGAGCTCACTGTCTACTGC AACTGTGATTTCCCATGTCCAAAG TGGCTCTGCCTCCACCCCCTCCC TATTCCTGATGCAAATGTCTAACC 25 AGATGAGTTTCTGGACAGACTTCC CTCTCCTGCTTCATTAAGGGCTTG GGGCAGAGACAGCATGGGGAAG GAGGTCCCCTTCCGCAAGAGTCC TCT CTAT CCTGGAT GAGCTCATG A ACATTTCTCTT GT GTT CCTG ACTC CTTCCCAATGAACACCTCTCTGCC ACCCCAAGCTCTGCTCTCCTCCTC TGTGAGCTCTGGGCTTCCCAGTTT GTTTACCCGGGAAAGTACGTCTAG ATTGTGTGGI 1 1 GCCTCATTGTGC TATTTGCCCACTTTCCTTCCCTGA AGAAATATCTGTGAACCTTCTTTCT GTTCAGTCCTAAMTTC GAAATAA AGTGAGACTATGGTTCACCTGTM AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAA ttclggctggaacggacgatgc >g|4557881|ref|NM_000206.11 cccgaattcccaccctgaagaa receptor de interleucina 2, gamma cctagaggatcttgttactgaata (inmunodeficiencia combinada grave) ccacgggaacttttcggcctgga (IL2RG) de Homo sapiens, ARNm Receptor de gtggtgtgtetaagggactggct GAAGAGCAAGCGCCATGTTGAAG interleucina 2, gagagtctgcagccagactac CCATCATTAC CATTCACATCCCTC gamma 204116_at agtgaacgactctgcctcgtcag TTATTCCTGCAGCTGCCCCTGCTG 61.98 (inmunodeficien- tgagattcccccaaaaggagg GGAGTGGGGCTGAACACGACAAT cia combinada ggcccttggggaggggcctgg TCTGACGCCCAATGGGAATGAAG grave) ggcctccccatgcaaccagcat ACACCACAGCTGATTTCTTCCTGA agcccctactgggcccccccat CCACTATGCCCACTGACTCCCTCA gttacaccctaaagcctgaaac GTGTTTCCACTCTGCCCCTCCCAG ctgaaccccaatcctctgacag AGGTTCAGTGTTTTGTGTTCMTG TC GAGTACAT GAATTGCACTTGG A ACAGCAGCTCTGAGCGCCAGCCT ACCAACCTCACTCTGCATTATTGG TACAAGAACTCGGATAATGATAAA GTCCAGAAGTGCAGCCACTATCTA! TTCTCTGAAGAAATCACTTCTGGC TGTCAGTTGCAAAAAAAGGAGATC CACCTCTACCAAACATTTGTTGTT CAGCTCCAGGACCCACGGGAACC CAGGAGACAGGCCACACAGATGC TAAMCTGCAGAATCTGGTGATCC 10 CCTGGGCTCCAGAGAACCTAACA CTTCACAAACTGAGTGAATCCCAG aagaaccccagggtcctgtagc CTAGAACTGMCTGGAACAACAGA cctaagtggtactaactttcctfca TTCTTGAAC CACTGTTTGGAGCAC ttcaacccacctgcgtctcatact TTGGTGCAGTACCGGACTGACTG cacctcaccccactgtggctgat GGACCACAGCTGGACTGAACAAT ttggaattttgtgcccccalgtaa CAGTGGATTATAGACATAAGTTCT 15 gcacc[Seq D No 51] CCTTGCCTAGTGTGGATGGGCAG AAACGCTACACGTTTCGTGTTCGG AGCCGCTTTAACCCACTCTGTGGA AGTGCTCAGCATTGGAGTGAATG GAGCCACCCAATCCACTGGGGGA GCAATACTTCAAAAGAGAATCCTT 20 TCCTGTTTGCATTGGAAGCCGTGG TTATCTCTGTTGGCTCCATGGGAT TGATTATCAGCCTTCTCTGTGTGT ATTTCTGGCTGGAACGGACGATG CCCCG AATTCCC ACC CTGAAGAA CCTAGAGGATCTTGTTACTGAATA 25 CCACGGGAACTTTTCGGCCTGGA GTGGTGTGTCTAAGGGACTGGCT G AG AGTCT GCAGCCAGACTACAG TGAACGACTCTGCCTCGTCAGTGA GATTCCCCCAAAAGGAGGGGCCC TTGGGGAGGGGCCTGGGGCCTC CCCATGCAACCAGCATAGCCCCT ACTGGGC CCCCC CATGTTACACC CTAAAGCCTGAAACCTGAACCCCA ATCCTCTGACAGAAGAACCCCAG GGTCCTGTAGCCCTAAGTGGTACT AACTTTCCTTCATTCAACCCACCT GCGTCTCATACTCACCTCACCCCA CTGTGGCTGATTTGGAA 1 1 1 I GTG CCC CCATGTAAGCACCCCTTCATT TGGCATTCCCCACTTGAGAATTAC CCTTTTGCCCCGAACATGTTTTTC TTCTCCCTCAGTCTGGCCCTTCCT TTTCGCAGGATTCTTCCTCCCTCC CTcmcccTcccTTCxrrCTTTcc ATCTACCCT CCG ATT GTT CCTG AA CCG ATG AG AAATAAAGTTT CTGTT GATAATCATC acagccacgaagatcctacca >g |68342029|ref|NM_001803.2| aaatgaagcgctcctcttcctec mdécula CD52 (CD52) de Homo antígeno CD52 tactcaccateagcclcctggtta sapiens, ARNm (antígeno tggta caga taca aactggact CTCCTGGTTCAAAAGCAGCTAAAC CA PATH-1) /// ctcaggacaaaacgacaccag CAAAAGAAGCCTCCAGACAGCCC 30.1 Antigeno CD52 ccaaaccagcagcccctcagc TGAGATC ACCTAAAMGCTGCT AC (antígeno atccagcagcatgagcggagg CAAGACAGCCACGAAGATCCTAC CAMPATH-1) cattttccttttcttcgtggccaatg CAAAATGAAGCGCTTCCTCTTCCT ccataatccacctcttctgcttca CCTACTCACCATCAGCCTCCTGGT TATGGTACAGATACAAACTGGACT CTCAGGACAAAACGACACCAGCC AAACCAGCAGCGCCTCAGCATCC AGCAACATAAGCGGAGGCATTTTC gttgaggtgacacgtctcagcct CTTTTCTTC GT GGCCAATGCCATA tagccctgtgccccctgaaaca ATCCACCTCTTCTGCTTCAGTTGA gctgccaccatcactcgcaaga GGTGACACGTCTCAGCCTTAGCC gaatcccctccatctttgggagg CTGTGCCCCCTGAAACAGCTGCC ggttgatgccagacatcaccag ACCATCACTCGCAAGAGAATCCCC gttgtagaagttgacaggcagtg TC CATCTTTGGGAGGGGTT GATG ccatgggggcaacagccaaa CCAGACATCACCAGGTTGTAGAA ataggggggtaatgatgtaggg GTTGACAGGCAGTGCCATGGGGG gccaagc[Seq ID No 52] CAACAGCCAAAATAGGGGGGTAA TGATGTAGGGGCCAAGCAGTGCC CAGCTGGGGGTCAATAAAGTTAC CCTTGTACTTGCAAAAAAAAAAAA AAAAAM agacctcgagttcagccaaaaq >g¡|31542293|ref|NM_001767.2| ctccccatggggcagcagaaa molécula CD2 (CD2) de Homo actcattgtccccttectctaatta sapiens, ARNm Antígeno CD2 aaaaagatagaaactgtctttttc| ACCAACCCCTAAGATGAGCTTTCC (p50), receptor de aataaaaagcactgtggatttct ATGTAAATTTGTAGCCAGCTTCCT glóbulos rojos de gccctcctgatgtgcatatccgta TCTGATTTTCAATGTTTCTTCCAAA oveja /// antígeno cttccatgaggtgttttctgtgtgc GGTGCAGTCTCCAAAGAGATTAC CD2 (p50), agaacattgtcacctcctgaggc| GAAT GC CTTGGAAACCTGGGGTG receptor de tgtgggccacagccacctctgc CCTTGGGTCAGGACATCAACTTG glóbulos rojos de atcttcgaactcagccatgtggtc| GACATTCCTAGTTTTCAAATGAGT oveja aacatctggagtttttggfctcctc GATGATATTGACGATATAAAATGG agagagctccatcacaccagta GAAAAMCTTCAGACAAGAAAAAG aggagaagcaatataagtgtg ATTGCACAATTCAGAAAAGAGAAA attgcaagaatggtagaggaccl GAGACTTTCAAGGAAAAAGATACA TATAAGCTATTTAAAAATGGAACTC TGAAAATTAAGCATCTGAAGACCG ATGATCAGGATATCTACAAGGTAT CAATATATGATACAAAAGGAAAAA ATGTGTTGGAAAAAATATTTGATTT GAAGATTCAAGAGAGGGTCTCAAAl ACCAAAGATCTCCTGGACTTGTAT CAACACAACCCTGACCTGTGAGG TAATGAATGGAACTGACCCCGAAT TAAACCTGTATCAAGATGGGAAAC ATCTAAAACTTTCTCAGAGGGTCA TCACACACAAGTGGACCACCAGC CTGAGTGCAAAATTCAAGTGCACA gagcacagaaatcttagagattt] GCAGGGAACAAAGTCAGCAAGGA cttgtcccctctcaggtcatgtgla ATCCAGTGTCGAGCCTGTCAGCT gatgcgataaatcaagtgattgg| GTCCAGAGAAAGGTCTGGACATC tgtgcctgggtctcactacaagc TATCTCATCATTGGCATATGTGGA agcctatc(gc[SeqlD No GGAGGCAGCCTCTTGATGGTCTTT 53] GTGGCACTGCTCGTTTTCTATATC ACCAAAAGGAAAAAACAGAGGAG TCGGAGAAATGATGAGGAGCTGG AGACAAGAGCCCACAGAGTAGCT ACTGMGAAAGGGGCCGGAAGCC CC CAMTTCCAGCTTCAACCCC TCAGAATCCAGCAACTTCCCAACA TCCTCCTCCACCACCTGGTCATCG TTCCCAGGCACCTAGTCATCGTCC CCCGCCTCCTGGACACCGTGTTC AGCACCAGCCTCAGAAGAGGCCT CCTGCTCCGTCGGGCACACAAGT TCACCAGCAGAAAGGCCCGCCCC TCCCCAGACCTCGAGTTCAGCCA AAACCTCCCCATGGGGCAGCAGA AMCTC ATTGTC GCCTT CCTCTAA TTAAAAAAG ATAG AAACT GT CTTTT TCAATAAAAAGCACTGTGGATTTC TGCCCTCCTGATGTGCATATCCGT ACTTCCATGAGGTGTTTTCTGTGT GCAGAACATTGTCACCTCCTGAG GCTGTGGGCCACAGCCACCTCTG CATCTTCGAACTCAGCCATGTGGT CAACATCTGGAG I I I I I GGTCTCC TCAGAGAGCTCCATCACACCAGTA AGGAGAAGCAATATAAGTGTGATT GCAAGAATGGTAGAGGACCGAGC ACAGAAATCTTAGAGATTTCTTGT CCCCTCTCAGGTCATGTGTAGATG CGATAAATCAAGTGATTGGT GTGC CTGGGTCTCACTACAAGCAGCCTA TCTGCTTMGAGACTCTGGAGTTT CTTATGTGCCCTGGTGGACACTTG CCCACCATCCTGTGAGTAAAAGTG AAATAAAAGCTTTGACTAGAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAA Gatcttaaagccacggagaag >g |50355987|ref|NM_006396.2| cctctcatettatggcattgacaa Homo sapiens ubiquitina D (UBD) de 205890_s_ agagaagaccatccaccttacc Homo sapiens, ARNm ubiquitina D 30.29 at ctgaaagtggtgaagcccagtg GATTGCTTGAGGAGAGAAGTATGT atgaggagctgcccttgtttcttgt GATCAGAAAGCATTCTTTGTCTAT ggagtcaggtgatgaggcaaa TAACTCCTGCCCAGCAAAAGTGAA AGAAAATTCATGGGAGCATGCAAG AACAAAGAGCACAGCAAAGCTGG ACAAACACAGCAATCCAGGCAGG GGATTTCCAACTCAACTCTGGTAT GTAAGCTGCATGCAAAGTCCTTTT TCTGTCTCTGGTTTCTGGCCCCTT GTCTGCAGAGATGGCTCCCAATG gaggcacctcctccaggtgcga CTTCCTGCCTCTGTGTGCATGTCC aggtccagctcagtggcacaa GTTCCGAGGAATGGGATTTAATGA gtgaaagcaatgatcgagacta CCTTTGATGCCAACCCATATGACA agacgggtataatccctgagac GCGTGAAAAAAATCAAAGAACATG ccagattgtgacttgcaatggaa TCCGGTCTMGACCAAGGTTCCTG 10 agagactggaagatgggaag TGCAGGACCAGGTTCTTTTGCTGG atgatggcagattacggcatca GCTCCAAGATCTTAAAGCCACGGA gaaagggcaacttactcttcctg GAAGCCTCTCATCTTACGGCATTG gcatcttattgtatlggagggtga ACAAAGAGAAGACCATCCACCTTA ccaccctggggatggggtgttg CCCTGAAAGTGGTGAAGCCCAGT gcaggggtcaaaaagcttattte GATGAGGAGCTGCCCTTGTTTCTT ttttaatctcttactcaacgaacac 15 GTGGAGTCAGGTGATGAGGCAAA atcttctgatgatttcccaaaatta GAGGCACCTCCTCCAGGTGCGM atgagaatgagatgagtagagt GGTCCAGCTCAGTGGCACAAGTG aagatttgggtgggatgggtag AAAGCAAT GATCG AG ACT AAG AC G gatgaagtatattgcccaactct GGTATAATCCCTGAGACCCAGATT atgtttctttga[Seq D No GTGACTTGCAATGGAAAGAGACT 54] 20 GGAAGATGGGAAGATGATGGCAG ATTACGGCATCAGAAAGGGCAACT TACTCTTCCTGGCATCTTATTGTAT TGGAGGGTGACCACCCTGGGCAT GGGGTGTTGGCAGGGGTCAAAAA GCTTATTTCTTTTAATCTCTTACTC AACG AACAC AT CTTCTGATG ATTT 25 AGAGAAAAACCTACTCTTGATACA CAATCTAAAAAGAATTAGGAAGGT CCTTCAGGGAAAATTTCATGGAAA TCCAATGCATGTAGCTGTGGTTAT TTCAAACTGTTTAAGGGAAGAGAG GAGAATATTGGCTGCAGCCAACAT GCCTGTCCAGGGGCCTCTAGAGA AATCCTTACAAAGTTCTTCAGTTTC AGAAAGACAGAGGAATGTGGAGC ACAAAGTGGCTGCCATTAAAAACA GTGTGCAGATGACAGAACAAGATAl 10 CCAAATACTTAGAAGATCTGCAAG ACGAATTTGACTACAGGTATAAAA CAATTCAGACAATGGATCAGAGTG ACAAGMTAGTGCCATGGTGAATC AGGAAGTTTTGACACTGCAGGAAA TGCTTAACAGCCTCGATTTCAAGA GAAAGGAGGCTCTCAGTAAAATGA 15 CCCAAATCATCCATGAGACAGACC TGTTAATGAACACCATGCTCATAG AAGAGCTGCAAGACTGGAAGCGG CGGCAGCAAATCGCCTGCATCGG GGGTCCACTCCACAATGGGCTCG ACCAGCTTCAGAACTGCTTTACAC 20 TATTGGCAGAAAGTCTTTTCCAAC TGAGAAGGCAATTGGAGAAACTA GAGGAGCAATCTACCAAAATGACA TATGAAGGTGATCCCATTCCMTG CAAAGAACTCACATGCTAGAMGA GTCACCTTCTTGATCTACAACCTT TTCMGAACTCATTTGTGGTTGAG 25 CGACAGCCATGTATGCCMCCCA CCCTCAGAGGCCGTTGGTACTTAA! AACCCTAATTCAGTTCACTGTAAA ACTAAGGCTACTAATAAAATTGCC AGAACTAAACTATCAGGTAAAGGT TAAGGCATCAATTGACAAGAATGT TTCAACTCTAAGCAACCGAAGATT TGTACTTTGTGGAACTAATGTCAA AGCCATGTCTATTGAAGAATCTTC CAATGGGAGTCTCTCAGTAGAATT TCGACATTTGCAACCAAAGGAAAT GAAGTCCAGTGCTGGAGGTAAAG 10 GAAATGAGGGCTGTCACATGGTG ACTG AAG AACTTCATTCCATAAC G TTTGAAACACAGATCTGCCTCTAT GGCCTGACCATAGATTTGGAGAC CAGCTCATTGCCTGTGGTGATGAT TTCCAATGTCAGTCAGTTACCTM 15 T GCTTGGGCATCC AT CATTTGGTA CAACGTGTCAACCAACGATTCCCA GAACTTGGTTTTCTTTAATAATCCT CCACCTGCCACATTGAGTCAACTA CTGGAGGTGATGAGCTGGCAGTT TTCATCGTACGTTGGTCGTGGTCT 20 TAACTCAGATCAACTCCATATGCT GGCAGAGAAGCTTACAGTCCAAT CTAGCTACAGTGATGGTCACCTCA CCTGGGCCAAGTTCTGCAAGGAA CATTTACCTGGTAAATCATTTACCT TTTGGACATGGCTTGAAGCAATAT TGGATCTAATTAAGAAACACATTC 25 TTCCCCTTTGGATTGATGGGTATG TCATGGGCTTTGTTAGCAAAGAGA AGGAACGGCTGTTGCTAAAGGAT AAAATGCCTGGCACCTTTTTATTA AGATTCAGTGAAAGCCATCTCGGAl GGAATAACTTTCAGCTGGGTGGAC CATTCTGAAAGTGGGGAAGTGAG ATTCCACTCTGTAGAACCCTACAA TAAAGGCCGGTTGTCTQCTCTGC CATTCGCTGACATCCTGCGAGACTl ACAAAGTTATTATGGCTGAAAACA TTCCTGAAAACCCTCTGMGTACC TATATCCTGACATTCCCAAAGACA AAGCCTTCGGTAAACACTACAGCT CTCAGCCTTGCGAAGTTTCAAGAC CAACAGAAAGGGGTGACAAAGGT TATGTTCCTTCTGTTTTTATCCCCA TCTCAACAATCCGAAGTGATTCAA CAGAGCCACATTCTCCATCAGACC TTCTTCCCATGTCTCCAAGTGTGT ATGCGGTGTTGAGAGAAAACCTG AGTCCCACAACAATTGAAACTGCA ATGAAGTCTCCTTATTCTGCTGAA TGACAGGATAAACTCTGACGCACC AAGAAAGGAAGCAAATGAAAAAGT TTAAAGACTGTTCTTTGCCCAATA ACCACATTTTATTTCTTCAGCTTTG TAAATACCAGGTTCTAGGAAATGT TTGACATCTGAAGCTCTCTTCACA CTCCCGTGGCACTCCTCAATTGG GAGTGTTGTGACTGAAATGCTTGA AAC CAAAGCTTCAG ATAAACTTGC AAGATAAGACAACTTTAAGAAACC AGTGTTAATAACAATATTAACAG >g |73747815|ref|NM_002104.2| granzima K (granzima 3; triptasa II) (GZMK)de Homo sapiens, ARNm aaacctctcttagatctggaacc GATCAACACATTTCATCTGGGCTT aaatgcaaggttactggctggg CTTAAATCTAMTCTTTAAAATGAC gagccaccgatccagattcatta TAAGTTTTCTTC CTTTTCT CTGTTT agaccttctgacaccctgcgag TTCCTAATAGTTGGGGCTTATATG aagtcaclgttactgtcctaagte ACT CATGTGTGTTTCAATATGGAA gaaaactttgcaacagccaaa ATTATTGGAGGGAAAGMGTGTCA 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proteína proteína G tacccaaatgtgaaaaaggctc G (GPR171) de Homo sapiens, GTTGTATGGAGTTTAAAAAGGAAT TTGGAAGAAATTGGCATTTGCTGA CAAATTTCATATGTGTAGCAATATT TTTA TTTCTCAGCCATCATTTTA ATATCCAATTGCCTTGTAATTCGA CAGCTCTACAGAAACAAAGATAAT GAAAATTACCCAAATGTGAAAMG GCTCTCATCAACATACTTTTAGTG ACCACGGGCTACATCATATGCTTT GTTCCTTACCACATTGTCCG ATC CC GT ATACCCTCAGC CAG ACAG A AGTCATMCTGATTGCTCAACCAG GATTTCACTCTTCAAAGCCAAAGA GGCTACACTGCTCCTGGCTGTGT CGAACCTGTGCTTTGATCCTGTCC TGTACTATCACCTCTCAAAAGCAT TCCGCTCAAAGGTCACTGAGACTT TTGCCTCACCTAAAGAGACCAAGG CTCAGAAAGAAAAATTAAGATGTG AAAATAATGCATAAAAGACAGGAT TTTTGTGCTACCAATTCTGGCCTT ACTGGACCATAAAGTTAATTATAG CTTTGAAAGATAAAAAAAAAAAAAA AAACAAAAAAAAACTCAGTATGAA AAAATACAGTTAGCTAGCAAATAT GGACAGGTTTACTTAGAAATCCTG TTTCTAMTGCAAGTCMGCTTTAT TGTTAGGCTTGCTGCTACTCATTA ACCCAAATATTTGTACAAAAAACTA MGAGTCTCATTGMCGAATGTM MTCCTGCMTATCCTTGAAATCC ATGAAGGCCACATCACCAGCGAC TTGCAGCTCTCTACCTACTTAGAT CGCGCCCTGGAGCTGGGTCCCAG GAATGTGCTGCTGTTCCTGCAGG ACAAGCTGAGCATTGAGGATTTCA CAGCATATGGCGGTGTGTTTGGA 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agtgctgtggcctggagcaaca GCTGAAGGTCCTACATTCCTGATA aatctgactttgcatgtgcaaac TCTATAAGTTCCATTAAGGATAAAA! gccttcaacaacagcattattcc ATGAAGATGGAAGATTCACTGTCT agaagacaccttcttccccagc 17 del receptor TCTTAAACAAAAGTGC CAAGCACC ccagaaagttcctgtgatgtcaa alfa de células T TCTCTCTGCACATTGTGCCCTCCC gctggtcgagaaaagctttgaa /// constante del AGCCTGGAGACTCTGCAGTGTAC acagatacgaacctaaactttc receptor alfa de TTCTGTGCAGCAAAGGGGGCCGG aaaacctgtcagtgattgggttc células T CACTGCCAGTAAACTCACCTTTGG cgaatcctcctcctgaaagtggc GACTGGAACAAGACTTCAGGTCA cgggtttaatctgctcatgacgct CGCTCGATATCCAGAACCCTGAC gcggctgtggtccagctgagat CCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGA ctgcaagattgtaagacagcct CTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGT gtgctccct[Seq Id No 67] CTGCCTATTCACCGATTTTGATTC TCAAACAAATGTGTCACAAAGTAA GGATTCTGATGTGTATATCACAGA CAAAACTGTGCTAGACATGAGGTC TATGGACTTCAAGAGCMCAGTGC TGTGGCCTGGAGCAACAAATCTG ACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCA ACAACAGCATTATTCCAGAAGACA CCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTT CCT GT GATGTCAAGCT GGTCG AG AAAAGCTTTGAAACAGATACGAAC CTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTG ATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTG AAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCl ATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAG CTGAGATCTGCAAGATTGTAAGAC AGCCTGTGCTCCCTCGCTCCTTCCl TCTGCATTGCCCCTCTTCTCCCTC TGCAAACAGAGGGAACTCTCCCA CCC CCAAGG AGGTGAAAGCTGCT ACCAGCCTCTGTGCC aaatgatacactactgdgcag >g |339406|gb| 30894.11 HÜMTCRG ctcacaaacacctctgcatatta AD región V-J-C del ARNm de la catgtacctcdcctgctccteaa cadena del receptor gamma gagtgtggfctattttgccatcatc transpuesto de Ti de cá ulas T acctgctgtctgcttggaagaac humano, completo cds ggctttctgctgcaatggagaga GAATCAGGMGACCAGCTCCTCC aatcataacagacggtggcac TACTGTCTTCTGTGTTACGGGATC aaggaggccatcttttcctcatcg AGC GTT CCTTGTTG AGT GGG ACCT| constante 2 del gttattgtccctagaagcgtcttct GAGTTTTGAGAGGGTCTTCTGCTC 1144 x receptor gamma gaggatctagttgggctttctttct CTCTTGGTCTGGTCCCTTACTTCC 17.38 de células T gggtttgggccatttcagttctcat AAGAGCCGCAGAGAGGAAGGCAT gtgtgtactattctatcattattgtat GCTGTTGGCTCTAGCTCTGCTTCT aatggttttcaaaccagtgggca AGCTTTCCTGCCTCCTGCCAGTCA cacagagaaccfcagtctgtaa GAAATCTTCCAACTTGGAAGGGAG taacaatgaggaatagccatgg AACAAAGTCAGTCACCAGGCCAA cgafctecagcaccaatctctcc CTGGGTCATCAGCTGTAATCACTT atgttttocacagctcctccagcc GTGATCTTCCTGTAGAAAATGCCG aacccaaatagcgcctgctata TCTACACCCACTGGTACCTACACC gtgtagacagcctgcggcttcta AGGAGGGGAAGGCCCCACAGCGT] CAGCAAGGGGTCCTGTCTGCCAC CATCCTCTATGAGATCTTGCTAGG GMGGCCACCTTGTATGCTGTGCTI GGTCAGTGCCCTCGTGCTGATGG CCATGGTCAAGAGAAAGGATTCCAI GAGGCTGA gaatcgtttctctgtgaacttcca >gi|1100165|g |L34703.1 |HUMTCRA gaaagcagccaaatccttcagt Z ARNm (HLA-A1, 24; B7, 8; DR 1, ctcaagatctcagactcacagct 3) de la cadena del receptor alfa gggggatgccgcgatgtatttct (T CRA) de cáulas T de Homo gtgcttataggagtgcatactctg sapiens, completo cds gggctgggagttaccaactcac ATGGCATGCCCTGGCTTCCTGTG tttcgggaaggggac caá acta GGCACTTGTGATCTCCACCTGTCT tcggtcataccaaatatccaga TGAATTTAGCATGGCTGAGACAGT accctgaccctgccgtgtacca CACTCAGTCTCAACCAGAGATGTC gctgagagactctaa ateca gt TGTGCAGG AGGC AG AGACC GT GA gacaagtctgtctgcctattcacc CCCTGAGCTGCACATATGACACCA gattttgattctcaaacaaatgtgt GTGAGAGTGATTATTATTTATTCTG 1902 x locus del receptor cacaaagtaaggattetgatgtg GTACAAGCAGCCTCCCAGCAGGC alfa de células T tatatcacagacaaaactgtgct AGATG ATTCTCGTT ATTC GC CAAG agacatgaggtctatggacttca AAGCTTATAAGCAACAGAATGCAA agagcaacagtgctgtggcctg CAGAGAATCGTTTCTCTGTGAACT gagcaacaaatctgactttgcat TCCAGAAAGCAGCCAAATCCTTCA gtgcaaacgccttcaacaacag GTCTCMGATCTCAGACTCACAGC cattattccagaagacaccttctt TGGGGGATGCCGCGATGTATTTC ccccagcccagaaagttcctgt TGTGCTT ATAGGAGTGCATACTCT gatgtcaagctggtcgagaaaa GGGGCTGGGAGTTACCAACTCAC gcttlgaaacagatacgaacct TTTCGGGAAGGGGACCAAACTCT aaactttcaaaacctgtcagtga CGGTCATACCAAATATCCAGAACC ttgggttccgaatcctcctcctga CTGACCCT GC CGTGT ACC AGCTG aagtggccgggtttaatctgctc AGAGACTCTAAATCCAGTGACAAG ATCCTCTATGARATCCTQCTAGGG AAGGCCACCCTGTATGCTGTGCT GGTCAGC GC CCTTGTGTTG AT GG CCATGGTCMGAGAAAGGATTTCT GAAGGCAGCCCTGGAAGTGGAAT TAAGAACTTCTAACCCGTCATGGT accttagcatgcctaagtga TTCAATACACATTCTTC 1 1 I I GCCA [Seq Id No 72] GCGCTTCTGAAGAGCTGCTCTCA CCT CTCTGCATCCC AATAGATATC GCCCTATGTGCATGCACACCTGCA CACTCACGGCTGAAATCTCCCTAA CCCAGGGGGACCTTAGCATGCCT AAGTGACTAMCCAATAAAAATGT TCTGGTCTGGCCTGA gggaacactgctctcagacatt >gi |98985799|ref|NM_000732.4| acaagactggacctgggaaaa mdécula CD3d, delta (complejo cgcatcctggacccacgagga CD3-TCR) (CD3D), variante 1 de atatataggtgtaatgggacag transcripción de Homo sapiens, atatatacaaggacaaagaatc ARNm taccgtgcaagttcattategaat AGAGAAGCAGACATCTTCTAGTTC gtgccagagctgtgtggagctg CTCCCCCACTCTCCTCTTTCCGGT Antígeno CD3D, gatxagccaccgtggclggca ACCTGTGAGTCAGCTAGGGGAGG 3539_at polipéptido delta teattgtcactgatgteattgccac GCAGCTCTCACCCAGGCTGATAG 34.66 (complejo ?GG3) fctgctccttgctttgggagfcttct TTCGGTGACCTGGCTTTATCTACT gctttgctggacatgagactgga GGATGAGTTCCGCTGGGAGATGG aggctgtctggggctgccgaca AACATAGCACGTTTCTCTCTGGCC cacaagctctgttgaggaatga TGGTACTGGCT ACCCTTCTCTCGC ccaggtctatcagcccctccga AAGTGAGCCCCTTCAAGATACCTA gatcgagatgatgctcagtaca TAGAGGAACTTGAGGACAGAGTG gccaccttggaggaaactggg TTTGTGAATTGCAATACCAGCATC cteggaacaagtgaacctgag ACATGGGTAGAGGGAACGGTGGG AACACTGCTCTCAGACATTACAAG ACTGGACCTGGGAMACGCATCC TGGACCCACGAGGAATATATAGGTl GTAATGGGACAGATATATACAAGG ACAAAGAATCTACCGTGCAAGTTC ATTATCGAATGTGCCAGAGCTGTG TGGAGCTGGATCCAGCCACCGTG GCTGGCATCATTGTCACTGATGTC ATTGCCACTCTGCTCCTTGCTTTG actggtggcttetagaagcagc GGAGTCTTCTGCTTTGCTGGACAT cattaccaactgtacct GAGACTGGAAGGCTGTCTGGGGC [Seq Id No 73] TGCCGACACACAAGCTCTGTTGA GGAATGACCAGGTCTATCAGCCC CTCCGAGATCGAGATGATGCTCA GTACAGCCACCTTGGAGGAAACT GGGCTCGGAACAAGTGAACCTGA GACTGGTGGCTTCTAGAAGCAGC CATTACCAACTGTACCTTCCCTTC TTGCTCAGCCAATAAATATATCCT CTTTCAC TCAGAAAAAAAAMAAA AAAAAAAAAAAAAAAAA constante 2 del aaatgatacactactgctgcag >gi |339168|gb| M13231.11 HUMTCGX receptor gamma ctcacaaacacctctgcatatta H ARNm de la cadena del recepto- de células 1 III catgtacctcctectgctcctcaa gamma transpuesto de manera variable 9 del gagtgtggtatattttgccatcatc aberrante de células T humano la 215806_x receptor gamma acctgctgtctgcntgnaagaa línea celular HPB-ML at de células 1 III cggcnnnctgctgcaatggag TGGCATGCGGT GGGCCCT ACT GG similar a la región agaantcataacagacggtgg TGCTTCTAGCTTTCCTGTCTCCTG PT-gamma-1/2 cacaaggaggccnncntntcctj CCAGTCAGAAATCTTCCAACTTGG de la cadena C catcggnnattgtccctagaag AAGGGAGAACGAAGTCAGTCACC del receptor cgtcttctgaggatctagttgggc AGGCAGACTGGGTCATCTGCTGA TCACAAACACCT CTGCATATT ACA TGTACCTCCTCCTGCTCCTCAAGA GTGTGGTCTATTTTGCCATCATCA CCTGCTGTCTGCTTGGAAGAACG GCTTTCTGCTGCAATGGAGAGAAA TCATAACAGACGGTGGCACAAGG AGGCCATC 1 1 1 I CCTCATCGGTTA TTGTCCCTAGAAGCGTCTTCTGAG GATCTAGTTGGGCTTTCTTTCTGG GTTTGGGCCATTTCAGTTCTCATG TGTGTACTATTCTATCATTATTGTA TAATGG I I 1 1 CAAACCAGTGGGCA CACAGAGAACCTCAGTCTGTAATA ACAATGAGGAATAGCCATGGCGA TCT CCAGC ACC AATCTCTCCATGT TTTCCACAGCTCCTCCAGCCAACC CAAATAGCGCCTGCTATAGTGTAG ACAGCCTGCGGCTTCTAGCCTTGT CCCTCTCTTAGTGTTCTTTMTCA GATAACTGCCTGGAAGCCTTTCAT TTTACACGCCCT GAAGC AGTCTTC TTTGCTAGTTGAATTATGTGGTGT G l I I I I CCGTAATAAGCAAAATAAA TTTAAAAAAATGAAAA ccaccctctggatcccaatattg >gi|10437303|dbj|AK024890.1| ADNc agatcttatcctcagggaatcctc de Homo sapiens: FLJ21237 fis, don Familia del acttagacccctgtaacaggtta COL01114 216748_at dominio de pinna aatrttcatggtgttctgtttcctag GTCAAAGGAATAATCCCATCTAAA 10,74 y HIN, miembro 1 gaacttctttcttttctaclgtttatg AAGACGAMCAGAMGMGTGTAT acaactgaagttaataagtgttta CCTGCTACACCTGCATGCACCCC fctttcccacctactcaaagtagtt MGCMCCGTCTCACAGCTAAAG GAGCAGAGGAGACTCTTGGACCT CAGGTAAGCTTCAGGAAGAGGAG CAGGCTTCAAGTCTCACAGTGGAAl GCTCTGCTGTGGCTGTTCCACTCA ATCTGTCCAGCAGGCAGTTATTTC TTCATATGTTTCCCATCMGTTTCA GATTTATCAAATTACATAATAATTG ATCATCTTTCTGCAAGGCAACAAG TTAAACGCTTTAGTAAACATAATGT AAATATACATAAAATAAATATAATA TTTTCATCTCCAATAGAGAAGGAT GTTAACTTGAGAGTCAGATAAAAA 10 AACGTTTGCCTATGTTTACAAAAG ccaagattagggctagtttgtaat CCTAGTTTCTTAACTGCAAGTCAG tctgtggaccactgtaaacgag CATATCCCAAAACACAAGTAATTA ggcctagttcagtgtctgcctcat AGGAATGATGTGTGTT ACTTTCTC gggaagcttccaataaatacctt TGCTCCCTTTTTAAAAATGAAACC tg[Seq Id No 75] ATCTATGCCATGTTCTTTCAATTG 15 GCCTGGGGATGTACTTAAGTTTCC AAGAAAAACAATTTATATACAATAA ATATATTACCTTGTAATGAAAATGT GCTCTGCTTCATTTGACACTGAAA GTAATTAACAAGAAAAATAAACTA CTT GT AG AAAAG AAAAAAACCATC TGAAGAAGAGACTGGAACCAAAA 20 GGAGTAAGATGTCCAAAGAGCAG ACTCGGCCTTCCTGCTCTGCAGG AGCCAGCACGTCCACAGCCATGG GCCGTTCCCCACCTCCCCAGACC TCATCATCAGCTCCACCCAACACT TCCTCAACTGAGGTACACTCTTCC 25 TGGTCCC CTTTTG ATTCATTTTCTT CAACCCAAAATGTAGGAATCTGAT TTCATCTTCTACTGAAAAATGACAT CAATCATCAGCCAGTAAATCAAAT GTATAGACTGAGAATTAACTGCAT TTTAATCTTTTGCTTGCACAGGCAT ATTTGATGAACTTGACATTATCTCT GACTGCAGG AAGTTTTCT GT CCTG TGCTGTTTGGGGAAGAGACAGAG AACTGCGGAATCTGGAACTTTCAG CAACAGACTCACTGTCTACTGCCC CCATCTATTATACACCCATTCCCTT TGCTCACTAATTTGTTCAAGTTTCT CTGACATACACCATGCTCCTTTTT CCTTTAGGATTTTCACACACCATA TTTCTTTCACCTTTAAACTCTTACC TGGCCAACCCTATCCACCCTCTG GATCCCMTATTGAGATCTTATCC TCAGGGAATCCTCACTTAGACCCC TGTAACAGGTTAAATCTTCATGGT GTTCTGTTTCCTAGGAACTTCTTT CTTTTCTACTGTTTATGACAACTGA AGTTAATAAGTGTTTATCTTTCCCA CCTACTCAAAGTAGTTCCAAGATT AGGGCTAGTTTGTAATTCTGTGGA CCACTGTAAACGAGGGCCTAGTT CAGTGTCTGCCTCATGGGAAGCTT CCAATAAATACCTTTGCTCAACGA AAAAATGAAAACCCAGTGGCTCAC GCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGA GGCCGAGGCAGGTGGATTGCCTG AGGTCAGGAÜ nTGAGACTAGTCT GGCCAACATGGTGAAACACTATCT CTACTAAAAATACAAAAAAATTAGC TGGGTATGGTGGCTTACGCCTATA ATCCCAGCTACTCAGGAGGCTGA GGCAGGGG MTTGCTTG AAC CAG GGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCT GAGATCGCACCACTGCACTCCAG CCT GGGTG AC AG AGC GAG ACTCC ATCTCAAAATAAAAAAGTAAAAAAA AAAAAAAAAAA tctcctttctcaccaatgggcaat >g¡ |54607136|ref|NM_016388.2| agcccataattgaaataaatttct adaptador 1 de transmembrana gattgaaaggtataggaaacat asociado al receptor de cáulasT taaaatgcattactaagagaagt (TRAT1) de Homo sapiens, ARNm aatataattttcttacaaagtattttt GAGGCACAGATAAAGATAAG I 1 I T cccaaagatagctttactatttca ACTGTCATGCTGC 1 1 1 1 AACATAA aaaattgtcaaattaatgcatgct CAGAGCAACATCACCTAGGAAAAA ccttacaacaaacaaatatcaa AGTTTGTAGGAGGA 1 1 1 1 IAATCC adaptador 1 de aaagagtttaggaattctactag ATATATTTGTCTT ATGGCTAGATAA transmem-brana 7147_s_ ccagagatagtcacttggagaa AGATTTCTCTGAAAAAAAGAAGCA asociado al 24.16 acttfctatatatccttctaaatattt TGTCAGGAATCTCTGGGTGCCCC receptor de ttctgggcatgcteatgtatgtac 1 1 1 1 1 CCTCTGGGGACTTCTAGCA céulasT atcagttgtttetttttattttgaacc TTGTTGGGCTTGGCTTTGGTTATA aaaaatgtggtttcttttgtacaca TCACTGATCTTCAATATTTCCCACT ttacttaaactttctttccagtcaac ATGTGGAAMGCAACGACAAGATA aatatattgtggatttattttcactgt AAATGTACAGCTACTCCAGTGACC tatatttaactatatataaatacgc ACACCAGGGTTGATGAGTATTATA atatattgtaattttaatgtctgctta TTGAAGACACACCAATTTATGGTA gcaccccactgataaccaaatc ACTTAGATGATATGATTTCAGAAC acagfSeq Id No76] CAATGGATGAAAATTGCTATGAAC AGAGCTGGTCGGTTCCGTTGGTG GGGCCGTG ACTTTCC GCCTGAAG TCCAAAGTAAAGCAAGTT GACTCT ATTGTCTGGACCTTCAACACAACC CCTCTTGTCACCATACAGCCAGAA GGGGGCACTATCATAGTGACCCA AAATCGTAATAGGGAGAGAGTAGAl CTTCCCAGATGGAGGCTACTCCCT GAAGCTCAGCAAACTGAAGAAGA ATGACTCAGGGATCTACTATGTGG GGATATACAGCTCATCACTCCAGC AGCCCTCCACCCAGGAGTACGTG 10 CTGCATGTCTACGAGCACCTGTCA AAGCCTAAAGTCACCATGGGTCTG CAGAGCAATAAGAATGGCAGCTGT GTGACCAATCTGACATGCTGCATG GAACATGGGGAAGAGGATGTGAT TTATACCTGGAAGGCCCTGGGGC 15 AAGCAGCCAATGAGTCCCATAATG GGTCCATCCTCCCCATCTCCTGGAl GATGGGGAGAAAGTGATATGACC TTCATCTGCGTTGCCAGGAACCCT GTCAGCAGAAACTTCTCAAGCCCC ATCCTTGCCAGGAAGCTCTGTGAA 20 GGTGCTGCTGATGACCCAGATTC 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atacctgaatctgcccctacaac AAAAAGAAGTATCAGTGACAGCGAl cromosoma 4 tccccttcctagcgaaaagtaaa! TGAATTAGCTTCAGGG I I I I I I GT caagaaggaaaagtcacgata GTTCCCTTACCCATATCCATTTCG aacctggteacctgaaattgaa CCCACTTCCACCAATTCCATTTCC attgagccacttccttgaagaat AAGATTTC CAT GGTTTAG AC GT AA caaaattcctgttaataaaagaa TTTTCCTATTCCAATACCTGAATCT aaacaaatgtaattgaaatagc GCCCCTACAACTCCGCTTCCTAGCl acacagcattctctagteaatatc| GAAAAGTAAACAAGAAGGAAAAGT tttagtgatcttctttaata CACGATAAACCTGGTCACCTGAAAl [Seq Id No 79] TTGAAATTGAGCCACTTCCTTGAA GAATCAAAATTCCTGTT MTAAAA GAAAAACAAATGTAATTGAAATAG CACACAGCATTCTCTAGTCAATAT CTTTAGTGATCTTCTTTMTAAACT TGAAAGCAAAGATTTTGGTTTCTT AATTTCCACAAA >g|52426772|ref|NM_002122.31 Homo sapiens complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ alfa 1 (HLA-DQA1), ARNm atgtcaggtttgtacctaccacat ACAATTACTCTACAGCTCAGAACA ttaaaatagggactlgaagaatt CCAACTGCTGAGGCTGCCTTGGG aaacattttattacaaatgaagc AAG AGG ATG AT GCTAAACAAAGCT acttcatgcacagactggcacat| CTGCTGCTGGGGGCCCTCGCTCT agtaagtagtcgataggtgttaa GACCACCGTGATGAGCCCCTGTG caatttgtgttattgttattttatgga GAGGT GAAGACATTGTGGCTG AC gtccaactaacaaateccacag CACGTTGCCTCTTGTGGTGTAAAC tgaatgacatcacagggalgca TT GTACCAGTTTTACGGTCCCT CT Complejo de accaacaagatccagaatatg GGCCAGTACACCCATGAATTTGAT histocompatibilida gaaacttctactagataaacaa GGAGATGAGCAGTTCTACGTGGA d principal, clase ctccatttcttcagcaacaattca CCTGGAGAGGAAGGAGACTGCCT II, DQalfa l agagagagagagaagagaa GGCGGTGGGCTGAGTTCAGCAAA gctatacattttaaaaggctgaa TTTGGAGGTTTTGACCCGCAGGG gaaatatatgaaccaaatttgtat| TGCACTGAGAAACATGGCTGTGG gaggcaatcagaaaaactgac CAAAACACAACTTGAACATCATGA accgactgtattaaggaattatct TTAAACGCTACAACT CTAC CGCTG aattttagtgtggtaatgagattg CTACCAATGAGGTTCCTGAGGTCA ctgttatgtttfctaa CAGTGTTTTCCAAGTCTCCCGTGA [Seq Id No 80] CACTGGGTCAGCCCAACACCCTC ATTTGTCTTGTGGACAACATCTTT CCTCCTGTGGTCAACATCACATGG CTGAGCAATGGGCAGTCAGTCAC AGAAGGTGTTTCTGAGACCAGCTT CCTCTCCAAGAGTGATCATTCCTT CTTCAAGATCAGTTACCTCACCTT CCTCCCTTCTGCTGATGAGATTTA TGACTGCAAGGTGGAGCACTGGG GCCTGGACCAGCCTCTTCTGAM CACTGGGAGCCTGAGATTCCAGC CCCTATGTCAGAGCTCACAGAGA CTGTGGTCTGTGCCCTGGGGTTG TCTGTGGGCCTCATGGGCATTGT GGTGGGCACTGTCTTCATCATCCA AGGCCTGCGTTCAGTTGGTGCTT 10 CCAGACACCAAGGGCCATTGTGA ATCCCATCCTGGAAGGGAAGGTG CATCGCCATCTACAGGAGCAGAA GAATGGACTTGCTAAATGACCTAG CACTATTCTCTGGCCCGATTTATC ATATCCCTTTTCTCCTCCAAATATT 15 TCTCCTCTCACCTTTTCTCTGGGA CTTAAGCTGCTATATCCCCTCAGA GCTCACAAATGCCTTTACATTCTTT CCCTGACCTCCTGA I I I 1 1 1 I 1 1 TC TTTTCTCAAATGTT ACCTACAAAGA CATGCCTGGGGTAAGCCACCCGG 20 CTACCTAATTCCTCAGTAACCTCC ATCTAAAATCTCCMGGMGCAAT AAATTCCTTTTATGAGATCTATGTC AAATTTTTCCATCTTTCATCCAGG GCTGACTGAAACTATGGCTAATAA TTGGGGTACTCTTATGTTTCAATC CAATTTAACCTCATTTCCCAGATC 25 ATTTTTCATGTCCAGTAACACAGA GAGAACCCTCGTAAGGAAGTGCC ATTAGATTCAGA >gi |51466133|ref |XM_499518.11 PREDICHO: Homo sapiens LOC442534 (LOC442534), ARNm GGCCCAGCCCTAGGAGGGGGCA ttatcaccattaatccatgccagtt GTCCC ACAGCAGGCT CACAC CCT atgtacagttttgcatgtttgtttttta GCCCTTCAGAGTTGCAGCAGCTA ttttactcttttctctccttcatfccct ATGCTGATGCCAGGACCTTGTCCT attcctgttcccccataggtgccc GCCAGGAAGCCTCTGATTAGGGC Anfifisina agtctaatgtatttgatatctgtcct TGTGAACC AACTTCC I I I I CACAT (síndrome de tagagcctecgtatctgtgaaga CTGCAAGGACTCTGCTCTAAGCTC Stiff-Man con ctagagfcatgcactteatcacat AM I I I I GCAGTTTCTGCTGTCAT 239237_at 25.87 autoantígeno de ttcagtaacgatgggccgcatgt CACAGCTGGGAATGAGAAAGGGA 128 kDa de accacagtcccatgagatgata AGGGGCTCC AGTTGGTCTCC CTC cáncer de mama) gaggtgcagaaaaattcctgtc TGCCTCTGGAGCACACGTGGAGG atctagtgacatcgtagccatca ACATGAGGCTTCCGCAGGAACAG laacatnncaacacgactctcat CTCTGAAAGCTGAGTTCTCGGGTC ttgtggtgaccctggtgtacaca CCTGTGAAGGAGGGAAGCTTGCC aacctacfSeq Id No 82] TGCCTTGGAGCGTGAAAAAGTCTT GCTGGACAGAAGTCTCACGGTTTA AAACTGGGAAGGGAGAGGATTGA GATCACACTAGAATGCACAGAAAA TTCTT atggctggagatgtagtctacgc >gi |40548404|ref |N M_172004.2| tgacatcaaaactgttcggactt lectina - 1 asociada a células lectina - 1 ccccgttagaactcgcgtttcca dendríticas de Homo sapiens asociada a 244413_at cttcagagatctgtttetttcaactt (DCAL1), ARNm 12.75 células tictac tgtccataaateatgtcct ATGGTTAGTAATTTCTTCCATGTCA dendríticas gccaaagactggaaggtgcat TACAAGTATTC GAGAAATCTGCTA aagggaaaatgttactggattgc CCTTGATTAGTMGACTGAACACA TTGGTTTTGTCATTTATTCATGGAG GMGTCCACCACCCACTTGGGGA GCAGAAGGAAATTTGCCATCTCAA TTTACTTATCAGAAGTTTCTTTGCA GAAATATGATTGTCCCTTCAGTGG GACATCATTTGTGGTCTTCTCTCT CTTTTTGATCTGTGCAATGGCTGG ¾aaactaagaaatcttggaac AGATGTAGTCTACGCTGACATCAA aaaagtcaaaatgactgtgcca AACTGTTCGGACTTCCCCGTTAGA taaacaattcatafctcatggtga ACTCGCGTTTC CACTTCAGAG AT C ttcaagacattactgctatggtga TGTTTCTTTCAACTTTTCTACTGTC gatttaacatttagaggtgacag CATAAATCATGTCCTGCCAAAGAC catcccccacactggcagtgaa TGGAAGGTGCATMGGGAAAATG ttttttgtgctacaaacttggcaaa TTACTGGATTGCTGAAACTAAGAA agtctgtgaaaagaagtttcaac ATCTTGGAACAAAAGTGAAAATGA ttcatgtgttattaact CTGTGCCATAAACAATTCATATCT [Seq Id No 83] CATGGTGATTCAAGACATTACTGC TATGGTGAGATTTAACATTTAGAG GTGACAGCATCCCCCACACTGGC AGTGAA I I I I I I GTGCTACAAACTT GGCAAAAGTCTGTGAAAAGAAGTT TCAACTTCATGTGTTATTAACTATA CAAATATTAGTTGAATGAATTGTTGl AATTACAAAAAAAAAAAAAAA Taatcggctcactataggaattt >gi |68342029|ref|NM_001803.2| gcntegaggccaagatfcgna mdécula CD52 (CD52) de Homo Ant'geno CD52 cgagnnngttcaaaagcagct sapiens , ARNm (antigeno aaaccaaaagaagcctecag CTCCTGGTTCAAAAGCAGCTAAAC 31.41 CAMPATH-1) acagccctgagatcacctaaaa CAAAAGAAGCCTCCAGACAGCCC agctgctaccaagacagccac TGAGATCACCTAAAAAGCTGCTAC gaagatcctaccaaaatgaag CAAGACAGCCACGAAGATCCTAC cgcttcctcttcctcctactcacca CAAAATG AAGCGCTT CC CTTCC tcagccfcclggttatggtacag CCTACTCACCATCAGCCTCCTGGT atacaaactggactcfcaggac ITATGGTACAGATACAAACTGGACT aaaacgacaccagccaaacc CTCAGGACAAAACGACACCAGCC agcagcccctcagcatccagc AAACCAGCAGCCCCTCAGCATCC agcatgagcggaggcattttect AGCAACATAAGCGGAGGCATTTTC tttcttcgtggccaatgccataatc CTTTTCTTCGTGGCCAATGCCATA cacctcttctgcttcagttgaggtg ATCCACCTCTTCTGCTTCAGTTGA acacgtctcagccttagccctgt GGTGACACGTCTCAGCCTTAGGC gccccctgaaacannnnnnn CTGTGCCCCCTGAAACAGCTGCC nnnnnnnmnnnagagaatc ACCATCACTCGCAAGAGAATCCCC ccctccatctttgggaggggttg TCCATCTTTGGGAGGGGTTGATG 10 atgccagacatcaccaggttgt CCAGACATCACCAGGTTGTAGAA agaagttgacaggcagtgccat GTTGACAGGCAGTGCCATGGGGG ggggncaacagccaaaatag CAACAGCCAAAATAGGGGGGTAA gggggtaatgatgtaggggcca TGATGTAGGGGCCAAGCAGTGCC agcagtgcccagc!gggggtc CAGCTGGGGGTCAATAAAGTTAC aataaagttacccttgtacttg|S CCTTGTACTTGCAAAAAAAAAAM eq Id No 84] AAAAAM 15 20 25 TABLA 3A Lista de 13 conjuntos de sondas 13 adecuadas para la identificación de los genes enumerados en la Tabla 3 aacagagccacattctccatcagaccttcttcccatgtctccaagtgtgtatgc ggtgttc^gagaaaacctgagtccracaacaattgaaactgcaatgaagt ctccttattctgctgaatgacaggataaactctgacgcaccaagaaaggaa gcaaatga aaaagtttaa agactgtt ctttgcccaataacca cattttattt ctt cagctttgtaaataccaggttctaggaaatgtttgacatctgaagctctcttca cactcccgtggcactcctcaattgggag [Seq Id No 87] aaacctctcttagatctggaaccaaatgcaaggttactggctggggagcca ccgatccagattcattaagaccttctgacaactgcgagaagtcactgttact granzima K gtcctaagtcgaaaactttgcaacagccaaagttactacaacggcgaccct (grana ma 3; tttatcaccaaagacatggtctgtgcaggagatgccaaaggccagaagga triptasa ll)/// ttcctgtaagggtgactcagggggccccttgatctgtaaaggtgtcttccacg 206666_at G2MK granzima K ctatagtctctggaggtcatgaatgtggtgttgccacaaagcctggaatctac (granzima 3; accctgttaaccaagaaataccagacttggatcaaaagcaaocttgtcccg triptasa II) cdcatacaaattaagttacaaataattttattggatgcacttgcttcttttttccta atatgctcgcaggttagagttgggtgtaagtaaagcagagcacatatgggg tccatttttgcacttgta [Seq Id No 88] Ttgccttgtaattcgacagctctacagaaacaaagataatgaaaattaccc aaatgtgaaaaaggctctcatcaacatacttttagtgaccacgggctacatc ata tgctttg ttccttaccaca ttgtccgaatcccgtataccctcag cea gaca Receptor 171 gaagtcataactgattgctcaaccaggatttcactcttcaaagccaaagag 207651_at GPR171 acoplado a la gctacadgctoctggct^cgaa8tgtgctttgatcctatcctgtactatc proteína G acdctraaaagcattagctcaaaggtcactgagacttttgcctcacctaa agagaccaaggctcagaaagaaaaattaagatgtgaaaataatgcataa aagacaggattttttgtgctaccaattctggccttactgga[Seq Id No 89] Aatccattcatcctgattgggcatgaaatccatggtcaagaggacaagtgg Proteína qu¡ nasa aaagtgagagggaaggtttgctagaca8ttcgcttgttatcttgtcaagata 210038_at PRKCQ C theta ga aaagatagt atcatttcacccttg ccagtaaaaa cctttocatccaccca t tctcagcagactccagtattggcacagtcactcactgccattctcacactata acaagaa aagaaatgaag tgcata agtctcctgg gaaaaga accttaac cccttctcgtgccatgactggtgatttcatgactcataagcocctcogtaggca tcattcaagatcaatggcccatgcatgctgtttgcagcafSeq Id No90] locus del receptor Ggaacaagacttcaggtcacgctcgatatccagaaccctgaccctgccgt alfa de células T [gta ocagctgag agactctaaatcca gtgacaagtctg tctgcctattcacc /// variable 2 del gattttgattctcaaa caaatg tgtcacaaagtaag gattctg atgtgtatatc TRA@ /// receptor delta de acagacaaaactgtgctagacatg aggtctatggacttcaag agcaacag TRDV2 células T /// tgctgtggcctgg agca acaaatctgactttgcatgtgcaaacg octtcaac III variable 20 del t aacagcattattccagaagacaccttcttccccagcocagaaagttcctgtg TRAV20 receptor alfa de atg tcaag ctggtcgagaaa agctttg aaacag atacga acctaaact ttc /// TRAC células T /// aaaacctgtcagtgattgggttccgaatcctcctcctgaaagtggocgggttt constante del aatctgctcatgacgctgcggctgtggtccagctgagatctgcaagattgta receptor alfa de agacagcctgtgctccct[Seq Id No 91] células T constante 2 del Aaatgatacactactgctgcagctcacaaacacctctgcatattacatgtac receptor gamma ctcctootgct(xtcaagagtgtggtctattttgccatcatcacctgctgtctgctt de células T/// gg aagaacggcttt ctgctgcaatg gagagaaa tcataa cagacggtggc variable 2 del acaaggag gccatcttttcctcatcggttattgt ccctagaag cgtcttctg ag TRGC2 receptor gamma gatdagttgggctttctttctgggtttgggocatttcagttctcatgtgtgtactatt /// de células T III ctatcattattgtataatggttttcaaaccagtgggcacacagagaacctcag TRGV2 variable 9 del tctgtaataacaatgaggaatagccatggcgatctccagcaccaatctctcc /// receptor gamma atg ttttocacag ctcctccag ocaacccaaatagcg cctg ctatag tgtag TRGV9 t de células T /// acagcctgcggcttctagccttgtccctctcttagtgttctttaatcagataactg /// TARP Proteína del cctggaagcctttcattttacacgccc[Seq Id No 92] /// marco alternativo LGC642 de lectura de TRC 083 gamma /// proteína hipotética LOC642083 Tabla 4A: Tabla de unión de ID del conjunto de sondas la lista de genes de la Tabla 4. ID del Símbolo del Nombre del gen conjunto de gen sondas 218802_at FLJ20647 NA (no aplicable) 224774_s_at NAV1 navegador 1 de neuronas 207651_at GPR171 Receptor 171 acoplado a la proteína G 205392_s_at CCL14 ligando 14 de quimioquina (motivo C-C ) 1555229_a_at C S componente 1 de complemento, subcomponente s 209774_x_at CXCL2 Ligando 2 de quimioquina (Motivo C-X-C) 211796_s_at TRBV3-1 variable 3-1 del receptor beta de células T 210972_x_at TRDV2 variable 2 del receptor delta de células T 210251_s_at RUFY3 Dominio RUN y FYVE que contiene 3 225502_at DOCK8 dedicador de citoquinesis 8 204224_s_at GCH1 Ciciohidrolasa 1 de GTP (distonia sensible a dopa) Gen Relación LL UL CCL5 7.83 3.09 19.84 FASLG 7.57 2.77 20.70 GNLY 8.82 3.61 21.56 GZMB 12.15 4.38 33.71 PRF1 11 .07 4.85 25.28 IFNG 21 .19 5.36 83.86 ICOS 13.44 3.44 52.51 TBX21 13.93 3.63 53.41 CD8A 11 .60 4.22 31.90 CD3E 12.78 3.55 46.04 CXCL11 4.71 1 .44 15.35 CXCL10 7.39 2.56 21.39 CXCR3 16.96 3.10 92.90 CD20 9.46 1 .35 66.42 FOXP3 5.57 2.58 12.04 INDO 13.62 2.89 64.20 1558290_a_at PVT1 Homólogo del o ncogen Pvt1 , activador MYC (ratón ) 215806_x_at TRGC2 constante 2 del receptor gamma de células T 64064_at GIMAP5 GTPasa, miembro 5 de la familia IMAP 34210_at CD52 Antígeno CD52 (Antígeno CAMPATH-1 ) 213539_at CD3D Antígeno CD3d, polipéptido delta (Complejo ?GG3) 23231 3_at TMEM132C prote ína 132C de transmembrana 201502_s_at NFKB IA Factor nuclea r del potenciador del polipéptido ligero kappa en inh ibidor de células B, a lfa 21 1902_x_at TRA@ Locus del receptor alfa de células T 217147_s_at TRAT1 Adaptador 1 de transmembrana asociado al receptor de células T 2 1 l 44_x_at LOC442535 NA 22471 0_at RAB34 RAB34, familia de oncogenes del miembro RAS 209795_at CD69 Antígeno CD69 (p60, antígeno de activación de célu las T temprana) 232843_s_at DOCK8 dedicador de citoquinesis 8 218805_at GIMAP5 GTPasa, miembro 5 de la familia IMAO 204057_at IRF8 factor 8 regulador de interferón 214470_at KLRB1 subfam ilia B del receptor de tipo lectina de células a sesinas, miembro 1 236280_at NA NA 201474_s_at ITGA3 integrina, alfa 3 (antígeno CD49C, alfa 3 subunidad d el receptor VLA-3) 235421_at AP3K8 q uinasa 8 de quinasa de la proteína quinasa activada por m itógenos 228532_at C1 orf162 marco abierto de lectura 162 del cromosoma 1 205890_s_at UBD ubiquitina D 20981 3_x_at TRGV9 Variable 9 del receptor gamma de células T 224772_at NAV1 navegador 1 de neuronas 224451_x_at ARHGAP9 protein 9 de activación de la Rho GTPasa 226117_at TIFA NA 213068_at DPT dermatopontina 1569942_at NA NA 219243_at GIMAP4 GTPasa, Miembro 4 de la familia IMAP 202957_at HCLS 1 sustrato 1 de Lyn específico de células hematopoy éticas 218764_at PRKCH Pro teína quinasa C, eta 20611 8_at STAT4 transductor y activador de señal de la transcripción 4 236203_at HLA-DQA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ alfa 1 206170_at ADRB2 adrenérgico, beta-2-, receptor, superficie 239237_at NA NA 214450_at CTSW catepsina W (linfodolor) 201497_x_at MYH11 miosina, polipéptido pesado11 , músculo liso 219777_at GIMAP6 GTPasa, miembro 6 de la familia IMAP 211654_x_at HLA-DQB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 205758_at CD8A Antígeno CD8, polipéptido alfa (p32) 202644_s_at TNFAIP3 factor de necrosis tumoral, proteína 3 inducida por alfa 1558034_s_at CP ceruloplasmina (ferroxidasa) 223235_s_at SMOC2 unión 2 de calcio mod ular relacionado con SPARC 232234_at C20orf24 marco abierto de lectura 24 del cromosoma 20 1559584_a_at C1 6orf 54 marco abierto de lectura 54 del cromosoma 16 205831_at CD2 Antígeno CD2 (p50), receptor de glóbulos rojos de oveja 20381 2_at SLIT3 homólogo 3 de abertura (Drosophila) 222780_s_at BAALC cerebro y leucemia aguda, citoplásm ico 218145_at TRIB3 homólogo 3 de tribbles (Drosophila) 242881_x_at LOC440160 NA 1558972_s_at C6orf190 marco abierto de lectura 190 del cromosoma 6 229723_at TAGAP Pro teína de activación de la GTPasa de activación de las células T 235391_at FAM92A1 familia con similitud de secuencia 92, miembro A1 219938_s_at PSTPIP2 Pro teína 2 que interactúa con la prolina-serina- treonina fosfatasa 212587_s_at PTPRC proteína tirosina fosfatasa, tipo de receptor, C 210982_s_at HLA-DRA complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR alfa 211200_s_at EFCAB2 dominio 2 de unión a calcio de mano EF 210260_s_at TNFAIP8 factor de necrosis tumoral, proteína 8 inducida por alfa 228869_at SLIC1 NA 205987_at CD1 C Antígeno CD1 c 213888_s_at TRAF3I P3 Proteína 3 que interactúa con TRAF3 212671_s_at HLA-DQA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ alfa 1 242986_at NAV1 navegador 1 de neuronas 212999_x_at HLA-DQB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 212588_at PTPRC proteína tirosina fosfatasa, tipo de receptor, C 212592_at IGJ polipéptido de inmuno globulina J, proteína de engarce para ¡nmunoglobulina alfa y polipéptidos mu 203471_s_at PLEK pleckstrina 209671_x_at TRA@ Locus del receptor alfa de células T 228054_at TMEM44 Proteína de transmembrana 44 216191_s_at TRA@ Locus del receptor alfa de células T 205419_at EBI2 gen 2 inducido del virus de Epstein-Barr virus (receptor acoplado a la proteína G específica de linfocitos) 220330_s_at SAMSN1 Dominio SAM, dominio SH3 y señales de localización nuclear, 1 213008_at KIAA1794 KIAA1794 201425_at ALDH2 Familia de la aldehido deshidrogena sa 2 (mitocondrial) 1552613_s_at CDC42SE2 CDC42 efector2 pequeño de CDC42 205696_s_at GFRA1 receptor alfa 1 de la familia GDNF 211339_s_at ITK quinasa de células T inducible por IL2 208894_at HLA-DRA complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR alfa 228071_at GIMAP7 GTPasa, miembro 7 de la familia IMAP 222496_s_at FLJ20273 NA 206687_s_at PTPN6 proteína tirosina fosfatasa, tipo 6 no receptor 210375_at PTGEPv3 Receptor de la prostaglandina E 3 (subtipo EP3) 219440_at RAI2 inducido 2 de ácido retinoico 208450_at LGALS2 lectina, unión de galactósido, soluble, 2 (galectina 2) 203665_at HMOX1 hemo oxigenasa (desciclación) 1 227995_at A NA 227346_at ZNFN1A1 proteína de dedo de cinc, subfamilia 1 A, 1 (Ikaros) 205159_at CSF2RB receptor del factor 2 de estimulación de colonias, beta, baja afinidad (granulocito-macrófago) 205559_s_at PCSK5 Subtilisina de proproteína convertasa / tipo 5 de klexina 212886_at CCDC69 dominio enrollado en espiral que contiene 69 15526 2_at CDC42SE2 Efector 2 pequeño de CDC42 205488_at GZMA granzima A (granzima 1 , citotóxica serina esterasa 3 asociada a linfocitos T) 217767_at C3 componente 3 de complemento 208296_x_at TMFAIP8 factor de necrosis tum oral, proteína 8 inducida por alfa 223484_at C15orf 48 marco abierto de lectura 48 del cromosoma 15 204070_at RARRES3 respondedor del receptor de ácido retinoico (inducido portazaroteno) 3 21471 9_at LOC283537 NA 209687_at CXCL12 ligando 12 de quimioquina (Motivo C-X-C) (factor 1 derivado de estroma) 224773_at NAV1 navegador 1 de neuronas 231882_at A NA 215223_s_at SOD2 superóxido dismutasa 2, mitocondrial 23261 7_at CTSS catepsina S 210554_s_at CTBP2 prote ína de unión 2 C-terminal 219528_s_at BCL11 B B-célula CLL/linfoma 1 1 B (proteína de dedo de cinc) 207861_at CCL22 Ligando 22 de quimioquina (motivo C-C) 222592_s_at ACSL5 miembro 5 de la familia de la acil-CoA sintetasa de larga cadena 1554966_a_at DOC1 NA 204204_at SLC31A2 familia 31 del vehículo de soluto (transportadores de cobre), miembro 2 219926_at POPDC3 Dominio popeye que contiene 3 204135_at DOC1 NA 217995_at SQRDL Tipo sulfuro quinona reductasa (levadura) 230233_at RASGEF1B familia del dominio RasGEF, miembro 1 B 227265_at FGL2 tipo 2 de fibrinógeno 228372_at C1 0orf128 marco abierto de lectura 128 del cromosoma 10 204912_at IL10RA Receptor de interleuquina 10, alfa 219454_at EGFL6 Dominio de tipo EGF, múltiple 6 206295_at IL18 interleuquina 18 (factor de inducción gamma de interferón) 226219_at ARHGAP30 proteína 30 de activación de la Rho GTPasa 218736_s_at PALMD palmdelfina 223322_at RASSF5 familia 5 del dominio de asociación de RAS Ras (RalGDS/AF-6) 209603_at GATA 3 proteína de unión 3 de GATA 204687_at DKFZP5640 NA 0823 222895_s_at BCL11 B B-célula CLUIinfoma 11B (proteína de dedo de cinc) 201010_s_at TXNIP proteína de interacción de tioredoxina 226818_at DTX4 Homólogo deltex 4 (Drosophila) 208335_s_at DARC Grupo sanguíneo de Duffy, receptor de quimioquina 213566_at R ASE6 ribonucleasa, familia de RNasa A, k6 205685_at CD86 Antígeno CD86 (ligando 2 del antígeno CD28, antígeno B7-2) 201531_at ZFP36 proteína de dedo de cinc 36, C3H tipo, homólogo (ratón) 202391_at BASP1 Abundante en cerebro, proteína 1 de señal aunida a membrana 201804_x_at CKAP1 proteína 1 asociada a citoesqueleto 206082_at HCP5 HLA complejo P5 206204_at GRB14 proteína 14 de unión al receptor del factor de crecimiento 228563_at GJA7 Proteína de unión gap, alfa 7, 45kDa (conexina 45) 219054_at FLJ 14054 NA 205844_at VNN1 vanina 1 203741_s_at ADCY7 adenilato ciclasa 7 223280_x_at MS4A6A Dominios de extensión - 4 de membrana, subfam ilia A, miembro 6A 205624_at CPA3 carboxipeptidasa A3 (mastocitos) 209193_at PIM1 Oncogen pim-1 210072_at CCL1 9 ligando 19 de 'quimioquina (Motivo C-C) 226068_at SYK tirosina quinasa de bazo 216155_at NAV1 navegador 1 de neuronas 205484_at SIT1 adaptador 1 de transmembrana que regula el umbral de señalización 22881 2_at NA NA 219368_at MAP1 L2 tipo 2 de la proteína 1 del ensamblaje de nucleosoma 206407_s_at CCL13 ligand 13 de quimioquina (Motivo C-C) 203761_at SLA Adaptador de tipo Src 236295_s_at NOD3 NA 206099_at PRKCH Pro teína quinasa C, eta 217143_s_at TRD@ Locus delta del receptor de células T 218899_s_at BAALC cerebro y leucemia aguda, citoplásmico 229391_s_at RP1- NA 93H18.5 219093_at FLJ20701 NA 219710_at SH3TC2 Dominio SH3 y repeticiones 2 de tetratricopéptido 2 206978_at CCR2 Receptor 2 de quimioquina (Motivo C-C) 204655_at CCL5 ligando 5 de quimioquina (Motivo C-C) 211991_s_at HLA-DPA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DP alfa 1 223922_x_at MS4A6A dominios de extensión - 4 de membrana, subfamilia A, miembro 6A 208983_s_at PECAM1 Molécula de adhesión de plaquetas/células endoteliales (antígeno CD31) 222108_at AMIG02 Molécula de adhesión con el dominio 2 de tipo ig 1553102_a_at CCDC69 dominio enrollado en espiral que contiene 69 221698_s_at CLEC7A familia 7 del dominio lectina de tipo C, miembro A 206637_at P2RY14 receptor P2Y purinérgico, Acoplado a la proteína G, 14 226459_at PIK3AP1 proteína 1 del adaptador de quinasa de fosfoinosítido - 3 209613_s_at ADH1 B alcohol deshidrogenasa IB (clase I), polipéptido beta 225802_at TOP1MT topoisomerasa (DNA) I, mitocondrial 224859_at CD276 Antígeno CD276 209480_at HLA-DQB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 219213_at JAM2 Molécula 2 de adhesión de unión 208747_s_at C1S componente 1 de complemento, subcomponente s 224356_x_at MS4A6A dominios de extensión - 4 de membrana, subfamilia A, miembro 6A 226625_at TGFBR3 factor de crecimiento de transformación, beta receptor III (betaglicano, 300kDa) 1554240_a_at ITGAL c("integrina, alfa L (antígeno CD11A (p1 80), antígeno 1 asociado a la función de linfocitos ", " polipéptido alfa)") 202948_at IL1R1 Receptor de interleucina 1 , tipo I 219666_at MS4A6A dominios de extensión - 4 de membrana, subfamilia A, miembro 6A 215193_x_at HLA-DRB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR beta 1 232024_at GI AP2 GTPasa, miembro 2 de la familia I AP 1559263_s_at ZC3H12D Tipo CCCH de dedo de cinc que contiene 1 2D 219737_s_at PCDH9 protocadherina 9 222838_at SLAMF7 miembro 7 de la familia SLAM 227983_at MGC7036 NA 223809_at RGS18 regulador de la señalización 18 de la proteína G 213831_at HLA-DQA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ alfa 1 203416_at CD53 Antígeno CD53 226841_at PEG1 NA 228552_s_at SSBP4 ADN de una sola cadena que se une a la proteína 4 231262_at NA NA 206898_at CDH19 cadherina 19, tipo 2 210835_s_at CTBP2 proteína de unión 2 C-terminal 227584_at NAV1 navegador 1 de neuronas 223059_s_at FAM107B familia con similitud de secuencia 107, miembro B 221671_x_at IGKC constante de inmunoglobulina kappa 205786_s_at ITGAM integrina, alfa M (subunidad del componente 3 de complemento receptor 3) 216194_s_at CKAP1 proteína 1 asociada a citoesqueleto 209312_x_at HLA-DRB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR beta 1 235639_at CDH19 cadherina 19, tipo 2 233562_at MGC16291 NA 232476_at DDEF2 factor 2 de potenciación del desarrollo y diferenciación 202510_s_at TNFAIP2 factor de necrosis tumoral, proteína 2 inducida por alfa 222484_s_at CXCL14 ligando 14 de quimioquina (Motivo C-X-C) 207277_at CD209 antígeno CD209 204724_s_at COL9A3 colágeno, tipo IX, alfa 3 239196_at ANKRD22 dominio 22 de repetición de anquí riña 209734_at NCKAP1 L Tipo de proteína 1 asociada a NCK 212977_at CMKOR1 receptor 1 huérfano de quimioquina 204670_x_at HLA-DRB5 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR beta 5 208885_at LCP1 proteína citosólica de linfocitos 1 (L-plastina) 209612_s_at ADH1B alcohol deshidrogenasa IB (clase I), polipéptido beta 233955_x_at CXXC5 CXXC dedo 5 228776_at GJA7 Proteína de unión gap, alfa 7, 45kDa (conexina 45) 1553906_s_at FGD2 dominio de FYVE, RhoGEF y PH que contiene 2 221760_at MAN1A1 mannosidasa, alfa, clase 1A, miembro 1 223361_at C6orf 15 marco abierto de lectura 115 del cromosoma 6 229390_at RP1- NA 93H18.5 203915_at CXCL9 ligando 9 de quimioquina (Motivo C-X-C) 223058_at FAM107B Familia con similitud de secuencia 107, miembro B 219789_at NPR3 receptor C de péptido natríurético/guanilato ciclasa C (receptor C de péptido atrionatriurético) 205285_s_at FYB proteína de unión FYN (FYB-120/130) 203868_s_at VCAM1 molécula 1 de adhesión a las células vascula res 204236_at FLI integración 1 de virus de leucemia de Friend 224516_s_at CXXC5 CXXC dedo 5 202368_s_at TRAM2 proteína 2 de membrana asociada a traslocación 224795_x_at IGKC Constante de ¡nmunoglobulína kappa 235238_at SHC4 Familia SHC (que contiene dominio de homología 2 de Src) familia, miembro 4 227791_at SLC9A9 familia 9 de vehículo de soluto (intercambiador de sodio/hidrógeno), miembro 9 207238_s_at PTPRC proteína tirosina fosfatasa, tipo de receptor, C 204897_at PTGER4 Receptor 4 de la prostaglandina E (subtipo EP4) 213975_s_at LILRB1 Receptor de tipo de inmunoglobulina de leucocitos, subfamilia B (con dominios TM y ITIM), miembro 1 228964_at PRDM1 dominio de PR que contiene 1 , con dominio ZNF 228362_s_at RP1- NA 93H18.5 24406 _at ARHGAP15 Proteína 15 de activación de Rho GTPasa 1553313_s_at SLC5A3 familia 5 de vehículo de soluto (transportadores de inositol), miembro 3 212538_at DOCK9 dedicador de citoquinesis 9 226043_at GPSM1 Modulador 1 de señalización de la proteína G (tipo AGS3, C. elegans) 1405_i_at c s ligando 5 de quimioquina (Motivo C-C) 204222_s_at GLIPR1 relacionado 1 con la patogénesis GLI (glioma) 221087_s_at APOL3 apolipoproteína L, 3 203932_at HLA-DMB complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DM beta 225895_at SYNP02 sinaptopodina 2 221651_x_at NA NA 231929_at NA NA 229543_at RP1- NA 93H18.5 211367_s_at CASP1 caspasa 1 , cisteína peptidasa relacionada con apoptosis (interleuquina 1 , beta, convertasa) 210038_at PRKCQ Proteína quinasa C, theta 205403_at IL1R2 Receptor de interleuquina 1 , tipo I I 220066_at CARD 5 familia del dominio del reclutamiento de caspasa, miembro 15 1555812_a_at ARHGDIB Inhibidor beta de la disociación de Rho GDP (GDI) beta 208306_x_at HLA-DRB4 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DR beta 4 218854_at SART2 Antígeno de carcinoma de células escamosas 203523_at LSP1 proteína 1 específica de linfocitos 207992_s_at A PD3 adenosina monofosfatasa deaminasa (isoforma E) 228660_x_at SEMA4F Dominio sema, dominio de inmunoglobulina (Ig), dominio transmembrana (TM) y dominio citoplásmico corto, (semaforina) 4F 218170_at ISOC1 dominio de isocorismatasa que contiene 1 1555759_a_at cas ligando 5 de quimioquina (Motivo C-C) 227253_at HPS3 síndrome 3 de Hermansky-Pudlak 211990_at HLA-DPA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DP alfa 1 212998_x_at HLA-DQB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DQ beta 1 204778_x_at HOXB7 homeobox B7 204834_at FGL2 tipo 2 de fibrinógeno 205039_s_at ZNFN1A1 proteína de dedo de cinc, subfamilia 1A, 1 (Ikaros) 232543_x_at ARHGAP9 proteína 9 de activación de la Rho GTPasa 209710_at GATA2 proteína de unión 2 GATA 20061 2_s_at AP2B1 complejo 2 de proteína relacionada con el adaptador, subunidad beta 1 201487_at CTSC catepsina C 201939_at PLK2 Quinasa 2 de tipo polo (Drosophila) 203547_at CD4 antígeno CD4 (p55) 228376_at GGTA1 glicoproteina, alfa-galactosiltransferasa 1 207574_s_at GADD45B Inducible de la detención de crecimiento y daño de ADN, beta 213560_at GADD45B Inducible de la detención de crecimiento y daño de ADN, beta 219525_at FLJ 10847 NA 20441 1_at KIF21B miembro 21 B de la familia de quinesina 200953_s_at CC D2 ciclina D2 201859_at PRG1 proteoglicano 1 , gránulo secretor 223044_at SLC40A1 familia 40 de vehículo de soluto (transportador regulado por hierro), miembro 1 213537_at HLA-DPA1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DP alfa 1 216841_s_at SOD2 superóxido dismutasa 2, mitocondrial 205081_at CRIP1 Proteína rica en cisterna 1 (intestinal) 226382_at LOC28307 NA 0 219519_s_at SIGLEC1 lectina 1 de tipo Ig de unión a ácido siálico, sialoadhesina 1558586_at ZNF11B proteína de dedo de cinc 11 B 217028_at CXCR4 receptor 4 de quimioquina (Motivo C-X-C) 217478_s_at HLA-DMA complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DM alfa 204438_at MRC1 Receptor de mañosa, C tipo 1 211366_x_at CASP1 caspasa 1 , peptidasa de cisteína relacionada con apoptosis (interleuquina 1 , beta, convertasa) 204249_s_at LM02 dominio solamente 2 de LIM (tipo 1 de rhom botina) 221081_s_at DENND2D dominio DENN/MADD que contiene 2D 32128_at CCL18 ligando 18 de quimioquina (Motivo C-C) (pulmonar y regulado por la activación) 220005_at P2RY13 receptor P2Y purinércico, Acoplado a la proteina G, 13 209924_at CCL18 quimioquina (Motivo C-C) ligand 18 (pulmonar y regulado por la activación) 242458_at ANGPTL1 tipo 1 de angiopeptina 230391_at NA NA 213475_s_at ITGAL cf'integrina, alfa L (antígeno CD11A (p180), antígeno 1 asociado a la función de linfocitos", " polipéptido alfa)") 207458_at C8orf51 marco abierto de lectura 51 del cromosoma 8 235306_at GIMAP8 GTPasa, miembro 8 de la familia IMAP 227780_s_at NA NA 205841_at JAK2 Janus quinasa 2 (una proteína tirosina quinasa) 202687_s_at TNFSF10 superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 10 212067_s_at C1 R componente 1 de complemento, subcomponente r 236908_at ACPL2 tipo 2 de fosfatasa acida 223827_at T FRSF19 Superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 19 213652_at PCSK5 Subtilisina de proproteína convertasa / tipo 5 de quexina 219631_at LRP12 proteína 12 relacionada con lipoproteína de baja densidad 15571 16_at NA NA 208981_at PECAM1 plaqueta/molécula de adhesión de células endoteliales (antígeno CD31 ) 209685_s_at PRKCB1 Pro teína quinasa C, beta 1 238488_at IP011 ¡mportina 11 1568736_s_at DLGAP1 discos, proteína 1 asociada a homólogo grande (Drosophila) 238439_at PRKAR2B Proteína quinasa, dependiente de AMPc, regulador, tipo II, beta 205027_s_at MAP3K8 Quinasa 8 de la quinasa de la proteína quinasa activada por mitógenos 211742_s_at EVI2B sitio 2B de integración viral ecotrópico 202269_x_at GBP1 proteína de unión 1 de guanilato, inducible del interferón, 67kDa 204533_at CXCL10 ligando 10 de quimioquina (Motivo C-X-C) 229163_at CAMK2N1 Inhibidor 1 de la Proteína quinasa II dependiente de calcio/ calmodulina 1556579_s_at MED12L mediador de la transcripción de la ARN polimerasa II, tipo de homólogo de la subunidad 12 (levadura) 201566_x_at ID2 inhibidor de ADN que se une a 2, proteína de hélice de bucle de hélice negativa dominante 201220_x_at CTBP2 proteína de unión 2 C-terminal 214677_x_at IGLJ3 unión 3 de inmunoglobulina lambda 235175_at GBP4 proteína de unión 4 de guanilato 232001_at LOC43994 NA 9 228427_at FBX016 proteína 16 de F-box 214617_at PRF1 perforina 1 (proteína formado ra de poros) 202369_s_at TRAM2 proteína 2 de membrana asociada a traslocación 202625_at LYN homólogo de encogen relacionado con sarcoma viral de v-yes-1 Yamaguchi 213618_at CENTD1 centaurina, delta 1 209970_x_at CASP1 caspasa 1, cisteína peptidasa relacionada con apoptosis (interleuquina 1 , beta, convertasa) 218035_s_at FLJ 20273 NA 206715_at TFEC Factor de transcripción EC 1563473_at PPP1R16B proteína fosfatasa 1, subunidad reguladora 20411 8_at CD48 antígeno CD48 (proteína de membrana de células B) 201137_s_at HLA-DPB1 complejo de histocompatibilidad principal, clase II, DP beta 1 230538_at SHC4 SHC (dominio de homolog ía 2 de Src que contiene) familia, miembro 4 1568822_at GTPBP5 proteína de unión 5 de GTP (putativa) 229625_at GBP5 proteína de unión 5 de guanilato 212233_at MAP1 B proteína 1 B asociada a microtúbulos 209202_s_at EXTL3 exostosas (múltiple )-tip o 3 209083_at CORO 1 A coronia , proteína de unión de actina, 1A 205226_at PDGFRL tipo de receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas 227640_s_at RP9 retinitis pigmentosa 9 (autosómica dominante) 223168_at RHOU Familia del gen homólogo de ras, miembro U 15531 32_a_at MTAC2D1 C2 dominio de dirección de membrana (tándem) que contiene 1 214038_at CCL8 ligando 8 de quimioquina (Motivo C-C) 219505_at CECR1 Región del cromosoma del síndrome de ojo de gato, candidato 1 214669_x_at IGKC Constante de la inmunoglobulina kappa 233123_at SLC40A1 familia de vehículo de soluto 40 (transportador regulado por hierro), miembro 1 209195_s_at ADCY6 adenilato ciclasa 6 204846_at CP ceruloplasmina (ferroxidasa) 204642_at EDG1 Diferenciación endotelial, receptor acoplado a la proteína G de esfingolípido, 1 239744_at RGS3 regulador 3 de la señalización 3 de la proteína G 206545_at CD28 antígeno CD28 (Tp44) 228339_at NA NA 218739_at ABHD5 dominio abhidrolasa que contiene 5 224358_s_at MS4A7 dominios de extensión - 4 de membrana, subfamilia A, miembro 7 1559425_at PRKCH Pro teína quinasa C, eta 231577_s_at GBP1 proteína de unión 1 de guanilato, inducible de interferón, 67kDa 231032_at LOC28607 NA 1 207655_s_at BLNK Engarce de células B 242546_at NA NA 211066_x_at PCDHGC3 subfamilia C de protoadherina gamma, 3 216714_at CCL13 ligando 13 de quimioquina (Motivo C-C) 1562031_at JAK2 Janus quinasa 2 (una proteína tirosina quinasa) 212763_at CAMSAP1 L Proteína asociada a espectrina regulada por 1 calmodulina tipo 1 205440_s_at NPY1R receptor Y1 del neuropéptido Y 227458_at CD274 antígeno CD274 226303_at PGM5 fosfoglucomutasa 5 20461 3_at PLCG2 fosfohpasa C, gamma 2 (específico de fosfatidilinositol) 202688_at T FSF10 Superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 10 221477_s_at SOD2 superóxido dismutasa 2, mitocondrial 201236_s_at BTG2 familia BTG, miembro 2 205569_at LAMP3 proteína 3 de membrana asociada a lisosomas 215121_x_at IGLC1 constante 1 de inmunoglobulina lambda (marcador Mcg) 202255_s_at SIPA1L1 Asociado a la proliferación inducida por señal 1 tipo 1 215051_x_at AIF1 factor 1 inflamatorio de transplante homólogo 209138_x_at IGLC2 constante 2 de inmunoglobulina lambda (marcador Kern-Oz-) 23231 1_at B2M b eta-2-m icroglobul ina 1555756_a_at CLEC7A Familia 7 del dominio de lectina de tipo C, miembro A 221756_at GC 7330 NA 238544_at IGF1R receptor del factor 1 de crecimiento de tipo insulina 204512_at HIVEP1 proteína de unión 1 potenciadora del tipo I del virus de inmunodef ¡ciencia humana 230728_at FKBP14 proteína de unión 14 de FK506, 22 kDa 201720_s_at LAPTM5 proteína 5 de membrana de multiextensión asociada a lisosomas 223395_at ABI3BP Familia del gen ABI, proteína de unión del miembro 3 (NESH) 200905_x_at HLA-E complejo de histocompatibilidad principal, clase I, E 202207_at ARL4C factor de ribosilación de ADP-tipo 4C 207076_s_at ASS argininosuccinato sintetasa 211368_s_at CASP1 caspasa 1 , cisteína peptidasa relacionada con apoptosis (interleuquina 1 , beta, convertasa) 204628_s_at ITGB3 integrina, beta 3 (glicoproteina Illa de plaquetas, antígeno CD61) 207540_s_at SYK tirosine quinasa de bazo 213603_s_at RAC2 substrato 2 de la toxina botulínica C3 relacionada con ras (familia rho, proteína de unión Rac2 de GTP pequeña) 1557222_at NA NA 206804_at CD3G antígeno CD3g, polipéptido gamma (Complejo ???3) 209542_x_at IGF1 factor 1 de crecimiento de tipo insulina (somatomedina C) 228858_at NA NA 207843_x_at CYB5A cito cromo b5 tipo A (microsomal) 223924_at TTC25 dominio 25 de repetición de tetratricopéptido 1552497_a_at SLAMF6 Miembro 6 de la familia SLAM 241701_at ARHGAP21 proteína 21 de activación de la Rho GTPasa 213819_s_at FLOT1 flotillina 1 213095_x_at AIF1 factor 1 inflamatorio de transplante homólogo 228153_at IBRDC2 dominio IBR que contiene 2 213007_at KIAA1794 KIAA1794 217525_at OLFML1 olfactomedina-tipo 1 204220_at GMFG Factor de maduración de glia, gamma 203508_at T FRSF1 B factor de necrosis tumoral receptor superfamilia, miembro 1B 217629_at NA NA 226659_at DEF6 Expresado diferencialmente en homólogo FDCP 6 (ratón) 200904_at HLA-E complejo de histocompatibilidad principal, clase I, E 206571_s_at MAP4K4 quinasa de la quinasa de la proteína quinasa activada por mitógenos quinasa 4 232746_at C KOR1 receptor 1 huérfano de quimioquina 1563461_at NA NA 204233_s_at CHKA colina quinasa alfa 226865_at NA NA 227361_at HS3ST3B 1 heparan sulfato (glucosamine) 3-0- sulfotransferasa 3B1 204923_at CXorf9 marco abierto de lectura 9 del cromosoma X 204774_at EVI2A sitio 2a de integración viral ecotrópico 202270_at GBP1 proteína de unión de guanilato 1 , inducible por interferón, 67kDa 243099_at NFAM1 Proteína de activación de NFAT con el motivo 1 de ITAM 242874_at NA NA 229127_at ATP5J ATP sintasa, H+ transportador, complejo mitocondrial F0, subunídad F6 224771_at NAV1 navegador 1 de neuronas 215379_x_at IGLC2 constante 2 de inmunoglobulina lambda (Kern- Oz- marker) 222142_at CYLD cilindromatosis (síndrome de tumor de turbante) 229367_s_at GIMAP6 GTPasa, miembro 6 de la familia de I AP 21271 3_at MFAP4 proteína 4 asociada a microfibrilas 214023_x_at TUBB2B tubulina, beta 2B 20341 3_at NELL2 NEL-tipo 2 (pollo) 236583_at NA NA 212657_s_at IL1 RN Antagonista del receptor de la interleuquina 1 227231_at KIAA1211 NA 244023_at SYK tirosina quinasa de bazo 206134_at ADAMDEC tipo ADAM, decisina 1 1 204894_s_at AOC3 amina oxidasa, cobre que contiene 3 (vascular adhesión protein 1 ) 204502_at SAMHD1 Dominio SAM y dominio l HD 218002_s_at CXCL 4 ligando 4 de quimioquina (Motivo C-X-C) 205421_at SLC22A3 familia de vehículo de soluto 22 (transportador de monoamina extraneuronal), miembro 3 215561_s_at IL1R1 receptor de interleuquina 1 , tipo I 217138_x_at IGLV3-25 variable 3-25 de ¡nmunoglobujina lambda 1556185_a_at NA NA 219681_s_at RAB11FIP1 proteína 1 de interacción de la familia RAB11 (clase I) 205251_at PER2 homólogo 2 de periodo (Drosophila) 224896_s_at TTL tubulina tirosine ligase 209899_s_at SIAHBP1 NA 201721_s_at LAPTM5 proteína 5 de la membrana de multi extensión asociada a lisosomas 24167 _x_at FLJ22536 NA 218499_at RP6- NA 213H19.1 235804_at NA NA 207677_s_at NCF4 factor 4 citosólico de neutrófilos, 40kDa 227609_at EPST11 interacción 1 de estroma epitelial (mama) 227035_x_at LOC44121 NA 2 206385_s_at ANK3 ankirina 3, nodo de Ranvier (anquirina G) 1565602_at PCDH9 protocadherina 9 228908_s_at C21orf86 marco abierto de lectura 86 del cromosoma 21 223952_x_at DHRS9 deshidrogenasa/reductasa (familia SDR) miembro 9 38149_at ARHGAP25 proteína 25 de activación de la Rho GTPasa 235688_s_at TRAF4 factor 4 asociado al receptor de TNF 214181_x_at LST1 transcripción 1 específica de leucocitos 222725_s_at PALMD palmdelfma 1555852_at TAP1 transportador 1 , módulo de unión a ATP, subfamilia B (MDR/TAP) 21031 9_x_at MSX2 Homólogo 2 de msh horneo box (Drosophila) 220485_s_at SIRPG p rote ¡na gamma reguladora de señal Tabla 5. Cebadores y sondas usados para Q-PCR en placas de 96 pocilios convencionales Tabla 6. Gen incluido en la disposición de determinación de perfil inmunitario TaqMan® ID de ensayo Símbolo del qen Exones diana Referencia del aenNCBl HS00174092 m1 IL1A 6 N .000575, 15329.X02531^02851,X56086.CR457414.8C035169.BC013142.BT007014 HsflOI 74097 mi IL1B 5 N .000576.K02770.M15330.M54933)(02532.X56087^F043335,BC008678.CR407679.BT007213 NM.000586,U25676,V00564,X01586.S82692,S77835,S77834AF228636,BC066255,BC066256JBC066257,B HS00174114 mi IL2 C066254.AY523040.BC070338.A14844 Hs00l7411? mi 13 NM_000588.M17115.M14743.H20l 37.8C066274.BC066276,BC066272.BC066273i3C069472 HSO0I 4122 m1 IL4 NMJ72348.NM 000589.M13982.X8185 F043336,BC066277.BC067514.BC067515,BC070123.A8102862 HS00174200 mi 15 NM 000879.X12705.X04688.BC066282 NM_000600,X04403,M14584, 18403. 29150.X04430^04602.M54894.S56892,CR450296,BT019748,BTO1 HS00174131 mi 16 9749.AÚ9363.BC015511 HS00174202 mi 17 NM 000880.J04156.8C047698 HS00174103 mi 18 NM .000584. 17017.M26383.211686.Y00787.CR542151^K131067.BC013615.BT007067 HS00174125 mi 19 NM 000590.M30134.X17543.S63356.BC066284.BC066283.BC066285.BC066286 Hí99999901 si 18S X03205 HS00174086 m1 IL10 NM 000572.M 57627.AF 043333 AY029171.CR5 « 993 HSO0I68405 mi 112A NM .000882.M65271,M65291,AF101062,AF180562.BG702253 HS00233688 mi 112T N .002187,M65272,lil65290,Af180563.BC067501,BC067498,BC067499.BC067500,BC06?502,BC074723 HsfiOl 74379 m1 113 NM 002188.L06801.X69079.BC096141.BC096139 HS00174106 mi 115 NM 000585.U1 407 HsOOl 74383 mi 117 NM .002190.258820. U32659.BC066251 ,BC066252.8C066253.BC067504.BC067503,BC067505 HS0015551 mi 118 NM 001562,D49950.U90434,AF077611,AY266351,CR541973.CR542001.AY044841,BC015863.8C007007.
HS00234142 m1 CCL3 NMJO2983.M25315.D63785.M23452.DO O44X03754,8CO71834 HS00171149 mi CCL19 NM 006274.A8000887.U77180.U88321.CR456868.BC027968 HS00234140 m1 CCL2 NM _002982.M24545,M28226.X14768.S69738,S71513,AV733621,8C009716.BT007329 HS0017457S m1 CCL5 NM .002985.M21121.AF043341.BC008600.AF266753 HS00174I50 mi CCR2 NM 000647.U03882.BC074751 HS99999919 mi CCR4 N/A NM 005508.8C069139.BC071751.BC074935 HS00152917 m1 CCR5 NM .000579.U54994.BC038398 HS00171054 mi CCR7 NM 001838.U1581.L08I76.BC035343.AK127810 HSOOÍ71041 mi CXCR3 NM 001504.X95876 HS00171042 mi C CLIO NM 001565,X02530,BC010954 HS00171138 mi CXCL11 NM .ÜO54O9.Y1522O.U59286.AFO3O514,AFOO2985.U66096.8COO5292.AF352781,8COJ2532.8TOO6787 HS00174164 mi CSF1 NM 172210.NM 172211.NM 172212.NM 000757.U22386.M37435.M76453.M64592.M27087.X05825.BC02 HS00171266 m1 CSF2 NM 000758.M10663.M11220.AY720441.AF510855 HS90357085 al CSF3 NM 172219.NM 000759. 17706.X03438.X03655.CR541891 H-00234174 mi STAT3 N/A NM 139276AI012463.L292775C014482 HSO017451? m1 NFK82 6 NM 002502.U09609,X61498.X61499.S76638.eC002844(BTW>9769 H800395088 m1 IKBKB 8 NM 001556.AF029684.AF031416.AF080158.AB209090.8X 648165 HS¾ we¾ mi ¾?d?G 1 NM ¾óó7á3 (6M4,BI.1ft359 ' HS00181217 m1 CD4 2 NM 000616,M12807,BT019791,BT019811,BC025782 HS00233520 m1 C08A 5 NM 171827.NM 0017ß8,?12824,?12828 ?039664,? 124156,???25715^?097942 HS00174333 m1 CD19 4 NM_M1770,M21097,X13312,BCC)06338^K130657,BC052294 HS00168229 m1 IL2RA 1 NM 000417,X01057,K03122,AK223313 HS00174796 m1 C028 2 NM 006139,J02988.BC093698 HS00233552 m1 C038 1 NM 00177S,D84276,M34461,BC007984,COe88069 HS00374176 m1 CD40 1 NM 152854.NM 001250,AJ300189,BC064518,BC012419,8M761221,AK222896 Hs0B365634jj1 FTPRC 1 NM 080921.NM 080922.NM 080923.NM 002838,Y00062.BC017863,BC014239 HSO0154355 mi CD68 6 NM 001251 ,S572¾BC015557,BT009923,AK222492.AK222514 HS00175478 m1 CD80 2 NM 005191,M27533^Y197777AY197778AY081815,BC042665 HS00199349 m1 CD88 2 NM 17S862.NM 006889,L25259,U04343,CR541844,BC040261 HS0017548O mi CTLA4 1 NM 005214,L158e,BC069566,B(»70ie2,BC074842fl^ HS00163934 m1 CD40LG 4 NM 000074,L07414/67878¿15017 68550,BC071754,BC074950 HS00219575_m1 HLA-ORA 1 NM 019111,J8194,Me0334,M35979, 01171,M60333,CR457013,BC071659,BC032350 HS99999917 m1 HIAORB1 N/A NM O02124,M11161,M33600^03069,OQ002917 HS00203436 m1 TBX21 1 NM 013351,AF093098,AF241243,BC039739,A 223e34 HS00188346 m1 T F SF18 2 NM 148901.NM 148902.NM 004195,AF117297,AF125304AF241229,BT019531,BT019532AY358877 H 600359999 m1 ICOS 1 NM 012092,AB023135AJ277832,BC028006,BC028210 HS00167248 m1 NOS2A 11 NM 153292.NM 000625AB022318,U05810,D26625,L24553^73029,U20141,U31511,S75615 HS00153350 mi BCL2 1 NM 000633,M13994,M14745 06487,BC027258 HS00169141 m1 BCL2L1 1 NM 001191 ¿23116 Tabla 7A Relación de la media geométrica entre grupos respondedores v no respondedores Gen Relación LL UL CCL5 7.83 3.09 19.84 FASLG 7.57 2.77 20.70 GNLY 8.82 3.61 21.56 GZMB 12.15 4.38 33.71 PRF1 11.07 4.85 25.28 IFNG 21.19 5.36 83.86 ICOS 13.44 3.44 52.51 TBX21 13.93 3.63 53.41 CD8A 11.60 4.22 31.90 CD3E 12.78 3.55 46.04 CXCL11 4.71 1.44 15.35 CXCL10 7.39 2.56 21.39 CXCR3 16.96 3.10 92.90 CD20 9.46 1.35 66.42 FOXP3 5.57 2.58 12.04 INDO 13.62 2.89 64.20 CD45RO 4.02 1.84 8.79 CD45R 4.92 1.90 12.77 CD69 5.84 2.00 17.06 TRBV19 11.15 3.56 34.94 TRAT1 9.67 2.77 33.80 TRDV2 7.05 2.79 17.82 STAT4 3.41 1.75 6.65 PRKCQ 7.41 3.24 16.94 GMZK 9.20 2.60 32.49 GPR171 5.25 2.47 1 1.17 UBD 14.68 3.95 54.65 CD52 6.17 1.96 19.41 CD3D 10.03 3.07 32.77 IL7R 6.49 2.08 20.26 IRF1 5.54 2.83 10.83 TLR7 3.44 1.50 7.89 Tabla 8 (siguente). Matriz de correlación entre 30 genes 1» li! IÍI til 111 ii: i ! It! (!! li' líl 1!) lü 11! 1» IB (1 iíi íil 11 lü w lil IS! 11) i i) til 11 (91 ww n 050 IS » líí li! Dtl 1 1 lü tí tü 18 1% tü 15) » 115 (!) lí< ÍH Iií 1)1 n tü lil 181 li' a til ÍS8 ¿era ii! tü til lí! Iíi lü li' 1 i i;¡ lí] li! líí 111 llí Iíi lü IK í'i til n; li! IK n til tt! lí! lil t ÍÜ ti) (58 «W lil i ¡i 08 líí li' 1» lí I t IÍI íil 1!) lí! tu lü li! lü t'¡ lü III ti! Il' lü m n li! toan 195 lü l tü IB (.89 til Díl 15 1,1 JO lü g 1 li! ('! Iil 1!) fí! tí II? IS: (f ¡K í!t t lü III toar til li! m lü (,'< ti! IÍI (91 1/1 til Ifl lü lü g;i i i lí ÍÍS Iil lí! 1» n iil li! lí! íü ti líl lü lil IS! li! I!) lü 11 (ÍÍ lil (81 lg_C03E IK I!l 18 líl lü 11) lü 1 1 til (i: lü I!i tt! lü tü 115 tt! (li t;: (i! ? lil tü til 111 )J1 iil (ti li' (91 a» i1! 1!) 18 lí! 13 )JI 1)1 1 i l!> íl! l!i líl tts lli IS Iil lí! !¡¡ lü (11 111 Id isi 1» ti! )« lü (8 til (9S peí ir I!' tí) IS liil) 111 1 1 13! íí! 1!' lí! 1$ tli lü li! lü iíi III ti! It lü 191 lü 11! ii! li! (1 tes I.S (.91 ns til 10 lí! li lü 1 9 II) 1» li! lí! DJj w lü lü ?.? (ü w (!! lil 1? tü ? li) ¡;¿ lil (1! tü (* ¿flG 11 1)1 lil IS )S lí 1 1 li! íl! li! 10 li! llí II! til li! (S tü íil li) 11! li! 111 II) )» llí (lí til [j] fff" l'í 11! 18 lí! II! )!l 1)1 1 i 111 íl! IC líl 1» lü II! Iil líl íií íí! íü lil « li! 1% 1!) IK lil 1$ ti) iw (95 m lü til líí 1K lif 1 i IJI (!! 11! «í! lü lí ti) li' 11 tü II (!S ID lí lü 11 iii ? ($ tciiv l lil (« 'l li' IH lü lü 111 i ! lü (li li' lí! 191 llí lü Iil li) ¡i; li' tü ID oes lü li) lü 1$ n líl lü (.88 ¿FASIG IB l¡' li! lí! lü I9i til 1 1 Iti «1 li' líí 115 lü IB Iil ti! ti ti: (il li' ir a tü lil IS 111 tea! tts ¦j (9! i'; !¡) 1!J líl n: 1$ in i l líl en lü lí! 110 1!' III Iil ID II! lil (11 lil ñ 1!1 1)1 I!) )S lü (It lli" 109 Ta b l a 9A 1 8 m e j ores mod e los obte n i dos por reg re s i ó n lo g ísti ca .
Puntuación de Chi- Predictor R2 (%) cuadrado PRF1 55 16 IRF1 50 14 GZMB 46 14 GNLY 45 14 CD8A 46 14 PRKCQ 45 14 FOXP3 42 13 IFNG 52 13 CCL5 45 13 GPR171 41 12 TRBV19 44 1 1 CD3E 39 1 1 TBX21 44 1 1 FASLG 39 1 1 CXCL10 35 10 ICOS 39 10 CXCR3 35 9 CXCL11 22 6 TablalO Porcentaje de clasificación correcta calculada usando el modelo de regresión logística para algunos genes. Porcentaje de pacientes clasificados Modelo correctamente PRF1 86.6% IRF1 89.7% GZMB 82.8% GNLY 82.8% CD8A 82.8% PRKCQ 89.7% FOXP3 86.2% IFNG 89.7% CCL5 79.3% GPR171 82.8% TRBV19 86.2% CDE3 75.9% TBX21 82.8% FASLG 75.9% CXCL10 75.9% ICOS 75.9% CXR3 75.9% CXCL11 72.4% Tabla 11A Tabla 14 Correlación de números de identidad de pacientes y resultado clínico después de inmunoterapia de MAGE N° de ID Enfermedad Enfermedad Respondedores Respondedores Demasiado del progresiva estable Mixtos tempano paciente 160 19 20 38 138 30 77 67 136 91 8 127 2 75 124 109 65 11 120 150 60 119 53 27 163 55 23 59 1 18 122 100 145 96 37 10 52 26/1 81 14 66 106 133 129 74 113 36 9 155 15 5 56 16 13 98 28 108 71 145 121 80 132 3 85 135 134 82 154 39 Apéndice A : objeto R de clase nnet para la predicción de los resultados clínicos de la retícula neural de pacientes. $n [1] 489 2 1 $nunidades [1] 493 $nconn [1] 000000000000000000 [19] 000000000000000000 [37] 0 00000000000000000 [55] 00 0000000000000000 [73] 000000000000000000 [91] 00 0000000000000000 [109] 0 00000000000000000 [127] 00000000000000000 0 [145] 0000000 00000000000 [163] 0 00000000000000000 [181] 0 00000000000000000 [199] 0 00000000000000000 [217] 000000000000000000 [235] 000000000000000000 [253] 000000000000000000 [271] 000000000000000000 [289] 000000000000000000 [307] 0 00000000000000000 [325] 000000000000000000 [343] 0 00000000000000000 [361] 0 00000000000000000 [379] 0 00000000000000000 [397] 0 00000000000000000 [415] 0 00000000000000000 [433] 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 [451] 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 [469] 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 [487] 0 0 0 0 0490980983 $conn [1]01234567891011 121314151617 [19] 181920212223242526272829303132333435 [37] 363738394041424344454647484950515253 [55] 545556575859606162636465666768697071 [73] 727374757677787980818283848586878889 [91] 90919293949596979899100101102103104105106107 [109] 108109110111112113114115116117118119120121122123124125 [127] 126127128129130131132133134135136137138139140141142143 [145] 144145146147148149150151152153154155156157158159160161 [163] 162163164165166167168169170171172173174175176177178179 [181] 180181182183184185186187188189190191192193194195196197 [199] 198199200201202203204205206207208209210211212213214215 [217] 216217218219220221222223224225226227228229230231232233 [235] 234235236237238239240241242243244245246247248249250251 [253] 252253254255256257258259260261262263264265266267268269 [271] 270271272273274275276277278279280281282283284285286287 [289] 288289290291292293294295296297298299300301302303304305 [307] 306307308309310311312313314315316317318319320321322323 [325] 324325326327328329330331332333334335336337338339340341 [343] 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 [361] 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 [379] 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 [397] 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 [415] 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 [433] 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 [451] 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 [469] 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 [487] 486 487 488 489 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 [505] 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 [523] 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 [541] 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 [559] 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 [577] 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 [595] 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 1 19 120 121 [613] 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 [631] 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 [649] 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 [667] 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 [685] 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 [703] 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 [721] 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 [739] 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 [757] 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 [775] 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 [793] 302 303 304 305 306 307 308 309 310 31 1 312 313 314 315 316 317 318 319 [811] 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 [829] 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 [847] 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 [865] 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 [883] 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 [901] 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 [919] 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 [937] 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 [955] 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 [973] 482 483 484 485 486 487 488 489 0 490 491 $nsunidades [1] 493 $decay [1] 0 $entropy [1] VERDADERO $softmax [1] FALSO $censurado [1] FALSO $valor [1] 9.930496e-05 $wts [I] -7,822649e-01 -2,605320e-01 -3,445762e-01 1 ,193835e+00 7,980130e-01 [6] -1 ,454517e-01 -3,852555e-01 -6,038561e-01 3,628980e-01 1 ,214178e-01 [I I] 6,302635e-01 1 ,163077e+00 -1 ,348927e+00 4,313002e-01 -3,439181 e-01 [16] 1,354545e+00 -5,330816e-01 9,006249e-04 -3,553966e-01 -7,807184e-01 [21] -2,792791e-01 -3,170041e-01 -7,652292e-01 7,708915e-02 -8,561736e-01 [26] 5,142947e-01 -2,484503e-01 9,726332e-01 1 ,778460e-01 -2,21 F09e+00 [31] 1,533794e-01 -9,241165e-01 -1 ,623889e+00 -1 ,673846e-01 -3,942404e-01 [36] 4,839469e-02 -6,068823e-01 -7,231734e-01 2,776973e-01 9,486888e-01 [41] -3,606490e-01 -9,814695e-02 -4,978396e-01 6,743036e-01 -6,715348e-01 [46] 3,743046e-01 1 ,127027e+00 2,424162e-01 -2,472467e-01 5,103072e-01 [51] -2,249262e-01 9,216276e-02 -7,811338e-02 6,543984e-02 -9,300402e-01 [56] -1 , 723861 e-01 8,450912e-01 -1 ,112637e-01 -1 ,340432e+00 -4,579130e-01 [61] -2,000303e-01 -6,724820e-01 3,185803e-02 -8,755603e-01 -1 ,432133e-01 [66] 1 ,734187e-01 -9,095931 e-01 -5,779322e-01 -6,239654e-01 5,350169e-01 [71] 2,660352e-02 7,575969e-01 -5,857182e-01 7,047356e-01 2,619782e-01 [76] 7,365027e-02 1 ,085127e+00 -6,649458e-01 1 ,526824e-02 9,521713e-01 [81] 2,953514e-01 -5,496499e-02 -7,349885e-01 4,766398e-01 -4,030412e-01 [86] 8,509923e-01 -2,896527e-02 -4,922158e-02 -1 ,075633e+00 2,852051 e-01 [91] -2,040135e-01 7,087471e-01 -7,626716e-01 4,932172e-02 -1 ,068290e+00 [96] 4,525142e-01 -3,426858e-01 -5,564159e-01 4,206087e-01 3,702788e-01 [101] -8,482293e-01 2,445519e-01 -2,423795e-01 -7,502546e-01 -2,448160e-01 [106] -1, 029814e-01 -4,534969e-01 -5,680071e-01 -2,278669e-01 -4,914741e-01 [I I I] -2,408882e-02 -1 ,122049e+00 1 ,637105e+00 -8,674111e-01 -3,993925e-01 [116] 6,766219e-01 -2,590604e-01 -1 ,128037e-01 -5,454970e-01 3,117549e-01 [121] 6,807225e-01 1 ,767702e+00 1 ,749150e+00 1 ,576723e+00 1 ,000372e+00 [126] -3,135498e-01 -3,461115e-01 -1 ,577623e-01 -3,688724e-03 -5,169024e-01 [131] 5,209675e-01 6,239938e-01 -6,562843e-01 3,318594e-01 1 ,073695e+00 [136] 3,852917e-01 7,445331e-01 6,147421e-01 3,486045e-02 2,328786e-01 [141] 5,865109e-01 8,789772e-01 2,735659e-01 2,179924e-01 6,546454e-01 [146] -7,425786e-02 2,332181e-01 2,026860e-02 1 ,920527e+00 -2,199749e-01 [151] -2,861057e-01 -6,113327e-01 -7,327236e-01 7,630948e-01 -6,725150e-01 [156] 8,195715e-01 1 ,354855e-01 7,557001e-01 -6,311882e-01 4,028033e-01 [161] -1 ,095942e-01 2,675720e-02 9,191105e-02 -5,412179e-01 -4,676564e-01 [166] 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6,631834e-01 [961] -6,356578e-01 -5,904780e-01 1 , 097918e+00 6,007569e-01 -2,505695e+00 [966] -5,697962e-01 5,674896e-01 4,245279e-01 -1 ,060281e-01 -1 ,130024e-01 [971] 1 ,595858e+00 1 ,516974e-01 -3,702457e-02 -1 ,700967e-01 -3,641777e-01 [976] -1 ,604025e-01 -1 ,447675e+00 -1 ,008405e+00 3,365701 e-01 2,348416e-01 [981] -1 ,189562e+01 2,427842e+01 -2,275821e+01 [.1] 1 9.999958e-01 17 4.189989e-06 O.OOOOOOe+OO 18 -6.820198e-06 O.OOOOOOe+OO 19 -6.825022e-06 O.OOOOOOe+OO 20 -3.118923e-05 5 O.OOOOOOe+00 21 O.OOOOOOe+00 6 9.999958e-01 22 O.OOOOOOe+00 7 9.999958e-01 23 4.189989e-06 8 9.999958e-01 24 O.OOOOOOe+00 9 9.999958e-01 25 O.OOOOOOe+00 109.999958e-01 26 4.189989e-06 119.999958e-01 27 O.OOOOOOe+00 12 O.OOOOOOe+00 28 4.189989e-06 139.999958e-01 29 4.189989e-06 14 O.OOOOOOe+00 30 O.OOOOOOe+00 150.000000e+00 31 O.OOOOOOe+00 16 O.OOOOOOe+00 179.999958e-01 $lev 186.820198e-06 [1] "NR" "R" 196.825022e-06 203.118923e-05 21 O.OOOOOOe+00 $llamada 22 O.OOOOOOe+00 nnet.fórmula(fórmula = f ~ .. 3 9.999958e-01 datos = datos, MaxNWts = 10000, 4 O.OOOOOOe+00 maxit = 250, 5 O.OOOOOOe+00 tamaño = 2, salto = FALSO, rango = 6 9.999958e-01 0.7, deca¡miento= 0, Hess = FALSO, 7 O.OOOOOOe+00 traza = RASTRO, abstol = 1 e-04, 28 9.999958e-01 reltol = 1e-08, métrica = "euclideana", 29 9.999958e-01 subconjunto = entrenamiento) 30 O.OOOOOOe+00 31 O.OOOOOOe+00 $residuales 1 4.189989e-06 2 O.OOOOOOe+00 3 O.OOOOOOe+00 4 O.OOOOOOe+00 5 O.OOOOOOe+00 6 4.189989e-06 7 4.189989e-06 8 4.189989e-06 9 4.189989e-06 10 4.189989e-06 11 4.189989e-06 12 0.000000e+00 13 4.189989e-06 14 0.000000e+00 15 0.000000e+00 16 0.000000e+00 Apéndice B: objeto R de la clase Ida para la predicción de resultados clínicos de análisis discriminantes li neales de pacientes. $antes NR R 0.5862069 0.4137931 $cuentas NR R 17 12 COLUMNA 2 Sescala X213007_at -3.352605e-02 LD1 X213008_at -4.189798e-03 X1405_i_at 5.944209e-03 X213068_at 2.658290e-02 X1552497_a_at -1.489159e-03 X213095_x_at 1.421934e-02 X1552612_at 1.928010e-03 X213193_x_at 2.914348e-03 X1552613_s_at -3.948620e-03 X213475_s_at -4.914118e-04 X1553102_a_at 2.035336e-02 X213537_at -8.357035e-03 X1553132_a_at -1.048751e-02 X213539_at 7.487953e-03 X1553313 s at -3.034153e-02 X213560 at -4.020759e-03 X1553906_s_at -1.834813e-02 X213566_at 5.845149e-03 X1554240_a_at 1.365655e-02 X213603_s_at -5.088264e-03 X1554966_a_at 3.759930e-03 X213618_at 1.305106e-02 X1555229_a_at 8.797787e-02 X213652_at 8.548287e-03 X1555630_a_at -2.791031e-02 X213819_s_at 8.196495e-03 X1555756_a_at 1.654466e-02 X213831_at 1.631173e-02 X1555759_a_at 1.036814e-03 X213888_s_at 8.134177e-05 X1555812_a_at 1.278876e-02 X213975_s_at -2.095655e-02 X1555852_at -3.512472e-03 X214023_x_at -2.237865e-02 X1556185_a_at 3.025315e-02 X214038_at 2.389479e-02 X1556579_s_at 4.497852e-02 X214181_x_at -8.976012e-03 X15571 16_at 4.61 1 121e-03 X214450_at 1.788553e-02 X1557222_at 2.410949e-02 X214470_at 2.213217e-02 X1558034_s_at 2.790575e-02 X214617_at 1.563590e-02 X1558290_a_at -1.523617e-02 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X244061_at 1.229564e-03 X212671_s_at -2.602076e-02 X32128_at 2.935196e-02 X212713_at 3.233683e-02 X34210_at 3.776762e-03 X212763_at -3.275778e-03 X38149_at 4.937711e-04 X212886_at 3.683799e-03 X64064 at -3.336735e-03 X212977_at 9.877644e-03 X212998_x_at 5.090511e-03 X212999_x_at 3.695828e-02 Continúa en la columna 2 $lev [1] "NR" "R" $svd [1 ] 7.995862 $N [1] 29 $call lda(fórmula = f ~ ., datos = datostr) Apéndice C : objeto R de la clase naiveBaves para la pred icción de resu ltados clínicos de naive Baves de pacientes. $aprior¡ Columna 2 Y Y [,1] [-2] NR R NR -0.3674984 0.5888660 17 12 R 0.3219144 0.5336377 tablastablas$X 405_¡_at tablas$X213539_at X1405_i_at X213539_at Y 1.1] [.2] Y [,2] NR -0.1639258 0.5851902 NR -0.3813796 0.5040301 R 0.6748740 0.6631486 R 0.3415072 0.2577433 tablas$X1552497_a_at tablas$X213560_at X1552497_a_at X213560_at Y [,2] Y [.1] [,2] NR -0.3029996 0.6800071 NR -0.5055000 0.7230271 R 0.6607734 0.8223674 R 0.2766383 0.2303920 tablas$X1552612_at tablas$X213566_at X1552612_at X213566_at Y [.1] [,2] Y [.1] 1.2] NR -0.2523340 0.5485271 NR -0.2311022 0.5691307 R 0.4450904 0.5434438 R 0.3719339 0.4376776 tablas$X1552613_s_at tablas$X213603_s_at X1552613_s_at X213603_s_at Y ?.2] Y 1,1] [-2] NR -0.2165343 0.5894093 NR -0.3061774 0.6126919 R 0.4800677 0.4432806 R 0.3508772 0.5262723 tablas$X1553102_a_at tablas$X213618_at X1553102_a_at X213618_at Y [.1] [,2] Y [,1] [,2] NR -0.2474064 0.5834113 NR -0.3695683 0.681454 R 0.7071397 0.7121750 R 0.4212985 0.554157 tablas$X1553132_a_at tablas$X213652_at X1553132_a_at X213652_at Y 1.1] [-2] Y [.1] 1.2] NR -0.1377405 0.3946696 NR -0.2586966 0.4605599 R 0.4961300 0.4509575 R 0.3270410 0.8177604 tablas$X1553313_s_at tablas$X213819_s_at X1553313_s_at X213819_s_at Y [,2] Y 1,2] NR 0.2393526 0.6100254 NR 0.00122895 0.3972336 R -0.3838373 0.3940848 R -0.64986825 0.9085849 tablas$X1553906_s_at tablas$X213831_at X1553906_s_at X213831_at Y [,2] Y [,2] NR -0.3915645 0.6474232 NR -0.3533186 0.4215363 R 0.2882052 0.3076821 R 0.1563120 0.3886529 tablas$X1554240_a_at tablas$X213888_s_at X1554240_a_at X213888_s_at Y [,1] [.2] Y [.1] [,2] NR 0.01780307 0.4865912 NR -0.2086168 0.5349552 R 0.88377535 0.8029798 R 0.4303498 0.4269851 tablas$X1554966_a_at tablas$X213975_s_at X1554966_a_at X213975_s_at Y [-1] [-2] Y [,2] NR -0.1357018 0.3678133 NR -0.4990363 0.6803409 R 0.6662706 0.6833596 R 0.1878550 0.2710180 tablas$X1555229_a_at tablas$X214023_x_at X1555229_a_at X214023_x_at Y [.1] [,2] Y [.1] [.2] NR -0.2263265 0.3882668 NR 0.1848739 0.7174998 R 0.5467680 0.4361597 R -0.4325008 0.4810479 tablas$X1555630_a_at tablas$X214038_at X1555630_a_at X214038_at Y [-1] [,2] Y [,1] [,2] NR 0.2005512 0.3578418 NR -0.3255701 0.6706608 R -0.6088957 0.7683101 R 0.3599967 0.6048520 tablas$X1555756_a_at tablas$X214181_x_at X1555756_a_at X214181_x_at Y [.1] [.¾ Y [.1] [.2] NR -0.2186897 0.5247142 NR -0.3415893 0.6522400 R 0.4061700 0.5187056 R 0.2853699 0.2763122 tablas$X1555759_a_at tablas$X214450_at X1555759_a_at X214450_at Y [,2] Y [,2] NR 0.08037061 0.5249017 NR -0.1562932 0.2807857 R 0.85078348 0.7360755 R 0.8434281 0.8613678 tablas$X1555812_a_at tablas$X214470_at X1555812_a_at X214470_at Y [,2] Y [,U t.2] NR -0.4493812 0.8437685 NR -0.2839688 0.4885156 R 0.4087372 0.6145611 R 0.4212807 0.3750679 tablas$X1555852_at tablas$X214617_at X1555852_at X214617_at Y 1.1] [,2] Y [,2] NR -0.3431720 0.6409197 NR -0.3487562 0.4518071 R 0.3060830 0.4160286 R 0.2125207 0.4242197 tablas$X1556185_a_at tablas$X214669_x_at X1556185_a_at X214669_x_at Y [.1] [.2] Y [.1] [,2] NR -0.3542416 0.4573215 NR -0.1915274 0.4981106 R 0.3876607 0.8113095 R 0.3359622 0.4156267 tablas$X1556579_s_at tablas$X214677_x_at X1556579_s_at X214677_x_at Y [,2] Y [,1] [.2] NR -0.08046679 0.2880584 NR -0.2087490 0.4787112 R 0.58371780 0.7445854 R 0.3128333 0.3867513 tablas$X15571 16_at tablas$X214719_at X1557116_at X214719_at Y 1.1] 1.2] Y 1,2] NR -0.4470538 0.6892889 NR -0.4511937 0.6070570 R 0.3267151 0.4124078 R 0.2711287 0.3505487 tablas$X1557222_at tablas$X215051_x_at X1557222_at X215051_x_at Y [.2] Y [,1] [.2] NR -0.04818824 0.402835 NR -0.3597073 0.8514825 R 0.74360000 0.863980 R 0.4054302 0.3092948 tablas$X1558034_s_at tablas$X215121_x_at X1558034_s_at X215121_x_at Y [-1] [.2] Y [-1] [,2] NR -0.2487822 0.4220782 NR -0.1634545 0.4642640 R 0.4252406 0.4675114 R 0.3410072 0.4014670 tablas$X1558290_a_at tablas$X215193_x_at X1558290_a_at X215193_x_at Y [,1] [,2] Y [,2] NR 0.3179399 0.5555339 NR -0.2667421 0.7134086 R -0.4890204 0.4786095 R 0.4777644 0.4030902 tablas$X1558586_at tablas$X215223_s_at X1558586_at X215223_s_at Y [.1] [.2] Y 1.1] [-2] NR -0.2298781 0.4177707 NR -0.3883071 0.4910665 R 0.3950435 0.5416909 R 0.2565276 0.4364856 tablas$X1558972_s_at tablas$X215379_x_at X1558972_s_at X215379_x_at Y [.1] [,2] Y [.1] [,2] NR -0.2797971 0.5418070 NR -0.09709331 0.4452099 R 0.4745703 0.5335784 R 0.39542823 0.4092484 tablas$X1559263_s_at tablas$X215561_s_at X1559263_s_at X215561_s_at Y [.1] [-2] Y [-2] NR -0.3833393 0.5703645 NR -0.2711632 0.4077480 R 0.3494365 0.4676936 R 0.7072055 0.9320206 tablas$X1559425_at tablas$X215806_x_at X1559425_at X215806_x_at Y 1.1] [-2] Y [.1] [,2] NR -0.2287316 0.5560199 NR -0.007773052 0.3665788 R 0.4282525 0.4558128 R 0.661454102 0.4785205 tablas$X1559584_a_at tablas$X216155_at X1559584_a_at X216155_at Y [-1] [.2] Y [.1] [,2] NR -0.4622881 0.5846900 NR 0.5119447 0.6151164 R 0.3021721 0.4028788 R -0.1726881 0.3347342 tablas$X1562031_at tablas$X216191_s_at X1562031_at X216191_s_at Y 1.1] 1,2] Y 1.1] 1.2] NR -0.3551523 0.4862453 NR -0.01479148 0.4433394 R 0.1736934 0.4872335 R 0.67109688 0.5079869 tablas$X1563461_at tablas$X216194_s_at X1563461_at X216194_s_at Y [,2] Y [,1] 12] NR 0.3566529 0.5512415 NR 0.1641682 0.3935104 R -0.2706966 0.6822506 R -0.3667475 0.4613841 tablas$X1563473_at tablas$X216714_at X1563473_at X216714_at Y 1.1] 1.2] Y Í.1] [,2] NR -0.4074615 0.5896901 NR -0.1657215 0.6600958 R 0.2254661 0.4096997 R 0.5669961 0.9931878 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tablas$X21 1200_s_at tablas$X239196_at X211200_s_at X239196_at Y [,2] Y >[-1] [,2] NR 0.2580184 0.5530421 NR 0.04478165 0.456084 R -0.4922700 0.5506593 R 0.92699218 0.784260 tablas$X21 1339_s_at tablas$X239237_at X211339_s_at X239237_at Y 1.1] [,2] Y 1.1] 1,2] NR -0.2296132 0.5247178 NR -0.06887682 0.4538298 R 0.5767409 0.5988969 R 0.56173192 0.5087772 tablas$X211366_x_at tablas$X239744_at X21 366_x_at X239744_at Y [-1] [,2] Y [,2] NR -0.3681938 0.6327750 NR -0.1939947 0.4873477 R 0.1432735 0.2631491 R 0.3861305 0.5051036 tablas$X211367_s_at tablas$X241671_x_at X211367_s_at X241671_x_at Y [,2] Y [.1] [.2] NR -0.1751026 0.5723239 NR 0.3853780 0.6714183 R 0.3320629 0.2562800 R -0.2467927 0.4002054 tablas$X21 1368_s_at tablas$X241701_at X21 1368_s_at X241701_at Y [- 1] [.2] Y [-1] [,2] NR -0.51886132 0.7515452 NR 0.3603183 0.8440397 R 0.07358956 0.2643141 R -0.4068724 0.5295527 tablas$X21 1654_x_at tablas$X242458_at X21 1654_x_at X242458_at Y [.1] [.¾ Y [-1] [,2] NR -0.3850022 0.5573621 NR -0.2312046 0.7607719 R 0.3719847 0.3143733 R 0.5057350 0.7076187 tablas$X21 1742_s_at tablas$X242546_at X21 1742_s_at X242546_at Y [,2] Y [-1] [,2] NR -0.2540869 0.6521022 NR 0.1097238 0.4715672 R 0.4880575 0.5506316 R -0.4309505 0.5259991 tablas$X21 1796_s_at tablas$X242874_at X21 1796_s_at X242874_at Y [,2] Y [,1] 12) NR -0.3093201 0.4536705 NR -0.2219024 0.3807166 R 0.4624019 0.3008702 R 0.5644292 0.7338815 tablas$X211902_x_at tablas$X242881_x_at X21 1902_x_at X242881_x_at Y [.1] [-2] Y [,2] NR -0.2792212 0.5535743 NR 0.08543868 0.3930728 R 0.6836665 0.6034058 R -0.63018680 0.5655045 tablas$X211990_at tablas$X242986_at X211990_at X242986_at Y [-1] 12) Y [,2] NR -0.4590253 0.8582217 NR 0.2371634 0.5409865 R 0.4251869 0.4814630 R -0.6643602 0.7457416 tablas$X21 1991_s_at tablas$X243099_at X21 1991_s_at X243099_at Y [.1] 1.2] Y [.1] [.¾ NR -0.2092869 0.6666829 NR 0.01903757 0.6357632 R 0.5537245 0.3967729 R 0.80481642 0.8461258 tablas$X212067_s_at tablas$X244023_at X212067_s_at X244023_at Y [-1] [.2] Y [,2] NR -0.4803278 0.7242299 NR -0.3068381 0.6806949 R 0.3558230 0.6889846 R 0.4666732 0.5605710 tablas$X212233_at tablas$X244061_at X212233_at X244061_at Y [.1] ?.2] Y [.1] 12) NR 0.1442229 0.5131552 NR -0.2379335 0.5919363 R -0.4879059 0.7214358 R 0.5615362 0.6126814 tablas$X212538_at tablas$X32128_at X212538_at X32128_at Y [-2] Y m [.21 NR -0.3849016 0.7522011 NR -0.04592188 0.6445335 R 0.6516464 0.6995619 R 0.60003775 0.6856519 tablas$X212587_s_at tablas$X34210_at X212587_s_at X34210_at Y [-1] [,2] Y [,1] [-2] NR -0.3531934 0.5890246 NR -0.3404304 0.6066166 R 0.3718118 0.3431055 R 0.4975685 0.2978426 tablas$X212588_at tablas$X38149_at X212588_at X38149_at Y 1.1] 1,2] Y [-1] [,2] NR -0.5662804 0.8162279 NR -0.4040241 0.6171240 R 0.4008046 0.4444447 R 0.2427490 0.4577025 tablas$X212592_at tablas$X64064_at X212592_at X64064_at Y [.1] [.2] Y [.1] 12) NR -0.3409693 0.4849486 NR -0.4613187 0.6447816 R 0.2387676 0.2127384 R 0.4548881 0.3392856 tablas$X212657_s_at X212657_s_at niveles Y [.2] [1] "NR" "R" NR -0.3419394 0.6083771 llamada R 0.2570024 0.4217927 naiveBayes.defecto(x = X, y = Y, laplace = laplace) tablas$X212671_s_at X212671_s_at Y [,1] [.2] NR -0.5140866 0.8193929 R 0.5074176 0.3776582 tablas$X212713_at X212713_at Y [-1] [.2] NR 0.03767197 0.3268940 R 0.74731430 0.8347694 tablas$X212763_at X212763_at Y 12) NR 0.2888164 0.8845972 R -0.6529463 0.9707572 tablas$X212886_at X212886_at Y [.1] [.2] NR -0.3765371 0.7892555 R 0.6201350 0.6611937 tablas$X212977_at X212977_at Y MI [,2] NR -0.4688782 0.8767720 R 0.5293928 0.6187406 tablas$X212998_x_at X212998_x_at Y [-1] 1,2] NR -0.2035514 0.6457962 R 0.5296660 0.3 8830 tablas$X212999_x_at X212999_x_at Y [-1] [,2] NR -0.2290011 0.4910183 R 0.4331640 0.3718106 tablas$X213007_at X213007_at Y [.1] [-2] NR 0.2632353 0.6401111 R -0.3996142 0.4037179 tablas$X213008_at X213008_at Y [.1] [,2] NR 0.4761995 0.7015473 R -0.4947303 0.8235263 tablas$X213068_at X213068_at Y [-1] [,2] NR -0.1758656 0.4044001 R 0.4193472 0.3911686 tablas$X213095_x_at X213095_x_at Y ] NR -0.3502315 0.8054069 R 0.3616843 0.3443190 tablas$X213193_x_at X213193_x_at Y [.1] [,2] NR -0.2370856 0.4636341 R 0.5058580 0.3505763 tablas$X213475_s_at X213475_s_at Y 1.1] [,2] NR -0.2137215 0.4617051 R 0.4040370 0.4908631 tablas$X213537_at X213537_at Continúa en la COLUMNA 2

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. Un perfil génico, de una muestra obtenida de un paciente, que es indicativo de una probabilidad aumentada de que el paciente sea un respondedor o no respondedor a una inmunoterapia, caracterizado porque el perfil comprende la regulación diferencial de al menos un gen de activación inmunitaria.
2. Un perfil génico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque la inmunoterapia es una inmunoterapia para el cáncer.
3. Un perfil génico de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado además porque la inmunoterapia para el cáncer es inmunoterapia para el cáncer específica para el antígeno Mage.
4. Un perfil génico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el al menos un gen de activación inmunitaria se selecciona de la lista de genes de la Tabla 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 y/o 13.
5. Un perfil génico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el al menos un gen inmunitario es 5 o más genes.
6. Un perfil génico de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque el al menos un gen es al menos 10% de los genes enumerados (tal como 40, 50, 60 o 70% de los genes enumerados) en la Tabla 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 y/o 13.
7. Un perfil génico de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado además porque el al menos un gen está al menos en la Tabla 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 y/o 13.
8. Un perfil génico de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado además porque el al menos un gen es 80, 90 ó 100% de los genes enumerados en la Tabla 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 y/o 13.
9. Un perfil génico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque al menos un gen está regulado hacia arriba.
10. Un perfil génico de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado además porque el perfil es indicativo de un respondedor.
11. Uso de un perfil como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la identificación de un respondedor o no respondedor a inmunoterapia.
12. Un método para la identificación de un perfil como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende los pasos de: a) analizar una muestra obtenida de un paciente para determinar la expresión diferencial de uno o más genes de respuesta inmunitaria, y b) caracterizar el paciente del cual se obtuvo la muestra como un respondedor o un no respondedor, con base en los resultados del paso (a), caracterizado además porque el paso de caracterización se realiza opcionalmente mediante referencia o comparación con un patrón.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado además porque el patrón es una muestra con un resultado clínico conocido.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado además porque la comparación se realiza usando un algoritmo.
15. Uso de una sonda para la identificación de la expresión diferencial de al menos un producto de un gen de activación inmunitaria para establecer si el perfil de las reivindicaciones 1 a 10 está presente en una muestra obtenida de un paciente.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado además porque la expresión diferencial es regulación hacia arriba.
17. Uso de un estuche para microdisposición, para la identificación de la expresión diferencial de al menos un producto de un gen de activación inmunitaria para establecer si el perfil de las reivindicaciones 1 a 10 está presente en una muestra obtenida de un paciente.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado además porque la expresión diferencial es regulación hacia arriba.
19. Una microdisposición que comprende una o más sondas adecuadas para la detección de la expresión diferencial de uno o más genes de activación inmunitaria.
20. Una microdisposición de acuerdo con la rei indicación 19, caracterizada además porque los genes de activación inmunitaria se seleccionan del grupo constituido por la lista de genes de la Tabla 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11,12 y/o 13.
21. Un estuche de diagnóstico que incluye al menos un componente para realizar un análisis en una muestra obtenida de un paciente para identificar un perfil de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, cuyos resultados se pueden usar para designar a un paciente del que se obtuvo la muestra, como un respondedor o un no respondedor a inmunoterapia.
22. Un método para tratar a un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una inmunoterapia apropiada, después de caracterizar primero al paciente como respondedor a ella con base en la activación diferencial de al menos un gen de activación inmunitaria.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado adernás porque la terapia es inmunoterapia para el cáncer.
24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado además porque la terapia es inmunoterapia con Mage para el cáncer.
25. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado además porque el paciente se caracteriza como respondedor con base en un perfil como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
26. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizado además porque la inmunoterapia comprende un antígeno y un adyuvante apropiado.
27. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, caracterizado además porque el al menos un gen de activación inmunitaria está regulado hacia arriba.
28. Un método para inducir un perfil génico respondedor en un paciente caracterizado como no respondedor, el método comprende el paso de estimular una respuesta inmunitaria o inflamatoria sistémica en el paciente.
29. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado además porque la respuesta sistémica es inducida por radioterapia o administrando una cantidad eficaz de interferón.
30. Un método de acuerdo con la reivindicación 28 ó 29, caracterizado además porque después de analizar opcionalmente al paciente para identificar un perfil génico como se reivindica en una de las reivindicaciones 1 a 10, y de caracterizar el paciente como un respondedor, se le administra una cantidad eficaz de una inmunoterapia apropiada, por ejemplo una inmunoterapia para el cáncer apropiada, tal como una inmunoterapia con Mage.
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