CN101501218A - 用于鉴定患者是否将是免疫治疗的反应者的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及基因表达谱、包含代表基因表达谱的核酸序列的微阵列和新的诊断试剂盒以及方法。本发明进一步涉及例如通过基因表达谱表征的、患有表达Mage的肿瘤的癌症患者的特定群体的治疗。

Description

用于鉴定患者是否将是免疫治疗的反应者的方法

发明领域

本发明涉及基因表达谱(gene expression profiles)；包含用于鉴定所述谱的核酸序列的微阵列，所述鉴定是例如通过分析来源于患者的样品；用于鉴定所述基因表达谱的新的诊断试剂盒和方法。本发明进一步涉及治疗特定患者群体，例如，癌患者，所述患者通过他们的基因表达谱表征为反应者，例如，患有表达Mage的肿瘤的患者。本发明进一步涉及在最初或原始指定为非反应者的患者中诱导反应者谱的方法。

背景

黑素瘤是源自表皮中的黑素细胞的肿瘤。患有远处转移的恶性黑素瘤(根据美国癌症联合研究会(AJCC)分类为IV期)的患者的平均存活时间是1年，长期存活率仅仅5％。即使用于IV期黑素瘤的标准化疗仅仅具有8-25％的治疗反应率，但对总体存活没有效果。患有区域性黑素瘤(III期)的患者平均存活2-3年，具有非常低的长期存活几率，即使在对原发和区域性黑素瘤进行足够的手术控制后也是如此(Balch等，1992)。大多数I-III期黑素瘤患者手术切除了肿瘤，但这些患者仍然保留复发的切实危险。因此，仍然需要预防黑素瘤进展，并且需要具有改进的转移性黑素瘤治疗方案，以及用于切除了原发黑素瘤的患者的辅助治疗。

存在两类肺癌：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。该名称仅仅描述了肿瘤中存在的细胞的类型。NSCLC包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌并且占肺癌的大约80％。NSCLC难以治愈，并且可获得的治疗倾向于具有尽可能延长生命并且缓解疾病症状的目的。NSCLC是最常见的肺癌类型，并且与不良结局相关(Gatzmeier等，1994)。在所有NSCLC患者中，仅仅约25％在诊断时具有局部-区域性疾病并且仍然可以进行手术切除(根据AJCC分类是IB、IIA或IIB期)。但是，这些患者中50％以上将在完全手术切除后两年内复发。因此，需要对这些患者提供更好的治疗。

常规化疗是基于给患者施用毒性物质，并且部分依赖于肿瘤/癌细胞对毒性剂的积极摄取。这些毒性物质不利地影响患者的免疫系统，使得个体身体虚弱并且易患感染。

已知并不是所有患者都对当前的癌治疗有反应。认为仅仅30％或更少的癌患者对给定治疗有反应。不反应于治疗的癌被描述为抗性的。在很多情况下，没有可靠的方法用于确定患者是否对治疗有反应。但是，给作为反应者和非反应者的患者都施用治疗(因为他们不能被区分)是对资源的低效利用，并且甚至更差的是，可能对患者是有损害的，因为如已经讨论过的，很多癌治疗具有显著副作用，如严重的免疫抑制、呕吐和/或脱发。认为许多情况下，患者在不必要或不是有效的情况下接受了治疗。

细胞，包括癌/肿瘤细胞表达数百种甚至数千种基因。最近进行了大量工作，用于辅助癌患者的诊断和预后，例如，鉴定不需要进一步治疗的患者，因为他们没有疾病转移、复发或进展的危险。

WO 2006/124836鉴定了一些致癌途径上的某些基因表达标记，从而定义患者的预后和对靶定这些途径的治疗剂的敏感性。特定的致癌基因是Myc，Ras，E2，S3，Src和β-联蛋白。

US 2006/0265138公开了建立基因谱的方法，一般地用于鉴定原发肿瘤，从而可以给予合适的治疗。

US 2006/0240441和US 2006/0252057描述了基于某些基因的差异表达诊断肺癌的方法。

US 2006/0234259涉及鉴定和使用与前列腺癌相关的某些基因表达谱。

WO 2006/103442描述了在一个雌激素受体(ER)阳性肿瘤亚组中表达的基因谱，其作为对某些激素治疗如他莫昔芬以及某些化疗的反应的预测性标记。

WO 2006/093507描述了用于将结直肠癌患者表征为具有良好预后或不良预后的基因谱，其中具有良好预后的患者适于化疗。

WO 2006/092610描述了基于某些基因的差异表达和疾病的新标记物，特别是TSBY1、CYBA和MT2A而监测黑素瘤进展的方法。

WO 2005/049829描述了一组分离的标记基因，其可以用于预测某些癌对化疗剂的敏感性，所述化疗剂是erbB受体激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)。

通常，基于用于癌鉴定和/或进展的生物标记物，这些情况与一种或多种癌的标记物相关。在某些情况下，这些途径受到所谓致癌基因的调节。利用上述技术的诊断使得可能复发和/或转移的患者能够被鉴定，并且被靶定用于进一步治疗。在其它情况下，鉴定了与对特定治疗的抗性相关的特异性标记物。

目前很多研究组正在研究基于抗原、肽、DNA等的新一代癌治疗。许多所述治疗后的策略(通常称作癌免疫治疗)是刺激患者的免疫系统对抗癌。这些治疗可能是有利的，因为预期使用这些治疗的副作用与目前进行癌治疗的患者经受的副作用相比是最小的。用于癌免疫治疗的抗原可以称作ASCI，它是抗原特异性免疫治疗。

在二十世级八十年代早期，Van Pel和Boon公开了针对呈递在肿瘤细胞上的抗原的溶胞性T细胞的发现。这导致表征了第一个肿瘤特异性的共有抗原：黑素瘤AGE-1(MAGE-1，随后重新命名为MAGE-A1)。随后鉴定了许多共有相同表达模式的基因：它们在广泛肿瘤类型，如黑素瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌中表达。它们不在正常细胞(除睾丸外)中表达。但是，睾丸中的该表达通常不导致抗原表达，因为这些生殖系细胞不表达MHC I类分子。从它们的特定表达谱，给这些基因提出了癌睾丸(CT)基因的名称。

MAGE抗原是由黑素瘤相关抗原基因(MAGE)家族编码的抗原。MAGE基因主要在黑素瘤细胞(包括恶性黑素瘤)上表达，并且一些其它癌，包括NSCLC(非小细胞肺癌)、头颈鳞状细胞癌、膀胱移行细胞癌和食道癌，但不能在除睾丸和胎盘的正常组织上检测到(Gaugler等，Human gene MAGE-3 codes for an antigen recognized on a melanomaby autologous cytolytic T lymphocytes J Exp Med.1994 Mar 1；179(3)：921-930)；Weynants等，Expression of mage genes by non-small-cell lungcarcinomas Int.J Cancer.1994 Mar 15；56(6)：826-829，Patard等，Int J.Cancer 64：60，1995)。MAGE-A3在60％的黑素瘤中表达(Gaugler，1994)，并且也可以在44％的NSCLC(Yoshimatsu 1988)，48％的头颈鳞状细胞癌，34％的膀胱移行细胞癌，57％的食道癌，32％的结肠癌和24％的乳腺癌中检测到(Van Pel，等，Genes coding for tumor antigensrecognized by cytolytic T lymphocytes Immunological Reviews 145，229-250，1995，1995.)；Inoue 1995；Fujie 1997；Nishimura 1997)。表达MAGE蛋白的癌也称作Mage相关肿瘤。

概述

一方面，本发明提供了用于检测生物样品中的基因标记(genesignature)的方法，所述基因标记表明是免疫治疗的反应者还是非反应者。因此，本发明提供了筛选患者从而确定他们是否适于治疗，例如用癌免疫治疗进行治疗的方法。

一方面，本发明提供了诊断试剂盒，该试剂盒包含能够与一种或多种免疫激活基因的mRNA或cDNA杂交的一种或多种核苷酸探针，所述免疫激活基因与谱相关。

一方面，本发明提供了用于鉴定所述与谱相关的一种或多种免疫激活基因的一种或多种探针。

一方面，本发明提供了适于检测所述基因/谱的所述探针的微阵列。

另一方面，本发明提供了微阵列，包括已知微阵列，在鉴定所述免疫基因/谱中的用途。

一方面，本发明提供了PCR(或其它已知技术)在鉴定一种或多种所述基因的差异表达(如上调)中的用途。

一方面，本发明提供了在筛选以便鉴定患者为治疗反应者后用合适的免疫治疗对患者进行治疗的方法。

另一方面，本发明提供了增加患者群体中免疫治疗效力的方法，包括首先筛选群体中一种或多种免疫基因/所述谱的差异表达的步骤，以及将患者表征为反应者或非反应者的第二步骤。

另一方面，本发明提供了建立差异表达的免疫基因列表(即免疫基因谱)的方法，所述基因列表表明对免疫治疗是反应者还是非反应者。

附图、序列表和表格简述

图1是使用Spotfire分析的等级簇集(hierarchical clustering)的示意图，所述分析将发现是MAGE008临床试验中的Mage免疫治疗的反应者(本文定义为包括反应者、混合反应者和稳定疾病)或非反应者的31个患者的临床结局与通过微阵列分析并且使用上面的148个探针组鉴定的基因谱联系起来。

图2是与图1相同的分析的示意图，其中用BaldiBH分析，使用100个探针组进行等级簇集。

图3是与图1相同的分析的示意图，其中使用ArrayminerClassmaker基因列表进行等级簇集。

图4是代表图1、图2和图3中使用的基因列表比较的维恩图解。

图5是30个不同患者的多种基因(36个探针组)的表达谱的直观表示(患者沿X轴，多个探针组沿Y轴延伸)。

图5a是30个不同患者的两种基因的表达的直观表示(患者沿X轴)。

图6显示使用PRF1，GZMB，GNLY，CD8A，PRKCQ，FOXP3，IFNG，CCL5，GPR171和TRBV19基因进行的主要成分分析(PrincipalComponent Analysis)。

图7是使用佐剂AS15的MAGE008临床试验中33个不同患者(患者鉴定号沿X轴)的多种基因(41个探针组)的表达谱的直观表示。

图8是MAGE008临床试验的AS15分支中患者的等级簇集的示意图。

图9是使用佐剂AS02b的MAGE008临床试验中33个不同患者(患者鉴定号沿X轴)的多种基因(41个探针组)的表达谱的直观表示。

图10是MAGE008临床试验的AS02b分支中患者的等级簇集的示意图。

在本文的热图中，上调的基因以红色表示，其在灰阶中倾向于由较暗的阴影表示。灰阶中的较亮阴影倾向于在热图上显示绿色(未上调的基因)。

Seq ID No 1   染色体6可读框190

Seq ID No 2   造血细胞特异性Lyn底物1

Seq ID No 3   白介素2受体，γ(重度联合免疫缺陷)

Seq ID No 4   CD52抗原(CAMPATH-1抗原)///CD52抗原

              (CAMPATH-1抗原)

Seq ID No 5   CD2抗原(p50)，绵羊红细胞受体///CD2抗原(p50)，

              绵羊红细胞受体

Seq ID No 6   遍在蛋白D

Seq ID No 7   转录的信号传导物和激活物4

Seq ID No 8   粒酶K(粒酶3；类胰蛋白酶II)///粒酶K(粒酶3；类

              胰蛋白酶II)

Seq ID No 9   CD3G抗原，γ多肽(TiT3复合物)

Seq ID No 10  G蛋白偶联的受体171

Seq ID No 11  蛋白激酶C，β1

Seq ID No 12  主要组织相容性复合物，II类，DRα///主要组织相容

              性复合物，II类，DRα

Seq ID No 13  主要组织相容性复合物，II类，DQβ1///主要组织相

              容性复合物，II类，DQβ1

Seq ID No 14  醇脱氢酶IB(I类)，β多肽

Seq ID No 15  T细胞受体α恒定///T细胞受体α恒定

Seq ID No 16  CD69抗原(p60，早期T细胞激活抗原)

Seq ID No 17  蛋白激酶C，θ

Seq ID No 18  T细胞受体β可变19///T细胞受体β恒定1

Seq ID No 19  T细胞受体α基因座///T细胞受体δ可变2///T细

              胞受体α可变20///T细胞受体α连接17///T细胞受

              体α恒定

Seq ID No 20  T细胞受体γ恒定2

Seq ID No 21  T细胞受体β可变21-1///T细胞受体β可变19///T

              细胞受体β可变5-4///T细胞受体β可变3-1///T细

              胞受体β恒定1

Seq ID No 22  T细胞受体α基因座

Seq ID No 23  T细胞受体β可变19///T细胞受体β可变19///T细

              胞受体β恒定1///T细胞受体β恒定1

Seq ID No 24  CD3D抗原，δ多肽(TiT3复合物)

Seq ID No 25  T细胞受体γ恒定2///T细胞受体γ可变9///类似于

              T细胞受体γ链C区PT-γ-1/2///类似于T细胞受体

              γ链V区PT-γ-1/2前体///TCRγ可变读框蛋白

Seq ID No 26  热蛋白和HIN结构域家族，成员1

Seq ID No 27  T细胞受体相关跨膜衔接子1

Seq ID No 28  SLAM家族成员7

Seq ID No 29  染色体4可读框7

Seq ID No 30  主要组织相容性复合物，II类，DQα1

Seq ID No 31  转录的基因座

Seq ID No 32  双载蛋白(具有乳腺癌128kDa自体抗原的僵体综合

             征)

Seq ID No 33  树突细胞相关的凝集素-1

上文的每个序列都示于下文表1A。

Seq ID No 34  编码脂蛋白D片段、Mage3片段和组氨酸尾的融合蛋

              白的核苷酸序列

Seq ID No 35  脂蛋白D片段、Mage3片段和组氨酸尾的融合蛋白的

              氨基酸序列

Seq ID No.s36-43(存在于说明书中)是与MAGE A3相关的肽序列。

Seq ID No.s44-48是含有CpG基序的寡核苷酸序列的实例。

Seq ID No.s49-84(列于表1B中)是适于与表1所列基因杂交的探针组。

Seq ID No.s85-97(列于表3A中)是列于表3中的基因的序列。

表1-4、11和12提供了根据本发明差异调节的基因的列表。

表1A提供了表1所列每个基因的核苷酸序列表。

表1B提供了探针的探针组标识号(用于探针的独特参照号)(及其序列)，其中每个探针都适于鉴定表1所列的特定基因。

表3A将表3的基因(及其序列)与适于鉴定所述基因的探针联系起来。

表5提供了适用于PCR分析中的基因、引物和探针的列表。

表6是包括在

(Q-PCR)免疫谱分析阵列(ImmuneProfiling Array)中的基因的列表。

表7提供了根据本发明的一个方面的基因的列表。

表7A提供了针对表7所列基因，反应者和非反应者组之间的几何平均值(geomean ratio)比。

表8提供了30种基因的相关矩阵。

表9提供了根据本发明的一个方面的基因的列表。

表9A：表9所列某些基因的对数回归结果。

表10显示使用表9所列基因的对数回归模型的正确分类百分比。

表11提供了根据本发明的一个方面的基因的列表。

表11A和11B显示了多个患者的基因表达水平(基于41个探针组的结果)。

表12和13显示了形成本发明其它方面的基因列表。

表14提供了表11A和11B给出的基因表达水平与所述患者的临床结局之间的关联。

附件A-C是辅助样品的统计学分析的计算机代码。

MAGE-1基因属于12个紧密相关的基因，即MAGE 1，MAGE 2，MAGE 3，MAGE 4，MAGE 5，MAGE 6，MAGE 7，MAGE 8，MAGE 9，MAGE 10，MAGE 11，MAGE 12的家族，所述基因位于X染色体上，并且它们的编码序列彼此具有64-85％的同源性(De Plaen，1994)。这些基因有时称作MAGE A1，MAGE A2，MAGE A3，MAGE A4，MAGEA5，MAGE A6，MAGE A7，MAGE A8，MAGE A9，MAGE A10，MAGEA11，MAGE A12(MAGE A家族)。

尽管更远地相关，另外两组蛋白也是MAGE家族的部分。它们是MAGE B和MAGE C组。MAGE B家族包括MAGEB1(也称作MAGEXp1和DAM10)，MAGE B2(也称作MAGE Xp2和DAM6)，MAGE B3和MAGE B4-Mage C家族目前包括MAGE C1和MAGE C2。

广义地，MAGE A蛋白可以定义为含有朝向蛋白的C末端定位的核心序列标记(例如，关于MAGE A1，即一种309个氨基酸的蛋白，其核心标记相应于氨基酸195-279)。

不能简单认为如果肿瘤表达例如Mage，则患者就将对基于Mage抗原的免疫治疗有反应。

发明描述

在来自接受免疫治疗，如Mage免疫治疗前的患者的癌/肿瘤上进行的分析，鉴定出与对免疫治疗无反应的患者相比，某些基因在对治疗有良好反应的患者中差异表达。本发明人发现了能够预测患者可能对合适的免疫治疗有反应的基因标记/谱。更具体地，本发明人发现了能够预测在用Mage抗原特异性免疫治疗进行治疗后存活改进的基因标记。

因此，本发明提供了来自来源于患者的样品的基因谱，其表明患者将是免疫治疗，如癌免疫治疗，如Mage免疫治疗的反应者(或非反应者)的可能性增加，其中该谱包括至少一种免疫激活基因的差异表达。

本发明提供了来自来源于患者的样品的基因谱，其表明患者将是免疫治疗，如癌免疫治疗，如Mage免疫治疗的反应者的可能性增加，其中该谱包括至少一种免疫激活基因的上调。

本发明提供了预测谱，这与诊断谱或预后谱不同。

虽然不希望受到理论的限制，推定鉴定的基因标记实际上表明指定为反应者的患者中的免疫/炎症，如T细胞浸润/激活反应，例如，该标记可能代表T细胞激活标记物。认为该反应的存在在给施用免疫治疗后辅助患者的身体抵抗疾病，如癌，使得患者对所述免疫治疗更有反应。

因此，本发明的标记不集中在与相关疾病，例如癌的诊断和/或预后特异性相关的标记/基因，如致癌基因，而是要预测患者是否将对合适的免疫治疗，如癌免疫治疗有反应。

认为本文鉴定的癌基因谱和鉴定其的方法能够表明肿瘤的微环境。肿瘤的正确微环境看起来对于患者是否对合适的癌免疫治疗有反应是关键的。

本发明上下文中的免疫治疗是指基于刺激免疫应答，通常是对抗原的免疫应答的治疗，其中反应导致与其相关的疾病治疗、改善和/或进展延迟。上下文中的治疗通常不包括预防性治疗。

本说明书上下文中的癌免疫治疗表示用于治疗癌的免疫治疗。一方面，免疫治疗是基于癌睾丸抗原，如Mage(下文更详细讨论)。

本发明可以用于鉴定可能对合适的免疫治疗有反应的癌患者，例如患有黑素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、NSCLC、头颈癌、鳞状细胞癌、结肠癌和食道癌的患者，如用于患有表达MAGE的癌的患者中。在一个实施方案中，本发明可以用于所述癌，特别是肺癌和黑素瘤的辅助(手术后，例如无病期间)情况。本发明也可以用于治疗转移情况下的癌治疗。

因此，第一方面，本发明提供了表明指定为用合适的免疫治疗进行的治疗的反应者或非反应者的患者，如癌患者的标记，该标记包括一种或多种基因的差异表达，所述基因选自免疫激活/免疫应答/炎症反应基因，例如，表明T细胞浸润/激活的一组基因，如列于表1，2，3，4，7，9，11，12和/或13，如表1或2中的基因(或包含这些基因或由这些基因组成的基因列表)。

本发明上下文中的差异表达是指与基因的正常表达相比，该基因受到上调或下调。下文讨论了用于计算基因差异的统计学方法。

免疫激活基因意欲表示促进、增加或刺激合适的免疫应答的基因。免疫应答基因和免疫激活基因在本文中可以互换使用。

用于分析细胞，如癌/肿瘤细胞表达的基因的一种重要技术是DNA微阵列(也称作基因芯片技术)，其中将数百种或更多的探针序列(如55,000个探针组)附着于玻璃表面。探针序列通常都是25聚体或60聚体，并且是来自已知基因的序列。这些探针通常排列为11个单个探针的组(探针组)，并且在玻璃表面固定为预定模式。一旦暴露于合适的生物样品，这些探针与特定基因的相关RNA或DNA杂交。洗涤后，通过合适的方法“读”芯片，并且记录数量，如颜色强度。特定基因的差异表达与记录的测量值/强度成比例。该技术在下文更详细讨论。

一旦鉴定了靶基因/谱，就存在一些分析方法来测量基因是否是差异表达的。这些分析技术包括实时聚合酶链反应，也称作定量实时聚合酶链反应(QRT-PCR或Q-PCR)，其用于同时对样品中存在的给定DNA分子的特定部分进行定量和扩增。

该程序按照聚合酶链反应的通常模式，但在每轮扩增后都对DNA进行定量(“实时”方面)。两种常见的定量方法是使用嵌入双链DNA的荧光染料，和当与互补DNA杂交时发出荧光的修饰的DNA寡核苷酸探针。

实时聚合酶链反应的基本概念是样品中的特定cDNA(由此mRNA)越充足，则其在重复的扩增循环过程中将越早被检测到。存在多种系统，其使得能够进行DNA扩增，并且它们通常涉及使用在实时扩增过程中掺入新合成的DNA分子的荧光染料。随后，控制热循环过程的实时聚合酶链反应机制可以检测荧光DNA的丰度，并且因此检测给定样品的扩增过程。典型地，给定cDNA随时间的扩增符合一条曲线，具有最初的平台阶段，然后是指数阶段。最后，由于实验试剂用尽，DNA合成减慢，指数曲线变平成为平台。

或者，可以通过RNA印迹分析、蛋白印迹和/或免疫组化测量靶基因的mRNA或蛋白产物。

一方面，对患者样品进行用于鉴定谱/标记的分析，所述样品中表达癌睾丸抗原。

如果基因在认为是反应者(或非反应者)的患者中总是上调或总是下调，则一旦建立阈值并且如果两组的分离程度足够，该单个基因可以用于确定患者是反应者还是非反应者。

当分析单个基因时，例如，通过Q-PCR分析时，则通过参照保持恒定的基因，例如具有符号H3F3A、GAPDH、TFRC、GUSB或PGK1的基因，可以对基因表达进行标准化。可以通过从针对考虑中的基因获得的值减去针对恒定基因获得的值，进行该标准化。

可以通过对每个患者的相关基因表达的测量值作图，建立阈值。通常，反应者和非反应者将在不同的轴/焦点附近簇集。可以通过经典统计学方法在簇之间的缺口中建立阈值，或简单作出“最佳拟合线”，以确定两组之间的中间点。例如高于预定阈值的值可以指定为反应者，例如低于预定阈值的值可以指定为非反应者。

一方面，本发明提供了用于鉴定反应者的基因谱，其包含一种或多种所述基因，其中50、60、70、75、80、85、90、95、99或100％的基因被上调。

列于表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13，如表1、2和/或3中的基因通常在反应者中是被上调。

通过使用来自表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13，如表1或2的2、3、4、5、6或更多种基因可以对于更大的样本大小改进本发明的预测方法的可靠性。

此外，一旦标记中包含至少两种差异表达的基因，则可以用统计学簇集方法区分反应者和非反应者。用于统计学簇集的方法和用于所述方法的软件在下文讨论。

用于对基因的差异表达进行定量的一个参数是改变倍数，它是用于比较两个不同的实验条件之间的基因的mRNA表达水平的度量标准。其算术定义在研究者之间不同。但是，改变倍数越高，相关基因的差异表达越可能足够分开，使得更容易确定患者属于哪类(反应者或非反应者)。

改变倍数可以例如是至少10、至少15、至少20或30。也用来对差异表达进行定量的另一参数是“p”值。认为p值越低，基因越可能差异表达，这使得它是用于本发明的谱中的良好候选物。P值可以例如包括0.1或更小，如0.05或更小，特别是0.01或更小。本文使用的p值包括校正的“P”值和/或也包括未校正的“P”值。

本发明提供了用于检测生物样品中的基因标记的方法，该方法包括分析表1所示至少5种基因的表达。或者，一种或多种基因可以选自表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13，如表1或2。

因此，本发明的一个方面提供了鉴定癌患者对于免疫治疗将是反应者还是非反应者的方法，该方法包括：

1.分析样品中一种或多种表明T细胞浸润/激活的基因的差异表达，所述样品包含由癌细胞的基因或来自癌细胞的DNA或其片段表达的mRNA或其片段，所述一种或多种表明T细胞浸润/激活的基因例如选自包含表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13，如表1或2所列的基因、或由表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13，如表1或2所列的基因组成的组。

2.基于步骤1的结果将患者表征为反应者或非反应者。

本发明上下文中的反应者包括这样的人：其中癌/肿瘤被根除、缩小或改善(混合反应者或部分反应者)，或简单地稳定化，使得疾病不再进展。在癌稳定化的反应者中，稳定阶段中与不接受治疗的患者相比，患者的生活质量和/或生命预期增加(例如，稳定疾病超过6个月)。

关于癌的部分临床反应是其中所有肿瘤/癌都对治疗有一定程度的反应，例如，其中所述癌缩小30、40、50、60％或更多。

关于癌的混合临床反应者定义为其中一些肿瘤/癌对治疗有反应，其它的保持不变或进展。

关于癌治疗的反应者、部分反应者和混合反应者有标准定义。这些标准定义适用于本文，除非从上下文可以明确看出它们不适用。

本文用到的用于预测有利临床反应或鉴定更可能对治疗有反应的受试者的方法不意欲暗示100％的预测能力，而是表明具有某些特征的受试者比缺乏所述特征的受试者更可能经历对特定治疗的有利临床反应。但是，如本领域技术人员可以理解的，一些鉴定为更可能经历有利临床反应的个体可能仍然不能证明对治疗的可测量的临床反应。类似地，一些预测为非反应者的个体可能仍然对治疗表现有利的临床反应。

本文用到的对例如抗癌治疗的“有利反应”(或“有利的临床反应”)是指由本领域技术人员认识到能够表明与用替代治疗或不存在任何治疗的条件下发生的肿瘤生长相比，肿瘤生长速度降低的生物或身体反应。本文用到的“有利的临床反应”与治愈不是同义词，而是包括部分反应、混合反应或稳定疾病。对治疗的有利临床反应可以包括受试者经历的症状减轻、预期或实现的存活时间增加、肿瘤生长速度降低、肿瘤生长停止(稳定疾病)、转移病变数目或团块的消减，和/或总体肿瘤团块的消减(每一项都是与不存在治疗或反应于替代治疗时发生的情况相比较)。

当用Mage特异性免疫治疗进行治疗时，需要例如对表达Mage的肿瘤进行治疗的患者(其肿瘤细胞具有本文描述为“反应者”标记的基因标记)与肿瘤细胞显示本文描述为“非反应者”标记的基因标记的患者相比，更可能具有有利的临床反应，

本发明上下文中的非反应者包括其症状，即癌/肿瘤不改善或稳定的人。

任选地，可以通过参照“标准物”或训练集，将患者表征为反应者或非反应者。标准物可以是已知是反应者或非反应者的人/患者的谱，或者替代地可以是数值。所述预定的标志物可以用任何合适的形式提供，如打印的列表或图、计算机软件程序或其它介质。

本说明书上下文中的训练集意欲表示一组样品，其临床结果可以与基因谱关联，并且可以用于针对新样品训练合适的统计学模型/程序，用于鉴定反应者和/或非反应者。表11A、11B和14含有与实施例4描述的41个探针组的模型相关的训练集信息。

一方面，使用数学模型/算法/统计学方法将患者表征为反应者或非反应者。

一方面，本发明提供了基于一种或多种免疫激活基因，如5种或更多种所述基因的谱。

一方面，本发明提供了基于表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13，如表1或2所列基因的谱。

一方面，本发明提供了基于489种探针(列于表4A)和/或表4所列大约480种基因的谱。

根据本发明的一方面，提供了表明用Mage特异性免疫治疗进行治疗后，患有表达Mage的癌的患者的存活改进的基因标记。由来自表1所公开的基因的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16，17、18、19、2021、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因组成的该基因标记，是通过与不反应于Mage抗原特异性癌免疫治疗的、表达MAGE的肿瘤患者的基因标记相比的差异表达而表征的。

如果患者实际上是反应者，改进的存活可能是对施用的免疫治疗的反应的必然结果。

具有基因列表的表

一方面，本发明涉及表1所列的一种或多种基因。

表1

     基因名称                                               Seq Id No

1.1  染色体6可读框190                                              1

1.2  造血细胞特异性Lyn底物1                                        2

1.3  白介素2受体，γ(重度联合免疫缺陷)                              3

1.4  CD52抗原(CAMPATH-1抗原)///CD52抗原(CAMPATH-1抗                4

     原)

1.5  CD2抗原(p50)，绵羊红细胞受体///CD2抗原(p50)，绵羊红细         5

     胞受体

1.6  遍在蛋白D                                                     6

1.7  转录的信号传导物和激活物4                                     7

1.8  粒酶K(粒酶3；类胰蛋白酶II)///粒酶K(粒酶3；类胰蛋白酶          8

     II)

1.9  CD3G抗原，γ多肽(TiT3复合物)                                   9

1.10 G蛋白偶联的受体171                                            10

1.11 蛋白激酶C，β1                                                 11

1.12 主要组织相容性复合物，II类，DRα///主要组织相容性复合物，II    12

     类，DRα

1.13  主要组织相容性复合物，II类，DQβ1///主要组织相容性复合物，   13

      II类，DQβ1

1.14  醇脱氢酶IB(I类)，β多肽                                      14

1.15  T细胞受体α恒定///T细胞受体α恒定                             15

1.16  CD69抗原(p60，早期T细胞激活抗原)                            16

1.17  蛋白激酶C，θ                                                17

1.18  T细胞受体β可变19///T细胞受体β恒定1                          18

1.19  T细胞受体α基因座///T细胞受体δ可变2///T细胞受体α可           19

      变20///T细胞受体α连接17///T细胞受体α恒定

1.20  T细胞受体γ恒定2                                             20

1.21  T细胞受体β可变21-1///T细胞受体β可变19///T细胞受体β          21

      可变5-4///T细胞受体β可变3-1///T细胞受体β恒定1

1.22  T细胞受体α基因座                                            22

1.23  T细胞受体β可变19///T细胞受体β可变19///T细胞受体β恒          23

      定1///T细胞受体β恒定1

1.24  CD3D抗原，δ多肽(TiT3复合物)                                 24

1.25  T细胞受体γ恒定2///T细胞受体γ可变9///类似于T细胞受体          25

      γ链C区PT-γ-1/2///类似于T细胞受体γ链V区PT-γ-1/2前体///

      TCRγ可变读框蛋白

1.26  热蛋白和HIN结构域家族，成员1                                26

1.27  T细胞受体相关跨膜衔接子1                                    27

1.28  SLAM家族成员7                                               28

1.29  染色体4可读框7                                              29

1.30  主要组织相容性复合物，II类，DQα1                            30

1.31  转录的基因座                                                31

1.32  双载蛋白(具有乳腺癌128kDa自体抗原的僵体综合征)               32

1.33  树突细胞相关的凝集素-1                                      33

在本说明书结尾的表1A给出了上述每种基因的完整核苷酸序列。

一方面，本发明提供了基于在文献中鉴定的62种基因中一种或多种基因的差异表达的谱，所述基因与免疫浸润和激活相关。

一方面，本发明提供了基于表2所列基因的谱。

表2：

      基因符号      基因名称                                   Seq Id No

2.1   HLA-DQA1      主要组织相容性复合物，II类，DQα1           30

2.2   TRBV3-1       T细胞受体β可变3-1                          21

2.3   IL2RG         白介素2受体，γ(重度联合免疫缺陷            3

2.4   CD2           CD2抗原(p50)，绵羊红细胞受体               5

2.5   GPR171        G蛋白偶联的受体171                         10

2.6   ADH1B         醇脱氢酶IB(I类)，β多肽                     14

2.7   CD69          CD69抗原(p60，早期T细胞激活抗原)           16

2.8   TRBV19        T细胞受体β可变19                           18

2.9   TRAT1         T细胞受体相关跨膜衔接子1                   27

2.10  C4orf7        染色体4可读框7                             29

2.11  PRKCB1        蛋白激酶C，β1                              11

2.12  CD3D          CD3D抗原，δ多肽(TiT3复合物)                24

2.13  UBD           遍在蛋白D                                  6

一方面，本发明提供了表3中的基因列表。

表3

      基因符号           基因名称

3.1   CD52               CD52分子///CD52分子

3.2   UBD                γ-氨基丁酸(GABA)B受体，1///遍在蛋白D

3.3   STAT4              转录的信号传导物和激活物4

3.4   GZMK               粒酶K(粒酶3；类胰蛋白酶II)///粒酶K(粒酶3；类胰

                         蛋白酶II)

3.5   GPR171             G蛋白偶联的受体171

3.6   PRKCQ              蛋白激酶C，θ

3.7   TRA@///TRDV2///    T细胞受体α基因座///T细胞受体δ可变2///T细胞受

      TRAV20///TRAC      体α可变20///T细胞受体α恒定

3.8   TRGC2///TRGV2///   T细胞受体γ恒定2///T细胞受体γ可变2///T细胞受体

      TRGV9///TARP///    γ可变9///TCRγ可变读框蛋白///假定蛋白

      LOC642083          LOC642083

3.9   TRBV21-1///

                           T细胞受体β可变21-1///T细胞受体β可变19///T细胞

      TRBV19///TRBV5-4

                           受体β可变5-4///T细胞受体β可变3-1///T细胞受体β

      ///TRBV3-1///

                           恒定1///类似于T细胞受体β链V区CTL-L17前体

      TRBC1

3.10  TRBV19///TRBC1       T细胞受体β可变19///T细胞受体β可变19///T细胞

                           受体β恒定1///T细胞受体β恒定1

3.11  CD3D                 CD3d分子，δ(CD3-TCR复合物)

3.12  TRAT1                T细胞受体相关跨膜衔接子1

一方面，本发明提供了基于表4的一种或多种基因的谱。

表4

        基因符号        基因名称

4.1     FLJ20647        NA

4，2    NAV1            神经元导向因子(neuron navigator)1

4.3     GPR171          G蛋白偶联的受体171

4.4     CCL14           趋化因子(C-C基序)配体14

4.5     C1S             补体成分1，s亚成分

4.6     CXCL2           趋化因子(C-X-C基序)配体2

4.7     TRBV3-1         T细胞受体β可变3-1

4.8     TRDV2T          细胞受体δ可变2

4.9     RUFY3           含RUN和FYVE结构域3

4.10    DOCK8           胞质分裂的贡献物8

4.11    GCH1GTP         环化水解酶1(多巴反应性张力失常)

4.12    CENTD3          矢车菊苷，δ3

4.13    ACSL5           酰基-CoA合成酶长链家族成员5

4.14    AMICA1          粘附分子，与CXADR抗原1相互作用

4.15    IL2RG           白介素2受体，γ(重度联合免疫缺陷)

4.16    TNFAIP3         肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白3

4.17    PSCDBP          血小板白细胞C激酶底物同源性，Sec7和卷曲的-卷曲结构

                        域，结合蛋白

4.18    ESR1            雌激素受体1

4.19    TRBC1T          细胞受体β恒定1

4.20    CD52             CD52抗原(CAMPATH-1抗原)

4.21    LOC442535        NA

4.22    TRBV19           T细胞受体β可变19

4.23    IL7R             白介素7受体

4.24    TRAC             T细胞受体α恒定

4.25    NCF2             中性粒细胞胞质因子2(65kDa，慢性肉芽肿疾病，常染色

                         体2)

4.26    LOC92689         NA

4.27    GZMK             c(＂粒酶K(粒酶3＂，＂类胰蛋白酶II)＂)

4.28    NA               NA(由探针235831_at鉴定的基因)

4.29    RAB34            RAB34，成员RAS致癌基因家族

4.30    DPT              皮连蛋白(dermatopontin)

4.31    PVT1             Pvt1致癌基因同源物，MYC激活物(小鼠)

4.32    TRGC2            T细胞受体γ恒定2

4.33    GIMAP5           GTP酶，IMAP家族成员5

4.34    CD52             CD52抗原(CAMPATH-1抗原)

4.35    CD3D             CD3d抗原，δ多肽(TiT3复合物)

4.36    TMEM132C         跨膜蛋白132C

4.37    NFKBIA           B细胞抑制剂中的κ轻链多肽基因增强子的核因子，α

4.38    TRA@             T细胞受体α基因座

4.39    TRAT1            T细胞受体相关跨膜衔接子1

4.40    LOC442535(NA)    NA(重复)

4.41    RAB34            RAB34，成员RAS致癌基因家族

4.42    CD69             CD69抗原(p60，早期T细胞激活抗原)

4.43    DOCK8            胞质分裂的贡献物8

4.44    GIMAP5(NA)       GTP酶，IMAP家族成员5(NA-重复)

4.45    IRF8             干扰素调节因子8

4.46    KLRB1            杀伤细胞凝集素样受体亚家族B，成员1

4.47    NA               NA

4.48    ITGA3            整联蛋白，α3(抗原CD49C，VLA-3受体的α3亚基)

4.49    MAP3K8           促分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶8

4.50    Clorfl62         染色体1可读框162

4.51    UBD              遍在蛋白D

4.52    TRGV9            T细胞受体γ可变9

4.53    NAV1(NA)         神经元导向因子1(NA-重复)

4.54    ARHGAP9          Rho GTP酶激活蛋白9

4.55    TIFA             NA

4.56    DPT              皮连蛋白

4.57    NA               NA(由探针1569942_鉴定的基因)

4.58    GIMAP4           GTP酶，IMAP家族成员4

4.59    HCLS1            造血细胞特异性Lyn底物1

4.60    PRKCH            蛋白激酶C，η

4.61    STAT4            转录的信号传导物和激活物4

4.62    HLA-DQA1         主要组织相容性复合物，II类，DQα1

4.63    ADRB2            肾上腺素能，β-2-，受体，表面

4.64    NA               NA

4.65    CTSW             组织蛋白酶W(淋巴痛)

4.66    MYH11            肌球蛋白，重多肽11，平滑肌

4.67    GIMAP6           GTP酶，IMAP家族成员6

4.68    HLA-DQB1         主要组织相容性复合物，II类，DQβ1

4.69    CD8A             CD8抗原，α多肽(p32)

4.70    TNFAIP3          肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白3

4.71    Cp               血浆铜蓝蛋白(铁氧化酶)

4.72    SMOC2            SPARC相关的组件钙结合2

4.73    C20orf24         染色体20可读框24

4.74    C16orf54         染色体16可读框54

4.75    CD2              CD2抗原(p50)，绵羊红细胞受体

4.76    SLIT3            分裂同源物3(果蝇)

4.77    BAALC            脑和急性白血病，细胞质的

4.78    TRIB3            tribbles同源物3(果蝇)

4.79    LOC440160        NA

4.80    C6orfl90         染色体6可读框190

4.81    TAGAP            T细胞激活GTP酶激活蛋白

4.82    FAM92A1          具有序列相似性的家族9292，成员A1

4.83    PSTPIP2             脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白2

4.84    PTPRC               蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，C

4.85    HLA-DRA             主要组织相容性复合物，II类，DRα

4.86    EFCAB2              EF-手钙结合域2

4.87    TNFAIP8             肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白8

4.88    SLIC1               NA

4.89    CD1C                CD1c抗原

4.90    TRAF3IP3            TRAF3相互作用蛋白3

4.91    HLA-DQA1(NA)        MHC，II类，DQα1(NA-重复)

4.92    NAV1(NA)            神经元导向因子1(NA-重复)

4.93    HLA-DQB1(NA)        MHC，II类，DQβ1(NA-重复)

4.94    PTPRC(NA)           蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，C(NA-重复)

4.95    IGJ                 免疫球蛋白J多肽，免疫球蛋白α和μ多肽的接头蛋白

4.96    PLEK                血小板白细胞C激酶底物

4.97    TRA@(NA)            T细胞受体α基因座(NA-重复)

4.98    TMEM44              跨膜蛋白44

4.99    TRA@                T细胞受体α基因座

4.100   EBI2                EB病毒诱导的基因2(淋巴细胞特异性G蛋白偶联的受体)

4.101   SAMSN1              SAM结构域，SH3结构域和核定位信号，1

4.102   KIAA1794            KIAA1794

4.103   ALDH2               醛脱氢酶2家族(线粒体)

4.104   CDC42SE2            CDC42小效应物2

4.105   GFRA1               GDNF家族受体α1

4.106   ITK                 IL2诱导的T细胞激酶

4.107   HLA-DRA             主要组织相容性复合物，II类，DRα

4.108   GIMAP7              GTP酶，IMAP家族成员7

4.109   FLJ20273            NA

4.110   PTPN6               蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型6

4.111   PTGER3              前列腺素E受体3(亚型EP3)

4.112   RAI2                视黄酸诱导的2

4.113   LGALS2              凝集素，半乳糖苷结合，可溶的，2(半乳凝集素2)

4.114   HMOX1               血红素加氧酶(解环)1

4.115   NA               NA(由探针227995_at鉴定的基因)

4.116   ZNFN1A1          锌指蛋白，亚家族1A，1(Ikaros)

4.117   CSF2RB           集落刺激因子2受体，β，低亲和力(粒细胞-巨噬细胞)

4.118   PCSK5            前蛋白转变酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型5

4.119   CCDC69           含卷曲的-卷曲结构域69

4.120   CDC42SE2         CDC42小效应物2

4.121   GZMA             粒酶A(粒酶1，细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶3)

4.122   C3               补体成分3

4.123   TNFAIP8(NA)      肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白8(NA-重复)

4.124   C15orf48         染色体15可读框48

4.125   RARRES3          视黄酸受体反应物(他扎罗汀(tazarotene)诱导的)3

4.126   LOC283537        NA

4.127   CXCL12           趋化因子(C-X-C基序)配体12(基质细胞来源的因子1)

4.128   NAV1(NA)         神经元导向因子1(NA-重复)

4.129   NA               NA(由探针组231882_鉴定的基因)

4.130   SOD2             超氧化物歧化酶2，线粒体

4.131   CTSS             组织蛋白酶S

4.132   CTBP2            C末端结合蛋白2

4.133   BCL11B           B细胞CLL/淋巴瘤11B(锌指蛋白)

4.134   CCL22            趋化因子(C-C基序)配体22

4.135   ACSL5            酰基-CoA合成酶长链家族成员5

4.136   DOC1             NA

4.137   SLC31A2          溶质载体家族31(酮转运蛋白)，成员2

4.138   POPDC3           含突眼(popeye)结构域3

4.139   DOC1(NA)         NA(重复)

4.140   SQRDL            硫化物醌还原酶样(酵母)

4.141   RASGEF1B         RasGEF结构域家族，成员1B

4.142   FGL2             纤维蛋白原样2

4.143   C10orf128        染色体10可读框128

4.144   IL10RA           白介素10受体，α

4.145   EGFL6            EGF样结构域，多重6

4.146   IL18             白介素18(干扰素-γ-诱导因子)

4.147   ARHGAP30              Rho GTP酶激活蛋白30

4.148   PALMD                 palmdelphin

4.149   RASSF5                Ras相关(RalGDS/AF-6)结构域家族5

4.150   GATA3                 GATA结合蛋白3

4.151   DKFZP564O0823         NA

4.152   BCL11B                B细胞CLL/淋巴瘤11B(锌指蛋白)

4.153   TXNIP                 硫氧还蛋白相互作用蛋白

4.154   DTX4                  deltex4同源物(果蝇)

4.155   DARC                  Duffy血型，趋化因子受体

4.156   RNASE6                核糖核酸酶，RNA酶A家族，k6

4.157   CD86                  CD86抗原(CD28抗原配体2，B7-2抗原)

4.158   ZFP36                 锌指蛋白36，C3H型，同源物(小鼠)

4.159   BASP1                 脑充足的，膜附着的信号蛋白1

4.160C  KAP1                  细胞骨架相关蛋白1

4.161   HCP5                  HLA复合物P5

4.162   GRB14                 生长因子受体结合的蛋白14

4.163   GJA7                  间隙连接蛋白，α7，45kDa(连接蛋白45)

4.164   FLJ14054              NA

4.165   VNN1                  血管非炎性蛋白1

4.166   ADCY7                 腺苷酸环化酶7

4.167   MS4A6A                跨膜4-结构域，亚家族A，成员6A

4.168   CPA3                  羧肽酶A3(肥大细胞)

4.169   PIM1                  pim-1致癌基因

4.170   CCL19                  趋化因子(C-C基序)配体19

4.171   SYK                   脾酪氨酸激酶

4.172   NAV1(NA)              神经元导向因子1(NA-重复)

4.173   SIT1                  信号传递阈值调节跨膜衔接子1

4.174   NA                    NA(由探针组228812_at鉴定的基因)

4.175   NAP1L2                核小体装配蛋白1样2

4.176   CCL13                 趋化因子(C-C基序)配体13

4.177   SLA                   Src样衔接子

4.178   NOD3                  NA

4.179   PRKCH           蛋白激酶C，η

4.180   TRD@            T细胞受体δ基因座

4.181   BAALC           脑和急性白血病，细胞质的

4.182   RP1-93H18.5     NA

4.183   FLJ20701        NA

4.184   SH3TC2          SH3结构域和三十四肽(tetratricopeptide)重复2

4.185   CCR2            趋化因子(C-C基序)受体2

4.186   CCL5            趋化因子(C-C基序)配体5

4.187   HLA-DPA1        主要组织相容性复合物，II类，DPα1

4.188   MS4A6A(NA)      跨膜4-结构域，亚家族A，成员6A(NA-重复)

4.189   PECAM1          血小板/内皮细胞粘附分子(CD31抗原)

4.190   AMIGO2          具有Ig样结构域的粘附分子2

4.191   CCDC69          含卷曲的-卷曲结构域69

4.192   CLEC7A          C型凝集素结构域家族7，成员A

4.193   P2RY14          嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14

4.194   PIK3AP1         磷酸肌醇-3-激酶衔接蛋白1

4.195   ADH1B           醇脱氢酶IB(I类)，β多肽

4.196   TOP1MT          拓扑异构酶(DNA)I，线粒体

4.197   CD276           CD276抗原

4.198   HLA-DQB1        主要组织相容性复合物，II类，DQβ1

4.199   JAM2            连接粘附分子2

4.200   C1S             补体成分1，s亚成分

4.201   MS4A6A          跨膜4-结构域，亚家族A，成员6A

4.202   TGFBR3          转化生长因子，β受体III(β聚糖，300kDa)

4.203   ITGAL           c(＂整联蛋白，αL(抗原CD11A(p180)，淋巴细胞功能相关

                        的抗原1＂，＂α多肽)＂)

4.204   IL1R1           白介素1受体，I型

4.205   MS4A6A          跨膜4-结构域，亚家族A，成员6A

4.206   HLA-DRB1        主要组织相容性复合物，II类，DRβ1

4.207   GIMAP2          GTP酶，IMAP家族成员2

4.208   ZC3H12D         含锌指CCCH型的12D

4.209   PCDH9           原钙黏着蛋白9

4.210   SLAMF7            SLAM家族成员7

4.211   MGC7036           NA

4.212   RGS18             G蛋白信号传递调节剂18

4.213   HLA-DQA1          主要组织相容性复合物，II类，DQα1

4.214   CD53              CD53抗原

4.215   MPEG1             NA

4.216   SSBP4             单链DNA结合蛋白4

4.217   NA                NA(由探针组231262_at鉴定的基因)

4.218   CDH19             钙黏着蛋白19，2型

4.219   CTBP2             C末端结合蛋白2

4.220   NAV1(NA)          神经元导向因子1(NA-重复)

4.221   FAM107B           具有序列相似性的家族107，成员B

4.222   IGKC              免疫球蛋白κ恒定

4.223   ITGAM             整联蛋白，αM(补体成分3受体3亚基)

4.224   CKAP1             细胞骨架相关蛋白1

4.225   HLA-DRB1          主要组织相容性复合物，II类，DRβ1

4,226   CDH19             钙黏着蛋白19，2型

4.227   MGC16291          NA

4.228   DDEF2             发育和分化增强因子2

4.229   TNFAIP2           肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白2

4.230   CXCL14            趋化因子(C-X-C基序)配体14

4.231   CD209             CD209抗原

4.232   COL9A3            胶原，I型X，α3

4.233   ANKRD22           锚蛋白重复结构域22

4.234   NCKAP1L           NCK相关蛋白1样

4.235   CMKOR1            趋化因子孤独受体1

4.236   HLA-DRB5          主要组织相容性复合物，II类，DRβ5

4.237   LCP1              淋巴细胞胞质蛋白1(L-丝束蛋白)

4.238   ADH1B             醇脱氢酶IB(I类)，β多肽

4.239   CXXC5             CXXC指5

4.240   GJA7              间隙连接蛋白，α7，45kDa(连接蛋白45)

4.241   FGD2              FYVE，含RhoGEF和PH结构域2

4.242   MAN1A1          甘露糖苷酶，α，1A类，成员1

4.243   C6orf115        染色体6可读框115

4.244   RPI-93H18.5(NA) NA(重复)

4.245   CXCL9           趋化因子(C-X-C基序)配体9

4.246   FAM107B(NA)     具有序列相似性的家族107，成员B(NA-重复)

4.247   NPR3            利尿钠肽受体C/鸟苷酸环化酶C(心房利尿钠肽受体C)

4.248   FYB             FYN结合蛋白(FYB-120/130)

4.249   VCAM1           血管细胞粘附分子1

4.250   FLI1            弗罗德白血病病毒整合1

4.251   CXXC5           CXXC指5

4.252   TRAM2           易位相关膜蛋白2

4.253   IGKC(NA)        免疫球蛋白κ恒定(NA-重复)

4.254   SHC4            SHC(含Src同源2结构域)家族，成员4

4.255   SLC9A9          溶质载体家族9(钠/氢交换物)，成员9

4.256   PTPRC           蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，C

4.257   PTGER4          前列腺素E受体4(亚型EP4)

4.258   LILRB1          白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族B(具有TM和ITIM结构

                        域)，成员1

4.259   PRDM1           含PR结构域1，具有ZNF结构域

4.260   RP1-93H18.5(NA) NA(重复)

4.261   ARHGAP15        Rho GTP酶激活蛋白15

4.262   SLC5A3          溶质载体家族5(肌醇转运蛋白)，成员3

4.263   DOCK9           胞质分裂的贡献物9

4.264   GPSM1           G蛋白信号传递调节物1(AGS3样，秀丽新杆线虫)

4.265   CCL5            趋化因子(C-C基序)配体5

4.266   GLIPR1          GLI致病相关的1(神经胶质瘤)

4.267   APOL3           载脂蛋白L，3

4.268   HLA-DMB         主要组织相容性复合物，II类，DMβ

4.269   SYNPO2          突触足蛋白2

4.270   NA              NA(由探针组221651_x_at鉴定的基因)

4.271   NA              NA(由探针组231929_at鉴定的基因)

4.272   RP1-93H18.5     NA

4.273   CASP1             胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸肽酶(白介素1，β，转

                          变酶)

4.274   PRKCQ             蛋白激酶C，θ

4.275   IL1R2             白介素1受体，I型I

4.276   CARD15            胱天蛋白酶募集结构域家族，成员15

4.277   ARHGDIB           Rho GDP解离抑制剂(GDI)β

4.278   HLA-DRB4          主要组织相容性复合物，II类，DRβ4

4.279   SART2             由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原2

4.280   LSP1              淋巴细胞特异性蛋白1

4.281   AMPD3             一磷酸腺苷脱氨酶(同工型E)

4.282   SEMA4F            sema结构域，免疫球蛋白结构域(Ig)，跨膜结构域(TM)和

                          短细胞质结构域，(脑信号蛋白)4F

4.283   ISOC1             含异解酶(isochorismatase)结构域1

4.284   CCL5(NA)          趋化因子(C-C基序)配体5(NA-重复)

4.285   HPS3              Hermansky-Pudlak综合征3

4.286   HLA-DPA1(NA)      MHC，II类，DPα1(NA-重复)

4.287   HLA-DQB1(NA)      MHC，II类，DQβ1(NA-重复)

4.288   HOXB7             同源框B7

4.289   FGL2(NA)          纤维蛋白原样2(NA-重复)

4.290   ZNFN1A1           锌指蛋白，亚家族1A，1(Ikaros)

4.291   ARHGAP9           Rho GTP酶激活蛋白9

4.292   GATA2             GATA结合蛋白2

4.293   AP2B1             衔接子相关的蛋白复合物2，β1亚基

4.294   CTSC              组织蛋白酶C

4.295   PLK2              马球(polo)样激酶2(果蝇)

4.296   CD4               CD4抗原(β55)

4.297   GGTA1             糖蛋白，α-半乳糖基转移酶1

4.298   GADD45B           生长停滞和DNA破坏可诱导的，β

4.299   GADD45B(NA)       生长停滞和DNA破坏可诱导的，β(NA-重复)

4.300   FLJ10847          NA

4.301   KIF21B            驱动蛋白家族成员21B

4.302   CCND2             细胞周期蛋白D2

4.303   PRGI              蛋白聚糖1，分泌颗粒

4.304   SLC40A1           溶质载体家族40(铁调节的转运蛋白)，成员1

4.305   HLA-DPA1(NA)      MHC，II类，DPα1(NA-重复)

4.306   SOD2(NA)          超氧化物歧化酶2，线粒体(NA-重复)

4.307   CRIP1             富含半胱氨酸的蛋白1(肠)

4.308   LOC283070         NA

4.309   SIGLEC1           唾液酸结合Ig样凝集素1，唾液酸粘附素

4.310   ZNF11B            锌指蛋白11B

4.311   CXCR4             趋化因子(C-X-C基序)受体4

4.312   HLA-DMA           主要组织相容性复合物，II类，DMα

4.313   MRC1              甘露糖受体，C型1

4.314   CASP1(NA)         胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸肽酶(白介素1，β，转

                          变酶)(NA-重复)

4.315   LMO2              仅LIM结构域2(斜方蛋白(rhombotin)样1)

4.315a  DENND2D           含DENN/MADD结构域2D

4.316   CCL18             趋化因子(C-C基序)配体18(肺和激活调节的)

4.317   P2RY13            嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，13

4.318   CCL18(NA)         趋化因子(C-C基序)配体18(肺和激活调节的)(NA-重复)

4.319   ANGPTL1           促血管生成素(angiopoietin)样1

4.320   NA                NA(由探针组230391_at鉴定的基因)

4.321   ITGAL(NA)         c(＂整联蛋白，αL(抗原CD11A(p180)，淋巴细胞功能相关

                          的抗原1＂，＂α多肽)＂)(NA-重复)

4.322   C8orf51           染色体8可读框51

4.323   GIMAP8            GTP酶，IMAP家族成员8

4.324   NA                NA(由探针组227780_s_at鉴定的基因)

4.325   JAK2              詹那斯激酶2(一种蛋白酪氨酸激酶)

4.326   TNFSF10           肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10

4.327   C1R               补体成分1，r亚成分

4.328   ACPL2             酸性磷酸酶样2

4.329   TNFRSF19          肿瘤坏死因子受体超家族，成员19

4.330   PCSK5(NA)         前蛋白转变酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型5(NA-重复)

4.331   LRP12             低密度脂蛋白相关蛋白12

4.332   NA              NA(由探针组1557116_鉴定的基因)

4.333   PECAM1(NA)      血小板/内皮细胞粘附分子(CD31抗原)(NA-重复)

4.334   PRKCB1          蛋白激酶C，β1

4.335   IPO11           输入蛋白11

4.336   DLGAP1          盘，大(果蝇)同源物相关蛋白1

4.337   PRKAR2B         蛋白激酶，cAMP依赖性，调节的，I型I，β

4.338   MAP3K8          促分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶8

4.339   EVI2B           亲嗜性病毒整合位点2B

4.340   GBP1            鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa

4.341   CXCL10          趋化因子(C-X-C基序)配体10

4.342   CAMK2N1         钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II抑制剂1

4.343   MED12L          RNA聚合酶II转录的介导物，亚基12同源物(酵母)样

4.344   ID2             DNA结合抑制剂2，显性失活螺旋-环-螺旋蛋白

4.345   CTBP2           C末端结合蛋白2

4.346   IGLJ3           免疫球蛋白λ连接3

4.347   GBP4            鸟苷酸结合蛋白4

4.348   LOC439949       NA

4.349   FBXO16          F-盒蛋白16

4.350   PRF1            穿孔蛋白1(孔形成蛋白)

4.351   TRAM2           易位相关膜蛋白2

4.352   LYN             v-yes-1 Yamaguchi肉瘤病毒相关的致癌基因同源物

4.353   CENTD1          矢车菊苷，δ1

4.354   CASP1(NA)       胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸肽酶(白介素1，β，转

                        变酶)(NA-重复)

4.355   FLJ20273        NA

4.356   TFEC            转录因子EC

4.357   PPP1R16B        蛋白磷酸酶1，调节性(抑制剂)亚基16B

4.358   CD48            CD48抗原(B细胞膜蛋白)

4.359   HLA-DPB1        主要组织相容性复合物，II类，DPβ1

4.360   SHC4(NA)        SHC家族，成员4(NA-重复)

4.361   GTPBP5          GTP结合蛋白5(推定的)

4.362   GBP5            鸟苷酸结合蛋白5

4.363   MAP1B             微管相关蛋白1B

4.364   EXTL3             外生骨疣(多个)样3

4.365   CORO1A            冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白，1A

4.366   PDGFRL            血小板来源的生长因子受体样

4.367   RP9               色素性视网膜炎9(常染色体显性)

4.368   RHOU              ras同源物基因家族，成员U

4.369   MTAC2D1           含膜靶定(串联重复)C2结构域1

4.370   CCL8              趋化因子(C-C基序)配体8

4.371   CECR1             猫眼综合征染色体区，候选物1

4.372   IGKC(NA)          免疫球蛋白κ恒定(NA-重复)

4.373   SLC40A1           溶质载体家族40(铁调节的转运蛋白)，成员1

4.374   ADCY6             腺苷酸环化酶6

4.375   CP                浆铜蓝蛋白(铁氧化酶)

4.376   EDG1              内皮分化，鞘脂类G蛋白偶联的受体，1

4.377   RGS3              G蛋白信号传递调节剂3

4.378   CD28(NA)          CD28抗原(Tp44)(NA-重复)

4.379   NA                NA(由探针组228339_at鉴定的基因)

4.380   ABHD5             含自水解酶(abhydrolase)结构域5

4.381   MS4A7             跨膜4-结构域，亚家族A，成员7

4.382   PRKCH             蛋白激酶C，η

4.383   GBP1(NA)          鸟苷酸结合蛋白1，i-可诱导的，67kDa(NA-重复)

4.384   LOC286071         NA

4.385   BLNK              B细胞接头

4.386   NA                NA(由探针组242546_at鉴定的基因)

4.387   PCDHGC3           原钙黏着蛋白γ亚家族C，3

4.388   CCL13(NA)         趋化因子(C-C基序)配体13(NA-重复)

4.389   JAK2(NA)          詹那斯激酶2(一种蛋白酪氨酸激酶)(NA-重复)

4.390   CAMSAP1L1         钙调蛋白调节的血影蛋白相关蛋白1样1

4.391   NPY1R             神经肽Y受体Y1

4.392   CD274             CD274抗原

4.393   PGM5              磷酸葡糖变位酶5

4.394   PLCG2             磷脂酶C，γ2(磷脂酰肌醇特异性的)

4.395   TNFSF10             肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10

4.396   SOD2(NA)            超氧化物歧化酶2，线粒体(NA-重复)

4.397   BTG2                BTG家族，成员2

4.398   LAMP3               溶酶体相关的膜蛋白3

4.399   IGLC1               免疫球蛋白λ恒定1(Mcg标记)

4.400   SIPA1L1             信号诱导的增殖相关1样1

4.401   AIF1                同种异体移植炎性因子1

4.402   IGLC2               免疫球蛋白λ恒定2(Kern-Oz-标记)

4.403   B2M                 β-2-微球蛋白

4.404   CLEC7A              C型凝集素结构域家族7，成员A

4.405   MGC17330            NA

4.406   IGF1R               胰岛素样生长因子1受体

4.407   HIVEP1              人免疫缺陷病毒I型增强子结合蛋白1

4.408   FKBP14              FK506结合蛋白14，22kDa

4.409   LAPTM5              溶酶体相关的多次跨膜的膜蛋白5

4.410   ABI3BP              ABI基因家族，成员3(NESH)结合蛋白

4.411   HLA-E               主要组织相容性复合物，I类，E

4.412   ARL4C               ADP-核糖基化因子样4C

4.413   ASS                 精氨琥珀酸合酶

4.414   CASP1(NA)           胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸肽酶(白介素1，β，转

                            变酶)(NA-重复)

4.415   ITGB3               整联蛋白，β3(血小板糖蛋白IIIa，抗原CD61)

4.416   SYK                 脾酪氨酸激酶

4.417   RAC2                ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物2(rho家族，小GTP结合

                            蛋白Rac2)

4.418   NA                  NA(由探针组1557222_at鉴定的基因)

4.419   CD3G                CD3g抗原，γ多肽(TiT3复合物)

4.420   IGF1                胰岛素样生长因子1(生长调节素C)

4.421   NA                  NA(由探针组228858_at鉴定的基因)

4.422   CYB5A               细胞色素b5型A(微粒体)

4.423   TTC25               三十四肽重复结构域25

4.424   SLAMF6              SLAM家族成员6

4.425  ARHGAP21           Rho GTP酶激活蛋白21

4.426  FLOT1              阀蛋白1

4.427  AIF1(NA)           同种异体移植炎性因子1(NA-重复)

4.428  IBRDC2             含IBR结构域2

4.429  KIAA1794           KIAA1794

4.430  OLFML1             嗅介蛋白样1

4.431  GMFG               神经角质成熟蛋白，γ

4.432  TNFRSF1B           肿瘤坏死因子受体超家族，成员1B

4.433  NA                 NA(由探针组217629_at鉴定的基因)

4.434  DEF6               在FDCP6同源物中差异表达的(小鼠)

4.435  HLA-E(NA)          主要组织相容性复合物，I类，E(NA-重复)

4.436  MAP4K4             促分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶激酶4

4.437  CMKOR1             趋化因子孤独受体1

4.438  NA                 NA(由探针组1563461_at鉴定的基因)

4.439  CHKA               胆碱激酶α

4.440  NA                 NA(由探针组基因226865_at鉴定的基因)

4.441  HS3ST3B1           硫酸乙酰肝素(葡糖胺)3-O-磺基转移酶3B1

4.442  CXorf9             染色体X可读框9

4.443  EVI2A              亲嗜性病毒整合位点2A

4.444  GBP1(NA)           鸟苷酸结合蛋白1，i-可诱导的，67kDa(NA-重复)

4.445  NFAM1              具有ITAM基序1的NFAT激活蛋白

4.446  NA                 NA(由探针组242874_at鉴定的基因)

4.447  ATP5J              ATP合酶，H+转运，线粒体F0复合物，亚基F6

4.448  NAV1(NA)           神经元导向因子1(NA-重复)

4.449  IGLC2(NA)          免疫球蛋白λ恒定2(Kem-Oz-标记)(NA-重复)

4.450  CYLD               圆柱瘤(头巾式(turban)肿瘤综合征)

4.451  GIMAP6             GTP酶，IMAP家族成员6

4.452  MFAP4              微原纤维相关蛋白4

4.453  TUBB2B             微管蛋白，β2B

4.454  NELL2              NEL样2(鸡)

4.455  NA                 NA

4.456  IL1RN              白介素1受体拮抗剂

4.457   KIAA1211(NA)      NA(重复)

4.458   SYK               脾酪氨酸激酶

4.459   ADAMDEC1          ADAM样，decysin 1

4.460   AOC3              胺氧化酶，含铜3(血管粘附蛋白1)

4.461   SAMHD1            SAM结构域和HD结构域1

4.462   CXCL14(NA)        趋化因子(C-X-C基序)配体14(NA-重复)

4.463   SLC22A3           溶质载体家族22(神经元外单胺转运蛋白)，成员3

4.464   IL1R1(NA)         白介素1受体，I型(NA-重复)

4.465   IGLV3-25          免疫球蛋白λ可变3-25

4.466   NA                NA(由探针组1556185_a_at鉴定的基因)

4.467   RAB11FIP1         RAB11家族相互作用蛋白1(I类)

4.468   PER2              周期同源物2(果蝇)

4.469   TTL               微管蛋白酪氨酸连接酶

4.470   SIAHBP1           NA

4.471   LAPTM5            溶酶体相关的多次跨膜的膜蛋白5

4.472   FLJ22536          NA

4.473   RP6-213H19.1      NA

4.474   NA                NA(由探针组235804_4_at鉴定的基因)

4.475   NCF4              中性粒细胞胞质因子4，40kDa

4.476   EPSTI1            上皮基质相互作用1(乳腺)

4.477   LOC441212         NA

4.478   ANK3              锚蛋白3，郎飞氏结(锚蛋白G)

4.479   PCDH9             原钙黏着蛋白9

4.480   C21orf86          染色体21可读框86

4.481   DHRS9             脱氢酶/还原酶(SDR家族)成员9

4.482   ARHGAP25          Rho GTP酶激活蛋白25

4.483   TRAF4             TNF受体相关的因子4

4.484   LST1              白细胞特异性转录物1

4.485   PALMD             palmdelphin

4.486   TAP1              转运蛋白1，ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)

4.87    MSX2              msh同源框同源物2(果蝇)

4.488   SIRPG             信号调节的蛋白γ

NA＝不可应用

在本文列出的表中，给定基因可以列出一次以上，例如，作为特异性基因或基因簇。上文的表4是由下文表4A中列出的探针产生的。对于每种基因通常有多个探针组，因此，当用一个以上探针组鉴定特定基因时，则基因在表4中出现一次以上。已经尝试通过对表4中出现一次以上的基因评分而除去重复。

一方面，本发明在本文的多个实施方案中提供了选自表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13的一种或多种基因，包括其组合。本发明的进一步的方面提供了表1、2、3、4、7、9、11、12或13的所有基因或实际上其组合。

本发明的进一步的方面提供了表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中列出的基因的至少10％，例如其中的至少40％、50％、60％或70％，如80％、90％或100％。

一种或多种基因合适地包括1-5、6-10、11-15、16-20、21-25、26-30、31-35、36-40、41-45、46-50、51-55、56-60、61-65、66-70.71-75、76-80、81-85、86-90、91-95、96-100、101-105、106-110、111-115.116-120、121-125、126-130、131-135、136-140、141-145、146-150、151-155、156-160、161-165、166-170、171-175、176-180、181-185、186-190、191-195、196-200、201-205、206-210、211-215、216-220、221-225、226-230、231-235、236-240、241-245、246-250、251-255、256-260、261-265、266-270、271-275、276-280、281-285、286-290、291-295、296-300、301-305、306-310、311-315、316-320、321-325、326-330、331-335、336-340、341-345、346-350、351-355、356-360、361-365、366-370、371-375、376-380、381-385、386-390、391-395、396-400、401-405、406-410、411-415、416-420、421-425、426-430、431-435、436-440、441-445、446-450、451-455、456-460、461-465、466-470、471-475、476-480种，及其组合。

在本发明的一个或多个方面，提供了以下1-430段中任意一段中描述的实施方案。

1)因此，本发明可以使用来自表4的一种或多种基因。

2)另一方面，本发明使用第1段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLJ20647，任选与表4中鉴定的标为4.2-4.488的一种或多种基因组合。

3)另一方面，本发明使用第1或2段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NAV1，任选与表4中鉴定的标为4.3-4.488的一种或多种基因组合。

4)另一方面，本发明使用第1-3段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GPR171，任选与表4中鉴定的标为4.4-4.488的一种或多种基因组合。

5)另一方面，本发明使用第1-4段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCL14，任选与表4中鉴定的标为4.5-4.488的一种或多种基因组合。

6)另一方面，本发明使用第1-5段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C1S，任选与表4中鉴定的标为4.6-4.488的一种或多种基因组合。

7)另一方面，本发明使用第1-6段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXCL2，任选与表4中鉴定的标为4.7-4.488的一种或多种基因组合。

8)另一方面，本发明使用第1-7段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRBV3-1，任选与表4中鉴定的标为4.8-4.488的一种或多种基因组合。

9)另一方面，本发明使用第1-8段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRDV2，任选与表4中鉴定的标为4.9-4.488的一种或多种基因组合。

10)另一方面，本发明使用第1-9段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RUFY3，任选与表4中鉴定的标为4.10-4.488的一种或多种基因组合。

11)另一方面，本发明使用第1-10段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DOCK8，任选与表4中鉴定的标为4.11-4.488的一种或多种基因组合。

12)另一方面，本发明使用第1-11段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GCH1，任选与表4中鉴定的标为4.12-4.488的一种或多种基因组合。

13)另一方面，本发明使用第1-12段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CENTD3，任选与表4中鉴定的标为4.13-4.488的一种或多种基因组合。

14)另一方面，本发明使用第1-13段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ACSL5，任选与表4中鉴定的标为4.14-4.488的一种或多种基因组合。

15)另一方面，本发明使用第1-14段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号AMICA1，任选与表4中鉴定的标为4.15-4.488的一种或多种基因组合。

16)另一方面，本发明使用第1-15段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IL2RG，任选与表4中鉴定的标为4.16-4.488的一种或多种基因组合。

17)另一方面，本发明使用第1-16段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TNFAIP3，任选与表4中鉴定的标为4.17-4.488的一种或多种基因组合。

18)另一方面，本发明使用第1-17段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PSCDBP，任选与表4中鉴定的标为4.18-4.488的一种或多种基因组合。

19)另一方面，本发明使用第1-18段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ESR1，任选与表4中鉴定的标为4.19-4.488的一种或多种基因组合。

20)另一方面，本发明使用第1-19段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRBC1，任选与表4中鉴定的标为4.20-4.488的一种或多种基因组合。

21)另一方面，本发明使用第1-20段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD52，任选与表4中鉴定的标为4.21-4.488的一种或多种基因组合。

22)另一方面，本发明使用第1-21段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LOC442535，任选与表4中鉴定的标为4.22-4.488的一种或多种基因组合。

23)另一方面，本发明使用第1-22段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRBV19，任选与表4中鉴定的标为4.23-4.488的一种或多种基因组合。

24)另一方面，本发明使用第1-23段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IL7R，任选与表4中鉴定的标为4.24-4.488的一种或多种基因组合。

25)另一方面，本发明使用第1-24段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRAC，任选与表4中鉴定的标为4.25-4.488的一种或多种基因组合。

26)另一方面，本发明使用第1-25段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NCF2，任选与表4中鉴定的标为4.26-4.488的一种或多种基因组合。

27)另一方面，本发明使用第1-26段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LOC92689，任选与表4中鉴定的标为4.27-4.488的一种或多种基因组合。

28)另一方面，本发明使用第1-27段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GZMK，任选与表4中鉴定的标为4.28-4.488的一种或多种基因组合。

29)另一方面，本发明使用第1-28段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因是由探针组235831鉴定的基因，任选与表4中鉴定的标为4.29-4.488的一种或多种基因组合。

30)另一方面，本发明使用第1-29段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RAB34，任选与表4中鉴定的标为4.30-4.488的一种或多种基因组合。

31)另一方面，本发明使用第1-30段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DPT，任选与表4中鉴定的标为4.31-4.488的一种或多种基因组合。

32)另一方面，本发明使用第1-31段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PVT1，任选与表4中鉴定的标为4.32-4.488的一种或多种基因组合。

33)另一方面，本发明使用第1-32段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRGC2，任选与表4中鉴定的标为4.33-4.48的一种或多种基因组合。

34)另一方面，本发明使用第1-33段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GIMAP5，任选与表4中鉴定的标为4.34-4.488的一种或多种基因组合。

35)另一方面，本发明使用第1-34段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD52，任选与表4中鉴定的标为4.35-4.488的一种或多种基因组合。

36)另一方面，本发明使用第1-35段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD3D，任选与表4中鉴定的标为4.36-4.488的一种或多种基因组合。

37)另一方面，本发明使用第1-36段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TMEM132C，任选与表4中鉴定的标为4.37-4.488的一种或多种基因组合。

38)另一方面，本发明使用第1-37段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NFKBIA，任选与表4中鉴定的标为4.38-4.488的一种或多种基因组合。

39)另一方面，本发明使用第1-38段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRA@，任选与表4中鉴定的标为4.39-4.488的一种或多种基因组合。

40)另一方面，本发明使用第1-39段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRAT1，任选与表4中鉴定的标为4.41-4.488的一种或多种基因组合。

41)另一方面，本发明使用第1-40段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RAB34，任选与表4中鉴定的标为4.42-4.488的一种或多种基因组合。

42)另一方面，本发明使用第1-41段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD69，任选与表4中鉴定的标为4.43-4.488的一种或多种基因组合。

43)另一方面，本发明使用第1-42段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DOCK8，任选与表4中鉴定的标为4.44-4.488的一种或多种基因组合。

44)另一方面，本发明使用第1-43段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IRF8，任选与表4中鉴定的标为4.46-4.488的一种或多种基因组合。

45)另一方面，本发明使用第1-44段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号KLRB1，任选与表4中鉴定的标为4.47-4.488的一种或多种基因组合。

46)另一方面，本发明使用第1-45段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号236280_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.48-4488的一种或多种基因组合。

47)另一方面，本发明使用第1-46段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ITGA3，任选与表4中鉴定的标为449-4.488的一种或多种基因组合。

48)另一方面，本发明使用第1-47段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MAP3K8，任选与表4中鉴定的标为4.50-4.488的一种或多种基因组合。

49)另一方面，本发明使用第1-48段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号Clorf162，任选与表4中鉴定的标为4.51-4.488的一种或多种基因组合。

50)另一方面，本发明使用第1-49段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号UBD，任选与表4中鉴定的标为4.52-4.488的一种或多种基因组合。

51)另一方面，本发明使用第1-50段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRGV9，任选与表4中鉴定的标为4.54-4.488的一种或多种基因组合。

52)另一方面，本发明使用第1-51段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NAV1，任选与表4中鉴定的标为4.54-4.488的一种或多种基因组合。

53)另一方面，本发明使用第1-51段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ARHGAP9，任选与表4中鉴定的标为4.55-4.488的一种或多种基因组合。

54)另一方面，本发明使用第1-53段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TIFA，任选与表4中鉴定的标为4.56-4.488的一种或多种基因组合。

55)另一方面，本发明使用第1-54段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因由探针号1569942_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.58-4.488的一种或多种基因组合。

56)另一方面，本发明使用第1-55段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GIMAP4，任选与表4中鉴定的标为4.59-4.488的一种或多种基因组合。

57)另一方面，本发明使用第1-56段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HCLS1，任选与表4中鉴定的标为4.60-4.488的一种或多种基因组合。

58)另一方面，本发明使用第1-57段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRKCH，任选与表4中鉴定的标为4.61-4.488的一种或多种基因组合。

59)另一方面，本发明使用第1-58段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号STAT4，任选与表4中鉴定的标为4.62-4.488的一种或多种基因组合。

60)另一方面，本发明使用第1-59段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DQA1，任选与表4中鉴定的标为4.63-4.488的一种或多种基因组合。

61)另一方面，本发明使用第1-60段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ADRB2，任选与表4中鉴定的标为4.64-4.488的一种或多种基因组合。

62)另一方面，本发明使用第1-61段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号239237_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.65-4.488的一种或多种基因组合。

63)另一方面，本发明使用第1-62段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CTSW，任选与表4中鉴定的标为4.66-4.488的一种或多种基因组合。

64)另一方面，本发明使用第1-63段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MYH11，任选与表4中鉴定的标为4.67-4.488的一种或多种基因组合。

65)另一方面，本发明使用第1-64段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GIMAP6，任选与表4中鉴定的标为4.68-4.488的一种或多种基因组合。

66)另一方面，本发明使用第1-65段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DQB1，任选与表4中鉴定的标为4.69-4.488的一种或多种基因组合。

67)另一方面，本发明使用第1-66段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD8A，任选与表4中鉴定的标为4.70-4.488的一种或多种基因组合。

68)另一方面，本发明使用第1-67段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TNFAIP3，任选与表4中鉴定的标为4.71-4.488的一种或多种基因组合。

69)另一方面，本发明使用第1-68段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CP，任选与表4中鉴定的标为4.72-4.488的一种或多种基因组合。

70)另一方面，本发明使用第1-69段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SMOC2，任选与表4中鉴定的标为4.73-4.488的一种或多种基因组合。

71)另一方面，本发明使用第1-70段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C20orf24，任选与表4中鉴定的标为4.74-4.488的一种或多种基因组合。

72)另一方面，本发明使用第1-71段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C16orf54，任选与表4中鉴定的标为4.75-4.488的一种或多种基因组合。

73)另一方面，本发明使用第1-72段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD2，任选与表4中鉴定的标为4.76-4.488的一种或多种基因组合。

74)另一方面，本发明使用第1-73段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLIT3，任选与表4中鉴定的标为4.77-4.488的一种或多种基因组合。

75)另一方面，本发明使用第1-74段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号BAALC，任选与表4中鉴定的标为4.78-4.488的一种或多种基因组合。

76)另一方面，本发明使用第1-75段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRIB3，任选与表4中鉴定的标为4.79-4.488的一种或多种基因组合。

77)另一方面，本发明使用第1-76段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LOC440160，任选与表4中鉴定的标为4.80-4.488的一种或多种基因组合。

78)另一方面，本发明使用第1-77段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C6orf190，任选与表4中鉴定的标为4.81-4488的一种或多种基因组合。

79)另一方面，本发明使用第1-78段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TAGAP，任选与表4中鉴定的标为4.82-4.488的一种或多种基因组合。

80)另一方面，本发明使用第1-79段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FAM92A1，任选与表4中鉴定的标为4.83-4.488的一种或多种基因组合。

81)另一方面，本发明使用第1-80段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PSTPIP2，任选与表4中鉴定的标为4.84-4.488的一种或多种基因组合。

82)另一方面，本发明使用第1-81段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PTPRC，任选与表4中鉴定的标为4.85-4.488的一种或多种基因组合。

83)另一方面，本发明使用第1-82段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DRA，任选与表4中鉴定的标为4.86-4.488的一种或多种基因组合。

84)另一方面，本发明使用第1-83段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号EFCAB2，任选与表4中鉴定的标为4.87-4.488的一种或多种基因组合。

85)另一方面，本发明使用第1-84段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TNFAIP8，任选与表4中鉴定的标为4.88-4.488的一种或多种基因组合。

86)另一方面，本发明使用第1-85段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLIC1，任选与表4中鉴定的标为4.89-4.488的一种或多种基因组合。

87)另一方面，本发明使用第1-86段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD1C，任选与表4中鉴定的标为4.90-4.488的一种或多种基因组合。

88)另一方面，本发明使用第1-87段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRAF3IP3，任选与表4中鉴定的标为4.91-4.488的一种或多种基因组合。

89)另一方面，本发明使用第1-88段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IGJ，任选与表4中鉴定的标为4.96-4.488的一种或多种基因组合。

90)另一方面，本发明使用第1-89段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PLEK，任选与表4中鉴定的标为4.98-4.488的一种或多种基因组合。

91)另一方面，本发明使用第1-90段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TMEM44，任选与表4中鉴定的标为4.100-4.488的一种或多种基因组合。

92)另一方面，本发明使用第1-91段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号EBI2，任选与表4中鉴定的标为4.101-4.488的一种或多种基因组合。

93)另一方面，本发明使用第1-92段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SAMSN1，任选与表4中鉴定的标为4.102-4.488的一种或多种基因组合。

94)另一方面，本发明使用第1-93段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号KIAA1794，任选与表4中鉴定的标为4.103-4.488的一种或多种基因组合。

95)另一方面，本发明使用第1-94段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ALDH2，任选与表4中鉴定的标为4.104-4.488的一种或多种基因组合。

96)另一方面，本发明使用第1-95段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CDC42SE2，任选与表4中鉴定的标为4.105-4.488的一种或多种基因组合。

97)另一方面，本发明使用第1-96段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GFRA1，任选与表4中鉴定的标为4.106-4.488的一种或多种基因组合。

98)另一方面，本发明使用第1-97段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ITK，任选与表4中鉴定的标为4.107-4.488的一种或多种基因组合。

99)另一方面，本发明使用第1-98段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GIMAP7，任选与表4中鉴定的标为4.109-4.488的一种或多种基因组合。

100)另一方面，本发明使用第1-99段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLJ20273，任选与表4中鉴定的标为4.110-4.488的一种或多种基因组合。

101)另一方面，本发明使用第1-100段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PTPN6，任选与表4中鉴定的标为4.111-4.488的一种或多种基因组合。

102)另一方面，本发明使用第1-101段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PTGER3，任选与表4中鉴定的标为4.112-4.488的一种或多种基因组合。

103)另一方面，本发明使用第1-102段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RAI2，任选与表4中鉴定的标为4.113-4.488的一种或多种基因组合。

104)另一方面，本发明使用第1-103段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LGALS2，任选与表4中鉴定的标为4.114-4.488的一种或多种基因组合。

105)另一方面，本发明使用第1-104段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HMOX1，任选与表4中鉴定的标为4.115-4.488的一种或多种基因组合。

106)另一方面，本发明使用第1-105段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号227995_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.116-4.488的一种或多种基因组合。

107)另一方面，本发明使用第1-106段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ZNFN1A1，任选与表4中鉴定的标为4.117-4.488的一种或多种基因组合。

108)另一方面，本发明使用第1-107段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CSF2RB，任选与表4中鉴定的标为4.118-4.488的一种或多种基因组合。

109)另一方面，本发明使用第1-108段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PCSK5，任选与表4中鉴定的标为4.119-4.488的一种或多种基因组合。

110)另一方面，本发明使用第1-109段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCDC69，任选与表4中鉴定的标为4.120-4.488的一种或多种基因组合。

111)另一方面，本发明使用第1-110段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CDC42SE2，任选与表4中鉴定的标为4.121-4.488的一种或多种基因组合。

112)另一方面，本发明使用第1-111段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GZMA，任选与表4中鉴定的标为4.122-4488的一种或多种基因组合。

113)另一方面，本发明使用第1-112段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C3，任选与表4中鉴定的标为4.123-4488的一种或多种基因组合。

114)另一方面，本发明使用第1-113段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C15orf48，任选与表4中鉴定的标为4.125-4.488的一种或多种基因组合。

115)另一方面，本发明使用第1-114段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RARRES3，任选与表4中鉴定的标为4.126-4.488的一种或多种基因组合。

116)另一方面，本发明使用第1-115段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LOC283537，任选与表4中鉴定的标为4.127-4.488的一种或多种基因组合。

117)另一方面，本发明使用第1-116段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXCL12，任选与表4中鉴定的标为4.129-4.488的一种或多种基因组合。

118)另一方面，本发明使用第1-117段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号231882_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.130-4.488的一种或多种基因组合。

119)另一方面，本发明使用第1-118段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SOD2，任选与表4中鉴定的标为4.131-4.488的一种或多种基因组合。

120)另一方面，本发明使用第1-119段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CTSS，任选与表4中鉴定的标为4.132-4.488的一种或多种基因组合。

121)另一方面，本发明使用第1-120段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CTBP2，任选与表4中鉴定的标为4.133-4.488的一种或多种基因组合。

122)另一方面，本发明使用第1-121段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号BCL11B，任选与表4中鉴定的标为4.134-4.488的一种或多种基因组合。

123)另一方面，本发明使用第1-122段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCL22，任选与表4中鉴定的标为4.135-4.488的一种或多种基因组合。

124)另一方面，本发明使用第1-123段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ACSL5，任选与表4中鉴定的标为4.136-4.488的一种或多种基因组合。

125)另一方面，本发明使用第1-124段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DOC1，任选与表4中鉴定的标为4.137-4.488的一种或多种基因组合。

126)另一方面，本发明使用第1-125段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLC31A2，任选与表4中鉴定的标为4.138-4.488的一种或多种基因组合。

127)另一方面，本发明使用第1-126段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号POPDC3，任选与表4中鉴定的标为4.139-4.488的一种或多种基因组合。

128)另一方面，本发明使用第1-127段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SQRDL，任选与表4中鉴定的标为4.141-4.488的一种或多种基因组合。

129)另一方面，本发明使用第1-128段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RASGEF1B，任选与表4中鉴定的标为4.142-4.488的一种或多种基因组合。

130)另一方面，本发明使用第1-129段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FGL2，任选与表4中鉴定的标为4.143-4.488的一种或多种基因组合。

131)另一方面，本发明使用第1-130段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C10orf128，任选与表4中鉴定的标为4.144-4.488的一种或多种基因组合。

132)另一方面，本发明使用第1-131段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IL10RA，任选与表4中鉴定的标为4.145-4.488的一种或多种基因组合。

133)另一方面，本发明使用第1-132段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号EGFL6，任选与表4中鉴定的标为4.146-4.488的一种或多种基因组合。

134)另一方面，本发明使用第1-133段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IL18，任选与表4中鉴定的标为4.147-4.488的一种或多种基因组合。

135)另一方面，本发明使用第1-134段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ARHGAP30，任选与表4中鉴定的标为4.148-4.488的一种或多种基因组合。

136)另一方面，本发明使用第1-135段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PALMD，任选与表4中鉴定的标为4.149-4.488的一种或多种基因组合。

137)另一方面，本发明使用第1-136段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RASSF5，任选与表4中鉴定的标为4.150-4.488的一种或多种基因组合。

138)另一方面，本发明使用第1-137段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GATA3，任选与表4中鉴定的标为4.151-4.488的一种或多种基因组合。

139)另一方面，本发明使用第1-138段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DKFZP564O0823，任选与表4中鉴定的标为4.152-4.488的一种或多种基因组合。

140)另一方面，本发明使用第1-139段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TXNIP，任选与表4中鉴定的标为4.154-4.488的一种或多种基因组合。

141)另一方面，本发明使用第1-140段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DTX4，任选与表4中鉴定的标为4.155-4.488的一种或多种基因组合。

142)另一方面，本发明使用第1-141段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DARC，任选与表4中鉴定的标为4.156-4.488的一种或多种基因组合。

143)另一方面，本发明使用第1-142段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RNASE6，任选与表4中鉴定的标为4.157-4.488的一种或多种基因组合。

144)另一方面，本发明使用第1-143段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD86，任选与表4中鉴定的标为4.158-4.488的一种或多种基因组合。

145)另一方面，本发明使用第1-144段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ZFP36，任选与表4中鉴定的标为4.159-4.488的一种或多种基因组合。

146)另一方面，本发明使用第1-145段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号BASP1，任选与表4中鉴定的标为4.160-4.488的一种或多种基因组合。

147)另一方面，本发明使用第1-146段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CKAP1，任选与表4中鉴定的标为4.161-4.488的一种或多种基因组合。

148)另一方面，本发明使用第1-147段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HCP5，任选与表4中鉴定的标为4.162-4.488的一种或多种基因组合。

149)另一方面，本发明使用第1-148段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GRB14，任选与表4中鉴定的标为4.163-4.488的一种或多种基因组合。

150)另一方面，本发明使用第1-149段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GJA7，任选与表4中鉴定的标为4.164-4.488的一种或多种基因组合。

151)另一方面，本发明使用第1-150段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLJ14054，任选与表4中鉴定的标为4.165-4.488的一种或多种基因组合。

152)另一方面，本发明使用第1-151段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号VNN1，任选与表4中鉴定的标为4.166-4.488的一种或多种基因组合。

153)另一方面，本发明使用第1-152段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ADCY7，任选与表4中鉴定的标为4.167-4.488的一种或多种基因组合。

154)另一方面，本发明使用第1-153段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MS4A6A，任选与表4中鉴定的标为4.168-4.488的一种或多种基因组合。

155)另一方面，本发明使用第1-154段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CPA3，任选与表4中鉴定的标为4.169-4.488的一种或多种基因组合。

156)另一方面，本发明使用第1-155段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PIM1，任选与表4中鉴定的标为4.170-4.488的一种或多种基因组合。

157)另一方面，本发明使用第1-156段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCL19，任选与表4中鉴定的标为4.171-4.488的一种或多种基因组合。

158)另一方面，本发明使用第1-157段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SYK，任选与表4中鉴定的标为4.172-4.488的一种或多种基因组合。

159)另一方面，本发明使用第1-158段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SIT1，任选与表4中鉴定的标为4.174-4.488的一种或多种基因组合。

160)另一方面，本发明使用第1-159段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号228812_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.175-4.488的一种或多种基因组合。

161)另一方面，本发明使用第1-160段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NAP1L2，任选与表4中鉴定的标为4.176-4.488的一种或多种基因组合。

162)另一方面，本发明使用第1-161段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCL13，任选与表4中鉴定的标为4.177-4.488的一种或多种基因组合。

163)另一方面，本发明使用第1-162段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLA，任选与表4中鉴定的标为4.178-4.488的一种或多种基因组合。

164)另一方面，本发明使用第1-163段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NOD3，任选与表4中鉴定的标为4.179-4.488的一种或多种基因组合。

165)另一方面，本发明使用第1-164段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRKCH，任选与表4中鉴定的标为4.180-4.488的一种或多种基因组合。

166)另一方面，本发明使用第1-165段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRD@，任选与表4中鉴定的标为4.181-4.488的一种或多种基因组合。

167)另一方面，本发明使用第1-166段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号BAALC，任选与表4中鉴定的标为4.182-4.488的一种或多种基因组合。

168)另一方面，本发明使用第1-167段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RP1-93H18.5，任选与表4中鉴定的标为4.183-4.488的一种或多种基因组合。

169)另一方面，本发明使用第1-168段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLJ20701，任选与表4中鉴定的标为4.184-4.488的一种或多种基因组合。

170)另一方面，本发明使用第1-169段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SH3TC2，任选与表4中鉴定的标为4.185-4.488的一种或多种基因组合。

171)另一方面，本发明使用第1-170段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCR2，任选与表4中鉴定的标为4.186-4.488的一种或多种基因组合。

172)另一方面，本发明使用第1-171段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCL5，任选与表4中鉴定的标为4.187-4.488的一种或多种基因组合。

173)另一方面，本发明使用第1-172段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DPA1，任选与表4中鉴定的标为4.189-4.488的一种或多种基因组合。

174)另一方面，本发明使用第1-173段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PECAM1，任选与表4中鉴定的标为4.190-4.488的一种或多种基因组合。

175)另一方面，本发明使用第1-174段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号AMIGO2，任选与表4中鉴定的标为4.192-4.488的一种或多种基因组合。

176)另一方面，本发明使用第1-175段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CLEC7A，任选与表4中鉴定的标为4.193-4.488的一种或多种基因组合。

177)另一方面，本发明使用第1-176段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号P2RY14，任选与表4中鉴定的标为4.194-4.488的一种或多种基因组合。

178)另一方面，本发明使用第1-177段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PIK3AP1，任选与表4中鉴定的标为4.195-4.488的一种或多种基因组合。

179)另一方面，本发明使用第1-178段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ADH1B，任选与表4中鉴定的标为4.196-4.488的一种或多种基因组合。

180)另一方面，本发明使用第1-179段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TOP1MT，任选与表4中鉴定的标为4.197-4.488的一种或多种基因组合。

181)另一方面，本发明使用第1-180段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD276，任选与表4中鉴定的标为4.199-4.488的一种或多种基因组合。

182)另一方面，本发明使用第1-181段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号JAM2，任选与表4中鉴定的标为4.200-4.488的一种或多种基因组合。

183)另一方面，本发明使用第1-182段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C1S，任选与表4中鉴定的标为4.202-4.488的一种或多种基因组合。

184)另一方面，本发明使用第1-183段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TGFBR3，任选与表4中鉴定的标为4.203-4.488的一种或多种基因组合。

185)另一方面，本发明使用第1-184段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ITGAL，任选与表4中鉴定的标为4.204-4.488的一种或多种基因组合。

186)另一方面，本发明使用第1-185段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IL1R1，任选与表4中鉴定的标为4.206-4.488的一种或多种基因组合。

187)另一方面，本发明使用第1-186段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DRB1，任选与表4中鉴定的标为4.207-4.488的一种或多种基因组合。

188)另一方面，本发明使用第1-187段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GIMAP2，任选与表4中鉴定的标为4.208-4.488的一种或多种基因组合。

189)另一方面，本发明使用第1-188段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ZC3H12D，任选与表4中鉴定的标为4.209-4.488的一种或多种基因组合。

190)另一方面，本发明使用第1-189段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PCDH9，任选与表4中鉴定的标为4.210-4.488的一种或多种基因组合。

191)另一方面，本发明使用第1-190段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLAMF7，任选与表4中鉴定的标为4.211-4.488的一种或多种基因组合。

192)另一方面，本发明使用第1-191段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MGC7036，任选与表4中鉴定的标为4.212-4.488的一种或多种基因组合。

193)另一方面，本发明使用第1-192段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RGS18，任选与表4中鉴定的标为4.214-4.488的一种或多种基因组合。

194)另一方面，本发明使用第1-193段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD53，任选与表4中鉴定的标为4.215-4.488的一种或多种基因组合。

195)另一方面，本发明使用第1-194段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MPEG1，任选与表4中鉴定的标为4.216-4.488的一种或多种基因组合。

196)另一方面，本发明使用第1-195段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SSBP4，任选与表4中鉴定的标为4.217-4.488的一种或多种基因组合。

197)另一方面，本发明使用第1-196段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号231262_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.218-4.488的一种或多种基因组合。

198)另一方面，本发明使用第1-197段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CDH19，任选与表4中鉴定的标为4.219-4.488的一种或多种基因组合。

199)另一方面，本发明使用第1-198段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CTBP2，任选与表4中鉴定的标为4.221-4.488的一种或多种基因组合。

200)另一方面，本发明使用第1-199段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FAM107B，任选与表4中鉴定的标为4.222-4.488的一种或多种基因组合。

201)另一方面，本发明使用第1-200段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IGKC，任选与表4中鉴定的标为4.223-4.488的一种或多种基因组合。

202)另一方面，本发明使用第1-201段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ITGAM，任选与表4中鉴定的标为4.224-4.488的一种或多种基因组合。

203)另一方面，本发明使用第1-202段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CKAP1，任选与表4中鉴定的标为4.227-4.488的一种或多种基因组合。

204)另一方面，本发明使用第1-203段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MGC16291，任选与表4中鉴定的标为4.228-4.488的一种或多种基因组合。

205)另一方面，本发明使用第1-204段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DDEF2，任选与表4中鉴定的标为4.229-4.488的一种或多种基因组合。

206)另一方面，本发明使用第1-205段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TNFAIP2，任选与表4中鉴定的标为4.230-4.488的一种或多种基因组合。

207)另一方面，本发明使用第1-206段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXCL14，任选与表4中鉴定的标为4.231-4488的一种或多种基因组合。

208)另一方面，本发明使用第1-207段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD209，任选与表4中鉴定的标为4.232-4.488的一种或多种基因组合。

209)另一方面，本发明使用第1-208段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号COL9A3，任选与表4中鉴定的标为4.233-4.488的一种或多种基因组合。

210)另一方面，本发明使用第1-209段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ANKRD22，任选与表4中鉴定的标为4.234-4.488的一种或多种基因组合。

211)另一方面，本发明使用第1-210段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NCKAP1L，任选与表4中鉴定的标为4.235-4.488的一种或多种基因组合。

212)另一方面，本发明使用第1-211段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CMKOR1，任选与表4中鉴定的标为4.236-4.488的一种或多种基因组合。

213)另一方面，本发明使用第1-212段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DRB5，任选与表4中鉴定的标为4.237-4.488的一种或多种基因组合。

214)另一方面，本发明使用第1-213段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LCP1，任选与表4中鉴定的标为4.239-4.488的一种或多种基因组合。

215)另一方面，本发明使用第1-214段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXXC5，任选与表4中鉴定的标为4.240-4.488的一种或多种基因组合。

216)另一方面，本发明使用第1-215段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GJA7，任选与表4中鉴定的标为4.241-4.488的一种或多种基因组合。

217)另一方面，本发明使用第1-216段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FGD2，任选与表4中鉴定的标为4.242-4.488的一种或多种基因组合。

218)另一方面，本发明使用第1-217段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MAN1A1，任选与表4中鉴定的标为4.243-4.488的一种或多种基因组合。

219)另一方面，本发明使用第1-218段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C6orf115，任选与表4中鉴定的标为4.245-4.488的一种或多种基因组合。

220)另一方面，本发明使用第1-219段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXCL9，任选与表4中鉴定的标为4.247-4.488的一种或多种基因组合。

221)另一方面，本发明使用第1-220段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NPR3，任选与表4中鉴定的标为4.248-4488的一种或多种基因组合。

222)另一方面，本发明使用第1-221段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FYB，任选与表4中鉴定的标为4.249-4.488的一种或多种基因组合。

223)另一方面，本发明使用第1-222段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号VCAM1，任选与表4中鉴定的标为4.250-4.488的一种或多种基因组合。

224)另一方面，本发明使用第1-223段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLI1，任选与表4中鉴定的标为4.251-4.488的一种或多种基因组合。

225)另一方面，本发明使用第1-224段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXXC5，任选与表4中鉴定的标为4.252-4.488的一种或多种基因组合。

226)另一方面，本发明使用第1-225段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRAM2，任选与表4中鉴定的标为4.254-4.488的一种或多种基因组合。

227)另一方面，本发明使用第1-226段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SHC4，任选与表4中鉴定的标为4.255-4.488的一种或多种基因组合。

228)另一方面，本发明使用第1-227段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLC9A9，任选与表4中鉴定的标为4.256-4.488的一种或多种基因组合。

229)另一方面，本发明使用第1-228段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PTPRC，任选与表4中鉴定的标为4.257-4.488的一种或多种基因组合。

230)另一方面，本发明使用第1-229段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PTGER4，任选与表4中鉴定的标为4.258-4.488的一种或多种基因组合。

231)另一方面，本发明使用第1-230段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LILRB1，任选与表4中鉴定的标为4.259-4.488的一种或多种基因组合。

232)另一方面，本发明使用第1-231段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRDM1，任选与表4中鉴定的标为4.261-4.488的一种或多种基因组合。

233)另一方面，本发明使用第1-232段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ARHGAP15，任选与表4中鉴定的标为4.262-4.488的一种或多种基因组合。

234)另一方面，本发明使用第1-233段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLC5A3，任选与表4中鉴定的标为4.263-4.488的一种或多种基因组合。

235)另一方面，本发明使用第1-234段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DOCK9，任选与表4中鉴定的标为4.264-4.488的一种或多种基因组合。

236)另一方面，本发明使用第1-235段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GPSM1，任选与表4中鉴定的标为4.265-4.488的一种或多种基因组合。

237)另一方面，本发明使用第1-236段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCL5，任选与表4中鉴定的标为4.266-4.488的一种或多种基因组合。

238)另一方面，本发明使用第1-237段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GLIPR1，任选与表4中鉴定的标为4.267-4.488的一种或多种基因组合。

239)另一方面，本发明使用第1-238段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号APOL3，任选与表4中鉴定的标为4.268-4.488的一种或多种基因组合。

240)另一方面，本发明使用第1-239段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DMB，任选与表4中鉴定的标为4.269-4.488的一种或多种基因组合。

241)另一方面，本发明使用第1-240段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SYNPO2，任选与表4中鉴定的标为4.270-4.488的一种或多种基因组合。

242)另一方面，本发明使用第1-241段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号221651_x_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.271-4.488的一种或多种基因组合。

243)另一方面，本发明使用第1-242段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号231929_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.273-4.488的一种或多种基因组合。

244)另一方面，本发明使用第1-243段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CASP1，任选与表4中鉴定的标为4.274-4.488的一种或多种基因组合。

245)另一方面，本发明使用第1-244段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRKCQ，任选与表4中鉴定的标为4.275-4.488的一种或多种基因组合。

246)另一方面，本发明使用第1-245段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IL1R2，任选与表4中鉴定的标为4.276-4.488的一种或多种基因组合。

247)另一方面，本发明使用第1-246段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CARD15，任选与表4中鉴定的标为4.277-4.488的一种或多种基因组合。

248)另一方面，本发明使用第1-247段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ARHGDIB，任选与表4中鉴定的标为4.278-4.488的一种或多种基因组合。

249)另一方面，本发明使用第1-248段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DRB4，任选与表4中鉴定的标为4.279-4.488的一种或多种基因组合。

250)另一方面，本发明使用第1-249段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SART2，任选与表4中鉴定的标为4.280-4.488的一种或多种基因组合。

251)另一方面，本发明使用第1-250段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LSP1，任选与表4中鉴定的标为4.281-4.488的一种或多种基因组合。

252)另一方面，本发明使用第1-251段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号AMPD3，任选与表4中鉴定的标为4.282-4.488的一种或多种基因组合。

253)另一方面，本发明使用第1-252段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SEMA4F，任选与表4中鉴定的标为4.283-4.488的一种或多种基因组合。

254)另一方面，本发明使用第1-253段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ISOC1，任选与表4中鉴定的标为4.285-4.488的一种或多种基因组合。

255)另一方面，本发明使用第1-254段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HPS3，任选与表4中鉴定的标为4.288-4.488的一种或多种基因组合。

256)另一方面，本发明使用第1-255段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HOXB7，任选与表4中鉴定的标为4.290-4.488的一种或多种基因组合。

257)另一方面，本发明使用第1-256段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ZNFN1A1，任选与表4中鉴定的标为4.291-4.488的一种或多种基因组合。

258)另一方面，本发明使用第1-257段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ARHGAP9，任选与表4中鉴定的标为4.292-4.488的一种或多种基因组合。

259)另一方面，本发明使用第1-258段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GATA2，任选与表4中鉴定的标为4.293-4.488的一种或多种基因组合。

260)另一方面，本发明使用第1-259段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号AP2B1，任选与表4中鉴定的标为4.294-4.488的一种或多种基因组合。

261)另一方面，本发明使用第1-260段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CTSC，任选与表4中鉴定的标为4.295-4.488的一种或多种基因组合。

262)另一方面，本发明使用第1-261段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PLK2，任选与表4中鉴定的标为4.296-4.488的一种或多种基因组合。

263)另一方面，本发明使用第1-262段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD4，任选与表4中鉴定的标为4.297-4.488的一种或多种基因组合。

264)另一方面，本发明使用第1-263段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GGTA1，任选与表4中鉴定的标为4.298-4.488的一种或多种基因组合。

265)另一方面，本发明使用第1-264段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GADD45B，任选与表4中鉴定的标为4.300-4.488的一种或多种基因组合。

266)另一方面，本发明使用第1-265段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLJ10847，任选与表4中鉴定的标为4.301-4.488的一种或多种基因组合。

267)另一方面，本发明使用第1-266段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号KIF21B，任选与表4中鉴定的标为4.302-4.488的一种或多种基因组合。

268)另一方面，本发明使用第1-267段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCND2，任选与表4中鉴定的标为4.303-4.488的一种或多种基因组合。

269)另一方面，本发明使用第1-268段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRG1，任选与表4中鉴定的标为4.304-4.488的一种或多种基因组合。

270)另一方面，本发明使用第1-269段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLC40A1，任选与表4中鉴定的标为4.307-4.488的一种或多种基因组合。

271)另一方面，本发明使用第1-270段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CRIP1，任选与表4中鉴定的标为4.308-4.488的一种或多种基因组合。

272)另一方面，本发明使用第1-271段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LOC283070，任选与表4中鉴定的标为4.309-4.488的一种或多种基因组合。

273)另一方面，本发明使用第1-272段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SIGLEC1，任选与表4中鉴定的标为4.310-4.488的一种或多种基因组合。

274)另一方面，本发明使用第1-273段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ZNF11B，任选与表4中鉴定的标为4.311-4.488的一种或多种基因组合。

275)另一方面，本发明使用第1-274段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXCR4，任选与表4中鉴定的标为4.312-4.488的一种或多种基因组合。

276)另一方面，本发明使用第1-275段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DMA，任选与表4中鉴定的标为4.313-4.488的一种或多种基因组合。

277)另一方面，本发明使用第1-276段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MRC1，任选与表4中鉴定的标为4.315-4.488的一种或多种基因组合。

278)另一方面，本发明使用第1-277段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LMO2，任选与表4中鉴定的标为4.315a-4.488的一种或多种基因组合。

279)另一方面，本发明使用第1-278段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DENND2D，任选与表4中鉴定的标为4.316-4.488的一种或多种基因组合。

280)另一方面，本发明使用第1-279段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCL18，任选与表4中鉴定的标为4.317-4.488的一种或多种基因组合。

281)另一方面，本发明使用第1-280段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号P2RY13，任选与表4中鉴定的标为4.319-4.488的一种或多种基因组合。

282)另一方面，本发明使用第1-281段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ANGPTL1，任选与表4中鉴定的标为4.320-4.488的一种或多种基因组合。

283)另一方面，本发明使用第1-282段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号230391_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.322-4.488的一种或多种基因组合。

284)另一方面，本发明使用第1-283段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C8orf51，任选与表4中鉴定的标为4.323-4.488的一种或多种基因组合。

285)另一方面，本发明使用第1-284段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GIMAP8，任选与表4中鉴定的标为4.324-4.488的一种或多种基因组合。

286)另一方面，本发明使用第1-285段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号2277880_s_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.325-4.488的一种或多种基因组合。

287)另一方面，本发明使用第1-286段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号JAK2，任选与表4中鉴定的标为4.326-4.488的一种或多种基因组合。

288)另一方面，本发明使用第1-287段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TNFSF10，任选与表4中鉴定的标为4.327-4.488的一种或多种基因组合。

289)另一方面，本发明使用第1-288段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C1R，任选与表4中鉴定的标为4.328-4.488的一种或多种基因组合。

290)另一方面，本发明使用第1-289段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ACPL2，任选与表4中鉴定的标为4.329-4.488的一种或多种基因组合。

291)另一方面，本发明使用第1-290段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TNFRSF19，任选与表4中鉴定的标为4.331-4.488的一种或多种基因组合。

292)另一方面，本发明使用第1-291段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LRP12，任选与表4中鉴定的标为4.332-4.488的一种或多种基因组合。

293)另一方面，本发明使用第1-292段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号1557116_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.334-4.488的一种或多种基因组合。

294)另一方面，本发明使用第1-293段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRKCB1，任选与表4中鉴定的标为4.335-4.488的一种或多种基因组合。

295)另一方面，本发明使用第1-294段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IPO11，任选与表4中鉴定的标为4.336-4.488的一种或多种基因组合。

296)另一方面，本发明使用第1-295段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DLGAP1，任选与表4中鉴定的标为4.337-4.488的一种或多种基因组合。

297)另一方面，本发明使用第1-296段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRKAR2B，任选与表4中鉴定的标为4.338-4.488的一种或多种基因组合。

298)另一方面，本发明使用第1-297段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MAP3K8，任选与表4中鉴定的标为4.339-4.488的一种或多种基因组合。

299)另一方面，本发明使用第1-298段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号EVI2B，任选与表4中鉴定的标为4.340-4.488的一种或多种基因组合。

300)另一方面，本发明使用第1-299段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GBP1，任选与表4中鉴定的标为4.341-4.488的一种或多种基因组合。

301)另一方面，本发明使用第1-300段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXCL10，任选与表4中鉴定的标为4.342-4.488的一种或多种基因组合。

302)另一方面，本发明使用第1-301段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CAMK2N1，任选与表4中鉴定的标为4.343-4.488的一种或多种基因组合。

303)另一方面，本发明使用第1-302段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MED12L，任选与表4中鉴定的标为4.344-4.488的一种或多种基因组合。

304)另一方面，本发明使用第1-303段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ID2，任选与表4中鉴定的标为4.345-4.488的一种或多种基因组合。

305)另一方面，本发明使用第1-304段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CTBP2，任选与表4中鉴定的标为4.346-4.488的一种或多种基因组合。

306)另一方面，本发明使用第1-305段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IGLJ3，任选与表4中鉴定的标为4.347-4.488的一种或多种基因组合。

307)另一方面，本发明使用第1-306段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GBP4，任选与表4中鉴定的标为4.348-4.488的一种或多种基因组合。

308)另一方面，本发明使用第1-307段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LOC439949，任选与表4中鉴定的标为4.349-4.488的一种或多种基因组合。

309)另一方面，本发明使用第1-308段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FBXO16，任选与表4中鉴定的标为4.350-4.488的一种或多种基因组合。

310)另一方面，本发明使用第1-309段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRF1，任选与表4中鉴定的标为4.351-4.488的一种或多种基因组合。

311)另一方面，本发明使用第1-310段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRAM2，任选与表4中鉴定的标为4.352-4.488的一种或多种基因组合。

312)另一方面，本发明使用第1-311段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LYN，任选与表4中鉴定的标为4.353-4.488的一种或多种基因组合。

313)另一方面，本发明使用第1-312段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CENTD1，任选与表4中鉴定的标为4.355-4.488的一种或多种基因组合。

314)另一方面，本发明使用第1-313段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLJ20273，任选与表4中鉴定的标为4.356-4.488的一种或多种基因组合。

315)另一方面，本发明使用第1-314段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TFEC，任选与表4中鉴定的标为4.357-4.488的一种或多种基因组合。

316)另一方面，本发明使用第1-315段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PPP1R16B，任选与表4中鉴定的标为4.358-4.488的一种或多种基因组合。

317)另一方面，本发明使用第1-316段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD48，任选与表4中鉴定的标为4.359-4.488的一种或多种基因组合。

318)另一方面，本发明使用第1-317段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-DPB1，任选与表4中鉴定的标为4.361-4.488的一种或多种基因组合。

319)另一方面，本发明使用第1-318段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GTPBP5，任选与表4中鉴定的标为4.362-4.488的一种或多种基因组合。

320)另一方面，本发明使用第1-319段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GBP5，任选与表4中鉴定的标为4.363-4.488的一种或多种基因组合。

321)另一方面，本发明使用第1-320段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MAP1B，任选与表4中鉴定的标为4.364-4.488的一种或多种基因组合。

322)另一方面，本发明使用第1-321段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号EXTL3，任选与表4中鉴定的标为4.365-4.488的一种或多种基因组合。

323)另一方面，本发明使用第1-322段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CORO1A，任选与表4中鉴定的标为4.366-4.488的一种或多种基因组合。

324)另一方面，本发明使用第1-323段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PDGFRL，任选与表4中鉴定的标为4.367-4.488的一种或多种基因组合。

325)另一方面，本发明使用第1-324段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RP9，任选与表4中鉴定的标为4.368-4.488的一种或多种基因组合。

326)另一方面，本发明使用第1-325段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RHOU，任选与表4中鉴定的标为4.369-4.488的一种或多种基因组合。

327)另一方面，本发明使用第1-326段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MTAC2D1，任选与表4中鉴定的标为的4.370-4.488一种或多种基因组合。

328)另一方面，本发明使用第1-327段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CCL8，任选与表4中鉴定的标为4.371-4.488的一种或多种基因组合。

329)另一方面，本发明使用第1-328段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CECR1，任选与表4中鉴定的标为4.373-4.488的一种或多种基因组合。

330)另一方面，本发明使用第1-329段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLC40A1，任选与表4中鉴定的标为4.374-4.488的一种或多种基因组合。

331)另一方面，本发明使用第1-330段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ADCY6，任选与表4中鉴定的标为4.375-4.488的一种或多种基因组合。

332)另一方面，本发明使用第1-331段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CP，任选与表4中鉴定的标为4.376-4.488的一种或多种基因组合。

333)另一方面，本发明使用第1-332段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号EDG1，任选与表4中鉴定的标为4.377-4.488的一种或多种基因组合。

334)另一方面，本发明使用第1-333段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RGS3，任选与表4中鉴定的标为4.379-4.488的一种或多种基因组合。

335)另一方面，本发明使用第1-334段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号228339_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.380-4.488的一种或多种基因组合。

336)另一方面，本发明使用第1-335段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ABHD5，任选与表4中鉴定的标为4.381-4.488的一种或多种基因组合。

337)另一方面，本发明使用第1-336段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MS4A7，任选与表4中鉴定的标为4.382-4.488的一种或多种基因组合。

338)另一方面，本发明使用第1-337段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PRKCH，任选与表4中鉴定的标为4.384-4.488的一种或多种基因组合。

339)另一方面，本发明使用第1-338段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LOC286071，任选与表4中鉴定的标为4.385-4.488的一种或多种基因组合。

340)另一方面，本发明使用第1-339段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号BLNK，任选与表4中鉴定的标为4.386-4.488的一种或多种基因组合。

341)另一方面，本发明使用第1-340段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号242546_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.387-4.488的一种或多种基因组合。

342)另一方面，本发明使用第1-341段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PCDHGC3，任选与表4中鉴定的标为4.390-4.488的一种或多种基因组合。

343)另一方面，本发明使用第1-342段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CAMSAP1L1，任选与表4中鉴定的标为4.391-4.488的一种或多种基因组合。

344)另一方面，本发明使用第1-343段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NPY1R，任选与表4中鉴定的标为4.392-4.488的一种或多种基因组合。

345)另一方面，本发明使用第1-344段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD274，任选与表4中鉴定的标为4.393-4.488的一种或多种基因组合。

346)另一方面，本发明使用第1-345段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PGM5，任选与表4中鉴定的标为4.394-4.488的一种或多种基因组合。

347)另一方面，本发明使用第1-346段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PLCG2，任选与表4中鉴定的标为4.395-4.488的一种或多种基因组合。

348)另一方面，本发明使用第1-347段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TNFSF10，任选与表4中鉴定的标为4.397-4.488的一种或多种基因组合。

349)另一方面，本发明使用第1-348段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号BTG2，任选与表4中鉴定的标为4.398-4.488的一种或多种基因组合。

350)另一方面，本发明使用第1-349段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LAMP3，任选与表4中鉴定的标为4.399-4.488的一种或多种基因组合。

351)另一方面，本发明使用第1-350段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IGLC1，任选与表4中鉴定的标为4.400-4.488的一种或多种基因组合。

352)另一方面，本发明使用第1-351段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SIPA1L1，任选与表4中鉴定的标为4.401-4.488的一种或多种基因组合。

353)另一方面，本发明使用第1-352段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号AIF1，任选与表4中鉴定的标为4.402-4.488的一种或多种基因组合。

354)另一方面，本发明使用第1-353段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IGLC2，任选与表4中鉴定的标为4.403-4.488的一种或多种基因组合。

355)另一方面，本发明使用第1-354段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号B2M，任选与表4中鉴定的标为4.404-4.488的一种或多种基因组合。

356)另一方面，本发明使用第1-355段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CLEC7A，任选与表4中鉴定的标为4.405-4.488的一种或多种基因组合。

357)另一方面，本发明使用第1-356段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MGC17330，任选与表4中鉴定的标为4.406-4.488的一种或多种基因组合。

358)另一方面，本发明使用第1-357段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IGF1R，任选与表4中鉴定的标为4.407-4.488的一种或多种基因组合。

359)另一方面，本发明使用第1-358段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HIVEP1，任选与表4中鉴定的标为4.408-4.488的一种或多种基因组合。

360)另一方面，本发明使用第1-359段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FKBP14，任选与表4中鉴定的标为4.409-4.488的一种或多种基因组合。

361)另一方面，本发明使用第1-360段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LAPTM5，任选与表4中鉴定的标为4.410-4.488的一种或多种基因组合。

362)另一方面，本发明使用第1-361段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号AB13BP，任选与表4中鉴定的标为4.411-4.488的一种或多种基因组合。

363)另一方面，本发明使用第1-362段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HLA-E，任选与表4中鉴定的标为4.412-4.488的一种或多种基因组合。

364)另一方面，本发明使用第1-363段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ARL4C，任选与表4中鉴定的标为4.413-4.488的一种或多种基因组合。

365)另一方面，本发明使用第1-364段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ASS，任选与表4中鉴定的标为4.415-4.488的一种或多种基因组合。

366)另一方面，本发明使用第1-365段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ITGB3，任选与表4中鉴定的标为4.417-4.488的一种或多种基因组合。

367)另一方面，本发明使用第1-366段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SYK，任选与表4中鉴定的标为4.417-4.488的一种或多种基因组合。

368)另一方面，本发明使用第1-366段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RAC2，任选与表4中鉴定的标为4.418-4.488的一种或多种基因组合。

369)另一方面，本发明使用第1-368段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号1557222_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.419-4.488的一种或多种基因组合。

370)另一方面，本发明使用第1-369段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CD3G，任选与表4中鉴定的标为4.420-4.488的一种或多种基因组合。

371)另一方面，本发明使用第1-370段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IGF1，任选与表4中鉴定的标为4.421-4.488的一种或多种基因组合。

372)另一方面，本发明使用第1-371段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号228858_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.422-4.488的一种或多种基因组合。

373)另一方面，本发明使用第1-372段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CYB5A，任选与表4中鉴定的标为4.423-4.488的一种或多种基因组合。

374)另一方面，本发明使用第1-373段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TTC25，任选与表4中鉴定的标为4.424-4.488的一种或多种基因组合。

375)另一方面，本发明使用第1-374段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLAMF6，任选与表4中鉴定的标为4.425-4.488的一种或多种基因组合。

376)另一方面，本发明使用第1-375段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ARHGAP21，任选与表4中鉴定的标为4.426-4.488的一种或多种基因组合。

377)另一方面，本发明使用第1-376段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLOT1，任选与表4中鉴定的标为4.428-4.488的一种或多种基因组合。

378)另一方面，本发明使用第1-377段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IBRDC2，任选与表4中鉴定的标为4.429-4.488的一种或多种基因组合。

379)另一方面，本发明使用第1-378段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号KIAA1794，任选与表4中鉴定的标为4.430-4.488的一种或多种基因组合。

380)另一方面，本发明使用第1-379段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号OLFML1，任选与表4中鉴定的标为4.431-4.488的一种或多种基因组合。

381)另一方面，本发明使用第1-380段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GMFG，任选与表4中鉴定的标为4.432-4.488的一种或多种基因组合。

382)另一方面，本发明使用第1-381段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TNFRSF1B，任选与表4中鉴定的标为4.433-4.488的一种或多种基因组合。

383)另一方面，本发明使用第1-382段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号217629_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.434-4488的一种或多种基因组合。

384)另一方面，本发明使用第1-383段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DEF6，任选与表4中鉴定的标为4.436-4.488的一种或多种基因组合。

385)另一方面，本发明使用第1-384段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MAP4K4，任选与表4中鉴定的标为4.437-4.488的一种或多种基因组合。

386)另一方面，本发明使用第1-385段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CMKOR1，任选与表4中鉴定的标为4.438-4.488的一种或多种基因组合。

387)另一方面，本发明使用第1-386段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号1563461_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.439-4.488的一种或多种基因组合。

388)另一方面，本发明使用第1-387段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CHKA，任选与表4中鉴定的标为4.440-4.488的一种或多种基因组合。

389)另一方面，本发明使用第1-388段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号226865_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.441-4.488的一种或多种基因组合。

390)另一方面，本发明使用第1-389段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号HS3ST3B1，任选与表4中鉴定的标为4.442-4.488的一种或多种基因组合。

391)另一方面，本发明使用第1-390段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CXorf9，任选与表4中鉴定的标为4.443-4.488的一种或多种基因组合。

392)另一方面，本发明使用第1-391段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号EVI2A，任选与表4中鉴定的标为4.445-4.488的一种或多种基因组合。

393)另一方面，本发明使用第1-392段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NFAM1，任选与表4中鉴定的标为4.446-4.488的一种或多种基因组合。

394)另一方面，本发明使用第1-393段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号242874_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.447-4.488的一种或多种基因组合。

395)另一方面，本发明使用第1-394段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ATP5J，任选与表4中鉴定的标为4.450-4.488的一种或多种基因组合。

396)另一方面，本发明使用第1-395段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号CYLD，任选与表4中鉴定的标为4.451-4.488的一种或多种基因组合。

397)另一方面，本发明使用第1-396段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号GIMAP6，任选与表4中鉴定的标为4.452-4.488的一种或多种基因组合。

398)另一方面，本发明使用第1-397段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MFAP4，任选与表4中鉴定的标为4.453-4.488的一种或多种基因组合。

399)另一方面，本发明使用第1-398段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TUBB2B，任选与表4中鉴定的标为4.454-4.488的一种或多种基因组合。

400)另一方面，本发明使用第1-399段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NELL2，任选与表4中鉴定的标为4.455-4488的一种或多种基因组合。

401)另一方面，本发明使用第1-400段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号236583_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.456-4.488的一种或多种基因组合。

402)另一方面，本发明使用第1-401段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IL1RN，任选与表4中鉴定的标为4.457-4.488的一种或多种基因组合。

403)另一方面，本发明使用第1-402段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号KIAA1211，任选与表4中鉴定的标为4.459-4.488的一种或多种基因组合。

404)另一方面，本发明使用第1-403段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ADAMDEC1，任选与表4中鉴定的标为4.460-4.488的一种或多种基因组合。

405)另一方面，本发明使用第1-404段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号AOC3，任选与表4中鉴定的标为4.461-4.488的一种或多种基因组合。

406)另一方面，本发明使用第1-405段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SAMHD1，任选与表4中鉴定的标为4.463-4.488的一种或多种基因组合。

407)另一方面，本发明使用第1-406段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SLC22A3，任选与表4中鉴定的标为4.465-4.488的一种或多种基因组合。

408)另一方面，本发明使用第1-407段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号IGLV3-25，任选与表4中鉴定的标为4.466-4.488的一种或多种基因组合。

409)另一方面，本发明使用第1-408段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号1556185_a_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.467-4.488的一种或多种基因组合。

410)另一方面，本发明使用第1-409段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RAB11FIP1，任选与表4中鉴定的标为4.468--4.488的一种或多种基因组合。

411)另一方面，本发明使用第1-410段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PER2，任选与表4中鉴定的标为4.469-4.488的一种或多种基因组合。

412)另一方面，本发明使用第1-411段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TTL，任选与表4中鉴定的标为4.470-4.488的一种或多种基因组合。

413)另一方面，本发明使用第1-412段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SIAHBP1，任选与表4中鉴定的标为4.472-4.488的一种或多种基因组合。

414)另一方面，本发明使用第1-413段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号FLJ22536，任选与表4中鉴定的标为4.473-4.488的一种或多种基因组合。

415)另一方面，本发明使用第1-414段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号RP6-213H19.1，任选与表4中鉴定的标为4.474-4.488的一种或多种基因组合。

416)另一方面，本发明使用第1-415段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因可由探针组号235804_at鉴定，任选与表4中鉴定的标为4.475-4.488的一种或多种基因组合。

417)另一方面，本发明使用第1-416段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号NCF4，任选与表4中鉴定的标为4.476-4.488的一种或多种基因组合。

418)另一方面，本发明使用第1-417段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号EPSTI1，任选与表4中鉴定的标为4.477-4.488的一种或多种基因组合。

419)另一方面，本发明使用第1-418段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LOC441212，任选与表4中鉴定的标为4.478-4.488的一种或多种基因组合。

420)另一方面，本发明使用第1-419段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ANK3，任选与表4中鉴定的标为4.479-4.488的一种或多种基因组合。

421)另一方面，本发明使用第1-420段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PCDH9，任选与表4中鉴定的标为4.480-4.488的一种或多种基因组合。

422)另一方面，本发明使用第1-421段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号C21orf86，任选与表4中鉴定的标为4.481-4.488的一种或多种基因组合。

423)另一方面，本发明使用第1-422段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号DHRS9，任选与表4中鉴定的标为4.482-4.488的一种或多种基因组合。

424)另一方面，本发明使用第1-423段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号ARHGAP25，任选与表4中鉴定的标为4.483-4.488的一种或多种基因组合。

425)另一方面，本发明使用第1-424段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TRAF4，任选与表4中鉴定的标为4.484-4.488的一种或多种基因组合。

426)另一方面，本发明使用第1-425段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号LST1，任选与表4中鉴定的标为4.485-4.488的一种或多种基因组合。

427)另一方面，本发明使用第1-426段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号PALMD，任选与表4中鉴定的标为4.486-4.488的一种或多种基因组合。

428)另一方面，本发明使用第1-427段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号TAP1，任选与表4中鉴定的标为4.487-4.488的一种或多种基因组合。

429)另一方面，本发明使用第1-428段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号MSX2，任选与表4中鉴定的标为4.448的一种或多种基因组合。

430)另一方面，本发明使用第1-429段中任一段的一种或多种基因，其中所述基因具有符号SIRPG。

本发明的一方面使用表7中所列的基因。

表7

基因符号

CCL5

FASLG

GNLY

GZMB

PRF1

IFNG

ICOS

TBX21

CD8A

CD3E

CXCL11

CXCL10

CXCR3

CD20

FOXP3

INDO

CD45Ro

CD45R

CD69

TRBV19

TRAT1

TRDV2

STAT4

PRKCQ

GMZK

GPR171

UBD

CD52

CD3D

IL7R

IRF1

TLR7

一方面，本发明使用一种或多种选自表9的基因。

表9   基因符号

      PRF1

      IRF1

      GZMB

      GNLY

      CD8A

      PRKCQ

      FOXP3

      IFNG

      CCL5

      GPR171

      TRBV19

      CD3E

      TBX21

      FASLG

      CXCL10

      ICOS

      CXCR3

      CXCL11

一方面，本发明使用一种或多种选自表11的基因。

表11

   基因符号                    基因名称

CCL5               趋化因子(C-C基序)配体5

UCHL1              遍在蛋白羧基末端酯酶L1(遍在蛋白硫酯酶)

PVT1///LOC441378   Pvt1致癌基因同源物，MYC激活物(小鼠)///LOC441378

---                CDNA克隆IMAGE：4796388

CD52               CD52抗原(CAMPATH-1抗原)///CD52抗原(CAMPATH-1抗

                   原)

UBD                遍在蛋白D

STAT4              转录的信号传导物和激活物4

GZMK               粒酶K(粒酶3；类胰蛋白酶II)///粒酶K(粒酶3；类胰蛋白酶

                   II)

IL18RAP            白介素18受体辅助蛋白

GPR171             G蛋白偶联的受体171

PSCDBP             血小板白细胞C激酶底物同源性，Sec7和卷曲的-卷曲结构域，

                   结合蛋白///血小板白细胞C激酶底物同源性，Sec7和卷曲的-

                   卷曲结构域，结合蛋白

NCF2               中性粒细胞胞质因子2(65kDa，慢性肉芽肿疾病，常染色体2)

PRKCQ              蛋白激酶C，θ

LST1               白细胞特异性转录物1

TRA@///TRDV2///    T细胞受体α基因座///T细胞受体δ可变2///T细胞受体α可

TRAV20///TRAJ17    变20///T细胞受体α连接17///T细胞受体α恒定

///TRAC

TRGC2              T细胞受体γ恒定2

TRBV21-1///        T细胞受体β可变21-1///T细胞受体β可变19///T细胞受体β

TRBV19///TRBV5-4   可变5-4///T细胞受体β可变3-1///T细胞受体β恒定1

///TRBV3-1///

TRBC1

HLA-DQA1///        主要组织相容性复合物，II类，DQα1///主要组织相容性复合

HLA-DQA2           物，II类，DQα2

TRBV19///TRBC1     T细胞受体β可变19///T细胞受体β可变19///T细胞受体β

                恒定1///T细胞受体β恒定1

CD3D            CD3D抗原，δ多肽(TiT3复合物)

GADD45B         生长停滞和DNA破坏可诱导的，β

ITGB3           整联蛋白，β3(血小板糖蛋白IIIa，抗原CD61)

TRAT1           T细胞受体相关跨膜衔接子1

HLA-DMA         主要组织相容性复合物，II类，DMα

CENTD3          矢车菊苷，δ3

SAMSN1          SAM结构域，SH3结构域和核定位信号，1

CLEC4E          C型凝集素结构域家族4，成员E

TNFRSF19        肿瘤坏死因子受体超家族，成员19

NAV1            神经元导向因子1

LOXL4           赖氨酰氧化酶样4

TNFRSF19        肿瘤坏死因子受体超家族，成员19

TAGAP           T细胞激活GTP酶激活蛋白

GIMAP2          GTP酶，IMAP家族成员2

IGF1R           胰岛素样生长因子1受体

C17orf63        染色体17可读框63

CD52            CD52抗原(CAMPATH-1抗原)

一方面，本发明使用一种或多种选自表12的基因。

表12

基因符号                基因名称

CCL5            趋化因子(C-C基序)配体5

TRAT1           T细胞受体相关跨膜衔接子1

STAT4           转录的信号传导物和激活物4

PRKCQ           蛋白激酶C，θ

GPR171          G蛋白偶联的受体171

UBD             遍在蛋白D

CD52            CD52分子

CD3D            CD3d分子，δ(CD3-TCR复合物)

PRF1            穿孔蛋白1(孔形成蛋白)

CD8A           CD8a分子

CXCL10         趋化因子(C-X-C基序)配体10

CD69           CD69分子

TRBV19         T细胞受体β可变19

TRDV2          T细胞受体δ可变2

IL7R           白介素7受体

GZMK           粒酶K

CD45R          蛋白-酪氨酸磷酸酶，受体型，C(PTPRC)

一方面，本发明使用一种或多种选自表13的基因。

表13

基因符号                基因名称

FASLG           Fas配体(TNF超家族，成员6)

GNLY            颗粒溶素(granulysin)

GZMB            粒酶B(粒酶2，细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1)

IFNG            干扰素，γ

ICOS            可诱导的T细胞共刺激物

TBX21           T-盒21

CD3E            CD3e分子，ε(CD3-TCR复合物)

CXCL11          趋化因子(C-X-C基序)配体11

CXCR3           趋化因子(C-X-C基序)受体3

CD20C           D20分子

FOXP3           叉头盒(forkhead box)P3

INDO            吲哚胺-吡咯2，3加氧酶

IRF1            干扰素调节因子1

TLR7            toll样受体7

PCR是一种比微阵列更灵敏的技术，因此可以检测更低水平的差异表达的基因。

具体地，以下基因适于PCR分析：IL7R、CD3D、CD3E、CD52、UBD、GPR171、GMZK、PRKCQ、STAT4、TRDV2、TRAT1、TRBV19、CD69、INDO、CD45R、CD45RO、FOXP3、CD20、CCL5、FASLG、GNLY、GZMB、PRF1、IFNG、ICOS、TBX21、CD8A、CD3E、CXCL10、CXCL11、IRF1、TLR7和CXCR3。

一方面，使用的基因选自包含以下基因或由以下基因组成的组：CCL5、TRAT1、STAT4、PRKCQ、GPR171、UBD、CD52、CD3D、PRF1、CD8A、CXCL10、CD69、TRBV19、TRDV2、IL7R、GZMK和CD45R。

一方面，使用的基因选自包含以下基因或由以下基因组成的组：FASLG、GNLY、GZMB、IFNG、ICOS、TBX21、CD3E、CXCL11、CXCR3、CD20、FOXP3、INDO、IRF1和TLR7。

基因FOXP3和/或PRF1特别适于本发明的PCR分析。

用于免疫组化的合适靶包括CD3、CD8、CD86、LAMP、CD20、CD45RO、CXCR3、CXL10/11、CD69、粒酶B、IDO、B细胞和来自NK家族、HLA家族、T细胞受体家族和/或激活的T细胞的一种或多种基因的基因产物。

在本发明的另一方面，提供了表明非反应者的基因标记，例如，其中一种或多种免疫基因，如本文列出的那些，是不差异表达的和/或是下调的和/或不上调的。

一方面，所述基因不是FOXP3。

根据本发明的另一方面，本发明提供了表明患者有利地反应于合适的免疫治疗的可能性增加的基因标记，其随后可能导致患者，例如患有表达Mage的癌的患者在用Mage特异性免疫治疗进行治疗后的存活改善。这种基因标记具有来自表1中公开的基因的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2021、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因，其特征在于与不反应于Mage抗原特异性癌免疫治疗的表达Mage的肿瘤患者的基因标记相比是差异表达的。

一方面，本发明提供了基于62种与免疫浸润和激活相关的已知基因中的1种或多种基因的差异表达的谱。

预测性基因主要反应于与免疫浸润和激活相关的基因的表达，通常反应于其上调。这些基因包括HLA II类、白介素-2受体γ、T细胞受体基因(TRBV19，TRAT1，TRGC2)、粒酶和CD69。

在一个实施方案中，提供了存在于对治疗有反应的患者(例如，患有或已经患有表达MAGE的肿瘤)中的基因标记，其中差异表达表2的一种或多种，例如至少5种，合适地6、7、8、9、10种基因。

如图5a所示，反应者和非反应者的表征可以基于仅仅一种或两种基因，如TCR、CD3和/或IL-7的差异表达。

认为在仅仅使用一种或两种基因的方法中特别合适的其它基因包括：IL7R、CD3D、CD3E、CD52、UBD、GPR171、GMZK、PRKCQ、STAT4、TRDV2、TRAT1、TRBV19、CD69、INDO、CD45R、CD45RO、FOXP3、CD20、CCL5、FASLG、GNLY、GZMB、PRF1、IFNG、ICOS、TBX21、CD8A、CD3E、CXCL10、CXCL11、TRF1、TLR7和CXCR3，它们可能需要使用合适灵敏的分析技术。

本发明延伸到使用本文列出的基因的所有变换来鉴定所述标记/谱。

本发明也延伸到本文描述的实施方案，其包括描述的成分/元件、基本由描述的成分/元件组成，或由描述的成分/元件组成。

本发明延伸到本文列出的基因的功能等同物，例如由基因的等级分类所表征的那些，所述等级分类如Hongwei Wu等，2007(Hierarchicalclassification of equivalent genes in prokaryotes-Nucliec Acid ResearchAdvance Access)所描述。

尽管不希望受到理论的限制，认为作为标记特征的不一定基因本身，而是基础上重要的基因功能。因此，免疫激活基因，如上文，例如表1，2，3，4，7，9，11，12或13列出的那些基因的功能等同基因，可以用于标记中，参见，例如Journal of the National Cancer Institute Vol 98，No.7 April 5 2006。

基因是通过特异性探针鉴定的，因此，技术人员可以理解，上文的基因描述是基于目前关于什么与探针杂交的理解的描述。但是，不论用于基因的命名法如何，通过在规定的条件下重复与相关探针的杂交，可以鉴定必需的基因。

本发明延伸到本发明的谱用于预测或鉴定患者对免疫治疗是反应者还是非反应者的用途，所述免疫治疗如癌免疫治疗，例如，癌睾丸免疫治疗。

因此，本发明包括基于本发明的谱/基因的差异表达，分析来源于患者的样品的方法，其目的是表征样品所来源的患者是免疫治疗的反应者还是非反应者。一方面，本发明提供了鉴定本发明的谱的方法，包括以下步骤：

a)分析来源于患者的样品中一种或多种免疫反应基因的差异表达，和

b)基于步骤(a)的结果，将样品所来源的患者表征为合适的免疫治疗的反应者或非反应者，

其中所述表征步骤任选通过参照或与比较标准物而进行。

合适的标准物如上文所描述。

因此，本发明的一方面一般涉及用于检测生物样品中的基因标记的方法，该方法包括分析表1、2、3、4、7、9、11、12或13的一种或多种基因，例如至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2021、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因(例如，表1所示基因)的表达。在一个实施方案中，该分析包括表2中所示至少5种，合适地6、7、8、9或10种基因的表达。

一方面，本发明提供了用于测量样品中来自免疫激活基因，如表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中所列一种或多种基因的多核苷酸的表达水平，目的是鉴定样品所来源的患者可能是免疫治疗，如癌免疫治疗的反应者还是非反应者，该方法包括以下步骤：

从样品分离RNA，

任选从样品扩增所述基因的cDNA拷贝，以及

对样品中的cDNA水平进行定量。

在一个实施方案中，诊断方法包括确定受试者是否表达表1或本文描述的本发明的任何其它实施方案中所示的基因的任何基因产物，所述确定是通过例如检测表1等中所示基因的基因产物的相应mRNA和/或蛋白水平。例如，通过采用诸如RNA印迹分析、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、原位杂交、免疫沉淀、蛋白印迹杂交或免疫组化的技术。根据本方法，细胞可以获自受试者，并且将分析的基因的蛋白或mRNA水平与非反应者患者的水平比较。差异表达选自表1或本发明的其它实施方案的一种或多种，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因的患者是可以预测从免疫治疗，如癌免疫治疗，如Mage抗原特异性癌免疫治疗获益的患者。例如，在以下情况下，与微阵列上的给定位点杂交的核酸分子认为是差异表达的，即如果杂交信号例如高于相同阵列上相同位点的杂交信号，所述阵列与获自临床上不反应于Mage特异性免疫治疗的受试者的核酸样品杂交。

图5显示了进行了基因谱分析的30个患者的结果。这图解证实了本发明的基因标记与对MAGE抗原特异性癌免疫治疗的临床反应匹配。

或者，通过肉眼检查来源于癌或肿瘤的组织切片，癌患者可以表征为免疫治疗的反应者或非反应者。反应者可能是这样的患者，即其免疫反应细胞浸润到癌/肿瘤微环境中。

本发明也提供了基于一种或多种免疫反应/激活基因的差异表达而建立本文没有特别提到的新基因谱的方法，用于表明患者可能是合适的免疫治疗，例如癌免疫治疗，如Mage免疫治疗的反应者或非反应者，该方法包括以下步骤：

a)分析至少两个来源于患者的样品中一种或多种免疫激活基因的差异表达，其中该样品组包含合适免疫治疗的反应者和反应者，和

b)在对样品所来源的患者进行合适的治疗后，将所述差异表达与临床结局进行关联，和

c)鉴定在反应者和/或非反应者中差异表达的一种或多种基因。

在鉴定新的谱后，本发明也延伸到分析以前未表征的样品，将其指定为反应者或非反应者(按照需要)，并且如果需要，则给指定为反应者的一个或多个患者施用治疗有效量的合适的免疫治疗，例如癌免疫治疗，如Mage免疫治疗。

本发明也提供基于表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中提到的一种或多种基因序列的差异表达而建立基因谱的方法，用于表明患者可能是免疫治疗的反应者或非反应者，所述方法包括以下步骤：

a)分析至少两个来源于患者的样品中以下基因序列的差异表达

(i)表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中提到的一种或多种基因序列，和

(ii)任选地，表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中没有提到的一种或多种基因序列，

其中该样品组包含合适免疫治疗的反应者和反应者；

b)在对样品所来源的患者进行合适的治疗后，将所述一种或多种基因序列的差异表达与临床结局进行关联，和

c)鉴定在反应者和/或非反应者中差异表达的一种或多种基因。

在鉴定新的谱后，本发明也延伸到分析以前未表征的样品，将其指定为反应者或非反应者(按照需要)，并且如果需要，则给指定为反应者的一个或多个患者施用治疗有效量的合适的免疫治疗，例如癌免疫治疗，如Mage免疫治疗。

本发明提供了诊断试剂盒，其中包含至少一种用于对来源于患者的样品进行分析的成分，以鉴定本发明的谱，其结果可以用于将样品所来源的患者指定为免疫治疗的反应者或非反应者。

该试剂盒可以包含用于PCR(如QPCR)、微阵列分析、免疫组化或其它分析技术的材料/试剂，所述技术可以用于评估一种或多种基因的差异表达。

本发明也提供了诊断试剂盒，其中包含一组探针，所述探针能够与表1或表2、3、4、7、9、11、12和/或13所示的一种或多种，例如至少5种基因的mRNA或cDNA杂交。例如，提供了诊断试剂盒，其中包含一组探针，所述探针能够与表1所示的至少6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因的mRNA或其cDNA杂交。

在另一实施方案中，本发明涉及诊断试剂盒。例如，含有所述微阵列的试剂盒，所述微阵列包含微阵列基质和探针，所述探针能够与例如表1或本发明的任何其它实施方案的例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2021、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因表达的mRNA或cDNA杂交，所述微阵列能够证明本发明的基因标记。

一方面，本发明提供了适于鉴定本发明的标记的微阵列。

本发明也延伸到基质和探针，所述探针适于与从本发明中使用的，例如，表1、2、3、4、7、9、11、12或13的一种或多种基因表达的mRNA或cDNA部分杂交。

可商购的微阵列含有比表征基因的差异表达所需多得多的探针，这是出于在任何时间辅助分析的准确性的考虑。因此，一个或多个探针组可能识别相同的基因。

因此，在一个实施方案中，用多个探针或探针组来鉴定免疫激活基因是否是差异表达的，例如上调的。

例如，诊断试剂盒可以包含排列在微阵列上的探针。具体地，制备的微阵列，例如含有本文描述的一个或多个探针组的微阵列可以容易地由诸如Affimetrix的公司制备，从而提供用于鉴定本发明的谱的特异性测试，以及任选提供试剂。

在一个实施方案中，微阵列或诊断试剂盒将额外地能够测试相关的癌睾丸抗原表达基因，如Mage基因的存在或不存在。

因此，一方面，本发明提供适于所述在合适条件下的杂交的探针和/或探针组。本发明也延伸到探针，例如本发明描述的探针或其功能等同物在鉴定本发明的基因谱中的用途。

本文描述的发明延伸到本文列出的探针的所有变换(或其功能类似物)用于鉴定所述标记的用途。

一方面，本发明提供了探针在鉴定免疫激活基因的至少一种基因产物的差异表达从而确定来源于患者的样品中是否存在本发明的基因谱中的用途。

表1B公开了探针组，由其可以设计长度典型是25聚体的探针，并且所述探针组适于鉴定从例如表1(或2、3、4、7、9、11、12或13)的基因表达的mRNA(或其cDNA)。所述探针和探针组是本发明的一方面。典型地，每个探针组可以包含大约或正好11个单独的序列，其具有大约或正好25个核苷酸，其精确地对应于来自探针组的序列运行。

因此，一方面，本发明涉及能够识别由表1(或2、3、4、7、9、11、12或13)的基因表达的mRNA(或其cDNA)的寡核苷酸探针和引物，以及基于这些探针和引物的诊断试剂盒。所述试剂盒可以包含用于检测Mage基因的探针或试剂盒。

一方面，本发明提供了基于可通过以下13种探针中的一种或多种鉴定的表3的一种或多种基因的差异表达的谱：204661_at、205890_s_at、206118_at、206666_at、207651_at、210038_at、210972_x_at、211144_x_at、211796_s_at、213193_x_at、217147_s_at、34210_at。

这些探针及其靶基因的进一步的细节在下文表3A中给出。通常在严格条件，如3X SSC，0.1％ SDS，50℃下进行杂交。

一旦已经鉴定了靶基因/谱，则本领域技术人员能够设计与相同靶杂交的替代探针。因此，本发明也延伸到探针，其在合适的条件下测量本发明的基因的相同差异表达，以提供描述的标记/谱。

本发明也延伸到相关探针在分析癌患者将是用合适的免疫治疗进行的治疗的反应者还是非反应者中的用途。

本发明也延伸到用于鉴定所述标记的已知微阵列的用途(以及使用所述微阵列的方法)。

核酸探针的长度可以是至少10、15、20、25、30、35、40、50、75、100或更多个核苷酸，并且可以包含全长基因。用于本发明中的探针是能够与由表1(或表2、3、4、7、9、11、12或13)列出的基因表达的mRNA(或其cDNA)在严格条件下特异性杂交的探针。

本发明进一步涉及筛选药物对组织或细胞样品的作用的方法，包括在药物治疗之前和之后分析选自表1或本文描述的发明的任何其它实施方案的例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因的表达谱的步骤。因此，本发明提供了筛选药物的方法，所述药物将使基因谱改变为在用例如Mage抗原特异性癌免疫治疗进行治疗后存活改善的患者的基因谱(即将基因谱改变为反应者的基因谱)，以使患者能够从例如Mage抗原特异性癌免疫治疗获益。

本发明进一步提供了患者诊断方法，包括，例如分析选自表1或本文描述的发明的任何其它实施方案的例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因的表达谱，并且将其与标准物比较，以诊断患者是否将从Mage特异性免疫治疗获益的步骤。

本发明包括患者诊断方法，包括分析由患者得到的肿瘤组织样品中选自表1或本发明的其它实施方案的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因的表达谱，并且评估所述5种或更多种所述基因是否表达的步骤。

因此，在临床应用中，可以筛选来自人类患者的组织样品中存在和/或缺乏选自表1或本文描述的发明的任何其它实施方案的例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因的表达。

在本发明的上下文中，样品可以是来源于可能需要治疗的患者的任何生物组织或液体的样品。样品可以来源于痰、血液、尿或来自固体组织，如来自原发肿瘤或转移肿瘤的活检物，或来自以前切除的组织的切片。

样品可以包含例如针活检中心、手术切除样品或淋巴结组织或由针活检中心、手术切除样品或淋巴结组织组成。这些方法包括获得活检物，所述活检物任选通过恒冷箱切片进行分级分离，从而使肿瘤细胞富集到总细胞群的大约80％。在某些实施方案中，可以用本领域公知的技术扩增从这些样品提取的核酸。可以检测选择的标记(如表1的基因产物)的水平，并且可以与例如Mage阳性非反应者的统计学有效组比较。

对于癌，生物样品将包含癌或肿瘤细胞，并且可以例如来源于癌或肿瘤，如新鲜样品(包括冷冻样品)或在石蜡中保存的样品。如此，保存在石蜡中的样品可能会降解，观察到的谱可能会改变。本领域技术人员完全能够通过校准谱的参数而纠正这些改变。

微阵列

微阵列是具有离散区域的阵列，典型是核酸，它们彼此分开，并且典型地以大约100/cm²-1000/cm²的密度排列，但也可以更大的密度排列，如10000/cm²。微阵列实验的原理是，用来自给定细胞系或组织的mRNA产生标记的样品，典型是标记的cDNA，称作“靶”，其平行杂交于固定在有序阵列中的固体表面上的大量核酸序列，典型是DNA序列。

可以同时检测和定量数万个转录物。尽管已经开发了很多不同的微阵列系统，目前最常用的系统可以根据排列的材料分成两类：互补DNA(cDNA)和寡核苷酸微阵列。排列的材料通常称作探针，这是因为它等同于用于RNA印迹分析中的探针。用于cDNA阵列的探针通常是用载体特异性或基因特异性引物从cDNA文库或克隆集合产生的聚合酶链反应(PCR)产物，并且作为斑点印刷在载玻片或尼龙膜上的确定位置。斑点的大小通常是10-300μm，并且间隔大致相同的距离。采用该技术，可以将超过30,000个cDNA组成的阵列固定在常规显微镜载玻片的表面。对于寡核苷酸阵列，通过照相平版印刷到硅片上(来自Affymetrix的高密度寡核苷酸阵列)或通过喷墨技术(由RosettaInpharmatics开发，许可于Agilent Technologies)原位合成短的20-25聚体。或者，可以将预先合成的寡核苷酸印刷到载玻片上。基于合成寡核苷酸的方法提供了优点，即，由于单独的序列信息就足够产生要排列的DNA，因此不需要耗时的cDNA来源操作。同样，可以设计探针，以代表给定转录物的最独特部分，使得能够检测密切相关的基因或剪接变体。尽管短寡核苷酸可能导致较不特异的杂交并且降低灵敏度，最近已经开发了预先合成的较长寡核苷酸(50-100聚体)的阵列来消除这些缺点。

因此，在进行微阵列以确定患者是否具有本发明的基因标志时，进行了以下步骤：从样品获得mRNA并且制备核酸靶，在通常由微阵列制造商建议的条件下(合适地是严格杂交条件，如3X SSC，0.1％SDS，50℃)接触阵列，以结合阵列上的相应探针，如果需要，洗涤以除去未结合的核酸靶，并且分析结果。

可以理解，可以通过本领域已知的方法，如引物特异性cDNA合成，富集mRNA中的感兴趣的序列，如表1或2(或本发明的其它实施方案)中的那些。例如通过采用PCR技术，可以进一步扩增该群体。对靶或探针进行标记，以允许检测靶分子与微阵列的杂交。合适的标记包括可以掺入探针中的同位素或荧光标记。

在一个替代的实施方案中，可以利用基于PCR技术，特别是定量PCR(综述参见Ginzinger D Experimental haematology 30(2002)p503-512和Giuliette等，Methods，25 p386(2001)的试剂盒诊断患者，以确定他/她的肿瘤是否表达本发明的基因标记。

在一个替代的方面，本发明提供了一种方法，该方法进一步包括分析来源于肿瘤的样品以确定肿瘤表达哪个(哪些)抗原并且因此能够施用治疗有效量的合适抗原特异性癌免疫治疗的步骤，例如，当发现肿瘤是MAGE(如Mage A3)阳性时，合适的治疗可以例如包括施用Mage A3抗原特异性免疫治疗。

如果差异表达(如上调)表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13的一种或多种基因，例如表1或本发明的其它实施方案的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因并且可以通过微阵列分析或其它合适的分析，如本文描述的那些分析检测到，则认为认为患者的样品，如肿瘤组织展示本发明的基因标记。肿瘤组织优选显示选自表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13的至少5种基因，更优选10种基因，特别是选自表1、2、3、4、7、9、11、12或13的5、6、7、8、9或10种基因的表达。

免疫治疗剂

本发明的另一方面提供了在将患者鉴定为反应者后，用合适的免疫治疗，例如癌免疫治疗，如癌睾丸免疫治疗对反应者患者进行治疗的方法。

因此，本发明提供了治疗患者的方法，包括在首先基于至少一种免疫激活基因的差异表达(例如通过来源于患者的样品的合适分析显示的)将患者表征为反应者后，施用治疗有效量的合适免疫治疗(例如癌免疫治疗，如Mage癌免疫治疗)的步骤。特别是其中基于本文描述的一种或多种实施方案，将患者表征为反应者。

一方面，免疫治疗包含合适的佐剂(免疫刺激剂)，参见下文说明。

在本发明的另一实施方案中，提供了治疗患有例如表达Mage的肿瘤的患者的方法，该方法包括确定患者是否表达本发明的基因标记，然后施用，例如，Mage特异性免疫治疗剂。在另一实施方案中，用例如Mage特异性免疫治疗来治疗患者，从而在首先接受治疗(如通过手术切除任何肿瘤或其它化疗或放疗)后预防或改善疾病复发。

本发明的另一方面是治疗患有表达Mage的肿瘤的患者的方法，该方法包括从得自患者的肿瘤组织样品确定患者的肿瘤是否表达选自表1(或本发明的其它实施方案)的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因，然后给所述患者施用Mage特异性免疫治疗剂。

也提供了治疗容易复发表达Mage的肿瘤的患者的方法，所述患者已经进行过治疗以除去/治疗表达Mage的肿瘤，该方法包括从得自患者的肿瘤组织样品确定患者的肿瘤是否表达选自表1(或本发明的其它实施方案)的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因，然后施用Mage特异性免疫治疗剂。

本发明也提供了治疗方法或用途，其中采用：

·包含MAGE抗原或其肽的MAGE特异性免疫治疗剂，

·包含MAGE-A3蛋白或肽的MAGE抗原，

·包含肽EVDPIGHLY的MAGE抗原，

·与载体蛋白融合或缀合的MAGE抗原或肽，例如，其中载体蛋白选自蛋白D、NS1或CLytA或其片段，和/或

·进一步包含佐剂的MAGE特异性免疫治疗剂，例如，其中佐剂包括以下一种或多种，或其组合：3D-MPL；铝盐；含CpG的寡核苷酸；含皂苷的佐剂，如QS21或ISCOMs；水包油乳状液；和脂质体。

本发明也延伸到免疫治疗，如癌免疫治疗，特别是Mage免疫治疗在制备用于治疗患者(如指定为治疗的反应者的癌患者)的药物中的用途。

观察到一个最初表征为非反应者的患者在放射治疗后随后表征为反应者。有趣的是，本发明人也认为例如通过使患者接受放射治疗，或施用炎症刺激剂，如干扰素(例如咪喹莫特，例如局部施用)或TLR3(例如WO 2006/054177中的描述)、4、7、8或TLR9激动剂(例如含有CpG基序，特别施用其高剂量，如每Kg施用0.1-75mg，例如每周施用)，可以在至少一些非反应者中诱导反应者谱。参见例如Krieg，A.M.，Efler，S.M.，Wittpoth，M.，Al Adhami，M.J.& Davis，H.LInduction of systemic TH1-like innate immunity in normal volunteersfollowing subcutaneous but not intravenous administration of CPG 7909，asynthetic B-class CpG oligodeoxynucleotide TLR9 agonist.J.Immunother.27，460-471(2004)。

高剂量的CpG可以例如吸入或皮下施用。

尽管不希望受到理论的限制，推定放射治疗刺激系统炎症反应/免疫应答，其一旦激发，则使得患者(或其中的肿瘤组织)对免疫治疗更有反应性。

因此，本发明进一步提供了通过刺激系统免疫应答，例如通过施用免疫刺激剂而诱导反应者谱的方法。

本发明进一步提供了Mage特异性免疫治疗在制备用于治疗患有表达Mage的肿瘤的患者或接受了治疗(如手术、化疗或放疗)以除去/治疗表达Mage的肿瘤的患者的药物中的用途，所述患者表达本发明的基因标记。

一旦诱导了反应者谱，则可以施用免疫治疗。

一方面，本发明提供了Mage特异性免疫治疗在制备用于治疗患有表达Mage的肿瘤的患者的药物中的用途，所述患者的特征在于它们的肿瘤表达选自表1或本发明的其它实施方案的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因。

本发明也提供了Mage特异性免疫治疗在制备用于治疗易复发表达Mage的肿瘤的患者的药物中的用途，所述患者的特征在于它们的肿瘤表达选自表1或本发明的其它实施方案的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31种基因。

有利地，本发明可以允许医生靶定将从接受合适的免疫治疗获得临床益处的患者群体。预期在筛选后，至少60％，如70、75、80、85％或更多认为是/表征为反应者的患者将从免疫治疗获得临床益处，这比目前通常用诸如癌治疗的治疗观察到的水平有显著增加。

有利地，如果癌免疫治疗是与化疗同时给予，或在化疗后给予，它可能有助于增加患者的免疫应答(其可能已经被化疗消耗)。

适用于本发明的抗原特异性癌免疫治疗剂(ASCIs)可以例如包括能够增强Mage特异性免疫应答的那些。所述免疫治疗剂可能能够增强对Mage基因产物，例如Mage-A抗原，如Mage-A3的免疫应答。免疫治疗剂通常包含来自Mage基因产物的至少一个表位。所述表位可能作为肽抗原存在，其任选共价连接于载体，并且任选有佐剂存在。或者，可以使用更大的蛋白片段。例如，用于本发明的免疫治疗剂可以包含相应于MAGE-A1的氨基酸195-279或包含所述氨基酸的抗原。但是，当合适地提供时，使用的片段和肽必须能够增强Mage特异性免疫应答。可以用于本发明的肽的实例包括MAGE-3.A1九肽EVDPIGHLY[Seq.ID No 36](参见Marchand等，International Journal of Cancer 80(2)，219-230)，以及以下MAGE-A3肽：

FLWGPRALV；           [Seq.ID No 37]

MEVDPIGHLY；          [Seq.ID No 38]

VHFLLLKYRA；          [Seq.ID No 39]

LVHFLLLKYR；         [Seq.ID No 40]

LKYRAREPVT；         [Seq.ID No 41]

ACYEFLWGPRALVETS；和 [Seq.ID No 42]

TQHFVQENYLEY；       [Seq.ID No 43]

替代的ASCIs包括癌睾丸抗原，如PRAME、LAGE1、LAGE2等，其详细内容可以从www.cancerimmunity.org/CTdatabase获得。

癌免疫治疗可以基于，例如下文讨论的一种或多种抗原。

在本发明的一个实施方案中，要使用的抗原可以由MAGE肿瘤抗原组成，或包含MAGE肿瘤抗原，所述MAGE肿瘤抗原例如MAGE 1、MAGE 2、MAGE 3、MAGE 4、MAGE 5、MAGE 6、MAGE 7、MAGE8、MAGE 9、MAGE 10、MAGE 11或MAGE 12。编码这些MAGE抗原的基因位于X染色体上，并且它们的编码序列彼此有64-85％的同源性(De Plaen，1994)。这些抗原有时称作MAGE A1、MAGE A2、MAGEA3、MAGE A4、MAGE A5、MAGE A6、MAGE A7、MAGE A8、MAGEA9、MAGE A 10、MAGE A11和/或MAGE A12(MAGE A家族)。在一个实施方案中，抗原是MAGE A3。

在一个实施方案中，也可以使用来自两个另外的MAGE家族，即MAGE B组和MAGE C组之一的抗原。MAGE B家族包括MAGE B1(也称作MAGE Xp1和DAM 10)、MAGE B2(也称作MAGE Xp2和DAM 6)、MAGE B3和MAGE B4-Mage C家族目前包括MAGE C1和MAGE C2。

概括地，MAGE蛋白可以定义为含有朝向蛋白的C末端定位的核心序列标记(例如，关于MAGE A1，即一种309个氨基酸的蛋白，核心标记相应于氨基酸195-279)。

因此，核心标记的共有模式描述如下，其中x代表任何氨基酸，小写残基是保守的(允许保守变体)，大写残基是完全保守的。核心序列标记

LixvL(2x)I(3x)g(2x)apEExiWexl(2x)m(3-4x)Gxe(3-4x)gxp(2x)11t(3x)VqexYLxYxqVPxsxP(2x)yeFLWGprA(2x)Et(3x)kv

保守取代是公知的，并且通常作为序列比对计算机程序中的默认评分矩阵。这些程序包括PAM250(DayhoftM.O.等，(1978)，“A model ofevolutionary changes in proteins”，In“Atlas of Protein sequence andstructure”5(3)M.O.Dayhoft(ed.)，345-352)，国家生物医学研究基金会，华盛顿，和Blosum 62(Steven Henikoft and Jorja G.Henikoft(1992)，“Amino acid substitution matricies from protein blocks”)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89(Biochemistry)：10915-10919。

概括地，以下组内的取代是保守取代，而组之间的取代认为是非保守的。所述组是：

i)天冬氨酸/天冬酰胺/谷氨酸/谷氨酰胺

ii)丝氨酸/苏氨酸

iii)赖氨酸/精氨酸

iv)苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸

v)亮氨酸/异亮氨酸/缬氨酸/甲硫氨酸

vi)甘氨酸/丙氨酸

通常，并且在本发明的上下文中，MAGE蛋白的同一性将是大约50％或更高，例如70、80、90、95或99％同一性，在该核心区中具有MAGE A1的氨基酸195-279。

MAGE蛋白衍生物也是本领域已知的，参见WO 99/40188。所述衍生物适用于治疗性疫苗制剂(免疫治疗剂)，其适用于治疗一些肿瘤类型。

已经基于MAGE-3蛋白鉴定了一些CTL表位。一种这样的表位，即MAGE-3.A1，是位于MAGE-3蛋白的氨基酸168-176之间的九肽序列，当与MHC I类分子HLA.A1联合呈递时，其构成CTLs的特异性表位。最近，通过在黑素瘤细胞和自体淋巴细胞的混合培养物中设置CTL应答的能力，鉴定了MAGE-3蛋白的肽序列上的两个额外的CTL表位。这两个表位分别具有HLA.A2(Van der Bruggen，1994)和HLA.B44(Herman，1996)等位基因的特异性结合基序。

在本发明的另外的实施方案中，肿瘤抗原可以包含以下抗原之一或其免疫原性部分或由以下抗原之一或其免疫原性部分组成，所述免疫原性部分能够指导对抗原的免疫应答：

SSX-2；SSX-4；SSX-5；NA17；MELAN-A；酪氨酸酶；LAGE-1；NY-ESO-1；PRAME；P790；P510；P835；B305D；B854；CASB618(描述于WO00/53748)；CASB7439(描述于WO01/62778)；C1491；C1584；和C1585。

在一个实施方案中，抗原可以包含P501S(也称作prostein)，或由P501S组成。P501S抗原可以是重组蛋白，其将P501S蛋白的大部分与细菌融合蛋白组合在一起，所述融合蛋白包含肺炎链球菌的蛋白LytA的C末端部分，其中插入了破伤风类毒素的P2通用T辅助肽，所述融合蛋白即WO03/104272中描述的包含CLytA-P2-CLyta(“CPC”融合配偶体)的融合体；在一个实施方案中，抗原可以包含以下成分或由以下成分组成：肾母细胞瘤基因表达的WT-1、或包含大约或近似氨基酸1-249的其N末端片段WT-1F；由Her-2/neu基因表达的抗原或其片段。在一个实施方案中，Her-2/neu抗原可以是WO00/44899中描述的以下融合蛋白之一。

在另一实施方案中，抗原可以包含以下成分或由以下成分组成：“HER-2/neu ECD-ICD融合蛋白”，也称作“ECD-ICD”或“ECD-ICD融合蛋白”，其是指包含HER-2/neu蛋白的胞外域(或其片段)和胞内域(或其片段)的融合蛋白(或其片段)。在一个实施方案中，该ECD-ICD融合蛋白不包括HER-2/neu跨膜域的主要部分，或不包括任何HER-2/neu跨膜域。

在另一实施方案中，抗原可以包含以下成分或由以下成分组成：“HER-2/neu ECD-PD融合蛋白”，也称作“ECD-PD”或“ECD-PD融合蛋白”，或“HER-2/neu ECD-ΔPD融合蛋白”，也称作“ECD-ΔPD”或“ECD-ΔPD融合蛋白”，其是指包含HER-2/neu蛋白的胞外域(或其片段)和磷酸化域(或其片段，如ΔPD)的融合蛋白(或其片段)。在一个实施方案中，ECD-PD和ECD-ΔPD融合蛋白不包括HER-2/neu跨膜域的主要部分，或不包括任何HER-2/neu跨膜域。

在一个实施方案中，抗原可以包含与免疫融合体或表达增强子配偶体链接的Mage或其它合适的蛋白。融合蛋白可以包括杂合蛋白，其包含两种或更多种与给定疾病相关的抗原，或融合蛋白可以是抗原和表达增强子配偶体的杂合体。

抗原和配偶体可以是化学缀合的，或可以表达为重组融合蛋白。在一个实施方案中(其中抗原和配偶体表达为重组融合蛋白)，这可能使得能够与非融合蛋白相比，在表达系统中产生更高的水平。因此，融合配偶体可以辅助提供T辅助表位(免疫融合配偶体)，优选由人识别的T辅助表位，和/或辅助以比天然重组蛋白更高的产率表达蛋白(表达增强子)。在一个实施方案中，融合配偶体既可以是免疫融合配偶体，也可以是表达增强配偶体。

在本发明的一个实施方案中，可以使用的免疫融合配偶体来源于蛋白D，即革兰氏阴性菌流感嗜血杆菌B的一种表面蛋白(WO91/18926)，或其衍生物。蛋白D衍生物可以包含蛋白的前1/3，或近似或大约蛋白的前1/3，具体地，它可以包含N末端的前100-110个氨基酸，或近似N末端的前100-110个氨基酸。

在一个实施方案中，融合蛋白包含蛋白D的前109个残基(或来自其的108个残基)或氨基酸20-127。

可以使用的其它融合配偶体包括来自流感病毒的非结构蛋白NS1(血凝素)。典型地，可以利用NS1的N末端的81个氨基酸，但也可以使用不同的片段，前提是它们包括T辅助表位。

在另一实施方案中，免疫融合配偶体是称作LytA的蛋白。LytA来源于肺炎链球菌，其合成N-乙酰-L丙氨酸酰胺酶，即酰胺酶LytA(由LytA基因(Gene，43(1986)265-272页)编码)，它是一种特异性降解肽聚糖主链中的某些键的自溶素。LytA蛋白的C末端结构域负责与胆碱或与一些胆碱类似物如DEAE的亲和力。已经利用了该特性来开发表达大肠杆菌C-LytA的质粒，该质粒用于表达融合蛋白。已经描述了在氨基末端含有C-LytA片段的杂合蛋白的纯化(Biotechnology：10，(1992)795-798页)。在一个实施方案中，可以使用分子的C末端部分。该实施方案可以利用存在于C末端中，从残基178开始的LytA分子的重复部分。在一个实施方案中，LytA部分可以掺入残基188-305。

在一个实施方案中，Mage蛋白可以包含衍生的游离硫醇。所述抗原描述于WO 99/40188中。具体地，可以使用羧酰胺化或羧甲基化的衍生物。

在本发明的一个实施方案中，肿瘤相关抗原包含Mage-A3-蛋白D分子。该分子的核苷酸和氨基酸序列示于seq ID No 35中。该抗原和下文概括的抗原更详细描述于WO 99/40188中。

在本发明的另一实施方案中，肿瘤相关抗原可以包含任意以下融合蛋白：

脂蛋白D片段、MAGE1片段和组氨酸尾的融合蛋白；NS1-MAGE3和组氨酸尾的融合蛋白；CLYTA-MAGE1-组氨酸的融合蛋白；CLYTA-MAGE3-组氨酸的融合蛋白。

本发明的另一实施方案包括利用核酸免疫治疗剂，其包含编码本文描述的Mage特异性肿瘤相关抗原的核酸分子。所述序列可以插入合适的表达载体，并且用于DNA/RNA接种。表达核酸的微生物载体也可以用作载体送递的免疫治疗剂。所述载体包括例如痘病毒、腺病毒、甲病毒和利斯特氏菌。

用于获得核酸序列和生产表达载体的常规重组技术描述于Maniatis等，Molecular Cloning-A Laboratory Manual；Cold SpringHarbor，1982-1989。

对于基于蛋白的免疫治疗剂，本发明的蛋白以液体形式或冻干形式提供。

通常预期每个人类剂量将包含1-1000μg蛋白，优选30-300μg。

本文描述的方法可以包含组合物，进一步包含疫苗佐剂和/或免疫刺激性细胞因子或趋化因子。

用于本发明的合适的疫苗佐剂是可以商购的，例如弗氏不完全佐剂和完全佐剂(Difco Laboratories，Detroit，MI)；Merck佐剂65(Merckand Company，Inc.，Rahway，NJ)；AS-2(SmithKline Beecham，Philadelphia，PA)；铝盐，如氢氧化铝凝胶(明矾)或磷酸铝；钙、铁或锌盐；酰化酪氨酸的不溶性悬浮液；酰化糖；阳离子或阴离子衍生的多糖；聚磷腈；生物可降解的微球；单磷酰脂质A和quil A。细胞因子，如GM-CSF或白介素-2、-7或-12和趋化因子也可以用作佐剂。

在制剂中，可能理想的是佐剂组合物诱导主要是Th1型的免疫应答。高水平的Th1-型细胞因子(如IFN-γ、TNFα、IL-2和IL-12)倾向于有利于诱导对施用的抗原的细胞介导的免疫应答。根据一个实施方案(其中应答主要是Th1型)，Th1型细胞因子的水平将增加到高于Th2型细胞因子水平的程度。采用标准测定可以容易地评估这些细胞因子的水平。关于细胞因子家族的综述，参见Mosmann and Coffman，Ann.Rev.Immunol.7：145-173，1989。

因此，可以用合适的佐剂诱导主要是Th1型的应答，包括，例如，单磷酰脂质A，如3-脱氧-酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)与铝盐的组合。WO 98/50399、WO 01/34617和WO 03/065806中公开的3D-MPL或其它toll样受体4(TLR4)配体，如氨基团烷基氨基葡糖苷磷酸酯也可以单独用于产生主要是Th1型的应答。

其它可以优先诱导Th1型免疫应答的已知佐剂包括TLR9激动剂，如含有未甲基化的CpG的寡核苷酸。该寡核苷酸的特征在于CpG二核苷酸是未甲基化的。所述寡核苷酸是公知的，并且描述于例如WO96/02555。

合适的寡核苷酸包括：

寡核苷酸1：TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT(CpG 1826)[Seq ID No44]

寡核苷酸2：TCT CCC AGC GTG CGC CAT(CpG 1758)[Seq ID No45]

寡核苷酸3：ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG[SeqID No 46]

寡核苷酸4  TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT(CpG 2006，CpG7909)[Seq ID No 47]

寡核苷酸5  TCC ATG ACG TTC CTG ATG CT(CpG 1668)[Seq ID No48]

含CpG的寡核苷酸也可以单独使用，或与其它佐剂组合。例如，增强的系统涉及含CpG的寡核苷酸与皂苷衍生物的组合，特别是WO00/09159和WO 00/62800中公开的CpG和QS21的组合。

该制剂可以另外包含水包油乳状液和/或生育酚。

另一种合适的佐剂是皂苷，例如QS21(Aquila BiopharmaceuticalsInc.，Framingham，MA)，它可以单独使用或与其它佐剂组合。例如，增强的系统涉及单磷酰脂质A和皂苷衍生物的组合，例如WO 94/0015中公开的QS21和3D-MPL的组合，或反应原性较低的组合物，其中QS21被胆固醇猝灭，如WO 96/33739中的描述。其它合适的制剂包含水包油乳状液和生育酚。WO 95/17210中描述了一种特别有效的佐剂制剂，它涉及在例如水包油乳状液中的QS21、3D-MPL和生育酚。

在另一实施方案中，佐剂可以配制在脂质体组合物中。

使用的3D-MPL的量通常是小的，但是取决于免疫治疗制剂，可以是每剂1-1000μg的范围，优选每剂1-500μg，更优选每剂1-100μg。

在一个实施方案中，佐剂系统包含三种免疫刺激剂：CpG寡核苷酸、3D-MPL和QS21，它们存在于脂质体制剂中或水包油乳状液中，如WO 95/17210中的描述。

本发明的佐剂或免疫治疗剂中的CpG或免疫刺激性寡核苷酸的量通常是小的，但是取决于免疫治疗制剂，可以是每剂1-1000μg的范围，优选每剂1-500μg，更优选每剂1-100μg。

用于本发明的佐剂中的皂苷的量可以是每剂1-1000μg的范围，优选每剂1-500μg，更优选每剂1-250μg，最优选每剂1-100μg。

通常，预期每个人类剂量将包含0.1-1000μg抗原，优选0.1-500μg，优选0.1-100μg，最优选0.1-50μg。可以通过包括观察接种的受试者中的合适免疫应答的标准研究确定特定免疫治疗剂的最优量。在最初接种后，受试者可以接受足够隔开的一次或几次加强免疫。

其它合适的佐剂包括Montanide ISA 720(Seppic，France)、SAF(Chiron，California，United States)、ISCOMS(CSL)、MF-59(Chiron)、Ribi Detox、RC-529(GSK，Hamilton，MT)和其它氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯(AGPs)。

因此，提供了用于本发明的方法中的免疫原性组合物，其中包含本文公开的抗原和佐剂，其中佐剂包含3D-MPL、QS21、CpG寡核苷酸、聚乙烯醚或酯中的一种或多种，或这些佐剂的两种或多种的组合。免疫原性组合物内的抗原可以水包油或油包水乳状液载体或脂质体制剂存在。

在一个实施方案中，佐剂可以包含3D-MPL、QS21和免疫刺激性CpG寡核苷酸中的一种或多种。在一个实施方案中，存在所有三种免疫刺激剂。在另一实施方案中，3D-MPL和QS21存在于水包油乳状液中，并且不存在CpG寡核苷酸。

用于本发明的方法中的组合物可以包含药物组合物，其中包含存在于药学可接受的赋形剂中的本文描述的肿瘤相关抗原，或融合蛋白。

实施例

实施例1

MAGE008 Mage黑素瘤临床试验

在这个正在进行的试验中，recMAGE-A3蛋白(如Seq Id No 35所示的重组mage融合蛋白)与两种不同的免疫佐剂，即AS02B(QS21，MPL)或AS15(QS21，MPL和CpG7909)组合。目的是在安全谱、临床反应和免疫应答方面区分这些佐剂。

在该实验中，两种佐剂组合物由两种免疫刺激剂的混合物组成：

1.QS21(来自南美树木-南美皂皮树(Quillaja Saponaria Molina)的纯化的天然存在的皂苷分子)，和

2.MPL(3脱氧-乙酰化单磷酰脂质A-脂质A的去毒衍生物，衍生自明尼苏达沙门氏菌LPS)。

AS02B是QS21和MPL的水包油乳状液。

在动物模型中，已经成功显示这些佐剂诱导体液免疫应答和TH1型细胞介导的免疫应答，包括产生IFNα的CD4和CD8T细胞(Moore等，1999；Gérard等，2001)。此外，注射配制在这种类型的佐剂中的重组蛋白，导致诱导系统抗肿瘤应答：实际上，显示接种的动物受到保护，免受基因工程化而表达肿瘤抗原的鼠肿瘤细胞的攻击，并且显示消退中的肿瘤受到CD8、CD4和NK细胞以及巨噬细胞的高度浸润。

第二种佐剂系统是AS15：除了MPL和QS21，它在脂质体制剂中含有第三种免疫刺激剂，即CpG7909(原本称作上文的CpG2006)。在动物模型(主要是小鼠)中，已经显示加入CpG7909进一步改进诱导的免疫应答和抗肿瘤反应(Krieg and Davis，2001；Ren等，2004)。CpG寡脱氧核苷酸(ODNs)直接通过TLR9触发而刺激树突细胞激活。此外，在小鼠中，CpG7909的系统应用显著增加转移的T细胞浸润到肿瘤中(Meidenbauer等，2004)。

研究概述

1.设计

MAGE008试验是

·开放的

·双臂的(two-arm)(AS02B vs.AS15)

·总共68个患者

如上文所述，recMAGE-A3蛋白与AS02B或AS15佐剂系统组合。

2.患者群体

给具有区域性或远处皮肤和/或淋巴结病变的进行性转移黑素瘤患者(不能切除的III期和IV期M1a)施用recMAGE-A3蛋白。通过定量PCR评估肿瘤的MAGE-A3基因表达。选择的患者以前没有接受过黑素瘤治疗(recMAGE-A3作为一线治疗给予)并且没有内脏疾病。

3.免疫方案

佐剂设置

佐剂(手术后)设置中的用于疾病的治疗方法的方案可以包括根据以下方案施用本文描述的抗原：

在前5-8次接种时以3周的间隔施用抗原，然后在接下来的8、9或更多次接种中以3个月的间隔施用。

可以在指出的准确时间框架施用抗原，或可以根据需要或实践，在准确间隔前或后1、2、3或4天给予抗原。该方案的一个实例示于下表。

诱导：以3周的间隔接种5次，例如第0、3、6、9、12周或0、

      6、9、12周

维持：以3个月的间隔接种9次

或者，可以2周的间隔最初接种，例如，以2周的间隔注射6次，然后是合适的维持治疗。

活跃疾病

用于活跃或不能切除的疾病，例如黑素瘤中的治疗方法的方案包括：在治疗的前6个月-1年，以2或3周的间隔施用本文描述的抗原。方案可以包括以下注射模式：对于前4-10次接种，可以2周的间隔给予抗原，然后对于随后的4-10次接种，以3周的间隔给予抗原，然后对于随后的3-7次接种，以6周的间隔给予抗原。然后，可以继续长期治疗，其中以3个月的间隔接种3-5次，然后对于随后的3-5次接种，以6个月的间隔接种。

可以在指出的准确时间框架施用抗原，或可以根据需要或实践，在准确间隔前或后1、2、3或4天给予抗原。

该方案的一个实例示于下表：

周期1：以2周的间隔接种6次(第1，3，5，7，9，11周)

周期2：以3周的间隔接种6次(第15，18，21，24，27，30周)

周期3：以6周的间隔接种4次(第34，40，46，52周)

长期治疗：以3个月的间隔接种4次，例如，随后以6个月的

          间隔接种4次

对于上述两种方案，都可以根据需要在治疗后给予额外的接种。

为了筛选上述临床试验的可能参与者，我们在免疫之前接受了肿瘤活检(作为冷冻的肿瘤样品)。从这些样品，我们提取了RNA用于定量PCR。这种纯化RNA的量非常高，并且它适用于微阵列分析。因此，我们通过微阵列分析了肿瘤样品。目的是鉴定一组与临床反应相关的基因，这样可以合适地鉴定和选择可能从这种抗原特异性癌免疫治疗剂获益的患者。仅仅对来自签署了微阵列分析的知情同意书的患者的活检物进行了基因谱分析。

材料和方法

肿瘤标本

使用的30个肿瘤标本(接种前)来自Mage008Mage-3黑素瘤临床试验。这些是在RNA稳定溶液RNAlater中新鲜冷冻保存的。

RNA纯化

用Tripure法-Tripure提取(Roche目录号1667165)纯化肿瘤总RNA。随后通过使用RNeasy Mini试剂盒进行提供的方案-具有DNA酶处理的清扫方案(Qiagen目录号74106)

http://wwwl.qiagen.com/literature/handbooks/PDF/RNAStabilizationAndP urification/FromAnimalAndPlantTissuesBacteria YeastAndFungi/RNY Mi ni/1035969HB.pdf。

www.roche-applied-science.com/PROD INF/MANUALS/napi man/pdf/cha pter4/page 152-158.pdf

RNA量控制

最初用260nm下的光密度和Quant-IT RiboGreen RNA测定试剂盒(Invitrogen-Molecular probes R11490)完成RNA定量。

http://probes.invitrogen.com/media/pis/mp11490.pdf。

采用Agilent生物分析仪评估28s和18s核糖体RNA峰的量。

用于微阵列分析的RNA标记和扩增

由于在临床研究中接受的小的活检物大小，结合RNA的标记使用扩增方法，用于微阵列分析。

Nugen 3’ovation生物素试剂盒(50ngRNA的标记-Ovation生物素系统目录；2300-12，2300-60)

http://www.nugeninc.com/html/03 products2.html

采用50ng总RNA的起始输入。

微阵列芯片

利用Affymetrix HU-U133.Plus 2.0基因芯片，因为这些是迄今为止可以从供应商获得的最多的芯片(基于人类基因组计划)。这些芯片覆盖约47,000个可能的基因转录物。

微阵列杂交和扫描

根据标准Affymetrix方案洗涤和扫描杂交的芯片：Affymetrix基因芯片表达分析方案可以从

http://www.affymetrix.com/support/technical/manual/expression manual.a ffx下载。

必须用于Affymetrix微阵列工作站的扫描仪是http://www.affymetrix.com/products/instruments/specific/scanner 3000.aff x。

数据标准化

然后用RMA对荧光扫描的数据进行标准化，使得能够比较各个芯片。以下参考文献描述了该方法。

Irizarry RA，Hobbs B，Collin F，Beazer-Barclay YD，Antonellis KJ，Scherf U，Speed TP.

Exploration，normalization，and summaries of high densityoligonucleotide array probe level data.Biostatistics.2003Apr；4(2)：249-64。

数据分析

用3个独立的方法产生基因列表，以区分反应者和非反应者患者。这些方法是1.Spotfire，2.Baldi BH和3.Arrayminer。

Baldi分析方法可以从以下网站获得：

http://www.igb.uci.edu/～pfbaldi/software and servers htm。

spotfire软件可以购自网站http://www.spotfire.com。arrayminer软件可以购自http://www.optimaldesign.com/ArrayMiner/ArrayMiner.htm。

所有数据分析都是用R统计学软件(可以获自www.r-project.org)和各种用于R的Bioconductor软件包(可以获自www.bioconductor.org)进行的。

预先处理原始数据，用于通过RMA进行背景校正、标准化和探针概括(Irizarry RA，Hobbs B，Collin F，Beazer-Barclay YD，Antonellis KJ，Scherf U，Speed TP.Exploration，normalization，and summaries of highdensity oligonucleotide array probe level data.Biostatistics.2003Apr；4(2)：249-64)。

通过两种不同的统计学方法计算任何两组之间的差异基因表达，所述方法即RankProduct(Breitling，R.，Armengaud，P，Amtmann，A.，andHerzyk，P(2004)Rank Products：A simple，yet powerful，new method todetect differentially regulated genes in replicated microarray experiments，FEBS Letter，57383-92)和CyberT(P.Baldi and A.D.Long，＂A BayesianFramework for the Analysis of Microarray Expression Data：Regularizedt-Test and Statistical Inferences of Gene Changes＂，Bioinformatics，17，6，509-519，(2001))方法。

在每种上述方法中，用Benjamini-Hochberg的方法(Y.Benjaminiand Y.Hochberg，Controlling the fal se di scovery rate：a practical andpowerful approach to multiple testing，J.Roy.Stat.Soc.B57(1995))进行多个检验的校正，并且对于假发现率，选择5％的阈值；因此，要考虑为差异表达的，基因必须具有小于或等于0.05的校正的p值。

Baldi-BH等同于随后是Benjamini-Hochberg校正的CyberT。

1.Spotfire分析

图1中概括了患者样品(来自命名为Mage008的临床研究项目)的分析结果。

作为第一步，进行监督的比较，以发现能够簇集的一组基因。两个显示了临床反应的患者(患者67和59)落在非反应者的簇内。两个是非反应者的患者(患者3和39)落在指定为反应者的簇内。也发现反应的患者落在交叉簇(即图中重叠的区域)的范围内。但是，有两个是非反应者的患者落在该重叠区域内。

在图1中，反应者是患者27和38(全/完全临床反应者)，患者2、10、20、26-1、26-2、59和67(混合反应者)和患者19、23、65和75(稳定疾病)。图1中的非反应者是患者3、5、8、9、13、14、15、16、28、30、36、37、39、52、55、56、60和66。

2.Baldi BH分析

该软件设计用于微阵列实验中的统计学监督的基因分类。鉴定了100种最重要的基因的列表，其定义两个组。参见下文图2。簇集比spotfire更有效，其中大多数反应者存在于反应者簇中。但是，我们仍然发现同样的患者是位于错误的簇中的非反应的(患者3、39)，和反应的患者(67和59)。

在图2中，反应者是患者27和38(全/完全临床反应者)，患者2、10、20、26-1、26-2、59和67(混合反应者)和患者19、23、65和75(稳定疾病)。图2中的非反应者是患者3、5、8、9、13、14、15、16、28、30、36、37、39、52、55、56、60和66。

3.Arrayminer分析

该软件采用“训练和检验”方法对基因分类。在该方法中，该软件首先鉴定用于训练类的辨别组的标记，类似于经典的交叉验证研究。

这里由于分析，仅仅存在反应者或非反应者簇，没有重叠区域。这里仍然有样品的错误分类，特别是患者59和67，他们都对治疗有反应，但在该分析中，是在非反应者簇中。患者3、14、39、52和66是非反应者，但是采用该分析，他们位于反应者簇中。

在图3中，反应者是患者27和38(全/完全临床反应者)，患者10、20、26-1、26-2、59和67(混合反应者)和患者19、23、65和75(稳定疾病)。图3中的非反应者是患者3、5、8、9、13、14、15、16、28、30、36、37、39、52、55、56、60和66。

三种方法的组合

一起使用这三种方法，以发现将以高显著性定义标记的一组共有的探针。建立了比较所有结果的维恩图解。参见图4。发现36个探针组的列表是在所有这三个程序中共有的(表1B)。这36个探针组随后用于反应和非反应患者的监督的簇集。由这36个探针组鉴定的基因形成了本发明的特定方面。

改变倍数定义

在诸如Arrayminer的程序中，可以计算基因表达的改变倍数。这显示在表1B中，并且是两个组，如反应者与非反应者之间的平均基因表达的改变。计算改变倍数相关的统计值，并且在以下基因中是更显著的，即其中每组中的患者之间表达水平的可变性较小，并且组间差异较大。

显示在热图上的基因表达

图5是热图(给定患者的多种基因的表达水平的示意图)，其上可以看见通过有颜色的框在Y轴中表示的基因的个体表达和X轴中的患者。将所有样品中每种基因的表达水平标准化为平均值0，标准差为1，将这些标准化的值编码为颜色梯度。

Affymetrix阵列具有11个可用于询问每种基因的探针对。理想地，来自所有这11个探针的信号强度应该是相同的，因为它们都询问相同的基因。但是，探针组中各个探针之间存在大量差异。探针组中的探针信号的模式称作“探针反应模式”。Robust Multi-array Average＂(RMA)软件利用基于模型的算法掺入来自多个微阵列的信息，用于计算基因的表达。在合适校正背景，并且对探针强度进行分位数标准化后，将探针反应模式拟合在RMA软件中的附加模型上的多个阵列中。这些算法使用拟合的模型来检测行为异常的探针，随后将这些探针排除在计算基因表达之外。因此，预期来自这些基于模型的算法的基因表达可以提供更具有可再现性的结果。RMA利用随机模型来估计基因表达，这可能是评估基因表达的更好方式。在RMA软件中实现算法。

图4：预测性的36个探针组主要相应于与免疫浸润和激活相关的基因的上调。这些基因包括HLA II类、白介素-2受体γ、T细胞受体基因(TRBV19，TRAT1，TRGC2)、粒酶和CD69。

疗效的增加

如本文的描述，基因谱分析使得能够鉴定可能对recMAGE-A3治疗有反应的一个亚组的患者。该亚组相应于患者群体的约30％。具有该基因谱的患者显示可以获得高得多的有效性水平。实际上，随着早期鉴定对于抗-MAGE-A3免疫敏感的患者，该治疗的有效性可能增加到远远高于其它目前的癌症治疗的水平。这也导致患者的依从性更好。例如，在100个黑素瘤患者中，将发现60个表达MAGE-A3。如果这些患者都接受recMAGE-A3注射，则其中的10个将有反应；导致15％的有效率。但是，如果在60个表达MAGE-A3的患者中进行基因谱分析，预测仅仅他们之中的14个对该治疗敏感的患者将接受recMAGE-A3注射。其它46个患者将接受另一种治疗。这14个患者中的10个将对治疗有反应，导致71％的有效率。

其它肿瘤类型中的基因谱

也在NSCLC研究中进行了基因谱分析。但是，由于该实验是用盲法进行的，仅仅可以获得初步数据。认为在黑素瘤中观察到的该标记也存在于IB和II期NSCLC中。初步数据表明大约30％的患者存在免疫应答和免疫细胞浸润的特征性基因谱标记，表明他们将对ASCI治疗有反应。

图5显示了对于一些基因，30个单独的患者的表达谱。

图5a显示了对于两种基因，31个患者的表达谱。

实施例2

用机器学习方法预测患者的临床结局

材料和方法

用于微阵列分析的肿瘤标本、RNA纯化、质量控制、标记和扩增

使用的肿瘤标本(接种前)来自Mage-3黑素瘤临床试验(MAGE008)。按照上文的实施例1，保存这些样品，制备RNA，标记并扩增。在与基因芯片杂交前检查RNA样品的质量。该实施例中仅仅使用了来自认为与基因芯片充分杂交的样品的数据(总共61个样品)。

微阵列芯片、杂交和扫描

如在上文第一个实施例(本文称作实施例1)的材料和方法部分，采用Affymetrix HG-U133.Plus2.0基因芯片，并且按照其中的描述杂交和扫描。

数据处理和标准化

处理荧光扫描的数据图像，并且用GCRMA算法[2，3]的R2.3.1[1]执行进行标准化。

基因表达矩阵的非特异性过滤

在计算差异表达前，以非特异性(即不依赖于实验组)的方式过滤基因表达矩阵。采用了4种方法：

1.panp过滤：采用在panp R软件包[4]中执行的panp方法，对于所有阵列测量值，得到表明给定样品中是表达基因(存在指令，P)或不表达基因(不存在指令，A)的指令。仅仅保留在整个实验样品中显示至少一个P指令的探针组，用于随后的计算。

2.SD过滤：在整个样品中计算每个探针组的标准差(SD)，仅仅保留SD高于所有SD的第75个百分位的探针组。

3.IQR过滤：在整个样品中计算每个探针组的四分位差(IQR)，仅仅保留IQR高于所有IQR的第7个百分位的探针组。

4.SH过滤：在整个样品中计算每个探针组的SD，用genefilter软件包[5]的shorth函数，在R2.3.1下计算SD shorth(含所有数据的最短间隔)的中点，仅仅保留SD高于shorth的探针组，用于随后的计算。

计算差异表达

根据以下2个统计学程序，在R2.3.1程序中计算接种后显示或不显示临床益处的患者组(随后称作反应者(R)或非反应者(NR)组)之间的差异表达：

1.在genefilter软件包中执行的常规t检验，和

2.改变的(规则化的、缓和的)t检验，用于解释标准t检验下基因特异性变异的不佳估计值，如在LPE R软件包[7]中执行的Jain等的方法[6]，或在limma R软件包[9]中执行的Smyth的方法[8]，或Baldi和Long的方法[10]，也称作Cyber-T[11]。

用在multtest软件包[13]中执行的Benjamini-Hochberg方法[12]，在R2.3.1下进行通过将假发现率(FDR)控制为5％而进行的多个检验的校正。

基因谱标准化

为了使探针组具有可比的低和高水平表达，并且强调差异谱而不是绝对谱，在探针组水平进一步对数据标准化。采用了两种基因水平标准化方案：

1.IQR标准化，其中在每个探针组的测量值中扣除其样品中值，并且除以其IQR。

2.Z评分标准化，其中在每个探针组的测量值中扣除其样品中值，并且除以其SD。

机器学习算法

用R 2.3.1程序下运行的MLInterfaces软件包[14]中通过界面连接的14种机器学习算法(或预测性规则)来训练临床结局预测模型，并且在通过非特异性过滤、差异表达、基因标准化程序计算的报道物列表下预测Mage008患者临床结局。这些算法是knn(k-最近邻，kNN，分类软件包的函数)，nnet(神经网络)，gbm(普遍化的加强回归)，lvq1(学习向量量化1，naiveBayes(原初贝斯分类器)，svm(支持向量机)，1da(线性判别算法)，rpart(回归分隔)，stat.diag.da(对角线判别分析)，randomforest(随机森林)，bagging，ipredknn(k-最近邻函数形式ipred软件包，等同于knn形式分类软件包)，slda(稳定的线性判别分析)，pamr(partition around medoids，也称作最近缩小质心分类器)。除了KNN规则外，所有这些算法都使用默认参数，其中检验范围为1-7的k的偶数值。

当合适时，将编码在xval函数中的MLinterfaces的Leave-one-out(LOO)方案用于交叉验证，而不重新计算每个交叉验证环上的报道物列表。通过将错误预测的样品的数目除以每个患者组或类(R或NR)的样品总数，计算错误分类率。

在MLInterfaces软件包外使用一些MLIinterfaces界面预测规则(nnet，1da，naiveBayes)作为直接指令，得到相关的分类器，其可以用于不依赖用于训练模型的数据的外部数据组中。

用在MiPP R文库中执行并且在R 2.3.1下运行的MiPP算法[15，16]来减少参与报道物列表的探针组数目。随着优化训练组的线性判别分析预测值的10倍交叉验证，在提交的列表中选择最佳报道物，并且进一步减少到给出检验组的线性判别分析预测值的最优化总体错误分类误差的报道物。总体错误分类误差或率计算为错误分类的患者的总数与组患者总数的比值。

结果

用于训练和检验部分定义的患者样品分层

用完整的61个样品数据组的31个样品亚部分训练和检验第一次尝试中的分类模型；其余的30个样品保留用于随后的模型评估。

从31个样品数据组亚部分确定一些训练和检验部分。用训练部分计算报道物列表(即，要用于患者样品的临床结局预测的差异表达的基因)并且建立用于临床结局预测的机器学习算法权重。检验部分使得能够不依赖于用于构建预测模型的患者而评估模型性能。也根据交叉验证程序在训练部分上进行了模型评估。

来自31个样品的数据组亚部分的训练和检验部分定义如下：

1.第一训练部分，其含有5个反应者和5个非反应者，给检验部分留下21个患者；

2.第二训练部分，其含有10个反应者和11个非反应者，给检验部分留下10个患者；

3.最后一种训练部分，其含有所有31个患者(13个反应者和18个非反应者)。在该最后一种分层中，没有给检验部分留下患者，将仅仅通过交叉验证程序评估分类模型。

在分类中表现最佳的差异表达计算过程的鉴定

根据材料和方法部分的描述预先处理基因表达数据，并且标准化，其中考虑整个数据组。根据各种程序，计算对每个训练/检验部分计算的反应者和非反应者之间的差异表达(DE)。

如下构建DE计算框架：

1.基因表达矩阵的非特异性过滤：panp过滤，或不进行，随后是SD、IQR或SH过滤，或不进行。

2.DE的计算：t检验或改变的(规则化的、缓和的)t检验，如在LPE R软件包中执行的Jain等的方法，或在limma R软件包中执行的Smyth的方法，或Baldi和Long的方法(Cyber-T)，随后是多重检验校正，或不进行。

3.基因谱标准化：IQR或Z评分标准化，或不进行。

选择使三个可获得的训练/检验分层中至少两个分层中的训练和检验部分二者的总体错误分类率最小的过程。错误分类率是通过比较由KNN预测规则给出的预测临床结局与给定的临床结局而获得的。

发现了7种DE过程使根据KNN规则的总体错误分类率最小：

-不对多重检验进行校正，并且与panp过滤无关的t检验；

-SH过滤器，不对多重检验进行校正，并且与panp过滤无关的t检验；

-SD过滤器，不对多重检验进行校正的t检验；

-SD过滤器，不对多重检验进行校正的t检验，Z-评分标准化；

-IQR过滤器，不对多重检验进行校正的t检验，IQR标准化。

这些过程的最小总体错误分类率如下：

-5个反应者与5个非反应者分层中是0％，这是通过leave-one-out交叉验证评价的，因此对所有患者正确分类。

-21个患者的检验部分中是21％，这是由来自从5个反应者与5个非反应者训练组定义的模型的这些患者的直接预测而给出的。正确预测了80％的患者。

-13个反应者与10个非反应者分层中是12％，这是通过交叉验证评估的，正确预测了88％的患者。

发现其它训练/检验分层的性能是不具有信息量的(即没有DE过程会聚到最小化的错误分类率)，因此没有提到。

最后一个过程，即IQR过滤器，不对多重检验进行校正的t检验，IQR标准化，是优选的，因为用比其它6个过程(k＝3)更高的k值(k＝5)获得了最小化的错误分类率。预期用更高的k值工作，将促进其它设置中的预测性模型的变换，因为高的k值产生认为朝向训练组的偏倚较小的更简单的模型。

该过程产生了489个Affymetrix探针组的报道物列表。该报道物列表在表4A中给出，作为Affymetrix探针组鉴定以及基因名称和符号。

外部验证：最佳临床结局预测模型的独立评估

用最佳的DE计算和基因表达处理过程(IQR过滤器，不对多重检验进行校正的t检验，IQR标准化)从13个反应者/18个非反应者训练部分建立KNN预测模型(k＝5)。

然后从该模型直接预测以前留下的独立患者的临床结局。在这30个独立患者中，仅仅15个是有信息量的(即具有表征的临床结局)。基于这15个有信息量的患者计算错误分类率，用于模型评估。

根据该预测模型，错误分类率是34％，因此66％的独立患者正确预测了临床结局。

通过其它分类规则改进临床结局预测模型

基于随KNN规则选择的最佳DE(和表达标准化)处理，尝试了其它分类(预测)规则，以最终增加预测模型性能。除KNN外，评估了13种其它的规则。对于每种选择的、为KNN规则而行使的DE处理，在数据组的13个反应者/18个非反应者部分上训练每种其它的规则，通过交叉验证在训练组上评估其预测性能，并且通过直接预测在30个患者样品的独立组上评估其预测性能。

通过在训练组上的交叉验证，评估出其它的分类规则不改进错误分类率，最低错误分类率保持不变，即12％的样品错误预测(88％的患者指定到他们的正确临床结局)。

但是，对于上述优选的DE处理，神经网络规则确实改进了30个可获得的患者中的15个具有信息量的患者的独立组中的错误分类率，使其从KNN规则给出的34％减少到30％(即正确预测了一个额外的患者)，同时使其在训练组的交叉验证评估中最低。随后，神经网络规则使得能够不依赖于用于训练模型的患者而正确预测70％的患者。

此外，在预测模型性能的进一步评估中，当对于所有30个外部患者样品都可获得临床结局时，即，当所有独立的患者对于错误分类率计算都具有信息量时，最低错误分类误差变成26％，即74％的患者是正确分类的。在具有信息量的样品数目方面，在更广泛的数据组上获得的该最佳性能是由1da规则给出的。naiveBayes规则也能够给出28％的错误分类率，即正确预测72％的患者的临床结局。但是，采用kNN和nnet规则的错误分类率分别变为35％和41％。该性能是基于使用表4A的基因列表和探针。

执行优选的分类器，预测其它患者活检物的临床结局。

为了利用举例的神经网络分类器的其它转移性黑素瘤样品，在15个具有信息量的样品外部组中产生30％的错误分类，可以在R session(一种统计学程序)中使用以下R代码：

library(nnet)

set.seed(1234)

predict(nn，data，type＝”class”)

其中

-数据是含有要分类的样品的489个报道物(表4A)表达数据的数据框(GCRMA样品标准化和IQR基因标准化的)。样品组织成列，报道物成行。

-nn是附录A中所示nnet类的R目标。

可以通过编制以下R代码模块，重复产生1da(线性判别分析)分类器

library(MASS)

predict(1da，data，type＝”class”)

其中

-数据同前；

-1da是附录B中所示1da类的R目标。

原初贝斯分类器在以下R编码下工作：

library(e1071)

predict(nb，data，type＝”class”)

其中

-数据同前；

-nb附录C中所示naiveBayes类的R目标。

减少489个探针组的报道物列表的大小同时保持相同的分类性能

用MiPP算法确定是否可能基于预测模型减少IQR过滤器，不对多重检验进行校正的t检验，IQR标准化中涉及的报道物的数目，同时保持相同的错误分类率。实际上，在更短的报道物列表下工作，对于分类器跟踪目的(例如，从基于微阵列的形式变换为定量RT-PCR形式)来说更方便。

给MiPP处理提交489个探针组的微阵列数据：在13R/18NR训练部分上选择11个分类探针组，足够实现最低总体错误分类误差，为了获得独立患者的最低总体错误分类率，在30个具有信息量的外部样品数据组中进一步鉴定出最少需要其中的4个探针组。

然后将这4个探针组的报道物列表用于13R/18NR数据分层的leave-one-out交叉预测作为训练组，并且在所有14个预测规则下30个具有信息量的患者部分的直接预测作为外部检验组。对于大多数规则，LOO性能增加(对于1da和naiveBayes等，高至错误分类率的3％)，而svm和gbm规则下的外部数据组的错误分类率保持在28％。

下表描述了4个探针组的模型中涉及的基因的身份：

探针           基因           基因

组ID           符号           名称

207651_at      GPR171         G蛋白偶联的受体171

205392_s_at    CCL14          趋化因子(C-C基序)配体14

212233_at      MAP1B          微管相关蛋白1B

206204_at      GRB14          生长因子受体结合的蛋白14。

实施例3

用定量聚合酶链反应(Q-PCR)预测患者的临床结局

材料和方法

肿瘤标本和RNA纯化

使用的30个肿瘤标本(接种前)来自MAGE-A3黑素瘤临床试验(MAGE008)。按照上文的实施例1，保存这些样品，并且提取RNA。

cDNA合成和定量PCR扩增

用M-MLV逆转录酶(Invitrogen)和寡(dT)或随机引物将2μg总RNA逆转录为cDNA。

采用TaqMan化学和7900序列检测系统(Applied Biosystems)通过定量PCR扩增不同的感兴趣的基因。

用标准的96孔板或

免疫谱分析测定(TaqMan低密度阵列-TLDA-Applied Biosystems)扩增基因。TLDA准备使用引物和探针预先包被的384孔板。

7900设备是完全集成的系统，用于实时检测PCR，该系统包括96孔或TLDA热循环仪、诱导荧光的激光、电耦合的装置检测器、计算机和实时序列检测软件。

在标准的96孔板中，使用TF，TAQMAN，PCR REAGENT CORE试剂盒(Applied Biosystems)，通过聚合酶链反应扩增相应于50ng总RNA的cDNA。引物和探针列于表5。

对于

免疫谱分析测定，使用TF，TAQMAN，PCR REAGENTCORE试剂盒(Applied Biosystems)，通过聚合酶链反应扩增相应于仅仅lng RNA的cDNA。包括在该阵列中的基因列于表6。

数据处理和标准化

针对H3F3A(标准的96孔板)或GUSB和PGK1(TLDA)管家基因(也称作恒定基因)的几何平均值对所有PCR数据进行标准化。

随后对表达值进行对数转换。

单变量统计学分析

用SAS软件进行方差分析(ANOVA1)，以显著选择能够区分反应者与非反应者组的基因。第一组包含14个反应者患者，第二组包含15个非反应者患者。每种基因的分析独立于其它基因。

根据区分两组的能力，选择了IL7R、CD3D、CD52、UBD、GPR171、GMZK、PRKCQ、STAT4、TRDV2、TRAT1、TRBV19、CD69、INDO1、CD45R、CD45RO、FoxP3、CD20、CCL5、FASLG、GNLY、GZMB、PRF1、IFNG、ICOS、TBX21、CD8A、CD3E、CXCL10、CXCL11、IRF1、TLR7和CXCR3基因。对于每种基因，p值都<0.0001。对于每种基因，在平均值之间证明了显著差异(反应者/非反应者)。

也对于所有基因(表7A)计算了两组之间的几何平均值比，范围是3.4-21.2。

关联分析

在30种基因之间计算了关联矩阵(表8)，显示所有这些基因都是非常好地相关的。

对数回归模型

用Proc logistic(SAS软件)进行通过对数回归的分析。通常用对数回归分析研究二元反应和一组解释性变量之间的关系。

预测物的数目太大，并且使用所有可能的回归是不可行的。因此，采用了逐步选择。该程序给出了对于指定标准具有良好值(高)的模型：评分卡方。这类似于在多重线性回归中使用SSE或R²。

模型信息是：

数据：29个患者和111种基因。

反应变量：临床状况

反应数目水平：2(反应者-非反应者)

模式：二元分对数

优化技术：Fisher评分

给出最佳评分值卡方(卡方＝16，并且p值<0.0001)的模型是：

分对数(p)＝7.69+5.07log(PRF1)，p是患者是反应者的概率

系数B0(7.69)和B1(5.07)是显著的(p<0.005)

可以用其它标准来检验拟合度

可能性比：23.1429(卡方)且<0.001(p-值)

Wald：6.9250(卡方)且<0.001(p值)

同线性回归一样，计算R²：0.55。

在111种基因中，18种(仅仅具有一个预测物)列于表9中。R2(％)和卡方评分越高，模型/基因越好。

采用PRF1模型，可以正确分类86.6％的患者。

表10给出了用一些其它基因的对数回归计算的正确分类百分比。

组合1种以上的基因，不改进分类性能。

Genex分析

也用来自Genex软件的PCA(主要成分分析)和神经网络分析，用基因PRF1，GZMB，GNLY，CD8A，PRKCQ，FOXP3，IFNG，CCL5，GPR171和TRBV19对30个患者分类。

对于神经网络分析，将5个反应者患者(患者鉴定号27，53，65，119，127)和5个非反应者患者(患者鉴定号8，60，66，81，160)用作训练组。其余的20个患者用作检验组。

图6显示了使用PRF1，GZMB，GNLY，CD8A，PRKCQ，FOXP3，IFNG，CCL5，GPR171和TRBV19基因的主要成分分析。

可以看出，反应者簇集在图6的左侧，非反应者簇集在该图的右侧。标为85、3和154的患者是错误分类的。因此，采用PCA，“正确”分类百分比是85％。

神经网络方法证实了85％的正确分类范围。

比较：微阵列与Q-PCR数据。

通过Q-PCR技术评估的17种基因(表12)已经存在于微阵列基因列表中。因此，这些基因能够区分反应者与非反应者患者，而无论用于检测它们的技术是什么。这些基因形成了本发明的特定方面。表12存在于微阵列和Q-PCR列表中的基因

基因符号                     基因名称

CCL5             趋化因子(C-C基序)配体5

TRAT1            T细胞受体相关跨膜衔接子1

STAT4            转录的信号传导物和激活物4

PRKCQ            蛋白激酶C，θ

GPR171           G蛋白偶联的受体171

UBD              遍在蛋白D

CD52             CD52分子

CD3D             CD3d分子，δ(CD3-TCR复合物)

PRF1             穿孔蛋白1(孔形成蛋白)

CD8A             CD8a分子

CXCL10           趋化因子(C-X-C基序)配体10

CD69             CD69分子

TRBV19           T细胞受体β可变19

TRDV2            T细胞受体δ可变2

IL7R             白介素7受体

GZMK             粒酶K

CD45R            蛋白-酪氨酸磷酸酶，受体型，C(PTPRC)

14种采用Q-PCR技术能够区分反应者与非反应者的基因(表13)不存在于微阵列基因列表中。这可能是由于与微阵列相比，Q-PCR技术的灵敏度更高。

表13.微阵列基因列表中不存在的、用于采用Q-PCR技术对患者分类的基因

基因符号                 基因名称

FASLG             Fas配体(TNF超家族，成员6)

GNLY              颗粒溶素

GZMB              粒酶B(粒酶2，细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1)

IFNG              干扰素，γ

ICOS              可诱导的T细胞共刺激物

TBX21             T-盒21

CD3E              CD3e分子，ε(CD3-TCR复合物)

CXCL11            趋化因子(C-X-C基序)配体11

CXCR3             趋化因子(C-X-C基序)受体3

CD20C             D20分子

FOXP3             叉头盒P3

INDO              吲哚胺-吡咯2，3双加氧酶

IRF1              干扰素调节因子1

TLR7              toll样受体7

因此，一些不存在于微阵列标记中但是已知由免疫细胞表达的基因也能够预测患者的临床结局。

向肿瘤组织的免疫浸润的存在(而不仅仅是有限的基因列表)似乎是预测患者结局的最重要的生物学事件。

例如，微阵列基因列表中存在PRF1和CD8A，并且由CD8T淋巴细胞表达。CD8T淋巴细胞也表达微阵列基因列表中不存在的IFNG。然而，通过Q-PCR，用这种基因也实现了临床反应的良好预测。

与采用微阵列数据的簇集和KNN方案相比，采用q-PCR数据的错误分类的患者数保持在相同的范围。因此，可以用不同的技术和软件对患者分类。

实施例4

用等级簇集方法预测患者的临床结局

材料和方法

肿瘤标本和RNA纯化

使用的67个肿瘤标本(接种前)来自MAGE-A3黑素瘤临床试验(MAGE008)。按照上文的实施例1，保存这些样品，制备RNA，进行质量控制，标记和扩增。在与基因芯片杂交前检查RNA样品的质量。

微阵列芯片、杂交和扫描

如在上文第一个实施例(本文称作实施例1)的材料和方法部分，采用Affymetrix HG-U133.Plus2.0基因芯片，并且按照实施例1的描述杂交和扫描。

数据处理和标准化

按照实施例2的描述，用GCRMA算法的R2.3.1实现，对荧光扫描的数据图像进行处理和标准化。

基因列表的选择

选择41个探针组，用实施例1描述的Arrayminer软件区分反应者与非反应者。

分析参数是：

·训练和检验评估

·2类的预先定义

a.反应者类：PID2，PID65，PID75，PID20，PID10，PID19，PID23，PID26，PID27，PID38，PID67

b.非反应者类：PID14，PID52，PID66，PID37，PID16，PID13，PID55，PID56，PID5，PID60，PID8

其中PID代表患者鉴定号(即给予患者的数字标记)

·每类的最大标记数：25

·每对的标记数：1

·允许多类标记：是

·使用KNN分类：否-使用专有投票方法

获得了50个探针组的列表。由于所有样品中的缺乏状态，除去了9个探针组。上文列出的22个患者的41个探针组的强度列于表11A和11B。

临床状况的预测

用Spotfire软件的等级簇集方法预测67个患者的临床状况。

在进行等级簇集前，用Spotfire中可获得的Z评分计算，针对基因进行数据标准化。

等级簇集的计算选择是：

·簇集方法：完全联系

·相似性测量：欧几里德距离

·序函数：平均值

对包括在AS15(图7和8)或AS02B(图9和10)组中的患者进行该簇集。

采用等级簇集方法，无论佐剂组如何，约58％的患者具有反应者标记。

分别有100％和87.5％的临床获益的患者很好地簇集在AS15和AS02b组中。

分别有71％和52％的具有进展性疾病的患者很好地簇集在AS15和AS02b组中。

在临床获益簇中，AS15和AS02b组中分别有28％和55％的患者具有进展性疾病。当使用AS15佐剂时从MAGE-A3接种临床获益的、具有本发明的反应者基因谱的患者的百分比高于当制剂中采用AS02b佐剂时从MAGE-A3接种临床获益的患者的百分比。

实施例5

诱导反应者谱

患者59的最初活检物(放疗前取样)不具有反应者标记，而他的第二次活检物(放疗后取样)具有反应者标记(数据未示出)，表明病变的放疗可能诱导反应者标记。

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表4A：联系探针组ID和表4的基因列表的表

 

探针组ID	基因符号	基因名称
			218802_at	FLJ20647	NA(不可应用)
224774_s_at	NAV1	神经元导向因子1
			207651_at	GPR171	G蛋白偶联的受体171
205392_s_at	CCL14	趋化因子(C-C基序)配体14
			1555229_a_at	C1S	补体成分1，s亚成分
209774_x_at	CXCL2	趋化因子(C-X-C基序)配体2
			211796_s_at	TRBV3-1	T细胞受体β可变3-1
210972_x_at	TRDV2	T细胞受体δ可变2
			210251_s_at	RUFY3	含RUN和FYVE结构域3
225502_at	DOCK8	胞质分裂的贡献物8
			204224_s_at	GCH1	GTP环化水解酶1(多巴反应性张力失常)
218950_at	CENTD3	矢车菊苷，δ3
			218322_s_at	ACSL5	酰基-CoA合成酶长链家族成员5
228094_at	AMICA1	粘附分子，与CXADR抗原1相互作用
			204116_at	IL2RG	白介素2受体，γ(重度联合免疫缺陷)
202643_s_at	TNFAIP3	肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白3
			209606_at	PSCDBP	血小板白细胞C激酶底物同源性，Sec7和卷曲的-卷曲结构域，结合蛋白
205225_at	ESR1	雌激素受体1
			213193_x_at	TRBC1	T细胞受体β恒定1
204661_at	CD52	CD52抗原(CAMPATH-1抗原)
			216920_s_at	LOC442535	NA
210915_x_at	TRBV19	T细胞受体β可变19
			226218_at	IL7R	白介素7受体
209670_at	TRAC	T细胞受体α恒定
			209949_at	NCF2	中性粒细胞胞质因子2(65kDa，慢性肉芽肿疾病，常染色体2)
226697_at	LOC92689	NA

 

206666_at	GZMK	c(＂粒酶K(粒酶3＂，＂类胰蛋白酶II)＂)
			235831_at	NA	NA
1555630_a_at	RAB34	RAB34，成员RAS致癌基因家族
			207977_s_at	DPT	皮连蛋白
1558290_a_at	PVT1	Pvtl致癌基因同源物，MYC激活物(小鼠)
			215806_x_at	TRGC2	T细胞受体γ恒定2
64064_at	GIMAP5	GTP酶，IMAP家族成员5
			34210_at	CD52	CD52抗原(CAMPATH-1抗原)
213539_at	CD3D	CD3d抗原，δ多肽(TiT3复合物)
			232313_at	TMEM132C	跨膜蛋白132C
201502_s_at	NFKBIA	B细胞抑制剂中的κ轻链多肽基因增强子的核因子，α
			211902_x_at	TRA@	T细胞受体α基因座
217147_s_at	TRAT1	T细胞受体相关跨膜衔接子1
			211144_x_at	LOC442535	NA
224710_at	RAB34	RAB34，成员RAS致癌基因家族
			209795_at	CD69	CD69抗原(p60，早期T细胞激活抗原)
232843_s_at	DOCK8	胞质分裂的贡献物8
			218805_at	GIMAP5	GTP酶，IMAP家族成员5
204057_at	IRF8	干扰素调节因子8
			214470_at	KLRB1	杀伤细胞凝集素样受体亚家族B，成员1
236280_at	NA	NA
			201474_s_at	ITGA3	整联蛋白，α3(抗原CD49C，α3亚基ofVLA-3受体)
235421_at	MAP3K8	促分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶8
			228532_at	Clorf162	染色体1可读框162
205890_s_at	UBD	遍在蛋白D
			209813_x_at	TRGV9	T细胞受体γ可变9
224772_at	NAV1	神经元导向因子1
			224451_x_at	ARHGAP9	Rho GTP酶激活蛋白9
226117_at	TIFA	NA
			213068_at	DPT	皮连蛋白
1569942_at	NA	NA

 

219243_at	GIMAP4	GTP酶，IMAP家族成员4
			202957_at	HCLS1	造血细胞特异性Lyn底物1
218764_at	PRKCH	蛋白激酶C，η
			206118_at	STAT4	转录的信号传导物和激活物4
236203_at	HLA-DQA1	主要组织相容性复合物，II类，DQα1
			206170_at	ADRB2	肾上腺素能，β-2-，受体，表面
239237_at	NA	NA
			214450_at	CTSW	组织蛋白酶W(淋巴痛)
201497_x_at	MYH11	肌球蛋白，重多肽11，平滑肌
			219777_at	GIMAP6	GTP酶，IMAP家族成员6
211654_x_at	HLA-DQB1	主要组织相容性复合物，II类，DQβ1
			205758_at	CD8A	CD8抗原，α多肽(p32)
202644_s_at	TNFAIP3	肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白3
			1558034_s_at	CP	血浆铜蓝蛋白(铁氧化酶)
223235_s_at	SMOC2	SPARC相关的组件钙结合2
			232234_at	C20orf24	染色体20可读框24
1559584_a_at	C16orf54	染色体16可读框54
			205831_at	CD2	CD2抗原(p50)，绵羊红细胞受体
203812_at	SLIT3	分裂同源物3(果蝇)
			222780_s_at	BAALC	脑和急性白血病，细胞质的
218145_at	TRIB3	tribbles同源物3(果蝇)
			242881_x_at	LOC440160	NA
1558972_s_at	C6orf190	染色体6可读框190
			229723_at	TAGAP	T细胞激活GTP酶激活蛋白
235391_at	FAM92A1	具有序列相似性的家族92，成员A1
			219938_s_at	PSTPIP2	脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白2
212587_s_at	PTPRC	蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，C
			210982_s_at	HLA-DRA	主要组织相容性复合物，II类，DRα
211200_s_at	EFCAB2	EF-手钙结合域2
			210260_s_at	TNFAIP8	肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白8
228869_at	SLIC1	NA

 

205987_at	CD1C	CDlc抗原
			213888_s_at	TRAF3IP3	TRAF3相互作用蛋白3
212671_s_at	HLA-DQA1	主要组织相容性复合物，II类，DQα1
			242986_at	NAV1	神经元导向因子1
212999_x_at	HLA-DQB1	主要组织相容性复合物，II类，DQβ1
			212588_at	PTPRC	蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，C
212592_at	IGJ	免疫球蛋白J多肽，免疫球蛋白α和μ多肽的接头蛋白
			203471_s_at	PLEK	血小板白细胞C激酶底物
209671_x_at	TRA@	T细胞受体α基因座
			228054_at	TMEM44	跨膜蛋白44
216191_s_at	TRA@	T细胞受体α基因座
			205419_at	EBI2	EB病毒诱导的基因2(淋巴细胞特异性G蛋白偶联的受体)
220330_s_at	SAMSN1	SAM结构域，SH3结构域和核定位信号，1
			213008_at	KIAA1794	KIAA1794
201425_at	ALDH2	醛脱氢酶2家族(线粒体)
			1552613_s_at	CDC42SE2	CDC42小效应物2
205696_s_at	GFRA1	GDNF家族受体α1
			211339_s_at	ITK	IL2诱导的T细胞激酶
208894_at	HLA-DRA	主要组织相容性复合物，II类，DRα
			228071_at	GIMAP7	GTP酶，IMAP家族成员7
222496_s_at	FLJ20273	NA
			206687_s_at	PTPN6	蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型6
210375_at	PTGER3	前列腺素E受体3(亚型EP3)
			219440_at	RAI2	视黄酸诱导的2
208450_at	LGALS2	凝集素，半乳糖苷结合，可溶的，2(半乳凝集素2)
			203665_at	HMOX1	血红素加氧酶(解环)1
227995_at	NA	NA
			227346_at	ZNFN1A1	锌指蛋白，亚家族1A，1(Ikaros)
205159_at	CSF2RB	集落刺激因子2受体，β，低亲和力(粒细胞-巨噬细胞)
			205559_s_at	PCSK5	前蛋白转变酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型5

 

212886_at	CCDC69	含卷曲的-卷曲结构域69
			1552612_at	CDC42SE2	CDC42小效应物2
205488_at	GZMA	粒酶A(粒酶1，细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶3)
			217767_at	C3	补体成分3
208296_x_at	TNFAIP8	肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白8
			223484_at	C15orf48	染色体15可读框48
204070_at	RARRES3	视黄酸受体反应物(他扎罗汀诱导的)3
			214719_at	LOC283537	NA
209687_at	CXCL12	趋化因子(C-X-C基序)配体12(基质细胞来源的因子1)
			224773_at	NAV1	神经元导向因子1
231882_at	NA	NA
			215223_s_at	SOD2	超氧化物歧化酶2，线粒体
232617_at	CTSS	组织蛋白酶S
			210554_s_at	CTBP2	C末端结合蛋白2
219528_s_at	BCL11B	B细胞CLL/淋巴瘤11B(锌指蛋白)
			207861_at	CCL22	趋化因子(C-C基序)配体22
222592_s_at	ACSL5	酰基-CoA合成酶长链家族成员5
			1554966_a_at	DOC1	NA
204204_at	SLC31A2	溶质载体家族31(酮转运蛋白)，成员2
			219926_at	POPDC3	含突眼结构域3
204135_at	DOC1	NA
			217995_at	SQRDL	硫化物醌还原酶样(酵母)
230233_at	RASGEF1B	RasGEF结构域家族，成员1B
			227265_at	FGL2	纤维蛋白原样2
228372_at	C10orf128	染色体10可读框128
			204912_at	IL10RA	白介素10受体，α
219454_at	EGFL6	EGF样结构域，多重6
			206295_at	IL18	白介素18(干扰素-γ-诱导因子)
226219_at	ARHGAP30	Rho GTP酶激活蛋白30
			218736_s_at	PALMD	palmdelphin
223322_at	RASSF5	Ras相关(RalGDS/AF-6)结构域家族5

 

209603_at	GATA3	GATA结合蛋白3
			204687_at	DKFZP564O0823	NA
222895_s_at	BCL11B	B细胞CLL/淋巴瘤11B(锌指蛋白)
			201010_s_at	TXNIP	硫氧还蛋白相互作用蛋白
226818_at	DTX4	deltex4同源物(果蝇)
			208335_s_at	DARC	Duffy血型，趋化因子受体
213566_at	RNASE6	核糖核酸酶，RNA酶A家族，k6
			205685_at	CD86	CD86抗原(CD28抗原配体2，B7-2抗原)
201531_at	ZFP36	锌指蛋白36，C3H型，同源物(小鼠)
			202391_at	BASP1	脑充足的，膜附着的信号蛋白1
201804_x_at	CKAP1	细胞骨架相关蛋白1
			206082_at	HCP5	HLA复合物P5
206204_at	GRB14	生长因子受体结合的蛋白14
			228563_at	GJA7	间隙连接蛋白，α7，45kDa(连接蛋白45)
219054_at	FLJ14054	NA
			205844_at	VNN1	血管非炎性蛋白1
203741_s_at	ADCY7	腺苷酸环化酶7
			223280_x_at	MS4A6A	跨膜4-结构域，亚家族A，成员6A
205624_at	CPA3	羧肽酶A3(肥大细胞)
			209193_at	PIM1	pim-1致癌基因
210072_at	CCL19	趋化因子(C-C基序)配体19
			226068_at	SYK	脾酪氨酸激酶
216155_at	NAV1	神经元导向因子1
			205484_at	SIT1	信号传递阈值调节跨膜衔接子1
228812_at	NA	NA
			219368_at	NAP1L2	核小体装配蛋白1样2
206407_s_at	CCL13	趋化因子(C-C基序)配体13
			203761_at	SLA	Src样衔接子
236295_s_at	NOD3	NA
			206099_at	PRKCH	蛋白激酶C，η

 

217143_s_at	TRD@	T细胞受体δ基因座
			218899_s_at	BAALC	脑和急性白血病，细胞质的
229391_s_at	RP1-93H18.5	NA
			219093_at	FLJ20701	NA
219710_at	SH3TC2	SH3结构域和三十四肽重复2
			206978_at	CCR2	趋化因子(C-C基序)受体2
204655_at	CCL5	趋化因子(C-C基序)配体5
			211991_s_at	HLA-DPA1	主要组织相容性复合物，II类，DPα1
223922_x_at	MS4A6A	跨膜4-结构域，亚家族A，成员6A
			208983_s_at	PECAM1	血小板/内皮细胞粘附分子(CD31抗原)
222108_at	AMIGO2	具有Ig样结构域的粘附分子2
			1553102_a_at	CCDC69	含卷曲的-卷曲结构域69
221698_s_at	CLEC7A	C型凝集素结构域家族7，成员A
			206637_at	P2RY14	嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14
226459_at	PIK3AP1	磷酸肌醇-3-激酶衔接蛋白1
			209613_s_at	ADH1B	醇脱氢酶IB(I类)，β多肽
225802_at	top1MT	拓扑异构酶(DNA)I，线粒体
			224859_at	CD276	CD276抗原
209480_at	HLA-DQB1	主要组织相容性复合物，II类，DQβ1
			219213_at	JAM2	连接粘附分子2
208747_s_at	C1S	补体成分1，s亚成分
			224356_x_at	MS4A6A	跨膜4-结构域，亚家族A，成员6A
226625_at	TGFBR3	转化生长因子，β受体III(β聚糖，300kDa)
			1554240_a_at	ITGAL	c(＂整联蛋白，αL(抗原CD11A(p180)，淋巴细胞功能相关的抗原1＂，＂α多肽)＂)
202948_at	IL1R1	白介素1受体，I型
			219666_at	MS4A6A	跨膜4-结构域，亚家族A，成员6A
215193_x_at	HLA-DRB1	主要组织相容性复合物，II类，DRβ1
			232024_at	GIMAP2	GTP酶，IMAP家族成员2
1559263_s_at	ZC3H12D	含锌指CCCH型的12D
			219737_s_at	PCDH9	原钙黏着蛋白9

 

222838_at	SLAMF7	SLAM家族成员7
			227983_at	MGC7036	NA
223809_at	RGS18	G蛋白信号传递调节剂18
			213831_at	HLA-DQA1	主要组织相容性复合物，II类，DQα1
203416_at	CD53	CD53抗原
			226841_at	MPEG1	NA
228552_s_at	SSBP4	单链DNA结合蛋白4
			231262_at	NA	NA
206898_at	CDH19	钙黏着蛋白19，2型
			210835_s_at	CTBP2	C末端结合蛋白2
227584_at	NAV1	神经元导向因子1
			223059_s_at	FAM107B	具有序列相似性的家族107，成员B
221671_x_at	IGKC	免疫球蛋白κ恒定
			205786_s_at	ITGAM	整联蛋白，αM(补体成分3受体3亚基)
216194_s_at	CKAP1	细胞骨架相关蛋白1
			209312_x_at	HLA-DRB1	主要组织相容性复合物，II类，DRβ1
235639_at	CDH19	钙黏着蛋白19，2型
			233562_at	MGC16291	NA
232476_at	DDEF2	发育和分化增强因子2
			202510_s_at	TNFAIP2	肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白2
222484_s_at	CXCL14	趋化因子(C-X-C基序)配体14
			207277_at	CD209	CD209抗原
204724_s_at	COL9A3	胶原，I型X，α3
			239196_at	ANKRD22	锚蛋白重复结构域22
209734_at	NCKAP1L	NCK相关蛋白1样
			212977_at	CMKOR1	趋化因子孤独受体1
204670_x_at	HLA-DRB5	主要组织相容性复合物，II类，DRβ5
			208885_at	LCP1	淋巴细胞胞质蛋白1(L-丝束蛋白)
209612_s_at	ADH1B	醇脱氢酶IB(I类)，β多肽
			233955_x_at	CXXC5	CXXC指5
228776_at	GJA7	间隙连接蛋白，α7，45kDa(连接蛋白45)

 

1553906_s_at	FGD2	FYVE，含RhoGEF和PH结构域2
			221760_at	MAN1A1	甘露糖苷酶，α，1A类，成员1
223361_at	C6orf115	染色体6可读框115
			229390_at	RP1-93H18.5	NA
203915_at	CXCL9	趋化因子(C-X-C基序)配体9
			223058_at	FAM107B	具有序列相似性的家族107，成员B
219789_at	NPR3	利尿钠肽受体C/鸟苷酸环化酶C(心房利尿钠肽受体C)
			205285_s_at	FYB	FYN结合蛋白(FYB-120/130)
203868_s_at	VCAM1	血管细胞粘附分子1
			204236_at	FLI1	弗罗德白血病病毒整合1
224516_s_at	CXXC5	CXXC指5
			202368_s_at	TRAM2	易位相关膜蛋白2
224795_x_at	IGKC	免疫球蛋白K恒定
			235238_at	SHC4	SHC(含Src同源2结构域)家族，成员4
227791_at	SLC9A9	溶质载体家族9(钠/氢交换物)，成员9
			207238_s_at	PTPRC	蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，C
204897_at	PTGER4	前列腺素E受体4(亚型EP4)
			213975_s_at	LILRB1	白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族B(具有TM和ITIM结构域)，成员1
228964_at	PRDM1	含PR结构域1，具有ZNF结构域
			228362_s_at	RP1-93H18.5	NA
244061_at	ARHGAP15	Rho GTP酶激活蛋白15
			1553313_s_at	SLC5A3	溶质载体家族5(肌醇转运蛋白)，成员3
212538_at	DOCK9	胞质分裂的贡献物9
			226043_at	GPSM1	G蛋白信号传递调节物1(AGS3样，秀丽新杆线虫)
1405_i_at	CCL5	趋化因子(C-C基序)配体5
			204222_s_at	GLIPR1	GLI致病相关的1(神经胶质瘤)
221087_s_at	APOL3	载脂蛋白L，3
			203932_at	HLA-DMB	主要组织相容性复合物，II类，DMβ
225895_at	SYNPO2	突触足蛋白2
			221651_x_at	NA	NA

 

231929_at	NA	NA
			229543_at	RP1-93H18.5	NA
211367_s_at	CASP1	胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸肽酶(白介素1，β，转变酶)
			210038_at	PRKCQ	蛋白激酶C，θ
205403_at	IL1R2	白介素1受体，I型I
			220066_at	CARD15	胱天蛋白酶募集结构域家族，成员15
1555812_a_at	ARHGDIB	Rho GDP解离抑制剂(GDI)β
			208306_x_at	HLA-DRB4	主要组织相容性复合物，II类，DRβ4
218854_at	SART2	由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原2
			203523_at	LSP1	淋巴细胞特异性蛋白1
207992_s_at	AMPD3	一磷酸腺苷脱氨酶(同工型E)
			228660_x_at	SEMA4F	sema结构域，免疫球蛋白结构域(Ig)，跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域，(脑信号蛋白)4F
218170_at	ISOC1	含异解酶结构域1
			1555759_a_at	CCL5	趋化因子(C-C基序)配体5
227253_at	HPS3	Hermansky-Pudlak综合征3
			211990_at	HLA-DPA1	主要组织相容性复合物，II类，DPα1
212998_x_at	HLA-DQB1	主要组织相容性复合物，II类，DQβ1
			204778_x_at	HOXB7	同源框B7
204834_at	FGL2	纤维蛋白原样2
			205039_s_at	ZNFN1A1	锌指蛋白，亚家族1A，1(Ikaros)
232543_x_at	ARHGAP9	Rho GTP酶激活蛋白9
			209710_at	GATA2	GATA结合蛋白2
200612_s_at	AP2B1	衔接子相关的蛋白复合物2，β1亚基
			201487_at	CTSC	组织蛋白酶C
201939_at	PLK2	马球样激酶2(果蝇)
			203547_at	CD4	CD4抗原(p55)
228376_at	GGTA1	糖蛋白，α-半乳糖基转移酶1
			207574_s_at	GADD45B	生长停滞和DNA破坏可诱导的，β
213560_at	GADD45B	生长停滞和DNA破坏可诱导的，β

 

219525_at	FLJ10847	NA
			204411_at	KIF21B	驱动蛋白家族成员21B
200953_s_at	CCND2	细胞周期蛋白D2
			201859_at	PRG1	蛋白聚糖1，分泌颗粒
223044_at	SLC40A1	溶质载体家族40(铁调节的转运蛋白)，成员1
			213537_at	HLA-DPA1	主要组织相容性复合物，II类，DPα1
216841_s_at	SOD2	超氧化物歧化酶2，线粒体
			205081_at	CRIP1	富含半胱氨酸的蛋白1(肠)
226382_at	LOC283070	NA
			219519_s_at	SIGLEC1	唾液酸结合Ig样凝集素1，唾液酸粘附素
1558586_at	ZNF11B	锌指蛋白11B
			217028_at	CXCR4	趋化因子(C-X-C基序)受体4
217478_s_at	HLA-DMA	主要组织相容性复合物，II类，DMα
			204438_at	MRC1	甘露糖受体，C型1
211366_x_at	CASP1	胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸肽酶(白介素1，β，转变酶)
			204249_s_at	LMO2	仅LIM结构域2(斜方蛋白样1)
221081_s_at	DENND2D	含DENN/MADD结构域2D
			32128_at	CCL18	趋化因子(C-C基序)配体18(肺和激活调节的)
220005_at	P2RY13	嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，13
			209924_at	CCL18	趋化因子(C-C基序)配体18(肺和激活调节的)
242458_at	ANGPTL1	促血管生成素样1
			230391_at	NA	NA
213475_s_at	ITGAL	c(＂整联蛋白，αL(抗原CD11A(p180)，淋巴细胞功能相关的抗原1＂，＂α多肽)＂)
			207458_at	C8orf51	染色体8可读框51
235306_at	GIMAP8	GTP酶，IMAP家族成员8
			227780_s_at	NA	NA
205841_at	JAK2	詹那斯激酶2(一种蛋白酪氨酸激酶)
			202687_s_at	TNFSF10	肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10
212067_s_at	C1R	补体成分l，r亚成分

 

236908_at	ACPL2	酸性磷酸酶样2
			223827_at	TNFRSF19	肿瘤坏死因子受体超家族，成员19
213652_at	PCSK5	前蛋白转变酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型5
			219631_at	LRP12	低密度脂蛋白相关蛋白12
1557116_at	NA	NA
			208981_at	PECAM1	血小板/内皮细胞粘附分子(CD31抗原)
209685_s_at	PRKCB1	蛋白激酶C，β1
			238488_at	IPO11	输入蛋白11
1568736_s_at	DLGAP1	盘，大(果蝇)同源物相关蛋白1
			238439_at	PRKAR2B	蛋白激酶，cAMP依赖性，调节的，I型I，β
205027_s_at	MAP3K8	促分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶8
			211742_s_at	EVI2B	亲嗜性病毒整合位点2B
202269_x_at	GBP1	鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa
			204533_at	CXCL10	趋化因子(C-X-C基序)配体10
229163_at	CAMK2N1	钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II抑制剂1
			1556579_s_at	MED12L	RNA聚合酶II转录的介导物，亚基12同源物(酵母)样
201566_x_at	ID2	DNA结合抑制剂2，显性失活螺旋-环-螺旋蛋白
			201220_x_at	CTBP2	C末端结合蛋白2
214677_x_at	IGLJ3	免疫球蛋白λ连接3
			235175_at	GBP4	鸟苷酸结合蛋白4
232001_at	LOC439949	NA
			228427_at	FBXO16	F-盒蛋白16
214617_at	PRF1	穿孔蛋白1(孔形成蛋白)
			202369_s_at	TRAM2	易位相关膜蛋白2
202625_at	LYN	v-yes-l Yamaguchi肉瘤病毒相关的致癌基因同源物
			213618_at	CENTD1	矢车菊苷，δ1
209970_x_at	CASP1	胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸肽酶(白介素1，β，转变酶)
			218035_s_at	FLJ20273	NA
206715_at	TFEC	转录因子EC
			1563473_at	PPP1R16B	蛋白磷酸酶1，调节性(抑制剂)亚基16B

 

204118_at	CD48	CD48抗原(B细胞膜蛋白)
			201137_s_at	HLA-DPB1	主要组织相容性复合物，II类，DPβ1
230538_at	SHC4	SHC(含Src同源2结构域)家族，成员4
			1568822_at	GTPBP5	GTP结合蛋白5(推定的)
229625_at	GBP5	鸟苷酸结合蛋白5
			212233_at	MAP1B	微管相关蛋白1B
209202_s_at	EXTL3	外生骨疣(多个)样3
			209083_at	CORO1A	冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白，1A
205226_at	PDGFRL	血小板来源的生长因子受体样
			227640_s_at	RP9	色素性视网膜炎9(常染色体显性)
223168_at	RHOU	ras同源物基因家族，成员U
			1553132_a_at	MTAC2D1	含膜靶定(串联重复)C2结构域1
214038_at	CCL8	趋化因子(C-C基序)配体8
			219505_at	CECR1	猫眼综合征染色体区，候选物1
214669_x_at	IGKC	免疫球蛋白κ恒定
			233123_at	SLC40A1	溶质载体家族40(铁调节的转运蛋白)，成员1
209195_s_at	ADCY6	腺苷酸环化酶6
			204846_at	CP	血浆铜蓝蛋白(铁氧化酶)
204642_at	EDG1	内皮分化，鞘脂类G蛋白偶联的受体，1
			239744_at	RGS3	G蛋白信号传递调节剂3
206545_at	CD28	CD28抗原(Tp44)
			228339_at	NA	NA
218739_at	ABHD5	含自水解酶结构域5
			224358_s_at	MS4A7	跨膜4-结构域，亚家族A，成员7
1559425_at	PRKCH	蛋白激酶C，η
			231577_s_at	GBP1	鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa
231032_at	LOC286071	NA
			207655_s_at	BLNK	B细胞接头
242546_at	NA	NA
			211066_x_at	PCDHGC3	原钙黏着蛋白γ亚家族C，3
216714_at	CCL13	趋化因子(C-C基序)配体13

 

1562031_at	JAK2	詹那斯激酶2(一种蛋白酪氨酸激酶)
			212763_at	CAMSAP1L1	钙调蛋白调节的血影蛋白相关蛋白1样1
205440_s_at	NPY1R	神经肽Y受体Y1
			227458_at	CD274	CD274抗原
226303_at	PGM5	磷酸葡糖变位酶5
			204613_at	PLCG2	磷脂酶C，γ2(磷脂酰肌醇特异性的)
202688_at	TNFSF10	肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10
			221477_s_at	SOD2	超氧化物歧化酶2，线粒体
201236_s_at	BTG2	BTG家族，成员2
			205569_at	LAMP3	溶酶体相关的膜蛋白3
215121_x_at	IGLC1	免疫球蛋白λ恒定1(Mcg标记)
			202255_s_at	SIPA1L1	信号诱导的增殖相关1样1
215051_x_at	AIF1	同种异体移植炎性因子1
			209138_x_at	IGLC2	免疫球蛋白λ恒定2(Kern-Oz-标记)
232311_at	B2M	β-2-微球蛋白
			1555756_a_at	CLEC7A	C型凝集素结构域家族7，成员A
221756_at	MGC17330	NA
			238544_at	IGF1R	胰岛素样生长因子1受体
204512_at	HIVEP1	人免疫缺陷病毒I型增强子结合蛋白1
			230728_at	FKBP14	FK506结合蛋白14，22kDa
201720_s_at	LAPTM5	溶酶体相关的多次跨膜的膜蛋白5
			223395_at	ABI3BP	ABI基因家族，成员3(NESH)结合蛋白
200905_x_at	HLA-E	主要组织相容性复合物，I类，E
			202207_at	ARL4C	ADP-核糖基化因子样4C
207076_s_at	ASS	精氨琥珀酸合酶
			211368_s_at	CASP1	胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸肽酶(白介素1，β，转变酶)
204628_s_at	ITGB3	整联蛋白，β3(血小板糖蛋白IIIa，抗原CD61)
			207540_s_at	SYK	脾酪氨酸激酶
213603_s_at	RAC2	ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物2(rho家族，小GTP结合蛋白Rac2)

 

1557222_at	NA	NA
			206804_at	CD3G	CD3g抗原，γ多肽(TiT3复合物)
209542_x_at	IGF1	胰岛素样生长因子1(生长调节素C)
			228858_at	NA	NA
207843_x_at	CYB5A	细胞色素b5型A(微粒体)
			223924_at	TTC25	三十四肽重复结构域25
1552497_a_at	SLAMF6	SLAM家族成员6
			241701_at	ARHGAP21	Rho GTP酶激活蛋白21
213819_s_at	FLOT1	阀蛋白1
			213095_x_at	AIF1	同种异体移植炎性因子1
228153_at	IBRDC2	含IBR结构域2
			213007_at	KIAA1794	KIAA1794
217525_at	OLFML1	嗅介蛋白样1
			204220_at	GMFG	神经角质成熟蛋白，γ
203508_at	TNFRSF1B	肿瘤坏死因子受体超家族，成员1B
			217629_at	NA	NA
226659_at	DEF6	在FDCP中6同源物差异表达的(小鼠)
			200904_at	HLA-E	主要组织相容性复合物，I类，E
206571_s_at	MAP4K4	促分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶激酶4
			232746_at	CMKOR1	趋化因子孤独受体1
1563461_at	NA	NA
			204233_s_at	CHKA	胆碱激酶α
226865_at	NA	NA
			22736l_at	HS3ST3B1	硫酸乙酰肝素(葡糖胺)3-O-磺基转移酶3B1
204923_at	CXorf9	染色体X可读框9
			204774_at	EVI2A	亲嗜性病毒整合位点2A
202270_at	GBP1	鸟苷酸结合蛋白1，干扰素可诱导的，67kDa
			243099_at	NFAM1	具有ITAM基序1的NFAT激活蛋白
242874_at	NA	NA
			229127_at	ATP5J	ATP合酶，H+转运，线粒体F0复合物，亚基F6
224771_at	NAV1	神经元导向因子1

 

215379_x_at	IGLC2	免疫球蛋白λ恒定2(Kern-Oz-标记)
			222142_at	CYLD	圆柱瘤(头巾式肿瘤综合征)
229367_s_at	GIMAP6	GTP酶，IMAP家族成员6
			212713_at	MFAP4	微原纤维相关蛋白4
214023_x_at	TUBB2B	微管蛋白，β2B
			203413_at	NELL2	NEL样2(鸡)
236583_at	NA	NA
			212657_s_at	IL1RN	白介素1受体拮抗剂
227231_at	KIAA1211	NA
			244023_at	SYK	脾酪氨酸激酶
206134_at	ADAMDEC1	ADAM样，decysin 1
			204894_s_at	AOC3	胺氧化酶，含铜3(血管粘附蛋白1)
204502_at	SAMHD1	SAM结构域和HD结构域1
			218002_s_at	CXCL14	趋化因子(C-X-C基序)配体14
205421_at	SLC22A3	溶质载体家族22(神经元外单胺转运蛋白)，成员3
			215561_s_at	IL1R1	白介素1受体，I型
217138_x_at	IGLV3-25	免疫球蛋白λ可变3-25
			1556185_a_at	NA	NA
219681_s_at	RAB11FIP1	RAB11家族相互作用蛋白1(I类)
			205251_at	PER2	周期同源物2(果蝇)
224896_s_at	TTL	微管蛋白酪氨酸连接酶
			209899_s_at	SIAHBP1	NA
201721_s_at	LAPTM5	溶酶体相关的多次跨膜的膜蛋白5
			241671_x_at	FLJ22536	NA
218499_at	RP6-213H19.1	NA
			235804_at	NA	NA
207677_s_at	NCF4	中性粒细胞胞质因子4，40kDa
			227609_at	EPSTI1	上皮基质相互作用1(乳腺)
227035_x_at	LOC441212	NA
			206385_s_at	ANK3	锚蛋白3，郎飞氏结(锚蛋白G)
1565602_at	PCDH9	原钙黏着蛋白9

 

228908_s_at	C21orf86	染色体21可读框86
			223952_x_at	DHRS9	脱氢酶/还原酶(SDR家族)成员9
38149_at	ARHGAP25	Rho GTP酶激活蛋白25
			235688_s_at	TRAF4	TNF受体相关的因子4
214181_x_at	LST1	白细胞特异性转录物1
			222725_s_at	PALMD	palmdelphin
1555852_at	TAP1	转运蛋白1，ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)
			210319_x_at	MSX2	msh同源框同源物2(果蝇)
220485_s_at	SIRPG	信号调节的蛋白γ

表8(下文).30种基因之间的相关矩阵

表9A 通过对数回归获得的18种最佳模型

 

预测物	R2(％)	卡方评分
			PRF1IRF1GZMBGNLYCD8APRKCQFOXP3IFNGCCL5GPR171TRBV19CD3ETBX21FASLGCXCL10ICOSCXCR3CXCL11	555046454645425245414439443935393522	1614141414141313131211111111101096

表10 用一些基因的对数回归模型计算的正确分类百分比

 

模型	正确分类的患者百分比
		PRF1	86,6％
IRF1	89,7％
		GZMB	82,8％
GNLY	82,8％
		CD8A	82,8％
PRKCQ	89,7％
		FOXP3	86,2％
IFNG	89,7％
		CCL5	79,3％
GPR171	82,8％
		TRBV19	86,2％
CDE3	75,9％
		TBX21	82,8％
FASLG	75,9％
		CXCL10	75,9％
ICOS	75,9％
		CXR3	75,9％
CXCL11	72,4％

1  9.999958e-01                17 4.189989e-06

2  0.000000e+00                18 -6.820198e-06

3  0.000000e+00                19 -6.825022e-06

4  0.000000e+00                20 -3.118923e-05

5  0.000000e+00                21 0.000000e+00

6  9.999958e-01                22 0.000000e+00

7  9.999958e-01                23 4.189989e-06

8  9.999958e-01                24 0.000000e+00

9  9.999958e-01                25 0.000000e+00

10 9.999958e-01                26 4.189989e-06

11 9.999958e-01                27 0.000000e+00

12 0.000000e+00                28 4.189989e-06

13 9.999958e-01                29 4.189989e-06

14 0.000000e+00                30 0.000000e+00

15 0.000000e+00                31 0.000000e+00

16 0.000000e+00

17 9.999958e-01                $lev

18 6.820198e-06                [1]＂NR＂＂R＂

19 6.825022e-06

20 3.118923e-05

21 0.000000e+00                $call

22 0.000000e+00                nnet.formula(formula＝f～.，data＝data，

23 9.999958e-01                MaxNWts＝10000，maxit＝250，

24 0.000000e+00                    size＝2，skip＝FALSE，rang＝0.7，decay＝

25 0.000000e+00                0，Hess＝FALSE，

26 9.999958e-01                    trace＝TRUE，abstol＝1e-04，reltol＝

27 0.000000e+00                1e-08，metric＝＂euclidean＂，

28 9.999958e-01                    subset＝training)

29 9.999958e-01

30 0.000000e+00

31 0.000000e+00

$residuals

[，1]

1  4.189989e-06

2  0.000000e+00

3  0.000000e+00

4  0.000000e+00

5  0.000000e+00

6  4.189989e-06

7  4.189989e-06

8  4.189989e-06

9  4.189989e-06

10 4.189989e-06

11 4.189989e-06

12 0.000000e+00

13 4.189989e-06

14 0.000000e+00

15 0.000000e+00

16 0.000000e+00

附录B：患者的线性判别分析临床结局预测的1da类的R目标

Sprior

       NRR

0.5862069  0.4137931

$counts

NR  R

17  12

                                         第2列

                    $scaling             X213007_at      -3.352605e-02

                         LD1             X213008_at      -4.189798e-03

X1405_i_at     5.944209e-03              X213068_at      2.658290e-02

X1552497_a_at  -1.489159e-03             X213095_x_at    1.421934e-02

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X212592_at       3.516261e-03             X244023_at     -1.018460e-02

X212657_s_at     2.978857e-02             X244061_at     1.229564e-03

X212671_s_at     -2.602076e-02            X32128_at      2.935196e-02

X212713_at       3.233683e-02             X34210_at      3.776762e-03

X212763_at       -3.275778e-03            X38149_at      4.937711e-04

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X212977_at       9.877644e-03

X212998_x_at     5.090511e-03

X212999_x_at     3.695828e-02

         接第2列

$lev

[1]＂NR＂＂R＂

$svd

[1]7.995862

$N

[1]29

$call

1da(formula＝f～.，data＝datatr)

附录C：患者的原初Bayes临床结局预测的naiveBayes类的R目标

$apriori                               第2列

Y                                      Y          [，1]      [，2]

NR R                                     NR -0.3674984  0.5888660

17 12                                    R  0.3219144   0.5336377

tablestables$X1405_i_at                tables$X213539_at

    X1405_i_at                             X213539_at

Y          [，1]      [，2]            Y          [，1]      [，2]

  NR -0.1639258  0.5851902               NR -0.3813796  0.5040301

  R   0.6748740  0.6631486               R   0.3415072  0.2577433

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    X1552497_a_at                          X213560_at

Y          [，1]      [，2]            Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3029996  0.6800071               NR -0.5055000  0.7230271

  R   0.6607734  0.8223674               R   0.2766383  0.2303920

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    X1552612_at                            X213566_at

Y          [，1]      [，2]            Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2523340  0.5485271               NR -0.2311022  0.5691307

  R   0.4450904  0.5434438               R   0.3719339  0.4376776

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    X1552613_s_at                          X213603_s_at

Y          [，1]      [，2]            Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2165343  0.5894093               NR -0.3061774  0.6126919

  R   0.4800677  0.4432806               R   0.3508772  0.5262723

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    X1553102_a_at                          X213618_at

Y          [，1]      [，2]            Y          [，1]     [，2]

  NR -0.2474064  0.5834113               NR -0.3695683  0.681454

  R   0.7071397  0.7121750               R   0.4212985  0.554157

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    X1553132_a_at                          X213652_at

Y          [，1]      [，2]            Y          [，1]      [，2]

  NR -0.1377405  0.3946696               NR -0.2586966  0.4605599

  R   0.4961300  0.4509575               R   0.3270410  0.8177604

tab1es$X1553313_s_at                   tables$X213819_s_at

    X1553313_s_at                          X213819_s_at

Y          [，1]      [，2]            Y          [，1]      [，2]

  NR  0.2393526  0.6100254               NR 0.00122895  0.3972336

  R  -0.3838373  0.3940848               R -0.64986825  0.9085849

tables$X1553906_s_at                   tables$X213831_at

    X1553906_s_at                          X213831_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3915645  0.6474232                     NR -0.3533186  0.4215363

  R   0.2882052  0.3076821                     R   0.1563120  0.3886529

tables$X1554240_a_at                         tables$X213888_s_at

    X1554240_a_at                                X213888_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR 0.01780307  0.4865912                     NR -0.2086168  0.5349552

  R  0.88377535  0.8029798                     R   0.4303498  0.4269851

tables$X1554966_a_at                         tables$X213975_s_at

    X1554966_a_at                                X213975_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.1357018  0.3678133                     NR -0.4990363  0.6803409

  R   0.6662706  0.6833596                     R   0.1878550  0.2710180

tables$X1555229_a_at                         tables$X214023_x_at

    X1555229_a_at                                X214023_x_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2263265  0.3882668                     NR  0.1848739  0.7174998

  R   0.5467680  0.4361597                     R  -0.4325008  0.4810479

tables$X1555630_a_at                         tables$X214038_at

    X1555630_a_at                                X214038_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR  0.2005512  0.3578418                     NR -0.3255701  0.6706608

  R  -0.6088957  0.7683101                     R   0.3599967  0.6048520

tables$X1555756_a_at                         tables$X214181_x_at

    X1555756_a_at                                X214181_x_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2186897  0.5247142                     NR -0.3415893  0.6522400

  R   0.4061700  0.5187056                     R   0.2853699  0.2763122

tables$X1555759_a_at                         tables$X214450_at

    X1555759_a_at                                X214450_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X1555812_a_at                                X214470_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.4493812  0.8437685                     NR -0.2839688  0.4885156

  R   0.4087372  0.6145611                     R   0.4212807  0.3750679

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    X1555852_at                                  X214617_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3431720  0.6409197                     NR -0.3487562  0.4518071

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    X1556185_a_at                                X214669_x_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X1556579_s_at                                X214677_x_at

Y          [，1]       [，2]                  Y          [，1]     [，2]

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    X1557116_at                                    X214719_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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    X1557222_at                                    X215051_x_at

Y           [，1]    [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X1558034_s_at                                  X215121_x_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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    X1558290_a_at                                  X215193_x_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]      [，2]

  NR  0.3179399  0.5555339                       NR -0.2667421  0.7134086

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    X1558586_at                                    X215223_s_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2298781  0.4177707                       NR -0.3883071  0.4910665

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    X1558972_s_at                                  X215379_x_at

Y          [，1]      [，2]                    Y           [，1]      [，2]

  NR -0.2797971  0.5418070                       NR -0.09709331  0.4452099

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    X1559263_s_at                                  X215561_s_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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    X1559425_at                                    X215806_x_at

Y          [，1]      [，2]                    Y            [，1]     [，2]

  NR -0.2287316  0.5560199                       NR -0.007773052 0.3665788

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    X1559584_a_at                                  X216155_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]       [，2]

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    X1562031_at                                    X216191_s_at

Y          [，1]      [，2]                    Y           [，1]      [，2]

  NR -0.3551523  0.4862453                       NR -0.01479148  0.4433394

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    X1563461_at                                X216194_s_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X1563473_at                                X216714_at

Y          [，1]      [，2]                Y[，1][，2]

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    X1565602_at                                X216841_s_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X1568736_s_at                              X216920_s_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X1568822_at                                X217028_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X1569942_at                                X217138_x_at

Y          [，1]      [，2]                Y           [，1]     [，2]

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    X200612_s_at                               X217143_s_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X200905_x_at                               X217478_s_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y           [，1]     [，2]                   Y          [，1]      [，2]

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    X201236_s_at                                  X218002_s_at

Y          [，1]      [，2]                   Y          [，1]      [，2]

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    X201425_at                                    X218035_s_at

Y          [，1]      [，2]                   Y          [，1]      [，2]

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    X201487_at                                    X218170_at

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    X201497_x_at                                  X218322_s_at

Y          [，1]      [，2]                   Y          [，1]      [，2]

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    X201502_s_at                                  X218499_at

Y          [，1]      [，2]                   Y          [，1]      [，2]

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    X201531_at                                    X218736_s_at

Y          [，1]      [，2]                   Y           [，1]      [，2]

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    X201566_x_at                                  X218739_at

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    X201720_s_at                             X218764_at

Y          [，1]      [，2]              Y          [，1]      [，2]

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tables$X201721_s_at                      tables$X218802_at

    X201721_s_at                             X218802_at

Y          [，1]      [，2]              Y          [，1]      [，2]

  NR -0.1677046  0.5133205                 NR -0.3430126  0.4453773

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tables$X201804_x_at                      tables$X218805_at

    X201804_x_at                             X218B05_at

Y          [，1]      [，2]              Y          [，1]      [，2]

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    X201859_at                               X218854_at

Y          [，1]      [，2]              Y          [，1]      [，2]

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    X201939_at                               X218899_s_at

Y          [，1]      [，2]              Y          [，1]      [，2]

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    X202207_at                               X218950_at

Y          [，1]      [，2]              Y          [，1]      [，2]

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    X202255_s_at                             X219054_at

Y          [，1]      [，2]              Y           [，1]    [，2]

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    X202269_x_at                             X219093_at

Y          [，1]      [，2]              Y           [，1]     [，2]

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    X202270_at                               X219213_at

Y          [，1]      [，2]              Y          [，1]      [，2]

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    X202368_s_at                             X219243_at

Y          [，1]      [，2]              Y          [，1]      [，2]

  NR  0.4828523  0.6622996                 NR -0.5195758  0.7578959

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Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                  Y           [，1]     [，2]

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    X202510_s_at                                 X219454_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X202625_at                                   X219505_at

Y          [，1]      [，2]                  Y         [，1]       [，2]

  NR -0.2142036  0.7804199                     NR -0.335471   0.5884701

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    X202643_s_at                                 X219519_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X202687_s_at                                 X219528_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X202688_at                                   X219631_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.4163941  0.8163225                     NR  0.5705786  0.6831084

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    X202948_at                                   X219666_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X202957_at                                   X219681_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y         [，1]       [，2]

  NR -0.3735948  0.5616205                     NR -0.417274   0.7733850

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    X203413_at                                   X219710_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3383329  0.5941084                     NR  0.2636804  0.4736957

  R   0.3196087  0.6292591                        R  -0.3241903  0.5279440

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    X203416_at                                      X219737_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y[，1][，2]

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    X203471_s_at                                    X219777_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X203508_at                                      X219789_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X203523_at                                      X219926_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X203547_at                                      X219938_s_at

Y            [，1]     [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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    X203665_at                                      X220005_at

Y          [，1]      [，2]                     Y           [，1]     [，2]

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    X203741_s_at                                    X220066_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X203761_at                                      X220330_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X203812_at                                      X220485_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]     [，2]

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    X203868_s_at                                    X221081_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X203915_at                                      X221087_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X203932_at                                      X221477_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y        [，1]        [，2]

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    X204057_at                                      X221651_x_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X204070_at                                      X221671_x_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X204116_at                                      X221698_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X204118_at                                      X221756_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X204135_at                                      X221760_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X204204_at                                      X222108_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2476304  0.5677727                        NR -0.3578270  0.4644883

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    X204220_at                                      X222142_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

  NR -0.4512334  0.9464671                        NR -0.1876780  0.4933581

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tables$X204222_s_at                             tables$X222484_s_at

    X204222_s_at                                    X222484_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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tables$X204224_s_at                             tables$X222496_s_at

    X204224_s_at                                    X222496_s_at

Y          [，1]      [，2]                     Y          [，1]      [，2]

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    X204233_s_at                                 X222592_s_at

Y          [，1]     [，2]                   Y          [，1]      [，2]

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  R  -0.4473613  0.498801                      R   0.4106129  0.2951602

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    X204236_at                                   X222725_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y            [，1]    [，2]

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    X204249_s_at                                 X222780_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X204411_at                                   X222838_at

Y          [，1]      [，2]                  Y[，1][，2]

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  R   0.5348875  0.6639757                     R   0.2590990  0.2508078

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    X204438_at                                   X222895_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X204502_at                                   X223044_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X204512_at                                   X223058_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X204533_at                                   X223059_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]     [，2]

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    X204613_at                                   X223168_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2921141  0.5365989                     NR -0.3429218  0.5205996

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    X204628_s_at                                 X223235_s_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

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    X204642_at                                 X223280_x_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3125616  0.7411993                   NR -0.5988057  0.8558921

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    X204655_at                                 X223322_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2716510  0.6208783                   NR -0.5307109  0.7623257

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    X204661_at                                 X223361_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

  NR -0.1558546  0.4835795                   NR -0.2076597  0.5924435

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    X204670_x_at                               X223395_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X204687_at                                 X223484_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X204724_s_at                               X223809_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

  NR  0.5223107  0.6822646                   NR -0.2342077  0.5645847

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    X204774_at                                 X223827_at

Y          [，1]      [，2]                Y           [，1]     [，2]

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    X204778_x_at                               X223922_x_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

  NR  0.3141006  0.5671928                   NR -0.4981749  0.7014087

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    X204834_at                                 X223924_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X204894_s_at                               X224356_x_at

Y           [，1]      [，2]               Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X204923_at                                 X224516_s_at

Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y           [，1]     [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                Y          [，1]      [，2]

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    X205285_s_at                                   X224896_s_at

Y           [，1]      [，2]                   Y          [，1]      [，2]

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    X205419_at                                     X225895_at

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Y           [，1]     [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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    X205440_s_at                                   X226068_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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    X205484_at                                     X226117_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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tables$X205488_at                              tables$X226218_at

    X205488_at                                     X226218_at

Y         [，1]       [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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    X205559_s_at                                   X226219_at

Y          [，1]      [，2]                    Y          [，1]      [，2]

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    X205569_at                                     X226303_at

Y          [，1]      [，2]                    Y           [，1]     [，2]

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Y            [，1]      [，2]            Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]        [，2]            Y          [，1]      [，2]

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Y           [，1]       [，2]            Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]        [，2]            Y          [，1]      [，2]

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    X205786_s_at                             X226697_at

Y          [，1]        [，2]            Y          [，1]      [，2]

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    X205831_at                               X226818_at

Y           [，1]       [，2]            Y          [，1]      [，2]

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    X205841_at                               X226841_at

Y          [，1]        [，2]            Y          [，1]      [，2]

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    X205844_at                               X226865_at

Y          [，1]        [，2]            Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]        [，2]            Y          [，1]      [，2]

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    X205987_at                               X227231_at

Y           [，1]       [，2]            Y          [，1]      [，2]

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    X206082_at                               X227253_at

Y           [，1]       [，2]            Y          [，1]      [，2]

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Y          [，1]      [，2]                 Y          [，1]       [，2]

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Y          [，1]      [，2]                 Y          [，1]       [，2]

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Y          [，1]      [，2]                 Y          [，1]       [，2]

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Y          [，1]      [，2]                 Y          [，1]       [，2]

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Y           [，1]      [，2]                Y          [，1]       [，2]

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Y          [，1]       [，2]                Y          [，1]       [，2]

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Y          [，1]      [，2]                 Y          [，1]       [，2]

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Y           [，1]     [，2]             Y          [，1]      [，2]

  NR  0.01156063 0.3737049                NR  0.3234035  0.5491068

  R   0.57481931 0.4627490                R  -0.3795961  0.6104110

tables$X210251_s_at                     tables$X235688_s_at

    X210251_s_at                            X235688_s_at

Y          [，1]      [，2]             Y           [，1]     [，2]

  NR  0.2240660  0.4879510                NR  0.01982982 0.5208595

  R  -0.6597691  0.6547051                R  -0.55915444 0.5353062

tables$X210260_s_at                     tables$X235804_at

    X210260_s_at                            X235804_at

Y          [，1]      [，2]             Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3640910  0.6337100                NR  0.2009344  0.5886169

  R   0.4487179  0.3720418                R  -0.4162556  0.4684402

tables$X210319_x_at                     tables$X235831_at

    X210319_x_at                            X235831_at

Y           [，1]      [，2]            Y           [，1]      [，2]

  NR -0.08072798  0.5440481               NR -0.08120476  0.4915252

  R   0.83296501  1.2085067               R   1.14904526  1.1198369

tables$X210375_at                       tables$X236203_at

    X210375_at                              X236203_at

Y          [，1]       [，2]            Y            [，1]     [，2]

  NR -0.0859139   0.2736614               NR  0.005259016 0.3895193

  R   0.9924649   1.0291749               R   0.676842217 0.4524154

tables$X210554_s_at                     tables$X236280_at

    X210554_s_at                            X236280_at

Y          [，1]       [，2]            Y          [，1]       [，2]

  NR  0.1522882   0.5489999               NR -0.1220235   0.4998530

  R  -0.5083098   0.6130962               R   0.5788924   0.4002499

tables$X210835_s_at                     tables$X236295_s_at

    X210835_s_at                            X236295_s_at

Y          [，1]       [，2]            Y          [，1]       [，2]

  NR  0.2332468   0.5454729               NR -0.1165942   0.5645451

  R  -0.4438314   0.6253821               R   0.6163840   0.5662135

tables$X210915_x_at                     tables$X236583_at

    X210915_x_at                            X236583_at

Y          [，1]     [，2]                    Y           [，1]      [，2]

  NR -0.2269420  0.466748                       NR  0.02541689  0.5675783

  R   0.5087007  0.360080                       R   0.82576116  0.7584443

tables$X210972_x_at                           tables$X236908_at

    X210972_x_at                                  X236908_at

Y          [，1]      [，2]                   Y          [，1]       [，2]

  NR -0.2866590  0.4272028                      NR  0.5408046   0.8859905

  R   0.5598691  0.4527992                      R  -0.3849473   0.3825884

tables$X210982_s_at                           tables$X238439_at

    X210982_s_at                                  X238439_at

Y          [，1]      [，2]                   Y           [，1]      [，2]

  NR -0.3512586  0.5571462                      NR -0.08639162  0.4532391

  R   0.3419340  0.3732178                      R   0.64076976  0.7133665

tables$X211066_x_at                           tables$X238488_at

    X211066_x_at                                  X238488_at

Y          [，1]      [，2]                   Y          [，1]       [，2]

  NR  0.2422814  0.6284310                      NR -0.2588720   0.5056425

  R  -0.5086901  0.7771297                      R   0.4974834   0.7836170

tables$X211144_x_at                           tables$X238544_at

    X211144_x_at                                  X238544_at

Y           [，1]      [，2]                  Y          [，1]       [，2]

  NR  0.05087736  0.3119915                     NR  0.2824277   0.7145403

  R   0.70598903  0.4822038                     R  -0.4079449   0.4677199

tables$X211200_s_at                           tables$X239196_at

    X211200_s_at                                  X239196_at

Y          [，1]       [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR  0.2580184   0.5530421                     NR 0.04478165   0.456084

  R  -0.4922700   0.5506593                     R  0.92699218   0.784260

tables$X211339_s_at                           tables$X239237_at

    X211339_s_at                                  X239237_at

Y          [，1]       [，2]                  Y           [，1]      [，2]

  NR -0.2296132   0.5247178                     NR -0.06887682  0.4538298

  R   0.5767409   0.5988969                     R   0.56173192  0.5087772

tables$X211366_x_at                           tables$X239744_at

    X211366_x_at                                  X239744_at

Y          [，1]       [，2]                  Y          [，1]       [，2]

  NR -0.3681938   0.6327750                     NR -0.1939947   0.4873477

  R   0.1432735   0.2631491                     R   0.3861305   0.5051036

tables$X211367_s_at                           tables$X241671_x_at

    X211367_s_at                                  X241671_x_at

Y          [，1]       [，2]                  Y          [，1]       [，2]

  NR -0.1751026   0.5723239                     NR  0.3853780   0.6714183

  R   0.3320629   0.2562800                     R  -0.2467927   0.4002054

tables$X211368_s_at                           tables$X241701_at

    X211368_s_at                                  X241701_at

Y           [，1]      [，2]                  Y          [，1]       [，2]

  NR -0.51886132  0.7515452                     NR  0.3603183   0.8440397

  R   0.07358956  0.2643141                     R  -0.4068724   0.5295527

tables$X211654_x_at                           tables$X242458_at

    X211654_x_at                                  X242458_at

Y          [，1]       [，2]                  Y          [，1]       [，2]

  NR -0.3850022   0.5573621                     NR -0.2312046   0.7607719

  R   0.3719847  0.3143733                            R   0.5057350  0.7076187

tables$X211742_s_at                                 tables$X242546_at

    X211742_s_at                                        X242546_at

Y          [，1]      [，2]                         Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2540869  0.6521022                            NR  0.1097238  0.4715672

  R   0.4880575  0.5506316                            R  -0.4309505  0.5259991

tables$X211796_s_at                                 tables$X242874_at

    X211796_s_at                                        X242874_at

Y          [，1]      [，2]                         Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3093201  0.4536705                            NR -0.2219024  0.3807166

  R   0.4624019  0.3008702                            R   0.5644292  0.7338815

tables$X211902_x_at                                 tables$X242881_x_at

    X211902_x_at                                        X242881_x_at

Y          [，1]      [，2]                         Y           [，1]     [，2]

  NR -0.2792212  0.5535743                            NR  0.08543868 0.3930728

  R   0.6836665  0.6034058                            R  -0.63018680 0.5655045

tables$X211990_at                                   tables$X242986_at

    X211990_at                                          X242986_at

Y          [，1]      [，2]                         Y          [，1]      [，2]

  NR -0.4590253  0.8582217                            NR  0.2371634  0.5409865

  R   0.4251869  0.4814630                            R  -0.6643602  0.7457416

tables$X211991_s_at                                 tables$X243099_at

    X211991_s_at                                        X243099_at

Y          [，1]      [，2]                         Y           [，1]     [，2]

  NR -0.2092869  0.6666829                            NR  0.01903757 0.6357632

  R   0.5537245  0.3967729                            R   0.80481642 0.8461258

tables$X212067_s_at                                 tables$X244023_at

    X212067_s_at                                        X244023_at

Y          [，1]      [，2]                         Y          [，1]      [，2]

  NR -0.4803278  0.7242299                            NR -0.3068381  0.6806949

  R   0.3558230  0.6889846                            R   0.4666732  0.5605710

tables$X212233_at                                   tables$X244061_at

    X212233_at                                          X244061_at

Y          [，1]      [，2]                         Y          [，1]      [，2]

  NR  0.1442229  0.5131552                            NR -0.2379335  0.5919363

  R  -0.4879059  0.7214358                            R   0.5615362  0.6126814

tables$X212538_at                                   tables$X32128_at

    X212538_at                                          X32128_at

Y          [，1]      [，2]                         Y           [，1]     [，2]

  NR -0.3849016  0.7522011                            NR -0.04592188 0.6445335

  R   0.6516464  0.6995619                            R   0.60003775 0.6856519

tables$X212587_s_at                                 tables$X34210_at

    X212587_s_at                                        X34210_at

Y          [，1]      [，2]                         Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3531934  0.5890246                            NR -0.3404304  0.6066166

  R   0.3718118  0.3431055                            R   0.4975685  0.2978426

tables$X212588_at                                   tables$X38149_at

    X212588_at                                          X38149_at

Y          [，1]      [，2]                         Y          [，1]      [，2]

  NR -0.5662804  0.8162279                            NR -0.4040241  0.6171240

  R   0.4008046  0.4444447                            R   0.2427490  0.4577025

tables$X212592_at                                   tables$X64064_at

    X212592_at                                   X64064_at

Y          [，1]      [，2]                  Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3409693  0.4849486                     NR -0.4613187  0.6447816

  R   0.2387676  0.2127384                     R   0.4548881  0.3392856

tables$X212657_s_at

    X212657_s_at                             levels

Y          [，1]      [，2]                  [1]＂NR＂＂R＂

  NR -0.3419394  0.6083771                   call

  R   0.2570024  0.4217927                   naiveBayes.default(x＝X，y＝Y，

                                             laplace＝laplace)

tables$X212671_s_at

    X212671_s_at

Y          [，1]      [，2]

  NR -0.5140866  0.8193929

  R   0.5074176  0.3776582

tables$X212713_at

    X212713_at

Y           [，1]     [，2]

  NR  0.03767197 0.3268940

  R   0.74731430 0.8347694

tables$X212763_at

    X212763_at

Y          [，1]      [，2]

  NR  0.2888164  0.8845972

  R  -0.6529463  0.9707572

tables$X212886_at

    X212886_at

Y           [，1]     [，2]

  NR -0.3765371  0.7892555

  R   0.6201350  0.6611937

tables$X212977_at

    X212977_at

Y          [，1]      [，2]

  NR -0.4688782  0.8767720

  R   0.5293928  0.6187406

tables$X212998_x_at

    X212998_x_at

Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2035514  0.6457962

  R   0.5296660  0.3118830

tables$X212999_x_at

    X212999_x_at

Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2290011  0.4910183

  R   0.4331640  0.3718106

tables$X213007_at

    X213007_at

Y          [，1]      [，2]

  NR  0.2632353  0.6401111

  R  -0.3996142  0.4037179

tables$X213008_at

    X213008_at

Y         [，1]      [，2]

  NR 0.4761995  0.7015473

  R -0.4947303  0.8235263

tables$X213068_at

    X213068_at

Y          [，1]      [，2]

  NR -0.1758656  0.4044001

  R   0.4193472  0.3911686

tables$X213095_x_at

    X213095_x_at

Y          [，1]      [，2]

  NR -0.3502315  0.8054069

  R   0.3616843  0.3443190

tables$X213193_x_at

    X213193_x_at

Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2370856  0.4636341

  R   0.5058580  0.3505763

tables$X213475_s_at

    X213475_s_at

Y          [，1]      [，2]

  NR -0.2137215  0.4617051

  R   0.4040370  0.4908631

tables$X213537_at

    X213537_at

      接第2列

序列表

编码脂蛋白D片段、Mage3片段和组氨酸尾的融合蛋白的核苷酸序列及其相应的氨基酸序列(SEQ ID NO：34和35)。

Claims (30)

1.一种基因谱，其来自来源于患者的样品，该基因谱表明患者将是免疫治疗的反应者或非反应者的可能性增加，其中该谱包含至少一种免疫激活基因的差异调节。

2.权利要求1的基因谱，其中所述免疫治疗是癌免疫治疗。

3.权利要求2的基因谱，其中所述癌免疫治疗是Mage抗原特异性癌免疫治疗。

4.权利要求1-3的任一项的基因谱，其中所述至少一种免疫激活基因选自表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中的基因列表。

5.权利要求1-4的任一项的基因谱，其中所述至少一种免疫基因是5种或更多种基因。

6.权利要求4的基因谱，其中所述至少一种基因是表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中列出的基因的至少10％(例如列出的基因的40、50、60或70％)。

7.权利要求6的基因谱，其中所述至少一种基因至少在表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中。

8.权利要求7的基因谱，其中所述至少一种基因是表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中列出的基因的80、90或100％。

9.权利要求1-8的任一项的基因谱，其中至少一种基因是上调的。

10.权利要求9的基因，其中该谱表明了反应者。

11.权利要求1-10的任一项的谱在鉴定免疫治疗的反应者或非反应者中的用途。

12.鉴定权利要求1-10的任一项的谱的方法，包括以下步骤：

a)分析来源于患者的样品中一种或多种免疫应答基因的差异表达，和

b)基于步骤(a)的结果，将样品所来源的患者表征为反应者或非反应者，

其中所述表征任选是通过参照或比较标准物而进行的。

13.权利要求12的方法，其中所述标准物是具有已知临床结局的样品。

14.权利要求12的方法，其中所述比较是用算法进行的。

15.一种探针用于鉴定至少一种免疫激活基因产物的差异表达，从而确定来源于患者的样品中是否存在权利要求1-10的谱的用途。

16.权利要求15的用途，其中所述差异表达是上调。

17.一种微阵列试剂盒用于鉴定至少一种免疫激活基因产物的差异表达，从而确定来源于患者的样品中是否存在权利要求1-10的谱的用途。

18.权利要求17的用途，其中所述差异表达是上调。

19.一种微阵列，包含一种或多种适于检测一种或多种免疫激活基因的差异表达的探针。

20.权利要求19的微阵列，其中所述免疫激活基因选自包含表1、2、3、4、7、9、11、12和/或13中的基因列表的组。

21.一种诊断试剂盒，包含至少一种用于对来源于患者的样品进行分析从而鉴定权利要求1-11的任一项的谱的成分，该分析的结果可以用于将样品所来源的患者指定为免疫治疗的反应者或非反应者。

22.治疗患者的方法，包括在首先基于至少一种免疫激活基因的差异激活而将患者表征为合适的免疫治疗的反应者后，施用治疗有效量的所述合适的免疫治疗。

23.权利要求22的方法，其中所述治疗是癌免疫治疗。

24.权利要求23的方法，其中所述治疗是Mage癌免疫治疗。

25.权利要求22-24的任一项的方法，其中基于权利要求1-10的任一项定义的谱，将患者表征为反应者。

26.权利要求22-25的任一项的方法，其中所述免疫治疗包括抗原和合适的佐剂。

27.权利要求21-25的任一项的方法，其中所述至少一种免疫激活基因是上调的。

28.诱导表征为非反应者的患者中的反应者基因谱的方法，包括刺激患者中的系统免疫应答或炎症反应的步骤。

29.权利要求28的方法，其中所述系统应答是由放疗或施用有效量的干扰素诱导的。

30.权利要求28或29的方法，其中在任选分析患者以鉴定权利要求1-10之一的基因谱并且将患者表征为反应者后，施用有效量的合适的免疫治疗，例如合适的癌免疫治疗，如Mage免疫治疗。

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