KR20090017655A - 환자가 면역치료제에 대한 반응자일지의 여부를 확인하는 방법 - Google Patents

환자가 면역치료제에 대한 반응자일지의 여부를 확인하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유전자 발현 프로필, 유전자 발현 프로필을 나타내는 핵산을 포함하는 마이크로어레이, 및 새로운 진단 키트 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, Mage 발현 종양으로 고통받는, 이들의 유전자 발현 프로필을 특징으로 하는 특정 군집의 암 환자 치료에 관한 것이다.

Description

환자가 면역치료제에 대한 반응자일지의 여부를 확인하는 방법 {METHOD FOR IDENTIFYING WHETHER A PATIENT WILL BE RESPONDER OR NOT TO IMMUNOTHERAPY}
본 발명은 유전자 발현 프로필; 예를 들어, 환자 유래된 샘플을 분석함으로써 상기 프로필을 확인하기 위한 핵산 서열을 포함하는 마이크로어레이; 이를 확인하기 위한 신규한 진단 키트 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 유전자 발현 프로필에 의해 반응자로서 규명된 특정 군집의 환자 예를 들어, 암 환자 예컨대, Mage 발현 종양으로부터 고통받는 환자의 치료법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 초기에 또는 원래 비반응자로서 지정된 환자에서 반응자의 프로필을 유도하는 방법을 포함한다.
흑색종은 외피에서 흑색 세포로부터 기원된 종양이다. 원격 전이에서 악성 흑색종을 갖는 환자 (더 아메리칸 조인트 코미션 온 캔서 (the American Joint Commission on Cancer; AJCC) 등급에 따라 단계 IV)는 1년의 평균 생존 기간을 가지며, 단지 5%의 장기 생존율을 갖는다. 단계 IV 흑색종에 대한 표준 화학치료법이 단지 8-25%의 치료 반응율을 갖지만, 전반적인 생존에는 영향을 끼치지 못하였다. 국소 전이 (단계 III)를 갖는 환자는 2 내지 3년의 평균 수명을 가지며, 일차 및 국소 전이의 적당한 수술적 제어 후에도 장기간 생존할 확률은 매우 낮다 (Balch et ai, 1992). 단계 I 내지 III 흑색종을 갖는 대부분의 환자는 이들의 종양을 수술에 의해 제거하였으나, 이들 환자는 높은 재발 위험성을 갖고 있다. 따라서, 흑색종 진행이 예방되어야 하며, 전이성 흑색종에 대한 개선된 치료법 및 일차 종양이 제거된 환자의 보조적인 치료법이 필요하다.
두 유형의 폐암이 존재한다: 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC). 명칭은 단순히 종양이 발견된 세포의 유형을 기술한다. NSCLC는 편평세포암종, 선암종 및 대세포 암종을 포함하며, 폐암의 약 80%를 차지한다. NSCLC은 치료가 어려우며, 이용가능한 치료법은 가능한 길게 삶을 연장시키는데 목표를 두는 경향이 있다. NSCLC는 가장 흔한 유형의 폐암이며, 이에 대한 성과는 적다 (Gatzmeier et al., 1994). 모든 NSCLC 환자의 단지 약 25%는 진단시 국소병변을 가지며, 여전히 수술에 의해 적출해낼 여지가 있다 (AJCC 분류에 따라 단계 IB, IIA 또는 HB). 그러나, 이들 환자중 50% 초과는 완전한 절제 수술 후 2년 이내에 재발될 것이다. 따라서, 이러한 환자를 위한 더욱 우수한 치료법에 제공되어야 한다.
전통적인 화학치료법은 환자로의 독성 물질 투여에 기초하고, 부분적으로, 종양/암 세포에 의한 독성제의 침략적인 흡수에 의존적이다. 이들 독성 물질은 환자의 면역계에 나쁜 영향을 미쳐, 개체가 육체적으로 약해지고, 감염에 민감하게 한다.
암 환자 모두가 현재 암 치료법에 반응하는 것은 아니다. 암 환자중 단지 30% 또는 그 미만만이 임의의 주어진 치료법에 반응할 것으로 여겨진다. 치료법에 반응하지 않는 암은 내성으로서 설명된다. 많은 경우에, 환자가 치료에 반응적일 지의 여부를 확인시켜주는 신뢰할 만한 방법은 존재하지 않는다. 그러나, 반응자 및 비반응자인 환자로의 치료제 투여는 이들이 구별될 수 없기 때문에 자원의 비효율적인 사용에 해당하며, 더욱 나쁘게는, 이미 기술된 바와 같이 많은 암 치료제가 현저한 부작용 예컨대, 심각한 면역억제, 구토 및/또는 탈모를 갖기 때문에 환자에 해를 끼칠 수 있다. 치료제가 필요하지 않거나 비효과적일 경우에도, 환자가 이를 수용하는 경우가 많은 것으로 여겨진다.
암/종양 세포를 포함하는 세포는 수백 심지어 수천 유전자를 발현한다.
예를 들어, 암 환자의 진단 및 예측을 보조하는 예를 들어, 전이, 재발 또는 질환의 진행 위험성을 갖지 않기 때문에 추가의 치료가 필요하지 않는 환자를 식별하는 많은 작업이 수행되었다.
WO 2006/124836는 수개의 암유발 경로에 대한 특정 유전자 발현 시그너처를 확인하여, 환자의 예후 및 이들 경로를 표적으로 하는 치료제에 대한 민감성을 규정한다. 특이적 발암유전자로는 Myc, Ras, E2, S3, Src 및 베타-카테닌이 있다. US 2006/0265138에는 일반적으로, 일차 종양을 확인하기 위한 유전자 프로필을 생성시켜 적합한 치료제를 제공할 수 있는 방법이 기술되어 있다.
US 2006/0240441 및 US 2006/0252057에는 특정 유전자의 차별적 발현에 기초하여 폐 암을 진단하는 방법이 기술된다.
US 2006/0234259는 전립선 암과 관련된 특정 유전자 발현 프로필의 확인 및 용도에 관한 것이다.
WO 2006/103442에는 타목시펜과 같은 특정 호르몬 치료제 및 또한, 특정 화 학치료제에 대한 반응의 예측적인 시그너처로서 작용하는 에스트로겐 수용체 (ER) 포지티브 종양의 서브셋에서 발현된 유전자 발현 프로필이 기술되어 있다.
WO 2006/093507에는 직장암 환자를 우수한 예후 또는 나쁜 예후를 갖는 것으로 규명하는데 유용한 유전자 프로필이 기술되어 있으며, 여기서 우수한 예후를 갖는 환자가 화학치료제에 적합하다.
WO 2006/092610에는 특정 유전자의 차별적 발현에 기초한 흑색종 진행을 모니터링하는 방법 및 질환 특히, TSBYl, CYBA 및 MT2A에 대한 신규한 마커가 기술되어 있다.
WO 2005/049829에는 erbB 수용체 키나아제 억제제 예컨대, 게피티닙 (gefitinib)인 화학치료제에 대한 특정 암의 민감도를 예측하는데 사용될 수 있는 분리된 마커 유전자 세트가 기술되어 있다.
일반적으로, 이러한 경우는 암의 확인 및/또는 진행을 위한 생물학적 마커에 기초한 하나 이상의 암에 대한 마커에 관한 것이다. 일부 경우에, 이들 경로는 소위 발암유전자에 의해 조정된다. 상기 기법을 사용한 진단법에 의해 재발되고/거나 전이될 가능성이 있는 환자가 식별되고, 추가의 치료제에 대해 표적화될 수 있다. 다른 경우에, 특이적 치료제에 대한 내성과 관련된 특이적 마커가 확인된다.
항원, 펩티드, DNA 등에 기초한 암 치료제의 새로운 생성은 수많은 그룹에 의해 현재 조사중에 있다. 종종 암 면역치료제로서 불리는 많은 이러한 치료제 배후의 방법은 환자 면역 시스템을 암과 싸우도록 자극하는 것이다. 이러한 치료제 는 이러한 치료로 인한 부작용이 암 치료시 현재 환자가 겪게되는 부작용과 비교하여 최소인 것으로 예상되기 때문에 유리할 것으로 여겨진다. 암 면역치료제에 사용된 항원은 ASCI로서 불릴 수 있으며, 이는 항원-특이적 암 면역치료제이다.
1980년대 초기에, 반 펠 (Van Pel) 및 본 (Boon)은 종양 세포상에 제시된 항원에 대해 유도된 세포용해성 T 세포의 발견을 공개하였다. 이는 제 1 종양 특이적 공유된 항원의 특징을 규명하였다: 흑색종 AGE-I (MAGE-I, 후에, MAGE-A1로 불림). 이어서, 동일한 유전자 패턴을 공유하는 수많은 유전자를 확인하였다: 이들은 다양한 범위의 종양 유형 예컨대, 흑색종, 폐, 방광, 유방, 머리 및 목 암에서 발현된다. 이들은 고환을 제외한 정상 세포에서는 발현되지 않는다. 그러나, 고환에서의 이러한 발현은 일반적으로 항원 발현을 유도하지 않는데, 이들 생식선 세포는 MHC 클래스 I 분자를 발현하지 않기 때문이다. 이들의 독특한 발현 프로필로부터, 고환암 (CT) 유전자의 명칭이 이들 유전자에 대해 제안되었다.
MAGE 항원은 흑색종-관련 항원 유전자 (MAGE)의 패밀리에 의해 엔코딩된 항원이다. MAGE 유전자는 흑색종 세포 (악성 흑색종 포함) 및 NSCLC (비소세포 폐암), 머리 및 목 편평세포 암종, 방광 이행세포 암종 및 식도 암종을 포함하며, 고환 및 태반을 제외한 정상 조직에서는 검출불가능한 일부 다른 암에서 현저하게 발현된다 (Gaugler et al Human gene MAGE-3 codes for an antigen recognized on a melanoma by autologous cytolytic T lymphocytes J Exp Med. 1994 Mar 1 ; 179(3):921-930); Weynants et al Expression of mage genes by non-small-cell lung carcinomas Int. J Cancer. 1994 Mar 15;56(6):826-829, Patard et al Int J. Cancer 64: 60, 1995). MAGE-A3는 흑색종의 69%에서 발현되며 (Gaugler, 1994), NSCLC의 44% (Yoshimatsu 1988), 머리 및 목 편평 세포 암종의 48%, 방광 이행세포 암종의 34%, 식도 암종의 57%, 대장 암의 32% 및 유방암의 24%에서 검출될 수 있다 (Van Pel, et al Genes coding for tumor antigens recognized by cytolytic T lymphocytes Immunological Reviews 145, 229-250, 1995, 1995.); Inoue 1995; Fujie 1997; Nishimura 1997). MAGE 단백질을 발현하는 암은 Mage 관련 종양으로서 공지되어 있다.
요약
일 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 암 치료제와 같은 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자를 나타내는 유전자 시그너처를 검출하는 방법을 제공한다. 이와 같이, 본 발명은 이들이 치료제 예를 들어, 암 면역치료제에 적합한지의 여부를 확립하기 위해 환자를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 프로필에 관련된 하나 또는 그 초과의 면역 활성 유전자의 mRNA 또는 cDNA에 하이브리드될 수 있는 하나 또는 그 초과의 누클레오티드 프로브를 포함하는 진단 키트를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 프로필에 관련된 상기 하나 또는 그 초과의 면역 활성 유전자를 확인하기 위한 하나 또는 그 초과의 프로브를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 유전자(들)/프로필을 검출하는데 적합한 상기 프로브의 마이크로어레이를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 면역 유전자(들)/프로필을 확인하기 위한 공지된 마이크로어레이를 포함하는 마이크로어레이의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하나 또는 그 초과의 상기 유전자중 차별적 발현 (예컨대, 상향 조절)을 확인하기 위한 PCR (또는 기타 공지된 기법)의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 환자를 치료제에 대한 반응자로서 확인하기 위한 스크리닝 후 적합한 면역치료제로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자 군집에서 면역치료제의 효율성을 증가시키기 위한 방법으로서, 하나 또는 그 초과의 면역 유전자/상기 프로필의 차별적 발현에 대해 군집을 먼저 스크리닝하는 제 1 단계, 및 환자를 반응자 또는 비반응자로서 규명하는 제 2 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자를 나타내는 상이하게 발현된 면역 유전자 (즉, 면역 유전자의 프로필)의 목록을 생성시키는 방법을 제공한다.
도면, 서열 및 표에 대한 간단한 설명
도 1은 MAGE008 임상 실험에서 Mage 면역치료제에 대해 반응자 (반응자, 혼합된 반응자 및 안정된 질환을 포함하는 것으로 규정된) 또는 비반응자로서 밝혀진 31명 환자중 임상 결과를 마이크로어레이 분석에 의해 확인된 유전자 프로필과 연계시키고, 148개 탑 프로브 세트를 이용하는 스폿파이어 (Spotfire) 분석법을 이용하고 계층적 군집화를 나타낸 도표이다.
도 2는 도 1과 동일한 분석을 나타낸 도표로서, 여기서 계층적 군집화는 100 개 프로브 세트를 사용한 발디BH (BaldiBH) 분석법을 이용하여 수행하였다.
도 3은 도 1과 동일한 분석을 나타낸 도표로서, 여기서 계층적 군집화는 어레이마이너 클래스메이커 유전자 목록 (Arrayminer Classmaker gene list)를 사용하여 수행하였다.
도 4는 도 1, 도 2 및 도 3에 사용된 유전자 목록을 비교한 벤 도표 (Venn diagram)이다.
도 5는 30개의 상이한 환자에 대한 다양한 유전자 (36개 프로브 세트)의 발현 프로필을 나타낸 것이다 (환자는 X-축이며, 다양한 프로브 세트는 Y-축을 따라 연장됨).
도 5a는 30명의 상이한 환자에 대한 2개 유전자의 발현을 나타낸 것이다 (환자는 X-축).
도 6은 PRF1, GZMB, GNLY, CD8A, PRKCQ, FOXP3, IFNG, CCL5, GRP171 및 TRBV19 유전자를 사용한 주요 성분 분석을 나타낸다.
도 7은 애주번트 AS15를 사용하여 MAGE008 임상 실험으로부터 33명의 상이한 환자 (환자 식별 번호는 X-축임)에 대한 다양한 유전자 (41개 프로브 세트)의 발현 프로필을 나타낸다.
도 8은 MAGE008 임상 실험의 AS15 arm에서 환자에 대한 계층적 군집화를 나타내는 도표이다.
도 9는 애주번트 AS02b를 사용하여 MAGE008 임상 실험으로부터 33개의 상이한 환자 (환자 식별 번호는 X-축임)에 대한 다양한 유전자 (41개 프로브 세트)의 발현 프로필을 나타내는 것이다.
도 10은 MAGE008 임상 실험의 AS02b arm에서 환자에 대한 계층적 군집화를 나타내는 것이다.
히트 맵 (heat map)에서, 본원의 상향조절된 유전자는 적색으로 나타냈으며, 여기서 그레이스케일은 더 어두운 쉐이드에 의해 나타냈다. 그레이스케일에서 더 밝은 쉐이드는 히트 맵상에 녹색으로 나타냈다 (상향조절되지 않는 유전자).
Seq ID No 1 크로모좀 6 오픈 리딩 프레임 190
Seq ID No 2 혈액 세포-특이적 Lyn 기질 1
Seq ID No 3 인터류킨 2 수용체, 감마 (중증 복합형 면역부전증)
Seq ID No 4 CD52 항원 (CAMPATH-I 항원) /// CD52 항원 (CAMPATH-I 항원)
Seq ID No 5 CD2 항원 (p50), 양 적혈구 수용체 /// CD2 항원 (p50), 양 적혈구 수용체
Seq ID No 6 유비퀴틴 D
Seq ID No 7 시그널 전달인자 및 전사의 활성화제 4
Seq ID No 8 그랜자임 K (그랜자임 3; 트립타아제 II) /// 그랜자임 K (그랜자임 3; 트립타아제 II)
Seq ID No 9 CD3G 항원, 감마 폴리펩티드 (TiT3 복합체)
Seq ID No 1O G 단백질-결합된 수용체 171
Seq ID No 11 단백질 키나아제 C, 베타 1
Seq ID No 12 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 알파 /// 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 알파
Seq ID No 13 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 베타 1 /// 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 베타 1
Seq ID No 14 알코올 탈수소효소 IB (I형), 베타 폴리펩티드
Seq ID No 15 T 세포 수용체 알파 불변부 /// T 세포 수용체 알파 불변부
Seq ID No 16 CD69 항원 (p60, 초기T-세포 활성화 항원)
Seq ID No 17 단백질 키나아제 C, 세타
Seq ID No 18 T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1
Seq ID No 19 T 세포 수용체 알파 로커스 /// T 세포 수용체 델타 가변부 2 /// T 세포 수용체 알파 가변부 20 /// T 세포 수용체 알파 연결부 17 /// T 세포 수용체 알파 불변부
Seq ID No 20 T 세포 수용체 감마 불변부 2
Seq ID No 21 T 세포 수용체 베타 가변부 21-1 /// T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 가변부 5-4 /// T 세포 인터류킨 베타 가변부 3-1 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1
Seq ID No 22 T 세포 수용체 알파 로커스
Seq ID No 23 T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1
Seq ID No 24 CD3D 항원, 델타 폴리펩티드 (TiT3 복합체)
Seq ID No 25 T 세포 수용체 감마 불변부 2 /// T 세포 수용체 감마 가변부 9 /// T-세포 수용체 감마 사슬 C 영역 PT-감마-1/2와 유사 /// T-세포 수용체 감마 사슬 V 영역 PT-감마-1/2 전구체와 유사 /// TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질
Seq ID No 26 피린 및 HIN 도메인 패밀리, 멤버 1
Seq ID No 27 T 세포 수용체 결합된 트랜스멤브레인 어답터 1
Seq ID No 28 SLAM 패밀리 멤버 7
Seq ID No 29 크로모좀 4 오픈 리딩 프레임 7
Seq ID No 30 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 알파 1
Seq ID No 31 전사된 로커스
Seq ID No 32 암피피신 (Amphiphysin) (유방암을 갖는 스티프-만 (Stiff-Man) 증후군 128kDa 자가항원)
Seq ID No 33 수지상 세포-결합된 렉틴-1
상기 각 서열은 하기 표 1A에 제공된다.
Seq ID No 34 리포단백질 D 단편, Mage3 단편 및 히스티딘 테일의 융합 단백질을 엔코딩하는 누클레오티드 서열
Seq ID No 35 리포단백질 D 단편, Mage3 단편 및 히스티딘 테일의 융합 단백질의 아미노산 서열
Seq ID No. 36 내지 43 (상세한 설명에 기술됨)은 MAGE A3과 관련된 펩티드 서열이다.
Seq ID No. 44 내지 48은 CpG 모티프를 함유하는 올리고누클레오티드 서열의 예이다.
Seq ID No. 49 내지 84 (표 1B에 기술됨)은 표 1에서 기술된 유전자로 하이브리다이징되기에 적합한 프로브 세트이다.
Seq ID No. 85 내지 97 (표 3A에 기술됨)은 표 3에 기술된 유전자에 대한 서열이다.
표 1 내지 4, 11 및 12는 본 발명에 따라 상이하게 조절되는 유전자 목록을 제공한다.
표 1A는 표 1에 기술된 각 유전자에 대한 누클레오티드 서열 목록을 제공한다.
표 1B는 프로브 (및 이의 서열)의 프로브 세트 식별 번호 (프로브에 대한 유일 참조 번호)를 제공하며, 여기서 각 프로브는 표 1에 기술된 특정 유전자를 확인하는데 적합하다.
표 3A는 표 3의 유전자 (및 이의 서열) 및 상기 유전자를 확인하는데 적합한 프로브를 연계한다.
표 5는 PCR 분석에 사용하기에 적합한 유전자, 프라이머 및 프로브의 목록을 제공한다.
표 6은 TaqMan ® (Q-PCR) 면역 프로필링 어레이에 포함된 유전자 목록이다.
표 7은 본 발명의 일 양태에 따른 유전자 목록을 제공한다.
표 7A는 표 7에 기술된 유전자에 대한 반응자 및 비반응자 그룹 사이의 기하 평균 비를 제공한다.
표 8은 30개 유전자에 대한 상관관계 매트릭스를 제공한다.
표 9는 본 발명의 일 양태에 따른 유전자 목록을 제공한다.
표 9A는 표 9에 기술된 특정 유전자에 대한 지수형 회귀 결과이다.
표 10은 표 9에 기술된 유전자에 대한 지수형 회귀 모드를 사용한 정확한 분류화의 백분율을 나타낸다.
표 11은 본 발명의 일 양태에 따른 유전자 목록을 제공한다.
표 11A 및 11B는 다양한 환자에 대한 유전자 발현 (41개 프로브 세트의 결과에 기초) 수준을 나타낸다.
표 12 및 13은 본 발명의 추가의 양태를 형성하는 유전자 목록을 나타낸다.
표 14는 표 11A 및 11B에 제공된 유전자 발현 수준과 상기 환자에 대한 임상 결과 사이의 상관관계를 제공한다.
부록 A 내지 C는 샘플의 통계 분석을 돕기 위한 컴퓨터 코드이다.
MAGE-1 유전자는 12개의 밀접하게 관련된 유전자 패밀리 즉, MAGE 1, MAGE 2, MAGE 3, MAGE 4, MAGE 5, MAGE 6, MAGE 7 , MAGE 8, MAGE 9, MAGE 10, MAGE 11, MAGE 12에 속하며, 이는 크로모좀 X에 위치하며, 이들의 코딩 서열에서 서로 64 내지 85% 상동성을 공유한다 (De Plaen, 1994). 때때로, MAGE A1, MAGE A2, MAGE A3, MAGE A4, MAGE A5, MAGE A6, MAGE A7, MAGE A8, MAGE A9, MAGE A 10, MAGE A11, MAGE A12 (MAGE A 패밀리)로서 공지되어 있다.
또한, 덜 관련되었지만 MAGE 패밀리의 일부에 속하는 두개의 다른 군의 단백 질이 있다. MAGE B와 MAGE C 군이다. MAGE B 패밀리는 MAGE B1 (또한, MAGE Xp1, 및 DAM 10으로서 공지됨), MAGE B2 (또한, MAGE Xp2 및 DAM 6으로서 공지됨), MAGE B3 및 MAGE B4를 포함한다 - Mage C 패밀리는 일반적으로 MAGE C1 및 MAGE C2를 포함한다.
일반적 용어에서, MAGE A 단백질은 단백질의 C-말단을 향해 위치한 코어 서열 시그너처를 함유하는 것으로서 정의내려질 수 있다 (예를 들어, MAGE A1 309 아미노산 단백질에 있어서, 코어 시그너처는 아미노산 195-279에 상응한다).
종양이 예를 들어, Mage을 발현한다고 해서, 단순히 환자가 Mage 항원에 기초한 면역치료제에 반응할 것으로 간주할 수 없다.
발명의 요약
면역치료제 예컨대, Mage 면역치료제를 투여하기 전의 환자로부터의 암/종양에 대해 수행된 분석에 의해, 특정 유전자가 면역치료제에 반응하지 않았던 환자와 비교하여 치료제에 잘 반응하는 환자에서 상이하게 반혈됨을 확인하였다. 본 발명자들은 적합한 면역치료제에 대한 환자의 유망한 반응의 전조가 되는 유전자 시그너처/프로필을 발견하였다. 더욱 특히, 본 발명자들은 Mage 항원 특이적 면역치료제로 처리한 후 향상된 생존의 전조가 되는 유전자 시그너처를 발견하였다.
이와 같이, 본 발명은 환자가 면역치료제 예를 들어, 암 면역치료제 예컨대, Mage 면역치료제에 대한 반응자 (또는 비반응자)일 증가된 가능성을 나타내는 환자 유래된 샘플로부터의 유전자 프로필을 제공하며, 여기서 프로필은 하나 이상의 면역 활성 유전자의 차별적 발현을 포함한다. 본 발명은 환자가 면역치료제 예를 들 어, 암 면역치료제 예컨대, Mage 면역치료제에 대한 반응자일 증가된 가능성을 나타내는 환자 유래된 샘플로부터의 유전자 프로필을 제공하며, 여기서 프로필은 하나 이상의 면역 활성 유전자의 상향 조절을 포함한다.
본 발명은 진단 또는 예후 프로필에 대비되는 전조 프로필을 제공한다.
이론으로 제한되고자 하는 것은 아니지만, 확인된 유전자 시그너처는 사실상, 반응자로서 지정된 환자에서 T 세포 침윤/활성화 반응과 같은 면역/염증의 전조이며, 예를 들어, 이러한 시그너처는 T-세포 활성화 마커를 나타낼 수 있다. 이러한 반응의 존재는 면역치료제의 투여 후 환자가 질병 예컨대, 암과 싸우는 것을 돕는 것으로 간주되어, 환자가 상기 면역치료제에 더욱 반응하게 한다.
따라서, 본 발명의 시그너처는 관련 질환 예를 들어, 암 예컨대, 발암유전자의 진단 및/또는 예후와 특이적으로 관련된 마커/유전자에 촛점을 맞추지 않으나, 환자가 적합한 면역요법 예컨대, 암 면역요법에 반응할지의 여부를 예측한다.
암에 대해 본원에서 확인된 유전자 프로필 및 이를 확인하는 방법은 종양의 미세환경을 나타내는 것으로 간주된다. 종양의 정확한 미세환경이 환자가 적합한 암 면역치료제에 반응할지의 여부에 대한 관문인 것으로 간주된다. 본 발명의 면역치료는 일반적으로 항원에 대한 면역 반응 자극에 기초하는 요법이며, 여기서 반응은 이와 관련된 질환의 치료, 완화 및/또는 진행의 지연을 초래한다. 여기서 치료는 일반적으로 예방적 치료를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 암 면역요법은 암을 치료하기 위한 면역요법을 의미한다. 일 양태에서, 면역요법은 암 고환 항원 예컨대, Mage (하기에 더욱 상세히 논의됨)에 기초한다.
본 발명은 적합한 면역요법에 반응할 것으로 보이는 암 환자 예를 들어, 흑색종, 유방암, 방광암, 폐암, NSCLC, 머리 및 목 암, 편평세포암종, 결장암 및 식도 암종을 갖는 환자 예컨대, MAGE-발현 암을 갖는 환자를 확인하는데 이용될 수 있다. 구체예에서, 본 발명은 이러함 암 특히, 폐 및 흑색종에서의 보조 (수술 후, 예를 들어, 질환-자유) 세팅에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 암 전이 치료에 유용하다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 환자 예컨대, 암 환자를 적합한 면역치료제로의 치료에 대한 반응자 또는 비반응자를 지정하는 시그너처를 제공하며, 이러한 시그너처는 면역 활성화/면역 반응/염증 반응 유전자 예를 들어, T 세포 침윤/활성화를 나타내는 유전자 군 예컨대, 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13 예컨대, 표 1 또는 2에 기재된 유전자로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 유전자의 차별적 발현을 포함한다.
본 발명에서 차별적 발현이란 유전자가 이의 정상적인 발현과 비교하여 상향조절되거나 하향조절됨을 의미한다. 유전자 차이를 계산하기 위한 통계학적 방법은 하기에 논의되어 있다.
면역 활성 유전자는 적합한 면역 반응을 촉진하거나, 증가시키거나 자극하는 유전자를 의미하는 것이다. 면역 반응 유전자 및 면역 활성 유전자는 본원에 상호교환적으로 사용된다.
세포 예컨대, 암/종양 세포에 의해 발현된 유전자 분석에 중요한 기법은 DNA 마이크로어레이 (또한, 유전자 칩 기법으로서 공지됨)이며, 수백의 더 많은 프로브 서열 (예컨대, 55,000 프로브 세트)은 유리 표면에 부착된다. 프로브 서열은 일반적으로 모두 25머 또는 60머이며, 공지된 유전자로부터의 서열이다. 이들 프로브는 일반적으로 11개의 개별 프로브 (프로브 세트)로 배열되며, 유리 표면상의 소정의 패턴으로 고정된다. 일단 적합한 생물학적 샘플에 노출되면, 이들 프로브는 특정 유전자의 관련 RNA 또는 DNA에 하이브리다이징된다. 세척 후, 칩은 적합한 방법에 의해 "해독"되며, 양 예컨대, 색상 강도가 기록된다. 특정 유전자의 차별적 발현은 기록된 측정치/강도에 비례한다. 이러한 기법은 하기에 더욱 상세히 논의된다.
일단 표적 유전자/프로필이 확인되면, 유전자(들)이 상이하게 발현되는지의 여부를 측정하기 위한 수개의 분석법이 존재한다. 이러한 분석 기법은 실시간 중합효소 연쇄 반응, 소위 적량적 실시간 중합효소 연쇄 반응 (QRT - PCR 또는 Q-PCR)을 포함하며, 이는 샘플에 존재하는 주어진 DNA 분자의 특정 부분을 동시에 정량하고 증폭하는데 사용된다.
공정은 중합효소 연쇄 반응의 일반적 패턴을 따르나, DNA는 각 횟수의 증폭 후에 정량화된다 ("실시간" 양상). 정량화의 두개의 공통된 방법은 이중-가닥 DNA에 삽입되는 형광 염료의 사용, 및 상보적 DNA와 하이브리다이징되는 경우 형광을 발하는 변형된 DNA 올리고누클레오티드 프로브의 사용이다.
실시간 중합효소 연쇄 반응의 배후의 기본 개념은 샘플중에 특정 cDNA (및 따라서, mRNA)가 더 많을 수록, 반복되는 증폭 사이클 동안 더 먼저 검출될 것이라 는 점이다. 향후의 DNA 증폭을 허용하는 다양한 시스템이 존재하며, 이들은 종종 실시간 증폭 동안 새롭게 합성된 DNA 분자로 혼입되는 형광 염료의 사용을 포함한다. 열순환 공정을 조정하는 실시간 중합효소 연쇄 반응 머신은 이어서, 형광 DNA의 존재비를 검출하고, 주어진 샘플의 증폭 진행을 검출할 수 있다. 전형적으로, 시간에 따른 주어진 cDNA의 증폭은 초기 평평한 상태 이어서, 증대 상태를 갖는 곡선을 따른다. 최종적으로, 실험 시약을 다 사용했을 때, DNA 합성은 느려지며, 증대 곡선은 플래토 (plateau) 상태로 평평하게 된다.
대안적으로, mRNA 또는 표적 유전자(들)의 단백질 생성물은 노던 블롯 검정, 웨스턴 블롯 및/또는 면역조직화학법에 의해 측정될 수 있다.
일 양태에서, 프로필/시그너처를 확인하기 위한 분석을 암 고환 항원이 발현되는 환자 샘플에서 수행한다.
유전자가 반응자 (또는 비반응자)로서 간주되는 환자에서 항상 상향조절되거나 항상 하향 조절되는 경우, 일단 역치가 성립되면 환자가 반응자 또는 비반응자인지의 여부를 확립하는데 이러한 단일 유전자를 사용할 수 있으며, 단 두 군이 충분히 분리되어야 한다.
단일 유전자가 예를 들어, Q-PCR에 의해 분석되는 경우, 유전자 발현은 불변부를 보유하는 유전자 예를 들어, 심볼 H3F3A, GAPDH, TFRC, GUSB 또는 PGK1 갖는 유전자를 참조로 하로 하여 표준화될 수 있다. 표준화는 고려되는 유전자에 대해 수득된 값으로부터 불변 유전자에 대해 수득된 값을 감함으로써 수행될 수 있다. 각 환자에 대한 관련 유전자 발현의 측정치를 플롯팅함으로써 역치가 성립될 수 있 다. 일반적으로, 반응자 및 비반응자는 약 상이한 축/초점에서 군집화될 것이다. 역치는 전형적인 통계학적 방법에 의해 또는 두 군 사이의 중도를 확립하기 위한 "추세선 (best fit line)"을 단순히 플롯팅함으로써 군집 사이의 갭에서 확립될 수 있다. 예를 들어, 상기 소정의 역치를 초과하는 값은 반응자로서 나타내어질 수 있으며, 예를 들어, 상기 소정의 역치 미만의 값은 비반응자로서 나타내어질 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 하나 또는 그 초과의 상기 유전자를 포함하는 반응자를 확인하기 위한 유전자 프로필을 제공하며, 여기서 유전자의 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 또는 100%는 상향조절된다.
표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13 예컨대, 표 1, 2 및/또는 3에 기술된 유전자는 일반적으로 반응자에서 상향조절된다.
본 발명의 예측 방법의 확고성은 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13 예컨대, 표 1 또는 2로부터의 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 등의 유전자를 사용함으로써 더 큰 샘플 크기에 대해 추가로 향상될 수 있다.
게다가, 2개 이상의 상이하게 발현된 유전자가 시그너처에 포함되면, 통계학적 군집 방법이 반응자 및 비반응자를 구별하는데 사용될 수 있다. 통계학적 군집화 방법 및 이를 위한 소프트웨어가 하기에서 논의된다.
유전자의 차별적 발현을 정량화하는데 사용된 하나의 파라미터는 배수 변화 (fold chage)이며, 이는 두개의 구별되는 실험 조건 사이의 유전자의 mRNA 발현 수준을 비교하기 위한 측정 규준이다. 이의 산술적 규정은 연구자 마다 상이하다. 그러나, 배수 변화가 높을 수록, 관련 유전자의 차별적 발현이 더욱 충분히 구별되는 것으로 보이며, 이는 환자가 어느 카테고리 (반응자 또는 비반응자)에 속할지를 더욱 빨리 결정하게 한다.
배수 변화는 예를 들어, 10이상, 15 이상, 20 또는 30 이상일 수 있다.
차별적 발현을 적량하는데 사용된 또 다른 파라미터는 "p" 값이다. p 값이 더 낮을 수록, 유전자는 더욱 상이하게 발현하는 것으로 여겨지며, 이는 본 발명의 프로필에 사용하기 위한 우수한 후보가 된다. P 값은 예를 들어, 0.1 또는 그 미만, 예컨대, 0.05 또는 그 미만, 특히, 0.01 또는 그 미만을 포함한다. 본원에 사용된 P 값은 수정된 "P" 값 및/또는 또한, 비수정된 "P" 값을 포함한다.
본 발명은 생물학적 샘플에서 유전자 시그너처를 검출하기 위한 방법을 제공하며, 이는 표 1에 기술된 바와 같은 5개 이상의 유전자 발현 분석을 포함한다. 대안적으로, 하나 또는 그 초과의 유전자는 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13 예컨대, 표 1 또는 2로부터 선택될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 암 환자가 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자일 것 같은지의 여부를 확인하기 위한 방법으로서,
1. 암 세포의 유전자에 의해 발현된 mRNA 또는 이의 단편 또는 암 세포로부터의 DNA 또는 이의 단편을 포함하는 샘플을 예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13 예컨대, 표 1 또는 2에 기재된 유전자를 포함하거나 이들로 이루어진 군으로부터 선택된 T-세포 침윤/활성화를 나타내는 하나 또는 그 초과의 유전자의 차별적 발현을 분석하고,
2. 단계 1의 결과에 기초하여 환자를 반응자 또는 비반응자로서 규명하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서 반응자는 암/종양(들)이 근절되거나, 감소되거나 개선되거나 (혼합된 반응자 또는 부분 반응자) 단순히 안정화되어 이러한 질환이 더 이상 진행되지 않는 인간을 포함한다. 반응자에서, 암이 안정되면, 안정화 기간은 삶의 질 및/또는 환자의 삶의 기대가 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 증가된다 (예를 들어, 6개월 초과 동안 안정된 질환).
암에 있어서 부분 임상 반응은 종양/암 모두가 어느 정도 치료제에 반응하는 경우이며, 예를 들어, 상기 암이 30, 40, 50, 60% 또는 그 초과로 감소된다. 암에 있어서 혼합된 임상 반응자는 종양/암의 일부가 치료제에 반응하고, 나머지는 비변화되거나 진행되는 것으로서 규정된다.
암 치료에 대한 반응자, 부분 반응자 및 혼합된 반응자에 대해 표준 정의가 적용가능하다. 이러한 표준 정의는 문맥상 적용되지 않음이 분명치 않은 경우 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 유리한 임상 반응을 예측하거나 치료제에 더욱 반응할 것으로 보이는 피검체를 확인하기 위한 방법은 100% 예측도를 나타내는 것은 아니며, 특정한 특징을 갖는 피검체가 이러한 특징을 갖지 않는 환자에 비해 지정된 치료제에 유리한 임상 반응을 나타낼 것을 지시하기 위한 것이다. 그러나, 당업자에게 자명한 바와 같이, 유리한 임상 반응을 나타낼 것으로 확인된 일부 개체에 있어서 치료제에 대한 측정가능한 임상 반응을 입증하는데 실패할 수 있다. 유 사하게는, 비반응자로서 예측된 일부 개체는 치료제에 대한 유리한 임상 반응을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어, 항암 치료제에 대한 '유리한 반응' (또는 '유리한 임상 반응')은 대체 치료제 또는 치료제 부재로 발생할 종양 성장과 비교하여 저하된 종양 성장 속도를 나타내는 것으로 당업자에게 인지된 생물학적 또는 물리적 반응을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 "유리한 임상 반응"은 치유와 동의어가 아니며, 부분 반응, 혼합된 반응 또는 안정된 질환을 포함한다. 치료제에 대한 유리한 임상 반응은 피검체에 의한 증상의 경감, 예상되거나 달성된 생존 기간의 증가, 저하된 종양 성장 속도, 종양 성장의 중지 (안정된 질환), 전이성 병변 수 또는 크기 역행, 및/또는 전체 종양 크기의 역행을 포함할 수 있다 (각각 치료제의 부재시 또는 대체 치료제에 대한 반응에서 발생한 것과 비교할 경우).
종양 세포가 본원에 기술된 "반응자" 시그너처로서의 유전자 시그너처를 갖는 예를 들어, Mage-발현 종양에 대한 치료가 필요한 환자는, Mage 특이적 면역치료제로 치료할 경우, "비반응자" 시그너처로서 본원에 기술된 유전자 시그너처를 나타내는 종양 세포를 갖는 환자와 비교하여 유리한 임상 반응을 가질 것으로 보인다.
본 발명의 문맥상 비반응자는 증상 즉, 암/종양이 개선되거나 안정화되지 않는 환자를 포함한다.
선택적으로, 반응자 또는 비반응자로서의 환자의 규명은 "기준" 또는 트레이닝 세트 (training set)를 기준으로 하여 수행될 수 있다. 기준은 반응자 또는 비 반응자인 것으로 공지된 인간/환자의 프로필일 수 있거나, 대안적으로, 수치값일 수 있다.
이러한 소정의 기준이 임의의 적합한 형태 예컨대, 인쇄된 목록 또는 도표, 컴퓨터 소프트웨어 프로그램 또는 다른 매체로 제공될 수 있다.
본 명세서의 문맥상 트레이닝 세트는 임상 결과가 유전자 프로필과 상호관련될 수 있으며, 새로운 샘플에 대한 반응자 및/또는 비반응자를 확인하기 위한 적합한 통계학적 모드/프로그램을 트레이닝하는데 사용될 수 있는 샘플의 군을 나타내고자 한 것이다. 표 11A, 11B 및 14는 실시예 4에 기술된 41개 프로브 세트 모델과 관련된 트레이닝 세트 정보를 함유한다.
일 양태에서, 수학적 모델/연산/통계학적 방법을 이용하여 환자를 반응자 또는 비반응자로서 규명한다.
일 양태에서, 본 발명은 하나 또는 그 초과의 면역 활성 유전자 예컨대, 5개 또는 그 초과의 이러한 유전자에 기초한 프로필을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 표 1, 2, 3, 4, 7, 8, 11, 12 및/또는 13 예컨대, 표 1 또는 2의 유전자에 기초한 프로필을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 표 4에 기술된 바와 같은 약 480개 유전자 및/또는 489개 프로브 (표 4A에 기록됨)에 기초한 프로필을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 Mage 특이적 면역치료제로 치료한 후 Mage 발현 암을 갖는 환자의 증가된 생존을 나타내는 유전자 시그너처를 제공한다. 표 1에 기술된 유전자로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30, 또는 31개 유전자의 유전자 시그너처는 Mage 항원 특이적 암 면역치료제에 대해 반응하지 않는 MAGE-발현 종양 환자의 유전자 시그너처와 비교하여 차별적 발현을 특징으로 한다. 환자가 실제로 반응자인 경우, 증가된 생존은 투여된 면역치료제에 대한 당연한 반응으로 여겨진다.
유전자 목록 표
일 양태에서, 본 발명은 표 1에 기술된 하나 이상의 유전자에 관한 것이다.
표 1
유전자 타이틀 Seq Id No
1.1 크로모좀 6 오픈 리딩 프레임 190 1
1.2 혈액 세포-특이적 Lyn 기질 1 2
1.3 인터류킨 2 수용체, 감마 (중증 복합형 면역부전증) 3
1.4 CD52 항원 (CAMPATH-I 항원) /// CD52 항원 (CAMPATH-I 항원) 4
1.5 CD2 항원 (p50), 양 적혈구 수용체 /// CD2 항원 (p50), 양 적혈구 수용체 5
1.6 유비퀴틴 D 6
1.7 시그널 전달인자 및 전사의 활성화제 4 7
1.8 그랜자임 K (그랜자임 3; 트립타아제 II) /// 그랜자임 K (그랜자임 3; 트립타아제 II) 8
1.9 CD3G 항원, 감마 폴리펩티드 (TiT3 복합체) 9
1.10 G 단백질-결합된 수용체 171 10
1.11 단백질 키나아제 C, 베타 1 11
1.12 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 알파 /// 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 알파 12
1.13 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 베타 1 /// 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 베타 1 13
1.14 알코올 탈수소효소 IB (I형), 베타 폴리펩티드 14
1.15 T 세포 수용체 알파 불변부 /// T 세포 수용체 알파 불변부 15
1.16 CD69 항원 (p60, 초기T-세포 활성화 항원) 16
1.17 단백질 키나아제 C, 세타 17
1.18 T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1 18
1.19 T 세포 수용체 알파 로커스 /// T 세포 수용체 델타 가변부 2 /// T 세포 수용체 알파 가변부 20 /// T 세포 수용체 알파 연결부 17 /// T 세포 수용체 알파 불변부 19
1.20 T 세포 수용체 감마 불변부 2 20
1.21 T 세포 수용체 베타 가변부 21 - 1 /// T 세포 수용체 베타 가변부 21 /// T 세포 수용체 베타 가변부 5-4 /// T 세포 수용체 베타 가변부 3-1 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1 21
1.22 T 세포 수용체 알파 로커스 22
1.23 T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1 23
1.24 CD3D 항원, 델타 폴리펩티드 (TiT3 복합체) 24
1.25 T 세포 수용체 감마 불변부 2 /// T 세포 수용체 감마 가변부 9 /// T-세포 수용체 감마 사슬 C 영역 PT-감마-1/2와 유사 /// T-세포 수용체 감마 사슬 V 영역 PT-감마-1/2 전구체와 유사 /// TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질 25
1.26 피린 및 HIN 도메인 패밀리, 멤버 1 26
1.27 T 세포 수용체 결합된 트랜스멤브래인 어답터 1 27
1.28 SLAM 패밀리 멤버 7 28
1.29 크로모좀 4 오픈 리딩 프레임 7 29
1.30 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 알파 1 30
1.31 전사된 로커스 31
1.32 암피피신 (Amphiphysin) (유방암을 갖는 스티프-만 (Stiff-Man) 증후군 128kDa 자가항원) 32
1.33 수지상 세포-결합된 렉틴-1 33
본 명세서 말미의 표 1A는 상기 유전자 각가에 대한 전체 누클레오티드 서열을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 면역 침윤 및 활성화에 관련된 문헌에서 확인된 62개 유전자중 1개 또는 그 초과 유전자의 차별적 발현에 기초한 프로필을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 표 2에 기재된 유전자에 기초한 프로필을 제공한다.
표 2:
유전자 심볼 유전자 타이틀 Seq Id No
2.1 HLA-DQA1 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 알파 1 30
2.2 TRBV3-1 T 세포 수용체 베타 가변부 3-1 21
2.3 IL2RG 인터류킨 2 수용체, 감마 (중증 복합형 면역부전증) 3
2.4 CD2 CD2 항원 (p50), 양 적혈구 수용체 5
2.5 GPR171 G 단백질-결합된 수용체 171 10
2.6 ADH1B 알코올 탈수소효소 IB (I형), 베타 폴리펩티드 14
2.7 CD69 CD69 항원 (p60, 초기T-세포 활성화 항원) 16
2.8 TRBV19 T 세포 수용체 베타 가변부 19 18
2.9 TRAT1 T 세포 수용체 결합된 트랜스멤브래인 어답터 1 27
2.10 C4orf7 크로모좀 4 오픈 리딩 프레임 7 29
2.11 PRKCB1 단백질 키나아제 C, 베타 1 11
2.12 CD3D CD3D 항원, 델타 폴리펩티드 (TiT3 복합체) 24
2.13 UBD 유비퀴틴 D 6
일 양태에서, 본 발명은 표 3의 유전자 목록을 제공한다.
표 3
유전자 심볼 유전자 타이틀
3.1 CD52 CD52 분자 /// CD52 분자
3.2 UBD 감마-아미노부티르산 (GABA) B 수용체, 1 /// 유비퀴틴 D
3.3 STAT4 시그널 전달인자 및 전사의 활성화제 4
3.4 GZMK 그랜자임 K (그랜자임 3; 트립타아제 II) /// 그랜자임 K (그랜자임 3; 트립타아제 II)
3.5 GPR171 G 단백질-결합된 수용체 171
3.6 PRKCQ 단백질 키나아제 C, 세타
3.7 TRA@ /// TRDV2 /// TRAV20 /// TRAC T 세포 수용체 알파 로커스 /// T 세포 수용체 델타 가변부 2 /// T 세포 수용체 알파 가변부 20 /// T 세포 수용체 알파 불변부
3.8 TRGC2 /// TRGV2 /// TRGV9 /// TARP /// LOC642083 T 세포 수용체 감마 불변부 2 /// T 세포 수용체 감마 가변부 2 /// T 세포 수용체 감마 가변부 9 /// TCR 감마 대체 리딩 프레임 단백질 /// 가설 단백질 LOC642083
3.9 TRBV21-1 /// TRBV19 /// TRBV5-4 /// TRBV3-1 /// TRBC1 T 세포 수용체 베타 가변부 21-1 /// T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 가변부 5-4 /// T 세포 수용체 베타 가변부 3-1 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1 /// T-세포 수용체 베타 사슬 V 영역 CTL-L17 전구체와 유사
3.10 TRBV19 /// TRBC1 T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1
3.11 CD3D CD3d 분자, 델타 (CD3-TCR 복합체)
3.12 TRAT1 T 세포 수용체 결합된 트랜스멤브래인 어답터 1
일 양태에서, 본 발명은 표 4의 하나 또는 그 초과의 유전자에 기초한 프로필을 제공한다.
표 4
유전자 심볼 유전자 타이틀
4.1 FLJ20647 NA
4.2 NAV1 뉴론 네비게이터 1
4.3 GPR171 G 단백질-결합된 수용체 171
4.4 CCL14 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 14
4.5 C1S 상보적 성분 1, s 하위성분
4.6 CXCL2 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 2
4.7 TRBV3-1 T 세포 수용체 베타 가변부 3-1
4.8 TRDV2 T 세포 수용체 델타 가변부 2
4.9 RUFY3 RUN 및 FYVE 도메인 함유 3
4.10 DOCK8 세포질 분열의 데디케이터 8
4.11 GCH1 GTP 시클로히드롤라아제 1 (도파-반응성 디스토니아)
4.12 CENTD3 센타우린, 델타 3
4.13 ACSL5 아실-CoA 합성효소 장쇄 패밀리 멤버 5
4.14 AMICA1 부착 분자, CXADR 항원 1과 상호작용
4.15 IL2RG 인터류킨 2 수용체, 감마 (중증 복합형 면역부전증)
4.16 TNFAIP3 종양 괴사 인자, 알파-유도된 단백질 3
4.17 PSCDBP 플렉스트린 상동체, Sec7 및 코일드-코일 도메인, 결합 단백질
4.18 ESR1 에스트로겐 수용체 1
4.19 TRBC1 T 세포 수용체 베타 불변부 1
4.20 CD52 CD52 항원 (CAMPATH-1 항원)
4.21 LOC442535 NA
4.22 TRBV19 T 세포 수용체 베타 가변부 19
4.23 IL7R 인터류킨 7 수용체
4.24 TRAC T 세포 수용체 알파 불변부
4.25 NCF2 호중구 세포질 인자 2 (65kDa, 만성 육아종, 상염색체성 2)
4.26 LOC92689 NA
4.27 GZMK c("그랜자임 K (그랜자임 3", " 트립타아제 II)")
4.28 NA NA (프로브 235831_at에 의해 확인된 유전자)
4.29 RAB34 RAB34, 멤버 RAS 발암유전자 패밀리
4.30 DPT 더마토폰틴
4.31 PVT1 Pvt1 발암유전자 상동체, MYC 활성화제 (마우스)
4.32 TRGC2 T 세포 수용체 감마 불변부 2
4.33 GIMAP5 GTPase, IMAP 패밀리 멤버 5
4.34 CD52 CD52 항원 (CAMPATH-1 항원)
4.35 CD3D CD3d 항원, 델타 폴리펩티드 (TiT3 복합체)
4.36 TMEM132C 트랜스멤브레인 단백질 132C
4.37 NFKBIA B-세포 억제제에서 카파 경쇄 폴리펩티드 유전자 인핸서의 핵 인자, 알파
4.38 TRA@ T 세포 수용체 알파 로커스
4.39 TRAT1 T 세포 수용체 관련 트랜스멤브래인 어답터 1
4.40 LOC442535 (NA) NA (듀플리케이트)
4.41 RAB34 RAB34, 멤버 RAS 발암유전자 패밀리
4.42 CD69 CD69 항원 (p60, 초기T-세포 활성화 항원)
4.43 DOCK8 세포질 분열의 데디케이터 8
4.44 GIMAP5 (NA) GTPase, IMAP 패밀리 멤버 5 (NA -듀플리케이트)
4.45 IRF8 인터페론 조절 인자 8
4.46 KLRB1 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 하위패밀리 B, 멤버 1
4.47 NA NA
4.48 ITGA3 인테그린, 알파 3(항원 CD49C, VLA-3 수용체의 알파 3 서브유닛)
4.49 MAP3K8 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 8
4.50 C1orfl62 크로모좀 1 오픈 리딩 프레임 162
4.51 UBD 유비퀴틴 D
4.52 TRGV9 T 세포 수용체 감마 가변부 9
4.53 NAVl (NA) 뉴론 네비게이터 1 (NA- 듀플리케이트)
4.54 ARHGAP9 Rho GTPase 활성화 단백질 9
4.55 TIFA NA
4.56 DPT 더마토폰틴
4.57 NA NA (프로브 1569942_at에 의해 확인된 유전자)
4.58 GIMAP4 GTPase, IMAP 패밀리 멤버 4
4.59 HCLS1 혈액 세포-특이적 Lyn 기질 1
4.60 PRKCH 단백질 키나아제 C, eta
4.61 STAT4 시그널 전달인자 및 전사의 활성화제 4
4.62 HLA-DQA1 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 알파 1
4.63 ADRB2 아드레날린성, 베타-2-, 수용체, 표면
4.64 NA NA
4.65 CTSW 카텝신 (cathepsin) W (림포페인 (lymphopain))
4.66 MYH11 미오신, 중쇄 폴리펩티드 11, 연근
4.67 GIMAP6 GTPase, IMAP 패밀리 멤버 6
4.68 HLA-DQB1 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 베타 1
4.69 CD8A CD8 항원, 알파 폴리펩티드 (p32)
4.70 TNFAIP3 종양 괴사 인자, 알파-유도된 단백질 3
4.71 CP 세룰로플라즈민 (ceruloplasmin) (페록시다아제 (ferroxidase))
4.72 SMOC2 SPARC 관련된 모듈 칼슘 결합 2
4.73 C20orf24 크로모좀 20 오픈 리딩 프레임 24
4.74 C16orf54 크로모좀 16 오픈 리딩 프레임 54
4.75 CD2 CD2 항원 (p50), 양 적혈구 수용체
4.76 SLIT3 슬릿 상동체 3 (드로소필라(Drosophila))
4.77 BAALC 뇌 및 급성 백혈병, 세포질
4.78 TRIB3 트리블 상동체 3 (드로소필라)
4.79 LOC440160 NA
4.80 C6orfl90 크로모좀 6 오픈 리딩 프레임 190
4.81 TAGAP T-세포 활성화 GTPase 활성화 단백질
4.82 FAM92A1 서열 유사도 92를 갖는 패밀리, 멤버 A1
4.83 PSTPIP2 프롤린-세린-트레오닌 포스파타아제 상호작용 단백질 2
4.84 PTPRC 단백질 티로신 포스파타아제, 수용체 타입, C
4.85 HLA-DRA 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 알파
4.86 EFCAB2 EF-핸드 칼슘 결합 도메인 2
4.87 TNFAIP8 종양 괴사 인자, 알파-유도된 단백질 8
4.88 SLIC1 NA
4.89 CD1C CD1c 항원
4.90 TRAF3IP3 TRAF3 상호작용 단백질 3
4.91 HLA-DQA1 (NA) MHC, II형, DQα-1 (NA-듀플리케이트)
4.92 NAV1 (NA) 뉴론 네비게이터 1 (NA- 듀플리케이트)
4.93 HLA-DQB1 (NA) MHC, II형, DQ 베타 1 (NA- 듀플리케이트)
4.94 PTPRC (NA) 단백질 티로신 포스파타아제, 수용체 타입, C (NA- 듀플리케이트)
4.95 IGJ 면역글로불린 J 폴리펩티드, 면역글로불린 알파 및 mu 폴리펩티드에 대한 링커 단백질
4.96 PLEK 플렉스트린
4.97 TRA@ (NA) T 세포 수용체 알파 로커스 (NA- 듀플리케이트)
4.98 TMEM44 트랜스멤브레인 단백질 44
4.99 TRA@ T 세포 수용체 알파 로커스
4.100 EBI2 엡스타인-바르 바이러스 유도된 유전자 2 (림프구-특이적 G 단백질-결합된 수용체)
4.101 SAMSN1 SAM 도메인, SH3 도메인 및 핵 위치화 시그널, 1
4.102 KIAA1794 KIAA1794
4.103 ALDH2 알데히드 탈수소효소 2 패밀리 (미토콘드리아)
4.104 CDC42SE2 CDC42 작은 이펙터 2
4.105 GFRA1 GDNF 패밀리 수용체 알파 1
4.106 ITK IL2-유도성 T-세포 키나아제
4.107 HLA-DRA 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 알파
4.108 GIMAP7 GTPase, IMAP 패밀리 멤버 7
4.109 FLJ20273 NA
4.110 PTPN6 단백질 티로신 포스파타아제, 비-수용체 타입 6
4.111 PTGER3 프로스타글란딘 E 수용체 3 (서브타입 EP3)
4.112 RAI2 레티노산 유도된 2
4.113 LGALS2 렉틴, 갈락토시드-결합, 가용성, 2 (갈렉틴 2)
4.114 HMOX1 heme 옥시게나아제 (데시클링) 1
4.115 NA NA (프로브 227995_at에 의해 확인된 유전자)
4.116 ZNFN1A1 아연 핑커 단백질, 하위패밀리 IA, 1 (Ikaros)
4.117 CSF2RB 콜로니 자극 인자 2 수용체, 베타, 저친화도 (과립구-대식세포)
4.118 PCSK5 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 5
4.119 CCDC69 코일드-코일 도메인 함유 69
4.120 CDC42SE2 CDC42 작은 이펙터 2
4.121 GZMA 그랜자임 A (그랜자임 1, 세포독성 T-림프구-관련 세린 에스테라아제 3)
4.122 C3 상보적 성분 3
4.123 TNFAIP8 (NA) 종양 괴사 인자, 알파-유도된 단백질 8 (NA- 듀플리케이트)
4.124 C15orf48 크로모좀 15 오픈 리딩 프레임 48
4.125 RARRES3 레티노산 수용체 반응체 (타자로텐 (tazarotene) 유도됨) 3
4.126 LOC283537 NA
4.127 CXCL12 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 12 (스트로마 세포-유래된 인자 1)
4.128 NAVl (NA) 뉴론 네비게이터 1 (NA- 듀플리케이트)
4.129 NA NA (프로브 세트 231882_at에 의해 확인된 유전자)
4.130 SOD2 수퍼옥시드 디스무타아제 2, 미토콘드리아
4.131 CTSS 카셉신 S
4.132 CTBP2 C-말단 결합 단백질 2
4.133 BCL11B B-세포 CLL/림프종 11B (아연 핑거 단백질)
4.134 CCL22 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 22
4.135 ACSL5 아실-CoA 합성효소 장쇄 패밀리 멤버 5
4.136 DOC1 NA
4.137 SLC31A2 용질 담체 패밀리 31 (구리 수송체), 멤버 2
4.138 POPDC3 팝아이 (popeye) 도메인 함유 3
4.139 DOCl (NA) NA (듀플리케이트)
4.140 SQRDL 설피드 퀴논 환원효소-유사 (효모)
4.141 RASGEF1B RasGEF 도메인 패밀리, 멤버 1B
4.142 FGL2 피브리노겐-유사 2
4.143 C10orfl28 크로모좀 10 오픈 리딩 프레임 128
4.144 IL10RA 인터류킨 10 수용체, 알파
4.145 EGFL6 EGF-유사-도메인, 멀티플 6
4.146 IL18 인터류킨 18 (인터페론-감마-유도 인자)
4.147 ARHGAP30 Rho GTPase 활성화 단백질 30
4.148 PALMD 팜델핀 (palmdelphin)
4.149 RASSF5 Ras 관련 (RalGDS/AF-6) 도메인 패밀리 5
4.150 GATA3 GATA 결합 단백질 3
4.151 DKFZP564O0823 NA
4.152 BCL11B B-세포 CLL/림프종 11B (아연 핑거 단백질)
4.153 TXNIP 티오레독신 상호작용 단백질
4.154 DTX4 델텍스 4 상동체 (드로소필라)
4.155 DARC Duffy 혈액 군, 케모카인 수용체
4.156 RNASE6 리보누클레아제, RNase A 패밀리, k6
4.157 CD86 CD86 항원 (CD28 항원 리간드 2, B7-2 항원)
4.158 ZFP36 아연 핑거 단백질 36, C3H 유형, 상동체 (마우스)
4.159 BASP1 뇌 풍부, 멤브레인 부착된 시그널 단백질 1
4.160 CKAP1 세포골격 관련 단백질 1
4.161 HCP5 HLA 복합체 P5
4.162 GRB14 성장 인자 수용체-결합된 단백질 14
4.163 GJA7 gap 접합 단백질, 알파 7, 45kDa (코넥신 (connexin) 45)
4.164 FLJ14054 NA
4.165 VNN1 바닌 (vanin) 1
4.166 ADCY7 아데닐레이트 시클라아제 7
4.167 MS4A6A 멤브레인-스패닝 4-도메인, 하위패밀리 A, 멤버 6A
4.168 CPA3 카르복시펩티다아제 A3 (비만 세포)
4.169 PIM1 pim-1 발암유전자
4.170 CCL19 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 19
4.171 SYK 비장 티로신 키나아제
4.172 NAV1 (NA) 뉴론 네비게이터 1 (NA- 듀플리케이트)
4.173 SIT1 시그널 역치 조절 트랜스멤브레인 어답터 1
4.174 NA NA (프로브 세트 228812_at에 의해 확인된 유전자)
4.175 NAP1L2 누클레오좀 어셈블리 단백질 1-유사 2
4.176 CCL13 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 13
4.177 SLA Src-유사-어답터
4.178 NOD3 NA
4.179 PRKCH 단백질 키나아제 C, eta
4.180 TRD@ T 세포 수용체 델타 로커스
4.181 BAALC 뇌 및 급성 백혈병, 세포질
4.182 RP1-93H18.5 NA
4.183 FLJ20701 NA
4.184 SH3TC2 SH3 도메인 및 테트라트리코펩티드 반복부 2
4.185 CCR2 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2
4.186 CCL5 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5
4.187 HLA-DPA1 주요 조직적합성 복합체, II형, DP 알파 1
4.188 MS4A6A (NA) 멤브레인 스패닝 4-도메인, 하위패밀리A, 멤버6A (NA- 듀플리케이트)
4.189 PECAM1 혈소판/내피 세포 부착 분자 (CD31 항원)
4.190 AMIGO2 Ig-유사 도메인 2을 갖는 부착 분자
4.191 CCDC69 코일드-코일 도메인 함유 69
4.192 CLEC7A C-타입 렉틴 도메인 패밀리 7, 멤버 A
4.193 P2RY14 퓨린성 수용체 P2Y, G-단백질 결합됨, 14
4.194 PIK3AP1 포스포이노시티드-3 -키나아제 어답터 단백질 1
4.195 ADH1B 알코올 탈수소효소 IB (I형), 베타 폴리펩티드
4.196 TOP1MT 토포아이소머라아제 (DNA) I, 미토콘드리아
4.197 CD276 CD276 항원
4.198 HLA-DQB1 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 베타 1
4.199 JAM2 접합성 부착 분자 2
4.200 CIS 상보적 성분 1, s 하위성분
4.201 MS4A6A 멤브레인-스패닝 4-도메인, 하위패밀리 A, 멤버 6A
4.202 TGFBR3 형질전환 성장 인자, 베타 수용체 III (베타글리칸, 300kDa)
4.203 ITGAL c("인테그린, 알파 L (항원 CD11A (p180), 림프구 작용성-관련 항원 1", " 알파 폴리펩티드)")
4.204 IL1R1 인터류킨 1 수용체, 타입 I
4.205 MS4A6A 멤브레인-스패닝 4-도메인, 하위패밀리 A, 멤버 6A
4.206 HLA-DRB1 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 베타 1
4.207 GIMAP2 GTPase, IMAP 패밀리 멤버 2
4.208 ZC3H12D 아연 핑거 CCCH-타입 함유 12D
4.209 PCDH9 프로토카드헤린 (protocadherin) 9
4.210 SLAMF7 SLAM 패밀리 멤버 7
4.211 MGC7036 NA
4.212 RGS 18 G-단백질 시그널링 18의 조절인자
4.213 HLA-DQA1 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 알파 1
4.214 CD53 CD53 항원
4.215 MPEG1 NA
4.216 SSBP4 단일 가닥 DNA 결합 단백질 4
4.217 NA NA (프로브 세트 231262_at로 확인된 유전자)
4.218 CDH19 카드헤린 (cadherin) 19, 타입 2
4.219 CTBP2 C-말단 결합 단백질 2
4.220 NAV1 (NA) 뉴론 네비게이터 1 (NA- 듀플리케이트)
4.221 FAM107B 서열 유사도 107을 갖는 패밀리, 멤버 B
4.222 IGKC 면역글로불린 카파 불변부
4.223 ITGAM 인테그린, 알파 M (상보적 성분 3 수용체 3 서브유닛)
4.224 CKAP1 세포골결 관련 단백질 1
4.225 HLA-DRB1 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 베타 1
4.226 CDH19 카드헤린 (cadherin) 19, 타입 2
4.227 MGC16291 NA
4.228 DDEF2 발달 및 분화 증강 인자 2
4.229 TNFAIP2 종양 괴사 인자, 알파-유도된 단백질 2
4.230 CXCL14 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 14
4.231 CD209 CD209 항원
4.232 COL9A3 콜라겐, 타입 IX, 알파 3
4.233 ANKRD22 안키린 (ankyrin) 반복 도메인 22
4.234 NCKAP1L NCK-관련 단백질 1-유사
4.235 CMKOR1 케모카인 올판 수용체 1
4.236 HLA-DRB5 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 베타 5
4.237 LCP1 림프구 세포질 단백질 1 (L-플라스틴)
4.238 ADH1B 알코올 탈수소효소 IB (I형), 베타 폴리펩티드
4.239 CXXC5 CXXC 핑거 5
4.240 GJA7 gap 접합 단백질, 알파 7, 45kDa (코넥신 (connexin) 45)
4.241 FGD2 FYVE, RhoGEF 및 PH 도메인 함유 2
4.242 MAN1A1 만노시다아제, 알파, 1A형, 멤버 1
4.243 C6orf115 크로모좀 6 오픈 리딩 프레임 115
4.244 RP1-93H18.5 (NA) NA (듀플리케이트)
4.245 CXCL9 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 9
4.246 FAM107B (NA) 서열 유사도 107을 갖는 패밀리, 멤버 B (NA- 듀플리케이트)
4.247 NPR3 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C/구아닐레이트 시클레아제 C (심방나트륨이뇨 펩티드 수용체 C)
4.248 FYB FYN 결합 단백질 (FYB-120/130)
4.249 VCAM1 혈관 세포 부착 분자 1
4.250 FLI1 프렌드 류케미아 바이러스 인테그레이션 1
4.251 CXXC5 CXXC 핑거 5
4.252 TRAM2 전위 관련 멤브레인 단백질 2
4.253 IGKC (NA) 면역글로불린 카파 불변부 (NA-듀플리케이트)
4.254 SHC4 SHC (Src 상동성 2 도메인 함유) 패밀리, 멤버 4
4.255 SLC9A9 용질 담체 패밀리 9 (나트륨/수소 교환), 멤버 9
4.256 PTPRC 단백질 티로신 포스파타아제, 수용체 타입, C
4.257 PTGER4 프로스타글란딘 E 수용체 4 (서브타입 EP4)
4.258 LILRB1 백혈구 면역글로불린-유사 수용체, 하위패밀리 B (TM 및 ITIM 도메인), 멤버 1
4.259 PRDM1 PR 도메인 함유 1, ZNF 도메인
4.260 RP1-93H18.5 (NA) NA (듀플리케이트)
4.261 ARHGAP15 Rho GTPase 활성화 단백질 15
4.262 SLC5A3 용질 담체 패밀리 5 (이노시톨 수송체), 멤버 3
4.263 DOCK9 세포질 분열의 데디케이터 9
4.264 GPSM1 G-단백질 시그널링 변조제 1 (AGS3-유사, C. 엘레강스)
4.265 CCL5 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5
4.266 GLIPR1 GLI 병인-관련된 1 (글리오마 (glioma))
4.267 APOL3 아포리포단백질 L, 3
4.268 HLA-DMB 주요 조직적합성 복합체, II형, DM 베타
4.269 SYNPO2 시납토포딘 (synaptopodin) 2
4.270 NA NA (프로브 세트 221651_x_at로 확인된 유전자)
4.271 NA NA (프로브 세트 231929_at로 확인된 유전자)
4.272 RP1-93H18.5 NA
4.273 CASP1 카스파아제 1, 아폽토시스-관련 시스테인 펩티다아제 (인터류킨 1 , 베타, 전환효소)
4.274 PRKCQ 단백질 키나아제 C, 세타
4.275 IL1R2 인터류킨 1 수용체, 타입 II
4.276 CARD15 카스파아제 보충 도메인 패밀리, 멤버 15
4.277 ARHGDIB Rho GDP 해리 억제제 (GDI) 베타
4.278 HLA-DRB4 주요 조직적합성 복합체, II형, DR 베타 4
4.279 SART2 T 세포 2에 의해 인지된 평편 세포 암종 항원
4.280 LSP1 림프구-특이적 단백질 1
4.281 AMPD3 아데노신 모노포스페이트 데아미나아제 (이소형 E)
4.282 SEMA4F sema 도메인, 면역글로불린 도메인 (Ig), 트랜스멤브레인 도메인 (TM) 및 짧은 세포질 도메인, 세마포린((semaphorin)) 4F
4.283 ISOC1 이소코리스마타아제 도메인 함유 1
4.284 CCL5 (NA) 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5 (NA- 듀플리케이트)
4.285 HPS3 허만스키-푸드락 증후군 (Hermansky-Pudlak syndrome) 3
4.286 HLA-DPA1 (NA) MHC, II형, DP 알파 1 (NA-듀플리케이트)
4.287 HLA-DQBl (NA) MHC, II형, DQ 베타 1 (NA- 듀플리케이트)
4.288 HOXB7 홈박스 B7
4.289 FGL2 (NA) 피브리노겐-유사 2 (NA-듀플리케이트)
4.290 ZNFN1A1 아연 핑거 단백질, 하위패밀리 IA, 1 (Ikaros)
4.291 ARHGAP9 Rho GTPase 활성화 단백질 9
4.292 GATA2 GATA 결합 단백질 2
4.293 AP2B1 어답터-관련된 단백질 복합체 2, 베타 1 서브유닛
4.294 CTSC 카세핀 C
4.295 PLK2 폴로-유사 키나아제 2 (Drosophila)
4.296 CD4 CD4 항원 (p55)
4.297 GGTA1 글리코단백질, 알파-갈락토실트랜스퍼라아제 1
4.298 GADD45B 성장 저지 및 DNA-손상-유도성, 베타
4.299 GADD45B (NA) 성장 저지 및 DNA-손상-유도성, 베타 (NA- 듀플리케이트)
4.300 FLJ10847 NA
4.301 KIF21B 키네신 패밀리 멤버 21B
4.302 CCND2 시클린 D2
4.303 PRGl 프로테오글리칸 1, 분비성 과립
4.304 SLC40A1 용질 담체 패밀리 40 (철-조절된 수송체), 멤버 1
4.305 HLA-DPAl (NA) MHC, II형, DP 알파 1 (NA- 듀플리케이트)
4.306 SOD2 (NA) 수퍼옥시드 디스무타아제 2, 미토콘드리아 (NA- 듀플리케이트)
4.307 CRIP1 시스테인-풍부 단백질 1 (장내)
4.308 LOC283070 NA
4.309 SIGLEC1 시알릭산 결합 Ig-유사 렉틴 1, 시알로부착
4.310 ZNF11B 아연 핑거 단백질 11B
4.311 CXCR4 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 4
4.312 HLA-DMA 주요 조직적합성 복합체, II형, DM 알파
4.313 MRC1 만노오스 수용체, C 타입 1
4.314 CASPl (NA) 카스파아제 1, 아폽토시스-관련된 시스테인 펩티다아제 (인터류킨 1, 베타, 전환효소) (NA- 듀플리케이트)
4.315 LMO2 LIM 도메인 단지 2 (롬보틴-유사 1)
4.315a DENND2D DENN/MADD 도메인 함유 2D
4.316 CCL18 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 18 (폐 및 활성화-조절됨)
4.317 P2RY13 퓨린성 수용체 P2Y, G-단백질 결합됨, 13
4.318 CCL18 (NA) 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 18 (폐 및 활성화-조절됨) (NA- 듀플리케이트)
4.319 ANGPTL1 안지오포이에틴-유사 1
4.320 NA NA (프로브 세트 230391_at로 확인된 유전자)
4.321 ITGAL (NA) c("인테그린, 알파 L (항원 CD11A (p180), 림프구 작용성-관련 항원 1", " 알파 폴리펩티드)") (NA- 듀플리케이트)
4.322 C8orf51 크로모좀 8 오픈 리딩 프레임 51
4.323 GIMAP8 GTPase, IMAP 패밀리 멤버 8
4.324 NA NA (프로브 세트 227780_s_at로 확인된 유전자)
4.325 JAK2 야누스 (Janus) 키나아제 2 (단백질 티로신 키나아제)
4.326 TNFSF10 종양 괴사 인자 (리간드) 수퍼패밀리, 멤버 10
4.327 C1R 상보적 성분 1, r 하위성분
4.328 ACPL2 산 포스파타아제-유사 2
4.329 TNFRSF19 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 멤버 19
4.330 PCSK5 (NA) 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 5 (NA- 듀플 리케이트)
4.331 LRP12 저밀도 리포단백질-관련 단백질 12
4.332 NA NA (프로브 세트 1557116_at로 확인된 유전자)
4.333 PECAMl (NA) 혈소판/내피 cam (CD31 항원) (NA- 듀플리케이트)
4.334 PRKCB1 단백질 키나아제 C, 베타 1
4.335 IPO11 임포르틴 11
4.336 DLGAP1 디스크, 거대 (드로소필라) 상동체-관련 단백질 1
4.337 PRKAR2B 단백질 키나아제, cAMP-의존성, 조절, 타입 II, 베타
4.338 MAP3K8 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 8
4.339 EVI2B 에코트로픽 바이러스 통합 부위 2B
4.340 GBP1 구아닐레이트 결합 단백질 1, 인터페론-유도성, 67kDa
4.341 CXCL10 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 10
4.342 CAMK2N1 칼슘/칼모둘린-의존성 단백질 키나아제 II 억제제 1
4.343 MED 12L RNA 중합효소 II 전사의 매개체, 서브유닛 12 상동체 (효모)-유사
4.344 ID2 DNA 결합 2의 억제제, 우성의 네거티브 헬리스-루프-헬릭스 단백질
4.345 CTBP2 C-말단 결합 단백질 2
4.346 IGLJ3 면역글로불린 람다 접합 3
4.347 GBP4 구아닐레이트 결합 단백질 4
4.348 LOC439949 NA
4.349 FBXO 16 F-박스 단백질 16
4.350 PRF1 퍼포린 1 (포어 형성 단백질)
4.351 TRAM2 전위 관련 멤브레인 단백질 2
4.352 LYN v-yes-1 야마구치 사르코마 바이러스 관련된 발암유전자 상동체
4.353 CENTD1 센타우린, 델타 1
4.354 CASPl (NA) 카스파아제 1, 아폽토시스-관련 시스테인 펩티다아제 (인터류킨 1, 베타, 전환효소) (NA- 듀플리케이트)
4.355 FLJ20273 NA
4.356 TFEC 전사 인자 EC
4.357 PPP1R16B 단백질 포스파타아제 1, 조절성 (억제제) 서브유닛 16B
4.358 CD48 CD48 항원 (B-세포 멤브레인 단백질)
4.359 HLA-DPB1 주요 조직적합성 복합체, II형, DP 베타 1
4.360 SHC4 (NA) SHC 패밀리, 멤버 4 (NA- 듀플리케이트)
4.361 GTPBP5 GTP 결합 단백질 5 (추정)
4.362 GBP5 구아닐레이트 결합 단백질 5
4.363 MAP1B 미세소관-관련 단백질 IB
4.364 EXTL3 외골증 (exostoses) (다중)-유사 3
4.365 CORO1A 코로닌 (coronin), 액틴 결합 단백질, 1A
4.366 PDGFRL 혈소판-유래된 성장 인자 수용체-유사
4.367 RP9 망막색소상피변색증 9 (상염색체 우성)
4.368 RHOU ras 상동 유전자 패밀리, 멤버 U
4.369 MTAC2D1 멤브레인 표적화 (직렬) C2 도메인 함유 1
4.370 CCL8 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 8
4.371 CECR1 묘안 증후군 크로모좀 영역, 후보 1
4.372 IGKC (NA) 면역글로불린 카파 불변부 (NA- 듀플리케이트)
4.373 SLC40A1 용질 담체 패밀리 40 (철-조절된 수송체), 멤버 1
4.374 ADCY6 아데닐레이트 시클라아제 6
4.375 CP 세룰로플라즈민 (ceruloplasmin) (페록시다아제 (ferroxidase))
4.376 EDG1 내피세포 분화, 스핑고리피드 G-단백질-결합된 수용체, 1
4.377 RGS3 G-단백질 시그널링 3의 조절인자
4.378 CD28 (NA) CD28 항원 (Tp44) (NA- 듀플리케이트)
4.379 NA NA (프로브 세트 228339_at에 의해 확인된 유전자)
4.380 ABHD5 압히드롤라아제 도메인 함유 5
4.381 MS4A7 멤브레인-스패닝 4-도메인, 하위패밀리 A, 멤버 7
4.382 PRKCH 단백질 키나아제 C, eta
4.383 GBP1 (NA) 구아닐레이트 결합 단백질 1, i-유도성, 67kDa (NA- 듀플리케이트)
4.384 LOC286071 NA
4.385 BLNK B-세포 링커
4.386 NA NA (프로브 세트 242546_at에 의해 확인된 유전자)
4.387 PCDHGC3 프로토카드헤린 감마 하위패밀리 C, 3
4.388 CCL13 (NA) 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 13 (NA- 듀플리케이트)
4.389 JAK2 (NA) 야누스 키나아제 2 (단백질 티로신 키나아제) (NA- 듀플리케이트)
4.390 CAMSAP1L1 칼모둘린 조절된 스펙트린-관련 단백질 1-유사 1
4.391 NPY1R 뉴로펩티드 Y 수용체 Y1
4.392 CD274 CD274 항원
4.393 PGM5 포스포글루코무타아제 5
4.394 PLCG2 포스포리파아제 C, 감마 2 (포스파티딜이노시톨-특이적)
4.395 TNFSF10 종양 괴사 인자 (리간드) 슈퍼패밀리, 멤버 10
4.396 SOD2 (NA) 슈퍼옥시드 디스무타아제 2, 미토콘드리아 (NA- 듀플리케이트)
4.397 BTG2 BTG 패밀리, 멤버 2
4.398 LAMP3 리소좀-관련 멤브레인 단백질 3
4.399 IGLC1 면역글로불린 람다 불변부 1 (Mcg 마커)
4.400 SIPA1L1 시그날-유도된 증식-관련 1 유사 1
4.401 AIF1 동종이식 염증 인자 1
4.402 IGLC2 면역글로불린 람다 불변부 2 (Kern-Oz-마커)
4.403 B2M 베타-2-마이크로글로불린
4.404 CLEC7A C-타입 렉틴 도메인 패밀리 7, 멤버 A
4.405 MGC17330 NA
4.406 IGF1R 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체
4.407 HIVEP1 인간 면역결핍 바이러스 타입 I 인핸서 결합 단백질 1
4.408 FKBP14 FK506 결합 단백질 14, 22 kDa
4.409 LAPTM5 리소좀 관련 멀티스패닝 멤브레인 단백질 5
4.410 ABI3BP ABI 유전자 패밀리, 멤버 3 (NESH) 결합 단백질
4.411 HLA-E 주요 조직적합성 복합체, I형, E
4.412 ARL4C ADP-리보실화 인자-유사 4C
4.413 ASS 아르기닌숙시네이트 합성효소
4.414 CASPl (NA) 카스파아제 1, 아폽토시스-관련 시스테인 펩티다아제 (인터류킨 1, 베타, 전환효소) (NA-듀플리케이트)
4.415 ITGB3 인테그린, 베타 3 (혈소판 당단백질 IIIa, 항원 CD61)
4.416 SYK 비장 티로신 키나아제
4.417 RAC2 ras-관련된 C3 보툴리늄 독소 기질 2 (rho 패밀리, 소 GTP 결합 단백질 Rac2)
4.418 NA NA (프로브 세트 1557222_at로 확인된 유전자)
4.419 CD3G CD3g 항원, 감마 폴리펩티드 (TiT3 복합체)
4.420 IGF1 인슐린-유사 성장 인자 1 (소마토메딘 C)
4.421 NA NA (프로브 세트 228858_at로 확인된 유전자)
4.422 CYB5A 시토크롬 b5 타입 A (마이크로좀)
4.423 TTC25 테트라트리코펩티드 반복 도메인 25
4.424 SLAMF6 SLAM 패밀리 멤버 6
4.425 ARHGAP21 Rho GTPase 활성화 단백질 21
4.426 FLOT1 플로틸린 1
4.427 AIF1 (NA) 동종이식 염증 인자 1 (NA- 듀플리케이트)
4.428 IBRDC2 IBR 도메인 함유 2
4.429 KIAA1794 KIAA1794
4.430 OLFML1 올팍토메딘 (olfactomedin)-유사 1
4.431 GMFG 아교세포 성숙 인자, 감마
4.432 TNFRSF1B 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 IB
4.433 NA NA (프로브 세트 217629_at로 확인된 유전자)
4.434 DEF6 FDCP 6 상동체에서 상이하게 발현됨 (마우스)
4.435 HLA-E (NA) 주요 조직적합성 복합체, I형, E (NA- 듀플리케이트)
4.436 MAP4K4 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 4
4.437 CMKOR1 케모카인 올판 수용체 1
4.438 NA NA (프로브 세트 1563461_at로 확인된 유전자)
4.439 CHKA 콜린 키나아제 알파
4.440 NA NA (프로브 세트 226865_at로 확인된 유전자)
4.441 HS3ST3B1 헤파란 설페이트 (글루코사민) 3-O-설포트랜스퍼라아제 3B1
4.442 CXorf9 크로모좀 X 오픈 리딩 프레임 9
4.443 EVI2A 에코트로픽 바이러스 통합 부위 2A
4.444 GBP1 (NA) 구아닐레이트 결합 단백질 1, i-유도성, 67kDa (NA- 듀플리케이트)
4.445 NFAM1 ITAM 모티프 1를 갖는 NFAT 활성화 단백질
4.446 NA NA (프로브 세트 242874_at로 확인된 유전자)
4.447 ATP5J ATP 합성효소, H+ 수송, 미토콘드리아 F0 복합체, 서브유닛 F6
4.448 NAV1 (NA) 뉴론 네비게이터 1 (NA- 듀플리케이트)
4.449 IGLC2 (NA) 면역글로불린 λ 불변부 2 (Kern-Oz-마커) (NA- 듀플리케이트)
4.450 CYLD 증원주세포종 (터반 종양 증후군)
4.451 GIMAP6 GTPase, IMAP 패밀리 멤버 6
4.452 MFAP4 미세섬유-관련 단백질 4
4.453 TUBB2B 투불린, 베타 2B
4.454 NELL2 NEL-유사 2 (닭)
4.455 NA NA
4.456 IL1RN 인터류킨 1 수용체 길항제
4.457 KIAA1211 (NA) NA (듀플리케이트)
4.458 SYK 비장 티로신 키나아제
4.459 ADAMDEC1 ADAM-유사, 데사이신 (decysin) 1
4.460 AOC3 아민 옥시다아제, 구리 함유 3 (혈관 부착 단백질 1)
4.461 SAMHD1 SAM 도메인 및 HD 도메인 1
4.462 CXCL14 (NA) 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 14 (NA- 듀플리케이트)
4.463 SLC22A3 용질 담체 패밀리 22 (신경외적 모노아민 수송체), 멤버 3
4.464 IL1R1 (NA) 인터류킨 1 수용체, 타입 I (NA- 듀플리케이트)
4.465 IGLV3-25 면역글로불린 람다 가변부 3-25
4.466 NA NA (프로브 세트 1556185_a_at로 확인된 유전자)
4.467 RAB11FIP1 RAB11 패밀리 상호작용 단백질 1 (I형)
4.468 PER2 피리어드 상동체 (period homolog) 2 (드로소필라)
4.469 TTL 투불린 티로신 리가아제
4.470 SIAHBP1 NA
4.471 LAPTM5 리소좀 관련 멀티스패닝 멤브레인 단백질 5
4.472 FLJ22536 NA
4.473 RP6-213H19.1 NA
4.474 NA NA (프로브 세트 235804_at로 확인된 유전자)
4.475 NCF4 호중구 세포질 인자 4, 40kDa
4.476 EPST11 내피-스트로마 상호작용 1 (유방)
4.477 LOC441212 NA
4.478 ANK3 안키린 (ankyrin) 3, 란비어 결절 (node of Ranvier) (안키린 G)
4.479 PCDH9 프로토카드헤린 9
4.480 C21orf86 크로모좀 21 오픈 리딩 프레임 86
4.481 DHRS9 탈수소효소/환원효소 (SDR 패밀리) 멤버 9
4.482 ARHGAP25 Rho GTPase 활성화 단백질 25
4.483 TRAF4 TNF 수용체-관련 인자 4
4.484 LST1 백혈구 특이적 전사체 1
4.485 PALMD 팜델핀 (palmdelphin)
4.486 TAP1 수송체 1, ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 B (MDR/TAP)
4.487 MSX2 msh 홈박스 상동체 2 (드로소필라)
4.488 SIRPG 시그널-조절 단백질 감마
NA = 적용불가능
본원에 기술된 표에서, 제공된 유전자가 예를 들어, 특이적 유전자 또는 유전자 군집으로서 1회 넘게 기록될 수 있다. 상기 표 4는 하기 표 4A에 기록된 프로브 세트로부터 생성된다. 각 유전자에 대한 다중 프로브 세트가 종종 존재하며, 따라서, 하나 초과의 프로브 세트가 특정 유전자를 확인하는데 사용될 수 있으며, 따라서, 표 4에서 특정 유전자는 1회 초과로 나타난다. 표 4에서 1회 초과로 나타나는 유전자를 통해 스코어링함으로써 중복된 것을 제거하고자 시도하였다.
일 양태에서, 본 발명은 본원의 다양한 구체예에 걸쳐 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 유전자 및 이들의 조합을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 또는 13의 모든 유전자 또는 실제로 이들의 조합을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13에 기술된 유전자의 10% 이상, 예를 들어, 적어도 40%, 50%, 60% 또는 70% 예컨대, 80%, 90% 또는 100%를 제공한다.
하나 또는 그 초과의 유전자는 적합하게는, 1-5, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50, 51-55, 56-60, 61-65, 66-70. 71-75, 76- 80, 81-85, 86-90, 91-95, 96-100, 101-105, 106-110, 111-115. 116-120, 121-125, 126-130, 131-135, 136-140, 141-145, 146-150, 151-155, 156-160, 161- 165, 166-170, 171-175, 176-180, 181-185, 186-190, 191-195, 196-200, 201-205, 206-210, 211- 215, 216-220, 221-225, 226-230, 231-235, 236-240, 241-245, 246-250, 251-255, 256-260, 261-265, 266-270, 271-275, 276-280, 281-285, 286-290, 291-295, 296-300, 301-305, 306-310, 311-315, 316-320, 321-325, 326-330, 331-335, 336-340, 341-345, 346-350, 351-355, 356-360, 361-365, 366-370, 371-375, 376-380, 381-385, 386-390, 391-395, 396-400, 401-405, 406-410, 411-415, 416-420, 421-425, 426-430, 431-435, 436-440, 441-445, 446-450, 451-455, 456-460, 461-465, 466-470, 471-475, 476-480 및 이들의 조합을 포함한다.
하나 또는 그 초과의 양태에서, 본 발명은 하기 문단 1 내지 430중 하나에 기술된 구체예를 제공한다.
1) 이와 같이, 본 발명은 표 4로부터의 하나 또는 그 초과의 유전자를 사용할 수 있다.
2) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.2 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLJ20647을 갖는 유전자를 사용한다.
3) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1 또는 2에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.3 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 NAV1을 갖는 유전자를 사용한다.
4) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-3중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.4 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GPR171을 갖는 유전자를 사용한다.
5) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-4중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.5 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCL14을 갖는 유전자를 사용한다.
6) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-5중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.6 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C1S을 갖는 유전자를 사용한다.
7) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-6중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.7 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXCL2을 갖는 유전자를 사용한다.
8) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-7중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.8 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRBV3-1을 갖는 유전자를 사용한다.
9) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-8중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.9 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRDV2을 갖는 유전자를 사용한다.
10) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-9중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.10 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RUFY3을 갖는 유전자를 사용한다.
11) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-10중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.11 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DOCK8을 갖는 유전자를 사용한다.
12) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-11중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.12 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GCH1을 갖는 유전자를 사용한다.
13) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-12중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.13 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CENTD3을 갖는 유전자를 사용한다.
14) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-13중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.14 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ACSL5을 갖는 유전자를 사용한다.
15) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-14중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.15 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 AMICA1을 갖는 유전자를 사용한다.
16) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-15중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.16 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IL2RG을 갖는 유전자를 사용한다.
17) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-16중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.17 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TNFAIP3을 갖는 유전자를 사용한다.
18) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-17중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.18 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PSCDBP을 갖는 유전자를 사용한다.
19) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-18중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.19 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ESR1을 갖는 유전자를 사용한다.
20) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-19중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.20 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRBC1을 갖는 유전자를 사용한다.
21) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-20중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.21 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD51을 갖는 유전자를 사용한다.
22) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-21중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.22 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LOC442535을 갖는 유전자를 사용한다.
23) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-22중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.23 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRBV19을 갖는 유전자를 사용한다.
24) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-23중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.24 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IL7R을 갖는 유전자를 사용한다.
25) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-24중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.25 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRAC을 갖는 유전자를 사용한다.
26) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-25중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.26 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NCF2을 갖는 유전자를 사용한다.
27) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-26중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.27 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LOC92689을 갖는 유전자를 사용한다.
28) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-27중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.28 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GZMK을 갖는 유전자를 사용한다.
29) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-28중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.29 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 235831로 확인된 유전자를 사용한다.
30) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-29중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.30 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RAB34을 갖는 유전자를 사용한다.
31) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-30중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.31 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DPT을 갖는 유전자를 사용한다.
32) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-31중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.32 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PVT1을 갖는 유전자를 사용한다.
33) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-32중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.33 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRGC2을 갖는 유전자를 사용한다.
34) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-33중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.34 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GIMAP5을 갖는 유전자를 사용한다.
35) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-34중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.35 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD52을 갖는 유전자를 사용한다.
36) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-35중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.36 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD3D을 갖는 유전자를 사용한다.
37) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-36중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.37 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TMEM132C을 갖는 유전자를 사용한다.
38) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-37중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.38 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NFKBIA을 갖는 유전자를 사용한다.
39) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-38중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.39 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRA＠을 갖는 유전자를 사용한다.
40) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-39중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.41 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRAT1을 갖는 유전자를 사용한다.
41) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-40중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.42 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RAB34을 갖는 유전자를 사용한다.
42) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-41중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.43 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD69을 갖는 유전자를 사용한다.
43) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-42중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.44 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DOCK8을 갖는 유전자를 사용한다.
44) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-43중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.46 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IRF8을 갖는 유전자를 사용한다.
45) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-44중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.47 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 KLRB1을 갖는 유전자를 사용한다.
46) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-45중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.48 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 236280_at으로 확인된 유전자를 사용한다.
47) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-46중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.49 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ITGA3을 갖는 유전자를 사용한다.
48) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-47중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.50 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MAP3K8을 갖는 유전자를 사용한다.
49) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-48중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.51 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 Clorf162을 갖는 유전자를 사용한다.
50) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-49중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.52 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 UBD을 갖는 유전자를 사용한다.
51) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-50중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.54 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRGV9을 갖는 유전자를 사용한다.
52) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-51중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.54 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NAV1을 갖는 유전자를 사용한다.
53) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-52중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.55 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ARHGAP9을 갖는 유전자를 사용한다.
54) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-53중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.56 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TIFA을 갖는 유전자를 사용한다.
55) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-54중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.58 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 번호 1569942_at으로 확인된 유전자를 사용한다.
56) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-55중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.59 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GIMAP4을 갖는 유전자를 사용한다.
57) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-56중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.60 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HCLS1을 갖는 유전자를 사용한다.
58) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-57중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.61 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRKCH을 갖는 유전자를 사용한다.
59) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-58중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.62 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 STAT4을 갖는 유전자를 사용한다.
60) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-59중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.63 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DQA1을 갖는 유전자를 사용한다.
61) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-60중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.64 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ADRB2을 갖는 유전자를 사용한다.
62) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-61중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.65 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 239237_at으로 확인된 유전자를 사용한다.
63) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-62중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.66 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CTSW을 갖는 유전자를 사용한다.
64) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-63중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.67 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MYH11을 갖는 유전자를 사용한다.
65) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-64중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.68 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GIMAP6을 갖는 유전자를 사용한다.
66) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-65중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.69 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DQB1을 갖는 유전자를 사용한다.
67) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-66중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.70 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD8A을 갖는 유전자를 사용한다.
68) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-67중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.71 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TNFAIP3을 갖는 유전자를 사용한다.
69) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-68중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.72 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CP을 갖는 유전자를 사용한다.
70) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-69중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.73 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SMOC2을 갖는 유전자를 사용한다.
71) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-70중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.74 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C20orf24을 갖는 유전자를 사용한다.
72) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-71중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.75 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C16orf54을 갖는 유전자를 사용한다.
73) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-72중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.76 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD2을 갖는 유전자를 사용한다.
74) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-73중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.77 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLIT3을 갖는 유전자를 사용한다.
75) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-74중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.78 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 BAALC을 갖는 유전자를 사용한다.
76) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-75중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.79 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRIB3을 갖는 유전자를 사용한다.
77) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-76중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.80 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LOC440160을 갖는 유전자를 사용한다.
78) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-77중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.81 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C6orf190을 갖는 유전자를 사용한다.
79) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-78중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.82 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TAGAP을 갖는 유전자를 사용한다.
80) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-79중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.83 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FAM92A1을 갖는 유전자를 사용한다.
81) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-80중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.84 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PTPRC을 갖는 유전자를 사용한다.
82) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-81중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.85 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PTPRC을 갖는 유전자를 사용한다.
83) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-82중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.86 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DRA을 갖는 유전자를 사용한다.
84) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-83중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.87 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 EFCAB2을 갖는 유전자를 사용한다.
85) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-84중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.88 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TNFAIP8을 갖는 유전자를 사용한다.
86) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-85중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.89 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLIC1을 갖는 유전자를 사용한다.
87) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-86중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.90 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD1C을 갖는 유전자를 사용한다.
88) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-87중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.91 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRAF3IP3을 갖는 유전자를 사용한다.
89) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-88중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.96 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IGJ을 갖는 유전자를 사용한다.
90) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-89중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.98 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PLEK을 갖는 유전자를 사용한다.
91) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-90중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.100 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TMEM44을 갖는 유전자를 사용한다.
92) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-91중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.101 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 EBI2을 갖는 유전자를 사용한다.
93) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-92중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.102 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SAMSN1을 갖는 유전자를 사용한다.
94) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-93중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.103 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 KIAA1794을 갖는 유전자를 사용한다.
95) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-94중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.104 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ALDH2을 갖는 유전자를 사용한다.
96) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-95중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.105 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CDC42SE2을 갖는 유전자를 사용한다.
97) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-96중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.106 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GFRA1을 갖는 유전자를 사용한다.
98) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-97중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.107 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ITK을 갖는 유전자를 사용한다.
99) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-98중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.109 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GIMAP7을 갖는 유전자를 사용한다.
100) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-99중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.110 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLJ20273을 갖는 유전자를 사용한다.
101) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-100중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.111 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PTPN6을 갖는 유전자를 사용한다.
102) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-101중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.112 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PTGER3을 갖는 유전자를 사용한다.
103) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-102중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.113 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RAI2을 갖는 유전자를 사용한다.
104) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-103중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.114 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LGALS2을 갖는 유전자를 사용한다.
105) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-104중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.115 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HMOX1을 갖는 유전자를 사용한다.
106) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-105중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.116 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 227995_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
107) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-106중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.117 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ZNFN1A1을 갖는 유전자를 사용한다.
108) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-107중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.118 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CSF2RB을 갖는 유전자를 사용한다.
109) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-108중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.119 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PCSK5을 갖는 유전자를 사용한다.
110) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-109중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.120 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCDC69을 갖는 유전자를 사용한다.
111) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-110중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.121 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CDC42SE2을 갖는 유전자를 사용한다.
112) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-111중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.122 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GZMA을 갖는 유전자를 사용한다.
113) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-112중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.123 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C3을 갖는 유전자를 사용한다.
114) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-113중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.125 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C15orf48을 갖는 유전자를 사용한다.
115) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-114중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.126 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RARRES3을 갖는 유전자를 사용한다.
116) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-115중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.127 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LOC283537을 갖는 유전자를 사용한다.
117) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-116중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.129 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXCL12을 갖는 유전자를 사용한 다.
118) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-117중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.130 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 231882_at로 확인가능한 심볼 을 갖는 유전자를 사용한다.
119) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-118중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.131 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SOD2을 갖는 유전자를 사용한다.
120) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-119중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.132 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CTSS을 갖는 유전자를 사용한다.
121) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-120중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.133 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CTBP2을 갖는 유전자를 사용한다.
122) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-121중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.134 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 BCL11B을 갖는 유전자를 사용한다.
123) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-122중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.135 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCL22을 갖는 유전자를 사용한다.
124) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-123중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.136 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ACSL5을 갖는 유전자를 사용한다.
125) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-124중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.137 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DOC1을 갖는 유전자를 사용한다.
126) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-125중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.138 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLC31A2을 갖는 유전자를 사용한다.
127) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-126중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.139 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 POPDC3을 갖는 유전자를 사용한다.
128) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-127중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.141 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SQRDL을 갖는 유전자를 사용한다.
129) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-128중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.142 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RASGEF1B을 갖는 유전자를 사용한다.
130) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-129중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.143 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FGL2을 갖는 유전자를 사용한다.
131) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-130중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.144 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C10orf128을 갖는 유전자를 사용한다.
132) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-131중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.145 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IL10RA을 갖는 유전자를 사용한다.
133) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-132중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.146 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 EGFL6을 갖는 유전자를 사용한 다.
134) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-133중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.147내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IL18을 갖는 유전자를 사용한다.
135) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-134중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.148 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ARHGAP30을 갖는 유전자를 사용한다.
136) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-135중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.149 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PALMD을 갖는 유전자를 사용한다.
137) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-136중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.150 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RASSF5을 갖는 유전자를 사용한다.
138) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-137중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.151 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GATA3을 갖는 유전자를 사용한다.
139) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-138중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.152 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DKFZP564O0823을 갖는 유전자를 사용한다.
140) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-139중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.154 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TXNIP을 갖는 유전자를 사용한다.
141) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-140중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.155 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DTX4을 갖는 유전자를 사용한다.
142) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-141중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.156 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DARC을 갖는 유전자를 사용한다.
143) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-142중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.157 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RNASE6을 갖는 유전자를 사용한다.
144) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-143중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.158 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD86을 갖는 유전자를 사용한다.
145) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-144중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.159 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ZFP36을 갖는 유전자를 사용한다.
146) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-145중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.160 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 BASP1을 갖는 유전자를 사용한다.
147) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-146중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.161 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CKAP1을 갖는 유전자를 사용한다.
148) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-147중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.162 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HCP5을 갖는 유전자를 사용한다.
149) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-148중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.163 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GRB14을 갖는 유전자를 사용한다.
150) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-149중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.164 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GJA7을 갖는 유전자를 사용한다.
151) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-150중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.165 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLJ14054을 갖는 유전자를 사용한다.
152) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-151중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.166 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 VNN1을 갖는 유전자를 사용한다.
153) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-152중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.167 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ADCY7을 갖는 유전자를 사용한다.
154) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-153중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.16 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MS4A6A을 갖는 유전자를 사용한다.
155) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-154중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.169 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CPA3을 갖는 유전자를 사용한다.
156) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-155중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.170 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PIM1을 갖는 유전자를 사용한다.
157) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-156중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.171 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCL19을 갖는 유전자를 사용한다.
158) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-157중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.172 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SYK을 갖는 유전자를 사용한다.
159) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-158중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.174 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SIT1을 갖는 유전자를 사용한다.
160) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-159중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.175 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 228812_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
161) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-160중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.176 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NAP1L2을 갖는 유전자를 사용한 다.
162) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-161중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.177 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCL13을 갖는 유전자를 사용한다.
163) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-162중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.178 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLA을 갖는 유전자를 사용한다.
164) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-163중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.179 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NOD3을 갖는 유전자를 사용한다.
165) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-164중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.180 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRKCH을 갖는 유전자를 사용한다.
166) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-165중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.181 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRD@을 갖는 유전자를 사용한다.
167) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-166중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.182 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 BAALC을 갖는 유전자를 사용한다.
168) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-167중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.183 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RP1-93H18.5을 갖는 유전자를 사용한다.
169) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-168중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.184 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLJ20701을 갖는 유전자를 사용한다.
170) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-169중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.185 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SH3TC2을 갖는 유전자를 사용한다.
171) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-170중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.186 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCR2을 갖는 유전자를 사용한다.
172) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-171중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.187 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCL5을 갖는 유전자를 사용한다.
173) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-172중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.189 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DPA1을 갖는 유전자를 사용한다.
174) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-173중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.190 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PECAM1을 갖는 유전자를 사용한다.
175) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-174중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.192 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 AMIGO2을 갖는 유전자를 사용한다.
176) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-175중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.193 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CLEC7A을 갖는 유전자를 사용한다.
177) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-176중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.194 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 P2RY14을 갖는 유전자를 사용한다.
178) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-177중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.195 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PIK3AP1을 갖는 유전자를 사용한다.
179) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-178중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.196 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ADH1B을 갖는 유전자를 사용한다.
180) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-179중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.197 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TOP1MT을 갖는 유전자를 사용한다.
181) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-180중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.199 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD276을 갖는 유전자를 사용한다.
182) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-181중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.200 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 JAM2을 갖는 유전자를 사용한다.
183) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-182중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.202 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C1S을 갖는 유전자를 사용한다.
184) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-183중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.203 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TGFBR3을 갖는 유전자를 사용한다.
185) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-184중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.204 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ITGAL을 갖는 유전자를 사용한다.
186) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-185중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.206 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IL1R1을 갖는 유전자를 사용한다.
187) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-186중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.207 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DRB1을 갖는 유전자를 사용한다.
188) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-187중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.208 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GIMAP2을 갖는 유전자를 사용한다.
189) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-188중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.209 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ZC3H12D을 갖는 유전자를 사용한다.
190) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-189중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.210 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PCDH9을 갖는 유전자를 사용한다.
191) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-190중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.211 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLAMF7을 갖는 유전자를 사용한다.
192) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-191중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.212 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MGC7036을 갖는 유전자를 사용한다.
193) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-192중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.214 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RGS18을 갖는 유전자를 사용한다.
194) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-193중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.215 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD53을 갖는 유전자를 사용한다.
195) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-194중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.216 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MPEG1을 갖는 유전자를 사용한다.
196) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-195중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.217 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SSBP4을 갖는 유전자를 사용한다.
197) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-196중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.218 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 231262_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
198) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-197중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.219 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CDH19을 갖는 유전자를 사용한 다.
199) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-198중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.221 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CTBP2을 갖는 유전자를 사용한다.
200) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-199중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.222 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FAM107B을 갖는 유전자를 사용한다.
201) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-200중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.223 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IGKC을 갖는 유전자를 사용한다.
202) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-201중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.224 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ITGAM을 갖는 유전자를 사용한다.
203) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-202중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.227 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CKAP1을 갖는 유전자를 사용한다.
204) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-203중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.228 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MGC16291을 갖는 유전자를 사용한다.
205) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-204중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.229 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DDEF2을 갖는 유전자를 사용한다.
206) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-205중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.230 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TNFAIP2을 갖는 유전자를 사용한다.
207) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-206중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.231 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXCL14을 갖는 유전자를 사용한다.
208) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-207중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.232 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD209을 갖는 유전자를 사용한다.
209) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-208중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.233 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 COL9A3을 갖는 유전자를 사용한다.
210) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-209중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.234 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ANKRD22을 갖는 유전자를 사용한다.
211) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-210중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.235 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NCKAP1L을 갖는 유전자를 사용한다.
212) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-211중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.236 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CMKOR1을 갖는 유전자를 사용한다.
213) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-212중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.237 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DRB5을 갖는 유전자를 사용한다.
214) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-213중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.239 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LCP1을 갖는 유전자를 사용한다.
215) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-214중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.240 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXXC5을 갖는 유전자를 사용한다.
216) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-215중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.241 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GJA7을 갖는 유전자를 사용한다.
217) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-216중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.242 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FGD2을 갖는 유전자를 사용한다.
218) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-217중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.243 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MAN1A1을 갖는 유전자를 사용한다.
219) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-218중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.245 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C6orf115을 갖는 유전자를 사용 한다.
220) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-219중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.247 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXCL9을 갖는 유전자를 사용한다.
221) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-220중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.248 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NPR3을 갖는 유전자를 사용한다.
222) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-221중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.249 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FYB을 갖는 유전자를 사용한다.
223) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-222중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.250 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 VCAM1을 갖는 유전자를 사용한다.
224) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-223중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.251 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLI1을 갖는 유전자를 사용한다.
225) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-224중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.252 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXXC5을 갖는 유전자를 사용한다.
226) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-225중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.254 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRAM2을 갖는 유전자를 사용한다.
227) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-226중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.255 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SHC4을 갖는 유전자를 사용한다.
228) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-227중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.256 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLC9A9을 갖는 유전자를 사용한다.
229) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-228중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.257 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PTPRC을 갖는 유전자를 사용한다.
230) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-229중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.258내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PTGER4을 갖는 유전자를 사용한다.
231) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-230중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.259 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LILRB1을 갖는 유전자를 사용한다.
232) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-231중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.261 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRDM1을 갖는 유전자를 사용한다.
233) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-232중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.262 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ARHGAP15을 갖는 유전자를 사용한다.
234) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-233중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.263 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLC5A3을 갖는 유전자를 사용한다.
235) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-234중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.264 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DOCK9을 갖는 유전자를 사용한다.
236) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-235중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.265 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GPSM1을 갖는 유전자를 사용한다.
237) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-236중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.266 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCL5을 갖는 유전자를 사용한다.
238) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-237중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.267 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GLIPR1을 갖는 유전자를 사용한다.
239) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-238중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.268 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 APOL3을 갖는 유전자를 사용한다.
240) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-239중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.269 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DMB을 갖는 유전자를 사용한다.
241) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-240중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.270 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SYNPO2을 갖는 유전자를 사용한다.
242) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-241중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.271 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 221651_x_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
243) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-242중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.273 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 231929_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
244) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-243중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.274 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CASP1을 갖는 유전자를 사용한다.
245) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-244중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.275 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRKCQ을 갖는 유전자를 사용한다.
246) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-245중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.276 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IL1R2을 갖는 유전자를 사용한다.
247) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-246중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.277 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CARD15을 갖는 유전자를 사용한다.
248) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-247중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.278 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ARHGDIB을 갖는 유전자를 사용한다.
249) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-248중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.279 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DRB4을 갖는 유전자를 사용한다.
250) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-249중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.280 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SART2을 갖는 유전자를 사용한다.
251) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-250중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.281 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LSP1을 갖는 유전자를 사용한다.
252) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-251중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.282 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 AMPD3을 갖는 유전자를 사용한다.
253) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-252중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.283 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SEMA4F을 갖는 유전자를 사용한다.
254) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-253중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.285 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ISOC1을 갖는 유전자를 사용한다.
255) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-254중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.288 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HPS3을 갖는 유전자를 사용한다.
256) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-255중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.290 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HOXB7을 갖는 유전자를 사용한 다.
257) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-256중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.291 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ZNFN1A1을 갖는 유전자를 사용한다.
258) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-257중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.292 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ARHGAP9을 갖는 유전자를 사용한다.
259) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-258중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.293 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GATA2을 갖는 유전자를 사용한다.
260) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-259중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.294 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 AP2B1을 갖는 유전자를 사용한다.
261) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-260중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.295 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CTSC을 갖는 유전자를 사용한다.
262) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-261중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.296 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PLK2을 갖는 유전자를 사용한다.
263) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-262중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.297 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD4을 갖는 유전자를 사용한다.
264) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-263중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.298 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GGTA1을 갖는 유전자를 사용한다.
265) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-264중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.300 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GADD45B을 갖는 유전자를 사용한다.
266) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-265중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.301 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLJ10847을 갖는 유전자를 사용한다.
267) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-266중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.302 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 KIF21B을 갖는 유전자를 사용한다.
268) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-267중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.303 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCND2을 갖는 유전자를 사용한다.
269) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-268중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.304 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRG1을 갖는 유전자를 사용한다.
270) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-269중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.307 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLC40A1을 갖는 유전자를 사용한다.
271) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-270중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.308 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CRIP1을 갖는 유전자를 사용한다.
272) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-271중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.309 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LOC283070을 갖는 유전자를 사용 한다.
273) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-272중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.310 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SIGLEC1을 갖는 유전자를 사용한다.
274) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-273중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.311 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ZNF11B을 갖는 유전자를 사용한다.
275) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-274중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.312 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXCR4을 갖는 유전자를 사용한다.
276) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-275중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.313 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DMA을 갖는 유전자를 사용한다.
277) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-276중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.315 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MRC1을 갖는 유전자를 사용한다.
278) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-277중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.315a 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LMO2을 갖는 유전자를 사용한다.
279) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-278중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.316 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DENND2D을 갖는 유전자를 사용한다.
280) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-279중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.317 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCL18을 갖는 유전자를 사용한다.
281) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-280중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.319 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 P2RY13을 갖는 유전자를 사용한다.
282) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-281중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.320 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ANGPTL1을 갖는 유전자를 사용한다.
283) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-282중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.322 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 230391_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
284) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-283중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.323 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C8orf51을 갖는 유전자를 사용한다.
285) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-284중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.324 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GIMAP8을 갖는 유전자를 사용한다.
286) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-285중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.325 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 2277880_s_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
287) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-286중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.326 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 JAK2을 갖는 유전자를 사용한다.
288) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-287중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.327 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TNFSF10을 갖는 유전자를 사용한다.
289) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-288중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.328 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C1R을 갖는 유전자를 사용한다.
290) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-289중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.329 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ACPL2을 갖는 유전자를 사용한다.
291) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-290중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.331 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TNFRSF19을 갖는 유전자를 사용한다.
292) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-291중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.332 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LRP12을 갖는 유전자를 사용한다.
293) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-292중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.334 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 1557116_at로 확인 가능한 유전자를 사용한다.
294) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-293중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.335 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRKCB1을 갖는 유전자를 사용한다.
295) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-294중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.336 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IPO11을 갖는 유전자를 사용한다.
296) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-295중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.337 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DLGAP1을 갖는 유전자를 사용한다.
297) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-296중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.338 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRKAR2B을 갖는 유전자를 사용한다.
298) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-297중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.339 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MAP3K8을 갖는 유전자를 사용한 다.
299) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-298중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.340 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 EV12B을 갖는 유전자를 사용한다.
300) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-299중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.341 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GBP1을 갖는 유전자를 사용한다.
301) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-300중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.342 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXCL10을 갖는 유전자를 사용한다.
302) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-301중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.343 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CAMK2N1을 갖는 유전자를 사용한다.
303) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-302중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.344 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MED12L을 갖는 유전자를 사용한다.
304) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-303중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.345 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ID2을 갖는 유전자를 사용한다.
305) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-304중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.346 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CTBP2을 갖는 유전자를 사용한다.
306) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-305중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.347 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IGLJ3을 갖는 유전자를 사용한다.
307) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-306중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.348 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GBP4을 갖는 유전자를 사용한다.
308) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-307중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.349 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LOC439949을 갖는 유전자를 사용한다.
309) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-308중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.350 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FBXO16을 갖는 유전자를 사용한다.
310) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-309중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.351 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRF1을 갖는 유전자를 사용한다.
311) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-310중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.352 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRAM2을 갖는 유전자를 사용한다.
312) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-311중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.353 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LYN을 갖는 유전자를 사용한다.
313) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-312중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.355 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CENTD1을 갖는 유전자를 사용한다.
314) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-313중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.356 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLJ20273을 갖는 유전자를 사용한다.
315) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-314중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.357 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TFEC을 갖는 유전자를 사용한다.
316) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-315중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.358 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PPP1R16B을 갖는 유전자를 사용한다.
317) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-316중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.359 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD48을 갖는 유전자를 사용한다.
318) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-317중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.361 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-DPB1을 갖는 유전자를 사용한다.
319) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-318중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.362 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GTPBP5을 갖는 유전자를 사용한다.
320) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-319중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.363 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GBP5을 갖는 유전자를 사용한다.
321) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-320중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.364 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MAP1B을 갖는 유전자를 사용한다.
322) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-321중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.365 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 EXTL3을 갖는 유전자를 사용한다.
323) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-322중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.366 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CORO1A을 갖는 유전자를 사용한다.
324) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-323중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.367 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PDGFRL을 갖는 유전자를 사용한다.
325) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-324중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.368 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RP9을 갖는 유전자를 사용한다.
326) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-325중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.369 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RHOU을 갖는 유전자를 사용한다.
327) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-326중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.370 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MTAC2D1을 갖는 유전자를 사용한다.
328) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-327중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.371 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CCL8을 갖는 유전자를 사용한다.
329) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-328중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.373 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CECR1을 갖는 유전자를 사용한다.
330) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-329중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.374 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLC40A1을 갖는 유전자를 사용한다.
331) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-330중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.375 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ADCY6을 갖는 유전자를 사용한다.
332) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-331중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.376 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CP을 갖는 유전자를 사용한다.
333) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-332중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.377 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 EDG1을 갖는 유전자를 사용한다.
334) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-333중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.379 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RGS3을 갖는 유전자를 사용한다.
335) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-334중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.380 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 228339_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
336) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-335중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.381 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ABHD5을 갖는 유전자를 사용한다.
337) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-336중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.382 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MS4A7을 갖는 유전자를 사용한다.
338) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-337중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.384 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PRKCH을 갖는 유전자를 사용한다.
339) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-338중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.385 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LOC286071을 갖는 유전자를 사용한다.
340) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-339중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.386 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 BLNK을 갖는 유전자를 사용한다.
341) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-340중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.387 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 242546_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
342) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-341중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.390 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PCDHGC3을 갖는 유전자를 사용한다.
343) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-342중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.391 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CAMSAP1L1을 갖는 유전자를 사용한다.
344) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-343중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.392 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NPY1R을 갖는 유전자를 사용한다.
345) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-344중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.393 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD274을 갖는 유전자를 사용한다.
346) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-345중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.394 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PGM5을 갖는 유전자를 사용한다.
347) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-346중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.395 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PLCG2을 갖는 유전자를 사용한 다.
348) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-347중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.397 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TNFSF10을 갖는 유전자를 사용한다.
349) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-348중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.398 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 BTG2을 갖는 유전자를 사용한다.
350) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-349중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.399 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LAMP3을 갖는 유전자를 사용한다.
351) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-350중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.400 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IGLC1을 갖는 유전자를 사용한다.
352) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-351중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.401 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SIPA1L1을 갖는 유전자를 사용한다.
353) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-352중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.402 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 AIF1을 갖는 유전자를 사용한다.
354) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-353중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.403 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IGLC2을 갖는 유전자를 사용한다.
355) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-354중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.404 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 B2M을 갖는 유전자를 사용한다.
356) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-355중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.405 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CLEC7A을 갖는 유전자를 사용한다.
357) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-356중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.406 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MGC17330을 갖는 유전자를 사용한다.
358) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-357중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.407 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IGF1R을 갖는 유전자를 사용한다.
359) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-358중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.408 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HIVEP1을 갖는 유전자를 사용한다.
360) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-359중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.409 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FKBP14을 갖는 유전자를 사용한다.
361) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-360중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.410 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LAPTM5을 갖는 유전자를 사용한다.
362) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-361중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.411 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 AB13BP을 갖는 유전자를 사용한다.
363) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-362중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.412 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HLA-E을 갖는 유전자를 사용한다.
364) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-363중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.413 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ARL4C을 갖는 유전자를 사용한다.
365) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-364중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.415 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ASS을 갖는 유전자를 사용한다.
366) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-365중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.417 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ITGB3을 갖는 유전자를 사용한다.
367) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-366중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.417 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SYK을 갖는 유전자를 사용한다.
368) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-367중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.418 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RAC2을 갖는 유전자를 사용한다.
369) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-368중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.419 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 1557222_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
370) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-369중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.420 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CD3G을 갖는 유전자를 사용한다.
371) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-370중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.421 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IGF1을 갖는 유전자를 사용한다.
372) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-371중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.422 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 228858_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
373) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-372중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.423 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CYB5A을 갖는 유전자를 사용한다.
374) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-373중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.424 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TTC25을 갖는 유전자를 사용한 다.
375) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-374중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.425 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLAMF6을 갖는 유전자를 사용한다.
376) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-375중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.426 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ARHGAP21을 갖는 유전자를 사용한다.
377) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-376중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.428 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLOT1을 갖는 유전자를 사용한다.
378) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-377중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.429 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IBRDC2을 갖는 유전자를 사용한다.
379) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-378중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.430 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 KIAA1794을 갖는 유전자를 사용 한다.
380) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-379중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.431 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 OLFML1을 갖는 유전자를 사용한다.
381) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-380중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.432 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GMFG을 갖는 유전자를 사용한다.
382) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-381중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.433 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TNFRSF1B을 갖는 유전자를 사용한다.
383) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-382중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.434 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 217629_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
384) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-383중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.436 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DEF6을 갖는 유전자를 사용한다.
385) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-384중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.437 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MAP4K4을 갖는 유전자를 사용한다.
386) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-385중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.438 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CMKOR1을 갖는 유전자를 사용한다.
387) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-386중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.439 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 1563461_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
388) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-387중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.440 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CHKA을 갖는 유전자를 사용한다.
389) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-388중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.441 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 226865_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
390) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-389중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.442 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 HS3ST3B1을 갖는 유전자를 사용한다.
391) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-390중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.443 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CXorf9을 갖는 유전자를 사용한다.
392) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-391중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.445 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 EVI2A을 갖는 유전자를 사용한다.
393) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-392중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.446 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NFAM1을 갖는 유전자를 사용한다.
394) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-393중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.447 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 242874_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
395) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-394중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.450 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ATP5J을 갖는 유전자를 사용한다.
396) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-395중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.451 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 CYLD을 갖는 유전자를 사용한다.
397) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-396중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.452 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 GIMAP6을 갖는 유전자를 사용한다.
398) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-397중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.453 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MFAP4을 갖는 유전자를 사용한다.
399) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-398중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.454 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TUBB2B을 갖는 유전자를 사용한다.
400) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-399중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.455 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NELL2을 갖는 유전자를 사용한 다.
401) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-400중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.456 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 236583_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
402) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-401중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.457 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IL1RN을 갖는 유전자를 사용한다.
403) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-402중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.459 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 KIAA1211을 갖는 유전자를 사용한다.
404) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-403중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.460 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ADAMDEC1을 갖는 유전자를 사용한다.
405) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-404중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.461 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 AOC3을 갖는 유전자를 사용한다.
406) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-405중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.463 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SAMHD1을 갖는 유전자를 사용한다.
407) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-406중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.465 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SLC22A3을 갖는 유전자를 사용한다.
408) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-407중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.466 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 IGLV3-25을 갖는 유전자를 사용한다.
409) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-408중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.467 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 1556185_a_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
410) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-409중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.468 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RAB11FIP1을 갖는 유전자를 사용한다.
411) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-410중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.469 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PER2을 갖는 유전자를 사용한다.
412) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-411중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.470 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TTL을 갖는 유전자를 사용한다.
413) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-412중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.472 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 SIAHBP1을 갖는 유전자를 사용한다.
414) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-413중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.473 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 FLJ22536을 갖는 유전자를 사용한다.
415) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-414중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.474 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 RP6-213H19.1을 갖는 유전자를 사용한다.
416) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-415중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.475 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된, 프로브 세트 번호 235804_at로 확인가능한 유전자를 사용한다.
417) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-416중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.476 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 NCF4을 갖는 유전자를 사용한다.
418) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-417중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.477 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 EPSTI1을 갖는 유전자를 사용한다.
419) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-418중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.478 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LOC441212을 갖는 유전자를 사용한다.
420) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-419중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.479 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ANK3을 갖는 유전자를 사용한다.
421) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-420중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.480 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PCDH9을 갖는 유전자를 사용한다.
422) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-421중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.481 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 C21orf86을 갖는 유전자를 사용한다.
423) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-422중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.482 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 DHRS9을 갖는 유전자를 사용한다.
424) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-423중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.483 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 ARHGAP25을 갖는 유전자를 사용한다.
425) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-424중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.484 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TRAF4을 갖는 유전자를 사용한다.
426) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-425중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.485 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 LST1을 갖는 유전자를 사용한다.
427) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-426중 어느 하나에 따른 하나 또 는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.486 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 PALMD을 갖는 유전자를 사용한다.
428) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-427중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 표 4에서 확인된 4.487 내지 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 TAP1을 갖는 유전자를 사용한다.
429) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-428중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 4.488로서 라벨링된 하나 또는 그 초과의 유전자와 선택적으로 조합된 심볼 MSX2을 갖는 유전자를 사용한다.
430) 또 다른 양태에서, 본 발명은 문단 1-429중 어느 하나에 따른 하나 또는 그 초과의 유전자로서, 심볼 SIRPG을 갖는 유전자를 사용한다.
일 양태에서, 본 발명은 표 7에 기술된 유전자를 사용한다.
표 7
유전자 심볼
CCL5
FASLG
GNLY
GZMB
PRF1
IFNG
ICOS
TBX21
CD8A
CD3E
CXCL11
CXCL10
CXCR3
CD20
FOXP3
INDO
CD45Ro
CD45R
CD69
TRBV19
TRAT1
TRDV2
STAT4
PRKCQ
GMZK
GPR171
UBD
CD52
CD3D
IL7R
IRF1
TLR7
일 양태에서, 본 발명은 표 9로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 유전자를 사용한다.
표 9
유전자 심볼
PRF1
IRF1
GZMB
GNLY
CD8A
PRKCQ
FOXP3
IFNG
CCL5
GPR171
TRBV19
CD3E
TBX21
FASLG
CXCL10
ICOS
CXCR3
CXCL11
일 양태에서, 본 발명은 표 11로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 유전자를 사용한다.
표 11
유전자 심볼 유전자 타이틀
CCL5 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5
UCHL1 유비퀴틴 카르복실-말단 에스테라아제 Ll (유비퀴틴 티올에스테라아제)
PVT1 /// LOC441378 Pvtl 발암유전자 상동체, MYC 활성화제 (마우스)
--- CDNA 클론 IMAGE:4796388
CD52 CD52 항원 (CAMPATH-I 항원) /// CD52 항원 (CAMPATH-I 항원)
UBD 유비퀴틴 D
STAT4 시그널 전달인자 및 전사의 활성화제 4
GZMK 그랜자임 K (그랜자임 3; 트립타아제 II) /// 그랜자임 K (그랜자임 3; 트립타아제 II)
IL18RAP 인터류킨 18 수용체 액세서리 단백질
GPR171 G 단백질-결합된 수용체 171
PSCDBP 플렉스트린 상동성, Sec7 및 코일드-코일 도메인, 결합 단백질 /// 플렉스트린 상동성, Sec7 및 코일드-코일 도메인, 결합 단백질
NCF2 호중구 세포질 인자 2 (65kDa, 만성 육아종, 상염색체성 2)
PRKCQ 단백질 키나아제 C, 세타
LST1 백혈구 특이적 전사체 1
TRA@ /// TRDV2 /// TRAV20 /// TRAJ17 /// TRAC T 세포 특이적 알파 로커스 /// T 세포 특이적 델타 가변부 2 /// T 세포 특이적 알파 가변부 20 /// T 세포 특이적 알파 연결부 17 /// T 세포 특이적 알파 불변부
TRGC2 T 세포 특이적 감마 불변부 2
TRBV21-1 /// TRBV19 /// TRBV5-4 /// TRBV3-1 /// TRBC1 T 세포 특이적 베타 가변부 21-1 /// T 세포 특이적 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 가변부 5-4 /// T 세포 특이적 베타 가변부 3-1 /// T 세포 특이적 베타 불변부 1
HLA-DQAl /// HLA-DQA2 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 알파 1 /// 주요 조직적합성 복합체, II형, DQ 알파 2
TRBV19 /// TRBC1 T 세포 수용체 베타 가변부 19 /// T 세포 특이적 베타 가변부 19 /// T 세포 수용체 베타 불변부 1 /// T 세포 특이적 베타 불변부 1
CD3D CD3D 항원, 델타 폴리펩티드 (TiT3 복합체)
GADD45B 성장 저지 및 DNA-손상-유도성, 베타
ITGB3 인테그린, 베타 3 (혈소판 글리코단백질 IIIa, 항원 CD61)
TRAT1 T 세포 특이적 관련 트렌스멤브레인 어답터 1
HLA-DMA 주요 조직적합성 복합체, II형, DM 알파
CENTD3 센타우린, 델타 3
SAMSN1 SAM 도메인, SH3 도메인 및 핵 위치화 시그널, 1
CLEC4E C-유형 렉틴 도메인 패밀리 4, 멤버 E
TNFRSF19 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 19
NAV1 뉴론 네비게이터 1
LOXL4 리실 옥시다아제-유사 4
TNFRSF19 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 19
TAGAP T-세포 활성화 GTPase 활성화 단백질
GIMAP2 GTPase, IMAP 패밀리 멤버 2
IGF1R 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체
C17orf63 크로모좀 17 오픈 리딩 프레임 63
CD52 CD52 항원 (CAMPATH-I 항원)
일 양태에서, 본 발명은 표 12로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 유전자를 사용한다.
표 12
유전자 심볼 유전자 타이틀
CCL5 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5
TRAT1 T 세포 특이적 관련 트렌스멤브레인 어답터 1
STAT4 시그널 전달인자 및 전사의 활성화제 4
PRKCQ 단백질 키나아제 C, 세타
GPR171 G 단백질-결합된 수용체 171
UBD 유비퀴틴 D
CD52 CD52 분자
CD3D CD3d 분자, 델타 (CD3-TCR 복합체)
PRF1 퍼포린 1 (포어 형성 단백질)
CD8A CD8a 분자
CXCLl0 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 10
CD69 CD69 분자
TRBV19 T 세포 특이적 베타 가변부 19
TRDV2 T 세포 특이적 델타 가변부 2
IL7R 인터류킨 7 수용체
GZMK 그랜자임 K
프로테인-티로신 포스파타아제, 수용체-유형, C
CD45R (PTPRC)
일 양태에서, 본 발명은 표 13으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 유전자를 사용한다.
표 13
유전자 심볼 유전자 타이틀
FASLG Fas 리간드 (TNF 슈퍼패밀리, 멤버 6)
GNLY 그라눌리신
GZMB 그랜자임 B (그랜자임 2, 세포독성 T-림프구-관련 세린 에스테라아제 1)
IFNG 인터페론, 감마
ICOS 유도성 T-세포 공동-자극인자
TBX21 T-box 21
CD3E CD3e 분자, 엡실론 (CD3-TCR 복합체)
CXCL11 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 11
CXCR3 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 3
CD20 CD20 분자
FOXP3 포크헤드 박스 P3
INDO 인돌아민-피롤 2,3 디옥시게나아제
IRF1 인터페론 조절 인자 1
TLR7 톨-유사 수용체 7
PCR은 마이크로어레이보다 더욱 민감한 기법이며, 따라서, 더 낮은 수준의 상이하게 발현된 유전자를 검출할 수 있다.
특히, 하기 유전자가 PCR 분석에 적합하다: IL7R, CD3D, CD3E, CD52, UBD, GPR171, GMZK, PRKCQ, STAT4, TRDV2, TRAT1, TRBV19, CD69, INDO, CD45R, CD45RO, FOXP3, CD20, CCL5, FASLG, GNLY, GZMB, PRF1, IFNG, ICOS, TBX21, CD8A, CD3E, CXCL10, CXCL11, IRF1, TLR7 및 CXCR3.
일 양태에서, 사용된 유전자(들)은 하기를 포함하거나 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: CCL5, TRAT1, STAT4, PRKCQ, GPR171, UBD, CD52, CD3D, PRF1, CD8A, CXCL10, CD69, TRBV19, TRDV2, IL7R, GZMK 및 CD45R.
일 양태에서, 사용된 유전자(들)은 하기를 포함하거나 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: FASLG, GNLY, GZMB, IFNG, ICOS, TBX21, CD3E, CXCL11, CXCR3, CD20, FOXP3, INDO, IRF1 및 TLR7.
유전자(들) FOXP3 및/또는 PRF1은 특히 본 발명에 따른 PCR 분석에 적합하다.
면역조직화학에 적합한 표적으로는 CD3, CD8, CD86, LAMP, CD20, CD45RO, CXCR3, CXL10/11, CD69, 그랜자임 B, IDO, B 세포 및 NK 패밀리, HLA 패밀리, T 세포 수용체 패밀리 및/또는 활성화된 T 세포의 하나 또는 그 초과의 유전자로부터의 유전자 생성물을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 예를 들어, 본원에 기록된 것과 같은 면역 유전자중 하나 또는 그 초과가 다르게 발현하지 않고/거나 하향 조절되고/거나 상향조절되지 않는 비-반응자를 나타내는 유전자 시그너처를 제공한다.
일 양태에서, 유전자는 FOXP3가 아니다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 적합한 면역치료제에 환자가 유리하게 반응하고, 이어서 환자 예를 들어, Mage 발현 암 환자가 Mage 특이적 면역치료제로 치료 후 증가된 생존율을 유도할 가능성이 증가됨을 나타내는 유전자 시그너처를 제공한다. 표 1에 기술된 유전자중 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 이상의 유전자의 유전자 시그너처는 Mage 항원 특이적 암 면역치료제에 반응하지 않는 Mage-발현 종양 환자의 유전자 시그너처와 비교하여 차별적 발현을 특징으로 한다.
일 양태에서, 본 발명은 면역 침윤 및 활성화에 대한 62개의 공지된 유전자중 1 또는 그 초과 유전자의 차별적 발현에 기초한 프로필을 제공한다.
예측 유전자는 면역 침윤 및 활성화와 관련된 유전자의 상향 조절 및 발현에 주로 상응한다. 이들 유전자는 HLA II형, 인터류킨-2 수용체 감마, T 세포 수용체 유전자 (TRBV19, TRAT1, TRGC2), 그랜자임, 및 CD69를 포함한다.
일 구체예에서, 예를 들어, MAGE-발현 종양을 가지며, 치료제에 반응하는 환자에 존재하는 유전자 시그너처를 제공하며, 여기서, 표 2의 유전자중 1개 또는 그 초과 예를 들어, 5개 이상, 적합하게는, 6, 7, 8, 9, 10개의 유전자가 상이하게 발 현된다. 하기 도 5a에 도시된 바와 같이, 반응자 및 비반응자의 특징은 1 또는 2개의 유전자 예컨대, TCR, CD3 및/또는 IL-7에 대한 차별적 발현에 기초할 수 있다. 단지 1개 또는 2개의 유전자를 사용하는 방법에 특히 적합한 것으로 여겨지는 기타 유전자로는 하기를 포함한다: IL7R, CD3D, CD3E, CD52, UBD, GPR171, GMZK, PRKCQ, STAT4, TRDV2, TRAT1, TRBV19, CD69, INDO, CD45R, CD45RO, FOXP3, CD20, CCL5, FASLG, GNLY, GZMB, PRF1, IFNG, ICOS, TBX21, CD8A, CD3E, CXCL10, CXCL11, TRF1, TLR7 및 CXCR3, 이는 적합하게는 민감한 분석 기법의 사용을 필요로 할 수 있다.
본원의 발명은 상기 시그너처/프로필의 확인을 위해 본원에 기재된 유전자의 모든 순열의 사용으로 연장된다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 본 발명에 따른 구체예로 확장되며, 이는 기술된 성분/요소를 포함하거나, 이들을 필수적으로 포함하거나 이들로 이루어진다.
본 발명은 예를 들어, 문헌 [Hongwei Wu et al 2007 (Hierarchical classification of equivalent genes in prokaryotes-Nucliec Acid Research Advance Access)]에 기술된 바와 같이 유전자의 계층적 분류를 특징으로 하는 본원에 기술된 유전자의 작용성 등가물로 확장된다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 유전자 자체가 시그너처의 특징일 필요는 없지만, 이는 근본적으로 중요한 유전자 기능이다. 따라서, 예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 또는 13에 기술된 바와 같은 면역 활성 유전자와 기능적으로 동등한 유전자가 시그너처에 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Journal of the National Cancer Institute Vol 98, No. 7 April 5 2006] 참조). 유전자는 특이적 프로브에 의해 확인되었으며, 따라서, 당업자는 상기 유전자에 대한 기술이 무엇이 프로브에 하이브리디제이션되는지에 대한 현재의 지식에 기초한 것임을 이해할 것이다. 그러나, 규정된 조건하에 관련 프로브로의 하이브리디제이션을 반복함으로써 유전자에 대해 사용된 명명법과 상관없이, 필요한 유전자가 확인될 수 있다.
본 발명은 면역치료제 예컨대, 암 면역치료제 예를 들어, 고환암 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자로서 환자를 예측하거나 확인하기 위한 본 발명에 따른 프로필(들)의 용도로 확대된다.
이와 같이, 본 발명은 샘플이 유래된 환자를 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자로 규명하기 위해, 본 발명에 따라 프로필/유전자(들)의 차별적 발현에 기초하여 환자 유래된 샘플을 분석하는 방법을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은
a) 하나 또는 그 초과의 면역 반응 유전자의 차별적 발현에 대해 환자 유래된 샘플을 분석하는 단계, 및
b) 단계 (a)의 결과에 기초하여, 샘플이 유래된 환자를 적합한 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자로서 규명하는 단계를 포함하며,
규명 단계가 임의적으로 기준을 참조로 또는 기준과 비교함으로써 수행되는, 본 발명에 따른 프로필을 확인하는 방법을 제공한다.
적합한 기준은 상기 기술되어 있다.
따라서, 본 발명은 일 양태에서, 생물학적 샘플중의 유전자 시그너처를 검출하는 방법으로서, 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 또는 13의 하나 또는 그 초과의 유전자, 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ,16,17, 18, 19, 20 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 이상의 유전자 (예를 들어, 표 1에 기재된 유전자)의 발현을 분석하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 구체예에서, 분석은 표 2에 기술된 5개 이상, 적합하게는 6, 7, 8, 9 또는 10개 유전자의 발현을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 샘플이 유래된 환자가 면역치료제 예컨대, 암 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자일 것 같은지의 여부를 확인하기 위해 샘플중의 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13에 기술된 하나 또는 그 초과의 유전자와 같은 면역 활성 유전자로부터의 폴리누클레오티드의 발현 수준을 측정하기 위한 방법으로서,
샘플로부터 RNA를 분리하는 단계,
상기 유전자에 대한 샘플로부터의 cDNA의 복사체를 임의로 증폭시키는 단계, 및
샘플중의 cDNA의 수준을 정량하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 진단 방법은 피검체가 표 1 또는 본원에 기술된 본 발명의 다른 구체예에 지정된 유전자의 유전자 생성물을 발현하는 지의 여부를 예를 들어, 표 1 등에 지정된 유전자의 유전자 생성물의 상응하는 mRNA 및/또는 단백질 수준을 검출함으로써 결정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 기법 예컨대, 노던 블롯 분석, 역전사-중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR), 동소 하이브리드화, 면역침전, 웨스턴 블롯 하이브리드화, 또는 면역조직화학법을 이용. 이러한 방법에 따라, 세포가 피검체로부터 수득될 수 있으며, 분석된 유전자의 단백질 또는 mRNA의 수준을 비반응자 환자의 것과 비교할 수 있다. 표 1 또는 본 발명의 다른 구체예로부터 선택된 하나 또는 그 초과 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 유전자를 상이하게 발현하는 환자는 면역치료제 예를 들어, 암 면역치료제 예컨대, Mage 항원 특이적 암 면역치료제에 의해 이롭게될 것으로 예측될 수 있는 환자이다. 예를 들어, 마이크로어레이에서 주어진 위치로 하이브리디제이션되는 핵산 분자는, 하이브리드화 시그널이 예를 들어, Mage 특이적 면역치료제에 임상적으로 반응하지 않는 피검체로부터 수득된 핵산 샘플과 하이브리디제이션된 동일한 어레이상의 동일한 위치에서의 하이브리드화 시그널 보다 높은 경우, 상이하게 발현된다고 할 수 있다.
유전자 프로필 처리된 30명 환자의 결과는 도 5에 도시되어 있다. 이는 본 발명의 유전자 시그너처가 MAGE-항원 특이적 암 면역요법에 대해 임상 반응과 정렬됨을 그림으로 보여준다.
대안적으로, 암 환자는 암 또는 종양으로부터 유래된 조직 절편의 시각적 조사에 의해 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자로서 규명될 수 있다. 반응자는 암/종양 미세환경으로 면역 반응 세포가 침윤된 환자인 것으로 보인다.
본 발명은 또한, 환자가 적합한 면역치료제 예를 들어, 암 면역치료제 예컨대, Mage 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자일 것 같은지의 여부를 나타내기 위해, 하나 또는 그 초과의 면역 반응/활성화 유전자의 차별적 발현에 기초하여, 본원에 특정하게 상술되지 않은 새로운 유전자 프로필을 생성시키는 방법으로서,
a) 하나 또는 그 초과의 면역 활성 유전자의 차별적 발현에 대해 2명 이상의 환자로부터 유래된 샘플을 분석하는 단계로서, 이러한 샘플 군은 적합한 면역치료제에 대한 반응자 및 비반응자를 포함하는 단계,
b) 분석 결과를 샘플이 유래된 환자의 적절한 처리 후의 임상 결과와 상호관련시키는 단계, 및
c) 반응자 및/또는 비반응자에서 상이하게 발현되는 하나 또는 그 초과의 유전자를 확인하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
새로운 프로필을 확인한 후, 본 발명은 이전에 규명되지 않은 샘플을 분석하고, 이를 (적합하게는) 반응자 또는 비반응자로서 지정하고, 필요에 따라, 치료학적 유효량의 적합한 면역치료제 예를 들어, 암 면역치료제 예컨대, Mage 면역치료제를 반응자로서 지정된 한명 또는 그 초과의 환자에게 투여하는 것에 까지 확장된다.
본 발명은 또한, 환자가 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자일 것 같은지의 여부를 나타내기 위해 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13에 상술된 하나 또는 그 초과의 유전자 서열의 차별적 발현에 기초한 유전자 프로필을 생성시키는 방법으로서,
a) (i) 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13에 상술된 하나 또는 그 초과의 유전자 서열과
(ii) 임의적으로, 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13에 언급되지 않은 하나 또는 그 초과의 유전자 서열의 차별적 발현에 대해 2명 이상의 환자로부터 유래된 샘플을 분석하는 단계로서,
샘플 군은 적합한 면역요법에 대한 반응자 및 비반응자 둘 모두를 포함하는 단계;
b) 적합한 처리 후, 샘플이 유래된 환자의 임상 결과와 상기 하나 또는 그 초과의 유전자 서열의 차별적 발현을 상호관련시키는 단계, 및
c) 반응자 및 비반응자에서 상이하게 발현되는 하나 또는 그 초과의 유전자를 확인하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
프로필을 확인한 후, 본 발명은 또한 이전에 규명되지 않은 샘플을 분석하고, 이를 (적합하게는) 반응자 또는 비반응자로서 지정하고, 필요에 따라, 치료학적 유효량의 적합한 면역치료제 예를 들어, 암 면역치료제 예컨대, Mage 면역치료제를 반응자로서 지정된 한명 또는 그 초과의 환자에게 투여하는 것에 까지 확장된다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 프로필을 확인하기 위해 환자로부터 유래된 샘플에 대한 검정을 수행하고, 그 결과를 이용하여 샘플이 유래된 환자를 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자로서 지정하기 위한, 하나 이상의 성분을 포함하는 진단 키트를 제공한다.
키트는 PCR (예컨대, QPCR), 마이크로어레이 분석, 면역조직화학 또는 하나 또는 그 초과의 유전자의 차별적 발현을 평가하는데 사용될 수 있는 기타 분석 기 법을 위한 재료/시제를 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1 또는 대안적으로, 표 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13에 지정된 하나 또는 그 초과, 예컨대, 5개 이상의 유전자의 mRNA 또는 cDNA로 하이브리드화될 수 있는 프로브 세트를 포함하는 진단 키트, 예를 들어, 표 1에 지정된 바와 같은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 cDNA에 하이브리드화될 수 있는 프로브 세트를 포함하는 진단 키트를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 진단 키트에 관한 것이다. 예를 들어, 표 1 또는 본 발명의 유전자 시그너처를 입증할 수 있는 본 발명의 다른 구체예로부터의 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 유전자로부터 발현된 mRNA 또는 cDNA로 하이브리드화될 수 있는 프로프 및 마이크로어레이 기재를 포함하는 이러한 마이크로어레이를 함유하는 진단 키트.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 시그너처의 식별에 적합한 마이크로어레이를 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명에 사용된 예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 또는 13으로부터의 하나 또는 그 초과의 유전자로부터 발현된 mRNA 또는 cDNA 부분으로 하이브리드화되기에 적합한 프로브 및 기재로 확대된다.
시중에서 입수가능한 마이크로어레이는 분석의 정밀도를 위해 임의의 한 시점에서 고려중인 유전자의 차별적 발현을 규명하기에 요구되는 것 보다 더 많은 프 로브를 함유한다. 따라서, 하나 또는 그 초과의 프로브 세트는 동일한 유전자를 인지할 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 다중 프로브 또는 프로브 세트는 면역 활성 유전자가 상이하게 발현되는 경우 예컨대, 상향조절되는 경우 동일하게 사용된다.
진단 키트는 예를 들어, 마이크로어레이에서 정렬된 프로브를 포함한다.
특히, 예를 들어, 본원에 기술된 하나 또는 그 초과의 프로브 세트를 함유하는 제조된 마이크로어레이는 어피메트릭스 (Affimetrix)와 같은 회사에 의해 용이하게 제조될 수 있어 본 발명에 따른 프로필을 확인하기 위한 특이적 시험 및 임의적으로 시약을 제공한다.
구체예에서, 마이크로어레이 또는 진단 키트는 추가적으로, Mage 유전자와 같은 관련 고환 암 항원 발현 유전자의 존재 또는 부재에 대해 시험할 수 있을 것이다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 적합한 조건하에 상기 하이브리드화에 적합한 프로브 및/또는 프로브 세트를 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 유전자 프로필을 확인하기 위한 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 프로브 또는 이의 작용성 등가물의 사용으로 확장된다.
본원에 기술된 발명은 상기 시그너처의 확인을 위해 본원에 기술된 모든 순열의 프로브 (또는 이의 작용성 상동체)의 사용에 까지 확장된다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 유전자 프로필이 환자 유래된 샘플중에 존재하는지를 확립하기 위해 면역 활성 유전자의 하나 이상의 유전자 생성물 의 차별적 발현을 확인하기 위한 프로브의 용도를 제공한다.
표 1B는 전형적으로 25머 길이의 프로브가 고안될 수 있으며, 예를 들어, 표 1 (또는 대안적으로, 표 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 또는 13)의 유전자로부터 발현된 mRNA (또는 이의 cDNA)를 확인하는데 적합한 프로브 세트를 기술하고 있다. 이러한 프로브 및 프로브 세트는 본 발명의 한 양태이다. 전형적으로, 각각의 프로브 세트는 프로브 세트로부터의 서열에 정확하게 상응하는 약 또는 정확히 25개의 누클레오티드의 약 또는 정확히 11개의 개별 서열을 포함할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 표 1 (또는 대안적으로, 표 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 또는 13)로부터의 유전자로부터 발현된 mRNA (또는 이의 cDNA)를 인지할 수 있는 올리고누클레오티드 프로브 및 프라이머, 및 이들 프로브 및 프라이머에 기초한 진단 키트에 관한 것이다. 이러한 키트는 Mage 유전자 검출을 위한 프로브 또는 키트를 포함할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 13개 프로브중 하나 또는 그 초과에 의해 확인가능한 표 3의 하나 또는 그 초과의 유전자의 차별적 발현에 기초한 프로필을 제공한다:
204661_at, 205890_s_at, 206118_at, 206666_at, 207651_at, 210038_at, 210972_x_at, 211144_x_at, 211796_s_at, 213193_x_at, 213539_at, 217147_s_at, 34210_at.
이들 프로브 및 이의 표적 유전자에 대한 더욱 상세한 내용은 하기 표 3A에 제공되어 있다. 하이브리드화는 일반적으로 엄격한 조건 예컨대, 3X SSC, 0.1% SDS하에 50℃에서 수행될 것이다.
일단 표적 유전자(들)/프로필이 확인되면, 당업자는 동일한 표적에 하이브리드화되는 대안적인 프로브를 설계할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 또한, 적합한 조건하에, 기술된 바와 같은 시그너처/프로필을 제공하기 위해 본 발명의 유전자(들)의 동일한 상이한 구별되는 발현을 측정하는 프로브로 확장된다.
본 발명은 또한, 암 환자가 적합한 면역치료제로의 치료에 대한 반응자 또는 비반응자일 지의 여부를 분석하는데 있어서 관련 프로브의 용도로 확장된다.
본 발명은 또한, 상기 시그너처를 확인하기 위한 공지된 마이크로어레이의 용도 (및 이를 이용한 방법)으로 확장된다.
핵산 프로브는 길이가 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100개 또는 그 초과의 누클레오티드일 수 있으며, 전장 유전자를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 프로브는 엄격한 조건하에 표 1 (또는 표 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 또는 13)에 기술된 유전자로부터 발현된 mRNA (또는 이의 cDNA)로 특이적으로 하이브리드될 수 있는 것들이다.
본 발명은 추가로 표 1 또는 본원에 기술된 본 발명의 다른 구체예로부터 선택된 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30 또는 31개 유전자의 발현 프로필을 약물 처리 전 및 후에 분석하는 단계를 포함하여, 조직 또는 세포 샘플에 대한 약물의 효과를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, Mage 항원 특이적 암 면역처리제가 환자에 이롭게될 수 있게 하기 위한, (즉, 반응자의 유 전자 프로필로 유전자 프로필을 변형시키기 위한) 예를 들어, Mage 항원 특이적 암 면역치료로 처리 후 개선된 생존율을 갖는 환자의 유전자 프로필로 유전자 프로필을 변형시킬 약물을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1 또는 본원에 기술된 본 발명의 다른 구체예로부터 선택된 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 유전자의 발현 프로필을 분석하고, 이를 표준과 비교하여 환자에 Mage 특이적 면역치료제가 유리할 수 있는지의 여부를 진단하는 단계를 포함하는 환자의 진단 방법을 제공한다.
본 발명은 환자에 의해 제공된 종양 조직 샘플로부터 표 1 또는 본 발명의 기타 구체예로부터 선택된 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 이상의 유전자의 발현 프로필을 분석하고, 5개 또는 그 초과의 상기 유전자가 발현되는지의 여부를 평가하는 단계를 포함하는 환자 진단 방법을 포함한다.
이와 같이, 임상 적용에서, 인간 환자로부터의 조직 샘플은 표 1 또는 본원에 기술된 본 발명의 다른 구체예로부터 선택된 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 유전자의 발현의 존재 및/또는 부재에 대해 스크리닝될 수 있다.
본 발명의 문맥상, 샘플은 잠재적으로 치료가 필요한 환자로부터 유래된 생물학적 조직 또는 체액일 수 있다. 샘플은 타액, 혈액, 소변으로부터 유래될 수 있거나, 일차 종양 또는 전이부, 또는 이전에 제거된 조직의 단편으로부터의 생검 체와 같은 고형 조직으로부터 유래될 수 있다.
샘플은 예를 들어, 침 생검 코어, 외과적 절제 샘플 또는 림프절 조직을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 이들 방법은 생검체를 수득하는 것을 포함하며, 이러한 생검체는 동결절편에 의해 선택적으로 분류되어 종양 세포가 총 세포 군집의 약 80%가 되도록 부화된다. 특정 구체예에서, 이들 샘플로부터 추출된 핵산은 당해분야에 공지된 기법을 이용하여 증폭될 수 있다. 선택된 마커 (예를 들어, 표 1의 유전자 생성물)의 수준이 검출될 수 있으며, 예를 들어, Mage 포지티브 비반응자 환자의 통계적 유효 그룹과 비교될 수 있다.
암에 있어서, 생물학적 샘플은 암 또는 종양 세포를 함유할 것이며, 예를 들어, 암 또는 종양 예컨대, 신선한 샘플 (냉동 샘플 포함) 또는 파라핀에 저장된 샘플로부터 유래될 수 있다. 파라핀에 저장된 샘플은 분해됐을 수 있으며, 관찰된 프로필이 변형될 수 있다. 당업자는 프로필의 변수를 재조정함으로써 관찰된 이러한 변화를 고려할 수 있다.
마이크로어레이
마이크로어레이는 불연속 영역 전형적으로, 핵산의 어레이이며, 이는 서로 분리되며, 전형적으로 약 100/cm2 내지 1000/cm2의 밀도로 정렬되나, 10000/cm2와 같은 더 높은 밀도에서도 정렬될 수 있다. 마이크로어레이 실험의 원리는 제공된 세포주 또는 조직으로부터의 mRNA가 라벨링된 샘플 전형적으로, 라벨링된 cDNA, 소위 '표적'을 생성하기 위해 사용되며, 이는 정렬된 어레이의 고형 표면상에 부동화 된 많은 핵산 전형적으로, DNA 서열과 평행하게 하이브리드화된다.
수십만개의 전사체 종이 검출될 수 잇으며, 동시에 정량화될 수 있다. 많은 상이한 마이크로어레이 시스템이 개발되었지만, 오늘날 통상적으로 사용되는 대부분의 시스템은 어레이된 물질에 따라 두 그룹으로 나누어질 수 있다: 상보적 DNA (cDNA) 및 올리고누클레오티드 마이크로어레이. 어레이된 물질은 일반적으로 프로브로 불리는데, 그 이유는 이는 노던 블롯 검정에 사용된 프로브에 상당하는 것이기 때문이다. cDNA 어레이에 대한 프로브는 일반적으로 벡터-특이적 또는 유전자-특이적 프라이머를 사용하여 cDNA 라이브러리 또는 클론 콜렉션으로부터 생성된 중합효소 연쇄 반응 (PCR)의 생성물이며, 규정된 위치에서 스팟 (spot)으로서 유리 슬라이드 또는 나일론 멤브레인상으로 프린팅된다. 스팟은 전형적으로 10-300㎛ 크기이며, 거의 동일한 간격을 두고 이격되어 있다. 이러한 기법을 이용하여, 30,000개 초과의 cDNA로 이루어진 어레이는 통상적인 현미경 슬라이드 표면상에 핏팅될 수 있다. 올리고누클레오티드 어레이에 있어서, 짧은 20-25 머(mer)는 실리콘 웨이퍼상으로의 포토리소그래피에 의해 (어피메트릭스 (Affimetrix)로부터의 고밀도-올리고누클레오티드 어레이) 또는 잉크-젯 기법 (로제타 인파마틱스(Rosetta Inpharmatics)에 의해 개발되어, 어질런트 테크놀로지스 (Agilent Technologies)로 라이센싱됨)에 의해 동일계에서 합성된다. 대안적으로, 미리합성된 올리고누클레오티드는 유리 슬라이드상에 프린팅될 수 있다. 합성 올리고누클레오티드에 기초한 방법은 서열 정보 단독으로도 어레이될 DNA를 생성시키기에 충분하기 때문에, cDNA 공급원의 시간 소모적 작업이 요구되지 않는다는 이점을 제공한다. 또한, 프 로브는 주어진 전사체의 가장 독특한 부분을 나타내도록 설계되어 밀접하게 관련된 유전자 또는 스플라이스 변이체 가능성을 검출하게 한다. 짧은 올리고누클레오티드가 덜 특이적인 하이브리디제이션 및 저하된 민감도를 유도할 수 있지만, 미리합성된 더 긴 올리고누클레오티드 (50-100머)의 어레이도 최근 이러한 단점과 직면하게 됨이 밝혀졌다. 따라서, 환자가 본 발명의 유전자 시그너처를 나타내는 지의 여부를 확인하기 위한 마이크로어레이를 수행하는데 있어서, 하기 단계가 수행된다: 샘플로부터 mRNA을 수득하고 핵산 표적을 준비하고, 전형적으로 마이크로어레이의 제조업자에 의해 제안된 바에 따른 조건하에 어레이를 접촉시켜 (적합하게는, 3X SSC, 0.1% SDS, 50℃의 엄격한 하이브리드화 조건) 어레이상에 상응하는 프로브를 결합시키고, 필요에 따라 세척하여 비결합된 핵산 표적을 제거하고, 결과를 분석한다.
당업자에게 공지된 방법 예컨대, 프라이머 특이적 cDNA 합성에 의해 표 1 또는 2 (또는 본발명의 다른 구체예)에 기술된 것과 같은 대상 서열에 대한 mRNA는 풍부해질 수 있음이 자명할 것이다. 군집은 추가로, 예를 들어, PCR 기법을 이용하여 증폭될 수 있다. 표적 또는 프로브는 표적 분자의 마이크로어레이로의 하이브리드화 검출을 가능하게 하도록 라벨링된다. 적합한 라벨은 프로브로 혼입될 수 있는 동위 원소 또는 형광 라벨을 포함한다.
대안적 구체예에서, 환자는 그/그녀의 종양이 PCR 기법 특히, 정량적 PCR (Quantative PCR)에 기초한 진단 키트를 사용하여 본 발명의 유전자 시그너처를 발현하는지의 여부를 확인하기 위해 진단될 수 있다 (Ginzinger D Expenmental haematology 30 (2002) p 503 - 512 and Gmliette et al Methods, 25 p 386 (2001).
대안적 양태에서, 본 발명은 어떤 항원(들)이 종양에 의해 발현되는지를 측정하기 위해 종양 유래된 샘플을 분석하고, 치료학적 유효량의 적합한 항원 특이적 암 면역치료제를 투여가능하게 하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 종양이 MAGE (예컨대, Mage A3) 포지티브인 것으로 밝혀진 경우, 적합한 치료법은 예를 들어, Mage A3 항원 특이적 면역치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13의 하나 또는 그 초과의 유전자가 상이하게 발현되는 경우 (예컨대, 상향조절되는 경우), 예를 들어, 표 1 또는 본 발명의 다른 구체예로부터의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 유전자가 발현되고, 마이크로어레이 분석 또는 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 다른 적합한 분석에 의해 검출될 수 있는 경우, 샘플 예컨대, 환자의 종양 조직이 본 발명의 유전자 시그너처를 제시하는 것으로 간주된다. 종양 조직은 바람직하게는, 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13으로부터 선택된 5개 이상의 유전자, 더욱 바람직하게는, 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 또는 13으로부터의 10개 유전자, 특히, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 유전자의 발현을 나타낸다.
면역치료제
추가의 양태에서, 본 발명은 환자를 면역치료제에 대한 반응자로서 확인 한 후, 적합한 면역치료제 예를 들어, 암 면역치료제 예컨대, 고환 암 면역치료제로 반응자 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 예를 들어, 환자로부터 유래된 샘플의 적합한 분석에 의해 입증된 바에 따라 하나 이상의 면역 활성 유전자의 차별적 발현에 기초하여 환자를 반응자로서 먼저 규명한 후, 치료학적 유효량의 적합한 면역치료제 (예를 들어, 암 면역치료제 예컨대, Mage 암 면역치료제)를 투여하는 단계를 포함하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 환자는 본원에 기술된 하나 이상의 구체예에 기초하여 반응자로서 규명된다.
일 양태에서, 면역치료제는 적합한 애주번트 (면역자극제)를 포함한다 (하기 설명 참조).
본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 예를 들어, Mage 발현 종양을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자가 본 발명의 유전자 시그너처를 발현하는지의 여부를 결정한 후, 예를 들어, Mage 특이적 면역치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 추가의 구체예에서, 환자는 예를 들어, Mage 특이적 면역치료제로 처리되어, 종양의 절제 수술 또는 다른 화학요법 또는 방사선 치료와 같은 일차 처리 후 질환의 재발이 억제되거나 완화된다.
본 발명의 추가의 양태는 Mage 발현 종양을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자의 종양이 환자에 의해 제공된 종양 조직 샘플로부터 표 1 (또는 본 발명의 기타 구체예)로부터 선택된 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30 또는 31개 이상의 유전자를 발현하는지의 여부를 결정하고, Mage 특이적 면역치료제를 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
또한, Mage 발현 종양을 제거/치료하기 위해 치료해왔던 Mage 발현 종양의 재발에 민감한 환자를 치료하는 방법으로서, 환자 종양이 환자에 의해 제공된 종양 조직 샘플로부터 표 1 (또는 본 발명의 기타 구체예)로부터 선택된 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 이상의 유전자를 발현하는지의 여부를 결정한 후, Mage 특이적 면역치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 하기를 사용한 치료 방법 또는 용도를 제공한다:
- MAGE 항원 또는 이의 펩티드를 포함하는 MAGE 특이적 면역치료제,
- MAGE-A3 단백질 또는 펩티드를 포함하는 MAGE 항원,
- 펩티드 EVDPIGHLY를 포함하는 MAGE 항원,
- 예를 들어, 단백질 D, NS1 또는 CLytA 또는 이의 단편으로부터 선택된 담체 단백질에 융합되거나 컨쥬게이팅된 MAGE 항원 또는 펩티드, 및/또는
- 예를 들어, 3D-MPL; 알루미늄 염; CpG 함유 올리고누클레오티드; 사포닌-함유 애주번트 예컨대, QS21 또는 ISCOM; 수중유 에멀션; 및 리포좀 중 하나 이상 또는 이들의 조합물을 포함하는 애주번트를 추가로 포함하는 MAGE 특이적 면역치료제.
본 발명은 또한, 면역치료제에 대한 반응자로서 지정된 암 환자와 같은 환자를 치료하기 위한 의약 제조시 면역치료제 예컨대, 암 면역치료제 특히, Mage 면역치료제의 용도로 확장된다.
초기에 비반응자로서 규명된 한 환자가 방사선 치료 후 반응자로서 그 후에 규명됨이 관찰되었다. 흥미롭게도, 본 발명자들은 또한, 예를 들어, 환자를 방사선 치료하거나 염증 자극제 예컨대, 인터페론 (예를 들어, 국소 투여된 이미퀴모드) 또는 TLR3 (예를 들어, WO 2006/054177에 기술된 바와 같음), 4, 7, 8 또는 TLR 9 아고니스트 (예를 들어, CpG 모티프 함유, 특히 예를 들어, 매주 투여된 Kg 당 0.1 내지 75mg과 같은 이의 높은 용량 투여)를 투여함으로써 적어도 일부의 비반응자에서 반응자 프로필을 유도하는 것이 가능할 수 있는 것으로 여겼다. 예를 들어, 문헌 [Krieg, A. M., Efler, S. M., Wittpoth, M., Al Adhami, M. J. & Davis, H. L. Induction of systemic TH1-like innate immunity in normal volunteers following subcutaneous but not intravenous administration of CPG 7909, a synthetic B-class CpG oligodeoxynucleotide TLR9 agonist. J. Immunother. 27, 460-471 (2004)] 참조.
고용량의 CpG는 예를 들어, 흡입되거나 피하 제공될 수 있다.
이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 방사선 치료가 전신 염증 반응/면역 반응을 자극하며, 일단 촉발되면 환자 (또는 이의 종양 조직)은 면역치료제에 더욱 반응성을 띠게 되는 것으로 추측된다.
따라서, 본 발명은 추가로 예를 들어, 면역자극제를 투여하여 전신 면역 반응을 자극함으로써 반응자 프로필을 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, Mage 발현 종양을 갖는 환자 또는 Mage 발현 종양을 제거/치료하기 위해 처리 (예를 들어, 수술, 화학요법 또는 방사선요법)되었던 환자를 치료하기 위한 의약 제조시 Mage 특이적 면역치료제의 용도를 제공하며, 상기 환자는 본 발명의 유전자 시그너처를 발현한다.
그 후, 반응자 프로필이 유도되면 면역치료제가 투여될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 Mage 발현 종양을 갖는 환자를 치료하기 위한 의약 제조시 Mage 특이적 면역치료제의 용도를 제공하며, 상기 환자는 표 1 또는 대안적으로 본 발명의 다른 구체예로부터 선택된 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30 또는 31개 이상의 유전자를 발현하는 종양을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, Mage 발현 종양의 재발에 민감한 환자를 치료하기 위한 의약 제조시 Mage 특이적 면역치료제의 용도를 제공하며, 상기 환자는 표 1 또는 대안적으로, 본 발명의 다른 구체예로부터 선택된 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31개 이상의 유전자를 발현하는 종양을 특징으로 한다.
유리하게는, 본 발명은 의사가 적합한 면역치료제로부터 임상적 이익을 얻게될 환자 군집을 대상으로 삼을 수 있게 할 수 있다. 스크리닝 후, 반응자로서 간주/규명된 환자의 60% 이상 예컨대, 환자의 70, 75, 80, 85% 또는 그 초과가 면역치료제로부터 임상적 이득을 얻을 수 있을 것으로 예상되며, 이는 일반적으로 암 치료법과 같은 치료법으로 관찰된 통상의 수준에 비해 현저하게 증가된 수준이다.
유리하게는, 암 면역치료제가 화학치료제와 동시에 또는 후속으로 제공되는 경우, 화학치료제에 의해 고갈되었던 환자의 면역 반응을 증가시키는 것을 도울 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항원 특이적 암 면역치료제 (ASCI)는 예를 들어, Mage 특이적 면역 반응을 유발시킬 수 있는 것을 포함할 수 있다. 이러한 면역치료제는 예를 들어, Mage-A 항원 예컨대, Mage-A3에 대한 Mage 유전자 생성물에 대한 면역 반응을 유발시킬 수 있다. 면역치료제는 일반적으로 Mage 유전자 생성물로부터 하나 이상의 에피토프를 함유할 것이다. 이러한 에피토프는 담체에 선택적으로 공유 결합된 펩티드 항원으로서 및 선택적으로, 애주번트의 존재하에 제시될 수 있다.
대안적으로, 더 큰 단백질 단편이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기 위한 면역치료제는 MAGE-A1의 아미노산 195-279에 상응하거나 이를 포함하는 항원을 포함할 수 있다. 그러나, 적합하게 존재하는 경우, 사용하기 위한 단편 및 펩티드는 Mage 특이적 면역 반응을 유발시킬 수 있어야 한다. 본 발명에 사용될 수 있는 펩티드의 예로는 MAGE-3.A1 나노펩티드 EVDPIGHLY [Seq. ID No 36] (문헌 [Marchand et al., International Journal of Cancer 80(2), 219-230] 참조), 및 하기 MAGE-A3 펩티드를 포함한다:
FLWGPRALV; [Seq. ID No 37]
MEVDPIGHLY; [Seq. ID No 38]
VHFLLLKYRA; [Seq. ID No 39]
LVHFLLLKYR; [Seq. ID No 40]
LKYRAREPVT; [Seq. ID No 41]
ACYEFLWGPRALVETS; [Seq. ID No 42] 및
TQHFVQENYLEY; [Seq. ID No 43]
대안적인 ASCI는 고환 암 항원 예컨대, PRAME, LAGE 1, LAGE 2 등을 포함하며, 예를 들어, 이에 대한 더욱 상세한 내역은 www.cancerimmunity.org/CTdatabase로부터 얻을 수 있다. 암 면역치료제는 예를 들어, 하기 논의된 항원중 하나 또는 그 초과를 기재로 할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 사용되는 항원은 MAGE 종양 항원 예를 들어, MAGE 1, MAGE 2, MAGE 3, MAGE 4, MAGE 5, MAGE 6, MAGE 7, MAGE 8, MAGE 9, MAGE 10, MAGE 11 또는 MAGE 12로 이루어지거나 이를 포함할 수 있다. 이러한 MAGE 항원을 엔코딩하는 유전자는 크로모좀 X에 위치하며, 이들의 코딩 서열에서 서로 64 내지 85% 상동성을 공유한다 (De Plaen, 1994). 이들 항원은 때때로 MAGE A1, MAGE A2, MAGE A3, MAGE A4, MAGE A5, MAGE A6, MAGE A7, MAGE A8, MAGE A9, MAGE A10, MAGE A11 및/또는 MAGE A12 (AGE A 패밀리)로서 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 항원은 MAGE A3이다.
일 구체예에서, 2개의 추가의 MAGE 패밀리중 하나로부터의 항원이 사용될 수 있다: MAGE B 및 MAGE C 그룹. MAGE B 패밀리는 MAGE B1 (또한, MAGE Xp1, 및 DAM 10으로서 공지됨), MAGE B2 (또한, MAGE Xp2 및 DAM 6로서 공지됨) MAGE B3 및 MAGE B4를 포함한다 - Mage C 패밀리는 현재 MAGE C1 및 MAGE C2를 포함한다.
일반적으로, MAGE 단백질은 단백질의 C-말단부를 향하여 위치한 코어 서열 시그너처를 함유하는 것으로 규정될 수 있다 (예를 들어, MAGE A1에 있어서, 309 아미노산 단백질, 즉 코어 시그너처는 아미노산 195-279에 상응한다).
따라서, 코어 시그너처의 컨센서스 패턴은 하기와 같이 기술되며, 여기서 x는 임의의 아미노산을 나타내며, 소문자로 나타낸 잔기는 보존되며 (허용된 보존성 변이체) 및 대문자로 나타낸 잔기는 완벽하게 보존된다.
코어 서열 시그너처
LixvL(2x)I(3x)g(2x)apEExiWex1(2x)m(3-4x)Gxe(3-4x)gxp(2x)11t(3x)VqexYLxYxqVPxsxP(2x)yeFLWGprA(2x)Et(3x)kv
보존적 치환은 널리 공지되어 있으며, 일반적으로 서열 정렬 컴퓨터 프로그램에서 디폴트 스코어링 매트릭스 (default scoring matrices)로서 세팅된다. 이러한 프로그램은 PAM250 (Dayhoft M.O. et ah, (1978), "A model of evolutionary changes in proteins", In "Atlas of Protein sequence and structure" 5(3) M.O. Dayhoft (ed.), 345-352), National Biomedical Research Foundation, Washington, and Blosum 62 (Steven Henikoft and Jorja G. Henikoft (1992), "Amino acid substitution matricies from protein blocks"), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (Biochemistry): 10915-10919)을 포함한다.
일반적으로, 하기 그룹내에서의 치환은 보존적 치환이며, 그룹 사이의 치환은 비보존적인 것으로 간주된다. 그룹은 다음과 같다:
i) 아스파르테이트/아스파라긴/글루타메이트/글루타민
ii) 세린/트레오닌
iii) 리신/아르기닌
iv) 페닐알라닌/티로신/트립토판
v) 루신/이소루신/발린/메티오닌
vi) 글리신/알라닌
일반적으로 그리고, 본 발명의 문맥상, MAGE 단백질은 MAGE A1의 아미노산 195 내지 279를 갖는 이의 코어 영역에서 약 50% 이상의 동일성, 예컨대, 70, 80, 90, 95 또는 99%의 동일성을 나타낸다.
MAGE 단백질 유도체는 또한 당해분야에 공지되어 있다. WO 99/40188 참조. 이러한 유도체는 다양한 범위의 종양의 치료에 적합한 치료학적 백신 제형 (Immunotherapeutic)의 사용에 적합하다.
MAGE-3 단백질상의 수개의 CTL 에피토프는 동일하였다. 한 이러한 에피토프인 MAGE-3.A1은 MHC 클래스 I 분자 HLA.A1과 함께 존재하는 경우 CTL에 대해 특이적인 에피토프를 구성하는 MAGE-3 단백질의 아미노산 168 내지 176에 위치한 나노펩티드 서열이다. 최근에, 두개의 추가적인 CTL 에피토프는 흑색종 세포 및 자가이식 림프구의 혼합된 배양에서 CTL 반응을 개시할 수 있는 이들의 능력에 의해 MAGE-3 단백질의 펩티드 서열상에서 확인되었다. 이들 두 에피토프는 HLA.A2 (Van der Bruggen, 1994) 및 HLA.B44 (Herman, 1996) 대립유전자 각각에 대한 특이적 결합 모티프를 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 종양 항원은 하기 항원중 하나 또는 항원에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 이의 면역원성 부분을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다:
SSX-2; SSX-4; SSX-5; NA17; MELAN-A; 티로시나아제; LAGE-1; NY-ESO-1; PRAME; P790; P510; P835; B305D; B854; CASB618 (WO00/53748에 기술된 바와 같음); CASB7439 (WO01/62778에 기술된 바와 같음); C1491 ; C1584; 및 C1585.
일 구체예에서, 항원은 P501S (또한 프로스테인으로서 공지됨)을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. P501S 항원은, 테타누스 톡소이드의 P2 유니버셜 T 헬퍼 펩티드가 삽입된 스트렙토코커스 뉴모니애의 단백질 LytA의 C 말단부를 포함하는 박테리아 융합 단백질 즉, WO03/104272에 기술된 바와 같이 CLytA-P2-CLyta ("CPC" 융합 파트너)를 포함하는 융합물과 대부분의 P501S 단백질을 조합시킨 재조합 단백질일 수 있다. 일 구체예에서, 항원은 윌름즈 종양 유전자에 의해 발현된 WT-1 또는 약 또는 대략적인 아미노산 1-249를 포함하는 이의 N-말단 단편 WT-1F; Her-2/neu 유전자에 의해 발현된 항원, 또는 이의 단편을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. 일 구체예에서, Her-2/neu 항원은 WO00/44899에 기술된 하기 융합 단백질중 하나일 수 있다.
추가의 구체예에서, 항원은 "ECD-ICD" 또는 "ECD-ICD 융합 단백질"로서 불리는 "HER-2/neu ECD-ICD 융합 단백질"을 포함하거나 이로 이루어질 수 있으며, 이는 HER-2/neu 단백질의 세포외 도메인 (또는 이의 단편) 및 세포내 도메인 (또는 이의 단편)을 포함하는 융합 단백질 (또는 이의 단편)을 나타낸다. 일 구체예에서, 이러한 ECD-ICD 융합 단백질은 HER-2/neu 트랜스멤브레인 도메인의 실질적인 부분을 포함하지 않거나, HER-2/neu 트랜스멤브레인 도메인의 어떤 부분도 포함하지 않는다.
추가의 구체예에서, 항원은 "ECD-PD" 또는 "ECD-PD 융합 단백질"로 불리는 "HER-2/neu ECD-PD 융합 단백질" 또는 "ECD-△PD" 또는 "ECD-△PD 융합 단백질"로 불리는 "HER-2/neu ECD-△PD 융합 단백질"을 포함하거나 이로 이루어질 수 있으며, 이는 HER-2/neu 단백질의 세포외 도메인 (또는 이의 단편) 및 포스포릴화 도메인 (또는 이의 단편 예를 들어, △PD)을 포함하는 융합 단백질 (또는 이의 단편)을 나타낸다.
일 구체예에서, ECD-PD 및 ECD-△PD 융합 단백질은 HER-2/neu 트랜스멤브레인 도메인의 실질적인 부분을 포함하지 않거나, HER-2/neu 트랜스멤브레인 도메인의 어떤 부분도 포함하지 않는다.
일 구체예에서, 항원은 면역학적 융합 또는 발현 인핸서 파트너에 연결된 Mage 또는 다른 적합한 단백질을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 주어진 질환에 관련된 2개 또는 그 초과의 항원을 포함하는 하이브리드 단백질을 포함할 수 있거나, 항원과 발현 인핸서 파트너의 하이브리드일 수 있다.
항원 및 파트너는 화학적으로 컨쥬게이팅될 수 있거나, 재조합 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 항원 및 파트너가 재조합 융합 단백질로서 발현되는 구체예에서, 비융합된 단백질과 비교하여 발현 시스템에서 증가된 수준으로 생성될 수 있다. 따라서, 융합 파트너는 T 헬퍼 에피토프 (면역학적 융합 파트너), 바람직하게는, 인간에 의해 인지된 T 헬퍼 에피토프를 제공하는 것을 돕고/거나 천연 재조합 단백질 보다 높은 수율로 단백질 (발현 인핸서)을 발현시키는 것을 도울 수 있다. 일 구체예에서, 융합 파트너는 면역학적 융합 파트너 및 발현 증강 파트너일 수 있 다.
본 발명의 일 구체예에서, 사용될 수 있는 면역학적 융합 파트너는 단백질 D, 그람-네거티브 박테리아의 표면 단백질, 해모필루스 인플루엔자 B (WO 91/18926) 또는 이의 유도체로부터 유래된다. 단백질 D 유도체는 단백질의 처음 1/3, 또는 단백질의 대략적으로 또는 약 처음 1/3을 포함할 수 있으며, 특히, 처음 N-말단 100-110 아미노산 또는 대략적으로, 처음 N-말단 100-110 아미노산을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 융합 단백질은 단백질 D의 처음 109 잔기 (또는 108 잔기) 또는 아미노산 20 내지 127을 포함한다.
사용될 수 있는 다른 융합 파트너는 인플루엔자 바이러스로부터의 비구조적 단백질, NS1 (헤마글루티닌)을 포함한다. 전형적으로, NS1의 N 말단 81개 아미노산이 사용될 수 있으며, 상이한 단편이 사용될 수 있지만, 단 이들은 T-헬퍼 에피토프를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 면역학적 융합 파트너는 LytA로서 공지된 단백질이다. LytA는 N-아세틸-L-알라닌 아미다아제, 아미다아제 LytA (LytA 유전자에 의해 코딩됨 (Gene, 43 (1986) page 265-272)), 펩티드글리칸 백본에서 특정 결합을 특이적으로 분해하는 오토리신을 합성하는 스트렙토코커스 뉴모니애로부터 유래된다. LytA 단백질의 C-말단 도메인은 콜린 또는 DEAE와 같은 콜린 유사체에 대한 친화도에 기여한다. 이러한 성향은 융합 단백질의 발현에 유용한 플라스미드를 발현하는 E.coli C-LytA의 개발에 이용되었다. 아미노산 말단에서 C-LytA 단편을 함유하는 하이브리드 단백질의 정제가 기술되어 있다 (Biotechnology: 10, (1992) page 795-798). 일 구체예에서, 분자의 C 말단 부분이 사용될 수 있다. 구체예는 잔기 178에서 개시되는 C 말단부에서 발견된 LytA 분자의 반복부를 이용할 수 있다. 일 구체예에서, LytA 부분은 잔기 188-305로 통합될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, Mage 단백질은 유도체화된 유리 티올을 포함할 수 있다. 이러한 항원은 WO 99/40188에 기술되어 있다. 특히, 카르복시아미데이트화되거나 카르복시메틸화된 유도체가 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 종양 관련 항원은 Mage-A3-단백질 D 분자를 포함한다. 이러한 분자에 대한 누클레오타이드 및 아미노산 서열은 seq ID No 35에 도시되어 있다. 이러한 항원 및 하기 요약된 항원은 WO 99/40188에 더욱 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 종양 관련 항원은 하기 융합 단백질을 포함할 수 있다:
리포단백질 D 단편, MAGE1 단편, 및 히스티딘 테일의 융합 단백질; NS1-MAGE3 및 히스티딘 테일의 융합 단백질; CLYTA-MAGE1-히스티딘의 융합 단백질; CLYTA-MAGE3-히스티딘의 융합 단백질.
본 발명의 추가의 구체예는 핵산 면역치료제를 이용하는 것을 포함하며, 이는 본원에 기술된 바와 같은 Mage 특이적 종양 관련 항원을 엔코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 이러한 서열은 적합한 발현 벡터로 삽입되고, DNA/RNA 백신화를 위해 사용될 수 있다. 핵산을 발현하는 미생물 벡터가 또한 벡터 전달된 면역치료제 로서 사용될 수 있다. 이러한 벡터는 예를 들어, 폭스바이러스, 아데노바이러스, 알파바이러스 및 리스테리아를 포함한다.
핵산 서열을 수득하기 위한 통상적인 재조합 기법, 및 이의 발현 벡터의 생성은 문헌 [Maniatis et ah, Molecular Cloning - A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor, 1982-1989]에 기술되어 있다.
단백질 기재 면역치료제에 있어서, 본 발명의 단백질은 액체 형태 또는 동결건조된 형태로 제공된다.
일반적으로, 이러한 인간 투여용량은 1 내지 1000㎍의 단백질, 바람직하게는, 30-300㎍의 단백질을 포함할 것이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법(들)은 백신 애주번트 및/또는 면역자극 사이토킨 또는 케모카인을 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 백신 애주번트는 시중에서 입수가능하며, 예컨대, 프라운트 불완전 애주번트 및 완전 애주번트 (Difco Laboratories, Detroit, MI); 머크 애주번트 65 (Merck Adjuvant 65) (Merck and Company, Inc., Rahway, NJ); AS-2 (SmithKline Beecham, Philadelphia, PA); 알루미늄 염 예컨대, 알루미늄 히드록시드 겔 (알룸) 또는 알루미늄 포스페이트; 칼슘, 철 또는 아연의 염; 아실화된 티로신의 불용성 현탁물; 아실화된 당; 양이온 또는 음이온 유도체화된 폴리사카라이드; 폴리포스포파젠스; 생분해성 미소구체; 모노포스포릴 리피드 A 및 퀼 (quil) A. 사이토킨 예컨대, GM-CSF 또는 인터류킨-2, -7, 또는 -12, 및 케모카인이 애주번트로서 사용될 수 있다.
제형에서, 애주번트 조성물이 Th1 타입의 우세한 면역 반응을 유도함이 바람직할 수 있다. 높은 수준의 Th1-타입 사이토킨 (예를 들어, IFN-γ, TNFα, IL-2 및 IL-12)은 투여된 항원에 대한 세포 매개된 면역 반응 유도를 촉진하는 경향이 있다. 반응이 우세한 Th1-타입인 일 구체예에 있어서, Th1-타입 사이토킨의 수준은 Th2-타입 사이토킨의 수준 보다 더 큰 범위로 증가될 것이다. 이러한 사이토킨의 수준은 표준 검정법을 이용하여 용이하게 평가될 것이다. 사이토킨 패밀리에 있어서는, 문헌 [Mosmann and Coffman, Ann. Rev. Immunol. 7:145-173, 1989] 참조. 따라서, 우세한 Th1-타입 반응을 유도해내는데 사용될 수 있는 적합한 애주번트는 예를 들어, 알루미늄 염과 모노포스포릴 리피드 A 예컨대, 3-de-O-아실화된 모노포스포릴 리피드 A (3D-MPL)의 조합물을 포함한다. 3D-MPL 또는 기타 톨 유사 수용체 4 (TLR4) 리간드 예컨대, WO 98/50399, WO 01/34617 및 WO 03/065806에 기술된 비와 같은 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트가 또한 단독으로 사용되어 우세한 Th1-타입 반응을 생성시키는데 사용될 수 있다.
우선적으로 TH1 타입 면역 반응을 유도할 수 있는 기타 공지된 애주번트는 TLR9 아고니스트 예컨대, 비메틸화된 CpG 함유 올리고누클레오티드를 포함한다. 올리고누클레오티드는 CpG 디누클레오티드가 비메틸화 (unmethylated)됨을 특징으로 한다. 이러한 올리고누클레오티드는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, WO 96/02555에 기술되어 있다.
적합한 올리고누클레오티드는 하기를 포함한다:
OLIGO 1 : TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT (CpG 1826) [Seq ID No 44]
OLIGO 2: TCT CCC AGC GTG CGC CAT (CpG 1758) [Seq ID No 45]
OLIGO 3 : ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG [Seq ID No 46]
OLIGO 4 TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT (CpG 2006, CpG 7909) [Seq ID No 47]
OLIGO 5 TCC ATG ACG TTC CTG ATG CT (CpG 1668) [Seq ID No 48]
CpG-함유 올리고누클레오티드는 단독으로 또는 다른 애주번트와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 향상된 시스템은 WO 00/09159 및 WO 00/62800에 기술된 바와 같이 CpG-함유 올리고누클레오티드와 사포닌 유도체의 조합물 특히, CpG와 QS21의 조합물을 포함한다.
제형은 수중유 에멀션 및/또는 토코페롤을 추가적으로 포함할 수 있다.
또 다른 적합한 애주번트는 사포닌 예를 들어, QS21 (Aquila Biopharmaceuticals Inc., Framingham, MA)이며, 이는 단독으로 또는 다른 애주번트와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 향상된 시스템은 WO 94/00153에 기술된 바와 같이 QS21과 3D-MPL의 조합물과 같은 모노포스포릴 리피드 A와 사포닌 유도체의 조합물, 또는 WO 96/33739에 기술된 바와 같이, QS21이 콜레스테롤로 켄칭된 덜 반응적인 조성물을 포함한다. 기타 적합한 제형은 수중유 에멀션 및 토코페롤을 포함한다. 예를 들어, 수중유 에멀션중의 QS21, 3D-MPL 및 토코페롤을 포함하는 특히 유효한 애주번트 제형은 WO 95/17210에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 애주번트는 리포좀 조성물로 제형화될 수 있다.
사용된 3D-MPL의 양은 일반적으로 적으나, 면역치료제 제형에 따라, 투여량 당 1-1000㎍, 바람직하게는, 투여량 당 1-500㎍, 및 더욱 바람직하게는, 투여량 당 1 내지 100㎍일 수 있다.
구체예에서, 애주번트 시스템은 3개의 면역자극제를 포함한다: WO 95/17210에 기술된 바와 같은 리포좀 제형 또는 수중유 에멀션중에 존재하는 CpG 올리고누클레오티드, 3D-MPL, & QS21.
본 발명의 애주번트 또는 면역치료제에서 CpG 또는 면역자극성 올리고누클레오티드의 양은 일반적으로 적으나, 면역치료학적 제형에 따라, 용량당 1-1000㎍, 바람직하게는, 용량당 1-500㎍, 더욱 바람직하게는, 용량당 1 내지 100㎍일 수 있다.
본 발명의 애주번트에 사용하기 위한 사포닌의 양은 용량당 1-1000㎍, 바람직하게는, 용량당 1-500㎍, 더욱 바람직하게는, 용량당 1-250㎍, 및 가장 바람직하게는, 용량당 1 내지 l00㎍이다.
일반적으로, 각 인간 용량은 0.1-1000㎍의 항원, 바람직하게는, 0.1-500㎍, 바람직하게는, 0.1-100㎍, 가장 바람직하게는, 0.1 내지 50㎍의 항원을 포함할 것으로 예측된다. 특정 면역치료제에 대한 최적 용량은 백신화된 피검체에서 적합한 면역 반응의 관찰을 포함하는 표준 연구에 의해 확인될 수 있다. 초기 백신화 후, 피검체는 적합하게 간격을 두고 1회 또는 수회의 부스터 면역화 처리될 수 있다.
기타 적합한 애주번트는 몬타니드 ISA 720 (Montanide ISA 720) (Seppic, France), SAF (Chiron, California, United States), ISCOMS (CSL), MF-59 (Chiron), 리비 데톡스 (Ribi Detox), RC-529 (GSK, Hamilton, MT) 및 기타 아미노 알킬 글루코사미니드 4-포스페이트 (AGPs)를 포함한다.
따라서, 본원에 기술된 항원 및 애주번트를 포함하는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 면역원성 조성물이 제공되며, 여기서 애주번트는 3D-MPL, QS21, CpG 올리고누클레오티드, 폴리에틸렌 에테르 또는 에스테르 또는 이러한 애주번트중 2개 또는 그 초과의 조합물중 하나 또는 그 초과를 포함한다. 면역원성 조성물내의 항원은 수중유 또는 유중수 에멀션 비히클 또는 리포좀 제형중에 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 애주번트는 3D-MPL, QS21 및 면역자극성 CpG 올리고누클레오티드중 하나 또는 그 초과를 포함할 수 있다. 구체예에서, 모든 세개의 면역자극제가 존재한다. 또 다른 구체예에서, 3D-MPL 및 QS21이 CpG 올리고누클레오티드의 부재하에 수중유 에멀션중에 존재한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제중에 본원에 기술된 바와 같은 종양 관련 항원, 또는 융합 단백질을 포함하는 약제 조성물을 포함할 수 있다.
실시예 1
MAGE008 Mage 흑색종 임상 실험:
이러한 진행중인 실험에서, recMAGE-A3 단백질 (Seq Id No 35에 도시된 바와 같은 재조합체 mage 융합 단백질)은 두개의 상이한 면역학적 애주번트와 조합된다: AS02B (QS21, MPL) 또는 AS15 (QS21, MPL 및 CpG7909). 목적은 안전한 프로필, 임상 반응 및 면역학적 반응에 있어서 애주번트를 구별하기 위한 것이다.
본 실험에서, 두개의 애주번트 조성물은 두개의 면역자극제의 혼합물로 이루어졌다:
1. QS21 (남미 나무 퀼라자 사포나리아 몰리나 (Quillaja Saponaria Molina)로부터의 정제된 천연 발생 사포닌 분자), 및
2. MPL (S. 미세소타 LPS (S. minnesota LPS)로부터 유래된 3 de-O-아세틸화된 모노포스포릴 리피드 A - 리피드 A의 탈독소화된 유도체).
AS02B는 QS21 및 MPL의 수중유 에멀션이다.
동물 모델에서, 이들 애주번트는 IFNα를 생성하는 CD4 및 CD8 T-세포를 포함하는, 체액성 및 TH1 타입의 세포-매개된 면역 반응을 유도하는 것으로 성공적으로 입증되었다 (Moore et al, 1999; Gerard et al, 2001). 게다가, 이러한 유형의 애주번트에서 제형화된 재조합 단백질의 주입은 전신 항종양 반응의 유도를 유도하며; 실제로, 백신화된 동물은 종양 항원을 발현하도록 유전적으로 조작된 뮤린 종양 세포로의 자극에 대해 보호되는 것으로 나타났으며, 퇴화되는 종양은 CD8, CD4 및 NK 세포에 의해 그리고, 대식세포에 의해 고도로 침윤되는 것으로 나타났다.
두번째 애주번트 시스템은 AS15이다: 이는 리포좀 제형중에 MPL 및 QS21 이외에 제 3의 면역자극제 즉, CpG7909 (다르게는, CpG 2006으로 공지됨, 상기 참조)를 함유한다. 동물 모델 (주로, 마우스)에서, CpG7909의 첨가는 유도된 면역 및 항종양 반응을 추가로 향상시키는 것으로 나타났다 (Krieg and Davis, 2001; Ren et al, 2004). CpG 올리고데옥시누클레오티드 (ODNs)는 TLR9 촉발을 통해 수지 세포 활성화를 직접적으로 자극한다. 또한, 마우스에서, CpG7909의 전신 적용은 종 양으로 이동된 T-세포의 침윤을 크게 증가시킨다 (Meidenbauer et al, 2004).
연구 개요
1. 계획
MAGE008 실험은 다음과 같다:
ㆍ 개방형
ㆍ 무작위형
ㆍ 투-암 (two-arm) (AS02B vs. AS15)
ㆍ총 68명 환자
상기 기술된 바와 같이, recMAGE-A3 단백질은 AS02B 또는 AS15 애주번트 시스템과 조합된다.
2. 환자 군집
recMAGE-A3 단백질을 국소 또는 원위 피부 및/또는 림프절 병변 (절제불가능한 단계 III 및 단계 IV M1a)을 갖는 진행성 전이 흑색종 환자에 투여하였다. 종양에 의한 MAGE-A3 유전자의 발현은 정량적 PCR에 의해 평가하였다. 선택된 환자는 흑색종에 대해 이전에 치료를 받지 않았었으며 (recMAGE-A3는 일차 치료로서 제공됨), 내장 질환을 갖지 않았다.
3. 면역화 스케줄
처리 스케줄 방법
애주번트 세팅
애주번트 (수술후) 세팅에서 질환에 사용하기 위한 치료 스케줄 방법은 하기 스케줄에 따라 본원에 기술된 바와 같은 항원을 투여하는 것을 포함할 수 있다:
처음 5 내지 8회 백신접종을 위해 3주 간격으로 항원 투여 후, 다음 8, 9 또는 그 초과의 백신접종을 위해 3달 간격으로 항원 투여.
항원은 지정된 정확한 시점에 투여될 수 있거나, 항원은 필요에 따라 또는 실시에 따라 정확한 시점의 1, 2, 3 또는 4일 전 또는 후에 제공될 수 있다. 이러한 스케줄의 예는 하기 표에 제시되어 있다:
유도: 3주의 간격을 두고 예를 들어, 0, 3, 6, 9, 12주에 5회 백신접종 또는 0, 6, 9, 12주에 접종.
유지: 3달의 간격을 두고 9회 백신접종
대안적으로, 백신접종은 초기에는 2주의 간격을 두고 주어질 수 있으며, 예를 들어, 2주 간격으로 6회 주입 후 적합한 유지 치료를 수행할 수 있다.
활성 질환
활성 또는 절제불가능한 질환 예를 들어, 흑색종 암에 이용하기 위한 치료 스케줄 방법은 하기를 포함한다: 처음 6개월 내지 1년의 치료 동안 2주 또는 3주 간격으로 본원에 기술된 바와 같은 항원 투여. 스케줄은 하기 주입 패턴을 포함할 수 있다: 항원은 2주 간격으로 처음 4회 내지 10회 백신접종, 이어서 3주 간격으로 4회 내지 10회 백신접종, 그 후, 6주 간격으로 3회 내지 7회 백신접종을 위해 제공될 수 있다. 이어서, 장기간 치료가 3달 간격으로 3회 내지 5회 백신접종하고, 이러서, 6달 간격으로 3회 내지 5회 백신접종으로 계속될 수 있다.
항원은 지시된 정확한 시간에 투여될 수 있거나, 필요에 따라 또는 실시에 따라 정확한 시점보다 1, 2, 3 또는 4일 전 또는 후에 주어질 수 있다.
이러한 스케줄의 예는 하기 표에 기술되어 있다:
사이클 1: 2주 간격으로 6회 백신접종 (1, 3, 5, 7, 9, 11 주)
사이클 2: 3주 간격으로 6회 백신접종 (15, 18, 21, 24, 27, 30 주)
사이클 3: 6주 간격으로 4회 백신접종 (34, 40, 46, 52 주)
장기간 치료: 3달 간격으로 4회 백신접종, 이어서 예를 들어, 6달 간격으로 4회 백신접종
상기 치료 요법에 있어서, 추가적인 백신접종이 필요에 따라 처리후 주어질 수 있다.
상기 임상 실험에서 잠재적인 관계를 스크리닝하기 위해, 본 발명자들은 면역화 전에 냉동 종양 샘플로서 종양 생검체를 수득하였다. 이들 샘플로부터, 본 발명자들은 정량적 PCR을 위한 RNA를 추출하였다. 이러한 정제된 RNA의 질은 고도로 높았으며, 이는 마이크로어레이 분석에 적합하였다. 따라서, 본 발명자들은 마이크로어레이에 의해 종양 샘플을 분석하였다. 목적은 임산 반응과 관련된 유전자 세트를 확인하여, 이러한 항원-특이적 암 면역치료제가 유익할 수 있는 환자를 적당하게 확인하고 선택하는 것이다. 유전자 프로필링은 마이크로어레이 분석을 위한 동의서에 서명한 환자로부터의 생검체에 대해서만 수행하였다.
재료 및 방법
종양 종
Mage008 Mage-3 흑색종 임상 실험으로부터의 30개 종양 종 (백신화전)을 사 용하였다. 이들을 RNA 안정화 용액 RNAlater에서 신선하게 냉동 보전하였다.
RNA 정제
트리퓨어 방법- 트리퓨어 추출법 (Tripure method - Tripure extraction) (Roche Cat. No. 1 667 165)을 이용하여 종양 총 RNA를 정제하였다. 제공된 프로토콜에 따른 후, DNAse 처리와 함께 RNeasy 미니 킷-클린-업 프로토콜 (RNeasy Mini kit-clean-up protocol)을 사용하였다 (Qiagen Cat. No. 74106).
http://wwwl.qiagen.conVliterature/handbooks/PDF/RNAStabilizatioriAndPurification/FromAnimalAndPlantTissuesBacteriaYeastAndFungi/RNY Mini/1035969 HB.pdf.
www.roche-applied-science.com/PROD_INF/M[Lambda]NUALS/napi_man/pdf/chapter4/page_152- 158.pdf
RNA 질 조절
RNA의 정량화는 260nm의 광학 밀도 및 퀀트-lT 리보그린 RNA 분석 키트 (Quant-IT RiboGreen RNA assay kit)를 사용하여 초기에 완료하였다 (Invitrogen - Molecular probes R11490).
http://probes.invitrogen.com/media/pis/mpl l490.pdf.
28s 및 18s 리보좀 RNA 피크의 질을 얼리전트 생분석기 (Agilent bioanalyser)를 사용하여 평가하였다.
마이크로어레이 분석을 위한 RNA 라벨링 및 증폭
임상 연구 동안 얻은 작은 생검체 크기로 인해, 마이크로어레이 분석을 위해 RNA 라벨링과 증폭 방법을 이용하였다.
더 뉴젠 3' 오베이션 바이오틴 키트 (The Nugen 3' ovation biotin kit) (Labelling of 50 ng of RNA - Ovation biotin system Cat; 2300-12, 2300-60) http://www.nugeninc.com/html/03_products2.html
50ng의 총 RNA의 출발 투입량을 이용하였다.
마이크로어레이 칩
어피메트릭스 HU-U133.플러스 2.0 유전자 칩 (Affymetrix HU-Ul 33.Plus 2.0 gene chips)을 사용하였으며, 이들은 공급업체로부터 입수가능한 가장 최근의 칩 (인간 게놈 프로젝트에 기초)이다. 이들 칩은 약 47,000개 유력한 유전자 전사체를 커버한다.
마이크로어레이 하이브리디제이션 및 스캐닝
하이브리드화된 칩을 표준 어피메트릭스 프로토콜에 따라 세척하고, 스캐닝하였다. 어피메트릭스 유전자 칩 발현 분석 프로토콜은 http://www.affymetrix.com/support/technical/manual/expression manual.affx.로부터 다운받을 수 있다.
어피메트릭스 마이크로어레이 워크스테이션과 사용되어야 하는 스캐너는 http://www.affymetrix.com/products/instruments/specific/scanner_3000.affx이다.
데이타 표준화
그 후, 형광 스캐닝된 데이타를 RMA를 사용하여 표준화시켜 개별 칩들을 비 교하였다. 하기 참고문헌은 이러한 방법을 기술하고 있다.
Irizarry RA, Hobbs B, Collin F, Beazer-Barclay YD, Antonellis KJ, Scherf U, Speed TP. Exploration, normalization, and summaries of high density oligonucleotide array probe level data. Biostatistics. 2003 Apr;4(2):249-64.
데이타 분석
3개의 독립적은 방법을 이용하여 비반응 환자로부터 반응자를 구별하기 위한 유전자 목록을 생성시켰다. 방법은 1. 스폿파이어 (Spotfire), 2. Baldi BH 및 3. 어레이마이너 (Arrayminer)이다.
Baldi 분석법은 하기 웹사이트로부터 이용가능하다.
http://www.igb.uci.edu/~pfbaldi/software and_servers.htm.
스폿파이어 소프트웨어를 본 사이트 http://www.spotfire.com.으로부터 구입할 수 있다. 어레이마이너 소프트웨어는 http://www.optimaldesign.com/ArravMiner/ArrayMiner.htm.에서 구입하였다.
모든 데이타 분석을 R 통계 소프트웨어 (www.r-project.org에서 입수가능) 및 다양한 R에 대한 다양한 바이오콘덕터 패키지 (Bioconductor packages) (www.bioconductor.org에서 입수가능)를 사용하여 수행하였다.
미가공 데이타는 RMA에 의한 배경 수집, 표준화 및 프로브 요약을 위해 사전 처리하였다 (Irizarry RA, Hobbs B, Collin F, Beazer-Barclay YD, Antonellis KJ, Scherf U, Speed TP. Exploration, normalization, and summaries of high density oligonuclotide array probe level data. Biostatistics. 2003 Apr;4(2):249-64).
두 그룹 사이의 상이한 유전자 발현은 두개의 상이한 통계법 즉, 랭크프로덕트 (RankProduct) (Breitling, R., Armengaud, P., Amtmann, A., and Herzyk, P.(2004) Rank Products: A simple, yet powerful, new method to detect differentially regulated genes in replicated microarray experiments, FEBS Letter, 57383-92) 및 사이버T (CyberT) (P. Baldi and A.D. Long, "A Bayesian Framework for the Analysis of Microarray Expression Data: Regularized t-Test and Statistical Inferences of Gene Changes", Bioinformatics, 17, 6, 509-519, (2001)) 방법에 의해 컴퓨팅하였다.
이들 각각에서, 다중 시험에 대한 교정은 벤자민-호크버그 (Benjamini- Hochberg) 방법 (Y. Benjamini and Y. Hochberg, Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing, J. Roy. Stat. Soc. B 57 (1995))으로 수행하고, 5%의 경계치를 오류발견율로 선택하였다; 따라서, 유전자는 0.05 보다 적거나 동일한 교정된 p-값을 가져야만 상이하게 발현되는 것으로 간주된다.
Baldi-BH는 사이버T에 이은 벤자민-호크버그 교정법과 동일하다.
1. 스폿파이어 분석
환자 샘플 분석 결과 (Mage008로 명명된 임상 조사 프로그램으로부터)를 도 1에 요약하였다.
첫번째 단계로서, 군집화될 수 있는 유전자 그룹을 찾기 위해 감독 비교를 수행하였다. 임상 반응 (환자 67 및 59)을 나타내는 두 환자는 비반응자 군집에 속하였다. 비반응자 (환자 3 및 39)인 두 환자는 반응자로서 지정된 군집에 속하였다. 반응 환자는 또한, 교차 군집 (즉, 도면에서 중복된 영역)에 속하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 중복 영역내에 속하는 비반응자인 환자가 두명이 있다.
도 1에서, 반응자는 환자 27 및 38 (충분한/완전한 임상 반응자), 환자 2, 10, 20, 26-1, 26-2, 59 & 67 (혼합된 반응자) 및 환자 19, 23, 65 및 75 (안정된 질환)이다. 도 1에서 비반응자는 환자 3, 5, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 28, 30, 36, 37, 39, 52, 55, 56, 60 및 66이다.
2. Baldi BH 분석
이러한 소프트웨어는 마이크로어레이 실험에서 통계 감독된 유전자 분류화를 위해 고안된 것이다. 두개의 그룹을 규정하는 100개의 대부분의 유의 유전자 목록을 확인하였다. 하기 도 2 참조. 군집화는 반응자 군집에서 발견된 대부분의 반응자로의 스폿파이어 보다 더욱 효과적이다. 그러나, 본 발명자들은 여전히 동일한 환자가 비반응성 (환자 3, 39)이며, 반응 환자 (67 및 59)가 잘못된 군집에 위치함을 발견하였다.
도 2에서, 반응자는 환자 27 및 38 (충분한/완전한 임상 반응자), 환자 2, 10, 20, 26-1, 26-2, 59 & 67 (혼합된 반응자) 및 환자 19, 23, 65 및 75 (안정된 질환)이다. 도 2에서, 비반응자는 환자 3, 5, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 28, 30, 36, 37, 39, 52, 55, 56, 60 및 66이다.
3. 어레이마이너 분석
본 소프트웨어는 "트레인 앤드 테스트 (train and test)" 방법을 이용하여 유전자를 분류한다. 본 방법에서, 소프트웨어는 먼저 전통적인 교차 검증 연구와 유사한 트레이닝 부류에 대한 마커의 판별 세트를 확인한다.
여기서 본 분석법으로 인해, 단지 반응자 또는 비반응자 군집만 존재하며, 중복되는 영역은 없다. 또한, 샘플이 잘못 분류되는데, 특히 환자 59 및 67은 치료제에 대해 반응하나, 본 분석에서는, 비반응자 군집에 속하였다. 환자 3, 14, 39, 52 및 66은 비반응자였으며, 본 분석법을 이용한 경우 반응자 군집에 위치하였다.
도 3에서, 반응자는 환자 27 및 38 (충분한/완전한 임상 반응자), 환자 10, 20, 26-1, 26-2, 59 & 67 (혼합된 반응자) 및 환자 19, 23, 65 및 75 (안정된 질환)이다. 도 3에서 비반응자는 환자 3, 5, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 28, 30, 36, 37, 39, 52, 55, 56, 60 및 66이다.
세 방법의 조합
세 방법을 함께 이용하여 높은 유의성을 갖는 시그너처를 규정할 유전자 프로브의 공통된 세트를 발견하였다. 모든 결과를 비교하여 벤 디아그램을 생성시켰다. 도 4 참조. 모든 세개 프로그램에서 공통된 36개 프로브 세트 목록을 발견하였다 (표 1B). 그 후, 이러한 36개 프로브세트를 반응 및 비반응 환자의 감독 군집화에 사용하여다. 36개 프로브 세트에 의해 확인되는 유전자는 본 발명의 특정 양태를 이룬다.
배수 변화 정의
어레이마이너와 같은 프로그램에서, 유전자 발현의 배수 변화를 산정할 수 있다. 이는 표 1B에 나타났으며, 두 그룹 예를 들어, 반응자 대 비반응자 간의 평균 유전자 발현 변화이다. 배수 변화에 결부된 통계값을 산정하고, 발현 수준이 각 그룹의 환자간에 덜 가변적이고, 그룹간에 차이가 더 큰 유전자에 더 많은 의미가 있다.
히트 맵 (heat map)상에 도시된 유전자 발현
도 5는 히트 맵 (주어진 환자에 대한 다양한 유전자의 발현 수준을 나타내는 도표)이며, 여기서 유색 박스에 의해 Y-축에 나타낸 유전자의 개별 발현 및 X-축의 환자를 볼 수 있다. 모든 샘플중의 각 유전자의 발현 값은 평균 0 및 1의 표준 편차로 표준화되며, 이러한 표준화된 값은 색상 명도로 코딩된다.
어피메트릭스 어레이는 각 유전자에 시그널을 보내기 위한 이용가능한 11개 프로브 쌍을 갖는다. 이상적으로는, 동일한 유전자에 모두 시그널을 보내기 때문에, 이러한 11개 프로브 모두로부터의 시그널 세기는 동일해야 한다. 그러나, 프로브 세트중의 개별 프로브간에는 막대한 차이가 존재한다. 프로브 세트에서 프로브 시그널의 패턴은 "프로브 반응 패턴"으로 불린다. "로버스트 멀티-어레이 에버러지 (Robust Multi-array Average)" (RMA) 소프트웨어는 멀티플 마이크로어레이로부터의 정보를 통합하여 유전자 발현을 산정하기 위한 모델-기초 알고리즘을 이용한다. 배경에 대한 적합한 교정 및 프로브 세기의 정량적 표준화 후, 프로브 반응 패턴을 RMA 소프트웨어의 부가 모델인 멀티플 어레이에 대해 핏팅하였다. 이들 알고리즘은 비정상적으로 작용하는 프로브를 검출하기 위해 핏팅된 모델을 사용하며, 상기 비정상적 프로브는 후에 유전자 발현 산정에서는 제외된다. 따라서, 이러한 모델-기초 알고리즘으로부터의 유전자 발현은 더욱 재현가능한 결과를 제공하는 것으로 예측될 수 있다. RMA는 유전자 발현을 평가하기 위해 추계학적 모델을 이용하며, 이는 잠재적으로 유전자 발현을 평가하는 더욱 우수한 방법이다. 알고리즘은 RAM 소프트웨어내에 임플레멘테이션된다.
도 4: 예측성 36개 프로브는 주로 면역 침윤화 및 활성화와 관련된 유전자의 상향조절에 상응한다. 이러한 유전자는 HLA 클래스 II, 인터류킨-2 수용체 감마, T 세포 특이적 유전자 (TRBV 19, TRAT1, TRGC2), 그랜자임, 및 CD69를 포함한다.
치료 효율의 증가
본원에 기술된 바와 같이, 유전자 프로필링은 recMAGE-A3 처리에 반응할 것으로 여겨지는 환자의 서브셋을 확인가능하게 해준다. 이러한 서브셋은 환자 군집의 ~30%에 해당한다. 이러한 유전자 프로필을 갖는 환자는 매우 더 높은 유효 수준이 달성될 수 있음을 보여준다. 실제로, 항-MAGE-A3 면역화에 대해 민감한 환자를 초기에 확인하면, 치료 효력이 아마도 다른 현행 암 치료보다 매우 더 높은 수준으로 증가할 것이다. 이는 또한, 환자에 의해 더욱 우수한 순응성을 유도할 수 있다. 예를 들어, 흑색종을 갖는 100명 환자중에서는, 60명이 MAGE-A3을 발현할 것으로 밝혀질 것이다. 이들 환자에 모두 recMAGE-A3 주입물을 제공한 경우, 이들중 10명은 반응할 것이며; 15%의 효율을 나타낼 것이다. 그러나, 유전자 프로플이 60명의 MAGE-A3-발현 환자에서 수행되는 경우, 이들중 이러한 치료에 대해 민감할 것으로 예측되는 단지 14명에 recMAGE-A3 주입물이 제공될 것이다. 나머지 46명 환자에는 다른 치료제가 제공될 것이다. 이들 14명 환자중 10명은 치료에 반응할 것이며; 이는 71% 효율을 나타낸다.
다른 종양 타입에서의 유전자 프로필
이러한 유전자 프로필링은 NSCLC 연구에서 수행되었다. 그러나, 이러한 연구는 맹검식이기 때문에, 단지 예비 데이타만 이용가능하다. 흑색종에서 관찰된 시그너처는 또한 NSCLC, 단계 IB 및 II에 존재하는 것으로 여겨진다. 예비 데이타는 환자중 약 30%가 면역 반응 및 면역 세포 침윤을 특징으로 하는 유전자 프로필 시그너처를 나타내며, 이는 이들이 ASCI 치료에 반응적일 것임을 시시한다.
도 5는 많은 유전자에 대한 30명의 개별 환자에 대한 프로필에 대한 발현 프로필을 나타낸다.
도 5a는 두 유전자의 31명 환자에 대한 발현 프로필을 나타낸다.
실시예 2:
기계적 습득법을 이용한 환자의 임상 결과 예측
재료 및 방법
종양 종, RNA 정제, 질 조정, 라벨링 및 마이크로어레이 분석에 대한 증폭
Mage-3 흑색종 임상 실험으로부터의 종양 종 (백신접종 전)을 사용하였다 (MAGE008). 상기 실시예 1에서와 같이 보존하고, RNA 준비하고, 라벨링하고 증폭하였다. RNA 샘플의 질을 유전자칩으로 하이브리드화시키기 전에 체크하였다. 유전자칩으로 적당하게 하이브리드화되는 것으로 간주되는 샘플로부터의 데이타만을 본 실험에 이용하였다 (총 61개 샘플).
마이크로어레이 칩, 하이브리드화 및 스캐닝
상기 첫번째 실시예의 재료 및 방법에서와 같이 (본원에서는 실시예 1로 언급됨), 어피메트릭스 HG-U133.플러스2.0 유전자칩을 사용하고, 본원에 기술된 바와 같이 하이브리드화시키고 스캐닝하였다.
데이타 처리 및 표준화
형광 스캐닝된 데이타 이미지를 GCRMA 알고리즘의 R 2.3.1 [1] 임플러멘테이션을 이용하여 처리하고 표준화시켰다 [2,3].
유전자 발현 매트릭스의 비특이적 필터링
차별적 발현을 산정하기 전에, 유전자 발현 매트릭스를 비특이적 (즉, 실험 군에 독립적으로) 방식으로 여과하였다. 4개의 공정을 이용하였다:
1. panp 필터링: 유전자가 주어진 샘플에서 발현되거나 (존재 시그널, P) 존재하지 않은지 (부재 시그널, A)의 여부를 나타내는 시그널이 panp R 패키지에 인플레멘테이션된 panp 방법을 이용하여 모든 어레이 측정에 대해 유도되었다 [4]. 실험 샘플을 통해 하나 이상의 P 콜 (call)을 나타내는 프로브 세트를 후속 산정을 위해 유지하였다.
2. SD 필터링: 각 프로브 세트의 표준 편차 (SD)를 샘플에 걸쳐 산정하고, 모든 SD의 75%를 초과하는 SD를 갖는 프로브 세트만 유지하였다.
3. IQR 필터링: 각 프로브 세트의 사분위 범위 (IQR)를 샘플에 걸쳐 산정하고, 모든 IQR의 7 분위수를 초과하는 IQR을 갖는 프로브 세트만 유지하였다.
4. SH 필터링: 각 프로브 세트의 SD를 샘플에 걸쳐 산정하고 (R 2.3.1의 유전자필터 패키지 [5]의 쇼트 기능을 이용하여 산정된 바와 같은 SD 쇼트 (모든 데 이타를 함유하는 가장 짧은 간격)의 중점), 후속 산정을 위한 쇼트를 초과하는 SD를 갖는 프로브 세트만 유지하였다.
차별적 발현의 산정
백신화 후에 임상적 이득을 나타내거나 나타내지 않는 환자의 그룹 (후에, 반응자 (R) 또는 비반응자 (NR) 그룹으로 명명) 사이의 차별적 발현을 2개의 통계적학 과정에 따라 R 2.3.1 프로그램으로 산정하였다:
1. 유전자필터 패키징에 인플레멘테이션된 바와 같은 정규 t-테스트, 및
2. 표준 t-테스트하의 유전자-특이적 변화의 불량한 평가를 고려한 변형된 (조정되고, 조절된) t-테스트 예컨대, 제인 등의 방법 [6], 인플레멘테이션된 LPE R 패키지 [7], 또는 스미스 (Smyth) 방법 [8], 인플레멘테이션된 림마 R 패키지 (limma R package) [9], 또는 사이버-T로서 공지된 발디 앤 롱 (Baldi and Long)의 방법 [11].
5%로 오류발견율을 조정함으로써 다중 시험에 대한 수정을 멀티테스트 패키지 [13]에 인플레멘테이션된 벤자민-오크버그 방법 [12]으로 R 2.3.1하에 수행하였다.
유전자 프로필 표준화
비교가능한 높고 낮은 수준의 발현을 갖는 프로브 세트를 제조하고, 절대 프로필과는 구별되는 프로필를 강조하기 위해, 데이타를 프로브 세트 수준으로 추가로 표준화하였다. 두개의 유전자-수준 표준화 계획을 이용하였다:
1. IQR 표준화 (여기서, 각 프로브 세트 측정치에서 샘플에 걸친 이의 평균 치를 감하고, 이의 IQR로 나누었다).
2. Z-스코어 표준화 (여기서, 각 프로스 세트 측정치에서 샘플에 걸친 이의 평균치를 감하고, 이의 SD로 나누었다).
기계 학습 알고리즘
R 2.3.1 프로그램하에 수행되는 ML인터페이스 패키지 (MLInterfaces package) [14]에 인터페이싱된 14개 기계 학습 알고리즘 (또는 예측 규정)을 이용하여, 비특이적 필터링, 차별적 발현, 유전자 표준화 공정에 의해 산정된 리포터 목록하에 임상 결과 예측 모델을 트레이닝하고, Mage008 환자 임상 결과를 예측하였다. 이들 알고리즘은 knn (k-최근접 이웃, kNN, 등급 패키지 기능), nnet (신경 네트워크), gbm (일반화된 부스트 퇴행), lvq1 (학습 벡터 양자화 1), naiveBayes (나이브 베이스 분류기 (naive bayes classifier)), svm (지지 벡터 기기), Ida (선형 판별 알고리즘), rpart (반복 분할), stat.diag.da (대각 판별 분석 (diagonal discriminant analysis)), randoniforest (랜던 포레스트), bagging, ipredknn (k-최근접 이웃 기능형 ipred 패키지, knn 형 등급 패키지에 동급), slda (안정화된 선형 판별 분석), pamr (파티션 어라운드 메도이드 (partition around medoids), 또한, 최근접 수축 센트로이드 분류기 (nearest shrunken centroid classifier)로서 공지됨)이다. 오류 파라미터를 kNN 규정 (여기서, 1 내지 7의 동일한 k 값을 시험하였음)을 제외하고는 모든 알고리즘에 대해 사용하였다. xval 작용에서 코딩된 MLinterfaces의 리브-원-아웃 (Leave-one-out) (LOO) 방법을 필요에 따라, 각 교차 검정 루프에서 리포터 목록의 재산정 없이 교차 검증에 이용하였 다. 분류 오류율을 각 환자 그룹 또는 등급 (R 또는 NR)의 전체 샘플 수에 대한 잘못 예측된 샘플의 수를 평균화함으로써 계산하였다. MLinterfaces 패키지 이외의 MLIinterfaces 인터페이싱된 예측 규정 (nnet, Ida, naiveBayes)을 이용하였는데, 외부 데이타 세트에 이용가능한 관련된 분류기를 제조하기 위한 직접 시그널이 모델을 트레이닝하기 위해 사용된 데이타에 독립적으로 세팅된다.
MiPP R 라이브러리에서 인플레멘테이션되고, R 2.3.1하에 수행된 MiPP 알고리즘 [15,16]을 사용하여 리포터 목록에 관련된 프로브 세트의 수를 감소시켰다. 제출된 목록중 가장 우수한 리포터를 트레이닝 세트의 선형 판별 분석 예측의 10배 교차 검증을 최적화시키는 것으로서 선택하고, 테스팅 세트의 선형 분별 분석 예측의 최적화된 전체 미분류 오류를 제공하는 리포터로 추가로 감소시켰다. 전체 미분류 오류 또는 율을 총 세팅 환자에 대한 미분류 환자의 전체 수의 비로서 산정하였다.
결과
트레이닝 및 테스트 섹션 규정을 위한 환자 샘플 층별화
전체 61개 샘플 데이타 세트중 31개 샘플 하위부를 사용하여 일차 시도에서 모델 분류화를 트레이닝하고 테스트하였다; 나머지 30개 샘플을 후속 모델 평가를 위해 유지시켰다. 수개의 트레이닝 및 테스트 섹션을 31개 샘플 데이타 세트 하위부로부터 규정하였다. 트레이닝 섹션을 사용하여 리포터 목록을 산정하고 (즉, 환자 샘플의 임상 결과 예측에 사용되는 상이하게 발현된 유전자) 임상 결과 예측에 대한 기계 학습 알고리즘 중량을 세팅하였다. 시험 섹션에 의해 예측 모델을 구성 하는데 사용된 환자에 독립적으로 모델 선능을 평가할 수 있게 된다. 교차 검증 과정에 따라 트레이닝 섹션에서 모델 평가를 수행하였다.
31개 샘플 데이타 세트 하위부로부터의 트레이닝 및 테스팅 섹션을 하기와 같이 규정하였다:
1. 5명의 반응자 및 5명의 비반응자를 함유하는 제 1 트레이닝 섹션 (21명 환자는 테스트 섹션을 위해 남겨둠);
2. 10명의 반응자 및 11명의 비반응자의 제 2 트레이닝 섹션 (10명의 환자는 테스트 섹션을 위해 남겨둠);
3. 모든 31명 환자 (13명의 반응자 및 18명의 비반응자)를 함유하는 마지막 트레이닝 섹션. 이러한 마지막 층별화에서, 시험 섹션을 위해 남겨둔 환자는 없으며, 모델 분류는 교차 검증 과정에 의해서만 평가될 것이다.
분류를 위한 최상의 차별적 발현 평가 과정의 확인
유전자 발현 데이타를 전체 데이타 세트를 고려하여 재료 및 방법에 따라 미리 처리하고 표준화시켰다. 반응자 및 비반응자 그룹간의 차별적 발현 (DE)을 다양한 과정에 따라 트레이닝/테스트 섹션에 대해 산정하였다.
DE 산정 프레임워크를 하기와 같이 구성하였다:
1. 유저자 발현 매트릭스의 비특이적 필터링: panp 필터링 또는 panp 필터링 하지 않음, 이어서, SD, IQR 또는 SH 필터링 또는 이들 어느 것도 수행하지 않음.
2. DE의 산정: t-시험 또는 변형된 (조정된, 조절된) t-테스트 예컨대, LPE R 패키지에 인플레멘테이션된 제인 등의 방법, 림마 R 패키지에 인플레멘테이션된 스미스 방법, 또는 발디 및 롱 (사이버-T)의 방법 및 이어서, 다중 시험 교정, 또는 이는 수행하지 않음.
3. 유전자 프로필 표준화: IQR 또는 Z-스코어 표준화, 또는 이들 어느 것도 수행하지 않음.
3개의 이용가능한 트레이닝/테스트 층별화중 2개 이상에서 트레이닝 및 테스트 섹션중 전체 미분류율을 최소화하기 위한 과정을 선택하였다. kNN 예측 규정에 의해 제공된 예측된 임상 결과를 주어진 임상 결과와 비교함으로써 미분류율을 수득하였다.
7개의 DE 과정이 kNN 규정에 따라 전체적인 미분류율을 최소화하는 것으로 밝혀졌다:
- 다양한 테스트를 위한 교정없이, panp 필터링과 무관한 t-테스트;
- SH 필터, 다양한 테스트를 위한 교정 없이, pamp 필터링과 무관한 t-테스트;
- SD 필터, 다양한 테스트를 위한 교정 없이 t-테스트;
- SD 필터, 다양한 테스트를 위한 교정 없이 t-테스트, Z-스코어 표준화;
- IQR 필터, 다양한 테스트를 위한 교정 없이 t-테스트, IQR 표준화.
이들 공정을 위한 최소화된 전체 미분류화 율은 하기와 같다:
- 리브-원-아웃 교차 검정에 의해 평가된 바와 같은 5 비반응자에 대한 5 반응자 층별화 0%, 따라서 모든 환자는 정확하게 분류되었다.
- 5 비반응자에 대한 5 반응자 트레이닝 세트로부터 규정된 모델로부터 이들 환자의 직접 예측에 의해 주어진 경우, 21명 환자 테스트 섹션에서 20%. 환자중 80%가 정확하게 예측되었다.
- 교차-검정에 의해 평가되는 바와 같이 18명 비반응자에 대한 13명 반응자 분리에서 12%. 환자중 88%는 정확하게 예측되었다.
기타 트레이닝/테스트 층별화에 대한 작업은 정보를 제공하는 것으로 밝혀지지 않았으며 (즉, 최소화된 미분류화 율로 집중화된 DE 공정이 없음), 따라서 언급되지 않았다.
마지막 공정인 IQR 필터, 다양한 테스트에 대한 교정 없는 t-테스트, IQR 표준화가 바람직한데, 그 이유는 최소화된 비분류화 율이 다른 6개 공정 (k=3) 보다 더 높은 k 값 (k=5)으로 달성되었기 때문이다. 더 높은 k 값으로의 작업은 추가의 세팅에서 예측 모델의 전위를 촉진할 것으로 예측되는데, 그 이유는 높은 k 값이 트레이닝 세트에 대해 덜 평향되는 것으로 여겨지는 더 단순한 모델을 생성시키기 때문이다.
이러한 공정은 489 어피메트릭스 프로브 세트의 리포터 목록을 생성시켰다. 리포터 목록은 유전자 명치 및 심볼과 함께 어피메트릭스 프로브 세트 ID로 표 4A에 제공된다.
외적 타당도: 가장 우수한 임상 결과 예측 모델의 독립적 타당성
가장 우수한 DE 추정 및 유전자 발현 처리 공정 (IQR 필터, 다양한 시험에 대한 수정 없은 t-테스트, IQR 표준화)를 이용하여 13 반응자/18 비반응자 트레이닝 세트로부터 kNN 예측 모델 (k=5)을 만들었다.
전에는 멀리 떨어졌던 독립적인 환자의 임상 결과가 이 모델로부터 직접적으로 예측되었다. 이들 30명의 독립적인 환자중 단지 15명에 대한 정보 (즉, 특징적인 임상 결과)를 얻을 수 있었다. 미분류율은 모델 타당도에 대한 이들 15명의 정보성 환자에 기초하여 계산되었다.
이러한 예측 모델에 있어서, 미분류율은 34%이었으며, 따라서, 독립된 환자의 66%는 정확하게 예측된 임상 결과를 가졌다.
다른 분류 규정을 통한 임상 결과 예측 모델의 개선
kNN 규정에 따라 선택된 바와 같은 가장 우수한 DE (및 발현 표준화) 모델에 기초하여, 추가의 분류 (예측) 규정을 시도하여 예측 모델 성능을 최종적으로 증가시켰다. kNN 이외에도, 13개의 다른 규정이 평가되었다. kNN 규정에 대해 수행된 각각의 선택된 DE 과정에 있어서, 각각 추가의 규정이 데이타 세트의 13 반응자/18 비반응자 선택에 대해서 트레이닝되었으며, 이의 예측 성능은 교차 검증에 의한 트레이닝 세트 및 직접 예측에 의한 30명 환자 샘플의 독립적 세트에 대해 평가되었다. 추가의 분류 규정은 트레이닝 세트에 대한 교차-검정에 의해 평가되는 바와 같이 미분류율을 증가시키기 않는데, 가장 낮은 값이 12%의 샘플 미예측치로 변화되지 않은채 유지되었다 (환자의 88%는 이들의 정확한 임상 결과치에 할당됨).
그러나, 상기 언급된 바람직한 DE 과정에 있어서, 신경 네트워크 규정은 KNN 규정에 의해 제공된 바와 같은 34%를 30%로 저하시킴으로써 (즉, 한명의 추가적인 환자에 정확하게 예측됨) 30명의 이용가능한 환자중 15명의 정보성 환자의 독립적 세트에 대한 미분류율을 증가시키지 않으면서, 트레이닝 세트의 교차 검정에 대해 서는 가장 낮게 유지시켰다. 그 후, 신경 네트워크 규정은 모델을 트레이닝하는데 이용된 환자중 독립적으로 70%의 환자의 정확한 예측을 허용한다.
게다가, 예측 모델링 성능의 추가적 평가에서, 임상 결과가 모든 30명의 외적 환자 샘플에 대해 이용가능한 경우, 즉, 모든 독립적인 환자가 미분류율 계산에 대해 정보를 제공하는 경우, 가장 낮은 미분율 오류는 26%이며, 이는 환자중 74%는 정확하게 분류하였다. 정보성 샘플 수에 있어서 더 넓은 데이타 세트에 대해 수득된 이러한 가장 우수한 성능은 lda 규정에 의해 제공되었다. 네이브베이스 (naive Bayes) 규정은 또한, 28% 미분류율을 제공할 수 있었으며, 환자의 72%의 임상 결과를 정확하게 예측한다. 그러나, kNN 및 nnet 규정을 이용한 미분류율은 각각 35% 및 41%이었다. 이러한 성능은 표 4A의 유전자 목록 및 프로브의 사용에 기초한다.
추가의 환자 생검의 임상 결과를 예측하는 바람직한 분류기의 임플레멘테이션
예시된 신경 네트워크 분류기의 추가의 전이 흑색종 샘플에 대해 사용하여 15개의 정보성 샘플 외적 세트에 대한 30% 미분류율을 수득하기 위해, 하기 R 코드가 R 섹션에 사용될 수 있다 (통계학적 프로그램):
Figure 112008090395345-PCT00001
여기서,
- 데이타는 분류하기 위한 샘플의 489개의 리포터 (표 4A) 발현 데이타를 함 유하는 데이타 프레임이다 (표준화된 GCRMA 샘플, 표준화된 IQR 유전자). 샘플은 세로로 구성되며, 리포터는 가로로 구성된다;
-nn은 부록 A에 도시된 클래스 nnet의 R 대상이다.
lda (선형 판별 분석) 분류기는 하기 R 코드 청크를 프로그래밍함으로써 재생될 것이다:
Figure 112008090395345-PCT00002
여기서,
- 데이타는 이전과 같으며;
- lda는 부록 B에서 도시된 클래스 lda의 R 대상이다.
네이브 베이스 분류기는 하기 R 코딩하에 작업한다:
Figure 112008090395345-PCT00003
여기서,
- 데이타는 이전과 같으며;
- nb는 부록 C에서 도시된 클래스 네이브베이스의 R 대상이다.
동일한 분류 성능을 유지하면서 489 프로브 세트 리포터 목록의 축소
MiPP 알고리즘을 사용하여, 예측 모델에 기초하여 IQR 필터, 다양한 테스팅에 대한 교정 없이 t-테스트, IQR 표준화에 관련된 리포터의 수를 감소시키면서 동 일한 미분류율을 유지시키는 것이 가능한지의 여부를 결정하였다. 실제로, 더 짧은 리포터 목록이 예를 들어, 마이크로어레이 기초 포맷으로부터 정량적 RT-PCR 포맷으로의 호환과 같은 분류기 후속 목적에 더욱 편리할 것이다.
489 프로브 세트 마이크로어레이 데이타는 MiPP 공정으로 제출되었다: 11개의 분류 프로브 세트가 가장 낮은 전체적인 미분류 오류를 달성하는데 충분하기 때문에 13 R/ 18 NR 트레이닝 섹션에 대해 선택되었으며, 이중 4개의 프로브 세트가 독립적인 환자에 대한 가장 낮은 전체적인 미분유율을 달성하기 위한 30개 정보성 외적 샘플 데이타 세트에 대한 최소치로서 확인되었다.
그 후, 4개의 프로브 세트 리포터 목록이 트레이닝 세트로서 13 R/ 18 NR 층별화의 리브-원-아웃 교차-검층 예측에 사용되었으며, 전체 14개 예측 규정하에 외적 트레이닝 세트로서 30개의 정보성 환자 섹션의 직접 예측에 사용되었다. LOO 성능이 대부분의 규정에 대해 (특히 lda 및 나이브베이스에 있어서 3% 미분류율 만큼 높이) 증가된 반면, 미분류율은 svm 및 gbm 규정하에서는 외적 데이타 세트에 대해 28%로 유지되었다.
하기 표는 4개의 프로브 세트 모델에 관련된 유전자 식별을 기술한다:
프로브 세트 ID 유전자 심볼 유전자 명칭
207651_at GPR171 G 단백질-결합된 수용체 171
205392_s_at CCL14 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 14
212233_at MAP1B 미세관 관련 단백질 1B
206204_at GRB14 성장 인자 수용체-결합된 단백질 14
실시예 3:
정량적 중합효소 연쇄 반응 (Q-PCR)을 사용한 환자의 임상 결과 예측
재료 및 방법
종양 종 및 RNA 정제
MAGE-A4 흑색종 임상 실험 (MAGE008)로부터의 30개 종양 종 (백신화전)을 사용하였다. 이들을 상기 실시예 1에서와 같이 보존하고, RNA 추출하였다.
cDNA 합성 및 정량적 PCR 증폭
2㎍의 전체 RNA를 M-MLV 역전사효소 (Invirogen) 및 올리고 (dT) 또는 무작위 프라이머를 사용하여 cDNA로 레트로-전사하였다.
상이한 대상 유전자를 TaqMan 케미스트리 및 7900 서열 검출 시스템을 사용하여 정량적 PCR로 증폭하였다 (Applied Biosystems).
유전자를 표준 96 웰 플레이트 또는 TaqMan® 이뮨 프로필링 어레이 (Immune Profiling Array) (TaqMan Low density arrarys - TLDA - Applied Biosystems)를 사용하여 증폭하였다. TLDA에 프라이머 및 프로브로 사전 코팅된 384 웰 플레이트를 사용할 준비를 하였다.
7900 장치는 96-웰 또는 TLDA 서멀 사이클러, 형광 유도를 위한 레이저, 전하-결합된 검출기, 컴퓨터 및 실시간 서열 검출 소프트웨어를 포함하는 PCR의 실시간 검출용의 완전히 집적된 시스템이다.
표준 96 웰 플레이트에서, 전체 50ng의 RNA에 상응하는 cDNA를 TF, TAQMAN, PCR REAGENT CORE KIT (Applied Biosystems)를 사용하여 중합효소-연쇄-반응에 의해 증폭하였다. 프라이머 및 프로브는 표 5에 기록되어 있다.
TaqMan＠ 이뮨 프로필링 어레이에 있어서, 단지 1ng의 RNA에 상응하는 cDNA를 TF, TAQMAN, PCR REAGENT CORE KIT (Applied Biosystems)를 사용하여 중합효소- 연쇄-반응에 의해 증폭하였다. 어레이에 포함된 유전자는 표 6에 기록되어 있다.
데이타 처리 및 표준화
모든 PCR 데이타를 H3F3A (표준 96 웰 플레이트) 또는 GUSB 및 PGK1 (TLDA) 하우스 키핑 유전자 (또한, 불변 유전자로 불림)의 기하 평균에 대해 표준화시켰다.
그 후, 발현 값을 log 변화시켰다.
다변량 통계 분석
변량 분석 (ANOVA1)을 SAS 소프트웨어로 수행하여 비반응자 그룹으로부터 반응자를 구별해낼 수 있는 유전자를 선택하였다. 제 1 그룹은 14명의 반응자 환자로 이루어지며, 제 2 그룹은 15명의 비반응자 환자로 이루어진다. 각각의 유전자를 서로 독립적으로 분석하였다.
IL7R, CD3D, CD52, UBD, GPR171, GMZK, PRKCQ, STAT4, TRDV2, TRAT1, TRBV19, CD69, INDO1 , CD45R, CD45RO, FoxP3, CD20, CCL5, FASLG, GNLY, GZMB, PRF1, IFNG, ICOS, TBX21, CD8A, CD3E, CXCL10, CXCL11, IRF1, TLR7 및 CXCR3 유전자를 양 그룹을 구별하는 이들의 능력에 대해 선택하였다. p-값은 모든 유전자에 있어서 <0.0001이었다. 모든 유전자에 있어서, 평균간의 유의적 차이가 입증되었다 (반응자/비반응자). 두 그룹간의 기하평균비를 모든 유전자 (표 7A)에 대해서 계산하였으며, 3.4 내지 21.2의 범위이다.
관련성 분석
상관 행렬 (표 8)을 30개 유전자 사이에 산정하였으며, 모든 이들 유전자는 매우 서로 관련이 있다.
지수형 회귀 모델
지수형 회귀에 의해 분석을 Proc 로지스틱 (Proc logistic) (SAS Sftware)을 사용하여 수행하였다. 로지스틱 회귀 분석법은 이항 반응과 설명 변수 세트 사이의 관계를 조사하는데 종종 이용된다.
예보 인자의 수가 너무 크며, 모든 가능한 회귀의 사용은 실행불가능하다. 따라서, 순차적 선택법을 이용하였다. 이러한 공정은 특정화된 기준에 대한 우수한 값 (높은)을 갖는 모델을 제공한다: 스코어 Chi-스퀘어. 이는 다수의 선형 회귀에서 SSE 또는 R2의 사용에 유사하다.
모델 정보는 다음과 같다:
데이타: 29명의 환자 및 111개 유전자
반응 변수: 임상 상태
반응 수준의 수: 2 (반응자 - 비반응자)
모드: 이항 로짓 (binary logit)
최적화 기법: 피셔 스코어링 (Fisher's scoring)
스코어 Chi-스퀘어의 가장 우수한 값을 제공하는 모델 (Chi-스퀘어 = 16 및 p값 <0.0001)은 다음과 같다:
로짓(Logit) (p) = 7.69 + 5.07 log(PRF1) (p, 반응자일 확률),
계수 B0 (7.69) & B1 (5.07)은 유의적이다 (p < 0.005).
기타 임계치는 핏의 우수성을 테스트하기 위해 사용될 수 있다.
우도 비: 23.1429 (chi-스퀘어) 및 O.001 (p-값)
Wald : 6.9250 (chi-스퀘어) 및 <0.001 (p-값)
선형 회귀에서와 같이, R2를 계산한다: 0.55.
111개 유전자로부터, 18개 (단지 하나의 예보 인자를 가짐)가 표 9에 기술되어 있다. R2 (%) 및 chi-스퀘어 스코어가 높을 수록, 모델/유전자가 더욱 우수하다.
PRF1 모델을 사용하여, 환자의 86.6%를 정확하게 분류하는 것이 가능하다.
표 10은 일부 다른 유전자에 대한 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 계산된 교정 분류의 %를 제공한다.
1개 초과의 유전자 조합은 분류 성능을 향상시키지 못하였다.
Genex 분석
30명 환자를 유전자 PRFl, GZMB, GNLY, CD8A, PRKCQ, FOXP3, IFNG, CCL5, GPR171 및 TRBV19로의 Genex 소프트웨어로부터의 신경 네트워크 분석 및 PCA (주성분 분석 (Principal Component Analysis))을 이용하여 분류하였다.
신경 네트워크 분석에 있어서, 5명의 반응자 환자 (환자 ID 번호. 27, 53, 65, 119, 127) 및 5명의 비반응자 환자 (환자 ID 번호. 8, 60, 66, 81, 160)를 트레이닝 세트로서 이용하였다. 나머지 20명 환자를 테스팅 세트로서 이용하였다.
도 6은 PRF1, GZMB, GNLY, CD8A, PRKCQ, FOXP3, IFNG, CCL5, GPR171 및 TRBV19 유전자를 사용한 주성분 분석을 나타낸다.
반응자는 도 6의 왼쪽편에 군집화되고, 비반응자는 도면의 오른쪽에 군집화된 것을 확인할 수 있다. 85, 3 및 154로 라벨링된 환자는 미분류된다. 따라서, PCA를 사용한 "정확한" 분류의 %는 85%이다.
신경 네트원크 방법으로 85%의 정확한 분류 범위를 확인한다.
비교: Q-PCR 데이타에 대한 마이크로어레이
Q-PCR 기법에 의해 평가된 17개 유전자 (표 12)는 마이크로어레이 유전자 목록에 이미 존재하였다. 따라서, 이들 유전자는 이들을 검출하기 위해 사용된 기법이 무엇이든지 간에 비반응자 환자로부터 반응자를 구별하는 것이 가능하다. 이들 유전자는 본 발명의 특이적 양태를 형성한다.
표 12 마이크로어레이 및 Q-PCR 목록에 존재하는 유전자
유전자 심볼 유전자 타이틀
CCL5 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5
TRAT1 T 세포 수용체 관련 트랜스멤브레인 어답터 1
STAT4 시그널 전달 인자 및 전사의 활성화제 4
PRKCQ 단백질 키나아제 C, 세타
GPR171 G 단백질-결합된 수용체 171
UBD 유비퀴틴 D
CD52 CD52 분자
CD3D CD3d 분자, 델타 (CD3-TCR 복합체)
PRF1 퍼포린 1 (포어 형성 단백질)
CD8A CD8a 분자
CXCL10 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 10
CD69 CD69 분자
TRBV19 T 세포 수용체 베타 가변부 19
TRDV2 T 세포 수용체 델타 가변부 2
IL7R 인터류킨 7 수용체
GZMK 그랜자임 K
CD45R 단백질-티로신 포스파타아제, 수용체-타입, C (PTPRC)
14개 유전자 (표 13)를 Q-PCR 기법을 이용하여 비반응자로부터 반응자를 판별할 수 있었으며, 이들은 마이크로어레이 유전자 목록에 존재하지 않았다. 이는 마이크로어레이와 비교하여 Q-PCR 기법의 증가된 민감도로 인한 것일 수 있다.
표 13. 마이크로어레이 유전자 목록에 부재하는, Q-PRC 기법을 이용한 환자 분류에 사용된 유전자
유전자 심볼 유전자 타이틀
FASLG Fas 리간드 (TNF 슈퍼패밀리, 멤버 6)
GNLY 그라눌리신
GZMB 그랜자임 B (그랜자임 2, 세포독성 T-림프구-관련된 세린 에스테라아제 1)
IFNG 인터페론, 감마
ICOS 유도성 T-세포 공동-자극인자
TBX21 T-박스 21
CD3E CD3e 분자, 엡실론 (CD3-TCR 복합체)
CXCL11 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 11
CXCR3 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 3
CD20 CD20 분자
FOXP3 포크헤드 박스 P3
INDO 인돌아민-피롤 2,3 디옥시게나아제
IRF1 인터페론 조절 인자 1
TLR7 톨-유사 수용체 7
일부 유전자가 마이크로어레이 시그너처에는 부재하지만, 면역학적 세포에 의해 발현되는 것으로 공지되어 있으며, 따라서, 환자의 임상 결과를 예측할 수 있다.
종양 조직으로의 면역 침윤의 존재는 단지 제한된 목록의 유전자 보다 환자의 임상 결과를 예측하기 위한 가장 중요한 생물학적 사건으로 간주된다.
예를 들어, PRF1 및 CD8A는 마이크로어레이 유전자 목족에 존재하며, CD8 T 림프구에 의해 발현된다. CD8 T 림프구는 또한, 마이크로어레이 유전자 목록에 부재하는 IFNG를 발현한다. 그러에도 불구하고, 임상 반응의 우수한 예측이 Q-PCR에 의한 이러한 유전자를 사용하여 달성되었다.
q-PCR 데이타를 이용한 미분류된 환자의 수는 마이크로어레이 데이타를 이용 한 군집화 및 KNN 기법과 동일한 범위에 있다. 따라서, 상이한 기법 및 소프트웨어가 환자를 분류하는데 사용될 수 있다.
실시예 4:
계층적 군집화 방법을 이용한 환자의 임상 결과 예측
재료 및 방법
종양 종 및 RNA 정제
MAGE-A3 흑색종 임상 실험으로부터 67개 종양 (백신화 전)을 사용하였다 (MAGE008). 이들을 상기 실시예 2에서와 같이 보존하고, RNA 준비하고, 질 조정하고, 라벨링하고 증폭시켰다. RNA 샘플의 질을 유전자칩으로의 하이브리드화 전에 체크하였다.
마이크로어레이 칩, 하이브리드화 및 스캐닝
상기 첫번째 실시예 (본원에서, 실시예 1로 불림)의 재료 및 방법 섹션에서와 같이, 어피메트릭스 HG-U133.플러스2.0 유전자칩을 사용하였으며, 하이브리드화시키고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 스캐닝하였다.
데이타 처리 및 표준화
형광 스캐닝된 데이타 이미지를 처리하고, 실시예 2에 기술된 바와 같은 GCRMA 알고리즘의 R 2.3.1 임플레멘테이션을 사용하여 표준화시켰다.
유전자 목록의 선택
41개 프로브 세트를 실시예 1에 기술된 어레이마이너 소프트웨어를 사용하여 비반응자 환자로부터 반응자를 판별하기 위해 선택하였다.
분석 변수는 다음과 같다:
ㆍ트레인 및 테스트 평가
ㆍ2 클래스의 사전-정의
a. 반응자 클래스: PID2, PID65, PID75, PID20, PIDl0, PID 19, PID23, PID26, PID27, PID38, PID67
b. 비반응자 클래스 : PID14, PID52, PID66, PID37, PID16, PID13, PID55, PID56, PID5, PID60, PID8
여기서, PID는 환자 식별 No (즉, 환자에게 주어진 수치 라벨)을 나타낸다.
ㆍ 클래스 당 마커의 최대 수: 25
ㆍ 커플당 마커의 수: 1
ㆍ 멀티-클래스 마커 허용: 예
ㆍ KNN 분류 이용: 아니오 - 소유 투표 방법 (Proprietary voting method)을 이용하였다.
50개 프로브 세트 목록을 수득하였다. 9개 프로브 세트를 모든 샘플중의 부재 상태로 인해 제거하였다. 상기 기술된 22명 환자에 대한 41개 프로브 세트의 세기는 표 11A 및 11B에 기술되어 있다.
임상 상태의 예측
67명 환자의 임상 상태를 스폿파이어 소프트웨어의 계층적 군집화 방법을 이용하여 예측하였다.
계층적 군집화를 수행하기 전에 스폿파이어에서 이용가능한 Z-스코어 추정법 을 이용하여 데아타를 유전자에 대해 표준화시켰다.
계층적 군집화의 추정 옵션은 다음과 같다:
ㆍ 군집화 방법: 완전 연결
ㆍ 유사성 측정: 유클리디안 거리 (euclidean distance)
ㆍ 정렬 기능: 평균 값
이러한 군집화를 AS 15 (도 7 및 8) 또는 AS02B (도 9 및 10) 암에 포함된 환자에 대해 수행하였다.
계층적 군집화 방법을 이용하면, 환자의 약 58%가 애주번트 그룹이 무엇이던지 반응자 시그너처를 갖는다.
임상적 이점을 갖는 환자의 100% 및 87.5%가 AS15 및 AS02b 그룹에서 각각 잘 군집화된다.
진행성 질환을 갖는 환자의 71% 및 52%가 AS15 및 AS02b 그룹에서 잘 군집화된다.
임상적으로 이로운 군집에서, 환자의 28% 및 55%는 AS15 및 AS02b 그룹에서 각각 진행성 질환을 갖는다. AS15 애주번트가 사용될 경우 MAGE-A3 백신화에 대한 임상적 이점을 달성한 본 발명에 따른 반응자 유전자 프로필을 갖는 환자의 %는 AS02b 애주번트가 제형화에 사용되는 경우 MAGE-A3 백신화에 대한 임상적 이득을 달성한 % 보다 더 컸다.
실시예 5
반응자 프로필 유도
환자 59의 초기 생검 (조사 전에 샘플링됨)은 반응자 시그너처를 갖지 않는 반면, 그의 두번째 생검 (조사 후 샘플링됨)은 반응자 시그너처를 가지며 (데이타 미도시됨), 이는 병변의 조사가 반응자 시그너처를 유도할 수 있음을 시사한다.
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표 1A. 표 1의 유전자에 대한 유전자 서열 및 Seq ID No.
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표 1B. 표 1의 유전자를 확인하기 위한 프로브 (및 Mage 암 환자에서 이들의 배수 상향조절)
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표 3A. 표 3에 기재된 유전자를 확인하기에 적합한 13개 프로브 세트 목록
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표 4A. 표 4의 유전자 목록 및 프로브 세트 id를 연결하는 표
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표 5. 표준 96 웰 플레이트에서 Q-PCR에 사용된 프라이머 및 프로브
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표 6. TaqMan® 이뮨 프로필링 어레이에 포함된 유전자
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표 7A. 반응자 및 비반응자 그룹 간의 기하학 비율
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표 8. 30개 유전자 사이의 상관행렬
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표 9A. 로지스틱 회구에 의해 수득된 18개 가장 우수한 모델
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표 10. 동일한 유전자에 대한 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 추정된 정확한 분류화 %
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표 11A
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표 11B
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표 14. MAGE 면역요법 후의 임상 결과와 환자 식별 번호의 상호관계
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부록 A: 환자의 신경 네트워크 임상 결과에 대한 클래스 nnet의 R 대상
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부록 B: 환자의 선형 판별 분석 임상 결과 예측을 위한 클래스 lda의 R 대상
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부록 C: 환자의 네이브 베이스 (naive Bayes) 임상 결과에 대한 클래스 네이브베이스의 R 대상
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SEQUENCE LISTING <110> GlaxoSmithKline Biologicals S.A. <120> Method <130> VB61997 <160> 163 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 4039 <212> RNA <213> Homo sapien <400> 1 atacttacaa ttacgagatt tatatttgca ttagtctctt tggctggtgg gtaggggtga 60 gaggctcttc ctggatccct tattttctac aggagaggag gaaaacacct gggatgctcc 120 agtgctctta cgcagataat gatcattaac atcagcctct ctgatcaaag agctactcca 180 ccccactctg gctgtagtgt gacattcctg cctgcctgag gaagaaatgg tgagcagggg 240 ctgcaattgc agacaagtgt cacccagaag ccacaagttt ctgtgagcac caggtctaca 300 aactacccaa ggcatagcaa tggcattatc actggaagaa ttcgtccact cccttgacct 360 caggacccta cccagggttc tagaaatcca ggcaggcatc tatcttgaag gctctattta 420 tgaaatgttt ggaaatgaat gctgtttttc aacaggagaa gtgattaaaa ttactggtct 480 caaagttaag aagatcatag ctgaaatttg tgagcagatt gaaggttgtg agtctctaca 540 gccatttgaa ctgcctatga attttccagg tctttttaag attgtggctg ataaaactcc 600 ataccttact atggaagaaa tcacaaggac cattcatatt ggaccaagta gactagggca 660 tccttgcttc tatcatcaga aggatataaa actagagaac ctcatcataa agcagggtga 720 gcaaatcatg ctcaactcag ttgaagagat tgatggagaa ataatggtga gctgtgcagt 780 agcaaggaat catcaaactc actcatttaa tttgcctttg tcacaagaag gagaattcta 840 cgagtgtgaa gatgaacgta tttacactct aaaggagatt gttgaatgga agattcctaa 900 gaacagaaca agaactgtaa accttacaga tttttcaaat aagtgggact caacgaatcc 960 atttcctaaa gacttttatg gtaccctgat tctcaagcct gtttatgaaa ttcaaggtgt 1020 gatgaaattt cgaaaagata taatccgcat cctccccagt ctagatgtcg aagtcaaaga 1080 catcactgat tcttacgatg ctaactggtt tcttcagctg ttatcaacag aagatctttt 1140 tgaaatgact agtaaagagt tccccatagt gactgaagtc atagaagcac ctgaaggaaa 1200 ccacctgccc caaagcattt tacagcctgg gaaaaccatt gtgatccaca aaaagtacca 1260 ggcatcaaga atcttagctt cagaaattag aagcaatttt cctaaaagac acttcttgat 1320 ccccactagc tataaaggca agttcaagcg gcgaccgagg gagttcccaa cggcctatga 1380 cctagagatc gctaagagtg aaaaggagcc tcttcacgtg gtggccacca aagcgtttca 1440 ttcccctcat gacaagctgt catccgtatc tgttggggac cagtttctgg tgcatcagtc 1500 agagacgact gaagtcctct gtgagggaat aaaaaaagtg gtgaatgttc tggcctgtga 1560 aaaaatcctc aaaaagtcct atgaggctgc gctgctccct ttgtacatgg aaggaggttt 1620 tgtagaggtg attcatgata agaaacagta cccgatttct gagctctgta aacagttccg 1680 tttgcccttc aatgtgaagg tgtctgtcag ggatctttcc attgaagagg acgtgttggc 1740 tgccacacca ggactgcagt tggaggagga cattacagac tcttacctac tcataagtga 1800 ctttgccaac cccacggagt gctgggaaat tcctgtgggc cgcttgaata tgactgttca 1860 gttagttagt aatttctcta gggatgcaga accatttcta gtcaggactc tggtagaaga 1920 gatcactgaa gagcaatatt acatgatgcg gagatatgaa agctcagcct cacatccccc 1980 acctcgccct ccgaaacacc cctcagtaga ggaaacaaag ttaaccctgc taaccttagc 2040 agaagaaagg acggtagacc tgcccaagtc tcccaagcgt catcacgtag acataaccaa 2100 gaaacttcac ccaaatcaag ctggcctgga ttcaaaagta ctgattggta gtcagaatga 2160 tttggtggat gaagagaaag aaaggagcaa ccgtggggcc acagcaatag cagaaacatt 2220 caaaaatgaa aaacatcaaa aataacaaga tgtgacagaa gccacttagg cagcaaacat 2280 aaatgttgca gtgaaaaaag aagctagcct tctagctgaa aaacgagtat tccccaatgg 2340 actccagaag aaacttgatt catcgctgca aaggaaagaa caaccttaaa acttttaaca 2400 gataaaactt acagaaacct atgatataga attcatatag tctattctgt tgtgtctaaa 2460 tctgtaggca ttgtgttgtt gttctttagg acgtatttat ttaacttgca cattttttca 2520 gattcttatt tctactacca acaactaagt aattgggaaa taattctgta tttcagtttc 2580 tgagtaaaac cagtctgaaa taggataaaa gccaccaaat attttctttt ttttccagaa 2640 tttgttttgc cattttttag tgctatcatc attcctaaca agactaactt acagaaaaat 2700 aattatatct gactgattta aaatgttcag gtttcttatc caaatccctt ggaactatgg 2760 aaaggagttt gatttcacat tcacagtgta tttacaaaat acgctgtgtc ataaatatgt 2820 ttgaattcca acagccaaag ccattgagag tcataggagt tttccataac cttctcttct 2880 atgacccaac aacaagctca tgactgaaat ttcaccagat ttctgagacg atgtcttaat 2940 attctatgtg ctatgtacca gataattctt tagatgaatg tttcttagga ttgtaggaaa 3000 attatctagt taatcataat atttgatgga aagaaaaaga caataaaatt gtaatataat 3060 aaatttggct gacaagaaac caaagtgatt cttaattagt atacatcaga atgatgctct 3120 tatagttgta ccatctataa aaattacttt aagggctctc acattttaat aatttatctt 3180 attatgtatt aagtatacag gaacaatatt atttttcctt taacaaaatg aagagacagg 3240 ctatctggtt aatgttacat aggaatttaa tagtaatgct tgaacttcat ccatagatca 3300 tactctgtac aaaatttgtt agctaacatc ctatctcata attattttat gttttgtgga 3360 gaaatttgtt gattttgtac caaagtgttt ctgaagacaa taaattgtga gtcaacttta 3420 gaacaaaaaa aattagagtt ttttcaatgt ttatattctg attaagctta ctttacctta 3480 cattttttct aagtaacaat gaatcctgat ttctagtgtc ctaaaaattg cttagtgatt 3540 tgattgtggt aatatcattt cttatctaca atgtctaaag ttttatggga cagtttttct 3600 tttatttatt ttgcctgttt gtgcagataa gaacagaaac ttttctaaga cccacatttg 3660 gttattgaag gccacagcga atcttaacct aacagccttg acaaactgca ccataggtgt 3720 ttttagactc atataatttg ttatttttca aacaatagtg aataattaat atttttgttt 3780 ggaatttgag aacaattaaa tttgtacttt tagtaactac cattctttga ttagaaaatt 3840 aagagaatgc atatcttact ttggttgtaa attatcaagg gctttctaat agaaatcata 3900 tataacattt ctaaatataa gtcctttcac atactgtgtt tccagttgtc ttgatattga 3960 aaagtgtaat aaacttcatg ctcacctatt ggagatttgg gaaggttgaa aataaacttc 4020 ctaattttta aaaaaaaaa 4039 <210> 2 <211> 2029 <212> RNA <213> Homo sapien <400> 2 gtggacgcga ggagccgggc gcttagaaca gaggcttgca caggtggaga tgtggaagtc 60 tgtagtgggc catgatgtgt ctgtttccgt ggagacccag ggtgatgatt gggacacaga 120 tcctgacttt gtgaatgaca tctctgaaaa ggagcaacga tggggagcca agaccatcga 180 ggggtctgga cgcacagaac acatcaacat ccaccagctg aggaacaaag tatcagagga 240 gcatgatgtt ctcaggaaga aagagatgga gtcagggccc aaagcatccc atggctatgg 300 aggtcggttt ggagtagaaa gagaccgaat ggacaagagt gcagtgggcc atgagtatgt 360 tgccgaggtg gagaagcact cttctcagac ggatgctgcc aaaggctttg ggggcaagta 420 cggagttgag agggacaggg cagacaagtc agcagtcggc tttgattata aaggagaagt 480 ggagaagcat acatctcaga aagattactc tcgtggcttt ggtggccggt acggggtgga 540 gaaggataaa tgggacaaag cagctctggg atatgactac aagggagaga cggagaaaca 600 cgagtcccag agagattatg ccaagggctt tggtggccag tatggaatcc agaaggaccg 660 agtggataag agcgctgtcg gcttcaatga aatggaggcc ccgaccacag cttataagaa 720 gacgacgccc atagaagccg cttctagtgg tgcccgtggg ctgaaggcga aatttgagtc 780 catggctgag gagaagagga agcgagagga agaggagaag gcacagcagg tggccaggag 840 gcaacaggag cgaaaggctg tgacaaagag gagccctgag gctccacagc cagtgatagc 900 tatggaagag ccagcagtac cggccccact gcccaagaaa atctcctcag aggcctggcc 960 tccagttggg actcctccat catcagagtc tgagcctgtg agaaccagca gggaacaccc 1020 agtgcccttg ctgcccatta ggcagactct cccggaggac aatgaggagc ccccagctct 1080 gccccctagg actctggaag gcctccaggt ggaggaagag ccagtgtacg aagcagagcc 1140 tgagcctgag cccgagcctg agcccgagcc tgagaatgac tatgaggacg ttgaggagat 1200 ggacaggcat gagcaggagg atgaaccaga gggggactat gaggaggtgc tcgagcctga 1260 agattcttct ttttcttctg ctctggctgg atcatcaggc tgcccggctg gggctggggc 1320 tggggctgtg gctctgggga tctcagctgt ggctctatat gattaccaag gagagggaag 1380 tgatgagctt tcctttgatc cggacgacgt aatcactgac attgagatgg tggacgaggg 1440 ctggtggcgg ggacgttgcc atggccactt tggactcttc cctgcaaatt atgtcaagct 1500 tctggagtga ctagagctca ctgtctactg caactgtgat ttcccatgtc caaagtggct 1560 ctgcctccac cccctcccta ttcctgatgc aaatgtctaa ccagatgagt ttctggacag 1620 acttccctct cctgcttcat taagggcttg gggcagagac agcatgggga aggaggtccc 1680 cttccccaag agtcctctct atcctggatg agctcatgaa catttctctt gtgttcctga 1740 ctccttccca atgaacacct ctctgccacc ccaagctctg ctctcctcct ctgtgagctc 1800 tgggcttccc agtttgttta cccgggaaag tacgtctaga ttgtgtggtt tgcctcattg 1860 tgctatttgc ccactttcct tccctgaaga aatatctgtg aaccttcttt ctgttcagtc 1920 ctaaaattcg aaataaagtg agactatggt tcacctgtaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 2029 <210> 3 <211> 1451 <212> RNA <213> Homo sapien <400> 3 gaagagcaag cgccatgttg aagccatcat taccattcac atccctctta ttcctgcagc 60 tgcccctgct gggagtgggg ctgaacacga caattctgac gcccaatggg aatgaagaca 120 ccacagctga tttcttcctg accactatgc ccactgactc cctcagtgtt tccactctgc 180 ccctcccaga ggttcagtgt tttgtgttca atgtcgagta catgaattgc acttggaaca 240 gcagctctga gccccagcct accaacctca ctctgcatta ttggtacaag aactcggata 300 atgataaagt ccagaagtgc agccactatc tattctctga agaaatcact tctggctgtc 360 agttgcaaaa aaaggagatc cacctctacc aaacatttgt tgttcagctc caggacccac 420 gggaacccag gagacaggcc acacagatgc taaaactgca gaatctggtg atcccctggg 480 ctccagagaa cctaacactt cacaaactga gtgaatccca gctagaactg aactggaaca 540 acagattctt gaaccactgt ttggagcact tggtgcagta ccggactgac tgggaccaca 600 gctggactga acaatcagtg gattatagac ataagttctc cttgcctagt gtggatgggc 660 agaaacgcta cacgtttcgt gttcggagcc gctttaaccc actctgtgga agtgctcagc 720 attggagtga atggagccac ccaatccact gggggagcaa tacttcaaaa gagaatcctt 780 tcctgtttgc attggaagcc gtggttatct ctgttggctc catgggattg attatcagcc 840 ttctctgtgt gtatttctgg ctggaacgga cgatgccccg aattcccacc ctgaagaacc 900 tagaggatct tgttactgaa taccacggga acttttcggc ctggagtggt gtgtctaagg 960 gactggctga gagtctgcag ccagactaca gtgaacgact ctgcctcgtc agtgagattc 1020 ccccaaaagg aggggccctt ggggaggggc ctggggcctc cccatgcaac cagcatagcc 1080 cctactgggc ccccccatgt tacaccctaa agcctgaaac ctgaacccca atcctctgac 1140 agaagaaccc cagggtcctg tagccctaag tggtactaac tttccttcat tcaacccacc 1200 tgcgtctcat actcacctca ccccactgtg gctgatttgg aattttgtgc ccccatgtaa 1260 gcaccccttc atttggcatt ccccacttga gaattaccct tttgccccga acatgttttt 1320 cttctccctc agtctggccc ttccttttcg caggattctt cctccctccc tctttccctc 1380 ccttcctctt tccatctacc ctccgattgt tcctgaaccg atgagaaata aagtttctgt 1440 tgataatcat c 1451 <210> 4 <211> 523 <212> RNA <213> Homo sapien <400> 4 ctcctggttc aaaagcagct aaaccaaaag aagcctccag acagccctga gatcacctaa 60 aaagctgcta ccaagacagc cacgaagatc ctaccaaaat gaagcgcttc ctcttcctcc 120 tactcaccat cagcctcctg gttatggtac agatacaaac tggactctca ggacaaaacg 180 acaccagcca aaccagcagc ccctcagcat ccagcaacat aagcggaggc attttccttt 240 tcttcgtggc caatgccata atccacctct tctgcttcag ttgaggtgac acgtctcagc 300 cttagccctg tgccccctga aacagctgcc accatcactc gcaagagaat cccctccatc 360 tttgggaggg gttgatgcca gacatcacca ggttgtagaa gttgacaggc agtgccatgg 420 gggcaacagc caaaataggg gggtaatgat gtaggggcca agcagtgccc agctgggggt 480 caataaagtt acccttgtac ttgcaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 523 <210> 5 <211> 1579 <212> RNA <213> Homo sapien <400> 5 accaacccct aagatgagct ttccatgtaa atttgtagcc agcttccttc tgattttcaa 60 tgtttcttcc aaaggtgcag tctccaaaga gattacgaat gccttggaaa cctggggtgc 120 cttgggtcag gacatcaact tggacattcc tagttttcaa atgagtgatg atattgacga 180 tataaaatgg gaaaaaactt cagacaagaa aaagattgca caattcagaa aagagaaaga 240 gactttcaag gaaaaagata catataagct atttaaaaat ggaactctga aaattaagca 300 tctgaagacc gatgatcagg atatctacaa ggtatcaata tatgatacaa aaggaaaaaa 360 tgtgttggaa aaaatatttg atttgaagat tcaagagagg gtctcaaaac caaagatctc 420 ctggacttgt atcaacacaa ccctgacctg tgaggtaatg aatggaactg accccgaatt 480 aaacctgtat caagatggga aacatctaaa actttctcag agggtcatca cacacaagtg 540 gaccaccagc ctgagtgcaa aattcaagtg cacagcaggg aacaaagtca gcaaggaatc 600 cagtgtcgag cctgtcagct gtccagagaa aggtctggac atctatctca tcattggcat 660 atgtggagga ggcagcctct tgatggtctt tgtggcactg ctcgttttct atatcaccaa 720 aaggaaaaaa cagaggagtc ggagaaatga tgaggagctg gagacaagag cccacagagt 780 agctactgaa gaaaggggcc ggaagcccca acaaattcca gcttcaaccc ctcagaatcc 840 agcaacttcc caacatcctc ctccaccacc tggtcatcgt tcccaggcac ctagtcatcg 900 tcccccgcct cctggacacc gtgttcagca ccagcctcag aagaggcctc ctgctccgtc 960 gggcacacaa gttcaccagc agaaaggccc gcccctcccc agacctcgag ttcagccaaa 1020 acctccccat ggggcagcag aaaactcatt gtccccttcc tctaattaaa aaagatagaa 1080 actgtctttt tcaataaaaa gcactgtgga tttctgccct cctgatgtgc atatccgtac 1140 ttccatgagg tgttttctgt gtgcagaaca ttgtcacctc ctgaggctgt gggccacagc 1200 cacctctgca tcttcgaact cagccatgtg gtcaacatct ggagtttttg gtctcctcag 1260 agagctccat cacaccagta aggagaagca atataagtgt gattgcaaga atggtagagg 1320 accgagcaca gaaatcttag agatttcttg tcccctctca ggtcatgtgt agatgcgata 1380 aatcaagtga ttggtgtgcc tgggtctcac tacaagcagc ctatctgctt aagagactct 1440 ggagtttctt atgtgccctg gtggacactt gcccaccatc ctgtgagtaa aagtgaaata 1500 aaagctttga ctagaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 1579 <210> 6 <211> 971 <212> RNA <213> Homo sapien <400> 6 gattgcttga ggagagaagt atgtgatcag aaagcattct ttgtctatta actcctgccc 60 agcaaaagtg aaagaaaatt catgggagca tgcaagaaca aagagcacag caaagctgga 120 caaacacagc aatccaggca ggggatttcc aactcaactc tggtatgtaa gctgcatgca 180 aagtcctttt tctgtctctg gtttctggcc ccttgtctgc agagatggct cccaatgctt 240 cctgcctctg tgtgcatgtc cgttccgagg aatgggattt aatgaccttt gatgccaacc 300 catatgacag cgtgaaaaaa atcaaagaac atgtccggtc taagaccaag gttcctgtgc 360 aggaccaggt tcttttgctg ggctccaaga tcttaaagcc acggagaagc ctctcatctt 420 acggcattga caaagagaag accatccacc ttaccctgaa agtggtgaag cccagtgatg 480 aggagctgcc cttgtttctt gtggagtcag gtgatgaggc aaagaggcac ctcctccagg 540 tgcgaaggtc cagctcagtg gcacaagtga aagcaatgat cgagactaag acgggtataa 600 tccctgagac ccagattgtg acttgcaatg gaaagagact ggaagatggg aagatgatgg 660 cagattacgg catcagaaag ggcaacttac tcttcctggc atcttattgt attggagggt 720 gaccaccctg ggcatggggt gttggcaggg gtcaaaaagc ttatttcttt taatctctta 780 ctcaacgaac acatcttctg atgatttccc aaaattaatg agaatgagat gagtagagta 840 agatttgggt gggatgggta ggatgaagta tattgcccaa ctctatgttt ctttgattct 900 aacacaatta attaagtgac atgattttta ctaatgtatt actgagacta gtaaataaat 960 ttttaagcca a 971 <210> 7 <211> 2761 <212> RNA <213> 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atgttcctgg taaaagtt 388 <210> 51 <211> 411 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> Probe <400> 51 ttctggctgg aacggacgat gccccgaatt cccaccctga agaacctaga ggatcttgtt 60 actgaatacc acgggaactt ttcggcctgg agtggtgtgt ctaagggact ggctgagagt 120 ctgcagccag actacagtga acgactctgc ctcgtcagtg agattccccc aaaaggaggg 180 gcccttgggg aggggcctgg ggcctcccca tgcaaccagc atagccccta ctgggccccc 240 ccatgttaca ccctaaagcc tgaaacctga accccaatcc tctgacagaa gaaccccagg 300 gtcctgtagc cctaagtggt actaactttc cttcattcaa cccacctgcg tctcatactc 360 acctcacccc actgtggctg atttggaatt ttgtgccccc atgtaagcac c 411 <210> 52 <211> 388 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> Probe <400> 52 acagccacga agatcctacc aaaatgaagc gcttcctctt cctcctactc accatcagcc 60 tcctggttat ggtacagata caaactggac tctcaggaca aaacgacacc agccaaacca 120 gcagcccctc agcatccagc agcatgagcg gaggcatttt ccttttcttc gtggccaatg 180 ccataatcca cctcttctgc ttcagttgag gtgacacgtc tcagccttag ccctgtgccc 240 cctgaaacag ctgccaccat cactcgcaag agaatcccct ccatctttgg gaggggttga 300 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tgtacttg 548 <210> 98 <211> 21 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> IL7R Forward primer <400> 98 tcctaccagc ctttgcctct t 21 <210> 99 <211> 23 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> IL7R Reverse primer <400> 99 ccatacttgg cttttctgaa gca 23 <210> 100 <211> 21 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> IL7R TaqMan Probe <400> 100 cttcaatgtg gtttccatgg g 21 <210> 101 <211> 25 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD3D Forward primers <400> 101 gttgaggaat gaccaggtct atcag 25 <210> 102 <211> 22 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD3D Reverse primer <400> 102 aaggtggctg tactgagcat ca 22 <210> 103 <211> 14 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD3D TaqMan Probe <400> 103 cctccgagat cgag 14 <210> 104 <211> 23 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD52 Forward primer <400> 104 tcagcctcct ggttatggta cag 23 <210> 105 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD52 Reverse primer <400> 105 tggtttggct ggtgtcgtt 19 <210> 106 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD53 TaqMan Probe <400> 106 caaactggac tctcaggac 19 <210> 107 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> UBD Forward primer <400> 107 tgaggagctg cccttgtttc 20 <210> 108 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> UBD Reverse primer <400> 108 ctggaggagg tgcctctttg 20 <210> 109 <211> 17 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> UBD TaqMan Probe <400> 109 catcacctga ctccaca 17 <210> 110 <211> 25 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> GPR171 Forward primer <400> 110 gaagtcataa ctgattgctc aacca 25 <210> 111 <211> 22 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> GPR171 Reverse primer <400> 111 gacacagcca ggagcagtgt ag 22 <210> 112 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> GPR171 TaqMan Probe <400> 112 tcactcttca aagccaaaga 20 <210> 113 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> GMZK Forward primers <400> 113 gtctgtgcag gagatgccaa 20 <210> 114 <211> 17 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> GMZK Reverse primer <400> 114 gggccccctg agtcacc 17 <210> 115 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> GMZK TaqMan Probe <400> 115 ttacaggaat ccttctggc 19 <210> 116 <211> 25 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> PRKCQ Forward primer <400> 116 atccatggtc aagaggacaa gtgga 25 <210> 117 <211> 24 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> PRKCQ Reverse primer <400> 117 gacaagataa caagcgaagg tgtc 24 <210> 118 <211> 18 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> PRKCQ TaqMan Probe <400> 118 caaaccttcc ctctcact 18 <210> 119 <211> 22 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> STAT4 Forward primer <400> 119 gtcccacaac aattgaaact gc 22 <210> 120 <211> 24 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> STAT4 Reverse primer <400> 120 gtgcgtcaga gtttatcctg tcat 24 <210> 121 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> STAT4 TaqMan Probe <400> 121 tgaagtctcc ttattctgct 20 <210> 122 <211> 23 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRDV2 Forward primer <400> 122 ggtcgagaaa agctttgaaa cag 23 <210> 123 <211> 22 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRDV2 Reverse primer <400> 123 ggaacccaat cactgacagg tt 22 <210> 124 <211> 16 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRDV2 TaqMan Probe <400> 124 acgaacctaa actttc 16 <210> 125 <211> 18 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRAT1 Forward primer <400> 125 aagccacccc atctgcac 18 <210> 126 <211> 21 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRAT1 Reverse primer <400> 126 ctgtgatcaa gtgaggcgta g 21 <210> 127 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRAT1 TaqMan Probe <400> 127 caaccaatga aacacagatg 20 <210> 128 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRBV19 Forward primer <400> 128 gaggcctggg gtagagcag 19 <210> 129 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRBV19 Reverse primer <400> 129 agaggatggt ggcagacagg 20 <210> 130 <211> 17 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TRBV19 TaqMan Probe <400> 130 tgtcctacca gcaaggg 17 <210> 131 <211> 26 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD69 Forward primer <400> 131 aatcatagct ctcattgcct tatcag 26 <210> 132 <211> 23 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD69 Reverse primer <400> 132 tgtctgatgg cattgagaat gtg 23 <210> 133 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD69 TaqMan Probe <400> 133 ccaatacaat tgtccaggcc 20 <210> 134 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> INDO1 Forward primer <400> 134 ccagcagact gctggtgga 19 <210> 135 <211> 25 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> INDO1 Reverse primer <400> 135 ggcatatatc ttctcatgtc ctgga 25 <210> 136 <211> 16 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> INDO1 TaqMan Probe <400> 136 acatgctgct cagttc 16 <210> 137 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> H3F3A Forward primer <400> 137 cagctatcgg tgctttgcag 20 <210> 138 <211> 24 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> H3F3A Reverse primer <400> 138 gatagcacac aggttggtgt cttc 24 <210> 139 <211> 16 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> H3F3A TaqMan Probe <400> 139 caagtgaggc ctatct 16 <210> 140 <211> 25 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD45R Forward primer <400> 140 gagatgcctg atggttcaag tagag 25 <210> 141 <211> 25 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD45R Reverse primer <400> 141 ttcttcaaac tgattgtatt ccacc 25 <210> 142 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD45R TaqMan Probe <400> 142 cagtacatct tgatccatc 19 <210> 143 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD45RO Forward primer <400> 143 ggcaaagccc aacaccttc 19 <210> 144 <211> 22 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD45RO Reverse primer <400> 144 cagaagggct cagagtggtt gt 22 <210> 145 <211> 16 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD45RO TaqMan Probe <400> 145 tgcctacctt aatgcc 16 <210> 146 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> FoxP3 Forward primer <400> 146 cacctggctg ggaaaatgg 19 <210> 147 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> FoxP3 Reverse primer <400> 147 ggagcccttg tcggatgat 19 <210> 148 <211> 16 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> FoxP3 TaqMan Probe <400> 148 caaggcttca tctgtg 16 <210> 149 <211> 25 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD20 Forward primer <400> 149 catacaatct ctgttcttgg gcatt 25 <210> 150 <211> 22 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD20 Reverse primer <400> 150 tcattctcaa cgatgccagc ta 22 <210> 151 <211> 17 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> CD20 TaqMan Probe <400> 151 tcagtgatgc tgatctt 17 <210> 152 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR9 Forward primer <400> 152 cgccagaccc tctggagaa 19 <210> 153 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR9 Reverse primer <400> 153 gcctgcacca ggagagaca 19 <210> 154 <211> 13 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR9 TaqMan Probe <400> 154 ttctgccgca gcg 13 <210> 155 <211> 27 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> ITGB3 Forward primer <400> 155 aagtccatcc tgtatgtggt agaagag 27 <210> 156 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> ITGB3 Reverse primer <400> 156 gagcaggacc accaggatgt 20 <210> 157 <211> 14 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> ITGB3 TaqMan Probe <400> 157 agtgtcccaa gggc 14 <210> 158 <211> 21 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR3 Forward primer <400> 158 ggaaaggcta gcagtcatcc a 21 <210> 159 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR3 Reverse primer <400> 159 gtggaggatg cacacagcat 20 <210> 160 <211> 17 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR3 TaqMan Probe <400> 160 atgagacaga ctttgcc 17 <210> 161 <211> 19 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR4 Forward primer <400> 161 ccagaactgc aggtgctgg 19 <210> 162 <211> 22 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR4 Reverse primer <400> 162 ggtggcttag gctctgatat gc 22 <210> 163 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> TLR4 TaqMan Probe <400> 163 ccaggtgtga aatccagaca 20

Claims (30)

  1. 환자가 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자일 증가된 가능성을 나타내는 환자 유래된 샘플로부터의 유전자 프로필로서, 하나 이상의 면역 활성 유전자의 차별적 조절을 포함하는 유전자 프로필.
  2. 제 1항에 있어서, 면역치료제가 암 면역치료제인 유전자 프로필.
  3. 제 2항에 있어서, 암 면역치료제가 Mage 항원 특이적 암 면역치료제인 유전자 프로필.
  4. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역 활성 유전자가 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13의 유전자 목록으로부터 선택되는 유전자 프로필.
  5. 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역 유전자가 5개 또는 그 초과의 유전자인 유전자 프로필.
  6. 제 4항에 있어서, 하나 이상의 유전자가 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13에 기재된 유전자의 적어도 10% (예컨대, 기재된 유전자의 40, 50, 60 또는 70%)인 유전자 프로필.
  7. 제 6항에 있어서, 하나 이상의 유전자가 적어도 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13중에 존재하는 유전자 프로필.
  8. 제 7항에 있어서, 하나 이상의 유전자가 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13에 기술된 유전자의 80, 90 또는 100%인 유전자 프로필.
  9. 제 1항 내지 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유전자(들)가 상향조절되는 유전자 프로필.
  10. 제 9항에 있어서, 프로필이 반응자를 나타내는 유전자 프로필.
  11. 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자를 확인하기 위한 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 따른 프로필의 용도.
  12. a) 하나 또는 그 초과의 면역 반응 유전자의 차별적 발현에 대해 환자 유래된 샘플을 분석하는 단계; 및
    b) 단계 (a)의 결과에 기초하여 샘플이 유래된 환자를 반응자 또는 비반응자로서 규명하는 단계를 포함하며,
    상기 규명하는 작업은 기준을 참고함으로써 또는 비교함으로써 임의적으로 수행되는,
    제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 따른 프로필을 확인하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 기준이 공지된 임상 결과를 갖는 샘플인 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 비교가 알고리즘을 이용하여 수행되는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 따른 프로필이 환자 유래된 샘플에 존재하는지의 여부를 확립하기 위해, 면역 활성 유전자의 하나 이상의 생성물의 차별적 발현을 확인하기 위한 프로브의 용도.
  16. 제 15항에 있어서, 차별적 발현이 상향조절인 용도.
  17. 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 따른 프로필이 환자 유래된 샘플에 존재하는지의 여부를 확립하기 위해, 면역 활성 유전자의 하나 이상의 생성물의 차별적 발현을 확인하기 위한 마이크로어레이 키트 (microarray kit)의 용도.
  18. 제 17항에 있어서, 차별적 발현이 상향조절인 용도.
  19. 하나 또는 그 초과의 면역 활성 유전자의 차별적 발현을 검출하는데 적합한 하나 또는 그 초과의 프로프를 포함하는 마이크로어레이.
  20. 제 19항에 있어서, 면역 활성 유전자가 표 1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12 및/또는 13의 유전자 목록을 포함하는 군으로부터 선택되는 마이크로어레이.
  21. 제 1항 내지 제 11항중의 어느 한 항에 따른 프로필을 확인하기 위해 환자 유래된 샘플을 분석하기 위한 하나 이상의 성분을 포함하는 진단 키트로서, 진단 결과가, 샘플이 유래된 환자를 면역치료제에 대한 반응자 또는 비반응자로서 지정하는데 이용될 수 있는 진단 키트.
  22. 하나 이상의 면역 활성 유전자의 상이한 활성에 기초하여 환자를 먼저 적합한 면역치료제에 대한 반응자로서 규명한 후, 치료학적 유효량의 적합한 면역치료제를 투여하는 것을 포함하여, 환자를 치료하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 치료제가 암 면역치료제인 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 치료제가 Mage 암 면역치료제인 방법.
  25. 제 22항 내지 제 24항중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 제 1항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 따른 프로필에 기초하여 반응자로서 규명되는 방법.
  26. 제 22항 내지 제 25항중의 어느 한 항에 있어서, 면역치료제가 항원 및 적합한 애주번트를 포함하는 방법.
  27. 제 21항 내지 제 25항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 면역 활성 유전자가 상향조절되는 방법.
  28. 비반응자로서 규명된 환자에서 반응자 유전자 프로필을 유도하는 방법으로서, 환자에서 전신 면역 또는 염증 반응을 자극하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 전신 반응이 유효량의 인터페론을 투여하거나 방사선요법에 의해 유도되는 방법.
  30. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 따라 청구된 유전자 프로필을 확인하기 위해 환자를 임의적으로 분석하고, 환자를 반응자로서 규명한 후, 유효량의 적합한 면역치료제 예를 들어, 적합한 암 면역치료제 예컨대, Mage 면역치료제를 투여하는 방법.
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