CN103987861A - 皮肤鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的基于多重pcr的测试及其区分方法 - Google Patents

皮肤鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的基于多重pcr的测试及其区分方法 Download PDF

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Abstract

使用KRT9和C15orf48区分生物样品中的鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法，使用差异表达基因作为鳞状细胞癌的预后标记物的方法，使用分子途径作为鳞状细胞癌的治疗靶标的方法，及其诊断试剂盒。

Description

皮肤鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的基于多重PCR的测试及其区分方法
本发明涉及用于区分生物样品中的皮肤鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法，涉及使用差异表达基因作为皮肤鳞状细胞癌的预后标记物的方法，并且涉及使用分子途径作为皮肤鳞状细胞癌的治疗靶标的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年10月14日提交的美国临时专利申请序号61/547,272的优先权，其内容出于所有目的通过引用并入本文。
发明背景
皮肤鳞状细胞癌是第二最常见的皮肤恶性肿瘤，其每年诊断超过25万例。参见M.　Alam和D.　Ratner, Cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma, 344 N Eng J Med　975-83 (2001)。尽管其通常为直接的诊断，但有很多皮肤鳞状细胞癌的临床和组织学拟态(simulants)。一些可以是最难以区分的病变，例如光线性角化病和原位鳞状细胞癌，显示变化的不同程度的角质形成细胞发育不良，并且通常被认为是鳞状细胞癌的肿瘤前体。参见B.R.　Smoller, Squamous 　 cell 　 carcinoma: 　　 from 　 precursor 　 lesions 　 to 　 high-risk 　 variants, 19 Suppl 2 Mod Pathol　(S88-92) (2006)。
最难与鳞状细胞癌区分的病变之一是假性上皮瘤样增生。假性上皮瘤样增生是通常与炎性或肿瘤过程相关的增生性鳞状增殖。参见M.H.　Grunwald等人，Pseudocarcinomatous 　 hyperplasia, 10 Am J Dermatopathol　95-103 (1988)；M.　Zayour和R.　Lazova, Pseudoepitheliomatous 　 hyperplasia: 　　 a 　 review, 33 Am J Dermatopathol　112-22 (2011)。由于慢性溃疡以及再上皮化、感染和纹身颜料，假性上皮瘤样增生可见与炎性浸润相关。参见M.H.　Grunwald等人，Pseudocarcinomatous 　 hyperplasia, 10 Am J Dermatopathol　95-103 (1988)；M.　Zayour和R.　Lazova, Pseudoepitheliomatous 　 hyperplasia: 　 a 　 review, 33 Am J Dermatopathol　112-22 (2011)；N.　Kluger等人，Pseudoepitheliomatous 　 epidermal 　 hyperplasia 　 in 　 tattoos: 　 a 　 report 　 of 　 three 　 cases, 9 Am J Clin Dermatol　337-40 (2008)。还已描述它与颗粒细胞瘤、皮肤纤维瘤、Spitz肿瘤和黑色素瘤相关。参见M.H.　Grunwald等人，Pseudocarcinomatous 　 hyperplasia, 10 Am J Dermatopathol　95-103 (1988)；M.　Zayour和R.　Lazova, Pseudoepitheliomatous 　 hyperplasia: 　 a 　 review, 33 Am J Dermatopathol　112-22 (2011)。
在组织学上，假性上皮瘤样增生表征为通过鳞状细胞的巢(nests)和链(strands)进入真皮的不规则延伸，和可以以缺少限制的方式增殖且展示核异型性和核分裂的锯齿形边缘。尽管已经描述了用于区分鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的形态学标准，但它们之间的区分在某些环境中，特别是浅表的、有限的或定向不良的活检样品中，可能是困难的或几乎不可能的。参见M.H.　Grunwald等人，Pseudocarcinomatous 　 hyperplasia, 10 Am J Dermatopathol　95-103 (1988)；M.　Zayour和R.　Lazova, Pseudoepitheliomatous 　 hyperplasia: 　 a 　 review, 33 Am J Dermatopathol　112-22 (2011)；N.　Kluger等人，Pseudoepitheliomatous 　 epidermal 　 hyperplasia 　 in 　 tattoos: 　 a 　 report 　 of 　 three 　 cases, 9 Am J Clin Dermatol　337-40 (2008)。
因为鳞状细胞癌是最常诊断的皮肤恶性肿瘤之一，因为其准确诊断通常是挑战性的，并且因为患者的临床管理在很大程度上依赖于病理诊断的准确性，所以存在对于准确区分鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的可靠方法的需要，从而产生准确的诊断和适当的治疗。
发明内容
鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的区别性基因表达谱现提供了利用DNA微阵列通过目标分子测量在二者之间进行区分的能力。
本发明提供了通过从生物样品分离总RNA，使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR，获得KRT9的CT值并获得C15orf48的CT值，而区分所述样品中的皮肤鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法。如果C15orf48的CT值低于KRT9的CT值，则所述样品是皮肤鳞状细胞癌。如果C15orf48的CT值高于KRT9的CT值，则所述样品是假性上皮瘤样增生。
本发明还提供了使用差异表达基因作为皮肤鳞状细胞癌的预后标记物的方法。
本发明还提供了使用分子途径，例如氧化磷酸化、结肠癌中的多胺调节，线粒体功能障碍，和蛋白泛素化，作为皮肤鳞状细胞癌的治疗靶标的方法。
附图简述
本申请文件包含至少一副颜色绘制的附图。在请求并缴纳必要费用后，可由政府机构提供带有彩色附图的本申请的副本。
图 1描述了利用y轴上的[-log (P-值)]，鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生相比较，最显著富集的分子途径(x轴) (FC >2.0, P<0.05)。水平线表示显著性的阈值(P<0.05)。
图 2描述了使用展现鳞状细胞癌(SCC)和假性上皮瘤样增生(PEH；x轴)的最显著的差异表达基因(y轴)的层序聚类分析证实不同的基因特征。下调的基因是蓝色的，且上调的基因是红色的。
图 3描述了确认鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生之间5个代表性基因的差异表达的QRT-PCR分析。Y轴表示变化倍数(鳞状细胞癌相比于假性上皮瘤样增生)。柱上的线表示标准偏差。
发明详述
在本发明之前，有但仅有少数DNA微阵列研究，检测皮肤鳞状病变之间的差异基因表达。参见T.P.　Dooley等人，Biomarkers 　 of 　 human 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 from 　 tissues 　 and 　 cell 　 lines 　 identified 　 by 　 DNA 　 microarrays 　 and 　 qRT-PCR, 11 Biochem Biophys Res Commun　1026-36 (2003)；A.S.　Haider等人，Genomic 　 analysis 　 defines 　 a 　 cancer-specific 　 gene 　 expression 　 signature 　 for 　 human 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 and 　 distinguishes 　 malignant 　 hyperproliferation 　 from 　 benign 　 hyperplasia, 126 J Invest Dermatol　869-81 (2006)；V.P.　Kathpalia等人，Genome-wide 　 transcriptional 　 profiling 　 in 　 human 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 of 　 the 　 skin 　 identifies 　 unique 　 tumor-associated 　 signatures, 33 J Dermatol　309-18 (2006)；I.　Nindl等人，Identification 　 of 　 differentally 　 expressed 　 genes 　 in 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 by 　 microarray 　 expression 　 profiling, 5 Mol Cancer 30 (2006); S.H.　Ra等人，Molecular 　 discrimination 　 of 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 from 　 actinic 　 keratosis 　 and 　 normal 　 skin, Mod Pathol　(2011) (预先在线公开，2011年4月1日)。
本发明人检测了差异表达基因和分子途径，以比较鳞状细胞癌与光线性角化病和正常皮肤。参见S.H.　Ra等人，Molecular 　 discrimination 　 of 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 from 　 actinic 　 keratosis 　 and 　 normal 　 skin, Mod Pathol　(2011) (预先在线公开，2011年4月1日)。本发明人确定了这些实体的每一种展示独特的分子特征。如下文详述，本发明人使用可得的最全面GeneChip微阵列之一(人U133 plus 2.0阵列)概要描述并检测了超过47000个基因的基因表达，以在福尔马林固定石蜡包埋组织中研究鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生之间的差异基因表达。
基于这些研究，本发明人确定鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的区别性基因表达谱现提供了利用DNA微阵列通过目标分子测量在二者之间进行区分的能力。
本发明提供了通过从生物样品(例如得自于人的生物样品)分离总RNA，使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR，获得KRT9的CT值并获得C15orf48的CT值，而区分所述样品中的皮肤鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法。如果C15orf48的CT值低于KRT9的CT值，则所述样品是皮肤鳞状细胞癌。如果C15orf48的CT值高于KRT9的CT值，则所述样品是假性上皮瘤样增生。
本发明还提供了用于测定生物样品，例如得自于人的那些样品的诊断试剂盒。所述试剂盒包括用于检测KRT9的试剂，用于检测C15orf48的试剂，可用于促进所述检测的一种或多种试剂，和使用所述试剂盒的说明。
本发明还提供了使用差异表达基因作为皮肤鳞状细胞癌的预后标记物的方法。
本发明还提供了使用分子途径，例如氧化磷酸化、结肠癌中的多胺调节，线粒体功能障碍，和蛋白泛素化，作为皮肤鳞状细胞癌的治疗靶标的方法。
本发明的其他特征和优点体现在实施例和附图中。
本发明更详细地描述于以下说明性实施例中。尽管所述实施例可仅代表本发明的选择的实施方式，但以下实施例仅为说明性的且绝非限制性的。
实施例
实施例 1 ：鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的分析
从Tamtron数据库确定10例鳞状细胞癌和10例炎症型假性上皮瘤样增生。找到载玻片和福尔马林固定的石蜡包埋组织(时间<6个月)。评述载玻片并确认其诊断。使用无菌外科手术刀从石蜡块取出目标区域。
　 RNA 分离和质量控制
根据制造商的说明，使用Ambion® RecoverAllTM (Applied Biosystems/Ambion,® Austin, TX, USA)分离总RNA。简言之，使用一系列二甲苯和乙醇清洗，将福尔马林固定且石蜡包埋的样品脱石蜡，并且随后在50℃进行蛋白酶K降解16小时，以从交联蛋白释放RNA。最后，通过在玻璃纤维滤器上捕获纯化总RNA。在清洗后，将总RNA洗脱。使用Agilent 2100生物分析仪(Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)评估RNA完整性，并使用NanoDropTM 8000 (NanoDrop Products, Wilmington, DE, USA)测定纯度/浓度。选择RNA完整性数值(RIN) ≥ 5且260/280比例≥ 1.7的RNA样品用于微阵列。
靶标制备和微阵列杂交
使用NuGEN WT-Ovation®福尔马林固定且石蜡包埋的RNA扩增系统V2制备微阵列靶标。这个系统提供由Ribo-SPIA®技术支持的有效cDNA扩增。因此，它对于使用来自福尔马林固定且石蜡包埋样品的小量的降解RNA进行全面基因表达分析是理想的。使用50纳克的总RNA用于第一链合成。在第二链cDNA合成后，使用WT-Ovation试剂盒提供的Agencourt® RNAClean®珠子纯化双链cDNA，随后进行SPIA cDNA扩增。将5微克的扩增cDNA片段化，并根据说明(NuGEN® Technologies, San Carlos, CA, USA)，使用NuGEN's FL-Ovation® cDNA生物素模块V2标记，并且随后根据制造商的说明杂交至Affymetrix GeneChip® U133plus 2.0阵列(Affymetrix Inc., Santa Clara, CA, USA)。将所述阵列清洗，并使用Affymetrix GeneChip®方案在Affymetrix Fluidics Station 450中使用链霉亲和素藻红蛋白染色，并使用Affymetrix GeneChip®扫描仪3000扫描。
数据分析
使用AGCC软件(Affymetrix, Santa Clara, CA, USA)进行阵列图像的获得和初步量化。使用Partek®基因组学套装6.4版(Partek ® Inc., St.　Louis, MO, USA)进行随后的数据分析。首先，进行单因素ANOVA以确定在p<0.05的组之间的基因，并且随后计算组之间以变化倍数计的相对差异。认为≥2倍且p<0.05的基因是在组之间差异表达的。使用Partek ® 默认设置进行聚类分析。使用Ingenuity途径分析7.6版(Ingenuity Systems ® , Redwood City, CA, USA)进行经典途径分析。简言之，首先，将包含基因标示符和相应的倍数变化的差异表达基因列表作为Excel数据表上传到所述软件。每个基因标示符映射到Ingenuity途径知识库中的其对应基因目标。随后，将这些基因用作途径分析的起点。经典途径分析从经典途径的Ingenuity途径分析文库确定对数据集最显著的途径。数据集与经典途径之间的关联的显著性以2种方式测量：1) 展示映射到途径的来自数据集的基因的数量除以映射到经典途径的基因的总数的比例；和2) 使用Fischer的精密试验计算p值，确定仅通过偶然性解释数据集中的基因和经典途径之间的关联的可能性。
定量实时 PCR 分析
根据制造商的说明，使用SYBR Green实时RT-PCR试剂盒(Applied Biosystems)进行QRT-PCR确认。使用与用于微阵列杂交相同的RNA进行QRT-PCR确认。使用Applied 　 Biosystems 　 7500 实时 PCR系统，用于使用以下引物的分析：
S100A7：左　tgctgacgatgatgaaggag；右　atgtctcccagcaaggacag
S100A8：左　gagctggagaaagccttgaa；右　agacgtctgcaccctttttc
HOXC10：左　gctggtgtgtgtgtcaaacc；右　aacgattctgcctgtgctct
C15orf48：左　aagggtgaccaaatgacgag；右　tgcagttattgctgcactcc
KRT9：左　gcctgcttattggatcctga；右　caggccagagagaggaaaga
使用GAPDH作为用于标准化的内部控制。
数据
在SCC和PEH之间鉴定出703个差异表达基因，其中657个上调且46个下调。途径分析揭示，在这703个基因之间最显著富集的分子途径是氧化磷酸化、结肠癌中的多胺调节，线粒体功能障碍，和蛋白泛素化。参见图1。
最显著上调的基因包括C15orf48、KLK6、CARD18、MMP1、LHX2，和钙结合蛋白：S100A7、S100A7A、S100A8、S100A9和S100P。最显著下调的基因包括KRT9、KRT2、SNX21、HOXC6、VHL、CD36、MFAP5、HOXC10、ZIC1和NPR3 。参见表1。
利用最显著的差异表达基因的层序聚类分析揭示鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生具有不同的基因特征。参见图2。
为了确认来自微阵列分析的结果的可靠性，通过QRT-PCR分析确认选择的上调基因，包括S100A7、S100A8和C15orf48，和下调基因，包括HOXC10和KRT9。参见图3。
讨论
鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生可在临床上和组织学上看起来几乎相同。然而，这些病变的发病机理是不同的。鳞状细胞癌是肿瘤过程，且认为假性上皮瘤样增生是反应性过程。参见M.H.　Grunwald等人，Pseudocarcinomatous 　 hyperplasia, 10 Am J Dermatopathol　95-103 (1988)。在本发明之前，没有可以用来区分这些病变的可靠的辅助性有辨别力的免疫组化或分子测试。使用DNA微阵列，确认鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生是具有独特分子特征的不同病变。由于差异表达基因和富集的分子途径的确定，本发明提供了区分鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生的能力。
相比于假性上皮瘤样增生，钙结合蛋白的基因S100A7 、 S100A7A 、 S100A8 、 S100A9和S100P在鳞状细胞癌中显著上调(FC = 9.73、7.37、13.07、9.44、5.30)。蛋白的S100家族通过它们的结构性钙结合基序限定。S100蛋白定位在许多细胞的细胞质和/或细胞核中，并且参与调节多种细胞过程，例如细胞周期进程、分化、免疫反应、细胞骨架动力学、酶活性，Ca2+内稳态和生长。参见，例如E.D.　Emberley等人，S100 proteins 　 and 　 their 　 influence 　 on 　 pro-survival 　 pathways 　 in 　 cancer, 82 Biochem Cell Biol.　　508-515 (2004)。肿瘤发生的潜在作用来自这些途径中的改变。比较鳞状细胞癌与正常皮肤的此前的微阵列研究证实了钙结合蛋白S100A8和S100A9的上调。参见S.H.　Ra等人，Molecular 　 discrimination 　 of 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 from 　 actinic 　 keratosis 　 and 　 normal 　 skin, Mod Pathol　(2011) (预先在线公开，2011年4月1日)。揭示S100A7在皮肤鳞状细胞癌中的显著上调/过表达的其他RT-PCR和免疫组化研究支持这些微阵列发现。参见S.　Alowami等人，Psoriasin 　 (S100A7) 　 expression 　 is 　 altered 　 during 　 skin 　 tumorigenesis, 3 BMC Dermatol.　1(2003)；N.　Moubayed等人，Psoriasin 　 (S100A7) 　 is 　 significantly 　 up-regulated 　 in 　 human 　 epithelial 　 skin 　 tumours, 133 J Cancer Res Clin Oncol.　253-261 (2007)。钙结合蛋白不仅在皮肤鳞状细胞癌的发病机理中，而且也在其他恶性肿瘤中发挥作用。在很多癌症中观察到S100家族中的钙结合蛋白的改变的表达/上调，包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、前列腺癌和口腔癌。参见I.　Salama等人，A 　 review 　 of 　 the 　 S100 　 proteins 　 in 　 cancer, 34 Eur 　 J 　 Surg 　 Oncol. 　357-364 (2008)。
发现KLK6过表达，其FC为5.87。KLK6是通过经蛋白酶活化的受体的信号转导而具有激素性质的丝氨酸蛋白酶家族的一部分，所述蛋白酶活化的受体参与细胞增殖、细胞因子释放、血管舒张、血小板凝集和炎症。参见K. 　Oikonomopoulou等人，Kallikrein-related 　 peptidases: 　 proteolysis 　 and 　 signaling 　 in 　 cancer, 　 the 　 new 　 frontier, 391 Biol 　 Chem. 　299-310 (2010)。认为肿瘤发生通过促进细胞增殖、迁移和血管形成而介导。参见S.　Naidoo和D.M.　Raidoo, Angiogenesis 　 in 　 cervical 　 cancer 　 is 　 mediated 　 by 　 HeLa 　 metabolites 　 through 　 endothelial 　 cell 　 tissue 　 kallikrein, 22 Oncol Rep.　285-293 (2009)；F.　Rückert等人，Co-expression 　 of 　 KLK6 　 and 　 KLK10 　 as 　 prognostic 　 factors 　 for 　 survival 　 in 　 pancreatic 　 ductal 　 adenocarcinoma, 99 Br J Cancer.　1484-1492 (2008)。由一个免疫组化研究证实了KLK6在皮肤鳞状细胞癌中的表达增加。参见B.　Klucky等人，Kallikrein 　 6 　 induces 　 E-cadherin 　 shedding 　 and 　 promotes 　 cell 　 proliferation, 　 migration, 　 and 　 invasion, 67 Cancer Res.　8198-8206 (2007)。KLK6的差异表达已涉及卵巢、胃、胰腺、乳腺、子宫和结肠起源的各种癌症。参见A.　Anisowicz等人，A 　 novel 　 protease 　 homolog 　 differentially 　 expressed 　 in 　 breast 　 and 　 ovarian 　 cancer, 2 Mol Med.　624-636 (1996)；R.S.　Henkhaus等人，Kallikrein 　 6 　 is 　 a 　 mediator 　 of 　 K-RAS-dependent 　 migration 　 of 　 colon 　 carcinoma 　 cells, 　 389 Biol Chem.　757-764 (2008)；P.　Kountourakis等人，Prognostic 　 value 　 of 　 kallikrein-related 　 peptidase 　 6 　 protein 　 expression 　 levels 　 in 　 advanced 　 ovarian 　 cancer 　 evaluated 　 by 　 automated 　 quantitative 　 analysis 　 (AQUA), 99 Cancer Sci.　2224-2229 (2008)；H.　Nagahara等人，Clinicopathologic 　 and 　 biological 　 significance 　 of 　 kallikrein 　 6 　 overexpression 　 in 　 human 　 gastric 　 cancer, 11(19 Pt 1) Clin Cancer Res. 　6800-6806 (2005)；S.　Naidoo和D.M.　Raidoo, Angiogenesis 　 in 　 cervical 　 cancer 　 is 　 mediated 　 by 　 HeLa 　 metabolites 　 through 　 endothelial 　 cell 　 tissue 　 kallikrein, 22 Oncol Rep. 　285-293 (2009)；K.　Ogawa等人，Clinical 　 significance 　 of 　 human 　 kallikrein 　 gene 　 6 　 messenger 　 RNA 　 expression 　 in 　 colorectal 　 cancer, 11 Clin Cancer Res. 　2889-2893 (2005)；F.　Rückert等人，Co-expression 　 of 　 KLK6 　 and 　 KLK10 　 as 　 prognostic 　 factors 　 for 　 survival 　 in 　 pancreatic 　 ductal 　 adenocarcinoma, 99 Br J Cancer. 　1484-1492 (2008)；A.D.　Santin等人，Human 　 kallikrein 　 6: 　 a 　 new 　 potential 　 serum 　 biomarker 　 for 　 uterine 　 serous 　 papillary 　 cancer, 　11 Clin Cancer Res.　3320-3325 (2005)。KLK6上调已与胃癌，卵巢癌和胰腺癌中的不良预后相关联。参见P.　Kountourakis等人，Prognostic 　 value 　 of 　 kallikrein-related 　 peptidase 　 6 　 protein 　 expression 　 levels 　 in 　 advanced 　 ovarian 　 cancer 　 evaluated 　 by 　 automated 　 quantitative 　 analysis 　 (AQUA), 99 Cancer Sci.　2224-2229 (2008)；H.　Nagahara等人，Clinicopathologic 　 and 　 biological 　 significance 　 of 　 kallikrein 　 6 　 overexpression 　 in 　 human 　 gastric 　 cancer, 11(19 Pt 1) Clin Cancer Res. 　6800-6806 (2005)；F.　Rückert等人，Co-expression 　 of 　 KLK6 　 and 　 KLK10 　 as 　 prognostic 　 factors 　 for 　 survival 　 in 　 pancreatic 　 ductal 　 adenocarcinoma, 99 Br J Cancer. 　1484-1492 (2008)。
发现MMP1过表达，其FC为5.41。MMP1是基质金属蛋白酶家族的蛋白之一，其参与正常生理过程，例如胚胎发育、繁殖和组织重建中细胞外基质的分解。参见G.　Dormán等人，Matrix 　 metalloproteinase 　 inhibitors: 　 a 　 critical 　 appraisal 　 of 　 design 　 principles 　 and 　 proposed 　 therapeutic 　 utility, 70 Drugs　949-964 (2010)；A.R.　Folgueras等人，Matrix 　 metalloproteinases 　 in 　 cancer: 　 from 　 new 　 functions 　 to 　 improved 　 inhibition 　 strategies, 48 Int J Dev Biol.　411-424 (2004)。基质金属蛋白酶通过蛋白水解破坏细胞外基质和基膜，并促进肿瘤侵入和转移，而在肿瘤发生中发挥重要作用。参见A.R.　Folgueras等人，Matrix 　 metalloproteinases 　 in 　 cancer: 　　 from 　 new 　 functions 　 to 　 improved 　 inhibition 　 strategies, 48 Int J Dev Biol.　411-424 (2004)；J.M.　Freije等人，Matrix 　 metalloproteinases 　 and 　 tumor 　 progression, 532 Adv Exp Med Biol.　91-107 (2003)。在比较鳞状细胞癌与正常皮肤的微阵列研究中，MMP1是过表达最多的基因(FC = 48.51)。参见S.H.　Ra等人，Molecular 　 discrimination 　 of 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 from 　 actinic 　 keratosis 　 and 　 normal 　 skin, Mod Pathol　(2011) (预先在线公开，2011年4月1日)。在检测与正常皮肤相比的皮肤SCC的不同微阵列研究中，MMP1是一贯过表达的少数基因之一。参见A.S.　Haider等人，Genomic 　 analysis 　 defines 　 a 　 cancer-specific 　 gene 　 expression 　 signature 　 for 　 human 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 and 　 distinguishes 　 malignant 　 hyperproliferation 　 from 　 benign 　 hyperplasia, 126 J Invest Dermatol.　　869-881 (2006)；I.　Nindl等人，Identification 　 of 　 differentially 　 expressed 　 genes 　 in 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 by 　 microarray 　 expression 　 profiling, 5 Mol Cancer. 　30 (2006)；S.H.　Ra等人，Molecular 　 discrimination 　 of 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 from 　 actinic 　 keratosis 　 and 　 normal 　 skin, Mod Pathol　(2011) (预先在线公开，2011年4月1日)。MMP1的上调看起来在来自不同解剖学位点，包括头部，颈部和口腔的鳞状细胞癌中是保守的，并且可在鳞状细胞癌的发病机理中发挥重要作用。参见A.　Saleh等人，Transcriptional 　 profiling 　 of 　 oral 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 using 　 formalin-fixed 　 paraffin-embedded 　 samples, 46 Oral Oncol.　379-386 (2010)；A.　Stokes等人，Expression 　 profiles 　 and 　 clinical 　 correlations 　 of 　 degradome 　 components 　 in 　 the 　 tumor 　 microenvironment 　 of 　 head 　 and 　 neck 　 squamous 　 cell 　 carcinoma, 16 Clin Cancer Res.　2022-2035 (2010)；M.L.　Suhr等人，Gene 　 expression 　 profile 　 of 　 oral 　 squamous 　 cell 　 carcinomas 　 from 　 Sri 　 Lankan 　 betel 　 quid 　 users, 18 Oncol Rep.　1061-1075 (2007)；G.A.　Toruner等人，Association 　 between 　 gene 　 expression 　 profile 　 and 　 tumor 　 invasion 　 in 　 oral 　 squamous 　 cell 　 carcinoma, 154 Cancer Genet Cytogenet.　27-35 (2004)。
还发现C15orf48 、 CARD18和LSX2显著上调(FC = 10.99, 5.70和5.40)。C15orf48 　 (NMES1)的功能在鳞状细胞癌的发病机理中发挥作用。已在食道鳞状细胞癌中证实C15orf48 　 (NMES1)的下调，并且报道了其在宫颈鳞状细胞癌细胞系中异常的甲基化。参见P.　Sova等人，Discovery 　 of 　 novel 　 methylation 　 biomarkers 　 in 　 cervical 　 carcinoma 　 by 　 global 　 demethylation 　 and 　 microarray 　 analysis, 15 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.　114-123 (2006)；J.　Zhou等人，A 　 novel 　 gene, 　 NMES1, 　 downregulated 　 in 　 human 　 esophageal 　 squamous 　 cell 　 carcinoma, 101 Int J Cancer.　311-316 (2002)。CARD18属于半胱天冬酶-相关的募集结构域(CARD)家族，其充当广泛见于在凋亡、NFκB活化和细胞因子调节中发挥重要作用的蛋白中的蛋白-蛋白相互作用模块。参见M.　Razmara等人，CARD-8 　 protein, 　 a 　 new 　 CARD 　 family 　 member 　 that 　 regulates 　 caspase-1 　 activation 　 and 　 apoptosis, 277 J Biol Chem.　13952-13958 (2002)。这些途径的反常可导致肿瘤发生。LHX2是参与淋巴和神经细胞类型发育中的细胞分化的控制的转录调节蛋白。已发现LHX2使多能造血祖/干细胞永生化。参见O.P.　Pinto do等人，Hematopoietic 　 progenitor/stem 　 cells 　 immortalized 　 by 　 Lhx2 　 generate 　 functional 　 hematopoietic 　 cells in vivo, 99 Blood　3939-3946 (2002)。已在慢性骨髓性白血病中确定它的上调。参见H.K.　Wu等人，Identification 　 of 　 a 　 human 　 LIM-Hox 　 gene, 　 hLH-2, 　 aberrantly 　 expressed 　 in 　 chronic 　 myelogenous 　 leukaemia 　 and 　 located 　 on 　 9q33-34.1., 12 Oncogene.　1205-1212 (1996)。
鳞状细胞癌和假性上皮瘤样增生之间最显著下调的基因是KRT9和KRT2 (FC = -15.30 和-6.00)。角蛋白在角质形成细胞中形成细胞内角蛋白丝网络。对这种网络的调节的缺失可能是从正常皮肤发展出鳞状细胞癌所需的。认为KRT2有助于角质形成细胞终末角质化，并且与角质形成细胞活化、增殖和角质化相关。如上所述，对皮肤鳞状细胞癌的免疫组化研究揭示了KRT2表达的减少。参见B.K.　Bloor等人，Expression 　 of 　 keratin 　 K2e 　 in 　 cutaneous 　 and 　 oral 　 lesions: 　　 association 　 with 　 keratinocyte 　 activation, 　 proliferation, 　 and 　 keratinization, 162 Am J Pathol.　963-975 (2003)。KRT2基因中的突变也已与Siemens大疱性鱼鳞病(ichthyosis bullosa of Siemens)相关联。参见J.A.　Rothnagel等人，Mutations 　 in 　 the 　 rod 　 domain 　 of 　 keratin 　 2e 　 in 　 patients 　 with 　 ichthyosis 　 bullosa 　 of 　 Siemens, 7 Nat Genet.　 485-490 (1994)。KRT9编码仅在手掌和脚底的终末分化表皮中表达的中间丝链。这个基因中的突变导致表皮松解性掌跖角质化病。参见A.　Reis等人，Keratin 　 9 　 gene 　 mutations 　 in 　 epidermolytic 　 palmoplantar 　 keratoderma 　 (EPPK), 6 Nat Genet.　174-179 (1994)。它在肿瘤发生中的作用是未知的，并且此前没有与鳞状细胞癌相关联。
同源框基因HOX6和HOX10被下调(FC = -3.19和-2.55)。这些基因编码同源框转录因子，其在参与发育和细胞分化的多种基因的遗传控制中发挥至关重要的作用。已报道了在多种肿瘤转化细胞中的HOX基因产物的再表达，并且它们可代表另一类型的癌胚抗原，其参与正常发育和细胞致癌作用，以及肿瘤进展。参见B.　Bodey等人，Immunocytochemical 　 detection 　 of 　 homeobox 　 B3, 　 B4, 　 and 　 C6 　 gene 　 product 　 expression 　 in 　 lung 　 carcinomas, 20 Anticancer Res.　　2711-2716 (2000)。尽管已发现HOX6在前列腺、乳腺、肺和食道来源的癌症中上调，但它在此前的研究中被下调。参见B.　Bodey等人，Immunocytochemical 　 detection 　 of 　 homeobox 　 B3, 　 B4, 　 and 　 C6 　 gene 　 product 　 expression 　 in 　 lung 　 carcinomas, 20 Anticancer Res.　2711-2716 (2000)；B.　Bodey等人，Immunocytochemical 　 detection 　 of 　 the 　 homeobox 　 B3, 　 B4, 　 and 　 C6 　 gene 　 products 　 in 　 breast 　 carcinomas, 20 Anticancer Res.　3281-3286 (2000)；K.N.　Chen等人，Expression 　 of 　 11 　 HOX 　 genes 　 is 　 deregulated 　 in 　 esophageal 　 squamous 　 cell 　 carcinoma, 11 Clin Cancer Res.　1044-1049 (2005)； C.D.　McCabe等人，Genome-wide 　 analysis 　 of 　 the 　 homeobox 　 C6 　 transcriptional 　 network 　 in 　 prostate 　 cancer, 68 Cancer Res.　1988-1996 (2008)；G.J.　Miller等人，Aberrant 　 HOXC 　 expression 　 accompanies 　 the 　 malignant 　 phenotype 　 in 　 human 　 prostate, 63 Cancer Res.　5879-5888 (2003)。尚未描述HOX10与恶性肿瘤相关。
已描述下调的基因VHL和MFAP5 　(FC = -2.81和-2.56)与鳞状细胞癌相关。VHL是在人肾细胞的细胞生长和分化的调节中发挥重要作用的肿瘤抑制基因。VHL的失活与遗传性Von Hippel Lindau疾病相关，其特征在于中枢神经系统成血管细胞瘤、透明细胞肾细胞癌和嗜铬细胞瘤。参见V.H.　Haase, The 　 VHL 　 tumor 　 suppressor: 　 master 　 regulator 　 of 　 HIF, 15 Curr Pharm Des.　3895-3903 (2009)；W.G.　Kaelin, Treatment 　 of 　 kidney 　 cancer: 　 insights 　 provided 　 by 　 the 　 VHL 　 tumor-suppressor 　 protein, 115 Cancer　2262-2272 (2009)。VHL也在散发性肾细胞癌中频繁突变。Id.　已在来自宫颈、外阴、舌和口腔的SCC中确定VHL基因的多种异常，包括异常的DNA甲基化和染色体3p的杂合性缺失。参见T.　Asakawa等人，Tongue 　 cancer 　 patients 　 have 　 a 　 high 　 frequency 　 of 　 allelic 　 loss 　 at 　 the 　 von 　 Hippel-Lindau 　 gene 　 and 　 other 　 loci 　 on 　 3p, 112 Cancer　527-534 (2008)；C.H.　Choi等人，Hypermethylation 　 and 　 loss 　 of 　 heterozygosity 　 of 　 tumor 　 suppressor 　 genes 　 on 　 chromosome 　 3p 　 in 　 cervical 　 cancer, 255 Cancer Lett.　26-33 (2007)；J.K.　Stephen等人，DNA 　 hypermethylation 　 profiles 　 in 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 of 　 the 　 vulva, 28 Int J Gynecol Pathol.　63-75 (2009)；N.　Yamamoto等人，Loss 　 of 　 heterozygosity 　 (LOH) 　 on 　 chromosomes 　 2q, 　 3p 　 and 　 21q 　 in 　 Indian 　 oral 　 squamous 　 cell 　 carcinoma, 48 Bull Tokyo Dent Coll.　109-117 (2007)。
MFAP5 　 (MAGP2)编码多功能的分泌蛋白，其在弹性微纤维组装、细胞信号传导、调控内皮细胞的行为和细胞存活中发挥作用。参见A.R.　Albig等人，Transcriptome 　 analysis 　 of 　 endothelial 　 cell 　 gene 　 expression 　 induced 　 by 　 growth 　 on 　 matrigel 　 matrices: 　　 identification 　 and 　 characterization 　 of 　 MAGP-2 　 and 　 lumican 　 as 　 novel 　 regulators 　 of 　 angiogenesis, 10 Angiogenesis　197-216 (2007); R.　Lemaire等人，Microfibril-associated 　 MAGP-2 　 stimulates 　 elastic 　 fiber 　 assembly, 282 J Biol Chem.　800-808 (2007); K.A.　Spivey等人，A 　 prognostic 　 gene 　 signature 　 in 　 advanced 　 ovarian 　 cancer 　 reveals 　 a 　 microfibril-associated 　 protein 　 (MAGP2) 　 as 　 a 　 promoter 　 of 　 tumor 　 cell 　 survival 　 and 　 angiogenesis, 4 Cell Adh Migr.　(2010)。与MAGP2的上调相关的微血管密度升高表明在肿瘤血管生成中的作用。参见S.C.　Mok等人，A 　 gene 　 signature 　 predictive 　 for 　 outcome 　 in 　 advanced 　 ovarian 　 cancer 　 identifies 　 a 　 survival 　 factor: 　 microfibril-associated 　 glycoprotein 　 2, 16 Cancer Cell.　521-532 (2009)。在比较皮肤鳞状细胞癌相比于正常皮肤的差异表达基因的研究中，MFAP5也显示显著下调(FC = -44.48)。参见S.H.　Ra等人，Molecular 　 discrimination 　 of 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 from 　 actinic 　 keratosis 　 and 　 normal 　 skin, Mod Pathol　(2011) (预先在线公开，2011年4月1日)。MFAP5还已显示促进卵巢浆液性癌中的肿瘤和内皮细胞存活和内皮细胞运动。参见S.C.　Mok等人，A 　 gene 　 signature 　 predictive 　 for 　 outcome 　 in 　 advanced 　 ovarian 　 cancer 　 identifies 　 a 　 survival 　 factor: 　 microfibril-associated 　 glycoprotein 　 2, 16 Cancer Cell.　521-532 (2009)；K.A.　Spivey等人，A 　 prognostic 　 gene 　 signature 　 in 　 advanced 　 ovarian 　 cancer 　 reveals 　 a 　 microfibril-associated 　 protein 　 (MAGP2) 　 as 　 a 　 promoter 　 of 　 tumor 　 cell 　 survival 　 and 　 angiogenesis, 4 Cell Adh Migr.　(2010)。
已描述下调的基因CD36和ZIC1 (FC = -2.77和-2.48)与肿瘤发生相关，但不与皮肤鳞状细胞癌相关。CD36编码充当血小板和各种细胞系中的血小板反应素受体的蛋白。因为血小板反应素是参与多种粘附过程的广泛分布的蛋白，这种蛋白可具有作为细胞粘附分子的重要作用。已知它结合胶原、血小板反应素，阴离子型磷脂和氧化的LDL。参见M.　Chen等人，Regulation 　 of 　 CD36 　 expression 　 in 　 human 　 melanoma 　 cells, 507 Adv Exp Med Biol.　337-342 (2002)。在肿瘤细胞中CD36表达的调节可在肿瘤生长、转移和血管生成发挥重要作用。已描述了黑色素瘤细胞系中的CD36表达及其下调。参见M.　Chen等人，Regulation 　 of 　 CD36 　 expression 　 in 　 human 　 melanoma 　 cells, 507 Adv Exp Med Biol.　337-342 (2002)；R.　F.　Thorne等人，The 　 integrins 　 alpha3beta1 　 and 　 alpha6beta1 　 physically 　 and 　 functionally 　 associate 　 with 　 CD36 　 in 　 human 　 melanoma 　 cells. 　 Requirement 　 for 　 the 　 extracellular 　 domain 　 OF 　 CD36, 275 J Biol Chem. 　35264-35275 (2000)。然而，尚未描述它与鳞状细胞癌相关。
ZIC1编码在发育期间发挥重要作用的C2H2-型锌指蛋白的ZIC家族的成员。ZIC基因中的突变与先天性异常，例如前脑无裂畸形、内脏异位，以及Dandy-Walker畸形相关。参见J.　Aruga等人，Expression 　 of 　 ZIC 　 family 　 genes 　 in 　 meningiomas 　 and 　 other 　 brain 　 tumors, 10 BMC Cancer　79 (2010)。ZIC1已参与肿瘤发生，显示在胃癌中通过启动子高甲基化的下调。参见L.J.　Wang等人，ZIC1 　 is 　 downregulated 　 through 　 promoter 　 hypermethylation 　 in 　 gastric 　 cancer, 379 Biochem Biophys Res Commun.　　959-963 (2009)。ZIC1已显示在子宫内膜癌，髓母细胞瘤和脑膜瘤中上调。参见J.　Aruga等人，Expression 　 of 　 ZIC 　 family 　 genes 　 in 　 meningiomas 　 and 　 other 　 brain 　 tumors, 10 BMC Cancer　79 (2010)；E.M.　Michiels等人，Genes 　 differentially 　 expressed 　 in 　 medulloblastoma 　 and 　 fetal 　 brain, 1 Physiol Genomics　83-91 (1999)；Y.F.　Wong等人，Identification 　 of 　 molecular 　 markers 　 and 　 signaling 　 pathway 　 in 　 endometrial 　 cancer 　 in 　 Hong 　 Kong 　 Chinese 　 women 　 by 　 genome-wide 　 gene 　 expression 　 profiling, 26 Oncogene　1971-1982 (2007)。
发现SNX21和NPR3都被下调(FC = -3.20和-2.47)。SNX21编码分选连接蛋白家族的成员，其参与细胞内的受体降解和膜运输和分选的调节。参见　C.A.　Worby和J.E.　Dixon, Sorting 　 out 　 the 　 cellular 　 functions 　 of 　 sorting 　 nexins, 3 Nat Rev Mol Cell Biol.　　919-931 (2002)。NPR3是结构上相关但基因上不同的激素/旁分泌因子的家族的一部分，其在血容量、血压、心室肥大、肺动脉高压、脂肪代谢和长骨生长的调节中发挥作用。参见L.R.　Potter等人，Natriuretic 　 peptides, 　 their 　 receptors, 　 and 　 cyclic 　 guanosine 　 monophosphate-dependent 　 signaling 　 functions, 27 Endocr Rev.　47-72 (2006)。尚未描述SNX21和NPR3与肿瘤发生相关，并且它们在皮肤SCC中下调的意义是未知的。
途径：氧化磷酸化 / 线粒体功能障碍
氧化磷酸化和线粒体功能障碍信号转导途径是在703个差异表达基因中最显著富集的两条途径[-log(P-值)分别 = 14.6和10.2]。线粒体在细胞内具有很多功能，并且最熟知的是通过氧化磷酸化产生ATP形式的细胞能量。还已知线粒体在凋亡、细胞增殖中，并且在钙信号转导的调控中发挥重要作用。参见S.　Fulda等人，Targeting 　 mitochondria 　 for 　 cancer 　 therapy, 9 Nat Rev Drug Discov.　447-464 (2010); J.　Lu等人，Implications 　 of 　 mitochondrial 　 DNA 　 mutations 　 and 　 mitochondrial 　 dysfunction 　 in 　 tumorigenesis, 19 Cell Res.　802-815 (2009)。能量代谢的重新编程是癌症的标志之一。正常地，细胞依赖于线粒体氧化磷酸化以提供用于细胞活性的能量。癌细胞的特征在于提高的糖酵解和减少的线粒体呼吸作用。尽管已知很多恶性肿瘤显示线粒体功能障碍和改变的氧化磷酸化，但尚不清楚精确机理。
致癌作用的假定方式之一包括由于氧化磷酸化的改变而生成增加量的活性氧自由基。已知活性氧自由基提供用于细胞增殖的恒定刺激，并且能够导致对核DNA和线粒体DNA二者的进一步破坏。参见J.S. 　Carew和P.　Huang, Mitochondrial 　 defects 　 in 　 cancer, 1 Mol Cancer　9 (2002)。另一机理涉及经由线粒体途径的凋亡调节的缺失，这已在口腔和头部和颈部鳞状细胞癌细胞系中证实。参见C.C.　Lin等人，Berberine 　 induces 　 apoptosis 　 in 　 human 　 HSC-3 　 oral 　 cancer 　 cells 　 via 　 simultaneous 　 activation 　 of 　 the 　 death 　 receptor-mediated 　 and 　 mitochondrial 　 pathway, 27 Anticancer Res　3371-8 (2007)；M.　Zhao等人，Head 　 and 　 neck 　 cancer 　 cell 　 lines 　 are 　 resistant 　 to 　 mitochondrial-depolarization-induced 　 apoptosis, 70 ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec　257-63 (2008)。线粒体功能障碍是常见于很多类型的癌症中，并且已报道在乳腺、胃肠道、肾、膀胱、头部和颈部，前列腺和肺的肿瘤中。参见J.S. 　Carew和P.　Huang, Mitochondrial 　 defects 　 in 　 cancer, 1 Mol Cancer.　9 (2002)。尽管此前并未描述皮肤鳞状细胞癌的发病机理，但线粒体功能/氧化磷酸化的改变可能发挥重要作用。目前正在研究靶向线粒体的药物，并且显示为用于进一步研究的有前景的道路。参见S.　Fulda等人，Targeting 　 mitochondria 　 for 　 cancer 　 therapy, 9 Nat Rev Drug Discov.　　447-464 (2010)。
途径：结肠癌中的多胺调节
多胺调节途径是另一个显著改变的途径[-log(P-值) = 10.5]。多胺是一组脂肪族生物源胺类，包括腐胺、亚精胺和精胺。它们的生物合成中的重要步骤涉及通过鸟氨酸脱羧酶的鸟氨酸的脱羧以产生腐胺，其提供亚精胺和精胺的前体。参见S.K.　Gilmour, Polyamines 　 and 　 nonmelanoma 　 skin 　 cancer, 224 Toxicol Appl Pharmacol.　　249-256 (2007)。已知多胺在细胞内具有很多作用，包括支持生长、维持染色质构象、调节特异性基因表达、离子通道调节、维持膜稳定性、提供真核翻译起始因子5A (IF5A)的合成中的前体，和自由基清除。参见R.A.　Casero等人，Targeting 　 polyamine 　 metabolism 　 and 　 function 　 in 　 cancer 　 and 　 other 　 hyperproliferative 　 diseases, 6 Nat Rev Drug Discov.　　373-390 (2007)。已确定多胺代谢失常在前列腺癌(参见N.　Palavan-Unsal等人，The 　 function 　 of 　 poliamine 　 metabolism 　 in 　 prostate 　 cancer, 28 Exp Oncol.　　178-186 (2006))、结肠癌(参见L.J.　Wang等人，ZIC1 　 is 　 downregulated 　 through 　 promoter 　 hypermethylation 　 in 　 gastric 　 cancer, 379 Biochem Biophys Res Commun.　959-963 (2009))和非黑色素瘤皮肤癌中最为显著。
多胺和鸟氨酸脱羧酶活性的增加已与皮肤肿瘤发生相关联，并且已发现它们的水平在人非黑色素瘤皮肤癌中升高。参见C.A.　Elmets和M.　Athar, Targeting 　 ornithine 　 decarboxylase 　 for 　 the 　 prevention 　 of 　 nonmelanoma 　 skin 　 cancer 　 in 　 humans, 3 Cancer Prev Res (Phila).　8-11 (2010)。鼠模型已证实升高的多胺水平在皮肤癌症发展中具有病因作用。参见S.K.　Gilmour, Polyamines 　 and 　 nonmelanoma 　 skin 　 cancer, 224 Toxicol Appl Pharmacol.　　249-256 (2007)。此外，这些动物模型已证实使用多胺合成的口服和局部抑制剂抑制皮肤癌。鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂α-二氟甲基鸟氨酸，已显示降低人皮肤中的多胺组织水平。参见D.S.　Alberts等人，Chemoprevention 　 of 　 human 　 actinic 　 keratoses 　 by 　 topical 　 2-(difluoromethyl)-dl-ornithine, 9 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.　1281-1286 (2000)；H.H.　Bailey等人，A 　 randomized, 　 double-blind, 　 placebo-controlled 　 phase 　 3 　 skin 　 cancer 　 prevention 　 study 　 of 　 {alpha}-difluoromethylornithine 　 in 　 subjects 　 with 　 previous 　 history 　 of 　 skin 　 cancer, 3 Cancer Prev Res (Phila).　35-47 (2010)。在具有在先的皮肤癌病史的患者中使用口服α-二氟甲基鸟氨酸的随机双盲安慰剂对照的3期皮肤癌预防研究展现了新基底细胞癌的显著减少。参见H.H.　Bailey等人，A 　 randomized, 　 double-blind, 　 placebo-controlled 　 phase 　 3 　 skin 　 cancer 　 prevention 　 study 　 of 　 {alpha}-difluoromethylornithine 　 in 　 subjects 　 with 　 previous 　 history 　 of 　 skin 　 cancer, 3 Cancer Prev Res (Phila).　35-47 (2010)。另一个使用局部α-二氟甲基鸟氨酸随机安慰剂对照的IIb期研究证实了已有光线性角化病的显著减少。参见D.S.　Alberts等人，Chemoprevention 　 of 　 human 　 actinic 　 keratoses 　 by 　 topical 　 2-(difluoromethyl)-dl-ornithine, 9 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.　1281-1286 (2000)。关于抑制这个途径的更多工作可提供在非黑色素瘤皮肤癌治疗中有效的化疗试剂。
途径：蛋白泛素化途径
蛋白泛素化途径在途径分析中也是显著的[-log(P-值) = 8.8]。泛素是确定蛋白通过蛋白酶体依赖途径降解或通过不依赖蛋白酶体的途径进行信号转导或运输事件的分子标记物。受到泛素化调节的蛋白控制多种细胞进程，包括细胞增殖、信号转导、凋亡、转录调节、受体调控和内吞。参见S.R.　Ande等人，The 　 ubiquitin 　 pathway: 　 an 　 emerging 　 drug 　 target 　 in 　 cancer 　 therapy, 625 Eur J Pharmacol.　199-205 (2009)；D.　Hoeller and I.　Dikic, Targeting 　 the 　 ubiquitin 　 system 　 in 　 cancer 　 therapy, 458 Nature　438-444 (2009)。致癌作用的机制之一是通过调节蛋白(包括肿瘤抑制因子)的泛素依赖性降解的改变，和致癌蛋白的异常稳定化。参见S.Y.　Fuchs, De-regulation 　 of 　 ubiquitin-dependent 　 proteolysis 　 and 　 the 　 pathogenesis 　 of 　 malignant 　 melanoma, 24 Cancer Metastasis Rev.　329-338 (2005)。
泛素途径的反常已参与来自肺、胃、结肠和直肠的癌症，并且参与淋巴增殖性疾病。参见D.　Hoeller等人，Ubiquitin 　 and 　 ubiquitin-like 　 proteins 　 in 　 cancer 　 pathogenesis, 6 Nat Rev Cancer　776-788 (2006)。已描述了皮肤恶性肿瘤，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌和黑色素瘤中的泛素途径中的失常。参见S.Y.　Fuchs, De-regulation 　 of 　 ubiquitin-dependent 　 proteolysis 　 and 　 the 　 pathogenesis 　 of 　 malignant 　 melanoma, 24 Cancer Metastasis Rev.　329-338 (2005)；K.　Nakayama, Growth 　 and 　 progression 　 of 　 melanoma 　 and 　 non-melanoma 　 skin 　 cancers 　 regulated 　 by 　 ubiquitination, 23 Pigment Cell Melanoma Res.　　338-351 (2010)。蛋白泛素化途径涉及蛋白的复杂网络，包括E3泛素连接酶、去泛素化酶、蛋白酶体，和已经在癌症治疗中被靶向的E1活化酶。参见S.R.　Ande等人，The 　 ubiquitin 　 pathway: 　 an 　 emerging 　 drug 　 target 　 in 　 cancer 　 therapy, 625 Eur J Pharmacol.　199-205 (2009)；D.　Hoeller和I.　Dikic, Targeting 　 the 　 ubiquitin 　 system 　 in 　 cancer 　 therapy, 458 Nature　438-444 (2009)；D.　Hoeller等人，Ubiquitin 　 and 　 ubiquitin-like 　 proteins 　 in 　 cancer 　 pathogenesis, 6 Nat Rev Cancer　776-788 (2006)。硼替佐米是靶向蛋白酶体的抗癌药物，并且已批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的患者。参见D.　Hoeller等人，Ubiquitin 　 and 　 ubiquitin-like 　 proteins 　 in 　 cancer 　 pathogenesis, 6 Nat Rev Cancer　776-788 (2006)。目前，正在研究靶向蛋白酶体和泛素化途径中的其他蛋白的很多药物，并且正在进行多个有前景的临床试验。参见D.　Hoeller和I.　Dikic, Targeting 　 the 　 ubiquitin 　 system 　 in 　 cancer 　 therapy, 458 Nature　438-444 (2009)；D.　Hoeller等人，Ubiquitin 　 and 　 ubiquitin-like 　 proteins 　 in 　 cancer 　 pathogenesis, 6 Nat Rev Cancer　776-788 (2006)。
微阵列研究中的多个基因(上调基因S100A8、S100A9 、 MMP1和下调基因MFAP5)与此前比较鳞状细胞癌与正常皮肤的DNA微阵列研究重叠。参见S.H.　Ra等人，Molecular 　 discrimination 　 of 　 cutaneous 　 squamous 　 cell 　 carcinoma 　 from 　 actinic 　 keratosis 　 and 　 normal 　 skin, Mod Pathol　(2011) (预先在线公开，2011年4月1日)。本研究中富集的分子途径都没有在此前研究中确定为显著富集的。然而，所有这些途径均已描述与恶性肿瘤相关联。
实施例 2 ：鳞状细胞癌的确定
从福尔马林固定，石蜡包埋的来自人的组织样品分离总RNA。使用KRT9和C15orf48 Taqman探针/引物和1 μg的总RNA进行多重PCR (PCR机器是Applied Biosystems 7500快速实时PCR系统)。C15orf48的CT值低于KRT9的CT值，表明所述样品是鳞状细胞癌。
实施例 3 ：假性上皮瘤样增生的确定
从福尔马林固定，石蜡包埋的来自人的组织样品分离总RNA。使用KRT9和C15orf48 Taqman探针/引物和1 μg的总RNA进行多重PCR (PCR机器是Applied Biosystems 7500快速实时PCR系统)。C15orf48的CT值高于KRT9的CT值，表明所述样品是假性上皮瘤样增生。
用于区分生物样品中的皮肤鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法，所述生物样品可来自人，所述方法包括：
(a) 从所述样品分离总RNA；
(b) 使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR；
(c) 获得KRT9的CT值；和
(d) 获得C15orf48的CT值，
其中，如果C15orf48的CT值低于KRT9的CT值，则所述样品是皮肤鳞状细胞癌，和
其中，如果C15orf48的CT值高于KRT9的CT值，则所述样品是假性上皮瘤样增生。
用于测定生物样品的诊断试剂盒，所述试剂盒包括用于检测KRT9的试剂，用于检测C15orf48的试剂，可用于促进所述检测的一种或多种试剂，和使用所述试剂盒的说明。
用于区分皮肤鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法，包括获得待测定的样品，和对所述样品进行基因表达微阵列分析。
所述基因表达微阵列可以通过实时PCR测量KRT9和C15orf48 mRNA的水平。
当通过测量KRT9和C15orf48的水平，对C15orf48获得的CT值低于对KRT9获得的CT值时，可确定皮肤鳞状细胞癌。
当通过测量KRT9和C15orf48的水平，对C15orf48获得的CT值高于对KRT9获得的CT值时，可确定假性上皮瘤样增生。
使用差异表达基因作为皮肤鳞状细胞癌的预后标记物的方法。
使用分子途径作为皮肤鳞状细胞癌的治疗靶标的方法。
所述分子途径可选自氧化磷酸化、结肠癌中的多胺调节，线粒体功能障碍和蛋白泛素化组成的列表。
用于确定生物样品中的鳞状细胞癌的方法，包括：
(a) 获得所述生物样品；
(b) 从所述样品分离总RNA；
(c) 使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR；
(d) 获得KRT9的CT值，
(e) 获得C15orf48的CT值；和
(f) 使用所述CT值确定鳞状细胞癌，其中C15orf48的CT值低于KRT9的CT值。
用于确定生物样品中的假性上皮瘤样增生的方法，所述生物样品可来自人，所述方法包括：
(a) 获得所述生物样品；
(b) 从所述样品分离总RNA；
(c) 使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR；
(d) 获得KRT9的CT值，
(e) 获得C15orf48的CT值；和
(f) 使用所述CT值确定鳞状细胞癌，其中C15orf48的CT值高于KRT9的CT值。
用于区分生物样品中的鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法，所述生物样品可来自人，所述方法包括：
(a) 从所述样品分离总RNA；
(b) 使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR；
(c) 获得KRT9的CT值；和
(d) 获得C15orf48的CT值，
其中，如果C15orf48的CT值低于KRT9的CT值，则所述样品是鳞状细胞癌，和
其中，如果C15orf48的CT值高于KRT9的CT值，则所述样品是假性上皮瘤样增生。
本文引用的所有出版物，包括以下所述，出于所有目的通过引用全部清楚地并入本文中。　　
。

Claims (15)

1.用于区分生物样品中的皮肤鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法，包括：
(a) 从所述样品分离总RNA；
(b) 使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR；
(c) 获得KRT9的CT值；和
(d) 获得C15orf48的CT值，
其中，如果C15orf48的CT值低于KRT9的CT值，则所述样品是皮肤鳞状细胞癌，和
其中，如果C15orf48的CT值高于KRT9的CT值，则所述样品是假性上皮瘤样增生。
2.权利要求1的方法，其中所述样品得自于人。
3.用于测定生物样品的诊断试剂盒，所述试剂盒包括用于检测KRT9的试剂，用于检测C15orf48的试剂，可用于促进所述检测的一种或多种试剂，和使用所述试剂盒的说明。
4.用于区分皮肤鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法，包括获得待测定的样品，和对所述样品进行基因表达微阵列分析。
5.使用差异表达基因作为皮肤鳞状细胞癌的预后标记物的方法。
6.使用分子途径作为皮肤鳞状细胞癌的治疗靶标的方法。
7.权利要求6的方法，其中所述分子途径选自氧化磷酸化、结肠癌中的多胺调节，线粒体功能障碍和蛋白泛素化组成的列表。
8.权利要求4的方法，其中所述基因表达微阵列通过实时PCR测量KRT9和C15orf48 mRNA的水平。
9.权利要求4的方法，其中，当通过测量KRT9和C15orf48的水平，对C15orf48获得的CT值低于对KRT9获得的CT值时，确定皮肤鳞状细胞癌。
10.权利要求4的方法，其中，当通过测量KRT9和C15orf48的水平，对C15orf48获得的CT值高于对KRT9获得的CT值时，确定假性上皮瘤样增生。
11.用于确定生物样品中的鳞状细胞癌的方法，包括：
(a) 获得所述生物样品；
(b) 从所述样品分离总RNA；
(c) 使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR；
(d) 获得KRT9的CT值，
(e) 获得C15orf48的CT值；和
(f) 使用所述CT值确定鳞状细胞癌，其中C15orf48的CT值低于KRT9的CT值。
12.用于确定生物样品中的假性上皮瘤样增生的方法，包括：
(a) 获得所述生物样品；
(b) 从所述样品分离总RNA；
(c) 使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR；
(d) 获得KRT9的CT值，
(e) 获得C15orf48的CT值；和
(f) 使用所述CT值确定鳞状细胞癌，其中C15orf48的CT值高于KRT9的CT值。
13.权利要求11或权利要求12的方法，其中所述样品得自于人。
14.用于区分生物样品中的鳞状细胞癌与假性上皮瘤样增生的方法，包括：
(a) 从所述样品分离总RNA；
(b) 使用KRT9和C15orf48探针/引物和所述分离的RNA进行多重PCR；
(c) 获得KRT9的CT值；和
(d) 获得C15orf48的CT值，
其中，如果C15orf48的CT值低于KRT9的CT值，则所述样品是鳞状细胞癌，和
其中，如果C15orf48的CT值高于KRT9的CT值，则所述样品是假性上皮瘤样增生。
15.权利要求14的方法，其中所述样品得自于人。
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