MX2008013540A

MX2008013540A - Solucion de aminoacidos pediatrica para nutricion parenteral.

Info

Publication number: MX2008013540A
Application number: MX2008013540A
Authority: MX
Inventors: Ortrud Brand; Thorsten Erbe; Georg Achleitner; Norbert Feichtinger
Original assignee: Fresenius Kabi Gmbh
Priority date: 2006-04-20
Filing date: 2007-03-05
Publication date: 2008-10-31
Also published as: CN104524542A; AR060555A1; TWI429405B; JP2009534323A; CA2647087A1; EA200870451A1; EP2007348A1; AU2007241469A1; EA015709B1; CN101420933A; US20090203626A1; EP2007348B1; TW200740380A; DE102006018293A1; AU2007241469B2; US8377876B2; WO2007121807A1; KR20090010050A; BRPI0710298A2; ZA200807860B

Abstract

La presente invención se refiere a una solución de aminoácidos para la nutrición parenteral de pacientes pediátricos; la solución de aminoácidos provee una concentración incrementada de glutamina, tirosina, cisteína y taurina, mientras que las concentraciones de fenilalanina y metionina son pequeñas; la glutamina y la tirosina se proporcionan bajo la forma de oligopéptidos.

Description

SOLUCION DE AMINOACIDOS PEDIATRICA PARA NUTRICION PARENTERAL MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se relaciona con una solución de aminoácidos para nutrición parenteral que comprende aminoácidos de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1. En particular, la solución es apropiada para la nutrición parenteral de bebés prematuros y neonatos, bebés, y niños pequeños, como suplemento parenteral o en combinación con otras soluciones nutritivas como nutrición parenteral total (TPN). Además, la invención se relaciona con un método para preparar estas soluciones de aminoácidos. Si la nutrición completa no puede ser asegurada a través de la ruta oral/enteral, se indica una terapia de nutrición parenteral completa o adicional. En este caso, el alimento se toma por vía intravenosa. En particular, esto es necesario cuando hay una obstrucción del tracto gastrointestinal. En los bebés prematuros y los neonatos, los bebés, y los niños pequeños ocurren frecuentemente malformaciones o inflamaciones del intestino. Los ejemplos de éstas incluyen los trastornos inflamatorios del intestino, tales como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, etcétera, y las fístulas gastrointestinales, los trastornos malignos del intestino, el síndrome de intestino corto o el desarrollo inapropiado del intestino en el momento del nacimiento. Además, la nutrición parenteral puede ser indicada en el área perioperativa, en pacientes en terapia intensiva, en casos de sepsis o en diarrea resistente a terapia. Una solución de aminoácidos apropiada para bebés y niños pequeños presenta diferencias importantes en los requerimientos del patrón de aminoácidos de las soluciones de aminoácidos para adultos. Sobre la base del peso corporal, los niños pequeños requieren distintivamente más aminoácidos. Del mismo modo, el metabolismo de un niño pequeño difiere del de un adulto. Diversos aminoácidos considerados no esenciales para los adultos deben considerarse esenciales para los bebés prematuros y los neonatos, y para los niños pequeños, ya que el cuerpo mismo es capaz de sintetizar estos aminoácidos en cantidades apropiadas solamente después de una cierta edad. Aunque otros aminoácidos pueden ser sintetizados aún por los niños pequeños, esto tiene lugar a una velocidad menor que en el caso de los adultos. Por lo tanto, cuando se la emplea para bebés prematuros y neonatos, y niños pequeños, es posible usar una solución de aminoácidos diseñada para adultos si aquellos presentan señales de deficiencia y/o exceso de aminoácidos particulares. En particular, este es el caso de los aminoácidos glutamina, tirosina, cisteína, taurina, metionina y fenilalanina. Como el metabolismo de los aminoácidos aún no está bien desarrollado en bebés prematuros y neonatos en particular, el equilibrio de la mezcla es particularmente importante, ya que es más difícil compensar cualquier irregularidad en el cuerpo joven. Además, es necesario considerar una nutrición parenteral precisa y continua como particularmente importante para los bebés prematuros y los neonatos, y para los niños pequeños, cuando éstos la necesitan, ya que el cuerpo aún no ha acumulado sus propias reservas definitivas, con las cuales podría aliviar posibles señales de deficiencia. El metabolismo de los niños comienza a aproximarse al de los adultos solamente a una edad de más de 2 años. Aunque la solución de aminoácidos de la invención está específicamente adaptada para las necesidades de pacientes pediátricos, también se concibe su uso en adultos que puedan presentar señales de deficiencias similares, debido a alteraciones patofisiológicas en el metabolismo. En particular, este es el caso de los pacientes con trastornos renales o hepáticos. Por consiguiente, es indispensable redefinir el patrón de aminoácidos de una solución de aminoácidos para la nutrición parenteral de bebés prematuros y neonatos, y niños pequeños, teniendo en cuenta una amplia variedad de criterios, como se describirá en detalle más adelante. Respecto de esto, no solamente es crucial la cantidad de los aminoácidos individuales, sino también el modo de administración y una buena transferencia tecnológica en la preparación de la solución; en particular, esto se aplica a las condiciones de esterilización. En EP 0 148 680 A1 se describe una solución de aminoácidos que es apropiada para los requerimientos pediátricos de la nutrición parenteral. Los aminoácidos cisteína, taurina y tirosina se caracterizan como semi-esenciales. En DE 2531201 A1 se indica cómo es posible obtener un balance de nitrógeno apropiado con soluciones de aminoácidos pediátricos parenterales. También hay una discusión de las ventajas de la administración de cantidades adaptadas de aminoácidos libres, en comparación con la administración de hidrolizados de proteínas. En WO91/16067 A1 se describe el uso de oligopéptidos para una solución de nutrición parenteral que puede emplearse con fines pediátricos. El uso general de los oligopéptidos, especialmente los tri y dipéptidos, en soluciones de aminoácidos para nutrición parenteral, y los efectos beneficiosos sobre la solubilidad y la estabilidad del producto asociados con ellos, se describen en US 5 432 160, DE 31 08 079 C2, EP 0 087 751 A1 y EP 0 087 750 B1. Ninguna de las publicaciones anteriores indica que sea posible al usar oligopéptidos para proporcionar aminoácidos para administrar cantidades de aminoácidos particulares que se hallen presentes a un nivel distinto del descripto con anterioridad, pero que sean más apropiados para el desarrollo del cuerpo neonatal. Por consiguiente, la invención se basa en el objeto de proporcionar una solución de aminoácidos para nutrición parenteral que tiene un patrón de aminoácidos que está específicamente adaptado a las necesidades de los bebés prematuros y los neonatos, los bebés y los niños pequeños, y que provee todos los aminoácidos necesarios, en una cantidad y una relación adecuada. Respecto de esto, se presta una atención particular a la provisión de cantidades apropiadas de los aminoácidos glutamina, tirosina, cisterna y taurina, en una forma fácil de metabolizar, y a la reducción asociada de los aminoácidos, ácido glutámico, fenilalanina y metionina. El objeto se alcanza proporcionando una solución de aminoácidos para nutrición parenteral de pacientes pediátricos como se indica en reivindicación 1 , y el uso de la reivindicación 13. Otro objeto de la invención se relaciona con la provisión de una nutrición parenteral completa, que provee todos los aminoácidos requeridos en una cantidad y una relación adecuada. El objeto se alcanza proporcionando una composición medicinal como se indica en reivindicación 16, y el uso de la reivindicación 18. Otro objeto que se relaciona con la optimización del método de esterilización de una solución de la invención se alcanza de acuerdo con la reivindicación 18. Se indican modalidades ventajosas en las reivindicaciones adjuntas. Dependiendo del peso corporal y el estado de desarrollo del bebé prematuro y el neonato, en la nutrición parenteral no debería superarse un volumen de 100-160 mi por kg de peso corporal (BW) y día. Con el fin de evitar concentraciones locales excesivas durante la administración, y a la vez, de asegurar la miscibilidad con otros componentes, tales como soluciones de carbohidratos, grasas, electrolitos, vitaminas y elementos traza, sin que de este modo se exceda el límite de volumen, la solución de aminoácidos comprende 3-30% p/p de bloques de construcción de proteínas, preferiblemente 5-20% p/p de bloques de construcción de proteínas, y en particular preferiblemente 7-15% p/p de bloques de construcción de proteínas. Preferiblemente, los bloques de construcción de proteínas toman la forma de aminoácidos libres, di o tripéptidos, y el contenido de péptidos con una longitud de cadena mayor que 5, o de proteínas, es menor que 5% de los bloques de construcción de proteínas, preferiblemente menor que 1%. La solución de aminoácidos para nutrición parenteral de bebés prematuros y neonatos, bebés, y niños pequeños difiere de las soluciones de aminoácidos para nutrición parenteral usuales para adultos en el contenido cuantitativo y el patrón de aminoácidos. En contraste con los adultos, en los cuales, para un peso constante, la síntesis y la degradación de proteínas están aproximadamente equilibradas, es necesario que la síntesis sea marcadamente predominante en los bebés prematuros y los neonatos, y en los niños pequeños, debido al crecimiento rápido de la masa corporal. Por esta razón, el requerimiento diario de aminoácidos en estos pacientes, sobre la base del peso corporal, es distintivamente mayor en comparación con el de los adultos. La dosis diaria de los bloques de construcción de proteínas administrados con la solución de aminoácidos es de 2-4 g, preferiblemente 2.5-3.5 g por kilogramo de peso corporal, con el fin de satisfacer el requerimiento diario total del paciente pediátrico. Para los cálculos normales se usa una cantidad de 3 g de bloques de construcción de proteínas por kilogramo de peso corporal. Todos los aminoácidos indicados pueden proporcionarse en forma libre o bajo la forma de sus precursores. Si los aminoácidos han de proporcionarse bajo la forma de sus precursores, las cantidades indicadas para los aminoácidos solamente se relacionan con la porción de aminoácido de los precursores. En todos los casos, preferiblemente se emplean aminoácidos levógiros. Los bebés prematuros y los neonatos, y los niños pequeños, además del requerimiento diario incrementado, tienen un metabolismo de cierto modo diferente del de los adultos, ya que diversos aminoácidos se forman y/o se degradan a una velocidad comparativamente reducida. Algunos aminoácidos que son sintetizados en forma endógena en los adultos, por lo que se consideran no esenciales, no pueden formarse apropiadamente de forma endógena en los bebés prematuros y los neonatos, y en los niños pequeños, por lo que en estos casos es necesario considerarlos como esenciales o semi-esenciales. Estos aminoácidos, cuyo suministro resulta particularmente importante, son la cisteína, la tirosina, la glutamina y la taurina. Otros aminoácidos son degradados solamente a una velocidad reducida por los bebés prematuros y los neonatos, y los niños pequeños, incluyendo la fenilalanina y la metionina. La glutamina es el aminoácido más común. Se halla en grandes cantidades en el plasma y los músculos. La glutamina ha de considerarse como indispensable, especialmente para las células con una tasa de mitosis elevada. Estas incluyen, por ejemplo, células tales como linfocitos y enterocitos. Por consiguiente, un suministro apropiado de glutamina asegura, entre otros, un sistema inmune en funcionamiento. Más aún, la glutamina es esencial para la construcción y el mantenimiento de la masa muscular. Como el cuerpo del recién nacido no puede producir glutamina en una cantidad suficiente por sí solo, un suministro apropiado de este aminoácido durante la nutrición parenteral es particularmente importante. Esto también se aplica con relación a la síntesis de purinas y pirimidinas. La glutamina es un precursor de estos bloques de construcción de ADN. Por ende, la glutamina es particularmente importante en el cuerpo en crecimiento de un bebé prematuro y un neonato, y de un niño pequeño, en el cual la división celular se da con frecuencia. Además de esto, la glutamina es un precursor del glutatión, que tiene una participación importante como antioxidante. Debido a estas razones, la composición parenteral de la invención comprende una proporción incrementada de glutamina, que asciende hasta 9-30 g, preferiblemente 11-25 g, y en particular preferiblemente 13-20 g de glutamina por cada 100 g de aminoácidos (AA). La dosis diaria de glutamina empleada por kilogramo de peso corporal es de 0.25-0.90 g, preferiblemente 0.3-0.75 g, y en particular preferiblemente 0.39-0.6 g. Otro aminoácido considerado no esencial en adultos, la tirosina, debe considerarse esencial, al menos en una cierta medida, en los bebés prematuros y los neonatos, y los niños pequeños. La capacidad del cuerpo del recién nacido de sintetizar tirosina a partir de fenilalanina solamente es muy limitada, o directamente es inexistente. La razón es la expresión deficiente de la enzima responsable de esto, la fenilalanina hidroxilasa. Como consecuencia, se reduce simultáneamente la degradación de fenilalanina, en comparación con el cuerpo adulto. Además de su función general como bloque de construcción para proteínas, la tirosina es un precursor de la norepinefrina, la dopamina, la tiroxina y otras hormonas. Por lo tanto, un suministro apropiado de tirosina es muy importante para un equilibrio hormonal controlado, y para la estructura del sistema nervioso. Por estas razones, la composición parenteral comprende una proporción incrementada de tirosina fácil de metabolizar, que asciende hasta 1-4 g, preferiblemente 1.2-3 g, y en particular preferiblemente 1.5-2.5 g de tirosina por cada 100 g de aminoácidos. La dosis diaria de tirosina empleada por kilogramo de peso corporal es de 30-120 mg, preferiblemente 35-90 mg, y en particular preferiblemente 45-75 mg. La tirosina y la fenilalanina compiten entre sí por las vías de transporte hacia los tejidos. Por consiguiente, un nivel elevado de fenilalanina inhibe la asimilación de tirosina. Debido a la degradación reducida de fenilalanina por un lado, y para mantener la cantidad total de aminoácidos aromáticos constantes con relación a los otros aminoácidos (AA) por el otro, se reduce la cantidad de fenilalanina en la solución de aminoácidos de la invención. La cantidad total de aminoácidos aromáticos no debería exceder 7 g/100 g de AA, preferiblemente 6 g/100 g de AA, y en particular preferiblemente 5.6 g/100 g de AA. La composición parenteral comprende 3-5 g/100 g de AA, preferiblemente 3.3-4 g/100 g de AA, y en particular preferiblemente 3.5-3.8 g/100 g de AA de fenilalanina. La relación entre la tirosina y la fenilalanina es de entre 1 :1 y 1 :3, preferiblemente entre 1 :1.3 y 1 :2.5, y en particular preferiblemente entre 1 :1.5 y 1 :2. Debido a la actividad reducida de las enzimas cisteína sulfinato descarboxilasa y cistationasa, el metabolismo de transsulfuración en los bebés prematuros, los neonatos y los niños pequeños es apenas detectable. Por consiguiente, la síntesis de cisteína a partir de metionina, y de taurina a partir de cisteína, solamente tiene lugar a velocidades muy reducidas, o no ocurre en lo absoluto. Por ende, la cisteína y la taurina han de ser consideradas esenciales para el cuerpo del recién nacido. Sin embargo, la taurina en particular tiene una participación importante en el desarrollo de los bebés prematuros y los neonatos, y de los niños pequeños, en el desarrollo del sistema nervioso central, el sistema digestivo, la visión y la audición, y el equilibrio de calcio en las células en general y las células nerviosas en particular. Además de su función como bloque de construcción de proteínas, la cisteína también puede actuar como precursor del tripéptido glutatión, que tiene una participación importante en la prevención del estrés oxidativo. Se ha descubierto que el cuerpo del recién nacido puede aceptar fácilmente grandes cantidades de taurina, aún en comparación con las dosis usuales. Por esta razón, se incrementan las cantidades relativas de cisteína y taurina en la composición, mientras se reduce la cantidad de metionina. La cantidad total de cisteína, taurina y metionina no excede los 5 g/100 g de AA, pero es de al menos 2 g/ 00 g de AA. La composición comprende 0.3-1.5 g de cisteína/100 g de AA, preferiblemente 0.5-1 g/100 g de AA. Además, la composición comprende 0.3-2 g de taurina/100 g de AA, preferiblemente 0.7-1.5 g/ 00 g de AA. Como la cisteína es inestable como aminoácido libre en soluciones acuosas, y en particular, no permite la esterilización térmica, la cisteína preferiblemente se emplea bajo la forma del precursor N-acetil-L-cisteína. La administración bajo la forma de otros precursores, especialmente bajo la forma de oligopéptidos, es igualmente posible dentro del alcance de la invención. Ha sido imposible preparar soluciones de aminoácidos que comprenden glutamina y tirosina en cantidades apropiadas sin usar oligopéptidos estables y fácilmente solubles. La solubilidad de ambos aminoácidos libres es baja. Además, el uso de glutamina libre no permite la esterilización térmica. Por esta razón, en el pasado comúnmente se ha empleado ácido glutámico como sustituto de la glutamina. El ácido glutámico y la glutamina se hallan en equilibrio metabólico en el cuerpo, pero su interconversión endógena solamente es posible de forma limitada. Por ende, el ácido glutámico no puede considerarse un sustituto completo de la glutamina. Se ha descubierto que la administración de grandes cantidades de ácido glutámico resulta en efectos excitatorios y produce una súper-reactividad en la estimulación de las células nerviosas, que posiblemente conduce a la muerte de las células [Barinaga (1990) Science 247:20-22]. En contraste, ha sido posible descubrir que la administración de cantidades incrementadas de glutamina no es dañina. Además, la dosis diaria requerida de ácido glutámico puede ser ciertamente abarcada por una asimilación incrementada de glutamina. Por lo tanto, una nutrición parenteral apropiada también es posible en ausencia completa de ácido glutámico, si se asegura su suministro básico con dosis de glutamina apropiadamente elevadas. Por esta razón, las cantidades proporcionadas de glutamina en la composición de la invención también exceden claramente las cantidades usadas hasta la actualidad. El problema de estabilidad y solubilidad se soluciona proporcionando la glutamina bajo la forma de un oligopéptido, en particular, un tri o dipéptido. Los ejemplos de tripéptidos son X'-GIn-X, X'-X-GIn y Gln-X'-X. Los ejemplos de dipéptidos son Gln-X y X-Gln. X y X' son cualquier aminoácido de ocurrencia natural, y preferiblemente se usa alanina y glicina. Del mismo modo, el aminoácido tirosina libre tiene la desventaja de una solubilidad muy baja. En el pasado, la baja solubilidad de la tirosina ha resultado en la necesidad de preparar soluciones de aminoácidos con una concentración total menor que la ideal, de aproximadamente 10% p/p de bloques de construcción de proteínas (7-15% p/p de bloques de construcción de proteínas), para usar tirosina libre y retener el mismo patrón de aminoácidos. Por consiguiente, hasta la fecha, el contenido de tirosina en las soluciones de aminoácidos para nutrición parenteral ha sido cubierto por la acetil-tirosina, que es más soluble. Sin embargo, la acetil-tírosina no es fácilmente metabolizada por el cuerpo humano [Magnusson et al. (1989) Metabolism 38:957-961], y en particular, esto se aplica al cuerpo del recién nacido. Nuevamente, una solución preferida para el problema consiste en proporcionar la tirosina bajo la forma de un oligopéptido, en particular, un tri o dipéptido. Los ejemplos de tripéptidos son X'-Tyr-X, X'-X-Tyr y Tyr-X'-X. Los ejemplos de dipéptidos son Tyr-X y X-Tyr. X y X' son cualquier aminoácido de ocurrencia natural, y preferiblemente se usa alanina y glicina. La provisión de la glutamina y la tirosina bajo la forma de los oligopéptidos mencionados, que se metabolizan rápidamente, permite preparar una solución de aminoácidos completa esterilizada por medios térmicos, que simultáneamente presenta una estabilidad elevada y una vida de almacenamiento prolongada. Sorprendentemente, se ha descubierto que es posible realizar una esterilización térmica a temperaturas de esterilización mayores que las usuales (>121°C), con la misma eficiencia de esterilización (definida por un valor constante FO) y con una estabilidad mayor de los oligopéptidos. En este aspecto, la temperatura de esterilización preferiblemente es de >124°C, y en particular preferiblemente, es de >127°C. El pH preferiblemente es de entre 5 y 6.5. Es posible reducir los tiempos de retención para la esterilización térmica usando mayores temperaturas. Bajo las condiciones preferidas, se hallan cantidades de productos de degradación distintivamente menores en el producto esterilizado (ejemplo 3).

Para la nutrición parenteral total, la solución de aminoácidos de la invención puede mezclarse antes de la administración con otros componentes de la dieta parenteral, para proporcionar una composición que satisfaga los requerimientos de una nutrición completa. El requerimiento de calorías con relación al peso corporal es mayor en bebés prematuros y neonatos, y niños pequeños, debido a la fase de crecimiento, en comparación con los adultos. El cuerpo del recién nacido requiere una dosificación diaria de 80-190 kcal/kg, preferiblemente 90-120 kcal/kg, y este rango cae hasta 75-90 kcal/kg para los niños pequeños de más de un año de edad, y debajo de este rango para niños mayores. Respecto de esto, es preferible que los aminoácidos proporcionados en la terapia de nutrición parenteral tengan como único fin la construcción de proteínas y los procesos metabólicos necesarios, y que no sirvan para la ingesta energética general. Por ende, una nutrición parenteral completa solamente provee 10-20% de la energía como bloques de construcción de proteínas, 30-60% es proporcionado por los carbohidratos, preferiblemente la glucosa, y el 30-50% restante es proporcionado por las grasas. Los electrolitos, las vitaminas y los elementos traza completan la composición dietaria parenteral. Se sabe que los aminoácidos no pueden ser almacenados junto con las grasas y los carbohidratos debido a los problemas de estabilidad emergentes. Por lo tanto, estos componentes de la nutrición parenteral se mezclan unos con otros solamente poco después de la administración bajo condiciones estériles. Esta mezcla previa a la administración resulta en una pérdida de tiempo considerable. El problema ha sido solucionado con bolsas de cámaras múltiples con sellos separables, como se describe, por ejemplo en EP 1396249. El uso de este sistema también es apropiado para la administración de Neoven de acuerdo con la presente invención. La invención se explica con mayor detalle en los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Las propiedades de la solución de aminoácidos de la invención se indican en el siguiente cuadro, sobre una base de volumen de 1000 mi. Se indican los rangos posibles de las cantidades, los rangos preferidos de las cantidades, la dosis diaria preferida y un ejemplo específico de las cantidades.

Solución de Rangos posibles Rangos preferidos Dosis diaria infusión de Ejemplo de cantidades de cantidades preferida por kg 1000 mi: L-Leuc¡na 5-20 g 9-12 g 150-610 mg 10.8 g L-lsoleuc¡na 3-8 g 4-6 g 90-250 mg 4.8 g L-Lisina 5-15 g 7-10 g 150-450 mg 8.6 g L-Metion¡na 1-3 g 1.5-2.5 g 30-90 mg 2.0 g L-Fenilalanina 3-5 g 3.3-4 g 90- 50 mg 3.6 g L-Treonina 3-8 g 5-6 g 90-250 mg 5.5 g L-Triptofano 1-4 g 1.5-2.8 g 30-120 mg 2.2 g L-Valina 3-8 g 5-6 g 90-250 mg 5.5 g L-Arginina 3-12 g 6-9 g 90-370 mg 8.0 g L-Histidina 1.5-6 g 2-4 g 45-180 mg 3.2 g L-Alanina 5-15 g 8-12 g 150-450 mg 9.7 g Glicina 1.5-6 g 2.5-4 g 45-180 mg 3.2 g Glicil-L-tirosina 0.7-5 g 2-3.3 g 20-150 mg 2.7 g L-Tirosina 1 -4 g 1.5-2.5 g 30-120 mg 2.0g* L-Prolina 5-15 g 7-10 g 150-450 mg 8.6 g L-Serina 3-8 g 4-6 g 90-250 mg 5.8 g L-Cisteina 0.7 g 0.3-1.5 g 0.5-1 g 9-45 mg (acetil) (1 -0 g) bajo la forma de L-alanil-L-glutamina * bajo la forma de glicil-L-tirosina AA = aminoácidos EAA = aminoácidos esenciales BCAA = aminoácidos de cadena ramificada EJEMPLO 2 Una solución para la nutrición parenteral completa de un paciente pediátrico comprende, por kg de peso corporal, para la infusión de una dosis diaria durante 24 horas: EJEMPLO 3 Se esterilizó una solución de 200 g/l de alanil-glutamina a temperaturas de 121°C, 124°C y 127°C. El pH se cambió entre pH 5, pH 5.5 y pH 6. Los tiempos de retención correspondientes a la esterilización térmica se alteraron para obtener valores F0 comparables de entre 12 y 12.5, para demostrar que la eficiencia de esterilización permanece en el mismo nivel. El valor F0 describe la eficiencia de esterilización y corresponde al tiempo de retención a 121.11°C. Con el objeto de realizar una esterilización a temperaturas mayores, se redujeron los tiempos de retención para mantener un valor F0 constante. Después de la esterilización, se determinaron las cantidades de los productos de degradación de los dipéptidos alanil-glutamina, ciclo-alanil-glutamina y L-piro-alanil-glutamina. Los valores menores para estos productos de degradación son una indicación directa de la estabilidad de los dipéptidos durante la esterilización. Los valores de los productos de degradación se redujeron a mayores temperaturas. Los resultados de las pruebas de esterilización se indican en el siguiente cuadro.

EJEMPLO 4 Se proporciona una solución para administración parenteral en una bolsa de dos cámaras con una partición separable. Una cámara de la bolsa contiene la solución de aminoácidos de la invención, y la otra cámara contiene una solución nutritiva que comprende glucosa, electrolitos, vitaminas y elementos traza. La composición es particularmente apropiada para pacientes pediátricos de entre un mes y un año de edad.

Las bolsas de las composiciones correspondientes están disponibles en tamaños de 350 mi, 500 mi y 1000 mi, con el fin de proporcionarle una cantidad apropiada a pacientes de distintos grupos etarios.

EJEMPLO 5 Se proporciona una solución para administración parenteral en una bolsa de tres cámaras con una partición separable. Una cámara de la bolsa contiene la solución de aminoácidos de la invención, una cámara contiene una solución nutritiva que comprende glucosa, electrolitos, vitaminas y elementos traza. La otra cámara comprende una emulsión de lípidos. La emulsión de lípidos preferiblemente comprende grasas de aceite de soja, ácidos grasos de cadena media (MCT), aceite de oliva y aceite de pescado. La composición es particularmente apropiada para pacientes pediátricos con un peso de 10-40 kg y de más de un año de edad. Sin embargo, en general también puede asumirse que es apropiada para pacientes más jóvenes.

Composición Rango preferido Ejemplo específico Volumen en mi 100 100 Calorías totales 60-100 80 g de AA (del Ej. 1 ) 1.5-2.5 2 g de glucosa 9-15 12 g de grasas (lipidos SMOF) 1.5-2.5 2 mmoles de Na 2-2.5 2.22 mmoles de K 2-2.5 2.22 mmoles de Ca 0.4-0.7 0.56 mmoles de Mg 0.05-0.15 0.11 mmoles de P 0.6-1 0.78 Las bolsas con las composiciones correspondientes están disponibles en tamaños de 1000 mi y 2000 mi, con el fin de proporcionarles una cantidad apropiada a pacientes de distintas clases de peso.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una solución de aminoácidos para la nutrición parenteral de pacientes pediátricos, caracterizada porque la solución de aminoácidos comprende 9-30 g de glutamina por cada 100 g de aminoácidos, y 0.3-2 g de taurina por cada 100 g de aminoácidos.

2. - La solución de aminoácidos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la solución de aminoácidos comprende 1-4 g de tirosina por cada 100 g de aminoácidos, 0.3-1.5 g de cisteína por cada 100 g de aminoácidos, 3-5 g de fenilalanina por cada 100 g de aminoácidos, y 1-3 g de metionina por cada 100 g de aminoácidos.

3. - La solución de aminoácidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la glutamina está presente bajo la forma de oligopéptidos.

4. - La solución de aminoácidos de conformidad con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, caracterizada además porque la tirosina está presente bajo la forma de oligopéptidos que tienen una longitud de cadena de a lo sumo 5 unidades de aminoácidos.

5. - La solución de aminoácidos de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizada además porque los oligopéptidos son di o tripéptidos.

6.- La solución de aminoácidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la glutamina está presente bajo la forma de alanil glutamina, glícil glutamina o mezclas de éstas.

7.- La solución de aminoácidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada además porque la tirosina está presente bajo la forma de glicil tirosina, alanil tirosina o mezclas de éstas.

8. - La solución de aminoácidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la solución de aminoácidos contiene a lo sumo 3 g/l de ácido glutámico.

9. - La solución de aminoácidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la solución de aminoácidos comprende 3-30% p/p de bloques de construcción de proteínas. 10- La solución de aminoácidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizada además porque la relación entre la tirosina y la fenilalanina es de entre 1 :1 y 1 :3. 11. - La solución de aminoácidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizada además porque la cantidad combinada de los aminoácidos cisterna, taurina y metionina es de 2-5%, respecto del total de aminoácidos. 12. - La solución de aminoácidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la solución de aminoácidos contiene menos de 1 % de proteínas o péptidos que tienen una longitud de cadena mayor que 5 unidades de aminoácidos. 13. - El uso de la solución de aminoácidos de la reivindicación 1 , para la preparación de una composición médica útil para la nutrición parenteral de un paciente pediátrico. 14. - El uso de la reivindicación 13, en donde el paciente sufre malformaciones o inflamaciones del intestino. 15. - El uso de la solución de aminoácidos de la reivindicación 1 , para la preparación de una composición médica útil para la nutrición parenteral de un paciente que tiene trastornos renales o hepáticos. 16. - Una composición médica para la nutrición parenteral completa, caracterizada porque provee a) 30-60% de la energía como carbohidratos; b) 30-50% de la energía como grasas; c) 10-20% de la energía como la solución de aminoácidos de conformidad con la reivindicación 1. 17.- La composición médica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la composición nutritiva comprende además electrolitos, vitaminas y elementos traza. 18. - El uso de una composición médica de la reivindicación 16, para la preparación de una solución de infusión parenteral para el tratamiento de pacientes pediátricos, en donde la solución de infusión comprende una dosis diaria de 90-180 kcal/kg de peso corporal del paciente. 19. - Un método para preparar una solución de aminoácidos estéril para nutrición parenteral, que comprende 7-30 g glutamina por cada 100 g de aminoácidos, bajo la forma de oligopéptidos, caracterizado porque comprende al menos un paso de esterilización térmica a una temperatura de >124°C.