CN106659227B - 包含优化的氨基酸谱的配方物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含优化的氨基酸谱、特别是优化的苯丙氨酸的量和/或比例的婴儿配方物和后续阶段配方物。所述配方物可包含完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分、游离氨基酸和/或其组合，这些物质是基于它们为配方物提供优化的氨基酸谱的能力而被选择的。本发明还涉及给予婴儿这些配方物，以实现平衡生长和/或发育，用于促进、辅助或实现婴儿的脑和/或婴儿的认知功能的平衡生长或发育，并且还可辅助预防或降低在以后生活中患肥胖症的风险。

Description

包含优化的氨基酸谱的配方物
技术领域
本发明涉及含有优化的氨基酸谱、特别是优化的苯丙氨酸的浓度比和/或重量比的婴儿配方物和后续阶段配方物。所述配方物可包含完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分(protein fraction)、游离氨基酸和/或其组合，这些物质是基于它们为配方物提供优化的氨基酸谱的能力而被选择的。本发明还涉及将这些配方物给予婴儿、特别是足月婴儿服，以实现平衡生长和/或发育、特别是婴儿脑的平衡生长和/或发育，并且还可辅助预防或降低在以后的生活中患肥胖症的风险。
背景技术
氨基酸是人体蛋白质的必要结构单元。一些氨基酸被分类为必需氨基酸，意指人体不能合成所述氨基酸，因此其必须从饮食中获取。人类的必需氨基酸为缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、组氨酸和色氨酸。半胱氨酸和酪氨酸被认为是条件性必需氨基酸，因为它们分别与甲硫氨酸和苯丙氨酸联系紧密。其余氨基酸(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸和丝氨酸)为非必需氨基酸，它们可被合成或从饮食中获取。
与人乳相比，婴儿配方物通常包含更高水平的总蛋白质。尽管普遍接受的假设是：过多的蛋白质引起餐后代谢动力学的差异，并最终引起生长和发育的差异。例如，一些关键的实例是：与配方物喂养的婴儿相比，人乳喂养的婴儿的早期生长和改善的身体组成的差异(Dewey，1992；Dewey1998；和Gale，2012)，以及早期营养中高蛋白质水平与儿童肥胖症增加的关联(Heinig，1993；和Koletzko，2009)。
婴儿配方物中所使用的蛋白质通常与人乳的蛋白质质量(例如，氨基酸水平或氨基酸谱)不匹配的事实也被认为是这些差异的影响因素(Günther，2007)，尽管还未在相同程度上进行研究。
苯丙氨酸——一种必需的芳族氨基酸——的重要作用是用于蛋白质合成并用作经由苯丙氨酸羟基化为酪氨酸、单胺信号分子多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素以及皮肤黑色素的前体。大量的苯丙氨酸可妨碍5-羟色胺的生成。人体将苯丙氨酸转变为酪氨酸，酪氨酸是制备蛋白质、脑化学物质(包括L-多巴、肾上腺素和去甲肾上腺素)以及甲状腺激素所需要的另一种氨基酸。
由于去甲肾上腺素影响情绪，因此已建议采用不同形式的苯丙氨酸来治疗抑郁。苯丙氨酸缺乏的症状包括意识错乱、精力不足、抑郁、警觉性下降、记忆问题以及缺乏食欲。另一方面，在缺乏人体利用苯丙氨酸所需的酶的人群中发生一种被称为苯丙酮尿症(PKU)的罕见代谢紊乱。这造成高水平的苯丙氨酸积累。如果在3周岁前不加以治疗，PKU可引起严重的、不可逆转的智力残疾。因此，找到婴儿饮食中的苯丙氨酸的良好平衡是重要的。
发明内容
在进行本发明之前的工作中，本发明人研究了婴儿的氨基酸摄入和蛋白质合成，并发现婴儿对必需氨基酸的需求似乎不一定与目前的期望、推荐、各蛋白质来源或产品一致。更具体而言，发明人已发现，婴儿对一些大的中性氨基酸、特别是苯丙氨酸的需求低于目前的婴儿配方物中推荐和应用的量，且低于人乳中存在的那些苯丙氨酸的量。本发明人确定婴儿的苯丙氨酸需求为约58mg/kg每天，即为58-70mg/kg每天，其中允许20％的变化(例如以补偿产品所允许的变化)。
婴儿的推荐摄入体积为150mL·kg-1·d-1(Shaw，2001)。在整个说明书中，该值可适用于通过下述方式换算推荐的氨基酸摄入量：用推荐的氨基酸摄入量(以mg·kg-1.d-1计)除以推荐的摄入体积150mL·kg-1·d-1再乘以100。这在本文中被描述为各氨基酸的推荐饮食摄入量，以mg(氨基酸)/100mL(婴儿配方物)表示。该推荐饮食摄入量还可换算为g(氨基酸)/100g蛋白质的单位，假定蛋白质摄入水平为0.9-1.4g(蛋白质)/100mL(婴儿配方物)或900-1400mg(蛋白质)/100mL(婴儿配方物)(Koletzko，2009)，其蛋白质摄入水平相当于1.4-2.1g蛋白质/100kcal婴儿配方物，基于66kcal/100mL的能量水平计。
因此，随后58mg/kg每天的需求被确定为约39mg/100mL(配方物)，或39-46mg/100mL(配方物)(其中也具有20％的变化)，以及2.8-4.3g/100g(蛋白质)。这表明，婴儿需要的苯丙氨酸水平显著地(且出人意料地)低于市售配方物和人乳中存在的苯丙氨酸水平。例如，在市售的基于牛乳的婴儿配方物中，苯丙氨酸水平为49-65mg/100ml(73.5-97.5mg/kg/天)。ESPGHAN推荐(Koletzko，2005)苯丙氨酸为81mg/100kcal。因婴儿配方物提供66kcal/100ml，结果造成推荐的摄入量为53.5mg苯丙氨酸每100ml或80.2mg/kg/天(当给定150ml/kg/天时)。WHO/FAO/UNU联合专家委员会为最大一个月大的婴儿推荐的总芳族氨基酸为162mg/kg/天，其中单独的苯丙氨酸和酪氨酸需求分别为72mg/kg/天和90mg/kg/天。
本发明人还发现，当开发婴儿配方物时，需要主要考虑蛋白质的氨基酸组成而非绝对的蛋白质水平。这些认识在下文的实验部分进一步详述。
基于这些发现，发明人已开发了这样的蛋白质配方物，其具有优化的苯丙氨酸含量，更优选还具有优化的色氨酸、苏氨酸和大量中性氨基酸(LNAA)含量，包括含有完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分、游离氨基酸和/或其组合的配方物。提出所述配方物可促进平衡生长和/或发育(例如脑、认知功能、身体、身体组成)。更具体而言，基于发明人的发现，提出可制备具有相对于其他大量中性氨基酸(即亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸和缬氨酸)而言降低水平的苯丙氨酸且优选色氨酸的配方物，从而导致LNAA更少的运输竞争和更好的生物利用度。这可引起增加的肌肉增长和大脑蛋白质合成，从而产生改善的婴儿的脑生长和脑发育以及认知功能，以及产生改善的婴儿身体和/或婴儿身体组成的生长或发育。
还提出，可制备具有改变的(例如降低的)总蛋白质水平但具有优化的氨基酸谱的这类配方物，从而满足婴儿的需求并因此促进婴儿的平衡生长和/或发育，同时预防或降低该婴儿在以后生活中患肥胖症的风险，以及预防或降低患与肥胖相关的疾病和病症例如代谢疾病(例如代谢综合征、糖尿病)和心血管疾病的风险。
因此，根据本发明的一个方面，我们提供包含优化的苯丙氨酸的量和/或比例的蛋白质组合物。合适地，我们提供包含优化的苯丙氨酸的量和/或比例以及优化的色氨酸、苏氨酸和LNAA的量和/或比例的蛋白质组合物。所述蛋白质组合物可包含完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分、游离氨基酸和/或其组合。所述蛋白质组合物适合于成为婴儿配方物或后续阶段配方物的一部分，且适用于人类婴儿，优选足月婴儿。
基于如本文中概述的发明人的发现，在一些实施方案(a)中，蛋白质组合物包含2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白质。合适地，蛋白质组合物包含2.9-4.1g、优选3.0-3.9g、更优选3.1-3.8g、甚至更优选3.2-3.7g、还甚至更优选3.3-3.6g、最优选3.4-3.5g苯丙氨酸每100g蛋白质。
与其相关地，在一些实施方案(b)中，蛋白质组合物所包含的苯丙氨酸与大量中性氨基酸异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸——它们均存在于蛋白质组合物中——的总和的重量比为1：7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)。在人乳中，Phe∶LNAA重量比为1∶6.93(0.144)(WHO/FAO/UNU，2007)。
大量中性氨基酸，包括苯丙氨酸(Phe)，竞争借助L-型氨基酸载体穿过血脑屏障(BBB)的运输，以及在肠道-血管屏障处的运输(Pietz 1999)。因此，患有苯丙酮尿症(PKU)的患者中升高的血浆Phe损害了其他LNAA的脑摄入量。PKU中升高的脑Phe和减少的LNAA的直接影响很可能是干扰脑发育和脑功能的主要原因。PKU的治疗策略之一是给患者补充LNAA，这基于以下理论：给患者补充LNAA将有利地增加LNAA在血脑屏障(BBB)以及在肠道-血管屏障处的运输，从而分别导致在脑和血浆中较低的苯丙氨酸水平。目前的发现表明，基于婴儿需求的比例显著地(且出乎意料地)低于人乳中存在的比例。这些认识可能意味着，由于更少的运输竞争，蛋白质沉积(protein accretion)中涉及的LNAA将具有更好的生物利用度。因此，苯丙氨酸与其他LNAA的较低比例可能引起更高的瘦体重(lean body mass)增长(肌肉增长)以及由增加的脑蛋白质合成而导致的脑发育。合适地，蛋白质组合物所包含的苯丙氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶7.6(0.132)至1∶10.2(0.098)，更优选的比例为1∶8.1(0.123)至1∶9.7(0.103)，甚至更优选的比例为1∶8.3(0.120)至1∶9.6(0.104)，还甚至更优选的比例为1∶8.4(0.119)至9.5(0.105)，最优选的比例为1∶8.5(0.118)至1∶9.4(0.106)。
在一个示例性实施方案中，蛋白质组合物至少符合上文所述的(a)。在一个优选的实施方案中，蛋白质组合物至少符合上文所述的(a)和(b)。所述组合物还可包括一个或多个下文概述的特征。
根据本发明的另一方面，提供一种包含如上所定义的蛋白质组合物的配方物。另外或可选择地，提供这样一种配方物，其包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物，和/或其提供或被配制为提供58-70mg每kg体重每天(mg/kg体重/天)的苯丙氨酸。合适地，所述配方物包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物并且提供或被配制为提供58-70mg每kg体重每天(mg/kg体重/天)的苯丙氨酸。
在本发明的另一个方面，提供了一种包含蛋白质组合物的配方物，其中所述配方物：
a)包含2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白质；
b)包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物；
c)提供或被配制为提供58-70mg/kg体重每天的苯丙氨酸；和/或
d)所包含的苯丙氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)，优选为1∶7.6(0.132)至1∶10.2(0.098)。
根据本发明的另一方面，提供一种如本文所定义的用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育的配方物。还提供组合物在制备如本文所定义的用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育的配方物中的用途。还提供一种用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育的方法，其中所述方法包括给予婴儿如本文所定义的配方物。
作为本发明的另一方面，提供一种如本文所定义的用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险的配方物。还提供了组合物在制备如本文所定义的用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险的配方物中的用途。还提供了一种用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险的方法，其中所述方法包括给予婴儿如本文所定义的配方物。所述配方物优选为包含在本发明上下文中所描述的蛋白质组合物的婴儿配方物。
如本文中使用的，术语“生长或发育”可指下文进一步讨论的婴儿脑和/或婴儿认知功能的生长和发育，和/或指下文进一步讨论的婴儿的身体和/或婴儿的身体组成的生长和发育。
根据另一个方面，提供一种如本文所定义的用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的配方物。还提供了组合物在制备如本文所定义的用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的配方物中的用途。还提供了一种用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的方法，其中所述方法包括给予婴儿本文所定义的配方物。所述配方物优选为包含在本发明上下文中所描述的蛋白质组合物的婴儿配方物。
在下文中进一步更详细地讨论本发明不同方面的蛋白质组合物和配方物。
附图说明
图1示出了如实施例1的介绍中所述的通过IAAO方法绘制的测试氨基酸的图的实例。
图2示出了如实施例1、特别是实施例1a所描述的在不同的苯丙氨酸摄入量下，21名足月婴儿在呼吸中释放13CO2的速率(F13CO2)。使用双相线性回归交叉模型，估计平均断点为58mg.kg-1.d-1(P＜0.01，r2＝0.54)。
图3示出了如实施例1b所描述的在不同的苏氨酸摄入量下，32名足月婴儿在呼吸中释放13CO2的速率(F13CO2)。使用双相线性回归交叉模型，估计平均断点为68mg·kg-1·d-1(P＜0.0001，r2＝0.362)。
图4示出了如实施例1c所描述的在不同的色氨酸摄入量下，30名足月婴儿在呼吸中释放13CO2的速率(F13CO2)。使用双相线性回归交叉模型，估计平均断点为15mg·kg-1.d-1(P＜0.05，r2＝0.13)。
图5示出了实施例2中所描述的小猪研究的体重增长结果，其中给小猪喂食两种饮食之一：饮食1为未调整氨基酸的对照配方物(n＝18)；饮食2为具有如本文所定义的优化的氨基酸组成的配方物(n＝18)，包含相对于大量中性氨基酸而言优化量的Phe、Trp和Thr以及优化比例的Phe和Trp。箭头表示干预饮食的开始。
优选实施方式列表
1.一种包含蛋白质组合物的配方物，其中所述配方物：
a)包含2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白质；
b)包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物；
c)提供或被配制为提供58-70mg/kg体重每天的苯丙氨酸；和/或
d)所包含的苯丙氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)。
2.实施方案1的配方物，其包含10-12mg色氨酸每100mL配方物和/或提供或被配制为提供15-17mg/kg体重每天的色氨酸。
3.实施方案1或2的配方物，其所包含的色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶30.327(0.0330)至1∶45.304(0.0221)。
4.根据实施方案1-3中任一项所述的配方物，其包含45-52mg苏氨酸每100mL配方物，和/或提供或被配制为提供68-78mg/kg体重每天的苏氨酸。
5.根据实施方案1-4中任一项所述的配方物，其所包含的苯丙氨酸与苏氨酸的比例为1∶0.959(1.042)至1∶1.433(0.698)。
6.根据实施方案1-5中任一项所述的配方物，其为婴儿配方物。
7.根据实施方案6所述的配方物，其包含0.9至1.4g蛋白质每100mL婴儿配方物和/或1.4至2.1g蛋白质每100kcal婴儿配方物。
8.组合物在制备用于为婴儿提供营养的配方物中的用途，其中所述配方物为根据实施方案1-7中任一项所述的配方物。
9.组合物在制备用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育和/或用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险的配方物中的用途，其中所述配方物为根据实施方案1-7中任一项所述的配方物。
10.组合物在制备用于促进、辅助或实现婴儿脑和/或婴儿认知功能的平衡生长或发育的配方物中的用途，其中所述配方物为根据实施方案1-7中任一项所述的配方物。
11.组合物在制备用于促进、辅助或实现婴儿的身体和/或婴儿的身体组成的平衡生长或发育的配方物中的用途，其中所述配方物为根据实施方案1-7中任一项所述的配方物。
12.组合物在制备用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的配方物中的用途，其中所述配方物为根据实施方案1-7中任一项所述的配方物。
13.实施方案8-12中任一项所述的用途，其中所述婴儿为足月婴儿。
14.用于为婴儿提供营养，和/或用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育和/或用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险，和/或用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的方法，所述方法包括给予婴儿实施方案1-7中任一项所述的配方物。
15.实施方案14的方法，其用于促进、辅助或实现婴儿脑和/或婴儿认知功能的平衡生长或发育。
16.实施方案14的方法，其用于促进、辅助或实现婴儿身体和/或婴儿身体组成的平衡生长或发育。
17.一种蛋白质组合物，包含：
a)2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白质；和/或
b)所包含的苯丙氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)。
18.实施方案17的蛋白质组合物，其所包含的苯丙氨酸与苏氨酸的比例为1∶0.959(1.042)至1∶1.433(0.698)。
19.实施方案17或18的蛋白质组合物，其包含0.7-1.1g色氨酸每100g蛋白质。
20.实施方案17-19中任一项的蛋白质组合物，其所包含的色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶30.327(0.0330)至1∶45.304(0.0221)。
21.用于为婴儿提供营养，和/或用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育和/或用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险，和/或用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的配方物，包括给予婴儿、优选足月婴儿实施方案1-7中任一项所述的配方物。
22.用于实施方案21所述用途的配方物，其用于促进、辅助或实现婴儿、优选足月婴儿的脑和/或婴儿的认知功能的平衡生长或发育。
23.用于实施方案21所述用途的配方物，其用于促进、辅助或实现婴儿、优选足月婴儿的身体和/或身体组成的平衡生长或发育。
所述实施方案将在下文中详述。
具体实施方式
蛋白质组合物-氨基酸谱
苯丙氨酸
本发明基于：发明人通过实际测量配方物喂养的婴儿的需求水平而发现的婴儿对苯丙氨酸的需求，并随后在产品(例如，婴儿配方物或后续阶段配方物)开发中确定那些水平，以及开发具有优化的苯丙氨酸量的优化的氨基酸谱和适合于实现这些氨基酸谱的配方物，所述配方物包括含有完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分、游离氨基酸和/或其组合的配方物。
有趣的是，注意到，对苯丙氨酸的需求偏离所报道的人乳中的水平或市售可得的婴儿配方物中使用的水平。因此，发明人出人意料地发现，足月婴儿中蛋白质合成(以及因此生长和发育)所需要的必需氨基酸且特别是苯丙氨酸的水平在这样的配方物摄入水平下得到满足，其中所述摄入水平明显不同于人乳和市售配方物中发现的水平，且其中苯丙氨酸和几种其他氨基酸之间的比例明显不同于人乳和市售配方物中发现的那些比例。此外，计算出的苯丙氨酸与中性氨基酸缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸之间的比例不同于人乳和/或市售可得的配方物中发现的比例。如上文中所述的，本发明的这些发现表明，基于婴儿需求的苯丙氨酸与其他LNAA(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸)的比例显著地(且出人意料地)低于人乳中存在的比例。这些认识可能意味着，通过降低苯丙氨酸相对于其他LNAA的水平，由于更小的运输竞争，蛋白质沉积中涉及的大量中性氨基酸将具有更好的生物利用度。因此，较低的Phe∶LNAA比例可引起瘦体重(肌肉增长)更高的生长以及由增加的脑蛋白质合成引起的脑发育。
此外，过高水平的苯丙氨酸可能通过影响大量中性氨基酸的摄入而干扰平衡生长和/或机体组成(包括瘦体重)的发展。因此，如本文中进一步描述的，组合物中使用新的苯丙氨酸水平和新的苯丙氨酸与中性氨基酸缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的比例可允许形成促进平衡生长和/或发育的组合物。新的苯丙氨酸水平和基于其的新的比例也使得可有效降低婴儿配方物中的总蛋白质水平。
婴儿的推荐摄入体积为150mL·kg-1·d-1(Shaw，2001)。通过用推荐氨基酸摄入量(以mg·kg-1.d-1计)除以推荐的摄入体积150mL·kg-1.d-1再乘以100，可将该数值用于换算推荐的氨基酸摄入量。这在本文中被描述为每种氨基酸的推荐饮食摄入量，以mg(氨基酸)/100mL(婴儿配方物)表示。该推荐饮食摄入量范围还可换算为g(氨基酸)/100g蛋白质的单位，通过假定蛋白质摄入水平为0.9-1.4g(蛋白质)/100mL(婴儿配方物)或900-1400mg(蛋白质)/100mL(婴儿配方物)(Koletzko，2009)而换算，其蛋白质摄入水平相当于1.4至2.1g蛋白质/100kcal婴儿配方物，基于66kcal每100mL的能量水平计。
因此，随后将58mg/kg每天的需求确定为约39mg/100mL(配方物)，或39-46mg/100mL(配方物)(也具有20％的变化)，以及2.8-4.3g/100g(蛋白质)。
因此本发明涉及一种蛋白质组合物，其包含以下至少之一：(a)2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白质，优选2.9-4.1g、更优选3.0-3.9g、更优选3.1-3.8g、甚至更优选3.2-3.7g、还甚至更优选3.3-3.6g、最优选3.4-3.5g苯丙氨酸每100g蛋白质；和(b)苯丙氨酸与大量中性氨基酸(LNAA)异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)，优选1∶7.6(0.132)至1∶10.2(0.098)，更优选比例为1∶8.1(0.123)至1∶9.7(0.103)，甚至更优选比例为1∶8.3(0.120)至1∶9.6(0.104)，还甚至更优选比例为1∶8.4(0.119)至9.5(0.105)，最优选比例为1∶8.5(0.118)至1∶9.4(0.106)。
最优选地，本发明的组合物符合(a)和(b)两者。
色氨酸
本发明进一步确定了婴儿的色氨酸需求为15mg·kg-1·d-1，且随后将其确定为10-12mg/100mL(配方物)和0.7-1.1g/100g(蛋白质)。这个发现也不同于通常教导的具有增高水平的色氨酸的婴儿配方物对婴儿有益的文献(Trabulsi，2011；和
Figure BDA0001212934160000101
2008)。当给定150mL·kg-1.d-1时，市售配方物通常提供的色氨酸(Trp)为24-32mg.kg-1.d-1(Viadel，2000)。这表明，婴儿需要的色氨酸水平显著地(且出人意料地)低于市售配方物中存在的那些，且该认识可用于甚至进一步优化配方物。
因此，在一个优选的实施方案中，蛋白质组合物还包含0.7-1.1g色氨酸每100g蛋白质。优选地，蛋白质组合物包含至多1.0g色氨酸每100g蛋白质，更优选至多0.9g色氨酸每100g蛋白质。优选蛋白质组合物包含至少0.8g色氨酸每100g蛋白质。
人乳中色氨酸与缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比平均为1∶18.6(0.054)(WHO/FAO/UNU，2007)，其是目前市场上大多数市售产品的参考值。本发明人发现，如果该重量比甚至更多地降低，则配方物甚至可被进一步地优化。因此，似乎如果待开发的婴儿配方物达到基于更早的出版物和人乳中的值的更高的比例，则可能存在配方物包含过多色氨酸的风险。
因此，在另一个优选实施方案中，蛋白质组合物所包含的色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶30.327(0.0330)至1∶45.304(0.0221)，优选为1∶30.5(0.0328)至1∶44.0(0.0227)。合适地，蛋白质组合物所包含的色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶31.0(0.0323)至1∶42.5(0.0235)，甚至更合适地，重量比为1∶32.0(0.0313)至1∶40.5(0.0247)，还甚至更合适地为1∶34.0(0.0294)至1∶40.0(0.0250)，最合适的色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶36.0(0.0278)至1∶39.0(0.0256)。
合适地，本发明的蛋白质组合物包含上述色氨酸水平和色氨酸相对于其他LNAA的重量比，例如，蛋白质组合物包含0.7-1.1g色氨酸每100g蛋白质且所包含的色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶30.327(0.0330)至1∶45.304(0.0221)，优选为1∶30.5(0.0328)至1∶44.0(0.0227)。合适地，蛋白质组合物所包含的色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶31.0(0.0323)至1∶42.5(0.0235)，甚至更合适地，重量比为1∶32.0(0.0313)至1∶40.5(0.0247)，还甚至更合适地为1∶34.0(0.0294)至1∶40.0(0.0250)，最合适地，色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1：36.0(0.0278)至1∶39.0(0.0256)。
5-羟色胺的形成需要色氨酸。5-羟色胺是一种神经递质，在大脑中起着重要作用并有助于将信息从大脑的一部分传递至另一部分。大多数脑细胞直接或间接地与5-羟色胺相关，包括与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习和一些社会行为相关的细胞。已证明，饮食色氨酸摄入量调节婴儿的睡眠模式。考虑到色氨酸在5-羟色胺通路中的作用，本发明人关于色氨酸水平的发现可表明，婴儿身体的生长不需要显著水平的色氨酸，因此，任何过量的色氨酸均可导致脑中更高水平的5-羟色胺。高5-羟色胺水平是不期望的，因为其可不利地影响皮质发育(Riccio，2011)，从而增加在以后生活中患精神疾病的风险。高5-羟色胺水平与情感障碍、抑郁和精神分裂症的风险相关。在动物研究中，高的、长期的色氨酸饮食摄入也与胰岛素敏感度相关(Koopmans，2009)。
由于中性氨基酸与色氨酸通过血脑屏障发生摄入竞争，也称为运输竞争(
Figure BDA0001212934160000121
1983；和Heine，1999)，因此新的认识可能对婴儿的脑发育有意义。此外，与上文中所述的苯丙氨酸的情况类似，由于来自色氨酸的运输竞争减小，蛋白质沉积中涉及的大量中性氨基酸将具有更好的生物利用度(Cansev，1997)。因此，更低的Trp：LNAA比例可引起瘦体重(肌肉增长)更高的生长以及由增加的脑蛋白质合成引起的脑发育。
考虑到色氨酸及其代谢物在食欲和食物摄入调节中的作用(
Figure BDA0001212934160000122
1983)，其还可对肥胖症具有影响。这构成了许多出版物和婴儿配方物的理论，即专注于降低蛋白质水平(以避免不必要的代谢负担)，同时为婴儿提供恰当量的色氨酸，这主要通过丰富乳清-成分例如α乳清蛋白而实现(Heine，1996；和Lien，2003)。
成人中胰岛素对包含碳水化合物的膳食的反应将诱导大量中性氨基酸向肌肉组织转移，其结果是产生较高的血浆色氨酸与大量中性氨基酸的比例，从而增强色氨酸向脑的转移(Lien，2003)。然而，婴儿具有较高水平的胰高血糖素和肾上腺素，这限制了胰岛素引起的大量中性氨基酸向肌肉组织的流动。结合较低的肌肉量与较高的每千克体重的蛋白质摄入量，已说明婴儿更严重地依赖色氨酸相对于大量中性氨基酸的饮食平衡，以维持充足的脑色氨酸摄入(Lien，2003)。
因此，现认为，在优化的平衡水平的中性氨基酸的情况下，考虑配方物中色氨酸的水平是有益的。当与人乳或市售可得的配方物中发现的氨基酸谱相比时，似乎本发明的色氨酸结果可支持更低的中性氨基酸水平，这体现在本发明确定的氨基酸谱中。
苏氨酸
本发明人进一步确定了婴儿对苏氨酸的需求为68mg·kg-1.d-1，且随后将其确定为45-54mg/100mL(配方物)和3.2-5.0g/100g(蛋白质)。当给定150mL·kg-1·d-1时，市售配方物通常提供的苏氨酸为105-125mg·kg-1·d-1(Viadel，2000)。这表明，婴儿需要的苏氨酸水平显著地(且出乎意料地)低于市售配方物中存在的水平。
因此，在另一个实施方案中，蛋白质组合物所包含的苯丙氨酸与苏氨酸的重量比为1∶0.959(1.042)至1∶1.433(0.698)。在人乳中，苯丙氨酸：苏氨酸比例为1∶1.05(0.955)(WHO 2007)，但是发明人发现实际上这些比例可以降低。优选地，蛋白质组合物所包含的苯丙氨酸与苏氨酸的重量比为1∶1.00(1.000)至1∶1.430(0.699)，更优选为1∶1.025(0.976)至1∶1.410(0.709)，甚至更优选为1∶1.045(0.957)至1∶390(0.719)，甚至更优选为1∶1.050(0.952)至1∶1.370(0.730)，还甚至更优选为1∶1.055(0.948)至1∶1.350(0.741)，最优选为1∶1.060(0.943)至1∶1.330(0.752)。
饮食中的苏氨酸降低患有高苯丙氨酸血症的患者的血浆苯丙氨酸水平。高苏氨酸血症(hyperthreoninemia)与癫痫发作和生长迟缓(Reddi，1978)以及其他不期望的病症(包括先天性黑蒙病)相关(Hayasaka，1986)。因此，市售的基于乳制品的配方物通常使用酸乳清以降低高苏氨酸血症的风险(Rigo，2001)。然而，由于本发明确定的苏氨酸需求似乎甚至低于预期是安全的目前配方物的苏氨酸水平，因此仍旧存在这样的风险，即婴儿通过目前的市售配方物获得多于其需求的苏氨酸。此外，据报道，相比于人乳喂养的婴儿，采用配方物喂养的婴儿具有更低的氧化苏氨酸的能力(Darling，1999)。另外，使用酸乳清(以降低婴儿配方物中的苏氨酸水平)也将导致更高的色氨酸水平，与现有观点相反，这被认为是不期望的(见下文)。
已表明，过多的苏氨酸饮食含量(即，比人乳和目前的市售配方物更高的水平)可提高多种组织(包括脑)中的苏氨酸水平和甘氨酸水平(Castagné，1993；和Boehm，1998)。脑中甘氨酸水平的提高被认为可影响脑中的神经递质平衡，这可对脑发育具有不利影响(Boehm，1998)。
因此，本发明涉及包含满足婴儿需求但不明显超过这些需求的苏氨酸水平的蛋白质组合物和婴儿配方物。现认为，这样的蛋白质组合物和配方物可促进婴儿的平衡的脑发育。
因此，本发明的一个方面提供一种蛋白质组合物，其包含(a)2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白质和/或包括(b)苯丙氨酸与大量中性氨基酸异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸——它们均存在于蛋白质组合物中——的总和的重量比为1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)，还包括上文中所定义的色氨酸和/或苏氨酸水平，以绝对值的方式和/或以与其他氨基酸(包括苯丙氨酸)的重量比的方式表示。合适地，本发明提供一种蛋白质组合物，其包括(a)、(b)以及如上文中定义的色氨酸和/或苏氨酸水平。
蛋白质组合物和婴儿配方物
本发明的蛋白质组合物可包含完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分、游离氨基酸和/或其组合。
蛋白质组合物旨在合适地为婴儿配方物或后续阶段配方物的一部分，且其旨在适用于人类婴儿，最适用于人类足月婴儿。因此，本发明还提供包含本发明的蛋白质组合物的婴儿配方物。
本发明的任何方面的蛋白质组合物或配方物可包含的必需氨基酸与非必需氨基酸的比例为40-60∶40-60，合适地为45-55∶45-55，甚至更合适地为48-52∶48-52。
配方物
本发明的另一方面提供一种包含蛋白质组合物的配方物，其中所述配方物：
a)包含2.8-4.3g苯丙氨酸每100g蛋白质；
b)包含39-46mg苯丙氨酸每100mL配方物；
c)提供或被配制为提供58-70mg/kg体重每天的苯丙氨酸；和/或
d)所包含的苯丙氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为1∶7.237(0.138)至1∶10.810(0.0925)，优选1∶7.6(0.132)至1∶10.2(0.098)。
在一个示例性实施方案中，配方物至少符合(a)。在一个优选的实施方案中，配方物至少符合(a)和(b)两者，至少符合(a)和(c)两者，至少符合(a)和(d)两者，或至少符合(a)、(b)和(c)或(a)、(c)和(d)。在另一实施方案中，配方物包括(a)、(b)、(c)和(d)。
优选地，配方物包含39-45mg苯丙氨酸每100mL配方物，更优选40-43mg苯丙氨酸每100mL配方物，最优选40-42mg苯丙氨酸每100mL配方物。
优选地，配方物提供或被配制为提供58-69mg/kg体重/天、更优选为58-67mg/kg体重/天、最优选为59-65mg/kg体重/天的苯丙氨酸。
在一个优选的实施方案中，配方物包含如在上文中关于蛋白质组合物所描述的苯丙氨酸与苏氨酸的比例和/或苏氨酸的量。
合适地，配方物所包含的苏氨酸的量为45-52mg/100mL配方物，更合适地为45-50mg/100mL配方物，最合适地为45-47mg/100mL配方物。合适地，配方物提供或被配制为提供的苏氨酸的量为每千克婴儿体重每天68-82mg、更合适地为68-78mg、甚至更合适地为68-75mg，最合适地为70-75mg每kg体重每天。
在一个优选的实施方案中，配方物包含在上文中关于蛋白质组合物所表示的色氨酸与其他LNAA的比例和/或色氨酸的量。
合适地，配方物所包含的色氨酸的量为10-12mg/100mL配方物，更合适地为10-11mg/100mL配方物，最合适地为10-10.5mg/100mL配方物。合适地，配方物提供或被配制为提供的色氨酸的量为每千克婴儿体重每天15-18mg、更合适地为15-17mg、最合适地为15-16mg。
合适地，配方物所包含的苯丙氨酸和酪氨酸的总和的量为93-123mg/100mL配方物，更合适地为98-118mg/100mL配方物，甚至更合适地为103-113mg/100mL配方物，最合适地为108mg/100mL配方物。合适地，配方物提供或被配制为提供的苯丙氨酸和酪氨酸的总量为每千克婴儿体重每天152-172mg、更合适地为157-167mg、甚至更合适地为160-164mg，最合适地为162mg每千克体重每天。
本发明的任何方面的蛋白质组合物或配方物可旨在作为婴儿的完全营养物。合适地，本发明的任何方面的配方物旨在用于足月婴儿。合适地，本发明的任何方面的配方物旨在用于人类婴儿。更合适地，本发明的任何方面的配方物旨在用于人类足月婴儿。在本发明的上下文中，“人类足月婴儿”为在37周妊娠、优选37-42周妊娠之后诞生的人类婴儿。
本发明的配方物可包含肠内组合物，即，肠内给予(例如口服)的任何组合物。如本文中使用的，术语“肠内”旨在指直接递送至受试者的胃肠道内(例如，口服或通过通过软管、导管或气孔)。
本发明的配方物可为适合于给予婴儿的形式或为在与水性液体混合之后适合于给予婴儿的形式。在一些实施方案中，配方物可被配制为以液体形式给予。在一些实施方案中，配方物可包含适合于在与水溶液(例如与水)复原之后制备液体组合物的粉末。配方物可被制成包装的粉末组合物的形式，其中所述包装具有将粉末与合适量的水溶液混合从而产生液体组合物的说明。在一些其他实施方案中，配方物可包含即用型流质食品(例如，为即食型流质形式)。包装好的即用型流质食品可包括比待复原的粉末更少的制备步骤，并因此可减少被有害微生物污染的机会。
本发明的配方物可包含婴儿配方物或后续阶段配方物。婴儿配方物通常旨在用于0至6个月大的婴儿的婴儿配方物，尽管其也可用于描述旨在用于0至12个月大的婴儿的婴儿配方物。后续阶段配方物通常旨在用于6至12个月大的婴儿。因此，如本文中使用的术语“配方物”和“婴儿配方物”是指旨在用于0至12个月大、更合适地为0至6个月大的婴儿的配方物。合适地，配方物不包含人乳或不由人乳组成。
配方物可包含低水平的蛋白质，其中“低水平”是指蛋白质摄入水平为0.9至1.4g蛋白质每100mL的婴儿配方物。0.9至1.4g蛋白质每100mL婴儿配方物的蛋白质摄入水平相当于1.4至2.1g蛋白质每100kcal的婴儿配方物，基于66kcal每100mL的能量水平计。因此，所述配方物包含0.9至1.4g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-2.1g蛋白质每100kcal)，合适地为0.9-1.3g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.2-2.0g蛋白质每100kcal)，更合适地为0.9-1.2g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.8g蛋白质每100kcal)，甚至更合适地为0.9-1.15g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.7g蛋白质每100kcal)，还甚至更合适地为0.95-1.1g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.7g蛋白质每100kcal)，最合适地为0.95-1.05g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.6g蛋白质每100kcal)。
配方物还可包含脂质、碳水化合物、维生素和/或矿物质。在一些实施方案中，配方物可包含5-50en％的脂质、5-50en％的蛋白质、15-90en％的碳水化合物。合适地，配方物可包含35-50en％的脂质、7.5-12.5en％的蛋白质以及35-80en％的碳水化合物(en％为能量百分比的缩写并代表对配方物的总热值有贡献的各组分的相对量)。
配方物还可包含不易消化的寡糖。合适地，不易消化的寡糖可选自半乳糖寡糖、果寡糖和酸性寡糖。这些寡糖是本领域技术人员所熟知的。
配方物还可包含多不饱和的脂肪酸(PUFA)。合适地，PUFA可选自α-亚麻酸(ALA)、亚油酸(LA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)和二十二碳五烯酸(DPA)。合适地，PUFA可为长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)(例如，EPA、DHA、ARA、DPA)。这些PUFA是本领域技术人员所熟知的。
配方物还可包含益生菌(probiotic)。合适的益生菌为本领域技术人员所熟知的。益生菌可包含产生乳酸的细菌。益生菌可包含乳杆菌属(Lactobacillus)种。所述益生菌可包含鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)菌株(包括鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)GG，也称为“LGG”)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)菌株、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)菌株、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)菌株(包括副干酪乳杆菌(L.paracasei)F19)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌株、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株和/或瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)菌株。益生菌可包含双歧杆菌属(Bifidobacterium)种。益生菌可包含长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)菌株、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)菌株、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)菌株(包括短双歧杆菌(B.breve)M-16V和短双歧杆菌BbC50)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)菌株(包括动物双歧杆菌乳酸菌亚种(B.animalis subsp.lactis)，包括亚种乳酸菌BB-12和亚种乳酸菌Bi-07)和/或两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)菌株。在一些实施方案中，益生菌可为有活性的或没有活性的。如本文使用的，术语“有活性的”指的是活的微生物。术语“没有活性的”或“没有活性的益生菌”意指无生命的益生菌微生物、它们的细胞组分及其代谢物。所述没有活性的益生菌可被加热灭活或以其他方式失活但保留有利地影响宿主健康的能力。所述益生菌可为天然存在的、合成的或通过有机体的基因操作开发的，无论这样的新来源是现在已知的还是后期开发的。合适地，配方物不包含酿酒酵母菌。
配方物可包含发酵的或非发酵的组合物。微生物发酵导致pH降低。作为非发酵的组合物，配方物的pH可高于5.5，例如为6.0，例如为6.5(例如，以减少对牙齿的伤害)。该pH可合适地为6至8。
配方物可被配制以减少大便不调(例如，便硬、大便体积不足、腹泻)，其是许多婴儿的主要问题。配方物可以以重量摩尔渗透压浓度为50-500mθsm/kg，例如为100-400mθsm/kg的液体配方物形式给予。
配方物可以以粘度为1-60mPa.s、例如为1-20mPa.s、例如为1-10mPa.s、例如为1-6mPa.s的液体配方物的形式给予。低粘度确保该液体的适当给予，例如适当地通过奶瓶奶嘴上的小孔。此外，此粘度与人乳的粘度十分类似。此外，低粘度导致正常的胃排空和更好的能量摄入，这对需要能量以进行最佳生长和发育的婴儿是必需的。所述液体的粘度可使用Physica Rheometer MCR 300(Physica Messtechnik GmbH，Ostfilden，德国)在20℃下在95s-1的剪切速率下测定。
可配制配方物，以使其不具有过高的热量密度。因此，配方物(液体形式)的热量密度可为0.1-2.5kcal/mL，例如热量密度为0.4-1.2kcal/mL，例如为0.55和0.75kcal/mL。
配方物可具有长保质期。例如，当其为液体、即食形式或当其为粉末形式时，其可在室温下稳定存放至少6个月，例如至少12个月。
蛋白质组合物-来源
本发明的蛋白质组合物可包含完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分、游离氨基酸和/或其组合，使得所述蛋白质组合物包含本发明的任何方面的氨基酸谱。
如本文中使用的，术语“完整蛋白质”是指任何形式的完整蛋白质，包括但不限于蛋白质浓缩物和/或蛋白质分离物，以及其他形式的完整蛋白质。
如本文中使用的，术语“水解蛋白质”是指部分和/或大量水解的蛋白质。合适地，本发明的蛋白质组合物包含水解度为5％-25％、更合适地为7.5％-21％、最合适地为10％-20％的水解蛋白质。水解度被定义为已被酶法水解破坏的肽键的百分数，其中100％为存在的全部可能的肽键。一种制备水解蛋白质的合适方法记载于WO 2001/041581中，其全部内容以引证的方式纳入本文。使用这些蛋白质可降低婴儿的过敏反应。
蛋白质组合物可包含任何合适的完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分、游离氨基酸和/或其组合，其选择它们以满足如本文所定义的蛋白质组合物的氨基酸谱的要求。例如，如在其他部分所讨论的，本发明人已证明了，相对于人乳和/或市售可得的配方物中发现的那些氨基酸的水平，期望降低苯丙氨酸水平且任选地降低色氨酸和苏氨酸的水平，和/或期望提供与人乳和/或市售可得的配方物中发现的苯丙氨酸与亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和缬氨酸的总和的重量比不同的苯丙氨酸与亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和缬氨酸的总和的重量比。在选择合适的蛋白质组合物时，应考虑到本领域技术人员已知的其他考虑因素。例如，一些蛋白质来源在不同的蛋白质批次之间表现出高水平的变化，这可归因于蛋白质来源的遗传背景和季节变化。此外，如果发酵微生物仍存在于组合物中且被认为不利于所述组合物的目的，则通过使用一些微生物发酵制备的蛋白质组合物可能是不合适的。这些选择的考虑因素是本领域技术人员熟知的。
在一些实施方案中，蛋白质组合物包含完整蛋白质和游离氨基酸。在一些实施方案中，蛋白质组合物包含水解蛋白质和/或蛋白质级分和游离氨基酸。在一些实施方案中，蛋白质组合物包含游离氨基酸。在一些实施方案中，蛋白质组合物基本上由游离氨基酸组成或由游离氨基酸组成。
蛋白质组合物可包含非人类的动物蛋白质(例如牛奶蛋白，包括酪蛋白和乳清蛋白、肉蛋白和卵蛋白)、非动物蛋白质、乳蛋白、非牛乳蛋白、非乳蛋白、植物蛋白、藻蛋白、任何这些蛋白质的水解物、任何这些蛋白质的级分、游离氨基酸和/或任何这些氨基酸来源的组合。
在一些实施方案中，蛋白质组合物包含动物蛋白质和非动物蛋白质，以及任选的游离氨基酸。动物蛋白质和/或非动物蛋白质可包含完整蛋白质、蛋白质水解物或蛋白质级分。合适地，蛋白质组合物包含乳蛋白和非动物蛋白质，以及任选的游离氨基酸。蛋白质组合物可包含乳蛋白和植物蛋白，以及任选地游离氨基酸。乳蛋白和/或植物蛋白可包含完整蛋白质、蛋白质水解物或蛋白质级分。蛋白质组合物可包含乳蛋白和藻蛋白，以及任选的游离氨基酸。乳蛋白和/或藻蛋白可包含完整蛋白质、蛋白质水解物或蛋白质级分。蛋白质组合物可包含非牛乳蛋白和植物蛋白，以及任选的游离氨基酸。非牛乳蛋白和/或植物蛋白可包含完整蛋白质、蛋白质水解物或蛋白质级分。蛋白质组合物可包含非牛乳蛋白和藻蛋白，以及任选的游离氨基酸。非牛乳蛋白和/或藻蛋白可包含完整蛋白质、蛋白质水解物或蛋白质级分。
在一些实施方案中，蛋白质组合物不包含来自动物乳(例如，乳制品)的蛋白质。更合适地，蛋白质组合物不包含来自牛的蛋白质(例如，牛乳蛋白)和/或不包含来自山羊的蛋白质(例如，山羊乳蛋白)。在一些实施方案中，蛋白质组合物并非仅包含酸乳清(例如，由酸乳清组成)。更合适地，蛋白质组合物不包含酸乳清。在一些实施方案中，蛋白质组合物并非仅包含α-乳清蛋白(例如，由α-乳清蛋白组成)。更合适地，蛋白质组合物不包含α-乳清蛋白。
在一些实施方案中，蛋白质组合物不包含大豆蛋白。
合适地，蛋白质组合物包含至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％(或之间的任何整数)的氨基酸来源，所述氨基酸来源包含完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分，以使蛋白质组合物包含少于5％、10％、20％、30％、40％、50％或60％(或之间的任何整数)的游离氨基酸。最合适地，蛋白质组合物包含至少60％的氨基酸来源，所述氨基酸来源包含完整蛋白质、水解蛋白质、蛋白质级分，以使蛋白质组合物包含40％或更少的游离氨基酸。
本文全文(说明书和权利要求书)中的参照是氨基酸的重量单位(毫克或克)。当表示每重量单位的蛋白质(例如，每100g蛋白质)时，应注意，该表述是指氨基酸相对于蛋白质重量的相对重量，其中蛋白质重量意指所有蛋白质物质的重量。
此外，当本文全文(说明书和权利要求书)中的参照为氨基酸的重量单位(毫克或克)时，应注意，这些单位是氨基酸的蛋白质当量重量(即蛋白质中存在的氨基酸重量)。因此，当在本发明中使用游离氨基酸时，必须考虑当由游离氨基酸形成蛋白质时发生的脱水合成反应。因此，如果在本发明中使用游离氨基酸，则需要的游离氨基酸的重量比蛋白质当量重量高17％(如本文中表示)。举例说明，如果本文中所述的本发明的蛋白质组合物需要15mg色氨酸，则这指的是存在于蛋白质中的15mg色氨酸，其通过17.55mg游离氨基酸形式的色氨酸来满足。这样的计算和换算是本领域技术人员熟知的。
用于蛋白质组合物的合适的氨基酸来源可包括，但不限于，牛乳蛋白、乳清(包括酸乳清、甜乳清和富含α乳清蛋白的乳清)、α乳清蛋白、β乳球蛋白、糖大分子肽、酪蛋白(包括β括酪蛋白)、脱脂乳、乳铁蛋白、初乳、山羊乳蛋白、驴乳蛋白、水牛乳蛋白、鱼蛋白、鸡肉蛋白、猪肉蛋白、大豆蛋白(包括大豆蛋白分离物)、豌豆蛋白(包括豌豆蛋白分离物)、小麦蛋白、稻蛋白、米糠、马铃薯蛋白(包括马铃薯蛋白分离物)、另一种植物蛋白，以及任何这些蛋白质的级分、任何这些蛋白质的水解产物和游离氨基酸(包括由氨基酸来源分离出的氨基酸和/或以化学方式或合成方式制备的氨基酸)。
氨基酸来源可为市售可得的来源(例如Soy ProtYield)。
如本文所述的，本发明的蛋白质组合物的氨基酸谱是指一种或多种必需氨基酸(或在一些情况下是条件性必需氨基酸)。本领域技术人员将认识到，蛋白质组合物将还包含非必需氨基酸。合适地，本发明的蛋白质组合物或配方物所包含的必需氨基酸与非必需氨基酸的比例为40-60∶40-60，合适地为45-55∶45-55，甚至更合适地为48-52∶48-52。这与人乳和市售可得的配方物中必需氨基酸的常规比例一致，因此，应注意，在这些合适的实施方案中，特别是在已表明降低某些必需氨基酸(例如苏氨酸和色氨酸)是期望的实施方案中，本发明并非意欲降低相对于非必需氨基酸的必需氨基酸。
平衡生长和/或发育
如本文所述，本发明人已开发了优化的蛋白质组合物和配方物，所述配方物促进婴儿的平衡生长和/或发育，和/或预防或降低婴儿的不平衡生长和/或发育的风险。
因此，本发明提供如本文所定义的用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育的配方物。还提供了组合物在制备如本文所定义的用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育的配方物中的用途。还提供了一种用于促进、辅助或实现婴儿的平衡生长或发育的方法，其中所述方法包括给予婴儿如本文所定义的配方物。
作为本发明的另一方面，提供了如本文所定义的用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险的配方物。还提供了组合物在制备如本文所定义的用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险的配方物中的用途。还提供了一种用于预防或降低婴儿的不平衡生长或发育的风险的方法，其中所述方法包括给予婴儿本文所定义的配方物。
在短语“平衡生长和/或发育”中使用的术语“平衡”意指婴儿的健康或正常的生长和/或发育。例如，生长和/或发育不会过低/过少或过高/过多(“不平衡的生长和/或发育”)，例如生长速度在正常范围内，体重增长被正常地分配且与正常的、健康的(器官)发育相关。这可参照已公开的定义了与婴儿所属群体(地理的、人口统计的、种族等)有关的婴儿健康或正常生长和/或发育的图表，或参照不健康婴儿或不健康婴儿群的生长和/或发育。已公开的参考实例包括WHO生长曲线(WHO，2006)。
如本文使用的术语“生长和/或发育”可指如下文进一步定义的婴儿脑和/或婴儿认知功能的生长和/或发育，和/或也是如下文进一步定义的婴儿身体和/或婴儿身体组成的生长和/或发育。
脑和认知功能
平衡生长和/或发育可指婴儿脑和/或婴儿认知功能的平衡生长和/或发育。这可指脑的物理发育，包括神经递质活性以及脑围或头围。这也可指婴儿或在婴儿以后生活中观察到的任何脑功能或脑行为，例如婴儿的情绪、食欲、睡眠、记忆、学习和一些社会行为。其还可指预防或降低婴儿在以后生活中产生精神疾病(例如，情感障碍、抑郁、精神分裂症)的风险。
如本文所述，已发现，所确定的与脑功能相关的必需氨基酸(例如苯丙氨酸、色氨酸和苏氨酸)的推荐摄入量与市售可得的配方物和人乳中发现的量不同。此外，还发现中性氨基酸色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸与苯丙氨酸之间的比例与推荐的比例显著不同，其中已说明，改变的比例可能对脑发育具有可能的以及。因此，现认为，包含如本文定义的优化的氨基酸谱的配方物有利地促进、辅助或实现婴儿脑和认知功能的平衡生长或发育。
因此，本发明提出一种如本文所定义的用于促进、辅助或实现婴儿脑的平衡生长或发育的配方物。还提供组合物在制备如本文所定义的用于促进、辅助或实现婴儿脑的平衡生长或发育的配方物中的用途。还提供一种用于促进、辅助或实现婴儿脑的平衡生长或发育的方法，其中所述方法包括给予婴儿如本文所定义的配方物。
作为本发明的另一方面，提供了一种如本文所定义的用于预防或降低婴儿脑的不平衡生长或发育的风险的配方物。还提供组合物在制备如本文所定义的用于预防或降低婴儿脑的不平衡生长或发育的风险的配方物中的用途。还提供一种用于预防或降低婴儿脑的不平衡生长或发育的风险的方法，其中所述方法包括给予婴儿如本文所定义的配方物。
身体生长、发育和组成
平衡生长和/或发育可指婴儿身体和/或婴儿身体组成的平衡生长和/或发育。这可指婴儿的身高、体重、脂肪分布(例如，内脏脂肪对皮下脂肪)，或婴儿的其他参数，这些参数是本领域技术人员熟知的。
在本文所描述的对人类婴儿进行的研究中，已发现，所确定的与身体生长和身体功能(包括胰岛素敏感度)相关的必需氨基酸(例如色氨酸)的推荐摄入量与市售可得的配方物和人乳中发现的那些不同。此外，在所进行的小猪生长研究中，与摄入相同蛋白质水平的包含较高苯丙氨酸水平的未调整的氨基酸谱的那些小猪相比，摄入包含降低的苯丙氨酸水平的优化的氨基酸谱的小猪的生长速率更高。因此，现认为，如本文所定义的本发明的配方物有利地促进、辅助或实现婴儿身体和身体组成的平衡生长或发育。
因此，本发明提出一种如本文所定义的用于促进、辅助或实现婴儿身体的平衡生长或发育的配方物。还提供组合物在制备如本文所定义的用于促进、辅助或实现婴儿身体的平衡生长或发育的配方物中的用途。还提供一种用于促进、辅助或实现婴儿身体的平衡生长或发育的方法，其中所述方法包括给予婴儿如本文所定义的配方物。
作为本发明的另一方面，提供一种如本文所定义的用于预防或降低婴儿身体的不平衡生长或发育的风险的配方物。还提供组合物在制备如本文所定义的用于预防或降低婴儿身体的不平衡生长或发育的风险的配方物中的用途。还提供一种用于预防或降低婴儿身体的不平衡生长或发育的风险的方法，其中所述方法包括给予婴儿如本文所定义的配方物。
在这些方面，配方物合适地包含低水平的蛋白质，其中“低水平”是指0.9至1.4g蛋白质每100mL婴儿配方物的蛋白质摄入水平。0.9至1.4g蛋白质每100mL婴儿配方物的蛋白质摄入水平相当于1.4至2.1g蛋白质每100kcal婴儿配方物，基于66kcal每100mL的能量水平计。更合适地，上述实施方案的配方物包含0.9-1.3g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.2-2.0g蛋白质每100kcal)，甚至更合适地为0.9-1.2g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.8g蛋白质每100kcal)，甚至更合适地为0.9-1.15g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.7g蛋白质每100kcal)，还甚至更合适地为0.95-1.1g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.7g蛋白质每100kcal)，最合适地为0.95-1.05g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.6g蛋白质每100kcal)。
以后生活中的肥胖症
已知蛋白质水平降低至生长的最小需求以下可导致配方物的补偿性摄入以满足蛋白质需求，并因此造成过度摄入来自脂肪和碳水化合物的能量的风险(Formon，1999)。因此，尽管之前已提出包含低蛋白质的婴儿配方物可降低婴儿在后期生活中发展肥胖症的风险(Koletzko，2009)，但现在显而易见的是，不仅蛋白质的数量而且蛋白质的质量也需要被优化以令人满意地降低婴儿在后期生活中患肥胖症的风险。
在本文所述的生长研究中，已观察到，与摄入具有相同总蛋白质水平的未调整的氨基酸谱的小猪相比，摄入优化的氨基酸谱的小猪的生长速率更高。这表明，优化的氨基酸谱更好地满足生长需求并可与降低的蛋白质水平一起实现。换言之，优化的氨基酸谱可有助于降低目前配方物中的蛋白质水平。这种提高蛋白质质量和降低蛋白质质量的观念可降低发展肥胖症的风险。因此，提出了可制备这样的配方物，其具有降低水平的总蛋白质但具有如本文所定义的优化的氨基酸谱，从而满足婴儿的需求并因此促进婴儿的平衡生长和/或发育，同时预防或降低婴儿在后期生活中患肥胖症的风险，以及预防或降低肥胖症相关的疾病和病症例如代谢病(例如，代谢综合征、糖尿病)和心血管病的风险。
根据另一方面，提供如本文所定义的用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的配方物。还提供组合物在制备如本文所定义的用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的配方物中的用途。还提供一种用于预防或降低婴儿在以后生活中患肥胖症的风险的方法，其中所述方法包括给予婴儿如本文所定义的配方物。
其中“在以后生活中”意指超过婴儿接受配方物的年龄的年龄，合适地超过该年龄至少12个月，更合适地超过24个月、36个月、5年、6年，最合适地超过8年。合适地，“在以后生活中”意指处于幼儿期、儿童期、青春期或成年期。例如，“在以后生活中”可指3岁、4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、11岁、12岁、13岁、14岁、15岁、16岁、17岁、18岁、19岁、20岁，或＞20岁。
短语“预防或降低肥胖症的风险”在本文中被定义为婴儿的预防性治疗，包括但不限于预防婴儿在以后生活中发展肥胖症、预防在以后生活中发展肥胖症相关的疾病或病症(例如，代谢病、代谢综合征、糖尿病、心血管病)、降低(例如改变)在以后生活中发展肥胖症的可能性，和/或降低(例如改变)在以后生活中发展肥胖症相关的疾病或病症的可能性。
在这些方面，配方物合适地包含低水平的蛋白质，其中“低水平”是指蛋白质摄入水平为0.9至1.4g蛋白质每100mL婴儿配方物。0.9至1.4g蛋白质每100mL婴儿配方物的蛋白质摄入水平相当于1.4至2.1g蛋白质每100kcal婴儿配方物，基于66kcal每100mL的能量水平计。更合适地，上述实施方案的配方物包含0.9-1.3g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.2-2.0g蛋白质每100kcal)，甚至更合适地包含0.9-1.2g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.8g蛋白质每100kcal)，甚至更合适地包含0.9-1.15g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.7g蛋白质每100kcal)，还甚至更合适地包含0.95-1.1g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.7g蛋白质每100kcal)，最合适地包含0.95-1.05g蛋白质每100mL婴儿配方物(1.4-1.6g蛋白质每100kcal)。
给予
本文提供一种为婴儿提供营养物的方法，所述方法包括给予婴儿本发明的蛋白质组合物或配方物。合适地，所述婴儿为上述人类婴儿。
所述方法优选包括：步骤a)将i)营养学上或药学上可接受的液体(例如水)和ii)干组合物混合，其中所述干组合物包含本发明的蛋白质组合物或配方物；以及步骤b)将步骤a)中获得的液体组合物给予婴儿。
实施例
实施例1：婴儿的氨基酸需求
实施例1描述了通过指示剂氨基酸氧化(IAAO)法确定婴儿对一些必需氨基酸的需求的过程，以及随后对这些必需氨基酸的饮食需求的推荐范围的定义。所有婴儿皆有37-42周的胎龄、大于2500克的出生体重和＜28天的出生后年龄，并在之前的5天表现出＞5g·kg-1·d-1的体重增长率(该体重增长率是良好健康的指示)。
IAAO法
在IAAO法中，给每个婴儿喂食基于氨基酸的配方物，其中除了待测试的必需氨基酸之外，每种必需氨基酸均过量地存在。随机指定婴儿接受不足量到过量的测试氨基酸(即，给每个婴儿特定水平的测试氨基酸)。使用用稳定同位素标记的苯丙氨酸作为指示剂氨基酸以评估苏氨酸和色氨酸需求，同时使用同位素标记的赖氨酸作为指示剂氨基酸以确定苯丙氨酸需求。
IAAO法(Zello，1993)基于以下观念：当测试氨基酸摄入不足以满足婴儿需求时，蛋白质合成将受限且所有氨基酸将被氧化，包括指示剂氨基酸。指示剂氨基酸的氧化可在呼出的气体中以13CO2的形式测量。
图1示出了通过IAAO方法绘制的测试氨基酸的图表的实例。如在图1中可见，随着测试氨基酸的饮食摄入量(在x轴上示出)的增加，蛋白质合成增加，且指示剂氨基酸的氧化速率(在y轴上示出)下降，直到测试氨基酸的需求得到满足(以断点表明)。一旦测试氨基酸的需求得到满足，继续增加其摄入量将不会进一步影响指示剂氨基酸的氧化速率。因此，在此设定中断点确定测试氨基酸的饮食需求。
IAAO法-方案
在研究当天之前24小时，使婴儿摄入它们的试验配方物(包括给每个特定婴儿特定水平的测试氨基酸)以进行适应，其中喂食方式遵循医院的喂食方式。在研究当天，喂食方式变为每小时食团喂食(bolus feeding)婴儿的测试配方物，以确保喂食条件下的代谢稳定状态。为了量化各CO2产量，使婴儿接受事先准备好的(14μmol/kg)连续的(9μmol/kg/h)[13C]碳酸氢盐(无菌无热原，99％13C APE；Cambridge Isotopes，Woburn，MA)的输入，持续3小时(Riedijk，2005)。在色氨酸和苏氨酸的情况下，直接在3小时碳酸氢盐的输入之后，给予事先准备好的(34μmol/kg)连续的(27μmol/kg/h)L-[1-13C]苯丙氨酸(99％13C APE；Cambridge Isotopes)的肠内输入，持续4小时。为使侵入力减到最小，借助胃管肠内给予示踪物。为确定苯丙氨酸的断点，使用过量的酪氨酸(166mg/kg/d)，并将[1-13C]赖氨酸2HCl用作指示剂氨基酸。
通过van der Schoor(2004)描述的直接取样法收集呼吸样本。在基线处，在示踪物输入之前获得两份平行的呼吸样本。在[13C]碳酸氢盐输入的最后45分钟期间，以及在L-[1-13C]苯丙氨酸输入(或[1-13C]赖氨酸2HCl输入，其中苯丙氨酸为测试氨基酸)的最后一小时期间，分别每隔10分钟和15分钟采集平行的样本。将样本在室温下储存，直到每月运送至荷兰，在Erasmus Medical Center，Rotterdam的质谱实验室进行分析。通过同位素质谱仪(ABCA；Europe Scientific，van Loenen Instruments，Leiden，the Netherlands)测量呼出的气体中的13CO2富集，并以超量原子百分数(APE)为单位进行记录。
如之前所述的，对每个参与者，计算估计的身体CO2产量(Riedijk，2005)。对于苏氨酸和色氨酸，[1-13C]苯丙氨酸氧化速率分数使用以下方程式计算：
苯丙氨酸氧化分数(％)＝[IEPHE×iB]/[iPHE×IEB]×100％，
其中IEPHE是在[1-13C]苯丙氨酸输入期间呼出气体中过量的13C同位素富集(APE)，iB是[13C]碳酸氢盐的输入速率(μmol/kg/h)，iPHE是[1-13C]苯丙氨酸的输入速率(μmol/kg/h)，且IEB是在[13C]碳酸氢盐输入期间呼出气体中过量的13C同位素富集(van Goudoever，1993)。对于苯丙氨酸，上述计算基于[1-13C]赖氨酸2HCl。
实施例1a-1c中描述了氨基酸苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸的IAAO研究结果，所述结果也在图2-4中以图表方式示出。当苯丙氨酸被用作苏氨酸和色氨酸的指示剂氨基酸时，图3和4绘制了苯丙氨酸(F13CO2)的氧化速率相对于测试氨基酸的饮食摄入量的图。在图2中，绘制了[1-13C]赖氨酸2HCl的氧化速率相对于测试氨基酸(苯丙氨酸)的饮食摄入量的图。每个点代表喂食了基于氨基酸的配方物的每个婴儿，其中除了待测试的必需氨基酸之外，每种必需氨基酸均过量地存在，其中存在的测试氨基酸的量为不足至过量。
推荐的饮食摄入量范围
随后使用以下策略确定实施例1a-1c中的每一个实施例中的必需氨基酸的推荐饮食摄入量范围。
首先，使用双相线性回归交叉模型评估IAAO结果的饮食需求(断点)，并将其当作一次参数(primary parameter)。
为确保几乎所有个体均满足氨基酸需求，规定了摄入的安全水平。使用WHO(WHO/FAO/UNU，2007)提议的蛋白质摄入的安全水平，其规定了蛋白质摄入的安全水平为平均蛋白质需求的125％。因此，在此情况下，氨基酸摄入的安全水平被计算为＞125％的如上述所获得的一次参数(断点值)，以达到群体安全需求值。
进行了这样的假设：该一次参数(断点值)高于基于Metges(Metges2000)的研究的蛋白质结合氨基酸的需求，该研究示出了，摄入游离氨基酸时的首过氧化速率(first passoxidation rate)比摄入蛋白质结合的氨基酸时高＞20％。因此，从群体安全需求值中减去估算的需求的20％，这被认为是保守的(即，高估而非低估)。
因此，上述两种计算的净效果是，断点等于推荐的摄入量(以mg.kg-1.d-1计量)。
然后，将以mg.kg-1·d-1计量的推荐摄入量换算为以mg(氨基酸)/100mL(婴儿配方物)为单位。该计算结果通过用推荐的摄入量(mg.kg-1.d-1)除以150mL.kg-1.d-1(Shaw，2001)的婴儿摄入体积并乘以100而得到。下文中将其描述为每种氨基酸的推荐的饮食摄入量，以mg(氨基酸)/100mL(婴儿配方物)表示。
还将这种推荐的饮食摄入量范围换算为如下的以g(氨基酸)/100g蛋白质为单位。所述计算结果基于0.9-1.4g(蛋白质)/100mL(婴儿配方物)或900-1400mg(蛋白质)/100mL(婴儿配方物)(Koletzko，2009)的蛋白质摄入水平。这种蛋白质摄入水平相当于1.4-2.1g蛋白质/100kcal婴儿配方物，基于66kcal每100mL的能量水平计。因此，用以mg/100mL表示的氨基酸的推荐饮食摄入量除以蛋白质摄入水平的上限(1400mg/100mL)并乘以100，以得到建议区间的下限。同样，将以mg/100mL表示的氨基酸的推荐饮食摄入量除以蛋白质摄入水平的下限(900mg/100mL)并乘以100，以得到建议区间的上限。
实施例1a：苯丙氨酸
使用上述方法，给予完全肠内喂食的新生儿随机分配的苯丙氨酸的摄入量为5至150mg/kg/d。21名婴儿的组中苯丙氨酸的断点估算为58mg.kg-1.d-1(这也在图2中示出)，然后确定苯丙氨酸的推荐饮食摄入量为39mg/100mL(婴儿配方物)。换算为如上所述的g/100g蛋白质，苯丙氨酸的结果为2.8-4.3g/100g蛋白质。
实施例1b：苏氨酸
使用上述方法，32名婴儿的组中苏氨酸的断点估算为68mg.kg-1.d-1(这也在图3中示出)，然后确定苏氨酸的推荐饮食摄入量为45mg/100mL(婴儿配方物)。换算为如上所述的g/100g蛋白质，苏氨酸的结果为3.2-5.0g/100g蛋白质。
实施例1c：色氨酸
使用上述方法，30名婴儿的组中色氨酸的断点估算为15mg.kg-1.d-1(这也在图4中示出)，然后确定色氨酸的推荐饮食摄入量为10mg/100mL(婴儿配方物)。换算为如上所述的g/100g蛋白质，色氨酸的结果为0.7-1.1g/100g蛋白质。
实施例1d：其他氨基酸
使用上述相同的IAAO方法(以及随后的计算方法)来确定异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸的断点。结果汇总于实施例2的表1中。
不能将IAAO方法用于条件性必需氨基酸酪氨酸。对于酪氨酸，将WHO推荐的芳族氨基酸(组合的酪氨酸和苯丙氨酸)的总摄入量作为起始点。
WHO推荐芳族氨基酸(苯丙氨酸和酪氨酸)的总摄入量为162mg/kg/天；EC导则推荐的总摄入量为157mg/kg/d。采用WHO推荐的162mg/kg/天，其相当于108mg/100mL总芳族氨基酸，然后确定酪氨酸的推荐饮食摄入量为70mg/100mL(在基础计算中考虑舍入差异)。
实施例2：氨基酸谱
将实施例1的结果汇总在一起，下表1列出了以mg(氨基酸)/100mL(婴儿配方物)计和以g(氨基酸)/100g蛋白质计的必需氨基酸的推荐饮食摄入量。表1中还包括了色氨酸或苯丙氨酸与除了它们自身以外的中性氨基酸的优选比例(例如色氨酸与缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的比例，以及苯丙氨酸与缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的比例)，所述比例基于以mg/100mL计的结果而计算，其中该比例允许10％的变化。在本文中，优选存在的苯丙氨酸和酪氨酸的总和为至少108mg/100mL。
表1：如实施例1中所确定的每种必需氨基酸的推荐饮食摄入量。
Figure BDA0001212934160000301
Figure BDA0001212934160000311
通过这些实验，已出人意料地发现，足月婴儿中蛋白质合成(以及因此生长和/或发育)所需要的一些必需氨基酸的水平在这样的摄入水平下得到满足，其中所述摄入水平明显不同于人乳和市售可得的配方物中发现的特定必需氨基酸的摄入水平，其中两种或更多种那些摄入水平的组合谱明显不同于人乳和市售可得的配方物中发现的特定必需氧基酸的摄入水平，其中一种或多种氨基酸之间的比例明显不同于人乳和市售可得的配方物中发现的那些比例。
作为脑神经递质的前体的必需氨基酸(例如苯丙氨酸和色氨酸)的各断点均低于人乳和/或市售可得的配方物中发现的水平。
此外，Phe：(Val+Leu+Ile+Trp+Tyr+Met)和任选的Trp：(Val+Leu+Ile+Phe+Tyr+Met)的比例可影响Phe和Thr的生物利用度。已发现，与人乳和/或市售可得的配方物中发现的那些比例相比，这些比例更低。
实施例3：生长研究
用于评估生长的小猪模型提出了一种检测改变的氨基酸组合物对生长效果的影响的有利方式，这是因为猪的生长比婴儿的生长快。因此，该模型为研究蛋白质数量和质量对生长的效果提供了优异的模型。
与喂食具有未调整的氨基酸组成的低蛋白质饮食的小猪中观察到的那些相比，小猪研究的目的是确定优化的氨基酸组成、低蛋白质配方物饮食是否与小猪生长速率的改变相关。
将36头小猪(年龄：7天)与它们的母亲分开，并单独圈养在笼中24天。在最初4天中，给小猪喂食标准的母猪乳品替代物，之后，向小猪随机分配两种干预饮食中的一种，持续20天。干预饮食的氮含量由蛋白质(总量的70％)和游离氨基酸(总量的30％)组成，但具有不同的氨基酸谱，结果是：
1)具有未调整的氨基酸组成的对照配方物(4.1g/100ml；n＝18)；
2)具有基于之前实施例中所述结果的优化氨基酸组成(包括优化的苯丙氨酸的量)的优化配方物(4.1g/100ml；n＝18)。
表2中示出了每种饮食的组成。所有饮食都是等热量的，提供约65kcal/100ml。在研究期期间，乳的摄入根据小猪的体重每两天调整一次。在处理之间，通过给所有处理组中的小猪提供类似的量(ml/kg)而限制小猪的喂食摄入并使其标准化。
表2：小猪饮食的大量营养物和必需氨基酸的组成
Figure BDA0001212934160000321
Figure BDA0001212934160000331
图5中示出了体重增长结果，其中可以看出，喂食饮食1的小猪的生长速率小于喂食饮食2的小猪的生长速率。
该研究的一个关键发现是，与采用对照饮食1的小猪相比，采用优化的必需氨基酸饮食(饮食2)的小猪的体重增长更大，且应注意的是，两种饮食的蛋白质水平相同但是氨基酸组成不同。
还应注意，饮食2中必需氨基酸与非必需氨基酸的比例为约50∶50，其与饮食1中的比例类似，并且也与人乳和市售可得的配方物中必需氨基酸的常规比例一致。因此，应强调的是，饮食2不是为了降低总蛋白质水平而简单地包含相对于非必需氨基酸水平而言降低的总必需氨基酸水平。
因此，这些结果表明，与包含相同量的总蛋白质和未调整的必需氨基酸组成的组合物相比，具有减少量的苯丙氨酸的新的优化的必需氨基酸组合物实现更高的体重增长。此外，这些发现不能通过必需氨基酸的相对增长来解释(因为在两种饮食中必需氨基酸与非必需氨基酸的比例均为约50∶50)，而是通过所有必需氨基酸的比例变化来解释。
因此，使用新的优化的氨基酸组合物使得可有效地降低婴儿配方物中的蛋白质水平，同时支持充分的生长和发育。
实施例4：临床试验
制备旨在用于喂养足月婴儿、特别是为了实现平衡生长和/或发育的具有表3中所示的必需氨基酸组成的婴儿配方物组合物。只使用乳清和酪蛋白作为蛋白质来源，其中乳清为主要来源。预期临床试验的结果将与上文中示出的结果一致。
表3：用于临床试验的配方物的大量营养物和必需氨基酸的组成
Figure BDA0001212934160000332
Figure BDA0001212934160000341
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在本文及其权利要求书中，动词“包含”及其动词的变化形式以其非限制性意义使用，意指包括该词之后的项目，但不排除未明确提及的项目。此外，通过不定冠词“一(a)”或“一个(an)”提及的要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求有且仅有一个要素。因此，不定冠词“一(a)”或“一个(an)”通常意指“至少一个”。
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在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明所述的方法和体系的各种修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已采用特定的优选实施方案描述本发明，但应理解，要求保护的发明不应被不适当地限制于这些特定的实施方案。实际上，所述用于实施本发明的模式的各种修改(对分子生物学或相关领域的技术人员而言是显而易见的各种修改)旨在落入权利要求书的范围内。

Claims (6)

1.一种包含蛋白质组合物的配方物，其中所述配方物：
a）包含2.8-4.3 g苯丙氨酸每100 g蛋白质，0.7-1.1 g色氨酸每100 g蛋白质和3.2-5.0 g苏氨酸每100 g蛋白质；和
b）包含39-46 mg苯丙氨酸每100 mL配方物，10-12 mg色氨酸每100 mL配方物，和45-52mg苏氨酸每100 mL配方物；和
c）其中所述配方物所包含的苯丙氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸的总和的重量比为0.138至0.0925，色氨酸与异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和甲硫氨酸总和的重量比为0.0330至0.0221，和苯丙氨酸与苏氨酸的重量比为1.042至0.698，
所述配方物还包含5.0-7.8 g异亮氨酸每100 g蛋白质，6.6-10.4 g亮氨酸每100 g蛋白质，5.0-7.8 g酪氨酸每100 g蛋白质，5.2-8.1 g缬氨酸每100 g蛋白质，1.8-2.8 g甲硫氨酸每100 g蛋白质，
并且
其中所述配方物包含的蛋白质水平为：
0.9-1.4 g蛋白质每100 mL配方物；或
1.4至2.1 g蛋白质每100 kcal配方物。
2.权利要求1所述的配方物，其中所述配方物：
a）包含3.0-3.9 g苯丙氨酸每100 g蛋白质，0.7-1.1 g色氨酸每100 g蛋白质和3.2-5.0 g苏氨酸每100 g蛋白质，其中蛋白质摄入水平为0.9-1.4 g蛋白质每100 mL配方物。
3.权利要求1所述的配方物，其为婴儿配方物。
4.权利要求2所述的配方物，其为婴儿配方物。
5.配方物在制备用于为婴儿提供营养物的产品中的用途，其中所述配方物为权利要求1、2、3或4所述的配方物。
6.权利要求5所述的用途，其中所述婴儿为足月婴儿。
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