PROCESO QUÍMICO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE BENZOXAZOL ÚTILES COMO PLAGUICIDAS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso mejorado para elaborar derivados de azol útiles como compuestos insecticidas, acaricidas, moluscidas y nematicidas . Los derivados de azol con propiedades insecticidas útiles son descritos en los documentos WO00/06566, O00/63207, WO01/55144 y WO03/011861. Los solicitantes han encontrado un método para elaborar los compuestos con un rendimiento mejorado y pureza. Se proporciona por lo tanto un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I)
en donde Ra es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rb es halógeno; Rc es (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, furfurilo o es un grupo REF. :190392
R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono o propargilo; R2 es hidrógeno, metilo o fluoro; R3, R4 y R5 son independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R6 y R10 son independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o di (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino; R7, R8 y R9 son independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, nitro,
ciano, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, S(0)pR , OS02R12, NR13S02R14, NR15R15, NR17COR18, COR19, SiR20R21R22, SCN, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R11, R12 y R14 son independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido; R13 y R17 son independientemente, hidrógeno o alguilo de 1 a 2 átomos de carbono; R15 y R16 son independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de cinco o de seis miembros, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno y azufre; R18 y R19 son independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, 'heteroarilo opcionalmente sustituido o NR23R24; R20, R21 y R22 son independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo; R23 y R24 son independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de cinco o de seis miembros el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno y azufre; y p es 0, 1 ó 2, el proceso
comprende el hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
donde Ra, Rb, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en relación a la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula III
donde Rc es como se define en relación a la fórmula (I) seguido por el tratamiento con una base y ciclización del aducto resultante. La reacción procede vía un aducto de la fórmula IV
El intermediario de la fórmula (IV) puede ser aislado o el proceso puede ser realizado sin aislamiento del intermediario.
Ciertos compuestos de la fórmula (IV) son novedosos y como tales forman un aspecto adicional de la invención. Las condiciones adecuadas para las reacciones son descritas en O03/011861. La reacción de acoplamiento es preferentemente llevada a cabo a -209C a 30SC. La reacción es preferentemente realizada en un solvente. Puede ser utilizada una amplia gama de solventes, por ejemplo, los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, THF, DMF o DCM. La proporción molar preferida del cloruro de ácido aminofenol es de 1:1 a 1:2. La reacción de acoplamiento es preferentemente llevada a cabo en presencia de una base, especialmente una amina terciaria. El tratamiento adicional con una base puede ser con cualquier base adecuada tal como amina, preferentemente una amina primaria o bases inorgánicas . Una base preferida es el amoniaco. Las condiciones adecuadas para la reacción de ciclización son descritas en WO03/011861. Los solventes adecuados son cloroalcanos tales como 1, 1, 2 , 2-tetracloroetano o hidrocarburos aromáticos tales como tolueno o xileno. La reacción de acilación entre II y III es muy difícil de controlar con el fin de evitar la diacilación, por
ejemplo, existe una acilación indeseable del grupo hidroxilo de II, así como la acilación deseada del grupo amino de II. Los solicitantes han encontrado sorprendentemente que el tratamiento adicional con bases produce compuestos de pureza suficiente alta tal que no es requerida la purificación adicional . Cada porción alquilo es una cadena lineal o ramificada y, por ejemplo es, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo o neo-pentilo. El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos haloalquilo son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más de los mismos o diferentes átomos de halógeno y son, por ejemplo, CF3, CF2C1, CF3CH2 o CHF2CH2. Las porciones alquenilo y alquinilo pueden estar en la forma de cadenas lineales o ramificadas. Las porciones alquenilo, donde sea apropiado, pueden ser ya sea de la configuración (E) - o ( Z ) . Los ejemplos son vinilo, alilo, etinilo y propargilo. Las porciones haloalquenilo son porciones alquilo que están sustituidas con uno o más de los mismos o diferentes átomos de halógeno, siendo un ejemplo CH2CH=CC12. El arilo incluye naftilo, antracilo, fluorenilo e indenilo pero es preferentemente fenilo. El término heteroarilo se refiere a un anillo
aromático que contiene hasta 10 átomos que incluye uno o más heteroátomos (preferentemente uno o dos heteroátomos) seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de tales anillos incluyen piridina, pirimidina, furano, quinolina, quinazolina, pirazol, tiofeno, tiazol, oxazol e isoxazol . Los términos heterociclo y heterociclilo se refieren a un anillo no aromático que contiene hasta 10 átomos incluyendo uno o más (preferentemente uno o dos) heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de tales anillos incluyen 1, 3-dioxolano, tetrahidrofurano y morfolina. El cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Cuando están presentes los sustituyentes opcionales sobre el arilo, heteroarilo o heterociclilo son seleccionados, independientemente, de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono S02CH3, S02CH2CH3, OS02CH3 y SCN. Se debe entender que los sustituyentes
dialquilamino incluyen aquellos donde los grupos dialquilo junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono independientemente seleccionados. Cuando los anillos heterocíclicos son formados por la unión de 2 grupos sobre un átomo de nitrógeno, los anillos resultantes son adecuadamente pirrolidina, piperidina, tiomorfolina y morfolina cada una de las cuales puede estar sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono independientemente seleccionados . Los grupos preferidos para Ra, Rb, Rc, R1, R2, R3, R4 y R5 en cualquier combinación de los mismos se describen más adelante. Preferentemente Ra es metilo o etilo. se prefiere que Rb sea bromo o cloro, especialmente cloró¬
El grupo R es preferentemente un grupo
o es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o es haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Más preferentemente Rc es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más especialmente haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Preferentemente R1 es hidrógeno, alguilo de 1 a 2 átomos de carbono o alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono. Es más preferido que R1 sea hidrógeno, etilo, CH2OCH3 O CH2OC2H5. Todavía más preferentemente, R1 es hidrógeno, etilo o CH2OC2H5. Es aún más preferido que R1 sea hidrógeno o CH2OC2H5, especialmente hidrógeno. Preferentemente R2 es hidrógeno o fluoro. En un aspecto de la invención, se prefiere que el R2 sea fluoro. Preferentemente R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno. Se prefiere que R3 sea hidrógeno o flúor. Más preferentemente R3 es hidrógeno. Se prefiere que R4 sea hidrógeno o flúor. Más preferentemente R4 es hidrógeno . Se prefiere que R5 sea hidrógeno o flúor. Más preferentemente R5 es hidrógeno. Se prefiere que R7, R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono. Se prefiere que R7 sea hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), nitro o ciano. Más preferentemente R7 es hidrógeno, cloro, flúor, metilo, OC2HOCH3, nitro o ciano. Es aún más preferido que R7 sea hidrógeno o cloro. Es aún más preferido que R7 sea hidrógeno. Se prefiere que R8 sea hidrógeno, halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente R8 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, CF3, etoxi, OC2H4OCH3, OCH2C=CH, ciano, S02CH3 o 0CHCH=CC12. Es aún más preferido que R8 sea hidrógeno, cloro, CN, CF3 o S02CH3. Todavía más preferentemente R8 es hidrógeno . Se prefiere que R9 sea hidrógeno, halógeno o
alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente R9 es hidrógeno, cloro, flúor, yodo o SCH3. Es aún más preferido que R9 sea hidrógeno, cloro o flúor. Todavía más preferentemente R9 es hidrógeno . Se prefiere que R6 y R10 sean independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono o alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de R6 y R10 no sea hidrógeno. En un aspecto de la invención, se prefiere que R6 y
R10 sean independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, nitro, ciano, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, con la condición de que al menos uno de R6 y R10 no sea hidrógeno. Es lo más preferido que R6 sea hidrógeno, metilo, cloro, flúor o bromo y R10 sea hidrógeno, metilo, cloro, flúor, OCH3 , SCH3, CF3 o nitro, con la condición de que al menos uno de R6 y R10 no sea hidrógeno.
Es todavía más preferido que R6 sea hidrógeno, cloro, flúor o bromo y R10 es hidrógeno, cloro, flúor, OCH3, SCH3, CF3 o nitro, con la condición de que al menos uno de R6 y R10 no sea hidrógeno. Aún más preferentemente R6 es hidrógeno, cloro, flúor o bromo y R10 es cloro, flúor o bromo. Es lo más preferido que cuando R6 sea hidrógeno, R10 sea flúor, cloro o bromo y que cuando R6 sea cloro o flúor, R10 sea flúor. La invención es ilustrada por los siguientes
Ejemplos :
EJEMPLO 1 Paso 1 : 311 mg (1 mmol) de 2- (3-amino-4-hidroxi-fenil) -N- (4-cloro-3-etil-isotiazol-5-il) -acetamida se disolvieron en 4.5 ml de THF y se agregaron 417 µl de trietilamina (3 mmol). Después de enfriar la solución a 0°C, se agregó una solución recién preparada de 168 mg de cloruro de ácido 3-furfurílico (1.5 mmol) gota a gota bajo agitación. Después de la adición el baño de hielo se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por otras 2 horas antes de que se agregara 1 ml de amoniaco concentrado acuoso. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad (corriente de N2) y en consecuencia se trató mediante
extracción líquido-líquido con acetato de etilo/HCl 1 N. El material crudo resultante se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 2 : El material crudo se disolvió en 6 ml de tricloroetileno, se agregaron 40 mg (0.2 mmol) de p-TsOH y la suspensión resultante se calentó bajo agitación a 150 grados toda la noche. Después de la eliminación del solvente el material crudo remanente se disolvió en 2 ml de DMF y el producto requerido se separó vía RP-CLAR. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.