MD4333840T2 - Inhibitori ai căii JAK1 pentru tratamentul afecțiunii prurigo nodular - Google Patents

Abstract

Această dezvăluire se referă la inhibitori ai căii JAK1 şi la utilizarea lor în tratarea prurigo nodularis.

Description

[0001] DOMENIUL TEHNIC

[0002] Această dezvăluire se referă la inhibitorul căii JAK1, 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă (Compusul 1) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare în tratarea afecţiunii prurigo nodular.

[0003] FUNDAL

[0004] Prurigo nodular (PN) este o afecţiune cronică a pielii caracterizată prin noduli fermi, în formă de semisferă, intens pruriginoşi, a căror dimensiune variază de la câţiva milimetri la câţiva centimetri. Nodulii sunt adesea distribuiţi simetric pe suprafeţele extensoare ale braţelor şi picioarelor şi pe trunchi. PN are o prevalenţă estimată de 72 la 100.000 de persoane în SUA, pe baza persoanelor cu asigurare de sănătate. Rapoartele variază în funcţie de frecvenţa acestuia la femei faţă de bărbaţi sau dacă apare în mod egal la bărbaţi şi femei. Persoanele cu grade de pigmentare mai închise sau mai mari la nivelul pielii sunt mult mai predispuse la PN decât pacienţii cu pigmentare mai deschisă sau mai redusă la nivelul pielii. În special, un studiu a constatat că pacienţii afro-americani aveau o probabilitate de 3,4 ori mai mare de a avea PN decât pacienţii caucazieni.

[0005] Calitatea vieţii poate fi afectată substanţial de PN. În special, problemele legate de calitatea vieţii includ tulburările de somn, impactul asupra performanţei la locul de muncă şi evitarea activităţilor sociale. În plus, povara comorbidităţilor sistemice în prurigo nodular o depăşeşte adesea pe cea a altor afecţiuni inflamatorii ale pielii (de exemplu, dermatita atopică sau psoriazis). Prurigo nodular este asociat cu rate crescute de tulburări de sănătate mintală (în special anxietate şi depresie), tulburări endocrine, cardiovasculare şi renale, precum şi cu HIV şi malignitate. Aproximativ jumătate dintre toţi pacienţii cu PN raportează un istoric de dermatită atopică.

[0006] Terapia farmacologică cu antihistaminice sedative de primă generaţie (de exemplu, hidroxizină, difenhidramină) administrate la culcare poate fi utilă în controlul pruritului nocturn. Atât inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, cât şi antidepresivele triciclice sunt, de asemenea, utilizate pentru pruritul cronic, în special atunci când este prezentă o componentă de depresie.

[0007] Corticosteroizii topici super-potenţi sunt consideraţi terapie de primă linie. Pacienţilor cu boală extinsă li se poate administra fototerapie. Pacienţilor cu PN recalcitrant li se pot administra tratamente sistemice, inclusiv imunosupresoare sistemice, talidomidă, lenalidomidă şi anticonvulsivante. Aceste tratamente sunt asociate cu o toxicitate semnificativă potenţială, iar eficacitatea lor la pacienţii cu PN recalcitrant nu a fost stabilită. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi terapii pentru tratamentul afecţiunii prurigo nodular. Această cerere vine în întâmpinarea acestei nevoi şi altora.

[0008] O. E. Molloy şi colab. ("Successful treatment of recalcitrant nodular prurigo with tofacitinib", Clin Exp Dermatol. oct 2020;45(7):918-920) raportează un caz de prurigo nodular sever pentru care s-a obţinut un răspuns rapid şi susţinut la tofacitinib.

[0009] WO 2020/219640 A1 se referă la inhibitori JAK de pirimidină, compoziţii farmaceutice care cuprind astfel de compuşi şi metode de utilizare a acestor compuşi pentru tratarea bolilor inflamatorii şi autoimune ale pielii.

[0010] WO 2021/076124 A1 se referă la metode pentru tratamentul lupusului eritematos cutanat şi/sau al lichenului plan (LP) utilizând compuşi care modulează activitatea JAK1.

[0011] DESCRIEREA DESENELOR

[0012] FIG. 1 prezintă o reprezentare a biopsiilor cutanate prelevate prin puncţie utilizate pentru inhibarea farmacologică a fiziopatologiei PN mediată de JAK1.

[0013] FIG. 2 prezintă o reprezentare grafică a inhibării farmacologice a fiziopatologiei PN mediate de JAK1 utilizând inhibitorul JAK1, Compusul 1.

[0014] FIG. 3 prezintă o schemă a unui studiu de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu varierea dozelor, privind eficacitatea şi siguranţa Compusului 1.

[0015] SINTEZĂ

[0016] Invenţia este definită în revendicările anexate.

[0017] În prezenta invenţie este furnizat un inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratament al afecţiunii prurigo nodular la un subiect care are nevoie de acest lucru, cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de inhibitor al căii JAK1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, în care inhibitorul căii JAK1 este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

[0018] În prezenta invenţie este furnizat un inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru tratamentul afecţiunii prurigo nodular la un subiect care are nevoie de acest lucru, în care inhibitorul căii JAK1 este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

[0019] DESCRIERE DETALIATĂ

[0020] Referinţele la metodele de tratament din această descriere trebuie interpretate ca referinţe la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele conform prezentei invenţii pentru utilizare într-o metodă de tratament al corpului uman (sau animal) prin terapie.

[0021] Prezenta invenţie furnizează, printre altele, un inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a afecţiunii prurigo nodular la un subiect care are nevoie de acest lucru, cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic de inhibitor al căii JAK1 sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care inhibitorul căii JAK1 este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

[0022] Inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este selectiv(ă) pentru JAK1 faţă de JAK2, JAK3 şi Tyk2.

[0023] Conform prezentei invenţii, inhibitorul căii JAK1 este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (Compusul 1) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

[0024] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 este sarea acidului fosforic de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă.

[0025] Un inhibitor diferit al căii JAK1, furnizat în scop de referinţă, este {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilul sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cum ar fi sarea acidului adipic de {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril.

[0026] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o doză zilnică de aproximativ 5 mg până la aproximativ 95 mg, raportat la o bază liberă.

[0027] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o doză zilnică de aproximativ 15 mg, aproximativ 45 mg, aproximativ 75 mg sau aproximativ 90 mg, raportat la o bază liberă.

[0028] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o doză zilnică de aproximativ 45 mg sau aproximativ 75 mg, raportat la o bază liberă.

[0029] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează în combinaţie cu un agent terapeutic suplimentar.

[0030] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un antagonist al receptorului de neurokinină 1. În unele exemple de realizare, antagonistul receptorului de neurokinină 1 este aprepitant.

[0031] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un anticorp anti-IL-4/IL-13. În unele exemple de realizare, anticorpul anti-IL-4/IL-13 este dupilumab, lebrikizumab sau tralokinumab.

[0032] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un anticorp anti-IL-5. În unele exemple de realizare, anticorpul anti-IL-5 este benralizumab, mepolizumab sau reslizumab.

[0033] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un anticorp anti-IL-31. În unele exemple de realizare, anticorpul anti-IL-31 este nemolizumab.

[0034] În unele exemple de realizare, administrarea cuprinde administrarea inhibitorului căii JAK1 sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia, împreună cu cel puţin un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic.

[0035] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise în acest document poate fi stabilită pe baza unei Evaluări Globale a Investigatorului (IGA). În unele exemple de realizare, IGA-TS (Evaluarea Globală a Investigatorului pentru Succesul Tratamentului) este definită ca un scor IGA de 0 sau 1 cu o îmbunătăţire ≥ 2 grade faţă de valoarea iniţială. Eficacitatea poate fi stabilită prin evaluarea unei proporţii de subiecţi care obţin un scor IGA-TS (IGA de 0 sau 1 cu o scădere de 2 puncte) la un moment dat desemnat (de exemplu, săptămâna 16).

[0036] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza Scalei Numerice de Evaluare a Mâncărimii (NRS a mâncărimii). În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi demonstrată prin atingerea unei proporţii prestabilite de subiecţi care obţin o îmbunătăţire de cel puţin 2 sau 4 puncte a NRS a mâncărimii (de exemplu, în Săptămâna 16). În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi demonstrată prin observarea timpului până la o îmbunătăţire ≥ 2 puncte sau ≥ 4 puncte faţă de valoarea iniţială a NRS a mâncărimii. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui subiect la NRS a mâncărimii faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului unui subiect la NRS a mâncărimii faţă de valoarea iniţială.

[0037] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise în acest document poate fi stabilită pe baza NRS a pruritului maxim. Scala numerică de evaluare (NRS) a pruritului maxim a fost dezvoltată pentru a evalua un parametru sau o dimensiune a mâncărimii în studiile clinice ale medicamentelor în curs de dezvoltare pentru pacienţii cu AD moderată până la severă. NRS a pruritului maxim este un test de evaluare a rezultatelor raportate de pacient, conceput pentru a măsura pruritul maxim sau "cea mai gravă" mâncărime, în ultimele 24 de ore. Testul se bazează, de exemplu, pe următoarea întrebare: "Pe o scară de la 0 la 10, unde 0 reprezintă «fără mâncărime» şi 10 reprezintă «cea mai gravă mâncărime imaginabilă», cum aţi evalua mâncărimea în cel mai rău moment din ultimele 24 de ore?" În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi demonstrată prin atingerea unei proporţii prestabilite de subiecţi care au obţinut o îmbunătăţire de cel puţin 2 sau 4 puncte a NRS a pruritului maxim (de exemplu, în Săptămâna 16). În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi demonstrată prin observarea timpului până la o îmbunătăţire ≥ 2 puncte sau ≥ 4 puncte faţă de valoarea iniţială a NRS a Pruritului Maxim. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui subiect la NRS a Pruritului Maxim faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului unui subiect la NRS a Pruritului Maxim faţă de valoarea iniţială.

[0038] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza evaluării nodulilor. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului subiectului la PAS faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului subiectului la PAS faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza fotografierii zonelor afectate. Fotografierea zonelor corpului afectate de PN va fi obţinută la vizite. Toate locaţiile vor utiliza fotografie bidimensională pentru a fotografia zonele corpului care conţin noduli PN.

[0039] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza rezultatelor raportate de pacient (PRO). În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza unui Indice al Calităţii Vieţii în Dermatologie (DLQI). În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui subiect la DLQI faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului unui subiect la DLQI faţă de valoarea iniţială.

[0040] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza Impresiei Globale a Pacientului asupra Schimbării (PGIC). În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui subiect la PGIC faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului unui subiect la PGIC faţă de valoarea iniţială.

[0041] În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi evaluată pe baza îmbunătăţirii Scalei de Anxietate şi Depresie Spitalicească (HADS) a unui subiect. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui subiect la HADS faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului unui subiect la HADS faţă de valoarea iniţială.

[0042] În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi evaluată pe baza îmbunătăţirii Evaluării Funcţionale a Terapiei Bolilor Cronice - Scala Oboselii (Scala Oboselii FACIT) a unui subiect. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui subiect la Scala Oboselii FACIT faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului unui subiect la Scala Oboselii FACIT faţă de valoarea iniţială.

[0043] În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi evaluată pe baza îmbunătăţirii scalei somnului PROMIS a unui subiect. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1 (de exemplu, Compusul 1) şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui subiect la scala somnului PROMIS faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului unui subiect la scala somnului PROMIS faţă de valoarea iniţială.

[0044] În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi evaluată pe baza îmbunătăţirii chestionarului EQ-5D-5L al unui subiect. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui subiect la chestionarul EQ-5D-5L faţă de valoarea iniţială. În unele exemple de realizare, un inhibitor JAK1, de exemplu, Compusul 1, şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire de aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 95% a răspunsului unui subiect la EQ-5D-5L faţă de valoarea iniţială.

[0045] Metodele descrise aici utilizează inhibitori ai căii JAK1, în special inhibitori selectivi JAK1. Un inhibitor selectiv JAK1 este un compus care inhibă activitatea JAK1 preferenţial faţă de alte Janus kinaze. JAK1 joacă un rol central într-o serie de căi de semnalizare a citokinelor şi factorilor de creştere care, atunci când sunt dereglate, pot duce la sau contribui la stări de boală. În bolile autoimune şi cancere, nivelurile sistemice crescute de citokine inflamatorii care activează JAK1 pot contribui, de asemenea, la boală şi/sau simptomele asociate. Prin urmare, pacienţii cu boli autoimune asociate, cum ar fi prurigo nodular, pot beneficia de inhibarea JAK1. Inhibitorii selectivi ai JAK1 pot fi eficace, evitând în acelaşi timp efectele inutile şi potenţial nedorite ale inhibării altor kinaze JAK. Celulele T activate au demonstrat o expresie crescută a citokinelor IL-22 la pacienţii cu PN comparativ cu grupul de control sănătos (Belzberg şi colab., J Invest Dermatol, 141(9):2208-2218.e14 (2021)).

[0046] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform invenţiei, este selectiv(ă) pentru JAK1 faţă de JAK2, JAK3 şi TYK2 (adică, un inhibitor selectiv pentru JAK1). De exemplu, compuşii descrişi aici sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora inhibă preferenţial JAK1 faţă de una sau mai multe dintre JAK2, JAK3 şi TYK2. În unele exemple de realizare, compuşii inhibă preferenţial JAK1 faţă de JAK2 (de exemplu, au un raport IC50 JAK2/JAK1 >1). În unele exemple de realizare, compuşii sau sărurile sunt de aproximativ 10 ori mai selectivi pentru JAK1 decât pentru JAK2. În unele exemple de realizare, compuşii sau sărurile sunt de aproximativ 3 ori, de aproximativ 5 ori, de aproximativ 10 ori, de aproximativ 15 ori sau de aproximativ 20 de ori mai selectivi pentru JAK1 decât pentru JAK2, calculat prin măsurarea IC50 la ATP 1 mM (de exemplu, a se vedea Exemplul A).

[0047] Un inhibitor al căii JAK1 poate fi un compus din Tabelul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Inhibitorul căii JAK1 conform prezentei invenţii este Compusul 1 din Tabelul 1. Compuşii din Tabelul 1 sunt inhibitori selectivi ai JAK1 (selectivi faţă de JAK2, JAK3 şi TYK2). Valorile IC50 obţinute prin metoda din Exemplul A la ATP 1 mM sunt prezentate în Tabelul 1.

[0048] Compuşii din Tabelul 1 pot fi preparaţi prin procedurile sintetice descrise, de exemplu, în Publicaţia de brevet american nr. 2011/0224190, depusă la 9 martie 2011, Publicaţia de brevet american nr. 2014/0343030, depusă la 16 mai 2014, Publicaţia de brevet american nr. 2014/0121198, depusă la 31 octombrie 2013, Publicaţia de brevet american nr. 2010/0298334, depusă la 21 mai 2010, Publicaţia de brevet american nr. 2011/0059951, depusă la 31 august 2010, Publicaţia de brevet american nr. 2012/0149681, depusă la 18 noiembrie 2011, Publicaţia de brevet american nr. 2012/0149682, depusă la 18 noiembrie 2011, Publicaţia de brevet american nr. 2013/0018034, depusă la 19 iunie 2012, Publicaţia de brevet american nr. 2013/0045963, depusă la 17 august 201, şi Publicaţia de brevet american nr. 2014/0005166, depusă la 17 mai 2013.

[0049] Tabelul 1

Nr. comp.

Prep.

Nume

Structură

IC50 JAK1 (nM)

JAK2/ JAK1

1

US 2014/0343030 (Exemplul 7)

4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă

+++

>10

2

US 2011/ 0224190 (Exemplul 154)

4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxamidă

+

>10

3

US 2011/ 0224190 (Exemplul 85)

[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril

+

>10

4

US 2011/ 0224190 (Exemplul 1)

{1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril

+

>10

5

US 2014/0121198 (Exemplul 20)

((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril

++

>10

6

US 2010/ 0298334 (Exemplul 2)a

3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril

+

>10

7

US 2010/ 0298334 (Exemplul 13c)

3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril

+

>10

8

US 2011/ 0059951 (Exemplul 12)

4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorobenzonitril

+

>10

9

US 2011/ 0059951 (Exemplul 13)

4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorobenzonitril

+

>10

10

US 2012/ 0149681 (Exemplul 7b)

[trans-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperazin-1-il)ciclobutil]acetonitril

+

>10

11

US 2012/ 0149681 (Exemplul 157)

{trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril

+

>10

12

US 2012/ 0149681 (Exemplul 161)

{trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril

+

>10

13

US 2012/ 0149681 (Exemplul 162)

{trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril

+

>10

14

US 2012/ 0149682 (Exemplul 20)b

4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilbutanonitril

+

>10

15

US 2013/ 0018034 (Exemplul 18)

5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă

+

>10

16

US 2013/ 0018034 (Exemplul 28)

4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă

+

>10

17

US 2013/ 0018034 (Exemplul 34)

5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă

+

>10

18

US 2013/ 0045963 (Exemplul 45)

{1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril

+

>10

19

US 2013/ 0045963 (Exemplul 65)

{1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril

+

>10

20

US 2013/ 0045963 (Exemplul 69)

{1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril

+

>10

21

US 2013/ 0045963 (Exemplul 95)

{1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril

+

>10

22

US 2013/ 0045963 (Exemplul 95)

{1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)pridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril

+

>10

23

US 2014/ 0005166 (Exemplul 1)

{trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril

+

>10

24

US 2014/ 0005166 (Exemplul 14)

{trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril

+

>10

25

US 2014/ 0005166 (Exemplul 15)

{trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril

+

>10

26

US 2014/ 0005166 (Exemplul 20)

{trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril

+

>10

+ înseamnă <10 nM (a se vedea Exemplul A pentru condiţiile de testare) ++ înseamnă ≤ 100 nM (a se vedea Exemplul A pentru condiţiile de testare) +++ înseamnă ≤ 300 nM (a se vedea Exemplul A pentru condiţiile de testare) aDate pentru enantiomerul 1 bDate pentru enantiomerul 2

[0052] Conform prezentei invenţii, inhibitorul căii JAK1 este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (Compusul 1) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 este sarea acidului fosforic de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă. Compusul 1 şi sărurile sale pot fi obţinute prin procedurile descrise, de exemplu, în US 9.382.231 (a se vedea, de exemplu, Exemplul 7), depus la 16 mai 2014.

[0053] Inhibitorii căii JAK1 sunt compuşi sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, descrişi/descrise în Publicaţia de brevet american nr. 2011/0224190, depusă la 9 martie 2011, Publicaţia de brevet american nr. 2014/0343030, depusă la 16 mai 2014, Publicaţia de brevet american nr. 2014/0121198, depusă la 31 octombrie 2013, Publicaţia de brevet american nr. 2010/0298334, depusă la 21 mai 2010, Publicaţia de brevet american nr. 2011/0059951, depusă la 31 august 2010, Publicaţia de brevet american nr. 2012/0149681, depusă la 18 noiembrie 2011, Publicaţia de brevet american nr. 2012/0149682, depusă la 18 noiembrie 2011, Publicaţia de brevet american nr. 2013/0018034, depusă la 19 iunie 2012, Publicaţia de brevet american nr. 2013/0045963, depusă la 17 august 2012 şi Publicaţia de brevet american nr. 2014/0005166, depusă la 17 mai 2013.

[0054] Alţi inhibitori ai căii JAK1 descrişi pentru referinţă includ un compus cu Formula I.

[0055]

[0056] sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

[0057] X este N sau CH;

[0058] L este C(=O) sau C(=O)NH;

[0059] A este fenil, piridinil sau pirimidinil, fiecare dintre aceştia fiind opţional substituit cu 1 sau 2 grupări R1 selectate independent; şi

[0060] fiecare R1 este, independent, fluoro sau trifluorometil.

[0061] Compusul cu Formula I poate fi {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

[0062] Compusul cu Formula I poate fi 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

[0063] Compusul cu Formula I poate fi [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

[0064] Un inhibitor al căii JAK1 este un compus cu Formula II

[0065]

[0066] sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

[0067] R2 este C1-6 alchil, C1-6 haloalchil, C3-6 cicloalchil sau C3-6 cicloalchil-C1-3 alchil, în care respectivul C1-6 alchil, C3-6 cicloalchil şi C3-6 cicloalchil-C1-3 alchil este fiecare opţional substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi independent dintre fluor, -CF3 şi metil;

[0068] R3 este H sau metil;

[0069] R4 este H, F sau Cl;

[0070] R5 este H sau F;

[0071] R6 este H sau F;

[0072] R7 este H sau F;

[0073] R8 este H sau metil;

[0074] R9 este H sau metil;

[0075] R10 este H sau metil; şi

[0076] R11 este H sau metil.

[0077] Alţi inhibitori ai căii JAK1 descrişi pentru referinţă includ un compus cu Formula III.

[0078]

[0079] sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

[0080] Cy4 este un inel tetrahidro-2H-piran, care este opţional substituit cu 1 sau 2 grupări selectate independent dintre CN, OH, F, Cl, C1-3 alchil, C1-3 haloalchil, ciano-C1-3 alchil, HO-C1-3 alchil, amino, C1-3 alchilamino şi di(C1-3 alchil)amino, în care respectivul C1-3 alchil şi di(C1-3 alchil)amino este opţional substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi independent dintre F, Cl, C1-3 alchilaminosulfonil şi C1-3 alchilsulfonil; şi

[0081] R12 este -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, sau -CH2-NHSO2CH3.

[0082] Compusul cu Formula III poate fi ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

[0083] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o cantitate zilnică de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 100 mg, raportat la o bază liberă. În consecinţă, în unele exemple de realizare, inhibitorul selectiv al căii JAK1 se administrează într-o cantitate zilnică de aproximativ 10 mg, aproximativ 15 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 25 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 35 mg, aproximativ 40 mg, aproximativ 45 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 55 mg, aproximativ 60 mg, aproximativ 65 mg, aproximativ 70 mg, aproximativ 75 mg, aproximativ 80 mg, aproximativ 85 mg, aproximativ 90 mg, aproximativ 95 mg sau aproximativ 100 mg, raportat la o bază liberă. În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o cantitate zilnică de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg, raportat la o bază liberă. În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o cantitate zilnică de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 80 mg, raportat la o bază liberă. În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o cantitate zilnică de aproximativ 90 mg, raportat la o bază liberă. În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o cantitate zilnică de aproximativ 75 mg, raportat la o bază liberă. În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o cantitate zilnică de aproximativ 45 mg, raportat la o bază liberă.

[0084] Termenul "aproximativ" înseamnă "circa" (de exemplu, plus sau minus circa 10% din valoarea indicată).

[0085] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează sub forma uneia sau mai multor forme de dozare cu eliberare prelungită, fiecare cuprinzând inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

[0086] În unele exemple de realizare, inhibitorul căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează oral.

[0087] Exemplele de realizare descrise aici sunt destinate a fi combinate în orice combinaţie adecvată, ca şi cum exemplele de realizare ar fi multiplu dependente (de exemplu, exemplele de realizare legate de inhibitorul selectiv al căii JAK1 şi dozele acestuia, exemplele de realizare legate de orice forme de sare ale compuşilor descrişi aici, exemplele de realizare legate de tipurile individuale de boli sau tulburări legate de citokine şi exemplele de realizare legate de compoziţie şi/sau administrare pot fi combinate în orice combinaţie).

[0088] Nu toate combinaţiile posibile sunt enumerate separat aici, doar în scopul conciziei.

[0089] Compuşii descrişi aici pot fi asimetrici (de exemplu, având unul sau mai mulţi stereocentri). Toţi stereoizomerii, cum ar fi enantiomerii şi diastereomerii, sunt intenţionaţi, cu excepţia cazului în care se indică altfel. Compuşii care conţin atomi de carbon substituiţi asimetric pot fi izolaţi în forme optic active sau racemice. Metodele de preparare a formelor optic active din materiale de pornire optic inactive sunt cunoscute în domeniu, cum ar fi prin rezoluţia amestecurilor racemice sau prin sinteză stereoselectivă. Mulţi izomeri geometrici ai olefinelor, legături duble C=N şi alţii asemenea pot fi, de asemenea, prezenţi în compuşii descrişi aici, iar toţi aceşti izomeri stabili sunt prevăzuţi în prezenta invenţie. Izomerii geometrici cis şi trans ai compuşilor prezentei invenţii sunt descrişi şi pot fi izolaţi ca un amestec de izomeri sau ca forme izomerice separate.

[0090] În unele exemple de realizare, compusul are configuraţia (R). În unele exemple de realizare, compusul are configuraţia (S).

[0091] Rezoluţia amestecurilor racemice de compuşi poate fi efectuată prin oricare dintre numeroasele metode cunoscute în domeniu. Un exemplu de metodă include recristalizarea fracţionată utilizând un acid de rezoluţie chiral, care este un acid organic optic activ, formator de sare. Agenţii de rezoluţie adecvaţi pentru metodele de recristalizare fracţionată sunt, de exemplu, acizi optic activi, cum ar fi formele D şi L ale acidului tartric, acidul diacetiltartric, acidul dibenzoiltartric, acidul mandelic, acidul malic, acidul lactic sau diverşi acizi camforsulfonici optic activi, cum ar fi acidul β-camforsulfonic. Alţi agenţi de rezoluţie adecvaţi pentru metodele de cristalizare fracţionată includ forme stereoizomeric pure de α-metilbenzilamină (de exemplu, formele S şi R sau forme diastereomeric pure), 2-fenilglicinol, norefedrină, efedrină, N-metilefedrină, ciclohexiletilamină, 1,2-diaminociclohexan şi altele asemenea.

[0092] Rezoluţia amestecurilor racemice poate fi efectuată şi prin eluţie pe o coloană umplută cu un agent de rezoluţie optic activ (de exemplu, dinitrobenzoilfenilglicină). Compoziţia adecvată a solventului de eluţie poate fi determinată de către un specialist în domeniu.

[0093] Compuşii descrişi aici includ şi forme tautomerice. Formele tautomerice rezultă din schimbarea unei legături simple cu o legătură dublă adiacentă, împreună cu migrarea concomitentă a unui proton. Formele tautomerice includ tautomeri prototropici, care sunt stări de protonaţie izomerice având aceeaşi formulă empirică şi aceeaşi sarcină totală. Exemple de tautomeri prototropici includ perechi cetonă - enol, perechi amidă - acid imidic, perechi lactamă - lactimă, perechi enamină - imină şi forme inelare în care un proton poate ocupa două sau mai multe poziţii ale unui sistem heterociclic, de exemplu, 1H- şi 3H-imidazol, 1H-, 2H- şi 4H-1,2,4-triazol, 1H- şi 2H-izoindol şi 1H- şi 2H-pirazol. Formele tautomerice pot fi în echilibru sau blocate steric într-o singură formă printr-o substituţie adecvată.

[0094] Compuşii descrişi aici pot include, de asemenea, compuşi marcaţi izotopic conform dezvăluirii. Un compus "izotopic" sau "radiomarcat" este un compus conform dezvăluirii în care unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi sau substituiţi cu un atom având o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau de numărul de masă întâlnit(ă) în mod obişnuit în natură (adică, care apare în mod natural). Radionuclizii adecvaţi care pot fi încorporaţi în compuşii conform prezentei dezvăluiri includ, dar nu se limitează la: 2H (scris şi ca D pentru deuteriu), 3H (scris şi ca T pentru tritiu), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I şi 131I. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus conform prezentei dezvăluiri pot fi înlocuiţi cu atomi de deuteriu (de exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen ai unei grupări C1-6 alchil cu formulele (I), (II) sau (III) sau un compus din Tabelul 1 poate fi opţional substituit cu atomi de deuteriu, cum ar fi -CD3 substituit cu -CH3). Termenul "compus", aşa cum este utilizat aici, este destinat să includă toţi stereoizomerii, izomerii geometrici, tautomerii şi izotopii structurilor descrise, cu excepţia cazului în care numele indică un stereoizomer specific. Compuşii identificaţi aici prin nume sau structură ca o anumită formă tautomerică sunt destinaţi să includă şi alte forme tautomerice, cu excepţia cazului în care se specifică altfel.

[0095] Toţi compuşii şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi găsiţi/găsite împreună cu alte substanţe, cum ar fi apa şi solvenţii (de exemplu, hidraţi şi solvaţi) sau pot fi izolaţi/izolate.

[0096] În unele exemple de realizare, compuşii descrişi aici sau sărurile acestora sunt substanţial izolaţi/izolate. Prin "substanţial izolat" se înţelege că respectivul compus este cel puţin parţial sau substanţial separat de mediul în care a fost format sau detectat. Separarea parţială poate include, de exemplu, o compoziţie îmbogăţită în compuşii descrişi aici. Separarea substanţială poate include compoziţii care conţin cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 97% sau cel puţin aproximativ 99% în greutate din compuşii descrişi aici sau sarea acestora. Metodele de izolare a compuşilor şi a sărurilor acestora sunt de rutină în domeniu.

[0097] Expresia "acceptabil farmaceutic" este utilizată aici pentru a se referi la acei compuşi, acele materiale, compoziţii şi/sau forme farmaceutice care, în limitele judecăţii medicale riguroase, sunt adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animalelor fără toxicitate excesivă, iritaţie, răspuns alergic sau alte probleme sau complicaţii, proporţional cu un raport beneficiu/risc rezonabil.

[0098] Expresiile "temperatura ambiantă" şi "temperatura camerei" sau "rt", aşa cum sunt utilizate aici, sunt înţelese în domeniu şi se referă în general la o temperatură, de exemplu o temperatură de reacţie, care este aproximativ temperatura camerei în care se desfăşoară reacţia, de exemplu, o temperatură de la aproximativ 20 °C la aproximativ 30 °C.

[0099] Inhibitorul căii JAK1 pentru utilizare conform prezentei invenţii include, de asemenea, săruri acceptabile farmaceutic ale inhibitorului căii JAK1. Aşa cum se utilizează aici, "săruri acceptabile farmaceutic" se referă la derivaţi ai compuşilor dezvăluiţi în care compusul părinte este modificat prin convertirea unui fragment acid sau bazic existent în forma sa de sare. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu se limitează la, săruri acide minerale sau organice ale reziduurilor bazice, cum ar fi aminele; săruri alcaline sau organice ale reziduurilor acide, cum ar fi acizii carboxilici; şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic ale prezentei invenţii includ sărurile netoxice convenţionale ale compusului părinte formate, de exemplu, din acizi anorganici sau organici netoxici. Sărurile acceptabile farmaceutic ale prezentei invenţii pot fi sintetizate din compusul părinte care conţine un fragment bazic sau acid prin metode chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot fi preparate prin reacţia formelor libere de acid sau bază ale acestor compuşi cu o cantitate stoichiometrică de bază sau acid adecvat(ă) în apă sau într-un solvent organic sau într-un amestec al celor două; în general, sunt preferate medii neapoase precum eter, acetat de etil, alcooli (de exemplu, metanol, etanol, izopropanol sau butanol) sau acetonitril (ACN). Liste de săruri adecvate se găsesc în Remington's Pharmaceutical Sciences, ediţia a 17-a, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1985, p. 1418 şi Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

[0100] Aşa cum sunt utilizaţi aici, termenii "subiect", "individ" sau "pacient", utilizaţi interschimbabil, se referă la orice animal, inclusiv mamifere, de preferinţă şoareci, şobolani, alte rozătoare, iepuri, câini, pisici, porcine, bovine, ovine, cai sau primate şi, cel mai preferabil, oameni. În unele exemple de realizare, "subiectul", "individul" sau "pacientul" are nevoie de tratamentul menţionat.

[0101] În unele exemple de realizare, inhibitorii sunt administraţi într-o cantitate eficientă terapeutic. Aşa cum este utilizată aici, sintagma "cantitate eficientă terapeutic" se referă la cantitatea de compus activ sau agent farmaceutic care provoacă răspunsul biologic sau medicinal căutat într-un ţesut, sistem, animal, individ sau om de către un cercetător, medic veterinar, medic sau alt clinician.

[0102] Aşa cum este utilizat aici, termenul "tratare" sau "tratament" se referă la una sau mai multe dintre următoarele: (1) inhibarea bolii; de exemplu, inhibarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la o persoană care experimentează sau prezintă patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, oprirea dezvoltării ulterioare a patologiei şi/sau simptomatologiei); (2) ameliorarea bolii; de exemplu, ameliorarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la o persoană care experimentează sau prezintă patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, inversarea patologiei şi/sau simptomatologiei), cum ar fi scăderea severităţii bolii.

[0103] În unele exemple de realizare, inhibitorii JAK1 pot preveni boala prurigo nodular la o persoană care poate fi predispusă la boală. Termenul "prevenire" se referă la blocarea apariţiei bolii la un pacient care poate fi predispus la boală, dar care încă nu prezintă patologia sau simptomatologia bolii.

[0104] Terapii combinate

[0105] Metodele descrise aici pot include în plus administrarea unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. Unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi administraţi unui pacient simultan sau secvenţial. Unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi administraţi folosind metode diferite (de exemplu, topic).

[0106] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintre inhibitorii JAK. Inhibitorii JAK suplimentari pot include ATI-50002 (selectiv JAK1/3). Inhibitorii JAK suplimentari pot include PF-06651600 (selectiv JAK3). Inhibitorii JAK suplimentari pot include PF06700841 (selectiv JAK1/TYK2). Inhibitorii JAK suplimentari pot include baricitinib (selectiv JAK1/JAK2). Inhibitorii JAK suplimentari pot include inhibitori selectivi TYK2.

[0107] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintre antioxidanţi. Antioxidanţii pot fi selectaţi dintre pseudocatalază, vitamina E, vitamina C, ubichinonă, acid lipoic, Polypodium leucotomos, combinaţie catalază/superoxid dismutază şi Ginkgo biloba. În unele exemple de realizare, antioxidanţii pot fi administraţi în plus în combinaţie cu fototerapia. Administrarea antioxidanţilor în timpul sau înainte de fototerapie are ca scop contracararea stresului oxidativ indus de radiaţiile UV în sine, crescând eficacitatea fototerapiei.

[0108] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar include antihistaminice.

[0109] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un antimetabolit. Antimetaboliţii pot include 5-fluorouracil.

[0110] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintre corticosteroizi topici, imunomodulatori, inhibitori de calcineurină şi fototerapie. În unele exemple de realizare, terapiile suplimentare sunt steroizi sistemici sau imunosupresoare.

[0111] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar include steroizi (de exemplu, steroizi administraţi oral), inclusiv steroizi sistemici. Tratamentul cu steroizi poate include terapie orală cu minipulsuri de steroizi (de exemplu, utilizarea betametazonei şi/sau a dexametazonei).

[0112] În unele exemple de realizare, corticosteroizii topici sunt selectaţi dintre dipropionat de betametazonă augmentat, propionat de clobetazol, diacetat de diflorazonă, amcinonidă de propionat de halobetazol, valerat de betametazonă, dezoximetazonă, diacetat de diflorazonă, acetonidă de fluocinolonă, halcinonidă şi acetonidă de triamcinolonă.

[0113] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar include imunomodulatori. Imunomodulatorii pot include terapie anti-IL15 (de exemplu, anticorp monoclonal AMG 714). Imunomodulatorii pot include terapie anti-IL36 (de exemplu, imsidolimab şi spesolimab). Imunomodulatorii pot include terapie anti-TNFalfa (de exemplu, etanercept şi infliximab).

[0114] În unele exemple de realizare, imunomodulatorii sunt selectaţi dintre apremilast, crisaborol, afamelanotidă, minociclină, zinc, tofacitinib, anticorpi monoclonali AMG 714, imsidolimab, spesolimabciclosporină, etanercept, infliximab, ciclofosfamidă, ciclosporină, metotrexat şi oxo-dihidro-acridinilacetat de sodiu (ODHAA).

[0115] În unele exemple de realizare, inhibitorii de calcineurină sunt selectaţi dintre tacrolimus (FK-506) şi pimecrolimus.

[0116] În unele exemple de realizare, fototerapia include expunerea la ultraviolete (de exemplu, lămpi cu excimer sau lasere).

[0117] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un inhibitor al Janus kinazei. În unele exemple de realizare, inhibitorul Janus kinazei este administrat topic.

[0118] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un antagonist al receptorului de neurokinină 1 (de exemplu, Aprepitant).

[0119] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar include anticorpi anti-IL-4/IL-13. În unele exemple de realizare, anticorpii anti-IL-4/IL-13 sunt selectaţi dintre dupilumab, lebrikizumab şi tralokinumab.

[0120] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar include anticorpi anti-IL-5. În unele exemple de realizare, anticorpii anti-IL-5 sunt selectaţi dintre benralizumab, mepolizumab, şi reslizumab.

[0121] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar include anticorpi anti-IL-31. În unele exemple de realizare, anticorpii anti-IL-31 includ nemolizumab.

[0122] În unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un antagonist al IL-6 sau un antagonist al receptorilor de IL-6. În unele exemple de realizare, antagonistul receptorilor de IL-6 este tocilizumab.

[0123] Formulări farmaceutice şi forme de dozare

[0124] Atunci când sunt utilizaţi ca substanţe farmaceutice, inhibitorii căii JAK1 sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora se pot administra sub formă de compoziţii farmaceutice. Aceste compoziţii pot fi preparate într-un mod bine-cunoscut în domeniul farmaceutic şi pot fi administrate pe o varietate de căi, în funcţie de tipul de tratament dorit, local sau sistemic, şi de zona care trebuie tratată. Administrarea poate fi topică (inclusiv transdermică, epidermică, oftalmică şi la nivelul membranelor mucoase, inclusiv intranazală, vaginală şi rectală), pulmonară (de exemplu, prin inhalare sau insuflare de pulberi sau aerosoli, inclusiv prin nebulizator; intratraheală sau intranazală), orală sau parenterală. Administrarea parenterală include administrare intravenoasă, intraarterială, subcutanată, intraperitoneală, intramusculară sau prin injecţie sau perfuzie; sau intracraniană, de exemplu, intratecală sau intraventriculară. Administrarea parenterală poate fi sub forma unei singure doze în bolus sau poate fi, de exemplu, printr-o pompă de perfuzie continuă. Compoziţiile şi formulările farmaceutice pentru administrare topică pot include plasturi transdermici, unguente, loţiuni, creme, geluri, picături, supozitoare, spray-uri, spume, lichide şi pulberi. Pot fi necesari sau de dorit purtători farmaceutici convenţionali, baze apoase, sub formă de pulbere sau uleioase, agenţi de îngroşare şi altele asemenea.

[0125] Această invenţie include, de asemenea, compoziţii farmaceutice care conţin, ca ingredient activ, inhibitorul căii JAK1 pentru utilizare conform invenţiei sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători (excipienţi) acceptabili farmaceutic. În unele exemple de realizare, compoziţia este potrivită pentru administrare topică. La fabricarea compoziţiilor, ingredientul activ este de obicei amestecat cu un excipient, diluat cu un excipient sau inclus într-un astfel de purtător, de exemplu, sub formă de capsulă, pliculeţ, hârtie sau alt recipient. Atunci când excipientul serveşte ca diluant, acesta poate fi un material solid, semisolid sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi sub formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (sub formă solidă sau lichidă), unguente care conţin, de exemplu, până la 10% în greutate compus activ, capsule gelatinoase moi şi tari, supozitoare, soluţii injectabile sterile şi pulberi ambalate steril.

[0126] La prepararea unei formulări, compusul activ poate fi măcinat pentru a obţine dimensiunea adecvată a particulelor înainte de combinarea cu celelalte ingrediente. În cazul în care compusul activ este substanţial insolubil, acesta poate fi măcinat la o dimensiune a particulelor mai mică de 200 mesh. În cazul în care compusul activ este substanţial solubil în apă, dimensiunea particulelor poate fi ajustată prin măcinare pentru a asigura o distribuţie substanţial uniformă în formulare, de exemplu, aproximativ 40 mesh.

[0127] Inhibitorii căii JAK1 pot fi măcinaţi folosind proceduri de măcinare cunoscute, cum ar fi măcinarea umedă, pentru a obţine o dimensiune a particulelor adecvată pentru formarea tabletelor şi pentru alte tipuri de formulări. Preparatele fin divizate (nanoparticulare) ale inhibitorilor selectivi ai JAK1 pot fi preparate prin procese cunoscute în domeniu, de exemplu, a se vedea cererea internaţională nr. WO 2002/000196.

[0128] Compoziţiile pot fi formulate sub formă de dozare unitară, fiecare doză conţinând o cantitate fixă de ingredient activ sub formă liberă sau sub formă de sare. Termenul "forme de dozare unitară" se referă la unităţi fizice discrete, potrivite ca doze unitare pentru subiecţi umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat.

[0129] Doze similare pot fi utilizate din compuşii descrişi aici în metodele şi utilizările invenţiei.

[0130] Compusul activ poate fi eficient într-un interval larg de dozaj şi este, în general, administrat într-o cantitate eficientă din punct de vedere farmaceutic. Se va înţelege, totuşi, că cantitatea de compus administrată efectiv va fi determinată de obicei de către un medic, în funcţie de circumstanţele relevante, inclusiv afecţiunea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul administrat efectiv, vârsta, greutatea şi răspunsul fiecărui pacient, severitatea simptomelor pacientului şi altele asemenea.

[0131] Pentru prepararea compoziţiilor solide, cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziţie solidă de preformulare care conţine un amestec omogen al unui compus al prezentei invenţii. Atunci când se face referire la aceste compoziţii de preformulare ca fiind omogene, ingredientul activ este de obicei dispersat uniform în compoziţie, astfel încât aceasta să poată fi uşor subdivizată în forme de dozare unitară la fel de eficiente, cum ar fi tablete, pilule şi capsule. Această preformulare solidă este apoi subdivizată în forme de dozare unitară de tipul descris mai sus, conţinând, de exemplu, de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 1000 mg de ingredient activ al prezentei invenţii.

[0132] Tabletele sau pilulele prezentei invenţii pot fi acoperite sau combinate în alt fel pentru a oferi o formă de dozare care oferă avantajul unei acţiuni prelungite. De exemplu, tableta sau pilula poate cuprinde o componentă de dozare internă şi o componentă de dozare externă, aceasta din urmă fiind sub forma unui înveliş peste prima. Cele două componente pot fi separate printr-un strat enteric care serveşte la rezistenţa dezintegrării în stomac şi permite componentei interne să treacă intactă în duoden sau să fie întârziată în eliberare. O varietate de materiale pot fi utilizate pentru astfel de straturi sau acoperiri enterice, astfel de materiale incluzând o serie de acizi polimerici şi amestecuri de acizi polimerici cu materiale precum şelac, alcool cetilic şi acetat de celuloză.

[0133] Formele lichide în care compuşii şi compoziţiile prezentei invenţii pot fi încorporate pentru administrare orală sau injectabilă includ soluţii apoase, siropuri aromatizate corespunzător, suspensii apoase sau uleioase şi emulsii aromatizate cu uleiuri comestibile, cum ar fi uleiul de seminţe de bumbac, uleiul de susan, uleiul de cocos sau uleiul de arahide, precum şi elixire şi vehicule farmaceutice similare.

[0134] Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii în solvenţi apoşi sau organici acceptabili farmaceutic sau amestecuri ale acestora, precum şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide pot conţine excipienţi acceptabili farmaceutic adecvaţi, aşa cum sunt descrişi supra. În unele exemple de realizare, compoziţiile sunt administrate pe cale respiratorie orală sau nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţiile pot fi nebulizate prin utilizarea de gaze inerte. Soluţiile nebulizate pot fi inhalate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi ataşat la o mască facială, un cort sau un aparat de respirat cu presiune pozitivă intermitentă. Compoziţiile sub formă de soluţie, suspensie sau pulbere pot fi administrate oral sau nazal din dispozitive care eliberează formularea într-un mod adecvat.

[0135] Formulările topice pot conţine unul sau mai mulţi purtători convenţionali. În unele exemple de realizare, unguentele pot conţine apă şi unul sau mai mulţi purtători hidrofobi selectaţi, de exemplu, dintre parafină lichidă, polioxietilenalchil eter, propilenglicol, vaselină albă şi altele asemenea. Compoziţiile purtătorilor cremelor pot fi pe bază de apă în combinaţie cu glicerol şi una sau mai multe alte componente, de exemplu, glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearat şi alcool cetilstearilic. Gelurile pot fi formulate folosind alcool izopropilic şi apă, în mod corespunzător în combinaţie cu alte componente, cum ar fi, de exemplu, glicerol, hidroxietilceluloză şi altele asemenea.

[0136] Cantitatea de compus sau compoziţie administrată unui pacient va varia în funcţie de ceea ce se administrează, scopul administrării, cum ar fi profilaxia sau terapia, starea pacientului, modul de administrare şi altele asemenea. În aplicaţiile terapeutice, compoziţiile pot fi administrate unui pacient care suferă deja de o boală într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin a opri parţial simptomele bolii şi complicaţiile acesteia. Dozele eficiente vor depinde de afecţiunea tratată, precum şi de decizia medicului curant, în funcţie de factori precum severitatea bolii, vârsta, greutatea şi starea generală a pacientului şi altele asemenea.

[0137] Compoziţiile administrate unui pacient pot fi sub forma compoziţiilor farmaceutice descrise mai sus. Aceste compoziţii pot fi sterilizate prin tehnici convenţionale de sterilizare sau pot fi filtrate steril. Soluţiile apoase pot fi ambalate pentru utilizare ca atare sau liofilizate, preparatul liofilizat fiind combinat cu un purtător apos steril înainte de administrare. PH-ul preparatelor compuse va fi de obicei între 3 şi 11, mai preferabil între 5 şi 9 şi cel mai preferabil între 7 şi 8. Se va înţelege că utilizarea anumitor excipienţi, purtători sau stabilizatori menţionaţi anterior va duce la formarea de săruri farmaceutice.

[0138] Dozajul terapeutic al unui compus al prezentei invenţii poate varia, de exemplu, în funcţie de utilizarea particulară pentru care se face tratamentul, de modul de administrare a compusului, de starea de sănătate şi starea pacientului şi de judecata medicului prescriptor. Proporţia sau concentraţia unui compus descris aici într-o compoziţie farmaceutică poate varia în funcţie de o serie de factori, inclusiv dozajul, caracteristicile chimice (de exemplu, hidrofobicitatea) şi calea de administrare. Dozajul este probabil să depindă de variabile, cum ar fi tipul şi gradul de progresie a bolii sau afecţiunii, starea generală de sănătate a pacientului respectiv, eficacitatea biologică relativă a compusului selectat, formularea excipientului şi calea de administrare a acestuia. Dozele eficiente pot fi extrapolate din curbele doză-răspuns derivate din sisteme de testare pe modele animale sau in vitro.

[0139] Compoziţiile invenţiei pot include în plus unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari, cum ar fi un agent chimioterapeutic, un steroid, un compus antiinflamator sau un imunosupresor, ale căror exemple sunt enumerate aici.

[0140] Kituri

[0141] Inhibitorul căii JAK1 pentru utilizare conform prezentei invenţii poate fi furnizat sub formă de kituri farmaceutice utile, de exemplu, în tratamentul şi/sau prevenirea bolii prurigo nodular, care includ unul sau mai multe recipiente care conţin o compoziţie farmaceutică ce cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus descris aici. Astfel de kituri pot include în plus, dacă se doreşte, una sau mai multe dintre diversele componente farmaceutice convenţionale ale kitului, cum ar fi, de exemplu, recipiente cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, recipiente suplimentare etc., aşa cum va fi evident pentru specialiştii în domeniu. Instrucţiunile, fie sub formă de prospecte, fie sub formă de etichete, care indică cantităţile componentelor care trebuie administrate, instrucţiuni de administrare şi/sau instrucţiuni pentru amestecarea componentelor, pot fi, de asemenea, incluse în kit.

[0142] EXEMPLE

[0143] Invenţia va fi descrisă mai detaliat prin intermediul unor exemple specifice. Următoarele exemple sunt oferite în scop ilustrativ şi nu au scopul de a limita invenţia în niciun fel. Specialiştii în domeniu vor recunoaşte cu uşurinţă o varietate de parametri necritici care pot fi schimbaţi sau modificaţi pentru a produce în esenţă aceleaşi rezultate. Compuşii din Exemple s-au dovedit a fi inhibitori JAK conform cel puţin unui test descris aici. Compusul 1 corespunde compusului utilizat în prezenta invenţie.

[0144] Exemplul A: Test in vitro al kinazei JAK

[0145] Inhibitorii căii JAK1 care pot fi utilizaţi pentru tratamentul bolilor sau tulburărilor legate de citokine sunt testaţi pentru activitatea inhibitorie a ţintelor JAK conform următorului test in vitro descris în Park şi colab., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Domeniile catalitice ale JAK1 (aminoacid 837-1142), JAK2 (aminoacid 828-1132) şi JAK3 (aminoacid 781-1124) umane cu o etichetă His N-terminală sunt exprimate folosind baculovirus în celule de insecte şi purificate. Activitatea catalitică a JAK1, JAK2 sau JAK3 este testată prin măsurarea fosforilării unei peptide biotinilate. Peptida fosforilată a fost detectată prin fluorescenţă omogenă rezolvată în timp (HTRF). Se măsoară valorile IC50 ale compuşilor pentru fiecare kinază în reacţiile de 40 microL care conţin enzima, ATP şi peptida 500 nM în tampon Tris 50 mM (pH 7,8) cu NaCl 100 mM, DTT 5 mM şi BSA 0,1 mg/ml (0,01%). Pentru măsurătorile IC50 1 mM, concentraţia de ATP în reacţii este de 1 mM. Reacţiile sunt efectuate la temperatura camerei timp de 1 oră şi apoi oprite cu 20 µl EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM în tampon de testare (Perkin Elmer, Boston, MA). Legarea la anticorpul marcat cu europiu are loc timp de 40 de minute, iar semnalul HTRF a fost măsurat pe un cititor de plăci Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Compuşii din Tabelul 1 au fost testaţi în acest test şi s-a demonstrat că au valori IC50 care se regăsesc şi în Tabelul 1.

[0146] Exemplul B:

[0147] Inhibarea farmacologică a fiziopatologiei PN mediată de JAK1

[0148] Au fost obţinute biopsii cutanate de piele cu grosime completă (4 mm) din cazuri active de prurigo nodular, netratat. Au fost obţinute două (2) biopsii prin puncţie de 4 mm pentru fiecare leziune (vezi FIG. 1). Biopsiile au fost împărţite longitudinal în două părţi pentru un total de patru (4) secţiuni cu grosime completă de 2 mm, care au fost apoi plasate în cultură. FIG. 1 prezintă o reprezentare a biopsiilor cutanate prin puncţie utilizate pentru inhibarea farmacologică a fiziopatologiei PN mediată de JAK1. Biopsiile au fost apoi cultivate în prezenţa unui control vehicul (DMSO) sau a unui compus inhibitor JAK1 cu molecule mici (în acest caz particular, Compusul 1) timp de 8 zile. La fiecare 2 zile, supernatantul a fost colectat pentru analiza citokinelor/proteinelor. Supernatanţii colectaţi au fost analizaţi pentru a cuantifica chemokinele, citokinele şi factorii de creştere secretaţi de explantele de piele în cultură. Un total de 51 de proteine au fost detectate şi cuantificate în supernatanţii de cultură prin imunotestul Procarta Multiplex Immunoassay (Thermo Fisher, Waltham, MA). Supernatanţii şi standardele au fost incubate la 4°C peste noapte. Plăcile de analiză au fost citite pe un instrument Luminex 200 (Luminex Corporation, Austin, TX). Concentraţia a fost extrapolată din curba standard a antigenului pentru fiecare analit. Procentul de inhibare a fost determinat pentru fiecare analit ca diferenţa de concentraţie a proteinei în culturile cu DMSO (CD) faţă de cele cu inhibitor JAK1, Compusul 1 (CJ) sau (CD - CJ)/CD, a se vedea Figura 2.

[0149] Compusul 1 a demonstrat că inhibă chemokine, citokine şi factori de creştere cheie implicaţi în căile cheie ale bolii (vezi Tabelul 2 şi FIG. 2). Aceste chemokine, citokine şi factori de creştere cheie sunt implicate în inflamaţie, prurit (mâncărime) sau dezvoltarea leziunilor care pot fi asociate cu PN. De exemplu, s-a demonstrat că pielea lezionată cu PN prezintă niveluri crescute de CXCL8, CXCL10 şi interferon-gamma în comparaţie cu pielea de control non-lezionată (Tsoi şi colab., J Allergy Clin Immunol 149, 1329-39 (2022)).

[0150] În plus, s-a demonstrat că şi alte citokine, cum ar fi IL-31 şi IL-17, joacă un rol în PN. De exemplu, s-a demonstrat că celulele T CD4+ se infiltrează semnificativ în pielea lezionată cu PN, comparativ cu pielea de control non-lezionată (Wong şi colab., J Investigative Dermatology, 140(3), 702-706.e2 (2020)). Celulele T CD4+ pot exprima interleukina 31 (IL-31), care s-a dovedit a fi un mediator al pruritului - un simptom important al PN (Ständer, şi colab., N Engl J Med, 382:706-716 (2020)). De asemenea, s-a demonstrat că IL-31 exprimată joacă un rol în dezvoltarea PN, inhibarea IL-31 de către nemolizumab rezultând într-o ameliorare a pruritului şi a leziunilor cutanate la pacienţii cu PN (Ständer, supra). Când pielea cu PN a fost cultivată cu nemolizumab (un inhibitor al IL-31), s-a observat o reducere a nivelurilor de IL-17 în pielea lezată, sugerând că inhibarea semnalizării IL31R poate afecta expresia IL-17 (Tsoi, supra). În plus, celulele care exprimă IL-17 sunt crescute în dermul pielii lezate cu PN în comparaţie cu pielea de control (Wong, supra). În plus, IL-2 este esenţială pentru dezvoltarea, menţinerea şi funcţionarea celulelor T CD4+ infiltrante (Furtado, J Exp Med, 196(6):851-7 (2002)) şi este un mediator puternic al mâncărimii (Xie şi colab., J Dermatol, 46(3), 177-185 2019)). În plus, s-a demonstrat că epiderma pielii cu PN este pozitivă pentru STAT6, un marker pentru citokinele Th2, cum ar fi IL-5 şi IL-31 (Mullins şi colab., NLM, StatPearls Publishing, https://www.ncbi.nlm.nih.gov /books/NBK459204), 14 septembrie 2021)). În cele din urmă, keratinocitele sunt implicate în patogeneza PN, în special în legătură cu pruritul (Zhong şi colab., Acta Dermato-Venereologicavolume 99, 579-5861 mai (2019)). În piele, keratinocitele produc IL-34.

[0151] Prin urmare, s-a demonstrat că Compusul 1 inhibă multiple chemokine, citokine şi factori de creştere cheie implicaţi în PN şi/sau inflamaţia şi pruritul care stau la baza PN.

[0152]

[0153] Exemplul C: Studiu de fază 2 al Compusului 1

[0154] Proiectarea studiului

[0155] Este descris un studiu de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu dozare variabilă, privind eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu inhibitor JAK, Compusul 1, la pacienţii cu prurigo nodular. FIG. 3 prezintă studiul efectuat utilizând Compusul 1 pentru tratarea participanţilor cu prurigo nodular. Studiul poate include o perioadă de extensie dublu-orb de 24 de săptămâni la participanţii cu prurigo nodular. Participanţii pot include persoane cu prurigo nodular (de exemplu, diagnosticate clinic de cel puţin 3 luni) care au un total de ≥ 20 de noduli, noduli pe ≥ 2 regiuni diferite ale corpului, o IGA ≥ 3 şi prurit sever. Studiul poate include bărbaţi şi femei cu vârsta de cel puţin 18 ani.

[0156] Participanţii vor participa timp de până la 48 de săptămâni, inclusiv până la 4 săptămâni pentru screening, până la 40 de săptămâni pentru tratament (16 săptămâni în perioada controlată cu placebo şi 24 de săptămâni în perioada de extensie) şi 4 săptămâni pentru monitorizarea siguranţei. Aproximativ 105 participanţi vor fi randomizaţi 1:1:1 în unul dintre cele 3 grupuri de tratament (Doza A (45 mg (de exemplu, 3 comprimate de Compus 1 de 15 mg şi 2 comprimate placebo)), Doza B (75 mg (de exemplu, 5 comprimate de Compus 1 de 15 mg)) sau placebo (de exemplu, 5 comprimate placebo)). Compusul 1 sau placebo corespunzător va fi administrat oral, o dată pe zi. Pe baza răspunsului la eficacitate din Săptămâna 16, participanţii vor primi una dintre cele 2 doze de medicament activ din studiu pentru încă 24 de săptămâni. De exemplu, o persoană răspunde la tratament dacă răspunde la tratament prin obţinerea unei scăderi ≥ 4 puncte a scorului NRS a mâncărimii (pe baza scorului mediu săptămânal al mâncărimii) şi IGA-TS (scor de 0 sau 1 cu o îmbunătăţire ≥ 2 grade faţă de valoarea iniţială) şi nu răspunde dacă nu îndeplineşte definiţia unui respondent.

[0157] În unele exemple de realizare, criteriile pentru includerea participanţilor în studiu includ oricare dintre următoarele: bărbaţi şi femei cu vârsta ≥ 18 ani sau peste; diagnostic clinic de prurigo nodular de cel puţin 3 luni; ≥ 20 de noduli; noduli pe ≥ 2 regiuni diferite ale corpului; IGA ≥ 3; şi prurit sever. Pruritul sever poate fi definit prin: un scor mediu NRS a mâncărimii ≥ 5 pentru săptămâna anterioară screening-ului; şi un scor mediu NRS a mâncărimii ≥ 5 pentru săptămâna dinaintea Zilei 1 (notă: participanţii trebuie să aibă cel puţin 4 din 7 zile de date privind mâncărimea înainte de momentul iniţial pentru a calcula o medie şi a fi randomizaţi). Participanţii trebuie să fie dispuşi să ia măsuri contraceptive adecvate, acceptabile din punct de vedere medical, pentru a evita sarcina sau procrearea unui copil pe durata participării la studiu. De asemenea, participantele trebuie să aibă un test de sarcină seric negativ la screening şi un test de sarcină în urină negativ înainte de randomizare în Ziua 1.

[0158] Exemplele de realizare ale schemelor de activităţi pentru perioadele controlate cu placebo şi pentru perioadele de extensie sunt prezentate în Tabelul 3 şi, respectiv, Tabelul 4.

[0159] Tabelul 3

Ziua vizitei (interval)

Screening

Tratament controlat cu placebo

Urmărire de siguranţă

Note

Zilele -28 la -1

Ziua 1 (valoare de referinţă)

Săptămâna 2 (la distanţă) (± 3 z)

Săptămâna 4 (± 3 z)

Săptămâna 6 (la distanţă)(± 3 z)

Săptămâna 8 (± 3 z)

Săptămâna 12 (± 3 z)

Săptămâna 16/ET (±3 z)

28 de zile (+7 z) după ultima doză

Evaluările din săptămâna 16 trebuie finalizate înainte ca participanţii să poată continua studiul.

Proceduri administrative

Consimţământ informat

X

Revizuirea criteriilor I/E

X

X

Date demografice şi istoric medical

X

Istoric medical general şi specific bolii.

Medicaţie anterioară/concomitentă

X

X

X

X

X

X

X

X

X

IRT de contact

X

X

X

X

X

X

Randomizare

X

X*

*Posibilă modificare a dozei în funcţie de evaluarea eficacităţii.

Distribuire card de reamintire şi jurnale

X

X

X

X

X

Medicament din studiu administrat la vizită

Administrarea medicamentului din studiu

X

X

X

X

X

Colectarea medicamentului din studiu şi revizuirea cardurilor de jurnal

X

X

X

X

X

Evaluarea respectării completării jurnalului electronic

X

X

X

X

X

Evaluarea respectării tratamentului medicamentos din studiu

X

X

X

X

X

Evaluări ale siguranţei

Evaluări AE

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Dacă se observă un efect advers, respectivele sisteme ale organismului trebuie examinate fizic.

Examen fizic complet

X

X*

*Examen fizic complet numai în cazul vizitei ET.

Înălţime

X

Greutate corporală

X

X

Semne vitale

X

X

X

X

X

X

X

ECG cu 12 derivaţii

X

X

Evaluări ale eficacităţii

IGA

X

X

X

X

X

X

X

Evaluarea nodulilor

X

X

X

X

X

X

X

NRS a mâncărimii

Jurnalul se completează în fiecare seară, începând cu screening-ul şi până la administrarea dozei de medicament din studiu.

Fotografiere

X

X

X

X

Evaluări ale calităţii vieţii Notă: Ar trebui efectuate înaintea oricăror altor evaluări.

DLQI

X

X

X

X

X

X

X

EQ-5D

X

X

X

X

X

X

X

PGIC

X

X

X

X

X

HADS

X

X

X

X

X

X

X

Oboseală FACIT

X

X

X

X

X

X

X

Somn PROMIS

X

X

X

X

X

X

X

Evaluări de laborator Notă: Recoltarea de sânge pentru testele clinice de laborator trebuie efectuată înainte de administrarea medicamentului din studiu în clinică, după caz.

Evaluări chimice

X

X*

X

X

X

X

X

X

X

*Nu sunt necesare dacă evaluarea de screening este efectuată în decurs de 14 zile de la Ziua 1.

Evaluări hematologice

X

X*

X

X

X

X

X

X

X

Teste de sarcină

X

X

X

X

X

X

X

*WOCBP va efectua un test serologic la screening şi la controlul de urmărire şi un test de urină la toate celelalte vizite în clinică. Un test de urină pozitiv trebuie confirmat printr-un test serologic.

Coagulare

X

X

X

Analiza urinei

X

X

X

Screening TB

X

Serologie

X

Funcţia tiroidiană

X

Marker de inflamaţie

X

X

X

Recoltare de sânge PK

X

X

Vizite de stabilit

Biopsie cutanată

Vizite de stabilit

[0161] Tabelul 4

Ziua vizitei (interval)

Tratament de extensie

Urmărire de siguranţă

Note

Săptămâna 18 (la distanţă) (± 3 z)

Săptămâna 20 (± 3 z)

Săptămâna 22 (la distanţă) (± 3 z)

Săptămâna 24 (± 3 z)

Săptămâna 28 (± 3 z)

Săptămâna 32 (± 3 z)

Săptămâna 36 (± 3 z)

Săptămâna 40/ ET (± 3 z)

28 de zile (+7 z) după ultima doză

Proceduri administrative

Medicaţie anterioară/concomitentă

X

X

X

X

X

X

X

X

X

IRT de contact

X

X

X

X

X

X

Distribuire carduri de reamintire

X

X

X

X

X

X

Medicament din studiu administrat la vizită

Administrarea medicamentului din studiu

X

X

X

X

X

Colectarea medicamentului din studiu şi revizuirea jurnalelor

X

X

X

X

X

X

Evaluarea respectării completării jurnalului electronic

X

X

X

X

X

X

Evaluarea respectării tratamentului medicamentos din studiu

X

X

X

X

X

X

Evaluări ale siguranţei

Evaluări AE

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Dacă se observă un efect advers, respectivele sisteme ale organismului trebuie examinate fizic.

Examen fizic complet

X

Greutate corporală

X

X

Semne vitale

X

X

X

X

X

X

X

ECG cu 12 derivaţii

X

Evaluări ale eficacităţii

IGA

X

X

X

X

X

X

X

NRS a mâncărimii

Jurnalul se completează în fiecare seară, începând cu screening-ul şi până la administrarea dozei de medicament din studiu.

Evaluarea nodulilor

X

X

X

X

X

X

X

Fotografiere

Poate deloc în ext.

Evaluări ale calităţii vieţii Notă: Ar trebui efectuate înaintea oricăror altor evaluări.

DLQI

X

X

X

X

X

X

X

EQ-5D-5L

X

X

X

X

X

X

X

PGIC

X

X

X

X

X

X

X

Ziua vizitei (interval)

Tratament de extensie

Urmărire de siguranţă

Note

Săptămâna 18 (la distanţă) (± 3 z)

Săptămâna 20 (± 3 z)

Săptămâna 22 (la distanţă) (± 3 z)

Săptămâna 24 (± 3 z)

Săptămâna 28 (± 3 z)

Săptămâna 32 (± 3 z)

Săptămâna 36 (± 3 z)

Săptămâna 40/ ET (± 3 z)

28 de zile (+7 z) după ultima doză

HADS

X

X

X

X

X

X

X

Oboseală FACIT

X

X

X

X

X

X

X

Somn PROMIS

X

X

X

X

X

X

X

Evaluări de laborator Notă: Recoltarea de sânge pentru testele clinice de laborator trebuie efectuată înainte de administrarea medicamentului din studiu în clinică, după caz.

Chimie

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Hematologie

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Sarcină

X

X

X

X

X

X

*WOCBP: test serologic la screening şi la controlul de urmărire şi test de urină la toate celelalte vizite în clinică. Un test de urină pozitiv trebuie confirmat printr-un test serologic.

Coagulare

X

X

Analiza urinei

X

X

Funcţia tiroidiană

Marker de inflamaţie

X

X

Farmacocinetică

X

Vizite de stabilit

[0163] În unele exemple de realizare, criteriile de excludere a participanţilor din studiu includ oricare dintre următoarele: prurit cronic datorat unei alte afecţiuni decât prurigo nodular (de exemplu, cum ar fi scabie, muşcătură de insectă, lichen simplex cronic, psoriazis, acnee, foliculită, obiceiul de a se scărpina, papuloză limfomatoidă, dermatită actinică cronică, dermatită herpetiformă, sporotricoză, boală buloasă, sindrom de excoriaţie); prurit neuropatic şi psihogen (de exemplu, notalgie parestezică, prurit brahioradial, neuropatie cu fibre mici, sindrom de scărpinat al pielii sau parazitoză delirantă); şi afecţiuni concomitente şi antecedente ale altor boli. Afecţiunile concomitente şi antecedentele altor boli pot include: trombocitopenie, coagulopatie, disfuncţie plachetară sau antecedente de evenimente trombotice; imunocompromis (de exemplu, limfom, sindrom de imunodeficienţă dobândită, sindrom Wiskott-Aldrich) sau antecedente de boală malignă în ultimii 5 ani înainte de momentul iniţial; infecţie cronică sau acută care necesită tratament cu antibiotice sistemice, antivirale, antiparazitare, antiprotozoare sau antifungice cu 2 săptămâni înainte de vizita iniţială; infecţie cutanată acută activă bacteriană, fungică sau virală (de exemplu, herpes simplex, herpes zoster, varicelă, dermatită atopică infectată clinic, impetigo) cu 1 săptămână înainte de vizita iniţială; orice altă afecţiune cutanată concomitentă (de exemplu, eritrodermie generalizată, cum ar fi sindromul Netherton), pigmentare sau cicatrici extinse care, în opinia investigatorului, pot interfera cu evaluarea leziunilor de PN sau cu evaluările eficacităţii sau pot compromite siguranţa participanţilor; infecţie actuală cu herpes zoster, antecedente de herpes simplex diseminat sau antecedente de herpes zoster; antecedente de malignitate, inclusiv melanom, limfom şi leucemie cu 5 ani înainte de Ziua 1, altul decât un carcinom cutanat scuamos nemetastatic, un carcinom bazocelular sau un carcinom localizat in situ al colului uterin tratat cu succes; şi albinism.

[0164] În unele exemple de realizare, criteriile pentru ca participanţii să fie excluşi de la oricare dintre următoarele tratamente într-o perioadă de eliminare indicată înainte de vizita iniţială: utilizarea curentă de anticoagulante sau medicamente despre care se ştie că provoacă trombocitopenie; 4 săptămâni - corticosteroizi sistemici sau analogi ai hormonului adrenocorticotropic, ciclosporină, metotrexat, azatioprină sau alţi agenţi imunosupresori sau imunomodulatori sistemici (de exemplu, micofenolat sau tacrolimus) (notă: utilizarea inhalatoarelor cu corticosteroizi şi a spray-urilor intranazale este permisă, iar utilizarea corticosteroizilor orali pentru afecţiuni non-dermatologice (de exemplu, exacerbare a astmului, bronşită) este permisă pentru cel mult 7 zile, dacă este considerat acceptabil de către investigator şi sponsor); 2 săptămâni - antibiotice sistemice şi imunizări; antihistaminice sedative, cu excepţia cazului în care se urmează un regim stabil pe termen lung (sunt permise antihistaminicele non-sedative) (notă: vaccinurile cu virusuri vii nu sunt recomandate pe parcursul studiului); 1 săptămână - utilizarea oricăror tratamente topice pentru PN (altele decât emolienţii blânzi), cum ar fi corticosteroizi, inhibitori de calcineurină, inhibitori de PDE4, gudron de cărbune (şampon), antibiotice topice, gel de duş/săpun de curăţare antibacterian (cu excepţia cazului în care se urmează un regim stabil pe termen lung); < 12 săptămâni sau 5 timpi de înjumătăţire (dacă se cunosc), oricare dintre acestea este mai lung, pentru orice inhibitor JAK sau TYK2 topic sau sistemic; < 12 săptămâni sau 5 timpi de înjumătăţire (dacă se cunosc), oricare dintre acestea este mai lung, pentru orice tratamente investigaţionale sau experimentale; < 12 săptămâni sau 5 timpi de înjumătăţire (dacă se cunosc), oricare dintre acestea este mai lung, pentru medicamente biologice imunosupresoare sau imunomodulatoare sistemice; < 6 săptămâni pentru vaccinul viu sau planificarea de a primi vaccin viu în cursul studiului sau în decurs de 6 săptămâni de la ultima doză de medicament din studiu; < 3 săptămâni pentru orice inhibitor PDE-4 oral sau topic (de exemplu, apremilast, crisaborol); < 2 săptămâni sau 5 timpi de înjumătăţire (dacă se cunosc), oricare dintre acestea este mai lung, pentru inhibitori sistemici puternici şi moderaţi ai CYP3A4 şi inductori sistemici puternici ai CYP3A4; şi < 1 săptămână pentru medicamente antiplachetare, notă: acidul acetilsalicilic în doze mici (≤ 100 mg o dată pe zi) este permis în scopul profilaxiei cardiovasculare, la discreţia investigatorului.

[0165] În unele exemple de realizare, criteriile de excludere a participanţilor din studiu includ funcţia tiroidiană necontrolată la screening, aşa cum a fost stabilită de investigator (notă: dacă participantul are antecedente de boli tiroidiene şi este sub tratament, acesta trebuie să urmeze un regim tiroidian stabil timp de cel puţin 3 luni înainte de Ziua 1). În unele exemple de realizare, criteriile de excludere a participanţilor din studiu includ valorile de laborator la screening definite în Tabelul 5.

[0166] Tabelul 5

Parametru de laborator

Criteriu de excludere

Hematologie

a

Trombocite

< 150 × 109/L

b

Hemoglobină

< 10 g/L

c

ANC

< 1,5 × 109/L

d

Leucocite

≤ 3,0 × 109/L

Hepatic

e

ALT

≥ 2 × LSN

f

AST

≥ 2 × LSN

g

Bilirubină conjugată (directă)/bilirubină totală

≥ 1,2 × LSN / ≥ 1,5 × LSN (Notă: cu excepţia cazului în care există diagnostic clinic de sindrom Gilbert)

h

Fosfatază alcalină

≥ 2× LSN

Renal

j

eGFR

≤ 70 ml/minut conform formulei Cockcroft-Gault

Coagulare

l

PT

>ULN

m

INR

>ULN

[0168] În unele exemple de realizare, criteriile de excludere a participanţilor din studiu includ dovezi ale infecţiei cu HBV sau HCV sau riscul de reactivare. Participanţii nu pot fi pozitivi pentru antigenul de suprafaţă al hepatitei B, anticorpul nucleu anti-hepatită B sau anticorpul HCV; de asemenea, participanţii nu pot fi pozitivi pentru ADN-ul HBV sau ARN-ul HCV în cazul în care este necesară efectuarea acestor evaluări reflexive (participanţii fără istoric de infecţie cu HBV care au fost vaccinaţi împotriva HBV şi care au un anticorp pozitiv (anticorp de suprafaţă al hepatitei B) împotriva HBsAg ca singură dovadă a expunerii anterioare pot participa la studiu; iar participanţii cu istoric de infecţie cu HCV care sunt pozitivi pentru anticorpi şi au fost trataţi cu succes cu > 12 săptămâni în urmă şi nu au ARN de HCV detectabil, sunt permişi în studiu). În unele exemple de realizare, criteriile de excludere a participanţilor din studiu includ infecţia cunoscută cu HIV.

[0169] În unele exemple de realizare, criteriile pentru excluderea participanţilor din studiu includ dovezi ale unei infecţii active sau latente sau tratate inadecvat cu Mycobacterium tuberculosis (adică TB), aşa cum este definită prin următoarele: un test cutanat QFT-GIT pozitiv sau Mantoux/PPD pozitiv la tuberculină, efectuat în sau în decurs de 12 săptămâni anterioare Zilei 1 constituie un criteriu de excludere; un istoric de infecţie TB latentă sau activă netratată sau tratată inadecvat; dacă un participant a primit anterior un tratament adecvat fie pentru infecţia TB latentă, fie pentru infecţia TB activă, nu este necesar nici un test cutanat QFT-GIT, nici un test cutanat Mantoux/PPD la tuberculină, dar este necesară o radiografie toracică sau o altă imagine diagnostică adecvată, efectuată în decurs de 3 luni de la Ziua 1; şi un participant care este tratat în prezent pentru infecţie TB activă trebuie exclus.

[0170] În unele exemple de realizare, criteriile pentru excluderea participanţilor din studiu includ hipersensibilitate cunoscută sau reacţie severă la Compusul 1 sau la excipienţii Compusului 1. În unele exemple de realizare, criteriile pentru excluderea participanţilor din studiu includ participantele însărcinate sau care alăptează sau pe cele care iau în considerare o sarcină. În unele exemple de realizare, criteriile pentru excluderea participanţilor din studiu includ istoricul de alcoolism sau dependenţă de droguri în ultimul an înainte de screening sau consum actual de alcool sau droguri care, în opinia investigatorului, va interfera cu capacitatea participantului de a respecta programul de administrare şi evaluările studiului. În unele exemple de realizare, criteriile pentru excluderea participanţilor din studiu includ incapacitatea sau improbabilitatea ca participantul să respecte programul de dozare şi evaluările studiului, în opinia investigatorului.

[0171] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise în acest document poate fi stabilită pe baza unei evaluări globale a investigatorului (IGA). IGA este o evaluare generală a severităţii pe o scară de la 0 la 4, aşa cum se menţionează în Tabelul 6. În unele exemple de realizare, IGA-TS (Evaluarea globală a investigatorului pentru succesul tratamentului) este definită ca un scor IGA de 0 sau 1 cu o îmbunătăţire ≥ 2 grade faţă de valoarea iniţială. Eficacitatea poate fi stabilită prin evaluarea unei proporţii de participanţi care ating o IGA-TS (IGA de 0 sau 1 cu o scădere de 2 puncte) la un moment desemnat (de exemplu, săptămâna 16).

[0172] Tabelul 6

Grad

Severitate

Stare

0

Lipsă

Fără noduli (0 noduli)

1

Aproape lipsă

Leziuni rare, aplatizate, cu cel mult 5 noduli palpabili în formă de semisferă (aproximativ 1-5 noduli)

2

Uşoară

Puţine leziuni, în mare parte aplatizate, cu un număr mic de noduli palpabili în formă de semisferă (aproximativ 6-19 noduli)

3

Moderată

Multe leziuni, parţial aplatizate şi noduli palpabili în formă de semisferă (aproximativ 20-100 de noduli)

4

Severă

Leziuni abundente, majoritatea sunt noduli palpabili în formă de semisferă (peste 100 de noduli)

[0174] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza Scalei Numerice de Evaluare a Mâncărimii (NRS a mâncărimii). Participanţilor li se poate înmâna un dispozitiv portabil (jurnal electronic) pentru evaluări zilnice. Participantul poate fi instruit să completeze jurnalul în intervalele de timp specifice necesare pentru fiecare evaluare, începând din ziua screening-ului până la un punct final stabilit (de exemplu, Săptămâna 40) sau întreruperea tratamentului. În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi demonstrată prin atingerea unei proporţii prestabilite de participanţi care obţin o îmbunătăţire de cel puţin 2 sau 4 puncte a NRS a mâncărimii (de exemplu, în Săptămâna 16). În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi demonstrată prin observarea timpului până la o îmbunătăţire ≥ 2 puncte sau ≥ 4 puncte faţă de valoarea iniţială a NRS a mâncărimii. În unele exemple de realizare, Compusul 1 şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui participant la NRS faţă de valoarea iniţială.

[0175] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza evaluării nodulilor. În unele exemple de realizare, numărul de noduli va fi numărat la fiecare vizită în clinică, iar activitatea bolii va fi evaluată prin intermediul PAS. În unele exemple de realizare, Compusul 1 şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui participant la PAS faţă de valoarea iniţială. PAS (Scorul de activitate Prurigo) va evalua activitatea bolii în termeni de procent de leziuni pruriginoase cu excoriaţii/cruste deasupra (reflectând scărpinatul activ), iar procentul de leziuni pruriginoase vindecate este măsurat prin subelementul "Activitate" al PAS pentru a cuantifica modificarea leziunilor cutanate de Prurigo nodular.

[0176] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza fotografierii zonelor afectate. Fotografierea zonelor corpului afectate de PN va fi realizată la vizite. Toate centrele vor utiliza fotografie bidimensională pentru a fotografia zonele corpului care conţin noduli de PN.

[0177] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza rezultatelor raportate de pacient (PRO). În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza unui Indice al Calităţii Vieţii în Dermatologie (DLQI). În unele exemple de realizare, Compusul 1 şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului participantului la DLQI faţă de valoarea iniţială. DLQI este un chestionar validat (de exemplu, cu 10 întrebări) pentru a măsura cât de mult a afectat problema pielii participantul în ultimele 7 zile, aşa cum este descris în SoAs. Participantul va răspunde la chestionar fie cu (1) foarte mult, (2) mult, (3) puţin, fie cu (4) deloc. Chestionarul poate fi analizat în 6 categorii: simptome şi sentimente; activităţi zilnice; timp liber; muncă şi şcoală; relaţii personale; şi tratament.

[0178] În unele exemple de realizare, eficacitatea metodei de tratament descrise aici poate fi stabilită pe baza Impresiei Globale a Pacientului privind Schimbarea (PGIC). În unele exemple de realizare, Compusul 1 şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui participant la PGIC faţă de valoarea iniţială. PGIC este o măsură de autoevaluare a participanţilor care reflectă convingerea lor despre eficacitatea tratamentului. PGIC este o scală de 7 puncte care reprezintă evaluarea unui participant privind îmbunătăţirea generală şi va fi înregistrată în timpul vizitelor la centru. De exemplu, participantul va răspunde la următoarele: "De la începutul tratamentului pe care l-aţi primit în acest studiu, boala dumneavoastră PN în zonele tratate cu medicamentul din studiu este: (1) foarte mult îmbunătăţită, (2) mult îmbunătăţită, (3) minim îmbunătăţită, (4) nicio schimbare, (5) minim înrăutăţită, (6) mult înrăutăţită şi (7) extrem de mult înrăutăţită".

[0179] În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi evaluată pe baza îmbunătăţirii Scalei de Anxietate şi Depresie Spitalicească (HADS) a unui participant. În unele exemple de realizare, Compusul 1 şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui participant la HADS faţă de valoarea iniţială. HADS este un chestionar cu 14 elemente care evaluează nivelurile de anxietate şi depresie pe care o persoană le experimentează în prezent. Există 7 întrebări pentru măsurarea anxietăţii şi pentru măsurarea depresiei, cu 4 răspunsuri posibile la fiecare întrebare (răspunsurile sunt notate ca 0, 1, 2 sau 3). Se calculează scoruri separate pentru anxietate şi depresie.

[0180] În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi evaluată pe baza îmbunătăţirii Evaluării Funcţionale a Terapiei Bolilor Cronice - Scala Oboselii (Scala Oboselii FACIT) a unui participant. În unele exemple de realizare, Compusul 1 şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui participant la Scala Oboselii FACIT faţă de valoarea iniţială. Scala Oboselii FACIT este un instrument validat, cu un chestionar cu 13 elemente conceput iniţial pentru a evalua oboseala la pacienţii cu boli cronice pe o perioadă de rechemare de 7 zile. Fiecare element utilizează o scală de 5 puncte variind de la "4 = deloc" la "0 = foarte mult". Scorul total al Oboselii FACIT variază de la 0 (oboseală maximă) la 52 (fără oboseală). Participantul trebuie să completeze chestionarul înainte ca personalul de la centru să efectueze orice evaluări clinice şi înainte de orice interacţiune cu personalul de la centru pentru a evita influenţarea răspunsului participantului.

[0181] În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi evaluată pe baza îmbunătăţirii scalei de somn PROMIS a unui participant. În unele exemple de realizare, Compusul 1 şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului participantului la scala de somn PROMIS faţă de valoarea iniţială. Cu ajutorul scalei de somn PROMIS, somnul va fi evaluat folosind 2 dintre chestionarele PROMIS Formular Scurt: Deficienţe legate de somn şi Tulburări de somn. Chestionarul PROMIS Formular Scurt - Deficienţe legate de somn evaluează percepţiile auto-raportate privind starea de alertă, somnolenţa şi oboseala în timpul orelor obişnuite de veghe, precum şi deficienţele funcţionale percepute în timpul stării de veghe asociate cu probleme de somn sau cu o stare de alertă afectată. Chestionarul are 8 întrebări, care sunt evaluate folosind o scală de 5 puncte. Scorurile variază de la 8 la 40, scorurile mai mari indicând o severitate mai mare a deficienţei legate de somn. Chestionarul PROMIS Formular Scurt - Tulburări de somn evaluează percepţiile auto-raportate privind calitatea somnului, profunzimea somnului şi refacerea asociată cu somnul. Tulburările de somn nu se concentrează pe simptomele unor tulburări de somn specifice şi nu oferă estimări subiective ale cantităţilor de somn (de exemplu, cantitatea totală de somn, timpul necesar pentru a adormi, durata stării de veghe în timpul somnului). Formularul scurt privind tulburările de somn este generic, nu specific bolii. Chestionarul a avut 8 întrebări şi este evaluat folosind o scală de 5 puncte. Scorurile variază de la 8 la 40, scorurile mai mari indicând o severitate mai mare a tulburărilor de somn.

[0182] În unele exemple de realizare, eficacitatea poate fi evaluată pe baza îmbunătăţirii chestionarului EQ-5D-5L al unui participant. În unele exemple de realizare, Compusul 1 şi/sau metodele de utilizare descrise aici au ca rezultat o îmbunătăţire a răspunsului unui participant la chestionarul EQ-5D-5L faţă de valoarea iniţială. Chestionarul EQ-5D-5L este un instrument standardizat şi validat, utilizat ca măsură a rezultatului stării de sănătate. Chestionarul EQ-5D-5L va furniza date pentru utilizare în modele şi analize economice, inclusiv dezvoltarea de utilităţi de sănătate sau Ani de viaţă ajustaţi în funcţie de calitate (QALY). Chestionarul EQ-5D-5L este format din următoarele 2 secţiuni: sistemul descriptiv EQ-5D şi EQ VAS. Sistemul descriptiv cuprinde cinci dimensiuni: mobilitate, îngrijirea propriei persoane, activităţi obişnuite, durere/disconfort şi anxietate/depresie.

[0183] Fiecare dimensiune are 5 niveluri: Nivelul 1 este "fără probleme", Nivelul 2 este "probleme uşoare", Nivelul 3 este "probleme moderate", Nivelul 4 este "probleme severe" şi Nivelul 5 este "probleme extreme". Această parte a chestionarului EQ-5D-5L oferă un profil descriptiv care poate fi utilizat pentru a genera un profil al stării de sănătate. De exemplu, un participant la "starea de sănătate 12345" nu ar avea probleme de mobilitate, ar avea probleme uşoare cu îngrijirea propriei persoane (spălatul sau îmbrăcatul), probleme moderate cu desfăşurarea activităţilor obişnuite, durere sau disconfort sever şi anxietate sau depresie extremă. Fiecărei stări de sănătate i se poate atribui un scor al indicelui sumar bazat pe ponderile preferinţelor societale pentru starea de sănătate. Aceste ponderi, uneori denumite utilităţi, sunt adesea utilizate pentru a calcula QALY-urile pentru utilizare în analizele economice ale sănătăţii. Scorurile indicelui stării de sănătate variază în general de la mai puţin de 0 (unde 0 este valoarea unei stări de sănătate echivalente cu decesul; valorile negative reprezentând valori mai rele decât decesul) până la 1 (valoarea sănătăţii complete), scorurile mai mari indicând o utilitate mai mare pentru sănătate. Preferinţele privind starea de sănătate reprezintă adesea valori naţionale sau regionale şi, prin urmare, pot diferi între ţări/regiuni. EQ VAS înregistrează starea de sănătate autoevaluată a participantului pe o scală analogică vizuală verticală (0 la 100), unde criteriile de evaluare sunt etichetate "cea mai bună stare de sănătate pe care ţi-o poţi imagina" (scor 100) şi "cea mai proastă stare de sănătate pe care ţi-o poţi imagina" (scor 0).

[0184] Vor fi analizate mai multe populaţii. În unele exemple de realizare, va fi analizată o populaţie cu intenţie de tratament (ITT). Populaţia ITT include toţi participanţii randomizaţi. Grupurile de tratament pentru această populaţie vor fi definite în funcţie de alocarea tratamentului la randomizare. În unele exemple de realizare, va fi analizată o populaţie de siguranţă. Populaţia de siguranţă include toţi participanţii care au primit cel puţin o doză de medicament de studiu. Grupurile de tratament pentru această populaţie vor fi determinate în funcţie de tratamentul efectiv primit de participant în Ziua 1. În unele exemple de realizare, va fi analizată o populaţie evaluabilă PK/PD. Populaţia evaluabilă PK/PD include participanţii care au primit cel puţin o doză de medicament de studiu (Compusul 1 şi/sau placebo) şi au furnizat cel puţin o probă/evaluare PK/PD post-doză. Specialistul în farmacocinetică din studiu va revizui listele de date privind administrarea către participanţi şi înregistrările probelor pentru a identifica participanţii care vor fi excluşi din analiză.

[0185] Analize statistice

[0186] În unele exemple de realizare, o analiză primară se va baza pe populaţia ITT. Ipoteza alternativă primară (superioritatea grupurilor cu Compus 1 comparativ cu grupul placebo în ceea ce priveşte proporţia participanţilor care au obţinut o îmbunătăţire de 4 puncte a NRS a mâncărimii în Săptămâna 16 (respondenţi)) va fi testată utilizând regresia logistică exactă. Acest model va include grupurile de tratament şi factorii de stratificare. Valorile p neajustate între fiecare dintre grupurile cu Compus 1 faţă de grupul placebo vor fi comparate cu nivelul de semnificaţie prespecificat. De asemenea, vor fi furnizate raportul de şanse şi intervalul de încredere de 95% corespunzător. Toţi non-respondenţii din perioada controlată cu placebo, precum şi toţi participanţii cărora le lipsesc valorile post-momentul iniţial, vor fi definiţi ca non-respondenţi pentru analiza de imputare a non-respondenţilor.

[0187] În unele exemple de realizare, se va efectua o analiză secundară a eficacităţii asupra populaţiei ITT. Toate variabilele secundare de eficacitate vor fi rezumate folosind statistici descriptive. Pentru criteriul de evaluare binar, proporţia participanţilor care ating o IGA-TS (IGA de 0 sau 1 cu o scădere de 2 puncte) în Săptămâna 16, statisticile sumare vor include dimensiunea probei, frecvenţa şi procentele. Pentru criteriul de evaluare timp până la eveniment, timpul până la o îmbunătăţire ≥ 2 puncte faţă de valoarea iniţială în NRS a mâncărimii, curbele Kaplan-Meier vor fi prezentate pe grupuri de tratament. Numărul de participanţi, numărul de evenimente şi numărul de controale vor fi rezumate pe grupuri de tratament. Estimarea KM a timpului median va fi prezentată cu intervalul de încredere de 95%.

[0188] În unele exemple de realizare, se va efectua o analiză de siguranţă asupra populaţiei de siguranţă. Un TEAE este orice AE raportat pentru prima dată sau agravarea unui efect preexistent după prima doză de medicament de studiu, până la 28 de zile după ultima doză de medicament de studiu. Analiza AE-urilor va fi limitată la TEAE, dar listele de date vor include toate AE-urile, indiferent de momentul administrării medicamentului de studiu. Efectele adverse vor fi prezentate în tabel în funcţie de termenul preferat MedDRA şi de clasa de organe a sistemului. Severitatea AE-urilor se va baza pe CTCAE v5.0 al Institutului Naţional al Cancerului, utilizând gradele 1 până la 5.

[0189] Subsetul de efecte adverse (AE) considerate de investigator ca având o legătură cu medicamentul studiat va fi considerat AE legat de tratament. Dacă investigatorul nu specifică relaţia dintre AE şi medicamentul studiat, atunci AE va fi considerat legat de tratament. Incidenţa AE-urilor şi a AE-urilor legate de tratament va fi prezentată în tabel.

[0190] Datele de laborator clinic vor fi analizate folosind statistici sumare; nu sunt planificate comparaţii formale între grupurile de tratament. Valorile testelor de laborator în afara intervalului normal vor fi evaluate pentru severitate pe baza intervalelor normale pentru laboratorul clinic de referinţă. Incidenţa valorilor de laborator anormale şi tabelele de abateri faţă de valorile iniţiale vor fi prezentate în tabel. Statisticile descriptive şi modificarea medie faţă de valorile iniţiale vor fi determinate pentru semnele vitale (tensiunea arterială, pulsul, frecvenţa respiratorie şi temperatura corpului) la fiecare moment de evaluare. Statisticile descriptive şi modificarea medie faţă de valorile iniţiale vor fi determinate pentru fiecare parametru ECG la fiecare moment de evaluare.

[0191] În unele exemple de realizare, toate variabilele exploratorii de eficacitate vor fi rezumate folosind statistici descriptive. Pentru măsurătorile categorice, statisticile rezumative vor include dimensiunea probei, frecvenţa şi procentele. Pentru măsurătorile continue, statisticile rezumative vor include dimensiunea probei, media, mediana, abaterea standard, minimul şi maximul. Statisticile rezumative pentru măsurătorile continue vor fi furnizate pentru valoarea iniţială, măsurătorile efective la fiecare vizită şi modificarea şi modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită, dacă este cazul. Pentru criteriul de evaluare timp-până-la-eveniment, numărul de participanţi, numărul de evenimente şi numărul de controale vor fi rezumate pe grupuri de tratament. Estimarea KM a timpului median va fi prezentată cu intervalul de încredere de 95%.

[0192] În unele exemple de realizare, analizele farmacocinetice vor fi efectuate în populaţia evaluabilă farmacocinetică. Datele privind concentraţia plasmatică a Compusului 1 vor fi analizate printr-o abordare de modelare farmacocinetică a populaţiei. Astfel de date pot fi combinate cu date din alte studii din programul de dezvoltare clinică pentru a dezvolta sau rafina modele farmacocinetice ale populaţiei, în care populaţiile de participanţi sănătoşi, participanţi cu hidradenită supurativă şi/sau participanţi cu vitiligo vor fi evaluate şi incluse în model, dacă sunt semnificative, ca o covariabilă. Acest model poate fi utilizat pentru a evalua efectele covariabilelor intrinseci şi extrinseci asupra farmacocineticii Compusului 1 şi pentru a determina măsurile expunerilor plasmatice individuale (cum ar fi concentraţiile maxime, minime şi/sau medii în timp la starea de echilibru). Un plan de analiză a datelor şi rezultatele analizei farmacocinetice a populaţiei vor fi raportate separat.

[0193] În unele exemple de realizare, analiza farmacocinetică/farmacodinamică va fi explorată în populaţia evaluabilă PK/PD. Se va analiza răspunsul clinic, cum ar fi numărul de trombocite etc. Un plan de analiză a datelor şi rezultatele analizei PK/PD a populaţiei vor fi raportate separat.

Claims (10)

1. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a bolii prurigo nodular la un subiect, metoda menţionată cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic de inhibitor al căii JAK1 sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care inhibitorul căii JAK1 este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

2. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 1, în care inhibitorul căii JAK1 este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă.

3. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 1, în care inhibitorul căii JAK1 este o sare acceptabilă farmaceutic a 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidei.

4. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 1, în care inhibitorul căii JAK1 este sarea acidului fosforic de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-l-il)azetidin-l-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă.

5. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care inhibitorul căii JAK1 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o doză zilnică de 5 mg (± 10%) până la 95 mg (± 10%), raportat la o bază liberă.

6. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care inhibitorul căii JAK1 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează într-o doză zilnică de aproximativ 45 mg (± 10%) sau 75 mg (± 10%), raportat la o bază liberă.

7. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-6, în care inhibitorul căii JAK1 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează în combinaţie cu un agent terapeutic suplimentar.

8. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 7, în care agentul terapeutic suplimentar este un antagonist al receptorului de neurokinină 1, un anticorp anti-IL-4/IL-13, un anticorp anti-IL-5 sau un anticorp anti-IL-31.

9. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 8, în care:

(a) antagonistul receptorului de neurokinină 1 este aprepitant; sau

(b) anticorpul anti-IL-4/IL-13 este dupilumab, lebrikizumab sau tralokinumab; sau

(c) anticorpul anti-IL-5 este benralizumab, mepolizumab sau reslizumab; sau

(d) anticorpul anti-IL-31 este nemolizumab.

10. Inhibitor al căii JAK1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-9, în care administrarea cuprinde administrarea inhibitorului căii JAK1 sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia, împreună cu cel puţin un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic.