MD3846786T2 - Formulări antiparazitare cu gust plăcut - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie masticabilă tare, plăcută la gust, care cuprinde o cantitate terapeutic eficientă de izoxazolină acceptabilă din punct de vedere veterinar, o lactonă macrociclică stabilizată, o formă de sare acceptabilă de pirantel, cel puţin un potenţiator natural de gust de origine animală şi cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere veterinar; şi metode de tratare sau de prevenire cu compoziţia menţionată a unei infecţii sau infestaţii parazitare la un animal, care are nevoie de aceasta.

Description

Domeniul invenţiei

Invenţia descrie o compoziţie gustoasă, tare, masticabilă, care cuprinde cel puţin o izoxazolină acceptabilă veterinar, o lactonă macrociclică stabilizată, o formă acceptabilă de sare de pirantel, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar. Compoziţia gustoasă este comprimată într-o tabletă tare. Invenţia are în vedere de asemenea o metodă de utilizare pentru tratarea şi/sau prevenirea unei infecţii sau infestări parazitare la un animal care are nevoie de aceasta prin administrarea la animal a compoziţiei menţionate.

Contextul invenţiei

Formularea unui medicament (adică, agent activ) într-un medicament comestibil, cum ar fi o formă de dozare gustoasă, masticabilă, poate creşte acceptarea medicamentului de către subiect, în special, animale care tind să se opună la înghiţirea de tablete sau capsule tari şi mestecă forme de dozare amare şi/sau granulare. Aromele (potenţiatorii de gust) şi acoperirile polimerice au fost utilizate în mod obişnuit pentru a oferi formei de dozare un anumit grad de a fi gustoasă. Pe lângă a fi gustoase, compoziţiile care cuprind mai mult decât un agent veterinar, adică agent antiparazitar, tind să aibă probleme cu stabilitatea deoarece unii agenţi sunt labili la acid, în timp ce alţii sunt labili la bază. O compoziţie antiparazitară veterinară care cuprinde cel puţin doi agenţi antiparazitari care este administrată lunar la animale trebuie să fie stabilă şi gustoasă pentru a asigura siguranţa, eficacitatea şi complianţa produsului. În unele cazuri, compoziţiile gustoase au fost preparate pentru consumul oral canin pe bază de compoziţii care sunt moi sau gumose care sunt preparate utilizând glicerină, grăsimi şi uleiuri. Prezenta invenţie realizează o compoziţie gustoasă, tare, masticabilă, care este stabilă, sigură şi eficientă împotriva ectoparaziţilor şi endoparaziţilor, şi poate fi preparată prin comprimare rotativă tipică, mai degrabă decât să fie formată prin extrudare sau tăiere prin ştanţare.

Expunere pe scurt a invenţiei

În conformitate cu această invenţie, definită în revendicările anexate, s-a descoperit că compoziţia orală tare masticabilă din invenţie este stabilă, gustoasă, sigură şi eficientă împotriva ectoparaziţilor şi endoparaziţilor atunci când este administrată lunar. Stabilitatea crescută se corelează cu termenul de valabilitate crescut şi, în mod optim, cu eficacitatea, în timp ce faptul de a fi gustoasă creşte complianţa pacientului.

Într-un aspect al invenţiei este o compoziţie veterinară de tabletă tare, masticabilă, gustoasă, care cuprinde a) o cantitate eficientă terapeutic de o izoxazolină acceptabilă veterinar; b) o lactonă macrociclică stabilizată; c) o formă acceptabilă de sare de pirantel, d) cel puţin un potenţiator de gust natural; e) cel puţin un excipient acceptabil veterinar; şi opţional, f) cel puţin un agent antiparazitar suplimentar. Într-un alt aspect, este o compoziţie veterinară de tabletă tare, masticabilă, gustoasă, care cuprinde a) o cantitate eficientă terapeutic de o izoxazolină acceptabilă veterinar; b) o lactonă macrociclică stabilizată; c) o formă acceptabilă de sare de pirantel, d) cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal; e) cel puţin un excipient acceptabil veterinar; şi f) cel puţin un agent antiparazitar suplimentar. Într-un alt aspect, este o compoziţie veterinară de tabletă tare, masticabilă, gustoasă, care cuprinde a) o cantitate eficientă terapeutic de sarolaner; b) moxidectină stabilizată; c) pamoat de pirantel, d) cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal; şi e) cel puţin un excipient acceptabil veterinar. Într-un alt aspect, este o compoziţie veterinară de tabletă tare, masticabilă, gustoasă, care cuprinde a) o cantitate eficientă terapeutic de sarolaner; b) moxidectină stabilizată; c) pamoat de pirantel, d) cel puţin o carne naturală de animal pe bază de potenţiator de gust; şi e) cel puţin un excipient acceptabil veterinar.

Într-un aspect al invenţiei, izoxazolina este selectată din grupul constând din sarolaner, afoxolaner, fluralaner şi lotilaner. Într-un aspect al invenţiei, izoxazolina este sarolaner (Simparica®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-diclor-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoxazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1'-izobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-onă, compusul cu Formula (A1).

Într-un alt aspect, lactona macrociclică stabilizată este selectată din grupul constând din moxidectină, selamectină, ivermectină, abamectină sau milbemicin oximă. Într-un alt aspect, lactona macrociclică stabilizată este selectată din grupul constând din moxidectină, ivermectină sau milbemicin oximă. Într-un alt aspect, lactona macrociclică stabilizată este moxidectină sau milbemicin oximă. Într-un alt aspect, lactona macrociclică stabilizată este moxidectină. Într-un alt aspect, lactona macrociclică stabilizată este milbemicin oximă. Într-un alt aspect, izoxazolina acceptabilă veterinar este sarolaner, şi lactona macrociclică stabilizată este moxidectină. Într-un alt aspect, compoziţia mai cuprinde o formă acceptabilă de sare de pirantel. Într-un aspect, forma acceptabilă de sare de pirantel este citrat, pamoat (embonat) şi tartrat. Într-un alt aspect, forma acceptabilă de sare de pirantel este pamoat de pirantel.

Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată şi pamoat de pirantel. În încă un alt aspect, compoziţia cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată, pamoat de pirantel, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată, pamoat de pirantel şi cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de carne de animal, şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar.

Într-un alt aspect, agentul de stabilizare pentru lactona macrociclică este hidroxipropilmetil celuloză. Într-un alt aspect, agentul de stabilizare pentru lactona macrociclică este meglumina. Într-un alt aspect, agentul de stabilizare pentru lactona macrociclică este hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină. Într-un alt aspect, agentul de stabilizare pentru lactona macrociclică este un antioxidant. Într-un alt aspect, antioxidantul este BHT. Într-un alt aspect, agenţii de stabilizare pentru lactona macrociclică, moxidectina, este hidroxipropilmetil celuloză, meglumină şi BHT.

Într-un alt aspect, cantitatea de hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină reprezintă aproximativ 2 % g/g până la aproximativ 4 % g/g din greutatea totală a tabletei. Într-un alt aspect, cantitatea de hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină reprezintă aproximativ 2 % g/g până la aproximativ 3 % g/g din greutatea totală a tabletei. Într-un alt aspect, cantitatea de hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină reprezintă aproximativ 2,4% g/g din greutatea totală a tabletei. Într-un alt aspect, cantitatea de BHT este de aproximativ 0,02 % g/g din greutatea totală a tabletei. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată, pamoat de pirantel, agenţi de stabilizare hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină şi antioxidantul, BHT; în care agenţii de stabilizare reprezintă aproximativ 2 până la 3 % g/g din greutatea tabletei, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată, pamoat de pirantel, agenţi de stabilizare hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină şi antioxidant, BHT; în care agenţii de stabilizare reprezintă aproximativ 2-3 % g/g din greutatea tabletei, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, cel puţin un excipient acceptabil veterinar; şi opţional cel puţin un agent antiparazitar suplimentar. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată, pamoat de pirantel, agenţi de stabilizare hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină şi antioxidantul, BHT, în cantitate de aproximativ 2-3% g/g din greutatea totală a tabletei, şi cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar.

Într-un alt aspect al invenţiei, este o compoziţie care cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată, pamoat de pirantel, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de carne de animal, şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar; în care moxidectina este stabilizată cu hidroxipropilmetil celuloză, meglumină, şi antioxidantul, BHT. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 1,33 % g/g de sarolaner, aproximativ 0,03 % g/g de moxidectină stabilizată, aproximativ 16 % g/g de pamoat de pirantel, aproximativ 8 până la 12 % g/g de cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de carne de animal şi aproximativ 15 % g/g de un agent de dezintegrare; şi în care moxidectina este stabilizată cu hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină, şi antioxidantul, BHT; şi în care % g/g sunt pe baza cantităţilor din greutatea totală a tabletei. Într-un alt aspect al invenţiei, este o compoziţie care cuprinde aproximativ 1,33 % g/g de sarolaner; aproximativ 0,03 % g/g de moxidectină stabilizată; aproximativ 16 % g/g de pamoat de pirantel; aproximativ 2,42 % g/g de un amestec de HPMC, meglumină şi BHT; aproximativ 15,2 % g/g de un agent de dezintegrare, aproximativ 19,7 % g/g de un material de umplutură, aproximativ 42 % g/g de un amestec potenţiator de gust; şi care mai cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar; şi în care procentele g/g sunt pe baza cantităţilor din greutatea totală a tabletei. Într-un alt aspect al invenţiei, este o compoziţie care cuprinde aproximativ 1,33 % g/g de sarolaner; aproximativ 0,03 % g/g de moxidectină stabilizată; aproximativ 16 % g/g de pamoat de pirantel; aproximativ 2,42 % g/g de un amestec de HPMC, meglumină şi BHT; aproximativ 15,2 % g/g de un agent de dezintegrare, aproximativ 19,7 % g/g de un material de umplutură, aproximativ 42 % g/g de un amestec potenţiator de gust, în care amestecul potenţiator de gust menţionat cuprinde aproximativ 20-25 % g/g de un potenţiator de gust natural pe bază de carne de animale; şi mai cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar; şi în care procentele g/g sunt pe baza cantităţilor din greutatea totală a tabletei.

Într-un alt aspect al invenţiei, este o metodă de tratare şi/sau prevenire a unei infecţii sau infestări parazitare la un animal prin administrarea compoziţiei care cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată, pamoat de pirantel, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, cel puţin un agent de stabilizare şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar pentru animalul care are nevoie de aceasta. Într-un alt aspect, agentul de stabilizare este un amestec de hidroxipropilmetil celuloză, meglumină şi antioxidantul, BHT. Într-un alt aspect, este o metodă de tratare şi/sau prevenire a unei infecţii sau infestări parazitare la un animal prin administrarea compoziţiei care cuprinde aproximativ 1,33 % g/g de sarolaner, aproximativ 0,03 % g/g de moxidectină stabilizată, aproximativ 16 % g/g de pirantel pamoat, aproximativ 42 % g/g de un amestec potenţiator de gust care conţine cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar pentru animalul care are nevoie de aceasta; şi în care moxidectina este stabilizată cu un amestec de hidroxipropilmetil celuloză, meglumină şi antioxidantul, BHT; şi în care procentele g/g sunt pe baza cantităţilor din greutatea totală a tabletei.

Într-un alt aspect al invenţiei, este o compoziţie care cuprinde sarolaner, moxidectină stabilizată, pamoat de pirantel, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, cel puţin un agent de stabilizare şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar pentru a prepara un medicament pentru utilizare pentru tratarea şi/sau prevenirea unei infecţie sau unei infestări parazitare la un animal care are nevoie de aceasta. Într-un alt aspect, este o compoziţie care cuprinde aproximativ 1,33 % g/g de sarolaner, aproximativ 0,03 % g/g de moxidectină stabilizată, aproximativ 16 % g/g de pamoat de pirantel, aproximativ 42 % g/g de un amestec potenţiator de gust care conţine cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar, şi în care moxidectina este stabilizată cu un amestec de hidroxipropilmetil celuloză, meglumină şi antioxidantul, BHT, pentru a prepara un medicament pentru utilizare pentru tratarea şi/sau prevenirea unei infecţie sau unei infestări parazitare la un animal care are nevoie de aceasta; şi în care procentele g/g sunt pe baza cantităţilor din greutatea totală a tabletei.

Într-un alt aspect al invenţiei, compoziţia din invenţie este administrată pe cale orală la un animal. Într-un alt aspect, compoziţia este o tabletă tare, masticabilă, gustoasă, care este administrată oral la un animal. Într-un alt aspect al invenţiei, compoziţia şi tabletele comprimate ulterior sunt stabile. Într-un alt aspect, animalul este un animal de companie. Într-un alt aspect, animalul de companie este canin.

Definiţii

În scopul prezentei invenţii, aşa cum este descris şi revendicat aici, următorii termeni şi expresii sunt definite după cum urmează:

„Aproximativ», aşa cum este utilizat aici, se referă la valoarea indicată a variabilei şi la toate valorile variabilei care se află în cadrul erorii experimentale a valorii indicate (de ex., în cadrul intervalului de încredere de 95% pentru medie) sau în cadrul intervalului de 10% din valoarea indicată, oricare dintre acestea este mai mare.

"Agent (agenţi) antiparazitar suplimentar", aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la cel puţin un compus sau produs veterinar suplimentar care asigură o cantitate eficientă terapeutic de compus sau produs care este util pentru tratamentul unei infecţii sau infestări parazitare la un animal.

"Animal", aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la un individ animal care este un mamifer. Mai exact, mamifer se referă la un animal vertebrat care este om şi non-uman, care sunt membri ai clasei taxonomice Mammalia. Exemple neexclusive de mamifere non-umane includ animale de companie şi animale din gospodărie. Exemple neexclusive de animal de companie includ: câine (canin), pisică (felină) şi cal (ecvină). Animale de companie preferate sunt câinele şi pisica. Mai preferat este câinele. Exemple neexclusive de animale din gospodărie includ: porc, lamă, iepuri, capră, oaie, căprioară, elan şi vită. Cele mai preferate animale din gospodărie sunt porc (porcine) şi vită (bovine).

„Cel puţin unul», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la unu sau mai mulţi, de exemplu, cel puţin un excipient acceptabil veterinar înseamnă unu sau mai mulţi excipienţi, de exemplu, (un material de umplutură; un material de umplutură şi un agent de dezintegrare; două materiale de umplutură şi un colorant).

"Compoziţie din invenţie" sau "compoziţie", aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la o compoziţie veterinară gustoasă, tare, masticabilă, destinată administrării orale la un animal, de preferinţă, un animal canin. Compoziţia este, de asemenea, o compoziţie stabilă. Compoziţia, metodele de utilizare a acesteia şi utilizările acesteia pot include utilizarea termenilor tranzitorii care cuprinde, cuprinzând, constând din şi constând în principal din. De exemplu, compoziţia cuprinde o izoxazolină, o lactonă macrociclică stabilizată, o formă acceptabilă de sare de pirantel, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar; sau compoziţia constă din (sau constă în principal din) o izoxazolină, o lactonă macrociclică stabilizată, o formă acceptabilă de sare de pirantel, cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, şi cel puţin un excipient acceptabil veterinar.

„Tare», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, descrie o tabletă care poate fi măsurată cu instrumente practice de laborator sau de fabricare pentru testarea durităţii tabletei pentru a determina puctul de rupere şi integritatea structurală a unei tablete. Valorile durităţii tabletelor variază de la aproximativ 20N la aproximativ 500N. Valorile durităţii tabletei variază în sens crescător odată cu creşterea dimensiunii tabletei. De exemplu, duritatea tabletelor pentru comprimatele de sarolaner de 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg, 48 mg şi 72 mg variază de la aproximativ 30-70N, 40-120N, 60-150N, 100-250N, 140-300N, şi, respectiv, 200-400N. Greutăţile respective ale tabletelor sunt de aproximativ 225 mg, 450 mg, 900 mg, 1800 mg, 3600 mg şi 5400 mg. Unitatea de măsură a durităţii, N, este Newtoni, mărimea forţei necesare pentru a sparge tableta. 1N este echivalent cu 1 kg* m/s2. Duritatea se bazează pe o combinaţie de factori, de exemplu, dar fără a se limita la forma tabletei, aria suprafeţei, grosimea, agentul activ, excipient (excipinţi) şi forţele de comprimare. În funcţie de dimensiunea tabletei, duritatea tabletei de sarolaner variază de la aproximativ 20N la 500N. Unitatea de forţă poate fi definită, de asemenea în kilogram forţă (kp) în care 1 kp = 9,80665N.

„Infecţie» sau infestare», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la starea sau afecţiunea de a avea paraziţi pe (ectoparaziţi) sau în (endoparaziţi) organism.

"Lactonă macrociclică", aşa cum este utilizat aici, desemnează un compus veterinar din familia de compuşi avermectină, incluzând, de exemplu, ivermectină, abamectină doramectină, eprinomectină, selamectină, şi altele asemenea; şi include, de asemenea, familia de compuşi milbemicină, incluzând, de exemplu, moxidectină, milbemicină, milbemicin oximă, şi altele asemenea. O lactonă macrociclică preferată a compoziţiei din invenţie este moxidectină. Lactona macrociclică preferată este o lactonă macrociclică stabilizată. Lactona macrociclică stabilizată preferată este moxidectină.

„Gustos», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la un gust plăcut, acceptabil sau agreabil.

„Parazit (paraziţi)», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la endoparaziţi şi ectoparaziţi. Endoparaziţii sunt paraziţi care trăiesc în corpul gazdei sale şi includ helminţi (de exemplu, trematode, cestode şi nematode) şi protozoare; dar, mai precis, nematode, incluzând nematode gastrointestinale, viermi ai plămânului şi viermi ai inimii. Ectoparaziţii sunt organisme din filumul Arthropoda (de exemplu, arahnide şi insecte) care se hrănesc prin sau pe pielea gazdei sale. Arahnidele preferate sunt din ordinul Acarina, de exemplu, căpuşe şi acarieni. Insectele preferate sunt musculiţe, păduchii (care sug şi care mestecă), puricii, ţânţarii şi muştele pişcătoare (musca de grajd, musca de corn, musca de nisip, musca verde, musca de cal, şi altele asemenea). Compoziţiile preferate din prezenta invenţie pot fi utilizate pentru tratamentul ectoparaziţilor şi endoparaziţilor, adică, tratamentul unei infecţii sau infestări parazitare; incluzând purici, căpuşe, acarieni, păduchi, nematode GI şi viermi ai inimii. Parazitul (paraziţii) cuprinde, de asemenea, diferitele stadii de viaţă ale ectoparazitului şi endoparazitului, incluzând ouăle, pupele şi larvele care se hrănesc cu sau în organism.

„Cantitate eficientă terapeutic», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la o cantitate de un agent activ sau de o combinaţie de agenţi activi ale unui agent antiparazitar care tratează, previne, atenuează, ameliorează, întârzie sau elimină unu sau mai multe simptome, de exemplu, infecţie sau infestare parazitară.

„Agent de stabilizare» şi „stabilizator», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la un compus cunoscut că asigură stabilitate chimică şi/sau fizică unuia sau mai multor agenţi activi şi/sau excipienţi, adică lactonelor macrociclice, izoxazolinelor acceptabile veterinar, şi altor agenţi antiparazitari şi/sau excipienţilor acceptabili veterinar, care, atunci când sunt combinaţi împreună, sunt mai stabili cu stabilizatorul (stabilizatorii) decât fără. De exemplu, agentul (agenţii) de stabilizare stabilizează lactona macrociclică, în special, moxidectina; adică moxidectină stabilizată.

„Stabil», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă în ansamblu la aspect, conţinut de apă, test, conţinut de antioxidanţi (BHT), produse de degradare, dizolvare, duritate, friabilitate, fotostabilitate şi calitatea microbiologică a compoziţiei de tablete, în conformitate cu Ghidurile VICH GL4 şi GL5, în condiţii de temperatură şi umiditate cu stabilitate accelerată şi pe termen lung.

"Tratament", "tratare" şi altele asemenea, aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la inversarea, atenuarea sau inhibarea infecţiei sau infestării parazitare. Aşa cum este utilizat aici, aceşti termeni cuprind, de asemenea, în funcţie de afecţiunea animalului, prevenirea apariţiei unei tulburări sau afecţiuni sau a simptomelor asociate cu o tulburare sau afecţiune, incluzând reducerea severităţii unei tulburări sau afecţiuni, sau a simptomelor asociate acesteia înainte de a suferi de infecţie, infestare sau afecţiunea menţionată. Astfel, tratamentul se poate referi la administrarea compoziţiei la animalul care la momentul administrării nu suferă de afecţiunea menţionată. Tratare include, de asemenea, prevenirea reapariţiei unei infecţii sau infestări sau a simptomelor asociate cu aceasta, precum şi referiri la „combatere» (de ex., uciderea, respingerea, expulzarea, incapacitatea, descurajarea, eliminarea, atenuarea, minimizarea şi eradicarea). Expresia tratează (tratamentul) sau previne (prevenire) o infecţie sau infestare parazitare la un animal este interpretată ca tratarea/prevenirea, atât a endoparaziţilor (în interiorul corpului), cât şi a ectoparaziţilor (pe corp). Tratarea sau prevenirea nu presupune neapărat că animalul este lipsit pentru totdeauna de paraziţi.

"Acceptabil veterinar", aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, indică faptul că agentul activ sau compoziţia trebuie să fie compatibilă chimic şi/sau toxicologic cu celelalte ingrediente cuprinse în formulare, compoziţie, şi/sau cu animalul care este tratat cu acestea. Termenul „acceptabil farmaceutic» are aceeaşi semnificaţie ca şi cea menţionată pentru „acceptabil veterinar».

Aşa cum este utilizat aici, procent de componente ale compoziţiei se referă la procente din greutatea totală a tabletei gustoase, tari, masticabile, şi este denumită „g/g %» sau „% g/g» care defineşte fracţiunea de masă a componentei din compoziţie exprimată în procente, determinată conform formulei mi/mtot x 100, în care mi este masa substanţei de interes prezentă în compoziţie şi mtot este masa totală a compoziţiei. % g/g defineşte, de asemenea, cantitatea de ingredient (ingrediente) activ sau altă componentă (componente) din compoziţie (de ex., un excipient acceptabil veterinar) într-un amestec granular şi amestec potenţiator de gust, de ex., cantitatea de HPMC din moxidectină granulară.

Termenii „cuprinde», „cuprinzând», „conţinând», şi altele asemenea, aşa cum este utilizat aici, pot avea semnificaţia atribuită acestora în legea brevetelor din SUA şi sunt termeni tranzitorii cu caracter deschis (incluziv) care permit prezenţa a mai mult decât ceea ce este menţionat, atâta timp cât caracteristicile de bază sau noi a ceea ce este menţionat nu sunt modificate prin prezenţa a mai mult decât ceea ce este menţionat, dar exclude variantele de realizare din stadiul tehnicii. Termenii sunt sinonimi cu „incluzând», „conţinând» sau „caracterizat prin». Termenii sunt mai largi decât, dar includ totuşi termenii constând (constă) din şi constând (constă) în principal din.

Termenii „constând (sau constă) din» şi „constând (sau constă) în principal din» pot avea, de asemenea, semnificaţia care le este atribuită în legea brevetelor din SUA; şi sunt, respectiv, termeni tranzitorii închişi sau parţial închişi care pot să nu permită prezenţa a mai mult decât ceea ce este menţionat.

Descriere detaliată

Prezenta invenţie furnizează o compoziţie de tabletă gustoasă, tare masticabilă pentru administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de o izoxazolină acceptabilă veterinar, de lactonă macrociclică stabilizată, de o formă acceptabilă de sare de pirantel, de cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal, şi de cel puţin un excipient acceptabil veterinar. Compoziţia conţine opţional cel puţin un agent antiparazitar veterinar suplimentar.

Izoxazoline acceptabile veterinar cu eficacitate insecticidă şi acaricidă sunt antagonişti ai receptorilor de GABA (acid gamma-aminobutiric) necompetitivi care sunt mult mai selectivi pentru receptorii de GABA de la insecte sau acarieni, decât sunt pentru cei de la animale, incluzând oameni. Izoxazolina se leagă de canalele de clorură din celulele nervoase şi musculare, ceea ce blochează transmiterea semnalelor neuronale. Paraziţii afectaţi sunt paralizaţi şi mor. O izoxazolină preferată acceptabilă veterinar este sarolaner (Simparica®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-diclor-4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoxazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1'-izobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-onă, adică compusul cu formula (A1),

O altă izoxazolină veterinară adecvată este afoxolaner (NexGard®), 4-(5-(3-clor-5-(trifluormetil)fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoretil)amino)etil)-1-naftamidă şi stereoizomerii acesteia, compusul cu Formula (A2)

O altă izoxazolină veterinară adecvată este fluralaner (Bravecto®), 4-(5-(3,5-diclorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoxazol-3-il)-2-metil-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoretil)amino)etil)-benzamidă şi stereoizomerii acesteia, compusul cu Formula (A3)

O altă izoxazolină veterinară adecvată este lotilaner (Credelio®), 3-metil-N-{2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoretil)amino]etil}-5-[(5S)-5-(3,4,5-triclorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]tiofen-2-carboxamidă şi stereoizomerii acesteia, compusul cu Formula (A4)

Izoxazolina preferată a compoziţiei din invenţie este sarolaner.

Lactonele macrociclice acţionează ca agonişti de GABA şi se leagă, de asemenea, la canalele de clorură dependente de glutamat din celulele nervoase şi musculare ale nevertebratelor. În ambele cazuri, aceste acţiuni blochează transmiterea semnalelor neuronale ale paraziţilor, care sunt fie paralizaţi, fie expulzaţi din organism; fie sunt înfometaţi. Ele afectează, de asemenea, reproducerea unor paraziţi prin diminuarea ovipoziţiei sau inducerea unei oogeneze anormale. Lactona macrociclică conţinută în compoziţie este selectată din grupul constând din moxidectină, ivermectină, avermectină, selamectină, dimadectină, eprinomectină, abamectină, doramectină, emamectină, milbemicină şi milbemicin oximă. Lactona macrociclică preferată este moxidectină, milbemicină, milbemicin oximă, ivermectină şi abamectină. Lactona macrociclică mai preferată este moxidectină. Lactona macrociclică şi mai preferată este moxidectină stabilizată.

Compoziţia care cuprinde o izoxazolină acceptabilă veterinar şi lactonă macrociclică stabilizată, cuprinde, de asemenea, o formă acceptabilă de sare de pirantel. Formele de sare de pirantel includ sărurile de pamoat (embonat), citrat şi tartrat. Compoziţia cuprinde izoxazolină, sarolaner, moxidectină stabilizată şi pamoat de pirantel. Compoziţia mai cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar. Compoziţia cuprinde opţional cel puţin un agent antiparazitar veterinar suplimentar selectat din grupul constând din: regulatori de creştere a insectelor (IGR) (incluzând imitatori de hormoni juvenili şi inhibitori ai sintezei chitinei), de exemplu: azadiractin, diofenolan, fenoxicarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproxifen, tetrahidroazadiractin, 4-clor-2(2-clor-2-metil-propil)-5-(6-iodo-3-piridilmetoxi)piridazin-3(2H)-onă, clorofluazuron, ciromazină, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozidă, teflubenzuron, triflumoron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluor-4-(trifluormetil)feniluree, 1-(2,6-difluor-benzoil)-3-(2-fluor-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-feniluree şi 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluree; agenţi benzimidazoici (de ex., tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, şi triclabendazol); febantel, levamisol, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon şi agenţi activi amino acetonitril, şi combinaţii ale acestora. Agentul antiparazitar suplimentar preferat este selectat din grupul constând din praziquantel, clorsuron, lufenuron şi triclabendazol. De preferinţă, agentul antiparazitar suplimentar este praziquantel.

Lactonele macrociclice, de exemplu, moxidectină şi doramectină, sunt molecule labile la acizi şi sunt susceptibile de degradare. Produsele combinate care conţin aceşti compuşi cu alţi agenţi antiparazitari, de exemplu, levamisolul, sunt în general stabilizate cu amidonuri, celuloze şi amino-zaharuri, cum ar fi meglumină. Agenţii de stabilizare includ, de exemplu, glicerol formal, amino zaharuri (de ex., glucozamină, trometamina, meglumină, şi altele asemenea), eteri de glicol, amidonuri modificate, de exemplu, hidroxipropil amidon fosfat; derivaţi de celuloză (de ex., hidroxipropilmetil celuloză (HPMC), etil celuloză, hidroxipropilmetil celuloză acetil succinat, carboximetilceluloză, şi altele asemenea); şi copolimeri tribloc neionici (de ex., Poloxamer-101, -108, -124, -188, -215, -284, -338, -407 şi alţii asemenea) pot fi utilizaţi pentru a stabiliza fizic lactona macrociclică.

În compoziţia din invenţie, moxidectina este stabilizată cu o combinaţie de agenţi de stabilizare şi, opţional, cu cel puţin un antioxidant. În compoziţie, moxidectina este stabilizată cu hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină, şi ulterior este stabilizată cu antioxidantul, BHT.

Antioxidanţii pot fi utilizaţi, de asemenea, pentru a ajuta la stabilizarea sarolanerului, a pamoatului de pirantel şi a oricăruia dintre excipienţii combinaţi, parţial (granulate care alcătuiesc compoziţia şi amestec comun) sau în toată tableta. BHT a fost încorporat în granulatul de moxidectină. Alţi antioxidanţi pot fi utilizaţi, de asemenea, pentru a stabiliza compoziţia, de exemplu, hidroxianisol butilat (BHA), galat de propil, acid ascorbic, tocoferoli, butilhidrochinonă terţiară, şi amestecuri ale acestora.

Cantitatea de moxidectină (aproximativ 0,03 % g/g) din compoziţie este foarte mică. Degradarea poate conduce cu uşurinţă la o combinaţie de produse cu niveluri sub-terapeutice de moxidectină. Degradanţii de moxidectină includ degradanţii catalizaţi de acid, 23-Z-moxidectină şi 23-ceto-alfa moxidectină, precum şi degradanţi catalizaţi de bază, delta-2-moxidectină şi 2-epimer moxidectină. În plus faţă de stabilitate, cantitatea scăzută de moxidectină poate conduce, deasemenea, la probleme de uniformitate a conţinutului. Pentru a depăşi problemele privind degradarea moxidectinei şi uniformitatea conţinutului, şi pentru a asigura o compoziţie omogenă stabilă, moxidectina a fost stabilizată cu un derivat de celuloză. A fost dezvoltat un proces de granulare prin pulverizare pentru granulatul de moxidectină. Moxidectina este separată fizic de celelalte ingrediente active (sarolaner şi pamoat de pirantel) şi de unii excipienţi acceptabili veterinar prin transformarea acesteia într-o dispersie in situ de moxidectină-polimer în timpul procesului de granulare, asigurând astfel o barieră fizică în jurul particulelor de moxidectină. În plus faţă de stabilitate, HPMC ajută, de asemenea, la distribuţia omogenă a moxidectinei la granulare, precum şi în compoziţia finală a tabletei pentru a asigura uniformitatea conţinutului. Un stabilizator şi un antioxidant suplimentare au fost adăugate la granulatul de moxidectină pentru a asigura o stabilitate suplimentară pentru a asigura o durată de valabilitate mai lungă a produsului medicamentos final.

Granulatul de moxidectină a fost dezvoltat separat de compoziţiile granulare sarolaner - pamoat pirantel. Pentru granulatul de moxidectină, au fost cernuţi patru polimeri diferiţi. Iniţial, raportul moxidectină-polimer a fost de aproximativ 1:160 (aproximativ 21,82 % g/g de polimer din partea intragranulară). Polimerii au inclus hipromeloză [hidroxipropilmetil celuloză (HPMC), Poloxamer 188 (P188), etil celuloză şi hidroxipropil metil celuloză acetil succinat MG (HPMC AS MG). Granulele au fost amestecate individual cu granulat de sarolaner-pirantel cu adăugarea a cel puţin unui excipient acceptabil veterinar şi solvent, au fost comprimate şi plasate la stabilitate accelerată (40°C/75%RH). Din aceste studii, s-a constatat că, fără utilizarea unui polimer, moxidectina se degradează semnificativ (16,7% la 2 luni). Utilizarea polimerilor în procesul de granulare a moxidectinei a asigurat stabilitate moxidectinei. S-a constatat că HPMC (3,6%) este cel mai eficient în stabilizarea moxidectinei pentru 3 luni, în comparaţie cu P188 (5,2%), etil celuloză (7,4%) şi HPMC AS MG (12,1%). Un studiu de stabilitate timp de 6 luni a tabletelor comprimate fabricate cu HPMC a arătat o degradare totală a moxidectinei de aproximativ 5-6% la stabilitate accelerată. Concentraţia de HPMC a fost apoi evaluată pentru a determina efectul asupra stabilităţii moxidectinei în tabletele comprimate. Concentraţiile de moxidectină:HPMC au fost 1:20, 1:80, 1:120 şi 1:160 în granulatul moxidectinei. Aceste cantităţi au reprezentat aproximativ 2,72 % g/g, 10,91 % g/g, 16,36 % g/g şi, respectiv, 21,82 % g/g din granulatul de moxidectină. La 6 luni de stabilitate accelerată, valorile respective de degradare a moxidectinei în produsul finit au fost de 5,04%, 2,41%, 2,26% şi 1,75%. Deşi cea mai bună stabilitate a fost obţinută utilizând raportul 1:160 dintre moxidectină şi HPMC, s-a constatat că vâscozitatea soluţiei peste 1:80 nu a fost adecvată pentru granulare prin pulverizare. Prin urmare, raportul 1:80 dintre moxidectină şi HPMC a fost utilizat pentru a prepara granulatele de moxidectină. Cantitatea de HPMC din granulatul moxidectinei este de aproximativ 6 până la 18% g/g; cantitatea preferată este de aproximativ 10 până la 12% g/g; iar cea mai preferată cantitate este de aproximativ 11 % g/g. În compoziţia finală, cantitatea de HPMC este de la aproximativ 2,0 % g/g până la aproximativ 4,0 % g/g din greutatea totală a tabletei; şi mai preferat, aproximativ 2,0 până la 3% g/g din greutatea totală a tabletei; şi chiar mai preferat, aproximativ 2,0 până la 2,5 % g/g din greutatea totală a tabletei.

Pentru a controla suplimentar degradarea moxidectinei, la granulatul de moxidectină au fost adăugate amplificatorul de stabilitate, meglumină şi antioxidantul, BHT. Degradarea moxidectinei la 3 luni (40°/75%RH) în tablete finale cu cantităţi variate de meglumină în granulatul de moxidectină a fost de aproximativ 2,4%, aproximativ 1,0% şi aproximativ 0,7% pentru cantităţile respective de meglumină de 0 % g/g, 1,36 % g/g (0,27 % g/g din tabletă) şi 2,72 % g/g (0,54% g/g din tabletă). Utilizarea concentraţiei mai mari (2,72 % g/g) de meglumină a fost utilizată iniţial pentru a controla mai bine degradanţii catalizaţi cu acid. Cu toate acestea, la 6 luni, a existat o creştere mai mare a degradării catalizate de bază a moxidectinei la această concentraţie de meglumină. Pentru a minimiza această degradare suplimentară, cantitatea de meglumină din granulatul de moxidectină a fost redusă lent la aproximativ 1 până la 2 % g/g; de preferinţă, aproximativ 1,2 până la 1,5 % g/g; şi mai preferat, aproximativ 1,4 % g/g, reprezentând aproximativ 0,3 % g/g din greutatea totală a tabletei. În mod similar, degradarea moxidectinei a fost evaluată folosind cantităţi diferite de BHT în granulatul de moxidectină. Degradarea granulatului de moxidectină la 3 luni (40°/75%RH) în tablete finale cu cantităţi variate de BHT în granulatul de moxidectină a fost de aproximativ 2,7%, aproximativ 1,4%, aproximativ 2,3% şi aproximativ 2,2% pentru cantităţi de BHT de 0% g/g, 0,095% g/g (0,018% g/g tabletă), 0,19 % g/g (0,037 % g/g din tabletă) şi, respectiv, 0,38 % g/g (0,074 % g/g din tabletă). Pentru a minimiza suplimentar degradarea moxidectinei, cantitatea de BHT din granulatul de moxidectină este de aproximativ 0,05 până la 0,5 % g/g; de preferinţă, aproximativ 0,07 până la 0,3% g/g; mai preferat, aproximativ 0,08 până la 0,2% g/g; şi cel mai preferat, aproximativ 0,09 până la 0,1% g/g; care reprezintă aproximativ 0,02 % g/g din greutatea totală a tabletei.

Într-un studiu de stabilitate, stabilitatea moxidectinei în tablete comprimate finale este arătată mai jos în Tabelul 1. Rezultatele de stabilitate reprezintă rezultatele iniţiale/la 12 luni. Tableta de 3 mg-S reprezintă 3 mg de sarolaner, 0,06 mg de moxidectină şi 12,5 mg de pirantel. Tableta de 6 mg-S reprezintă 6 mg de sarolaner, 0,12 mg de moxidectină şi 25 mg de pirantel. Tableta de 12 mg-S reprezintă 12 mg de sarolaner, 0,24 mg de moxidectină şi 50 mg de pirantel. Tableta de 24 mg-S reprezintă 24 mg de sarolaner, 0,48 mg de moxidectină şi 100 mg de pirantel. Tableta de 48 mg-S reprezintă 48 mg de sarolaner, 0,96 mg de moxidectină şi 200 mg de pirantel. Tableta de 72 mg-S reprezintă 72 mg de sarolaner, 1,44 mg de moxidectină şi 300 mg de pirantel.

Tabelul 1. Stabilitatea moxidectinei (%) Rezultate pentru tablete comprimate

Tabletă 3 mg-S 6 mg-S 12 mg-S 24 mg-S 48m g/S 72 mg-S 25°C/60%RH 4,1/3,8 3,8/3,4 3,4/3,6 3,9/3,3 4,1/4,4 3,9/5,0 40°C/75%RH 4,1/3,6 3,8/3,6 3.4/3,6 3,9/3,8 4,1/3,7 3,9/3,5

Compoziţia cuprinde cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal. Potenţiatorii de gust sunt utilizaţi pentru a modifica sau îmbunătăţi aroma(ele) produselor alimentare naturale, cum ar fi carne şi legume, şi pot fi utilizaţi pentru a crea o aromă suplimentară pentru produsele alimentare care nu au aromele dorite, cum ar fi gustările şi medicamentele orale. Cele mai multe tipuri de potenţiatori de gust sunt axate pe miros şi gust. Potenţiatorii de gust artificiali sunt compuşi sintetizaţi chimic care sunt utilizaţi pentru a aroma alimentele şi sunt adesea formulaţi cu aceiaşi compuşi chimici găsiţi în potenţiatorii de gust naturali. Cele mai multe arome artificiale sunt amestecuri specifice şi adesea amestecuri complexe de compuşi de aromă singulari care există în mod natural, fie pentru a imita, fie pentru a îmbunătăţi o aromă naturală. Aceste amestecuri sunt formulate de specialişti în arome pentru a da unui produs alimentar o aromă unică şi pentru a menţine consistenţa aromei între diferite loturi de produse sau după modificarea reţetei. Lista agenţilor de aromatizare cunoscuţi (potenţiatori de gust) include mii de compuşi moleculari şi pot fi combinaţi pentru a obţine arome,cum ar fi pui, curcan, carne de vită, porc, miel, peşte, ou, brânză, fructe de mare, afumat, şi multe altele. Un potenţiator de gust natural este definit ca uleiul esenţial, oleorăşină, esenţă sau extract, hidrolizat de proteină, distilat sau orice produs de prăjire, încălzire sau enzimoliză, care conţine constituenţii aromatizanţi derivati dintr-un condiment, fruct sau suc de fructe, legumă sau suc de legume, drojdie comestibilă, ierburi, scoarţă, muguri, rădăcină, frunze sau orice alte porţiuni comestibile ale unei plante, carne, fructe de mare, păsări de curte, ouă, produse lactate sau produse de fermentaţie ale acestora; şi poate include un îndulcitor, cum ar fi zaharoză şi zahăr de cofetărie; a căror funcţie principală în alimente este mai degrabă aromatizantă decât nutriţională. Potenţiatori de gust naturali includ potenţiatori de gust pe bază de animal proveniţi de la pui, curcan, carne de vită, porc, miel, peşte, ou şi brânză; potenţiatori de gust, care nu sunt pe bază de animal, includ arome de la peşte, creveţi şi alte fructe de mare, legume şi altă materie vegetală. Potenţiatorii de gust includ amestecuri de arome/potenţiatori de gust naturale, sintetice, pe bază de animal şi care nu sunt pe bază de animal. Extractele de drojdie sunt, de asemenea, incluse în aromele naturale gustoase. Potenţiatorii de gust naturali pe bază de carne de animal pot fi obţinute din carne, produse din carne, carne de organe şi amestecuri ale acestora. De exemplu, un medicament cu compoziţie veterinară orală poate include arome pe bază de animal şi/sau care nu sunt pe bază de animal, cum ar fi carne uscată sau pulverulentă şi bucăţi de carne, cum ar fi carne de vită, porc, pui, curcan, peşte şi miel; carne de organe, cum ar fi ficat şi rinichi; făină de carne, făină de oase şi oase măcinate; şi pot fi utilizate alimente provenite de la animal, cum ar fi cazeină, lapte (care poate include forme anhidre şi forme cu puţină grăsime, cum ar fi lapte praf degresat), iaurt, gelatină, brânză şi ou (în mod colectiv, "arome de origine animală"). Produsele naturale pot fi sau nu sterilizate cu căldură sau cu alte tipuri de radiaţii, de ex., radiaţii gamma. Potenţiatorul de gust preferat pentru compoziţie este un potenţiator de gust natural pe bază de animal. Compoziţia conţine un potenţiator de gust natural pe bază de animal într-o cantitate de aproximativ 8 % g/g până la aproximativ 12 % g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea preferată de potenţiator de gust natural pe bază de animal este de la aproximativ 8 % g/g până la aproximativ 1 1 % g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea mai preferată de potenţiator de gust pe bază de carne de animal este de la aproximativ 8 % g/g până la aproximativ 10 % g/g din greutatea totală a tabletei. Potenţiatorul de gust natural pe bază de animal este o componentă a unui amestec de potenţiatori de gust care conţine alţi excipienţi acceptabili veterinar, incluzând alţi potenţiatori de gust, materiale de umplutură, lianţi şi îndulcitori. Potenţiatorul de gust natural pe bază de animal reprezintă aproximativ 20 până la 25% g/g din amestecul de potenţiator de gust. Cantitatea de amestec de potenţiatori de gust din compoziţie variază de la aproximativ 35 până la aproximativ 50% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea preferată de amestec de potenţiatori de gust din compoziţie variază de la aproximativ 40 până la aproximativ 45% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea mai preferată de amestec de potenţiatori de gust din compoziţie este de aproximativ 42% g/g din greutatea totală a tabletei.

Compoziţia gustoasă, tare, masticabilă cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar. Excipientul acceptabil veterinar include excipienţi care sunt interpretaţi ca lianţi, materiale de umplutură, agenţi de dezintegrare, lubrifianţi, agenţi de alunecare, antioxidanţi şi coloranţi.

Lianţii sunt utilizaţi pentru a adăuga coezivitate granulatelor separate şi compoziţiei amestecate finală, asigurând astfel lipirea necesară pentru a forma o masă coezivă şi pentru a asigura o formă adecvată de tabletă compactată. Aceşti agenţi de legare sunt utilizaţi în mod convenţional în tabletele cu comprimare directă şi sunt descrişi în Lieberman şi colab., Forme de dozare farmaceutică, 2 ed., vol. 1, (1990). Exemple nelimitative de lianţi acceptabili veterinar includ, dar nu se limitează la: celuloză microcristalină, carboximetilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu, hidroxipropil celuloză (HPC), polivinilpirolidonă (de ex., PVP, povidonă (Kollidon 25, 30 şi 90) şi co-povidonă (Kollidon VA 64), polietilenglicol, salcâm, produse solide de sirop de porumb, gumă tragacant, gelatină, ceară de carnauba, alginat, şi amestecuri ale acestora. Agentul de legare preferat pentru compoziţie este carboximetilceluloză, HPC, PVP, polietilenglicol, produse solide de sirop de porumb, gelatină, şi amestecuri ale acestora. De asemenea, HPMC poate fi considerat un agent de legare, deoarece asigură unele calităţi de legare la granulatul de moxidectină, cu toate acestea, în scopurile acestei compoziţii, el este definit ca un agent de stabilizare (stabilizator). Cantitatea de agent(ţi) de legare, neincluzând HPMC, în compoziţie este de aproximativ 6 până la 10% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea preferată de agent(ţi) de legare din compoziţie este de aproximativ 7 până la 9% g/g din greutatea totală a tabletei.

Compoziţia cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar care este un agent de dezintegrare, oferind astfel un mijloc pentru ca forma de dozare să se extindă şi să se dizolve mai uşor când este umedă şi să se despartă când este mestecată. Agenţi de dezintegrare sunt utilizaţi în mod convenţional în tablete cu comprimare directă şi sunt, de asemenea, descrişi în Lieberman şi colab., Forme de dozare farmaceutică, 2 Ed., Vol. 1, (1990). Exemple neexclusive de agenţi de dezintegrare acceptabili veterinari includ: amidon, incluzând amidonuri pregelatinizate şi modificate, celuloză microcristalină, metil celuloză, carboximetilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu, crospovidonă, silicat de magneziu aluminiu, gumă guar, acid alginic, alginat de sodiu, alginat de calciu, chitosan, croscarmeloză de sodiu (de ex., Ac-Di-Sol®), amidon glicolat de sodiu şi altele asemenea, şi amestecuri ale acestora. Agent(ţi) de dezintegrare preferat este selectat din grupul constând din amidon, carboximetilceluloză de sodiu, crospovidonă, croscarmeloză de sodiu şi amidon glicolat de sodiu, şi amestecuri ale acestora. Cel mai preferat agent de dezintegrare este amidon glicolat de sodiu, crospovidonă, şi amestecuri ale acestora. Cantitatea de agent de dezintegrare din compoziţie este de aproximativ 10 până la aproximativ 18% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea preferată de agent de dezintegrare din compoziţie este de aproximativ 12 până la 16% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea mai preferată este de aproximativ 14 până la 16% g/g din greutatea totală a tabletei.

Compoziţia cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar care este un material de umplutură. Exemple nelimitative de materiale de umplutură includ: amidon (de ex., de porumb, cartof, tapioca, şi altele asemenea), zaharuri (de ex., lactoză, fructoză, manitol, şi altele asemenea, incluzând forme hidratate şi anhidre), celuloză (de ex., metil celuloză, etil celuloză, şi altele asemenea), fosfat de calciu, fracţiuni fine de proteină din soia, ştiulete de porumb, făină de gluten de porumb, germeni de grâu, şi altele asemenea, şi amestecuri ale acestora. Materiale de umplutură preferate includ lactoză monohidrat, fracţiuni fine de proteină din soia, germeni de grâu, fosfat de calciu, şi amestecuri ale acestora. Cantitatea de material de umplutură este de aproximativ 35 până la 52% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea preferată de umplutură este de aproximativ 40 până la 48% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea de umplutură mai preferată este de aproximativ 42 până la 46% g/g din greutatea totală a tabletei.

Compoziţia cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar care este un antioxidant. Exemple neexclusive de antioxidanţi includ: acid ascorbic, vitamina E (tocoferol), derivaţi de vitamina E, metabisulfat de sodiu, palmitat de ascrobil, acid fumaric, acid citric, acid malic, ascorbat de sodiu, hidroxianisol butilat (BHA), hidroxitoluen butilat (BHT), galat de propil, tioglicerol, şi altele asemenea, şi amestecuri ale acestora. Antioxidanţi preferaţi includ BHA, BHT, acid citric şi galat de propil, şi amestecuri ale acestora. Antioxidantul mai preferat este BHT care a fost, de asemenea, utilizat ca agent de stabilizare pentru moxidectină. Cantitatea de antioxidant din compoziţie este de la aproximativ 0,01 % g/g până la aproximativ 0,05 % g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea preferată de antioxidant este de la aproximativ 0,01 % g/g până la aproximativ 0,03 % g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea de antioxidant mai preferată este de aproximativ 0,02 % g/g din greutatea totală a tabletei.

Compoziţia cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar care este un agent de alunecare şi un lubrifiant. Agenţii de alunecare sunt utilizaţi pentru a îmbunătăţi curgerea produsului prin reducerea frecării între particule. Fără limitare, agenţii de alunecare includ talc şi dioxid de siliciu coloidal. Agentul de alunecare preferat este dioxid de siliciu coloidal. Cantitatea de agent de alunecare din compoziţie este de aproximativ 0,25 până la 0,75% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea preferată de agent de alunecare din compoziţie este de aproximativ 0,4 până la 0,6% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea mai preferată de agent de alunecare din compoziţie este de aproximativ 0,5 % g/g din greutatea totală a tabletei. Lubrifianţi sunt utilizaţi pentru a reduce frecarea între pereţii tabletei şi pereţii cavităţii matriţei tabletei în care a fost formată tableta, în timpul ejectării tabletei. Fără limitare, lubrifianţii includ stearat de magneziu, acid boric, benzoat de sodiu, oleat de sodiu, acetat de sodiu, lauril sulfat de sodiu, lauril sulfat de magneziu, şi amestecuri ale acestora. Lubrifiantul preferat este stearat de magneziu. Cantitatea de lubrifiant din compoziţie este de aproximativ 0,5 până la 1% g/g din greutatea totală a tabletei. Cantitatea preferată de lubrifiant din compoziţie este de aproximativ 0,75 % g/g din greutatea totală a tabletei.

Compoziţia poate cuprinde cel puţin un excipient acceptabil veterinar care este un colorant. La compoziţie se pot adăuga coloranţi pentru a-i îmbunătăţi aspectul fizic. Cantitatea de colorant din compoziţie este de la aproximativ 0,5 % g/g până la aproximativ 1,5 % g/g şi, de preferinţă, aproximativ 1 % g/g din greutatea totală a tabletei.

Compoziţia este preparată folosind cel puţin un solvent. Solventul este utilizat pentru operaţiuni de dizolvare, suspendare şi amestecare pentru a prepara componente separate de granulate. Granulatele sunt uscate înainte de prelucrarea ulterioară şi, prin urmare, solvenţii se evaporă din granulat. Totuşi, solvenţi reziduali pot exista în amestecul final de compoziţie şi/sau tablete comprimate. Solvenţii reziduali se pot evapora suplimentar pe parcursul timpului. Solvenţii includ apă, etanol, şi amestecuri ale acestora.

Compoziţia este preparată prin procedee generale de granulare, amestecare, măcinare, cernere şi comprimare.

Granulatul de moxidectină se prepară prin: 1) dizolvarea megluminei în cel puţin un solvent; 2) suspendarea HPMC în etanol şi apoi dizolvarea suspensiei în apă; 3) dizolvarea moxidectinei într-un solvent cu BHT; 4) amestecarea soluţiei de HPMC şi a soluţiei de moxidectină pentru a prepara o soluţie de granulat de moxidectină, adică dispersia de moxidectină-polimer; 5) amestecarea uscată a cel puţin unui material de umplutură cu un agent de dezintegrare; 6) uscarea prin pulverizare a soluţiei de meglumină pe materialul de umplutură şi agentul de dezintegrare amestecate uscat, pentru a prepara un granulat de meglumină; 7) uscarea prin pulverizare a soluţiei de granulat de moxidectină pe granulatul de meglumină pentru a prepara granulatul de moxidectină stabilizată; şi 8) uscarea şi măcinarea granulatului de moxidectină stabilizată. Granulatul final de moxidectină cuprinde aproximativ 19 până la 20% g/g din greutatea finală a tabletei; reprezentând aproximativ 0,027 % g/g (~0,03 % g/g) de moxidectină din greutatea finală a tabletei.

Granulatul de sarolaner şi pamoat de pirantel este preparat prin: 1) amestecarea uscată de sarolaner şi pamoat de pirantel cu un agent de dezintegrare, material de umplutură şi colorant; 2) prepararea unei soluţii de liant cu un solvent şi un liant; 3) amestecarea amestecului de sarolaner şi pamoat de pirantel cu soluţia de liant şi cu cel puţin un solvent suplimentar pentru a prepara un granulat de sarolaner-pirantel într-un mixer de granulare cu forfecare puternică; 4) uscarea şi măcinarea granulatului de sarolaner-pirantel. Granulatul final de sarolaner/pirantel cuprinde aproximativ 25 până la 26% g/g din greutatea totală a tabletei; şi reprezintă aproximativ 1,33 % g/g de sarolaner şi 16 % g/g de pamoat de pirantel din greutatea finală a tabletei.

Amestecul gustos este, de asemenea, un granulat care este preparat prin amestecarea potenţiatorilor de gust cu materiale de umplutură, lianţi şi un îndulcitor cu apă într-un granulator cu pat fluid; uscarea şi măcinarea granulatului final. Granulatul final gustos (amestec de potenţiatori de gust) cuprinde aproximativ 35 până la 50% g/g din greutatea finală a tabletei; de preferinţă, aproximativ 40 până la 45% g/g din greutatea finală a tabletei; şi mai preferat, aproximativ 42% g/g din greutatea finală a tabletei.

Amestecul final uscat este preparat prin: 1) amestecarea a cel puţin unui agent de dezintegrare cu un colorant şi cu un agent de alunecare pentru a prepara un amestec colorat de agent de dezintegrare/agent de alunecare; 2) amestecarea granulatului gustos (amestec gustos), a granulatului de sarolaner-pirantel pamoat şi a granulatului de moxidectină stabilizată cu amestecul colorat de agent de dezintegrare/agent de alunecare; 3) amestecarea amestecului cu un lubrifiant şi comprimarea amestecului în tablete tari, masticabile, gustoase, finite.

Amestecul final de compoziţie este un amestec obişnuit şi poate fi utilizat pentru a prepara tablete de diferite dimensiuni şi forme, cu un % g/g constant de distribuţie a ingredientelor active (moxidectină, sarolaner şi pirantel), a agenţilor de stabilizare, a materialelor de umplutură, a lianţilor, a potenţiatorilor de gust, a coloranţilor, a îndulcitorilor şi antioxidanţilor. Tabletele comprimate sunt ambalate.

Compoziţia cuprinde aproximativ 1,33 % g/g de sarolaner. În ceea ce priveşte concentraţiile şi dimensiunile tabletelor, ele conţin diferite cantităţi de sarolaner. De exemplu, fiecare tabletă poate conţine aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg de sarolaner. Într-un aspect, tableta poate conţine aproximativ 1mg, 3mg, 5mg, 6mg, 8mg, 10mg, 12mg, 15mg, 20mg, 24mg, 30mg, 40mg, 48mg, 50mg, 60mg, 65mg, 68mg, 70mg, 72mg, 75mg, 80mg, 84mg, 88mg, 92mg, 96mg, şi 100mg de sarolaner. De asemenea, sunt avute în vedere cantităţi fracţionate de sarolaner. O cantitate preferată de doză de sarolaner în tabletă este de aproximativ 3 mg/tabletă, 6 mg/tabletă, 12 mg/tabletă, 24 mg/tabletă, 48 mg/tabletă şi 72 mg/tabletă. Cantităţi de doză cu diferite concentraţii în tabletă sunt utilizate pentru a se adapta pentru animale cu greutăţi diferite, astfel încât fiecare animal să poată primi o cantitate eficientă terapeutic de sarolaner de 1,2 mg/kg.

Compoziţia cuprinde aproximativ 0,03% g/g (adică, 0,027 % g/g) de moxidectină, în raport cu greutatea totală a tabletei. În ceea ce priveşte concentraţiile şi dimensiunile tabletelor, ele conţin diferite cantităţi de moxidectină. De exemplu, tabletele pot conţine aproximativ 0,01 mg până la aproximativ 3,6 mg de moxidectină. De preferinţă, tabletele pot conţine aproximativ 0,01 mg, 0,03 mg, 0,06 mg, 0,08 mg, 1,0 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg, 2,0 mg, 2,2 mg, 2,4 mg, 2,6 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,2 mg, 3,4 mg şi 3,6 mg de moxidectină. De asemenea, sunt avute în vedere cantităţi fracţionate de moxidectină. O cantitate preferată de moxidectină în tabletă este de aproximativ 0,06 mg/tabletă, 0,12 mg/tabletă, 0,24 mg/tabletă, 0,48 mg/tabletă, 0,96 mg/tabletă şi 1,44 mg/tabletă. Cantităţi de doză cu diferite concentraţii în tabletă sunt utilizate pentru a se adapta animalelor cu greutăţi diferite, astfel încât fiecare animal să poată primi o cantitate eficientă terapeutic de moxidectină de 24 µg/kg.

Compoziţia cuprinde aproximativ 16 % g/g de pamoat de pirantel în raport cu greutatea totală a tabletei. În ceea ce priveşte concentraţiile tabletelor, ele pot conţine diferite cantităţi de pamoat de pirantel. De exemplu, fiecare tabletă poate conţine aproximativ 15 mg până la aproximativ 1000 mg de pamoat de pirantel. De exemplu, tableta poate conţine aproximativ 30 mg, 36 mg, 54 mg, 72 mg, 108 mg, 144mg, 216mg, 288mg, 432mg, 576mg, 721mg şi 865mg de pamoat de pirantel în fiecare tabletă. De asemenea, sunt avute în vedere cantităţi fracţionate de pamoat de pirantel. Cantitatea preferată de doză de pamoat de pirantel în tabletă este de 36,03 mg/tabletă, 72,06 mg/tabletă, 144,12 mg/tabletă, 288,24 mg/tabletă, 576,48 mg/tabletă şi 864,72 mg/tabletă. Greutăţile respective de pirantel (bază liberă) sunt 12,5 mg/tabletă, 25 mg/tabletă, 50 mg/tabletă, 100 mg/tabletă, 200 mg/tabletă şi 300 mg/tabletă. Cantităţi de doză cu diferite concentraţii în tabletă sunt utilizate pentru a se adapta animalelor cu greutăţi diferite, astfel încât fiecare animal să poată primi o cantitate eficientă terapeutic de 5 mg/kg de pirantel.

Concentraţiile preferate de fiecare agent activ din tabletă (sarolaner, moxidectină şi pirantel) pentru compoziţia tabletată includ: 1) 3 mg de sarolaner, 0,06 mg de moxidectină şi 12,5 mg de pirantel; 2) 6 mg de sarolaner, 0,12 mg de moxidectină şi 25 mg de pirantel; 3) 12 mg de sarolaner, 0,24 mg de moxidectină şi 50 mg de pirantel; 4) 24 mg de sarolaner, 0,48 mg de moxidectină şi 100 mg de pirantel; 5) 48 mg de sarolaner, 0,96 mg de moxidectină şi 200 mg de pirantel; şi 6) 72 mg de sarolaner, 1,44 mg de moxidectină şi 300 mg de pirantel. Greutatea tabletei variază de la aproximativ 225 mg pentru tableta de sarolaner de 3 mg până la aproximativ 5400 mg pentru tableta de sarolaner de 72 mg. Compoziţia obişnuită a amestecului şi tabletele cu diferite dimensiuni/concentraţii asigură o doză terapeutică de aproximativ 1,2 mg/kg de sarolaner, 24 µg/kg de moxidectină şi 5 mg/kg de pirantel. Cantităţile reale de agent activ (sarolaner, moxidectină şi pirantel) din amestecul final de compoziţie şi din tablete sunt calculate pe baza potenţei.

Compoziţia din invenţie este utilă pentru tratamentul viermilor parazitari (adică, endoparaziţi), clasificaţi ca cestode (viermi tenie), nematode (limbrici) şi trematode (viermi plaţi sau galbează); şi, mai precis nematode gastrointestinale, cum ar fi limbricii şi viermii cu cârlig; şi alte nematode, cum ar fi, dirofilarie (Dirofilaria şi Angiostrongylus). Limbricii gastrointestinali includ, de exemplu, Ostertagia ostertagi (incluzând larvele inhibate), O. lyrata, Haemonchus placei, H. similis, H. contortus, Toxocara canis, T.leonina, T. cati, Trichostrongylus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (syn. mcmasteri ), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongyloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp., şi altele asemenea. Alţi paraziţi includ: anchilostoma (de ex., Ancylostoma caninum, A.tubaeforme, A.braziliense, Uncinaria stenocephala); viermi ai plămânului (de ex., Dictyocaulus viviparus şi Metastrongylus spp); viermi ai ochiului (de ex., Thelazia spp.); larve de stadiu parazit (de ex., Hypoderma bovis, H. lineatum, Dermatobia hominis); viermi ai rinichiului (de ex., Stephanurus dentatus); vierme şurub (de ex., Cochliomyia hominivorax (larve); nematode filaria din superfamilie Filarioidea şi din familia Onchocercide. Exemple nelimitative de nematode filaria din familia Onchocercide includ genul Brugia spp. (adică B.malayi, B. pahangi, B. timori, şi altele asemenea), Wuchereria spp. (adică, W. bancrofti, şi altele asemenea), Dirofilaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D.spectans, D. lutrae, şi altele asemenea), Dipetalonema spp. (adică, D reconditum, D. repens şi altele asemenea), Onchocerca spp. (adică O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulus, şi altele asemenea), Elaeophora spp. (E.bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideri, şi altele asemenea), Mansonella spp. (adică, M. ozzardi, M. perstans, si altele asemenea), şi Loa spp. (adică, L. loa). Într-un alt aspect al invenţiei, compoziţia din prezenta invenţie este utilă pentru tratarea infecţiei endoparaziticide de la nematode filaria din genul Dirofilaria (adică D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, şi altele asemenea). Într-un alt aspect al invenţiei, compoziţia este utilă pentru tratarea angiostrongilozei cauzate de Angiostrongylus vasorum (adică, dirofilaria franceză; vierme al plămânului).

Compoziţia din invenţie este utilă, de asemenea, pentru tratamentul ectoparaziţilor. Unele exemple nelimitative de ectoparaziţi includ: căpuşe (de ex., Ixodes spp., (de ex., I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp., (de ex., R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp. (de ex., A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp. (de ex., D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp. şi altele asemenea); acarieni (de ex., Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., (de ex., S. scabiei), Psoroptes spp., (de ex., PI bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., (de ex., D. folliculorum, D. canis şi D. brevis) şi altele asemenea); păduchi care mestecă şi sug (de ex., Damalinia spp., Linognathus spp., Cheyletiella spp., Haematopinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp., şi altele asemenea); purici (de ex., Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp., şi altele asemenea); muşte care muşcă şi muşte de nisip, musculiţe şi ţânţari (de ex., Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., şi altele asemenea); ploşniţe de pat (de ex., insecte din genul Cimex şi familia Cimicidae); şi larve (de ex., Hypoderma bovis, H.lineatum).

Compoziţia din prezenta invenţie este de o valoare deosebită pentru combaterea ectoparaziţilor şi endoparaziţilor care sunt dăunători şi/sau răspândiţi sau acţionează ca vectori ai bolilor la animale de companie şi la animale din gospodărie şi la oameni, în special, la animale de companie, de preferinţă, canine. De exemplu, căpuşele pot transmite microorganisme care provoacă boala Lyme, ehrlichioza, febra pătată a Munţilor Stâncoşi, anaplasmoza, hepatozoonoza şi babezioza.

Exemple

Invenţia este descrisă suplimentar prin următorul exemplu de compoziţie care ilustrează în plus invenţia, şi nu se intenţionează, nici nu ar trebui interpretată ca o limitare a sferei de întindere a invenţiei.

Au fost preparate şi evaluate compoziţii gustoase, tari, masticabile, care conţin sarolaner, moxidectină şi pamoat de pirantel, pentru a fi gustoase, a avea stabilitate, siguranţă şi eficacitate. Exemplul 1 descrie compoziţia stabilă, gustoasă.

Exemplul 1. Compoziţie de amestec obişnuită

Excipient(ţi) / ingredient activ -% g/g din totalul tabletei sarolaner 1,3 moxidectină 0,03 pamoat de pirantel 16,0 stabilizator 2,4 agent de dezintegrare 15,2 agent de alunecare şi lubrifiant 1,25 amestec de potenţiator de gust* 42 colorant 1 material de umplutură 19,7 liant 1,1 antioxidant 0,02 Total 100 *Amestecul include cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal; şi cel puţin câte unu dintre un potenţiator de gust natural, un îndulcitor, un material de umplutură şi un liant. Cantităţile de liant şi de material de umplutură din tabel sunt exclusiv pentru cele din amestecul gustos.

Biologic

Compoziţia (amestec obişnuit) a fost comprimată în cel puţin şase (6) tablete cu concentraţii şi dimensiuni diferite pentru a se adapta unui interval de greutăţi ale câinilor; astfel încât fiecare câine va primi, în medie, aproximativ 1,2 mg/kg de sarolaner; 5 mg/kg de pirantel; şi 24 µg/kg de moxidectină; adică combinaţia de produse. Tabletele gustoase, tari, masticabile, sunt administrate pe cale orală, o dată pe lună, pentru a trata şi a preveni infecţiile şi infestările endoparazitare şi ectoparazitare la animale, de preferinţă, canine.

Faptul de a fi gustos

Într-un studiu al faptului de a fi gustos, 32 de câini beagle au fost randomizaţi într-un studiu proiectat încrucişat. Câinilor li s-au oferit tablete tari masticabile placebo sau combinaţia de produse (de testare). Placebo şi produsele de testare au cuprins acelaşi amestec de potenţiator de gust. Consumul de placebo şi tablete de testare a fost voluntar. A existat o perioadă de eliminare de 2 zile între tratamente. Faptul de a fi gustos (n=64) a fost calculat la 87,5% pentru placebo şi 84,4% pentru combinaţia de produse. În general, s-a dovedit că compoziţia este gustoasă pentru câini.

Siguranţă/Eficacitate

În mod colectiv, administrarea orală de moxidectină în doză de 24 µg/kg asigură o prevenire robustă şi îmbunătăţită a dirofilariei cauzate de tulpinile D. immitis sensibile şi rezistente la lactonă macrociclică (ML), care circulă în prezent la câini, menţinând în acelaşi timp o marjă adecvată de siguranţă la toţi câinii, incluzând Collie sensibili la ML. Trei doze lunare de 24µg/kg au asigurat o rată de eficacitate de 98,8% (JYD-34), 99,5% (ZoeLA) şi 99,5% (ZoeMO) împotriva tulpinilor de D.immitis izolate rezistente la ML. Eficacitatea împotriva izolatelor sensibile a fost de 100% după o singură doză. Rezultatele nu au fost diferite atunci când moxidectina a fost combinată cu sarolaner şi pirantel, arătând lipsă de interferenţă a substanţelor active. În general, o singură doză orală de combinaţie de produse (moxidectină, sarolaner şi pirantel) a fost 100% eficientă în prevenirea dezvoltării D.immitis la câinii inoculaţi cu L3 infecţios cu 30 de zile înainte de tratament. Într-un alt studiu, combinaţia de produse a prevenit angiostrongiloza prin reducerea nivelului de infecţie în stadiile de adulţi imaturi (L5) ale Angiostrongylus vasorum.

Au fost efectuate studii asupra căpuşelor la câini hrăniţi şi la cei aflaţi în repaus alimentar. Grupul hrănit tratat cu combinaţie de produse a avut o reducere de 100% a numărului de căpuşe vii la 48 de ore după tratamentul infestării existente, şi o reducere ≥97,2% a numărului de căpuşe vii la 48 de ore după reinfestări săptămânale timp de 35 de zile. Numărul de căpuşe vii din grupul cu combinaţie de produse a fost semnificativ mai mic decât cel din grupul cu placebo (P≤0,0039) în toate zilele de numărare după tratament. Grupul aflat la repaus alimentar tratat cu combinaţie de produse a avut o reducere de 99,4% a numărului de căpuşe vii la 48 de ore după tratamentul infestării existente, şi o reducere de 100% a numărului de căpuşe vii la 48 de ore după reinfestări săptămânale timp de 28 de zile. Numărul de căpuşe vii în grupul cu combinaţie de produse a fost semnificativ mai mic decât cel din grupul cu placebo (P≤0,0075) în toate zilele post-tratament. Grupul hrănit tratat cu combinaţie de produse a avut o reducere de 100% a numărului de căpuşe vii la 72 de ore după tratamentul infestării existente, şi o reducere de 100% a numărului de căpuşe vii la 72 de ore după reinfestări săptămânale timp de 36 de zile. Numărul de căpuşe vii în grupul cu combinaţie de produse a fost semnificativ mai mic decât cel din grupul cu placebo (P<0,0001) în toate zilele de numărare după tratament. Grupul aflat la repaus alimentar tratat cu combinaţie de produse a avut o reducere de 100% a numărului de căpuşe vii la 72 de ore după tratamentul infestării existente, şi o reducere ≥99,4% a numărului de căpuşe vii la 72 de ore după reinfestări săptămânale timp de 36 de zile. Numărul de căpuşe vii în grupul cu combinaţie de produse a fost semnificativ mai mic decât cel din grupul cu placebo (P<0,0001) în toate zilele post- tratament. În general, studiile au arătat că combinaţia de produse a fost capabilă să trateze şi să combată infecţia cu căpuşe la câini timp de patru până la cinci săptămâni împotriva Amblyomma americanum, Amblyomma maculatum, Dermacentor variabilis, Dermacentor reticulatus, Ixodes spp. (scapularis, hexagonus, and ricinus), şi Rhipicephalus sanguineus.

Într-un studiu cu purici, grupul tratat cu combinaţie de produse a avut o reducere de 100% a numărului de purici vii la aproximativ 72 de ore după tratamentul infestării existente, şi o reducere de 100% a numărului de purici vii la aproximativ 72 de ore după reinfestări săptămânale timp de 35 de zile. Numărul de purici vii în grupul cu combinaţia de produse a fost semnificativ mai mic decât cel din grupul cu placebo (P<0,0001) în toate zilele post-tratament. În general, studiile au arătat că combinaţia de produse a avut activitate imediată şi persistentă de distrugere a puricilor împotriva noilor infestări timp de cinci săptămâni, împotriva Ctenocephalides felis şi Ctenocephalides canis.

Combinaţia de produse s-a dovedit, de asemenea, a fi eficientă în tratamentul şi combaterea limbricilor (adulţi imaturi (≥95,2%) şi adulţi (99,2%) de Toxocara canis şi adulţi de Toxascaris leonina), a anchilostomasi adulţi (Ancylostoma caninum şi Uncinaria stenocephala) la câini şi căţei cu vârsta de 8 săptămâni şi mai în mari. Deoarece T. canis este parazitul gastrointestinal limitator de doză pentru pamoat de pirantel, se deduce eficacitatea combinaţiei de produse împotriva T. leonina, A. caninum, şi U. stenocephala. În plus, în comparaţie cu pretratamentul, combinaţia de produse a asigurat o reducere de 99,2% a T. canis, şi o reducere de 99,97% a numărului de ouă fecale de A. caninum la 10 zile după administrarea tratamentului.

În general, combinaţia de produse care furnizează o doză de 1,2 mg/kg de sarolaner, 24 µg/kg de moxidectină şi 5 mg/kg de pirantel s-a dovedit a fi, atât sigură, cât şi eficientă la câini împotriva endoparaziţilor (adică, viermi gastrointestinali, dirofilarie (şi viermi ai plămânului) şi ectoparaziţilor (purici şi căpuşe).

Stabilitate

Douăzeci şi patru de loturi de compoziţie (scara 10%) cuprinzând sarolaner, moxidectină şi pamoat de pirantel au fost tabletate în doze cu cele şase concentraţii. (de ex., 3mg, 6mg, 12mg, 24mg, 48mg şi 72mg de sarolaner; cu cantităţile respective de moxidectină şi pamoat de pirantel) şi au fost ambalate în aluminiu / blistere de aluminiu şi au fost depozitate pe termen lung în conformitate cu ghidul VICH GL4, timp de 18 luni la 25°C/60%RH şi 30°C/65%RH, şi timp de 12 luni în condiţii accelerate de 40°C/75%RH. RH este umiditatea relativă. Stabilitatea a fost evaluată în ceea ce priveşte aspect, conţinut de apă, test, conţinut de antioxidanţi (BHT), produse de degradare, dizolvare, duritate, friabilitate şi calitate microbiologică. În plus, fotostabilitatea tabletei cu cea mai mică concentraţie şi a tabletei cu cea mai mare concentraţie a fost evaluată, de asemenea, în conformitate cu VICH GL5. În general, datele din programul de stabilitate au demonstrat că nu au existat modificări semnificative ale niciunuia dintre parametrii măsuraţi. Prin urmare, compoziţia comprimată s-a dovedit a fi stabilă.

Claims (12)

1. O compoziţie veterinară de tabletă tare, masticabilă, gustoasă, care cuprinde:

a. o cantitate eficientă terapeutic de o izoxazolină acceptabilă veterinar selectată din grupul constând din sarolaner, lotilaner, afoxolaner şi fluralaner;

b. o lactonă macrociclică stabilizată selectată din grupul constând din moxidectină, selamectină, ivermectină, abamectină şi milbemicin oximă, în care lactona macrociclică este stabilizată cu hidroxipropilmetil celuloză şi meglumină;

c. o formă acceptabilă de sare de pirantel;

d. cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal; şi

e. cel puţin un excipient acceptabil veterinar,

în care valoarea durităţii tabletei variază de la aproximativ 20N până la aproximativ 500N.

2. Compoziţia din revendicarea 1, în care izoxazolina acceptabilă veterinar este sarolaner, şi lactona macrociclică stabilizată este moxidectină.

3. Compoziţia din revendicarea 1 sau 2, în care forma acceptabilă de sare de pirantel este pamoat de pirantel.

4. Compoziţia din oricare dintre revendicările de la 1 la 3, în care acel cel puţin un potenţiator de gust natural pe bază de animal este un potenţiator de gust natural pe bază de carne de animal.

5. Compoziţia din oricare dintre revendicările de la 1 la 4, în care hidroxipropilmetil celuloza şi meglumina sunt în cantitate de aproximativ 2 până la aproximativ 3% g/g din greutatea totală a tabletei.

6. Compoziţia din oricare dintre revendicările de la 1 la 5, în care lactona macrociclică stabilizată este moxidectină în cantitate de aproximativ 0,03 % g/g în raport cu greutatea totală a tabletei.

7. Compoziţia din oricare dintre revendicările de la 1 la 6, în care lactona macrociclică este moxidectină stabilizată cu hidroxipropilmetil celuloză, meglumină şi un antioxidant, opţional, în care antioxidantul este BHT.

8. Compoziţia din revendicarea 1, în care izoxazolina acceptabilă veterinar este sarolaner în cantitate de aproximativ 1,3% g/g; lactona macrociclică stabilizată este moxidectină în cantitate de aproximativ 0,03 % g/g, forma acceptabilă de sare de pirantel este pamoat de pirantel în cantitate de aproximativ 16 % g/g, şi potenţiatorul de gust natural pe bază de animal este un potenţiator de gust natural pe bază de carne de animal amestecat cu cel puţin un alt potenţiator de gust natural; şi în care cantităţile % g/g sunt în raport cu greutatea totală a tabletei.

9. Compoziţia din oricare dintre revendicările de la 1 la 8, cuprinde în plus cel puţin un agent antiparazitar veterinar suplimentar.

10. Compoziţia veterinară de tabletă tare, masticabilă, gustoasă, din oricare dintre revendicările de la 1 la 9, pentru utilizare în tratarea sau prevenirea unei infecţii sau infestări parazitare la un animal care are nevoie de aceasta.

11. Compoziţia pentru utilizare din revendicarea 10, în care animalul este un animal de companie.

12. Compoziţia pentru utilizare din revendicarea 11, în care animalul de companie este canin.