MD3817751T2 - Compoziții de tiosulfat de sodiu anhidru - Google Patents

Compoziții de tiosulfat de sodiu anhidru

Info

Publication number
MD3817751T2
MD3817751T2 MDE20210453T MDE20210453T MD3817751T2 MD 3817751 T2 MD3817751 T2 MD 3817751T2 MD E20210453 T MDE20210453 T MD E20210453T MD E20210453 T MDE20210453 T MD E20210453T MD 3817751 T2 MD3817751 T2 MD 3817751T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
sodium thiosulfate
anhydrous
sts
another aspect
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
MDE20210453T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Smith
Original Assignee
Fennec Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=69060534&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3817751(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fennec Pharmaceuticals Inc filed Critical Fennec Pharmaceuticals Inc
Publication of MD3817751T2 publication Critical patent/MD3817751T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B17/00—Sulfur; Compounds thereof
    • C01B17/64—Thiosulfates; Dithionites; Polythionates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
    • C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

În prezenta se descrie tiosulfatul de sodiu anhidru, metode de sinteză a tiosulfatului de sodiu anhidru, compoziţii farmaceutice ale acestuia şi metode de tratare a ototoxicităţii. Tiosulfatul de sodiu anhidru este sintetizat din sulfit de sodiu, sulf şi clorură de cetilpiridiniu. Tiosulfatul de sodiu anhidru este formulat într-o compoziţie farmaceutică care cuprinde un tampon şi un solvent. Aceste compoziţii sunt utile pentru eliminarea sau reducerea ototoxicităţii la pacienţii pediatrici care primesc chimioterapice pe bază de platină.

Description

REFERINŢĂ LA CERERI CONEXE
Prezenta cerere revendică prioritatea cererilor provizorii de brevet U.S. nr. 62/693,502 şi 62/693,503, ambele depuse în 3 iulie 2018. Prezenta cerere este asociată cu cererea de brevet U.S. nr. 16/458,261, intitulată "TIOSULFAT DE SODIU ANHIDRU ŞI COMPOZIŢII ALE ACESTUIA", depusă în 1 iulie 2019.
DOMENIUL TEHNIC
Se descriu în prezenta tiosulfat de sodiu anhidru, metode de sinteză a tiosulfatului de sodiu anhidru şi compoziţii farmaceutice ale acestuia. Aceste compoziţii sunt utile pentru eliminarea sau reducerea ototoxicităţii la pacienţi care primesc agenţi chimioterapeutici pe bază de platină.
BAZA INVENŢIEI
Agenţii terapeutici pe bază de platină sunt componente foarte importante ale regimurilor de tratament folosite într-o varietate de malignităţi pediatrice inclusiv neuroblastom, hepatoblastom, meduloblastom, osteosarcom, tumori cu celule germinale maligne şi carcinoame nazofaringiene. La dozele şi programele folosite în mod obişnuit, agenţii terapeutici pe bază de platină, cum ar fi cisplatina şi carboplatina, provoacă frecvent pierdere de auz progresivă, bilaterală, ireversibilă şi adesea însoţită de acufenă. Pierderea de auz cauzată de agenţi chimioterapeutici pe bază de platină poate afecta toate frecvenţele auditive ca urmare a morţii celulelor ciliate externe cohleare.
Aceste toxicităţi pot limita dozele şi sunt adesea semnificative din punct de vedere clinic, în special la copii mici care depind în mod esenţial de auzul normal pentru dezvoltarea cognitivă, psihosocială şi a vorbirii. Aproximativ 40% dintre copii dezvoltă pierdere de auz indusă de cisplatină cu incidenţă de aproape 100% pentru anumite grupuri vulnerabile. Efectele pierderii chiar şi uşoare a auzului la copii se traduc, inter alia, prin achiziţie a limbajului, învăţare, performanţă academică, dezvoltare socială şi emoţională şi calitate a vieţii reduse. Prin urmare este nevoie de compoziţii farmaceutice şi metode sigure şi eficiente pentru tratarea pacienţilor pediatrici în vederea reducerii ototoxicităţii şi pierderii auzului la aceşti pacienţi, care să nu compromită eficienţa agenţilor terapeutici pe bază de platină. WO2013/167741A1 divulgă compoziţii care utilizează un amestec de 25% tiosulfat de sodiu anhidru (STS) şi 0.38% borat de sodiu, precum şi apă.
REZUMATUL INVENŢIEI
Invenţia este specificată în revendicări.
Astfel, invenţia prevede o compoziţie farmaceutică ce cuprinde 0.5 ±10% M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.004 ±10% M de acid boric sau o sare a acestuia, pH 8.6-8.8, şi apă.
Invenţia prevede de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde 40 ±10% mg/mL până la 160 ±10% mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos; 0.25 ±10% mg/mL tampon borat, pH 6 până la 9, şi apă.
Invenţia prevede de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 4% g până la aproximativ 16% g tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.023% g tampon borat pH 6 până la 9 şi apă, unde termenul "aproximativ" se referă la orice valori care includ atât numere întregi, cât şi componente fracţionare care se încadrează într-o variaţie de până la ±10% din valoarea modificată de termenul "aproximativ".
Invenţia prevede de asemenea o compoziţie farmaceutică în conformitate cu invenţia
pentru utilizare în reducerea ototoxicităţii la pacienţi care primesc un agent chimioterapeutic pe bază de platină.
Orice referinţe în descriere la metode de tratamente cuprinzând utilizarea unei compoziţii farmaceutice din invenţie şi care consituie o metodă de tratament chirurgical sau terapeutic al corpului uman sau animal sau o metodă de diagnostic aplicată pe corpul uman sau animal se vor interpreta ca referinţe la compoziţia farmaceutică pentru utilizare în acele metode.
REZUMATUL DESCRIERII
Se descrie în prezenta o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu, una sau mai multe soluţii tampon şi un solvent. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce constă în esenţă din tiosulfat de sodiu anhidru. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce constă în esenţă din tiosulfat de sodiu anhidru apos.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru şi una sau mai multe soluţii tampon. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce constă din tiosulfat de sodiu anhidru şi una sau mai multe soluţii tampon. Într-un aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 20 mg până la 32 g de tiosulfat de sodiu anhidru. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 98% din masă tiosulfat de sodiu anhidru. Într-un alt aspect, compoziţia este o pulbere uscată. Într-un alt aspect, compoziţia este o soluţie liofilizată.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, una sau mai multe soluţii tampon şi un solvent. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce constă în esenţă din tiosulfat de sodiu anhidru, una sau mai multe soluţii tampon şi un solvent.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.001 M până la aproximativ 0.5 M din una sau mai multe soluţii tampon şi apă. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.01 M până la aproximativ 0.5 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.001 M până la aproximativ 0.5 M de acid boric sau o sare a acestuia, pH 8.6-8.8, şi apă. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.001 M până la aproximativ 0.5 M de glicină sau o sare a acesteia, pH 8.5-8.9, şi apă. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.001 M până la aproximativ 0.5 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometan) sau o sare a acestuia, pH 8.5-8.9, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric sau o sare a acestuia, pH 8.6-8.8, şi apă. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.001 M până la aproximativ 0.5 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometan) sau o sare a acestuia, pH 8.5-8.9, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de
sodiu anhidru apos, una sau mai multe soluţii tampon şi un solvent. Într-un aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 20 mg/mL până la 320 mg/mL de tiosulfat de sodiu anhidru apos. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 8% din masă până la aproximativ 32% din masă tiosulfat de sodiu anhidru apos. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.001 M până la aproximativ 0.5 M din una sau mai multe soluţii tampon. Într-un alt aspect, una sau mai multe soluţii tampon cuprind fosfat, sulfat, carbonat, borat, format, acetat, propionat, butanoat, lactat, glicină, maleat, piruvat, citrat, aconitat, isocitrat, α-ketoglutarat, succinat, fumarat, malat, oxaloacetat, aspartat, glutamat, tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), combinaţii sau săruri ale acestora. Într-un alt aspect, compoziţia are un pH de aproximativ 5 până la aproximativ 9.5. Într-un alt aspect, compoziţia are un pH de aproximativ 6.5 sau aproximativ 8.9. Într-un alt aspect, una sau mai multe soluţii tampon cuprind borat sau o sare a acestuia, glicină sau o sare a acesteia, tris(hidroximetil)aminometan (trometamină) sau o sare a acestuia sau fosfat sau o sare a acestuia. Într-un alt aspect, una sau mai multe soluţii tampon cuprind acid boric, glicină, tris(hidroximetil) aminometan (trometamină) sau fosfat de sodiu. Într-un alt aspect, solventul cuprinde apă. Într-un alt aspect, compoziţia este sterilă.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.001 M până la aproximativ 0.5 M de fosfat de sodiu sau acid boric. Într-un aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos şi aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos şi aproximativ 0.004 M de borat sau o sare a acestuia, pH 8.6-8.8. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos şi aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină sau o sare a acesteia, pH 8.5-8.9. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos şi aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometamină) sau o sare a acestuia, pH 8.5-8.9.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de borat sau o sare a acestuia, pH 8.6-8.8, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină sau o sare a acesteia, pH 8.5-8.9, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil) aminometan (trometamină) sau o sare a acestuia, pH 8.5-8.9, şi apă.
Compoziţia farmaceutică din invenţie este specificată în revendicări.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de preparare a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând tiosulfat de sodiu anhidru, metoda cuprinzând combinarea sulfatului de sodiu anhidru cu una sau mai multe soluţii tampon şi un solvent. Într-un aspect, metoda cuprinde şi filtrarea şi sterilizarea compoziţiei. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 20 mg/mL până la 320 mg/mL de tiosulfat de sodiu anhidru apos. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 8% din masă până la aproximativ 32% din masă tiosulfat de sodiu anhidru apos. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.001 M până la aproximativ 0.5 M una sau mai multe soluţii tampon. Într-un alt aspect, una sau mai multe soluţii tampon cuprind fosfat, sulfat, carbonat, format, acetat, propionat, butanoat, lactat, glicină, maleat, piruvat, citrat, aconitat, isocitrat, α-ketoglutarat, succinat, fumarat, malat, oxaloacetat, aspartat, glutamat, tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), combinaţii sau săruri ale acestora. Într-un alt aspect, compoziţia are un pH de aproximativ 5 până la aproximativ 9.5. Într-un alt aspect, compoziţia are un pH de aproximativ 6.5 sau aproximativ 8.9. Într-un alt aspect, una sau mai multe soluţii tampon cuprind borat sau o sare a acestuia, glicină sau o sare a acesteia, tris(hidroximetil)aminometan (trometamină) sau o sare a acestuia sau fosfat sau o sare a acestuia. Într-un alt aspect, una sau mai multe soluţii tampon cuprind fosfat de sodiu, glicină sau acid boric. Într-un alt aspect, solventul cuprinde apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă preparată prin metoda descrisă în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă preparată prin metoda descrisă în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă preparată prin metoda descrisă în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil) aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă preparată prin metoda descrisă în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea un mijloc de preparare a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând tiosulfat de sodiu anhidru, metoda cuprinzând combinarea sulfatului de sodiu anhidru cu una sau mai multe soluţii tampon şi un solvent. În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică preparată prin mijlocul descris în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde o soluţie apoasă de aproximativ 0.2 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu, aproximativ 0.001 M până la aproximativ 0.05 M un tampon acceptabil farmaceutic şi aproximativ 0.005 M până la aproximativ 0.05 M o sare acceptabilă farmaceutic şi un pH de aproximativ 5 până la aproximativ 9.5.
Compoziţia farmaceutică din invenţie este specificată în revendicări.
În prezenta se descrie de asemenea un kit cuprinzând o compoziţie de tiosulfat de sodiu apos cuprinzând unul sau mai multe recipiente care cuprind tiosulfat de sodiu apos; şi documente cuprinzând informaţii de prescriere sau instrucţiuni de utilizare. Într-un aspect, kitul mai cuprinde una sau mai multe seringi, ace hipodermice şi ambalaj.
În prezenta se descrie de asemenea un kit cuprinzând unul sau mai multe recipiente cuprinzând tiosulfat de sodiu uscat sau liofilizat; şi opţional: unul sau mai mulţi solvenţi sterili adecvaţi pentru reconstituire; un ac şi o seringă; şi documente cuprinzând informaţii de prescriere sau instrucţiuni de utilizare.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos pentru injecţie care este stabil şi nu se precipită după sterilizare şi depozitare. Într-un aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.001 M până la aproximativ 0.5 M de fosfat de sodiu, glicină, tris(hidroximetil)aminometan (trometamină) sau acid boric.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru caracterizat printr-un tipar de difracţie pe raze X a pulberilor (XRPD) cuprinzând cel puţin patru vârfuri selectate dintre 10.52, 15.13, 17.71, 19.70, 21.09, 21.49, 21.84, 27.40, 28.96, 30.46, 31.81, 32.52, 33.15, 37.40 sau 38.16 grade 2 theta (2 θ) ± 0.2, când XRPD este colectat de la aproximativ 2 la aproximativ 40 grade 2 θ folosind radiaţie cupru Kα. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu anhidru este caracterizat printr-un tipar de difracţie pe raze X a pulberilor (XRPD) cuprinzând cel puţin patru vârfuri selectate dintre 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40 şi 38.16 grade 2 theta (2 θ) ± 0.2, când XRPD este colectat de la aproximativ 2 la aproximativ 40 grade 2 θ folosind radiaţie cupru Kα. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu anhidru este caracterizat printr-un debut al topirii în calorimetria de scanare diferenţială de aproximativ 331°C; şi o analiză termogravimetrică indicând pierdere în greutate neglijabilă de la temperatura ambiantă la 162°C, o pierdere în greutate de 14.8% de la 162°C la 309°C şi un debut de descompunere la 436°C.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru cuprinzând: cel mult 0.1 µg/g cadmiu; cel mult 0.25 µg/g plumb; cel mult 0.75 µg/g arsen; cel mult 0.15 µg/g mercur; cel mult 0.25 µg/g cobalt; cel mult 0.5 µg/g vanadiu; cel mult 1.0 µg/g nichel; cel mult 12.5 µg/g litiu; cel mult 4.5 µg/g stibiu; cel mult 15.0 µg/g cupru; cel mult 1500 ppm metanol; cel mult 3% (g/g) apă; şi cel mult 1.65% (g/g) impurităţi totale sau substanţe asociate.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de sinteză a tiosulfatului de sodiu cuprinzând reacţia sulfitului de sodiu cu sulf în prezenţa unui surfactant. Într-un aspect, surfactantul cuprinde clorură de cetilpiridiniu. Într-un alt aspect, reacţia este apoasă. Într-un alt aspect, reacţia se efectuează la aproximativ 80°C până la aproximativ 100°C. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este cristalizat şi spălat cu acetonă.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de sinteză a tiosulfatului de sodiu anhidru cuprinzând reacţia sulfitului de sodiu cu sulf în prezenţa clorurii de cetilpiridiniu şi deshidratarea produsului de tiosulfat de sodiu. Într-un aspect, reacţia cuprinde 1.0 echivalent molar de sulfit de sodiu; 1.1 echivalenţi molari de sulf; şi 0.00013 echivalenţi molari de clorură de cetilpiridiniu. Într-un alt aspect, reacţia este apoasă. Într-un alt aspect, reacţia se efectuează la aproximativ 80°C până la aproximativ 100°C. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este cristalizat şi spălat cu acetonă. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este deshidratat şi spălat cu metanol. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este uscat.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de sinteză a tiosulfatului de sodiu anhidru cuprinzând: (a) reacţia sulfitului de sodiu apos cu sulf şi clorură de cetilpiridiniu; (b) cristalizarea tiosulfatului de sodiu şi spălare cu acetonă; (c) deshidratarea tiosulfatului de sodiu spălat cu metanol; şi (d) uscarea tiosulfatului de sodiu deshidratat. Într-un aspect, reacţia cuprinde 1.0 echivalent molar de sulfit de sodiu; 1.1 echivalenţi molari de sulf; şi 0.00013 echivalenţi molari de clorură de cetilpiridiniu.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de sinteză a tiosulfatului de sodiu anhidru cuprinzând: (a) reacţia a 1.0 echivalent molar de sulfit de sodiu apos cu 1.1 echivalenţi molari de sulf în prezenţa a 0.00013 echivalenţi molari de clorură de cetilpiridiniu la aproximativ 90°C până la aproximativ 100°C; (b) cristalizarea tiosulfatului de sodiu la <2°C şi spălare cu acetonă; (c) deshidratarea tiosulfatului de sodiu spălat cu metanol; şi (d) uscarea tiosulfatului de sodiu deshidratat la aproximativ 25°C până la aproximativ 60°C.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru sintetizat prin metodele descrise în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea un mijloc de sinteză a tiosulfatului de sodiu anhidru cuprinzând reacţia sulfitului de sodiu cu sulf în prezenţa clorurii de cetilpiridiniu, cristalizarea produsului de tiosulfat de sodiu şi deshidratarea produsului de tiosulfat de sodiu.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru sintetizat prin mijlocul descris în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru care nu conţine în esenţă tiosulfat de sodiu pentahidrat.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de măsurare a capacităţii de legare a tiosulfatului de sodiu pentru cisplatină cuprinzând: (a) amestecarea unuia sau mai multor raporturi de tiosulfat de sodiu cu o cantitate predeterminată de cisplatină; (b) incubarea amestecului pe o perioadă de timp; şi (c) analiza concentraţiei aparente a cisplatinei. Într-un aspect, raporturile între tiosulfat de sodiu şi cisplatină cuprind 10:1 până la 1:1. Într-un alt aspect, raporturile între tiosulfat de sodiu şi cisplatină cuprind 10:1, 6:1 şi 5:1. Într-un alt aspect, perioada de incubare cuprinde 1 min până la 180 min. Într-un alt aspect, perioada de incubare cuprinde aproximativ 5 min; aproximativ 35 min, aproximativ 65 min; şi aproximativ 95 min. Într-un alt aspect, analiza cuprinde detecţie HPLC şi UV.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de prevenire sau reducere a incidenţei ototoxicităţii induse de chimioterapie cu cisplatină (CIS) la pacienţi în vârstă de 1 lună până la <18 ani cu tumori solide localizate, nemetastatice, cuprinzând administrarea tiosulfatului de sodiu pentru injecţie ca o perfuzie de 15 minute, la 6 ore după încheierea fiecărei administrări CIS, când CIS este perfuzată cel mult 6 ore.
Se descriu de asemenea în prezenta compoziţii şi metode de reducere a ototoxicităţii la pacienţi care au primit un agent chimioterapeutic pe bază de platină. În mod specific, se descriu compoziţii şi forme intravenoase de reducere a ototoxicităţii la pacienţi pediatrici. Se descriu de asemenea metode de administrare a compoziţiilor şi formelor. Metodele includ administrarea unei cantităţi eficiente de tiosulfat de sodiu la pacient după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină. Aşa cum se descrie în prezenta, s-a constatat că administrarea tiosulfatului de sodiu nu afectează în mod nefavorabil eficienţa agentului chimioterapeutic pe bază de platină şi a scăzut incidenţa şi gravitatea ototoxicităţii la pacienţi pediatrici. Într-un aspect, metoda cuprinde administrarea unei compoziţii farmaceutice de tiosulfat de sodiu descrise în prezenta. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă. În prezenta se descrie de asemenea o metodă de reducere a ototoxicităţii la un pacient care suferă de cancer şi primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de tiosulfat de sodiu la pacient.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de tratare profilactică a unui pacient cu cancer care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină pentru a reduce probabilitatea ca pacientul să sufere de ototoxicitate, cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de tiosulfat de sodiu la pacient. Într-un aspect, metoda cuprinde administrarea unei compoziţii farmaceutice de tiosulfat de sodiu descrise în prezenta. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de reducere a ototoxicităţii pe termen lung la un pacient cu cancer care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de tiosulfat de sodiu la pacient. Într-un aspect, metoda cuprinde administrarea unei compoziţii farmaceutice de tiosulfat de sodiu descrise în prezenta. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan
(trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de reducere a unei concentraţii a cisplatinei în cavitatea auriculară a unui pacient cu cancer care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de tiosulfat de sodiu la pacient, unde nu este detectabilă în mare măsură cisplatină în cavitatea auriculară şi unde pacientul căruia i s-a administrat tiosulfatul de sodiu este mai puţin predispus să sufere ototoxicitate ca urmare a agentului chimioterapeutic pe bază de platină.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de inhibare a efectelor ototoxice asociate cu administrarea compuşilor chimioterapeutici pe bază de platină la un pacient cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de tiosulfat de sodiu la pacient.
În unele aspecte descrise în prezenta, pacientul prezintă polimorfism uninucleotidic într-o genă ACYP2 la locusul rs1872328. În unele cazuri, pacientul căruia i s-a administrat tiosulfat de sodiu are o probabilitate cu aproximativ 20% până la aproximativ 75% mai mică să sufere ototoxicitate decât un pacient căruia nu i-a fost administrat tiosulfat de sodiu. În unele cazuri, pacientul căruia i s-a administrat tiosulfat de sodiu are o probabilitate cu aproximativ 50% mai mică să sufere ototoxicitate decât un pacient căruia nu i-a fost administrat tiosulfat de sodiu. În unele cazuri, ototoxicitatea cuprinde pierderea auzului, dezechilibru, acufenă, sensibilitate auditivă sau combinaţii ale acestora.
În unele aspecte descrise în prezenta, agentul chimioterapeutic pe bază de platină este selectat dintre cisplatină, carboplatină, oxaliplatină, nedaplatină, triplatină tetranitrat, fenantriplatină, picoplatină şi satraplatină. În unele cazuri, agentul chimioterapeutic pe bază de platină este cisplatină.
În unele cazuri, cancerul tratat este localizat sau răspândit. În unele cazuri, cancerul tratat este localizat. În unele cazuri, cancerul tratat este selectat dintre o tumoare cu celule germinale, hepatoblastom, meduloblastom, neuroblastom şi osteosarcom. În unele cazuri, cancerul tratat este hepatoblastom. În unele cazuri, cancerul tratat este un cancer de risc standard, cancer de risc intermediar sau cancer de risc ridicat. În unele cazuri, cancerul tratat este un cancer de risc standard sau un cancer de risc intermediar. În unele cazuri, cancerul tratat este hepatoblastom de risc standard sau intermediar.
În unele cazuri, tiosulfatul de sodiu se administrează înainte, concomitent sau după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină. În unele cazuri, tiosulfatul de sodiu se administrează la aproximativ 0.5 ore până la aproximativ 10 ore după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină. În unele cazuri, tiosulfatul de sodiu se administrează intravenos. În unele cazuri, cantitatea eficientă de tiosulfat de sodiu este de la aproximativ 5 g/m2 la aproximativ 25 g/m2 per ciclu al agentului chimioterapeutic pe bază de platină. În unele cazuri, pacientul este tratat cu o doză de aproximativ 1 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg sau aproximativ 10 mg/m2 până la aproximativ 300 mg/m2 per ciclu al agentului chimioterapeutic pe bază de platină. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu cuprinde o compoziţie farmaceutică descrisă în prezenta. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică de tiosulfat de sodiu cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă.
În unele aspecte descrise în prezenta, ototoxicitatea se determină prin unul sau mai multe criterii cuprinzând: un indice funcţional de acufenă, clasificare Brock, criteriile Asociaţiei Americane de Vorbire-Limbaj-Auz sau scala de ototoxicitate a Societăţii Internaţionale de Oncologie Pediatrică Boston. În unele cazuri ototoxicitatea se determină măsurând o pierdere de auz la una sau mai multe frecvenţe cuprinzând 500 Hz, 1.000 Hz, 2.000 Hz, 4.000 Hz sau 8.000 Hz sau o combinaţie a acestora, unde o modificare a auzului este calculată faţă de măsurătorile de referinţă înainte ca un pacient să primească un agent chimioterapeutic pe bază de platină sau tiosulfat de sodiu sau ambele.
În unele aspecte descrise în prezenta, ototoxicitatea se determină prin unul sau mai multe criterii cuprinzând: (a) o reducere a auzului măsurată printr-o pierdere de 20 dB la o singură frecvenţă; (b) o reducere a auzului măsurată printr-o pierdere de 10 dB la două frecvenţe consecutive; (c) pierderea răspunsului la trei frecvenţe de testare consecutive unde anterior au fost primite răspunsuri; (d) o reducere a auzului bilateral la frecvenţă înaltă caracterizată prin: (i) o pierdere de auz <40 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0 sau minimă; (ii) o pierdere de auz ≥40 dB numai la 8.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1 sau uşoară; (iii) o pierdere de auz ≥40 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2 sau moderată; (iv) o pierdere de auz ≥40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 3 sau pronunţată; (v) o pierdere de auz ≥40 dB la 1.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 4 sau severă; sau (e) o reducere a auzului caracterizată prin: (i) o pierdere de auz ≤20 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0; (ii) pierdere de auz >20 dB la peste 4.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1; (iii) pierdere de auz >20 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2; (iv) pierdere de auz >20 dB la 2.000 Hz sau 3.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 3; (v) pierdere de auz >40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 1 sau (f) o îmbunătăţire a unui indice funcţional de acufenă; şi unde o modificare a auzului este calculată faţă de măsurătorile de referinţă înainte ca un pacient să primească un agent chimioterapeutic pe bază de platină sau tiosulfat de sodiu sau ambele. În unele cazuri, pacientul pediatric căruia i s-a administrat tiosulfat de sodiu prezintă o reducere a ototoxicităţii evaluată prin criteriul (d) descris mai sus comparativ cu un pacient pediatric căruia nu i s-a administrat tiosulfat de sodiu.
În unele aspecte descrise în prezenta, administrarea tiosulfatului de sodiu la un pacient nu provoacă creatinină serică crescută sau o scădere a ratei de filtrare glomerulară comparativ cu un pacient căruia nu i s-a administrat tiosulfat de sodiu. În unele cazuri, administrarea tiosulfatului de sodiu la un pacient nu afectează supravieţuirea fără recidivă sau supravieţuirea generală comparativ cu un pacient căruia nu i s-a administrat tiosulfat de sodiu. În unele cazuri, administrarea tiosulfatului de sodiu la un pacient nu provoacă incidenţă crescută a unuia sau mai multor evenimente adverse cuprinzând neutropenie febrilă, infecţie, hipomagneziemie, hipernatremie, vomă sau greaţă.
În unele aspecte descrise în prezenta, ototoxicitatea se măsoară cel puţin la 4 săptămâni după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină şi a tiosulfatului de sodiu la un pacient. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu cuprinde o compoziţie farmaceutică descrisă în prezenta. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică de tiosulfat de sodiu cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă.
În unele aspecte descrise în prezenta, pacientul este un pacient pediatric. În unele aspecte descrise în prezenta, pacientul pediatric are vârsta de 1 săptămână până la 18 ani. În unele cazuri, pacientul pediatric are vârsta de aproximativ 12 ani sau mai puţin. În unele cazuri, pacientul pediatric are aproximativ 5 ani sau mai puţin. În unele cazuri, pacientul pediatric are aproximativ 2 ani sau mai puţin. În unele cazuri, pacientul pediatric are aproximativ 1 an sau mai puţin.
În prezenta se descrie de asemenea un regim de dozaj pentru tratarea hepatoblastomului la un pacient pediatric cuprinzând: (a) administrarea unei doze de aproximativ 1 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg sau aproximativ 10 mg/m2 până la aproximativ 300 mg/m2 per ciclu de cisplatină; (b) administrarea a aproximativ 5 g/m2 până la aproximativ 25 g/m2 de tiosulfat de sodiu per ciclu de cisplatină, unde tiosulfatul de sodiu se administrează de la aproximativ 2 ore la aproximativ 6 ore după administrarea cisplatinei; şi unde regimul de dozaj obţine o reducere a ototoxicităţii când este administrat unui pacient pediatric comparativ cu un regim de dozaj care nu include tiosulfat de sodiu, care este administrat unui pacient pediatric, unde ototoxicitatea se determină prin unul sau mai multe criterii selectate dintre: (a) o reducere a auzului măsurată printr-o pierdere de 20 dB la o singură frecvenţă; (b) o reducere a auzului măsurată printr-o pierdere de 10 dB la două frecvenţe consecutive; (c) pierderea răspunsului la trei frecvenţe de testare consecutive unde anterior au fost primite răspunsuri; (d) o reducere a auzului bilateral la frecvenţă înaltă caracterizată prin criteriile: (i) o pierdere de auz <40 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0 sau minimă; (ii) o pierdere de auz ≥40 dB numai la 8.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1 sau uşoară; (iii) o pierdere de auz ≥40 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2 sau moderată; (iv) o pierdere de auz ≥40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 3 sau pronunţată; (v) o pierdere de auz ≥40 dB la 1.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 4 sau severă; sau (e) o reducere a auzului caracterizată prin criteriile: (i) o pierdere de auz ≤20 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0; (ii) pierdere de auz >20 dB la peste 4.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1; (iii) pierdere de auz >20 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2; (iv) pierdere de auz >20 dB la 2.000 Hz sau 3.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 3; (v) pierdere de auz >40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 1; unde o modificare a auzului este calculată faţă de măsurătorile de referinţă înainte ca un pacient să primească un agent chimioterapeutic pe bază de platină sau tiosulfat de sodiu sau ambele. Într-un aspect, regimul cuprinde administrarea unei compoziţii farmaceutice de tiosulfat de sodiu descrise în prezenta. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de reducere a ototoxicităţii la un pacient pediatric de aproximativ 12 ani, având un hepatoblastom de risc standard sau intermediar şi care primeşte o doză de aproximativ 1 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg sau aproximativ 10 mg/m2 până la aproximativ 300 mg/m2 per ciclu de cisplatină, metoda cuprinzând administrarea a aproximativ 5 g/m2 până la aproximativ 25 g/m2 de tiosulfat de sodiu per ciclu de cisplatină aproximativ la şase ore după administrarea cisplatinei, unde ototoxicitatea se determină prin unul sau mai multe criterii selectate dintre: (a) o reducere a auzului măsurată printr-o pierdere de 20 dB la o singură frecvenţă; (b) o reducere a auzului măsurată printr-o pierdere de 10 dB la două frecvenţe consecutive; (c) pierderea răspunsului la trei frecvenţe de testare consecutive unde anterior au fost primite răspunsuri; (d) o reducere a auzului bilateral la frecvenţă înaltă caracterizată prin criteriile: (i) o pierdere de auz <40 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0 sau minimă; (ii) o pierdere de auz ≥40 dB numai la 8.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1 sau uşoară; (iii) o pierdere de auz ≥40 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2 sau moderată; (iv) o pierdere de auz ≥40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 3 sau pronunţată; (v) o pierdere de auz ≥40 dB la 1.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 4 sau severă; sau (e) o reducere a auzului caracterizată prin criteriile: (i) o pierdere de auz ≤20 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0; (ii) pierdere de auz >20 dB la peste 4.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1; (iii) pierdere de auz >20 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2; (iv) pierdere de auz >20 dB la 2.000 Hz sau 3.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 3; (v) pierdere de auz >40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 1; unde o modificare a auzului este calculată faţă de măsurătorile de referinţă înainte ca un pacient să primească un agent chimioterapeutic pe bază de platină sau tiosulfat de sodiu sau ambele; şi unde administrarea tiosulfatului de sodiu nu afectează substanţial supravieţuirea fără recidivă sau supravieţuirea generală comparativ cu un pacient pediatric căruia nu i s-a administrat tiosulfat de sodiu; şi unde administrarea tiosulfatului de sodiu nu provoacă incidenţă crescută substanţial a unuia sau mai multor evenimente adverse cuprinzând neutropenie febrilă, infecţie, hipomagneziemie, hipernatremie, vomă sau greaţă. Într-un aspect, metoda cuprinde administrarea unei compoziţii farmaceutice de tiosulfat de sodiu descrise în prezenta. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M de fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M de acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă.
Invenţia revendicată prevede o compoziţie farmaceutică în conformitate cu revendicările pentru utilizare în reducerea ototoxicităţii la pacienţi care primesc un agent chimioterapeutic pe bază de platină.
Una sau mai multe aplicări sau aspecte pot fi încorporate într-o aplicare sau un aspect diferit chiar dacă nu se descrie în mod specific. Astfel, toate aplicările şi aspectele pot fi combinate în orice mod sau combinaţie.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
FIG. 1 reprezintă o schemă de sinteză a tiosulfatului de sodiu anhidru.
FIG. 2A reprezintă tiparul de difracţie a razelor X pe pulberi pentru tiosulfat de sodiu anhidru sintetizat aşa cum se descrie în prezenta. Vârfurile sunt indicate în Tabelul 5.
FIG. 2B reprezintă tiparul de difracţie a razelor X pe pulberi pentru tiosulfat de sodiu pentahidrat. Vârfurile sunt indicate în Tabelul 6.
FIG. 3 reprezintă tiparele de difracţie a razelor X pe pulberi suprapuse pentru tiosulfat de sodiu pentahidrat (tiparul de sus) şi tiosulfat de sodiu anhidru sintetizat aşa cum se descrie în prezenta (tiparul de jos).
FIG. 4A reprezintă calorimetria de scanare diferenţială (DSC) şi analiza termogravimetrică (TGA) suprapuse pentru tiosulfat de sodiu anhidru sintetizat aşa cum se descrie în prezenta. Termograma DSC indică o singură endotermie abruptă cu debut de 331.4°C. În analiza termogravimetrică, există pierdere în greutate neglijabilă de la 25°C la 162°C; de la 162°C la 309°C există o pierdere în greutate de 14.81% urmată de debutul descompunerii la 436°C.
FIG. 4B reprezintă izoterma de sorbţie dinamică a vaporilor (DVS) pentru tiosulfat de sodiu anhidru sintetizat aşa cum se descrie în prezenta. Izoterma DVS a indicat o modificare minimă a greutăţii la echilibrare la 0% umiditate relativă. La sorbţie se indică o creştere în greutate de 165%. S-a observat histerezis la desorbţie, cu o pierdere în greutate de 51%.
FIG. 5 reprezintă un grafic al concentraţiei cisplatinei în timp pentru cisplatină (control) sau cisplatină combinată cu tiosulfat de sodiu la raporturi între tiosulfat de sodiu: cisplatină de 5:1, 6:1 sau 10:1. Datele sunt indicate în Tabelul 8
FIG. 6 reprezintă o schemă de preparare a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând tiosulfat de sodiu anhidru.
DESCRIERE DETALIATĂ
Termenii "ingredient activ", "ingredient farmaceutic activ" sau "API" folosiţi în prezenta
se referă la un agent farmaceutic, ingredient activ, compus sau substanţă, compoziţii sau
amestecuri ale acestora, care asigură un efect farmacologic, adesea benefic.
Termenul "doză" folosit în prezenta desemnează orice formă a compoziţiei de ingrediente active conţinând o cantitate suficientă pentru a produce un efect terapeutic cu o singură administrare.
Termenul "dozaj" folosit în prezenta se referă la administrarea unei cantităţi, unui număr şi unei frecvenţe specifice de doze într-o perioadă de timp specificată, în mod tipic 1 zi.
Termenii "încărcătură de ingredient farmaceutic activ" sau "încărcătură de medicament" folosit în prezenta se referă la cantitatea (masa) ingredientului farmaceutic activ cuprinsă într-o singură umplutură de capsulă moale.
Termenii "formă" sau "compoziţie farmaceutică" folosit în prezenta se referă la medicamentul în combinaţie cu excipienţi acceptabili farmaceutic.
Termenul "distribuţie granulometrică" (PSD) medie folosit în prezenta se referă la dimensiunea medie a particulelor dintr-o distribuţie statistică a unei game de dimensiuni ale particulelor aşa cum se descrie în prezenta. Distribuţia poate fi gaussiană, normală sau anormală.
Termenii precum "d90", "d50" şi "d10" se referă la procentajul (de ex., 90%, 50%, respectiv 10%) de dimensiuni ale particulelor care sunt mai mici decât o dimensiune, un interval sau o distribuţie specificată. De exemplu, "d90 ≤ 100 µm" înseamnă că 90% din dimensiunile particulelor dintr-o distribuţie de particule sunt mai mici decât sau egale cu 100 µm.
În sensul folosit în prezenta, termenul "pacient" se referă la orice subiect inclusiv mamifere şi oameni. Pacientul poate avea o boală sau este suspectat ca având o boală şi prin urmare este tratat cu un medicament. În unele cazuri, pacientul este un mamifer, cum ar fi un om, o primată, câine, pisică, cal, vacă, capră, porc, iepure, şobolan, şoarece sau un nou născut prematur, nou născut, sugar, pui, adolescent sau adult. În unele cazuri, termenul "pacient" folosit în prezenta se referă la un om (de ex., bărbat, femeie sau copil). În unele cazuri, termenul "pacient" folosit în prezenta se referă la un animal de laborator dintr-un studiu pe model animal. Pacientul sau subiectul poate avea orice vârstă, sex sau combinaţie a acestora. În unele aspecte descrise în prezenta, pacientul este tratat cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină, cum ar fi cisplatină, urmat de administrarea tiosulfatului de sodiu sau a unei compoziţii a acestuia.
Termenul "pacient pediatric" se referă la un mamifer sau un om pediatric. În unele cazuri, pacientul este un mamifer, cum ar fi un om, o primată, câine, pisică, cal, vacă, capră, porc, iepure, şobolan, şoarece sau un nou născut prematur, nou născut, bebeluş, sugar, copil, tânăr sau adolescent. Pacientul pediatric poate fi de orice etnie sau sex. Pacientul pediatric poate avea orice vârstă care ar fi înţeleasă de către o persoană de specialitate în domeniu ca fiind un pacient pediatric în medicină şi în medicina veterinară. De exemplu, un pacient pediatric uman poate fi de la un nou născut până la vârsta de 18 ani. Un nou-născut este înţeles ca având vârsta de la naştere până la 1 lună; un sugar are vârsta de la 1 lună la 2 ani; un copil are vârsta de la 2 ani la 12 ani; iar un adolescent are vârsta de la 12 la 18 ani. În unele ţări, un pacient pediatric include persoanele cu vârsta de până la 21 de ani. Pacientul pediatric poate avea o boală sau este suspectat că are o boală şi, prin urmare, este tratat cu un medicament. În unele cazuri, aşa cum se descrie în continuare în prezenta, pacientul pediatric este tratat cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină cum ar fi cisplatina.
Termenul "ototoxicitate" se referă la orice tip de toxicitate care afectează urechea. Toxicitatea poate fi la nivelul cohleei (de ex., cohleotoxicitate), celulelor ciliate cohleare, nervului auditiv sau sistemului vestibular sau oricăruia dintre aceste sisteme găsite în ureche sau oricăruia dintre aceste sisteme în combinaţie. Toxicitatea se poate manifesta ca pierdere a auzului, pierdere neurosenzorială a auzului, dezechilibru, acufenă sau sensibilitate auditivă sau combinaţii ale acestora. Când se face referire la pierderea auzului, cantitatea de toxicitate care provoacă pierderea auzului poate fi uşoară, moderată, severă, profundă sau totală, ducând la surditate completă. Alternativ, pierderea auzului se poate prezenta la frecvenţe specifice, inclusiv atât frecvenţe înalte, cât şi joase şi toate iteraţiile de frecvenţe normale pentru auzul mamiferelor. Toxicitatea poate fi unilaterală, bilaterală, bilaterală simetrică sau bilaterală asimetrică, o ureche fiind afectată mai mult decât cealaltă.
Termenii "probă biologică" sau "probă" folosiţi în prezenta se referă la o probă obţinută sau derivată de la un pacient. De exemplu, o probă biologică cuprinde un material selectat din grupul constând din fluide corporale, sânge, sânge integral, plasmă, ser, secreţii de mucus, salivă, lichid cefalorahidian (LCR), lichid de lavaj bronhoalveolar (LBA), urină, fluide oculare (de ex., lichid vitros, umoare apoasă), lichid limfatic, ţesut ganglionar limfatic, ţesut splinic, măduvă osoasă şi lichid din cavitatea auditivă.
Termenul "tratare" se referă la administrarea unei terapii într-o cantitate, o manieră sau mod eficient (de ex., un efect terapeutic) pentru a îmbunătăţi o afecţiune, un simptom, o tulburare sau un parametru asociat cu o tulburare sau o probabilitate a acestora.
Termenul "profilaxie" se referă la prevenirea sau reducerea avansării unei tulburări într-un grad semnificativ statistic sau într-un grad detectabil de către un specialist în domeniu.
Termenii "în esenţă" sau "în mare măsură" folosiţi în prezenta înseamnă într-o măsură mare sau semnificativă, dar nu complet.
Termenul "aproximativ" folosit în prezenta se referă la orice valori, inclusiv numere întregi şi componente fracţionare într-o variaţie de până la ±10% din valoarea modificată de termenul "aproximativ".
Aşa cum se descrie în prezenta, s-a descoperit că tiosulfatul de sodiu (STS) reduce ototoxicitatea la pacienţi pediatrici trataţi cu agenţi chimioterapeutici pe bază de platină. S-a descoperit în mod surprinzător că copiii sub vârsta de 12 ani au rate mai mari de ototoxicitate, iar copiii sub vârsta de 5 anu prezintă risc şi mai mare. S-a descoperit de asemenea că administrarea STS după un agent chimioterapeutic pe bază de platină (de ex., cisplatină) a redus semnificativ ototoxicitatea la aceşti pacienţi pediatrici. În mod specific, s-a descoperit că STS poate reduce gravitatea ototoxicităţii, cum ar fi ototoxicităţi Brock gradul 2 şi 3. În plus, s-a identificat că cantitatea totală de doză de expunere sau cumulativă a cisplatinei nu a afectat protecţia otică mediată de STS. În plus, s-a descoperit că STS este foarte adecvat ca medicament otoprotector la utilizare împreună cu cancere locale (nerăspândite). Se face referire la documentaţia cererii de brevet internaţional nr. WO 2019/108592, care este o continuare a cererii de brevet U.S. nr. 15/826,243, depusă în 29 noiembrie 2017.
Tiosulfatul de sodiu (cunoscut şi ca hiposulfit de sodiu) este un compus tiol solubil în apă cu formula Na2S2O3. Compusul este disponibil în forme anhidre şi cristaline; forma cristalină de pentahidrat este cea mai comună formă de hidrat. STS este disponibil în comerţ ca un antidot recunoscut pentru otrăvire acută cu cianură. STS este un agent reducător şi se utilizează în oncologie pentru a preveni nefrotoxicitatea cisplatinei, ototoxicitatea carboplatinei şi ca un antidot pentru extravazarea diferiţilor agenţi chimioterapeutici. Mecanismul prin care tiosulfatul de sodiu reduce nefrotoxicitatea cauzată de cisplatină şi ototoxicitatea cauzată de carboplatină nu este înţeles. Mecanismele de acţiune propuse implică grupa tiol, care îi permite să acţioneze ca un neutralizator radical liber şi/sau prin legarea covalentă şi inactivarea compusului de platină. Tiosulfatul de sodiu reacţionează ireversibil cu cisplatina, formând Pt(S2O3)4 când medicamentele sunt administrate simultan, succesiv sau aproape simultan. Se crede de asemenea că tiosulfatul de sodiu protejează împotriva nefrotoxicităţii prin reducerea furnizării cisplatinei în rinichi şi prin neutralizarea cisplatinei în rinichi unde tiosulfatul de sodiu este foarte concentrat. În urma administrării IV, tiosulfatul de sodiu este distribuit prin fluidul extracelular. O parte din tiosulfatul de sodiu este convertită în sulfat în ficat. Până la 95% este excretat în urină nemodificat. Timpul de înjumătăţire biologic este 0.65 ore (interval: dependent de doză 16.5-182 minute). Când se administrează intravenos, STS este excretat rapid de rinichi.
Fără limitare teoretică, se crede că efectele biologice ale STS în prevenirea ototoxicităţii induse de cisplatină includ legarea de molecule electrofile de platină, neutralizarea speciilor de oxigen reactive şi concentraţia crescută în endolimfa cohleară. Astfel, o singură doză eficientă neutralizează orice agent chimioterapeutic pe bază de platină rezidual, astfel încât acesta să nu se poată acumula şi să deterioreze cilii cohleari. Rezultatele din două studii clinice faza III au demonstrat că eficienţa agenţilor chimioterapeutici pe bază de cisplatină la pacienţii pediatrici nu a fost afectată atunci când s-a administrat STS.
În plus, STS nu afectează negativ eficienţa mai multor altor agenţi chimioterapeutici care
nu sunt pe bază de platină, cum ar fi doxorubicina şi etoposid. Studiile in vitro ale culturilor de celule canceroase pulmonare microcelulare nu au arătat nici o reducere a citotoxicităţii pentru etoposid după adăugarea imediată sau întârziată a STS, urmată de incubare timp de 72 de ore. Studii similare nu au arătat nici o reducere a activităţii antitumorale de către STS pentru doxorubicină, carmustină (BCNU), paclitaxel sau metotrexat. Datorită capacităţii sale de a neutraliza compuşii liberi conţinând platină, STS a fost testat pe larg în mediul clinic, aşa cum se descrie în continuare în prezenta, şi s-a dovedit a fi un compus otoprotector foarte eficient pentru pacienţii pediatrici.
Un aspect descris în prezenta este tiosulfatul de sodiu. În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu nu cuprinde un hidrat. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu nu cuprinde tiosulfat de sodiu pentahidrat. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru cristalin. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru amorf. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos.
Un aspect este tiosulfatul de sodiu anhidru sintetizat aşa cum se descrie în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de sinteză a tiosulfatului de sodiu anhidru. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu este sintetizat prin reacţia sulfitului de sodiu apos cu sulf în prezenţa unui detergent, cum ar fi clorură de cetilpiridiniu (CPC). Într-un aspect, aproximativ 1.0 echivalent molar de sulfit de sodiu este reacţionat cu 1.1 echivalent molar de sulf şi 0.00013 echivalenţi molari de clorură de cetilpiridiniu. Într-un aspect, reacţia se efectuează la temperatură crescută. Într-un alt aspect, reacţia se efectuează la aproximativ 75°C până la aproximativ 100°C pe o perioadă de aproximativ 5 min până la 5 ore. Într-un alt aspect, reacţia se efectuează la aproximativ 90°C timp de aproximativ 5 min până la 3 ore. Într-un aspect, reacţia este încălzită la aproximativ 90°C şi reacţia se încheie când atinge aproximativ 90°C. Într-un alt aspect, reacţia este răcită după încheiere. Într-un aspect, reacţia este răcită la temperatura camerei. Într-un alt aspect, reacţia este răcită la <2°C. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este spălat folosind un solvent de spălare. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este spălat folosind acetonă. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este spălat de mai multe ori. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este spălat o dată. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este deshidratat prin încălzire şi/sau filtrare. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este deshidratat folosind un solvent de deshidratare. Într-un aspect, solventul de deshidratare este un alcool. Într-un alt aspect, solventul de deshidratare este metanol. Într-un alt aspect, solventul de deshidratare este metanol încălzit la între 30°C şi 80°C. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este deshidratat de mai multe ori. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu este deshidratat o dată.
Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu anhidru este măcinat sau micronizat la o dimensiune definită a particulelor. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu anhidru cuprinde un interval al dimensiunii particulelor de aproximativ 1 µm până la aproximativ 500 µm, inclusiv toate numerele întregi şi fracţiile din intervalul specificat. Într-un aspect, particulele de tiosulfat de sodiu anhidru micronizate au o dimensiune a particulelor de aproximativ 1 µm până la aproximativ 100 µm. Într-un aspect, particulele de tiosulfat de sodiu anhidru micronizate au o dimensiune a particulelor de aproximativ 5 µm până la aproximativ 50 µm. Într-un alt aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru cuprind o distribuţie granulometrică incluzând particule având oricare dintre dimensiunile menţionate ale particulelor.
Într-un alt aspect, particulele de tiosulfat de sodiu anhidru au distribuţii granulometrice medii (PSD) de la aproximativ 5 µm până la aproximativ 300 µm, inclusiv toate numerele întregi şi fracţiile din intervalul specificat. Într-un aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru cuprind distribuţii granulometrice medii de aproximativ 5 µm, aproximativ 10 µm, aproximativ 15 µm, aproximativ 20 µm, 25 µm, aproximativ 30 µm, aproximativ 40 µm, aproximativ 50 µm, aproximativ 60 µm, aproximativ 70 µm, aproximativ 80 µm, aproximativ 90 µm, aproximativ 100 µm, aproximativ 120 µm, aproximativ 140 µm, aproximativ 160 µm, aproximativ 180 µm, aproximativ 190 µm, aproximativ 200 µm, aproximativ 220 µm, aproximativ 240 µm,
aproximativ 260 µm, aproximativ 280 µm sau aproximativ 300 µm.
Într-un aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru au o distribuţie granulometrică medie d50 de aproximativ 5 µm până la aproximativ 100 µm. Într-un aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru au o distribuţie granulometrică medie d50 de aproximativ 5 µm până la aproximativ 50 µm. Într-un aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru au o distribuţie granulometrică medie d50 de aproximativ 10 µm până la aproximativ 25 µm.
Într-un alt aspect, particulele de tiosulfat de sodiu anhidru au o distribuţie granulometrică cu d90 mai mic decât sau egal cu aproximativ 100 µm. Într-un aspect, distribuţia granulometrică a particulelor solide de tiosulfat de sodiu anhidru au un d90 ≤ aproximativ 50 µm. Într-un aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru au o distribuţie granulometrică cu d90 ≤ aproximativ 25 µm (d90 ≤25 µm).
Într-un alt aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru cuprind distribuţii granulometrice multiple. Într-un aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru pot cuprinde mai multe distribuţii granulometrice medii combinate în mod independent, unde fiecare distribuţie granulometrică medie independentă este cuprinsă între aproximativ 5 µm şi aproximativ 100 µm, inclusiv toate numerele întregi şi fracţiile din intervalul specificat. Într-un alt aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru pot cuprinde mai multe distribuţii granulometrice medii combinate în mod independent, unde fiecare distribuţie granulometrică medie independentă este cuprinsă între aproximativ 5 µm şi aproximativ 50 µm, inclusiv toate numerele întregi şi fracţiile din intervalul specificat. Într-un alt aspect, particulele solide de tiosulfat de sodiu anhidru cuprind o combinaţie de distribuţii granulometrice medii combinate în mod independent de aproximativ 10 µm până la aproximativ 30 µm, inclusiv toate numerele întregi şi fracţiile din intervalul specificat. Oricare dintre distribuţiile granulometrice de mai sus se pot combina pentru a obţine intervalul dorit al distribuţiei granulometrice.
Dimensiunile menţionate ale particulelor de tiosulfat de sodiu anhidru pot fi determinate prin tehnici standard cunoscute în domeniu. Tehnicile exemplificative utilizabile pentru a măsura dimensiunea particulelor de tiosulfat de sodiu anhidru pot include analiza difracţiei laser, difuzia luminii (de ex., difuzia dinamică a luminii), analiza imaginilor microscopice ale particulelor, elutriere sau spectrometrie de masă a aerosolilor. Proba de particule de tiosulfat de sodiu anhidru poate fi măsurată ca o probă uscată sau o probă umedă. Se poate folosi orice instrument disponibil în comerţ de măsurare a dimensiunii particulelor, inclusiv instrumente de la Cilas; Brookhaven Instruments Corporation; Malvern Instruments; Horiba Scientific; sau Wyatt urmând procedurile operaţionale recomandate conform instrucţiunilor producătorului.
Dimensiunile măsurate ale particulelor folosind tehnicile descrise în prezenta pot fi exprimate ca un diametru derivat cu o distribuţie normală sau anormală cu o medie, mediană (de ex., diametru median masic) şi un mod al dimensiunilor diametrului particulelor. Distribuţia granulometrică poate fi exprimată ca o distribuţie numerică a diametrelor, o distribuţie a ariilor sau o distribuţie a volumelor particulelor. Media distribuţiei granulometrice poate fi calculată şi exprimată în diverse moduri, cum ar fi diametrul mediu volumic (D[4,3] sau d43), diametrul mediu al suprafeţei (D[3,2] sau d32) sau diametrul mediu numeric al particulelor (D[1,0] sau d10). Deoarece valorile distribuţiei granulometrice variază în funcţie de metodologia de măsurare şi de modul în care este exprimată distribuţia, compararea diferitelor distribuţii granulometrice medii trebuie calculată prin aceeaşi metodologie pentru a obţine o comparaţie precisă. De exemplu, o probă cu un diametru mediu volumic măsurat şi calculat trebuie comparată cu o a doua probă având un diametru mediu volumic măsurat şi calculat, în mod ideal măsurat folosind acelaşi instrument de măsurare în aceleaşi condiţii. Astfel, distribuţiile granulometrice specifice descrise în prezenta nu sunt limitate la nici un tip de metodă de măsurare sau calculare a unei distribuţii granulometrice (de ex., o distribuţie numerică a diametrelor, o distribuţie a ariilor sau o distribuţie volumică a particulelor), ci mai degrabă indică valorile dimensiunii particulelor şi distribuţiilor acestora pentru fiecare metodă de măsurare a dimensiunilor particulelor descrisă în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru preparat prin metodele descrise în prezenta. Un alt aspect este un mijloc de preparare a tiosulfatului de sodiu anhidru.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru caracterizat printr-un tipar de difracţie pe raze X a pulberilor (XRPD) cuprinzând cel puţin patru vârfuri la 10.52, 15.13, 17.71, 19.70, 21.09, 21.49, 21.84, 27.40, 28.96, 30.46, 31.81, 32.52, 33.15, 37.40 sau 38.16 grade 2 theta (2 θ) ± 0.2, când XRPD este colectat de la aproximativ 2 la aproximativ 40 grade 2θ folosind radiaţie cupru Kα. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu anhidru este caracterizat printr-un tipar de difracţie pe raze X a pulberilor (XRPD) cuprinzând cel puţin patru vârfuri selectate dintre 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40 sau 38.16 grade 2 theta (2θ) ± 0.2, când XRPD este colectat de la aproximativ 2 la aproximativ 40 grade 2θ folosind radiaţie cupru Kα. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu anhidru este caracterizat printr-un tipar XRPD în mare măsură similar cu tiparul XRPD din FIG. 2A. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu anhidru este caracterizat printr-un tipar de difracţie pe raze X a pulberilor (XRPD) cuprinzând cel puţin 1, cel puţin 2, cel puţin 3, cel puţin 4 cel puţin 5, cel puţin 6 cel puţin 7, cel puţin 8, cel puţin 9 sau cel puţin 10 din vârfurile indicate în Tabelul 5.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru cuprinzând: cel mult 0.1 µg/g cadmiu; cel mult 0.25 µg/g plumb; cel mult 0.75 µg/g arsen; cel mult 0.15 µg/g mercur; cel mult 0.25 µg/g cobalt; cel mult 0.5 µg/g vanadiu; cel mult 1.0 µg/g nichel; cel mult 12.5 µg/g litiu; cel mult 4.5 µg/g stibiu; cel mult 15.0 µg/g cupru; cel mult 1500 ppm metanol; cel mult 3% (g/g) apă; şi cel mult 1.5% (g/g) impurităţi totale.
În prezenta se descrie de asemenea tiosulfat de sodiu anhidru care nu cuprinde în esenţă tiosulfat de sodiu pentahidrat. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu anhidru cuprinde mai puţin de 1%, mai puţin de 0.5%, mai puţin de 0.2%, mai puţin de 0.1%, mai puţin de 0.05% sau mai puţin de 0.001% tiosulfat de sodiu pentahidrat.
În prezenta se descrie de asemenea un test de măsurare a concentraţiei de cisplatină. Într-un aspect, testul cuprinde măsurarea concentraţiei cisplatinei folosind detecţie HPLC şi UV şi compararea timpului de reţinere şi ariei vârfului cu o curbă standard a concentraţiei cisplatinei măsurate în condiţii similare. În prezenta se descrie de asemenea un mijloc de determinare a unei concentraţii a cisplatinei aşa cum se descrie în prezenta.
În prezenta se descrie de asemenea un test de determinare a capacităţii de legare a cisplatinei a unei compoziţii de tiosulfat de sodiu. Compoziţia de tiosulfat de sodiu poate fi tiosulfat de sodiu pentahidrat, tiosulfat de sodiu anhidru, tiosulfat de sodiu anhidru apos sau o compoziţie farmaceutică de tiosulfat de sodiu. Testul cuprinde combinarea diferitelor concentraţii ale tiosulfatului de sodiu cu o concentraţie a cisplatinei şi apoi măsurarea diminuării aparente a concentraţiei cisplatinei folosind detecţie HPLC şi UV într-o perioadă de timp. Într-un aspect, raportul molar dintre tiosulfat de sodiu şi cisplatină este 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 sau 1:1. Într-un aspect, raportul molar dintre tiosulfat de sodiu şi cisplatină este 10:1, 6:1 sau 5:1. Într-un aspect, diminuarea aparentă a concentraţiei cisplatinei datorită legării de tiosulfat de sodiu este liniară în timp. Într-un alt aspect, concentraţia cisplatinei se măsoară aproximativ 5 min după amestecare cu tiosulfat de sodiu şi se măsoară la fiecare 10, 20, 30 sau 60 min pe o perioadă de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 ore. Într-un aspect, concentraţia cisplatinei se determină aproximativ 5 min după amestecare cu tiosulfat de sodiu şi se măsoară la fiecare 30 min pe o perioadă de 2 ore. Într-un aspect, se utilizează o coloană cromatografică C-18 în regim mixt în test, având capacităţi atât de interacţiune hidrofobă, cât şi de schimb de ioni. Într-un alt aspect, timpul de derulare HPLC pentru test este aproximativ 2 min, aproximativ 5 min, aproximativ 7.5 min, aproximativ 10 min sau aproximativ 15 min. Într-un aspect, timpul de derulare HPLC este aproximativ 5 min sau aproximativ 10 min. Într-un alt aspect, cisplatina se eluează din HPLC în condiţiile de testare după aproximativ 1.5 min până la aproximativ 2.5 min. Într-un aspect, cisplatina se eluează din HPLC în condiţiile de testare după aproximativ 2 min. Într-un alt aspect, tiosulfatul de sodiu se eluează din HPLC în condiţiile de testare după aproximativ 5 min până la aproximativ 7.0 min. Într-un aspect, cisplatina se eluează din HPLC în condiţiile de testare după aproximativ 6 min.
În prezenta se descrie de asemenea un mijloc de determinare a unei capacităţi de legare a
tiosulfatului de sodiu pentru cisplatină aşa cum se descrie în prezenta.
Fără limitare teoretică, factorii care afectează legarea cisplatinei de către tiosulfatul de sodiu în testul descris în prezenta includ temperatura, concentraţia relativă a tiosulfatului de sodiu şi timpul scurs între amestecarea cisplatinei cu tiosulfat de sodiu şi măsurătoarea HPLC. Un autosampler HPLC permite un control strict al temperaturii şi facilitează pregătirea şi analiza probelor. În plus, această metodă asigură modificarea concentraţiei cisplatinei în timp spre deosebire de un singur punct în timp. Această metodă se poate folosi pentru a determina o viteză a reacţiei în condiţii date sau un timp de înjumătăţire pentru comparaţii între diferite probe de tiosulfat de sodiu.
În prezenta se descrie de asemenea un test de măsurare a capacităţii de legare a tiosulfatului de sodiu pentru cisplatină pe baza diminuării aparente a concentraţiei cisplatinei după combinarea diferitelor raporturi molare între cisplatină şi tiosulfat de sodiu, metoda cuprinzând: amestecarea diferitelor raporturi molare ale tiosulfatului de sodiu cu cantităţi predeterminate de cisplatină; incubarea amestecului pe o perioadă de timp; şi analiza concentraţiei cisplatinei. Într-un aspect, raportul molar dintre tiosulfat de sodiu şi cisplatină este 10:1 până la 1:1. Într-un aspect, raportul molar dintre tiosulfat de sodiu şi cisplatină este 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 sau 1:1. Într-un aspect, amestecul este incubat la aproximativ 25°C timp de aproximativ 5 min, aproximativ 35 min, aproximativ 65 min, aproximativ 95 min şi aproximativ 125 min şi analizat. Într-un alt aspect, concentraţia este analizată folosind HPLC cu o coloană cromatografică C-18 în regim mixt la o temperatură a coloanei de 35°C, un debit de 400 µL/min şi detecţie UV la 220 nm. Într-un aspect, metoda HPLC cuprinde un gradient treptat de 100% tampon A (0.5 mM format de amoniu în 9:1 apă:acetonitril, pH 4) 3 min; apoi 90% tampon A şi 10% tampon B (200 mM format de amoniu în 7:3 apă:acetonitril, pH 4) 3.5 min; apoi 100% tampon A 4.5 min.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie sau o formă farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu. Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru. Compoziţia este adecvată pentru administrare prin orice cale convenţională inclusiv intravenos, subcutanat, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, oral, rectal, vaginal sau o combinaţie a acestora. Într-un aspect, compoziţia se administrează intravenos.
Într-un aspect, compoziţiile farmaceutice descrise în prezenta furnizează o compoziţie de tiosulfat de sodiu pentru administrare la un subiect. Tiosulfatul de sodiu poate fi administrat, de exemplu, unui subiect sau unui subiect care are nevoie de acesta.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu. Într-un aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu şi o soluţie tampon. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru şi o soluţie tampon. Într-un aspect, compoziţia cuprinde o formă lichidă de tiosulfat de sodiu anhidru şi o soluţie tampon. Într-un alt aspect, compoziţia este o compoziţie uscată sau liofilizată cuprinzând tiosulfat de sodiu şi una sau mai multe soluţii tampon, care se reconstituie cu apă de injecţie sterilă înaintea administrării. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, una sau mai multe soluţii tampon şi un solvent. În sensul folosit în prezenta, "tiosulfat de sodiu anhidru apos" se referă la tiosulfat de sodiu anhidru solubilizat într-un solvent apos. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, una sau mai multe soluţii tampon, unul sau mai mulţi agenţi de ajustare a pH-ului şi un solvent. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, una sau mai multe soluţii tampon, unul sau mai mulţi agenţi de ajustare a pH-ului, un solvent şi unul sau mai mulţi conservanţi, săruri fiziologice, vehicule sau excipienţi acceptabili farmaceutic. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică include cele indicate în Tabelul 1.
Tabel 1. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Ingredient Concentraţie/cantitate Tiosulfat de sodiu 0.1-2 M Soluţie(ii) tampon 0.001-0.5 M Agent(ţi) de ajustare pH: de ex., NaOH, HCl După caz pentru ajustare la pH 5-8 Conservanţi, săruri fiziologice, vehicule, excipienţi acceptabili farmaceutic Opţional; până la 25% din masă Solvent (de ex., apă sterilă pentru injecţie) quantum sufficit (q.s.)
Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, apă, o soluţie tampon şi unul sau mai mulţi agenţi de ajustare a pH-ului. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, apă, tampon fosfat şi unul sau mai mulţi agenţi de ajustare a pH-ului pentru a aduce pH-ul la aproximativ 6.5. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, apă, tampon borat şi unul sau mai mulţi agenţi de ajustare a pH-ului pentru a aduce pH-ul la aproximativ 8.5-8.8. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, apă, glicină şi unul sau mai mulţi agenţi de ajustare a pH-ului pentru a aduce pH-ul la aproximativ 8.5-8.9. Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru apos, apă, tampon tris(hidroximetil)aminometan (trometamină) şi unul sau mai mulţi agenţi de ajustare a pH-ului pentru a aduce pH-ul la aproximativ 8.5-8.9. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde una dintre compoziţiile indicate în Tabelul 2. Următoarele compoziţii sunt exemplificative şi identitatea şi concentraţia soluţiilor tampon pot fi ajustate în intervalul de aproximativ 0.001 M până la aproximativ 0.5 M şi mg/mL şi greutatea procentuală se ajustează în consecinţă.
Tabel 2. Compoziţii de tiosulfat de sodiu exemplificative (soluţie) Componentă Masă/Volum Molaritate Greutate procentuală Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M 8% Fosfat de sodiu, pH 6.5 1.4 mg/mL 0.01 M 0.12% Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M 8% Acid boric, pH 8.6-8.8 0.25 mg/mL 0.004 M 0.023% Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M 8% Glicină, pH 8.5-8.9 0.75 mg/mL 0.01 M 0.069% Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M 8% Tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9 1.21 mg/mL 0.01 M 0.11%
Într-un aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.1 M; aproximativ 0.2 M; aproximativ 0.3 M; aproximativ 0.4 M; aproximativ 0.5 M; aproximativ 0.6 M; aproximativ 0.7 M; aproximativ 0.8 M; aproximativ 0.9 M; aproximativ 1.0 M; aproximativ 1.1 M; aproximativ 1.2 M; aproximativ 1.3 M; aproximativ 1.4 M; aproximativ 1.5 M; aproximativ 1.6 M; aproximativ 1.7 M; aproximativ 1.8 M; aproximativ 1.9 M; sau aproximativ 2.0 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos.
Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 0.1 M până la aproximativ 2.0 M; aproximativ 0.1 M până la aproximativ 0.5 M; aproximativ 0.1 M până la aproximativ 0.6 M; aproximativ 0.1 M până la aproximativ 0.7 M; aproximativ 0.1 M până la aproximativ 0.8 M; aproximativ 0.1 M până la aproximativ 1.0 M; aproximativ 0.2 M până la aproximativ 0.5 M; aproximativ 0.2 M până la aproximativ 0.6 M; aproximativ 0.2 M până la aproximativ 0.7 M; aproximativ 0.2 M până la aproximativ 0.8 M; aproximativ 0.2 M până la aproximativ 1.0 M; aproximativ 0.3 M până la aproximativ 0.5 M; aproximativ 0.3 M până la aproximativ 0.6 M; aproximativ 0.3 M până la aproximativ 0.7 M; aproximativ 0.3 M până la aproximativ 0.8 M; aproximativ 0.3 M până la aproximativ 1.0 M; aproximativ 0.4 M până la aproximativ 0.5 M; aproximativ 0.4 M până la aproximativ 0.6 M; aproximativ 0.4 M până la aproximativ 0.7 M; aproximativ 0.4 M până la aproximativ 0.8 M; aproximativ 0.4 M până la aproximativ 1.0 M; aproximativ 0.5 M până la aproximativ 0.6 M; aproximativ 0.5 M până la aproximativ 0.7 M; aproximativ 0.5 M până la aproximativ 0.8 M; aproximativ 0.5 M până la aproximativ 1.0 M; aproximativ 0.6 M până la aproximativ 0.7 M; aproximativ 0.6 M până la aproximativ 0.8 M; sau aproximativ 0.6 M până la aproximativ 1.0 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos.
Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 20 mg/mL; aproximativ 40 mg/mL; aproximativ 60 mg/mL; aproximativ 80 mg/mL; aproximativ 100 mg/mL; aproximativ 120 mg/mL; aproximativ 140 mg/mL; aproximativ 160 mg/mL; aproximativ 180 mg/mL; aproximativ 200 mg/mL; aproximativ 220 mg/mL; aproximativ 240 mg/mL; aproximativ 260 mg/mL; aproximativ 280 mg/mL; aproximativ 300 mg/mL; sau aproximativ 320 mg/mL de tiosulfat de sodiu anhidru apos.
Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 10 mg/mL până la aproximativ 320 mg/mL; aproximativ 10 mg/mL până la aproximativ 80 mg/mL; aproximativ 10 mg/mL până la aproximativ 100 mg/mL; aproximativ 10 mg/mL până la aproximativ 110 mg/mL; aproximativ 10 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL; aproximativ 10 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL; aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 80 mg/mL; aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 100 mg/mL; aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 110 mg/mL; aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL; aproximativ 20 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL; aproximativ 30 mg/mL până la aproximativ 80 mg/mL; aproximativ 30 mg/mL până la aproximativ 100 mg/mL; aproximativ 30 mg/mL până la aproximativ 110 mg/mL; aproximativ 30 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL; aproximativ 30 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL; aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 80 mg/mL; aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 100 mg/mL; aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 110 mg/mL; aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL; aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL; aproximativ 60 mg/mL până la aproximativ 80 mg/mL; aproximativ 60 mg/mL până la aproximativ 100 mg/mL; aproximativ 60 mg/mL până la aproximativ 110 mg/mL; aproximativ 60 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL; aproximativ 60 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL; aproximativ 80 mg/mL până la aproximativ 100 mg/mL; aproximativ 80 mg/mL până la aproximativ 110 mg/mL; aproximativ 80 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL; aproximativ 80 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL; aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 110 mg/mL; aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 120 mg/mL; sau aproximativ 100 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL de tiosulfat de sodiu anhidru apos.
Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 1%; aproximativ 2%; aproximativ 4%; aproximativ 6%; aproximativ 8%; aproximativ 10%; aproximativ 12%; aproximativ 14%; aproximativ 16%; aproximativ 18%; aproximativ 20%; aproximativ 22%; aproximativ 24%; aproximativ 26%; aproximativ 28%; aproximativ 30%; sau aproximativ 32% din masă tiosulfat de sodiu anhidru apos.
Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 1% până la aproximativ 32%; aproximativ 1% până la aproximativ 8%; aproximativ 1% până la aproximativ 10%; aproximativ 1% până la aproximativ 11%; aproximativ 1% până la aproximativ 12%; aproximativ 1% până la aproximativ 16%; aproximativ 2% până la aproximativ 8%; aproximativ 2% până la aproximativ 10%; aproximativ 2% până la aproximativ 11%; aproximativ 2% până la aproximativ 12%; aproximativ 2% până la aproximativ 16%; aproximativ 3% până la aproximativ 8%; aproximativ 3% până la aproximativ 10%; aproximativ 3% până la aproximativ 11%; aproximativ 3% până la aproximativ 12%; aproximativ 3% până la aproximativ 16%; aproximativ 4% până la aproximativ 8%; aproximativ 4% până la aproximativ 10%; aproximativ 4% până la aproximativ 11%; aproximativ 4% până la aproximativ 12%; aproximativ 4% până la aproximativ 16%; aproximativ 6% până la aproximativ 8%; aproximativ 6% până la aproximativ 10%; aproximativ 6% până la aproximativ 11%; aproximativ 6% până la aproximativ 12%; aproximativ 6% până la aproximativ 16%; aproximativ 8% până la aproximativ 10%; aproximativ 8% până la aproximativ 11%; aproximativ 8% până la aproximativ 12%; aproximativ 8% până la aproximativ 16%; aproximativ 10% până la aproximativ 11%; aproximativ 10% până la aproximativ 12%; sau aproximativ 10% până la aproximativ 16% din masă tiosulfat de sodiu anhidru apos.
Compoziţiile din invenţie cuprind tiosulfat de sodiu anhidru apos conform revendicărilor.
Într-un aspect descris în prezenta, compoziţia cuprinde una sau mai multe soluţii tampon. Soluţiile tampon tipice sunt soluţii tampon acceptabile farmaceutic. Într-un aspect una sau mai multe soluţii tampon cuprind acid acetic, acid acetilsalicilic, acid adipic, acid alginic, acid ascorbic, acid aspartic, acid benzoic, acid benzensulfonic, acid bisulfic, acid boric, acid butanoic, acid butiric, acid camforic, acid camforsulfonic, acid carbonic, acid citric, acid ciclopentanpropionic, acid digluconic, acid dodecilsulfic, acid etansulfonic, acid formic, acid fumaric, acid gliceric, acid glicerofosforic, glicină, gli-glicină, acid gluco heptanoic, acid gluconic, acid glutamic, acid glutaric, acid glicolic, acid hemisulfic, acid heptanoic, acid hexanoic, acid hipuric, acid bromhidric, acid clorhidric, acid iodhidric, acid hidroxietansulfonic, acid lactic, acid maleic, acid malic, acid malonic, acid mandelic, acid metansulfonic, acid mucic, acid naftalensulfonic, acid naftilic, acid nicotinic, acid azotos, acid oxalic, pelargonic, acid fosforic, acid propionic, acid piruvic, zaharină, acid salicilic, acid sorbic, acid succinic, acid sulfuric, acid tartaric, acid tiocianic, acid tioglicolic, acid tiosulfuric, acid tosilic, acid undecilenic, MES, bis-tris metan, ADA, ACES, bis-tris propan, PIPES, MOPSO, clorură de colamină, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, acetamido glicină, TAPSO, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS, HEPPS, tricină, tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), glicinamidă, glicilglicină, HEPBS, bicină, TAPS, AMPB, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS, CABS, combinaţii sau săruri ale acestora. Într-un aspect, soluţia tampon cuprinde unul sau mai multe dintre fosfat, sulfat, carbonat, format, acetat, propionat, butanoat, lactat, glicină, maleat, piruvat, citrat, aconitat, isocitrat, α-ketoglutarat, succinat, fumarat, malat, oxaloacetat, aspartat, glutamat, tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), combinaţii sau săruri ale acestora. Într-un aspect, soluţia tampon este fosfat, glicină, tris(hidroximetil)aminometan (trometamină) sau borat. Într-un aspect, soluţia tampon este borat. Într-un aspect, soluţia tampon este fosfat. Într-un aspect, soluţia tampon este glicină. Într-un aspect, soluţia tampon este tris(hidroximetil)aminometan (trometamină).
Într-un alt aspect, una sau mai multe soluţii tampon au o concentraţie de aproximativ 0.001 M până la aproximativ 0.5 M. Într-un aspect, una sau mai multe soluţii tampon au o concentraţie de aproximativ 0.005 M până la aproximativ 0.2 M; aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.1 M; aproximativ 0.005 M până la aproximativ 0.05 M; aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M; sau aproximativ 0.005 M până la aproximativ 0.01 M. Într-un aspect, una sau mai multe soluţii tampon au o concentraţie de aproximativ 0.005 M; aproximativ 0.075 M; aproximativ 0.01 M; aproximativ 0.02 M; aproximativ 0.05 M, aproximativ 0.1 M; aproximativ 0.2 M sau aproximativ 0.5 M. Într-un aspect, una sau mai multe soluţii tampon au o concentraţie de aproximativ 0.01 M. Într-un alt aspect, una sau mai multe soluţii tampon au o concentraţie de aproximativ 0.05 M.
Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde una sau mai multe soluţii tampon titrate cu unul
sau mai mulţi acizi sau baze acceptabili farmaceutic pentru a ajusta pH-ul. Într-un aspect, pH-ul compoziţiei este aproximativ 2 până la aproximativ 10; aproximativ 3 până la aproximativ 9; aproximativ 4 până la aproximativ 8; aproximativ 4 până la aproximativ 7; aproximativ 4 până la aproximativ 6; aproximativ 5 până la aproximativ 6; aproximativ 5 până la aproximativ 7; aproximativ 5 până la aproximativ 8; aproximativ 6.0 până la aproximativ 6.5; aproximativ 6 până la aproximativ 7; aproximativ 6.5 până la aproximativ 7; sau aproximativ 6 până la aproximativ 8. Într-un aspect pH-ul compoziţiei este aproximativ 5.0; aproximativ 5.5; aproximativ 6.0; aproximativ 6.1, aproximativ 6.2, aproximativ 6.3, aproximativ 6.4, aproximativ 6.5, aproximativ 6.6, aproximativ 6.7, aproximativ 6.8, aproximativ 6.9; aproximativ 7.0; sau aproximativ 7.5. Într-un aspect, pH-ul compoziţiei este aproximativ 6.5.
Într-un alt aspect, compoziţia cuprinde una sau mai multe soluţii tampon titrate cu unul sau mai mulţi acizi sau baze acceptabili farmaceutic pentru a ajusta pH-ul la aproximativ 6.5. În mod tipic, acidul şi baza sunt selectate în funcţie de soluţia tampon şi ionii existenţi în soluţie. Într-un aspect, pH-ul este ridicat adăugând o grupă IA hidroxid. Într-un aspect, hidroxidul poate fi hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu. Într-un alt aspect, pH-ul este coborât adăugând un acid (i.e., un doantor de protoni). Se poate folosi orice acid acceptabil farmaceutic. Într-un aspect, acidul este acid fosforic. Într-un alt aspect, acidul este acid clorhidric. Într-un aspect, se adaugă atât hidroxid de sodiu, cât şi acid clorhidric (sau acid fosforic) în compoziţie pentru a titra pH-ul la aproximativ 6.5.
Compoziţiile din invenţie cuprind acid boric sau o sare a acestuia sau tampon borat conform revendicărilor.
Se descrie în prezenta o compoziţie farmaceutică indicată în Tabelul 3.
Tabel 3. Compoziţii de tiosulfat de sodiu exemplificative Componentă Masă/Volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Fosfat de sodiu, monobazic, monohidrat 1.23 mg/mL 0.0087 M Fosfat de sodiu, dibazic, anhidru 0.16 mg/mL 0.0012 M Tampon fosfat total 1.39 mg/mL 0.01 M Acid clorhidric sau acid fosforic q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 6.0-8.0 Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Acid boric 0.25 mg/mL 0.004 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.6-8.8 Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Glicină 0.75 mg/mL 0.01 M Acid clorhidric q.s. q.s. NaOH q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9 Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Tris(hidroximetil)aminometan (Trometan) 1.21 mg/mL 0.01 M Acid clorhidric q.s. q.s. NaOH q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.25 M până la aproximativ 1.0 M tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 1.0 mM până la aproximativ 500 mM tampon, pH 5 până la 9, şi apă. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 1.4 mg/mL tampon fosfat, pH 5 până la 8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 4% până la aproximativ 16% tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.14% tampon fosfat de sodiu pH 5 până la 8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.25 mg/mL tampon borat, pH 6 până la 9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 4% până la aproximativ 16% tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.023% tampon borat, pH 6 până la 9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.75 mg/mL tampon glicină, pH 6 până la 9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 4% până la aproximativ 16% tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.069% tampon glicină, pH 6 până la 9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 40 mg/mL până la aproximativ 160 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 1.21 mg/mL tampon tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 6 până la 9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 4% până la aproximativ 16% tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.11% tampon tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 6 până la 9, şi apă.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 80 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 1.4 mg/mL fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 8% tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.14% fosfat de sodiu, pH 6.5.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.004 M acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 80 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.25 mg/mL acid boric, pH 8.6-8.8, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 8% tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.023% acid boric, pH 8.6-8.8.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 80 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.75 mg/mL până la aproximativ 3.8 mg/mL glicină, pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 8% tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.069% până la aproximativ 0.35% glicină, pH 8.5-8.9.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 0.5 M tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M până la aproximativ 0.05 M tris(hidroximetil) aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 80 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 1.2 mg/mL până la aproximativ 3.6 mg/mL tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9, şi apă. Într-un alt aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 8% tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.1% până la aproximativ 0.33% tris(hidroximetil)aminometan (trometamină), pH 8.5-8.9.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde un tiosulfat de sodiu apos şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde un tiosulfat de sodiu apos şi una sau mai multe soluţii tampon acceptabile farmaceutic. Într-un aspect, pH-ul compoziţiei farmaceutice este între 4 şi 8. Într-un alt aspect, pH-ul compoziţiei farmaceutice este între 5 şi 7. Într-un alt aspect, pH-ul compoziţiei farmaceutice este între 6 şi 7. Într-un alt aspect, pH-ul compoziţiei farmaceutice este între 6 şi 8. Într-un alt aspect, pH-ul compoziţiei farmaceutice este aproximativ 6. Într-un alt aspect, pH-ul compoziţiei farmaceutice este aproximativ 6.5. Într-un alt aspect, pH-ul compoziţiei farmaceutice este aproximativ 7. Într-un alt aspect, pH-ul compoziţiei farmaceutice este aproximativ 7.5.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu apos, una sau mai multe soluţii tampon acceptabile farmaceutic şi una sau mai multe săruri. Într-un aspect una sau mai multe săruri cuprind clorură de sodiu, clorură de potasiu, clorură de magneziu, clorură de calciu, sulfat de sodiu, sulfat de potasiu, sulfat de magneziu, sulfat de calciu, clorură de amoniu, carbonat de amoniu, fosfat de amoniu, sulfat de amoniu, citrat de potasiu, fosfat de potasiu, lactat de potasiu, acetat de sodiu, citrat de sodiu, lactat de sodiu, fosfat de sodiu, orintre altele. Într-un aspect, concentraţia uneia sau mai multor săruri este de la aproximativ 0.001 M la aproximativ 0.5 M. Într-un alt aspect, concentraţia uneia sau mai multor săruri este aproximativ 0.001 M, aproximativ 0.005 M, aproximativ 0.01 M, aproximativ 0.05 M, aproximativ 0.1 M, aproximativ 0.2 M sau aproximativ 0.5 M. Într-un aspect, concentraţia uneia sau mai multor săruri este aproximativ 0.05 M până la aproximativ 0.2 M.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică ce cuprinde o soluţie apoasă de aproximativ 0.2 M până la aproximativ 2 M de tiosulfat de sodiu, aproximativ 0.001 M până la aproximativ 0.05 M un tampon acceptabil farmaceutic şi aproximativ 0.005 M până la aproximativ 0.05 M o sare acceptabilă farmaceutic. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică are un pH de aproximativ 6 până la 8. Într-un aspect, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 1 M de tiosulfat de sodiu, aproximativ 0.05 M un tampon acceptabil farmaceutic şi aproximativ 0.05 M o sare acceptabilă farmaceutic şi un pH de aproximativ 6 până la 8.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică de tiosulfat de sodiu care nu cuprinde în esenţă ioni de borat. Într-un aspect, compoziţia de tiosulfat de sodiu cuprinde mai puţin de 1%, mai puţin de 0.5%, mai puţin de 0.2%, mai puţin de 0.1%, mai puţin de 0.05% sau mai puţin de 0.001% ioni de borat. Într-un aspect, compoziţia de tiosulfat de sodiu cuprinde ioni de fosfat în loc de ioni de borat.
Un alt aspect este o metodă de preparare a unei compoziţii farmaceutice de tiosulfat de sodiu. Într-un aspect, această compoziţie se prepară prin: (i) combinarea tiosulfatului de sodiu cu un solvent şi, opţional, unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic; (ii) transferul unei singure doze sau mai multor doze de lichid sau suspensie în recipiente adecvate; şi (iii) sigilarea recipientelor. Într-un aspect, lichidul sau suspensia se filtrează şi/sau se sterilizează înainte sau după transferul în recipiente adecvate. Într-un aspect, recipientul este o fiolă injectabilă sau o seringă.
Un aspect este o metodă de preparare a unei compoziţii cuprinzând tiosulfat de sodiu anhidru care cuprinde combinarea sulfatului de sodiu anhidru cu una sau mai multe soluţii tampon şi un solvent. Metoda mai cuprinde ajustarea pH-ului cu acizi sau baze acceptabile farmaceutic. Într-un aspect, soluţia tampon este fosfat de sodiu şi acidlu şi baza sunt acid clorhidric şi hidroxid de sodiu. Metoda cuprinde de asemenea filtrarea soluţiei şi transferul soluţiei în recipiente adecvate, sigilarea recipientelor şi sterilizarea compoziţiei. Într-un aspect, compoziţia este sterilizată prin filtrare şi autoclavizare.
Un alt aspect este o compoziţie cuprinzând tiosulfat de sodiu anhidru preparată prin metoda descrisă în prezenta. Un alt aspect este un mijloc de preparare a unei compoziţii cuprinzând tiosulfat de sodiu anhidru.
În prezenta se descrie de asemenea o compoziţie farmaceutică dintre compoziţiile STS descrise în prezenta. Compoziţiile farmaceutice pot cuprinde unul sau mai mulţi excipienţi, cum ar fi:
(i) Agenţi de tamponare: soluţii tampon tolerate fiziologic pentru menţinerea pH-ului într-un interval dorit, cum ar fi fosfat de sodiu, bicarbonat, succinat, histidină, citrat şi acetat, sulfat, nitrat, clorură, piruvat. Se pot folosi şi antiacide cum ar fi Mg(OH)2 sau ZnCO3. Capacitatea de tamponare poate fi ajustată în funcţie de condiţiile cele mai sensibile la stabilitatea pH.
(ii) Agenţi de modificare a izotonicităţii: pentru minimizarea durerii care poate rezulta din deteriorarea celulară cauzată de diferenţele de presiune osmotică la locul de injectare. Exemple ale acestora sunt glicerina şi clorura de sodiu. Concentraţiile eficiente pot fi determinate prin osmometrie folosind o osmolalitate implicită de 285-315 mOsmol/kg pentru ser.
(iii) Conservanţi şi/sau antimicrobieni: preparatele parenterale în doze multiple pot necesita adăugarea de conservanţi la o concentraţie suficientă pentru a minimiza riscul de infectare a subiecţilor la injectare, fiind stabilite cerinţe de reglementare corespunzătoare. Conservanţii tipici includ m-crezol, fenol, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, clorobutanol, alcool benzilic, nitrat fenilmercuric, timerosol, acid sorbic, sorbat de potasiu, acid benzoic, clorocrezol şi clorură de benzalconiu.
(iv) Stabilizatori: stabilizarea se realizează prin întărirea forţelor de stabilizare a proteinelor, prin destabilizarea stării denaturate sau prin legarea directă a excipienţilor de proteină. Stabilizatorii pot fi aminoacizi precum alanină, arginină, acid aspartic, glicină, histidină, lizină, prolină, zaharuri precum glucoză, zaharoză, trehaloză, polioli cum ar fi glicerol, manitol, sorbitol, săruri cum ar fi fosfat de potasiu, sulfat de sodiu, agenţi de chelare precum EDTA, hexafosfat, liganzi cum ar fi ioni metalici divalenţi (zinc, calciu etc.), alte săruri sau molecule organice cum ar fi derivaţi fenolici. În plus, se pot utiliza oligomeri sau polimeri precum ciclodextrine, dextran, dendrimeri, polietilenglicol, polivinilpirolidonă, protamină sau albumină serică umană.
(v) Agenţi anti-adsorbţie: în principal se utilizează surfactanţi ionici sau neionici sau alte proteine sau polimeri solubili pentru a acoperi sau a se adsorbi competitiv pe suprafaţa interioară a recipientului compoziţiei, de ex., poloxamer (Pluronic F-68), PEG dodecil eter (Brij 35), polisorbat 20 şi 80, dextran, polietilenglicol, PEG-polihistidină, BSA şi HSA şi gelatine. Concentraţia şi tipul de excipient depind de efectul care trebuie evitat, dar, de obicei, la interfaţă se formează un monostrat de surfactant chiar deasupra valorii CMC.
(vi) Liofilizare sau crioprotectori: în timpul liofilizării sau uscării prin pulverizare, excipienţii pot contracara efectele destabilizatoare cauzate de ruperea legăturilor de hidrogen şi îndepărtarea apei. În acest scop, se pot utiliza zaharuri şi polioli, dar s-au observat efecte pozitive corespunzătoare şi pentru surfactanţi, aminoacizi, solvenţi neapoşi şi alte peptide. Trehaloza este deosebit de eficientă în reducerea agregării induse de umiditate şi îmbunătăţeşte de asemenea stabilitatea termică posibil cauzată de expunerea grupelor hidrofobe proteice la apă. Se pot folosi şi manitol şi zaharoză ca agent de liofilizare/crioprotector unic sau în combinaţie acolo unde se ştie că raporturile mai mari de manitol sau zaharoză cresc stabilitatea fizică a unei turte liofilizate. Manitolul poate fi de asemenea combinat cu trehaloză. Trehaloza poate fi de asemenea combinată cu sorbitol sau sorbitolul poate fi utilizat ca agent protector unic. Se pot utiliza şi amidon sau derivaţi de amidon.
(vii) Agenţi de protecţie împotriva oxidării: antioxidanţi precum acid ascorbic, ectoină, metionină, glutation, monotioglicerol, morină, polietilenimină (PEI), galat de propil, vitamina E, agenţi de chelare precum acid citric, EDTA, hexafosfat, acid tioglicolic.
(viii) Vâscozifianţi sau agenţi de creştere a vâscozităţii: întârzie sedimentarea particulelor în fiolă şi seringă şi se utilizează pentru a facilita amestecarea şi resuspendarea particulelor şi pentru a face suspensia mai uşor de injectat (i.e., forţă redusă asupra pistonului seringii). Vâscozifianţii sau agenţii de creştere a vâscozităţii adecvaţi sunt, de exemplu, vâscozifianţi carbomer precum Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivaţi de celuloză precum hidroxipropilmetilceluloza (hipromeloză, HPMC) sau dietilaminoetilceluloza (DEAE sau DEAE-C), silicat de magneziu coloidal (Veegum) sau silicat de sodiu, gel cu hidroxiapatită, gel cu fosfat tricalcic, xantani, carrageenani precum Satiagum UTC 30, acizi poli(hidroxi) alifatici, cum ar fi acid poli(D,L- sau L-lactic) (PLA) şi acid poli(glicolic) (PGA) şi copolimerii lor (PLGA), terpolimeri de D,L-lactid, glicolid şi caprolactonă, poloxameri, blocuri poli(oxietilenice) hidrofile şi blocuri poli(oxipropilenice) hidrofobe pentru a alcătui un tribloc de poli(oxietilenă)-poli(oxipropilenă)-poli(oxietilenă) (de ex., Pluronic™), copolimer polieterester, cum ar fi un copolimer polietilen glicol tereftalat/polibutilen tereftalat, sucroză acetat isobutirat (SAIB), dextran sau derivaţii săi, combinaţii de dextrani şi PEG, polidimetilsiloxan, colagen, chitosan, alcool polivinilic (PVA) şi derivaţi, polialchilimide, poli (acrilamid-co-dialildimetil amoniu (DADMA)), polivinilpirolidonă (PVP), glicozaminoglicani (GAG) cum ar fi dermatan sulfat, condroitin sulfat, keratan sulfat, heparină, heparan sulfat, hialuronan, tribloc ABA sau copolimeri bloc AB alcătuiţi din blocuri A hidrofobe, cum ar fi polilactid (PLA) sau poli(lactid-co-glicolid) (PLGA) şi blocuri B hidrofile, cum ar fi polietilen glicol (PEG) sau polivinil pirolidonă. Aceşti copolimeri bloc, precum şi poloxamerii menţionaţi mai sus, pot prezenta un comportament de gelifiere termică inversă (stare fluidă la temperatura camerei pentru a facilita administrarea şi stare de gel peste temperatura de tranziţie sol-gel la temperatura corpului după injectare).
(ix) Agenţi de difuzie: modifică permeabilitatea ţesutului conjunctiv prin hidroliza componentelor matricei extracelulare în spaţiul interstiţial, cum ar fi, nelimitativ, acid hialuronic, o polizaharidă găsită în spaţiul intercelular al ţesutului conjunctiv. Un agent de dispersare cum ar fi, nelimitativ, hialuronidaza, scade temporar vâscozitatea matricei extracelulare şi susţine difuzia medicamentelor injectate.
(x) Alţi agenţi auxiliari: cum ar fi umectanţi, modificatori de vâscozitate, antibiotice, hialuronidază. Acizii şi bazele precum acid clorhidric şi hidroxid de sodiu sunt agenţi auxiliari necesari pentru ajustarea pH-ului în timpul preparării.
Lista de mai sus nu este exclusivă, ci doar reprezentativă pentru clasele de excipienţi şi excipienţii specifici care pot fi utilizaţi în compoziţia farmaceutică descrisă în prezenta.
Compoziţia STS poate fi prevăzută ca un lichid, o suspensie sau ca o compoziţie uscată.
Într-un aspect, compoziţia STS este o compoziţie lichidă sterilă. Compoziţia poate fi administrată intravenos prin venepunctură directă sau folosind un cateter intravenos.
Într-un aspect, compoziţia farmaceutică este o soluţie sterilă.
Într-un alt aspect, compoziţia STS este o compoziţie uscată. Metodele de uscare adecvate sunt, de exemplu, uscare prin pulverizare şi liofilizare (uscare prin congelare). Într-un aspect, compoziţia STS este preparată ca o soluţie şi poi uscată prin liofilizare. Într-un alt aspect, compoziţia este preparată ca o o compoziţie uscată reconstituită imediat înaintea utilizării cu apă pentru injecţie sterilă, după care este administrată intravenos prin venepunctură directă sau folosind un cateter intravenos.
Într-un alt aspect, compoziţia este o compoziţie uscată sau liofilizată care poate fi reconstituită cu apă pentru injecţie sterilă, PBS, ser fiziologic sau o altă soluţie compatibilă parenteral, sterilă, pentru a produce o soluţie adecvată pentru injecţie. Într-un aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 20 mg până la 32 g de tiosulfat de sodiu anhidru. Într-un aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 98% din masă tiosulfat de sodiu anhidru. Într-un aspect, compoziţia cuprinde aproximativ 1% până la 2% din masă una sau mai multe soluţii tampon. La adăugarea unei cantităţi specificate de apă pentru injecţie sterilă, compoziţia uscată sau liofilizată reconstituită cuprinde aproximativ 0.5 M tiosulfat de sodiu anhidru apos, aproximativ 0.01 M
fosfat de sodiu, pH 6.5, şi apă.
Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare prin injecţie includ soluţii apoase sterile, suspensii sau dispersii şi pulberi sterile sau liofilizate pentru prepararea extemporanee a soluţiilor sau dispersiilor injectabile sterile.
Pentru administrare intravenoasă, solvenţii adecvaţi includ apă sterilă pentru injecţie, ser fiziologic tamponat cu fosfat (PBS), ser fiziologic sau soluţie Ringer. În toate cazurile, compoziţia trebuie să fie sterilă şi fluidă astfel încât să existe un pasaj uşor. Compoziţiile farmaceutice preferate sunt stabile în condiţiile de preparare şi depozitare şi trebuie conservate împotriva acţiunii contaminante a microorganismelor precum bacterii şi ciuperci. În general, solventul sau vehiculul relevant poate fi un solvent sau un mediu de dispersie care conţine, de exemplu, apă, soluţii tampon, etanol, poliol (de exemplu, glicerol, propilenglicol şi polietilenglicol lichid etc.) şi amestecuri adecvate ale acestora. Prevenirea acţiunii microorganismelor poate fi realizată folosind diferiţi agenţi antibacterieni şi antifungici, de exemplu, parabeni, clorobutanol, fenol, acid ascorbic, timerosal etc.. În multe cazuri, va fi preferabil să se includă în compoziţie agenţi izotonici, de exemplu, zaharuri, polialcooli precum manitol, aminoacizi, sorbitol, clorură de sodiu sau combinaţii ale acestora.
Anumite compoziţii injectabile sunt soluţii sau suspensii apoase izotonice, iar supozitoarele sunt preparate în mod avantajos din emulsii sau suspensii grase. Aceste compoziţii pot fi sterilizate şi/sau pot conţine adjuvanţi, cum ar fi agenţi de conservare, stabilizare, umectare sau emulgare, acceleratori de soluţie, săruri de reglare a presiunii osmotice şi/sau soluţii tampon. În plus, pot conţine şi alte substanţe cu valoare terapeutică. Compoziţiile respective se prepară conform metodelor convenţionale de amestecare, granulare sau acoperire şi pot conţine aproximativ 0.1-75% sau aproximativ 1-50% ingredient activ. Într-un aspect descris în prezenta, compoziţia cuprinde aproximativ 7.5% ingredient activ, tiosulfat de sodiu anhidru apos. Ca o compoziţie uscată adecvată pentru reconstituire, compoziţia poate cuprinde până la 98% tiosulfat de sodiu.
Soluţiile sau suspensiile injectabile sterile pot fi preparate prin încorporarea tiosulfatului de sodiu în cantitatea necesară într-un solvent adecvat cu unul sau o combinaţie de ingrediente, după cum este necesar, urmată de filtrare şi/sau sterilizare. În general, soluţiile sau suspensiile se prepară prin încorporarea compusului activ într-un vehicul steril, cum ar fi apă sterilă sau PBS, şi orice excipienţi. Într-un aspect, sterilizarea se realizează prin autoclavizarea compoziţiei finale într-o fiolă pentru injecţie. În cazul pulberilor sterile pentru prepararea soluţiilor injectabile sterile, metodele de preparare preferate sunt uscarea în vid şi liofilizarea, care produc o pulbere a ingredientului activ plus orice excipienţi suplimentari dintr-o soluţie a acestuia filtrată anterior steril.
Sunt posibile şi mijloace de administrare transmucozală sau transdermică. Compoziţiile adecvate pentru aplicare transdermică includ o cantitate eficientă a unui agent biologic activ cu un vehicul adecvat. Vehiculele adecvate pentru administrare transdermică includ solvenţi absorbabili farmacologic acceptabili pentru a facilita trecerea prin pielea gazdei. De exemplu, dispozitivele transdermice au forma unui bandaj cuprinzând un element de suport, un rezervor care conţine compusul, opţional cu vehicule, opţional o barieră de control al vitezei pentru a elibera compusul în pielea gazdei la o viteză controlată şi predeterminată pe o perioadă prelungită de timp şi mijloace de fixare a dispozitivului pe piele.
Compoziţiile adecvate pentru aplicare topică, de ex., pe piele, ochi sau articulaţii, includ soluţii apoase, suspensii, unguente, creme, geluri sau forme pulverizabile, de ex., pentru administrare prin aerosoli sau similar. Astfel de sisteme de administrare topică vor fi adecvate în special pentru aplicarea dermică. Prin urmare, sunt deosebit de adecvate pentru utilizare în forme topice, inclusiv cosmetice, bine cunoscute în domeniu. Acestea pot conţine solubilizatori, stabilizatori, agenţi de creştere a tonicităţii, soluţii tampon sau conservanţi.
În sensul folosit în prezenta, o aplicare topică se poate referi şi la inhalare sau o aplicare intranazală. Acestea pot fi administrate în mod convenabil sub formă de pulbere uscată (individual, ca un amestec, de exemplu un amestec uscat cu lactoză, sau o particulă de componente mixte, de exemplu cu fosfolipide) dintr-un inhalator de pulbere uscată sau pulverizare de aerosoli dintr-un recipient sub presiune, pompă, spray, atomizor sau nebulizator, cu sau fără utilizarea unui gaz propulsor adecvat.
Se descriu de asemenea în prezenta compoziţii farmaceutice şi forme de dozaj cuprinzând unul sau mai mulţi agenţi care reduc viteza de descompunere a compoziţiilor descrise în prezenta ca ingrediente active. Aceşti agenţi, denumiţi în prezenta "stabilizatori", includ, nelimitativ, antioxidanţi cum ar fi acid ascorbic, soluţii tampon pentru pH, săruri, zaharuri etc..
Un alt aspect descris în prezenta este o compoziţie farmaceutică ce cuprinde tiosulfat de sodiu anhidru. Într-un aspect, compoziţia cuprinde oricare dintre formele prezentate în tabelele sau exemplele descrise în prezenta. Oricare dintre componentele compoziţiilor descrise în prezenta, indicate în tabele sau ilustrate în exemple, pot fi crescute, reduse, combinate, substituite sau omise pentru a obţine o compoziţie reprezentând aproximativ 100% în greutate.
Cantitatea eficientă a unui ingredient farmaceutic activ administrat terapeutic va depinde, de exemplu, de contextul şi obiectivele terapeutice. Un specialist în domeniu va înţelege că nivelurile de dozaj adecvate pentru tratament vor varia, parţial, în funcţie de concentraţia compoziţiei STS, regimul de dozaj pentru care se utilizează compoziţia STS, calea de administrare şi dimensiunea subiectului (greutatea corporală sau suprafaţa corporală) şi starea (vârsta şi starea generală de sănătate) a pacientului. În consecinţă, clinicianul poate să titreze doza şi să modifice calea de administrare pentru a obţine efectul terapeutic optim.
Frecvenţa dozajului va depinde de parametrii farmacocinetici ai agentului terapeutic încorporat în compoziţia STS utilizată. Compoziţia poate fi administrată ca o singură doză, ca două sau mai multe doze (care pot conţine sau nu aceeaşi cantitate din molecula dorită) în timp sau ca o perfuzie continuă prin intermediul unui dispozitiv de implantare sau cateter. Ajustarea suplimentară a dozajului adecvat este efectuată în mod obişnuit de către specialiştii în domeniu şi se încadrează în sfera sarcinilor efectuate în mod obişnuit de aceştia. Dozajele adecvate pot fi stabilite prin utilizarea datelor doză-răspuns adecvate.
Tiosulfatul de sodiu se poate administra, de exemplu, 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× sau chiar de mai multe ori pe zi. Se pot administra una sau mai multe doze, de exemplu, timp de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 zile sau chiar mai mult. Se pot administra una sau mai multe doze, de exemplu, timp de 1, 2, 3, 4 săptămâni sau chiar mai mult. Se pot administra una sau mai multe doze, de exemplu, timp de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 luni, 1 an, 2 ani, 3 ani, 4 ani, 5 ani, peste 5 ani, un deceniu, mai multe decenii sau chiar mai mult. Se pot administra una sau mai multe doze la un interval regulat până când subiectul sau subiectul care are nevoie de acestea nu necesită tratament, profilaxie sau ameliorarea ototoxicităţii.
Într-un aspect, compoziţia farmaceutică descrisă în prezenta se administrează în una sau mai multe doze simultan. De exemplu, se administrează două sau mai multe doze identice în acelaşi timp. Într-un alt aspect, se administrează două sau mai multe doze diferite în acelaşi timp. Aceste doze duble sau diferite simultane pot fi utilizate pentru a furniza o cantitate eficientă de compoziţie farmaceutică unui subiect care are nevoie de aceasta.
Într-un alt aspect, compoziţiile farmaceutice descrise în prezenta pot fi utilizate pentru a trata, preveni, întârzia avansarea, întârzia debutul, ameliora, reduce simptomele sau profilaxia ototoxicităţii.
Într-un aspect, compoziţia STS este suficient dozată în compoziţie pentru a furniza cantităţi eficiente terapeutic de tiosulfat de sodiu într-o singură aplicare. Într-un aspect, o singură aplicare a compoziţiei STS este suficientă pentru aproximativ 1 zi, aproximativ 2 zile, aproximativ 3 zile, aproximativ 4 zile, aproximativ 5 zile, aproximativ 1 săptămână, aproximativ 2 săptămâni, aproximativ 3 săptămâni, aproximativ 4 săptămâni, o lună, 2 luni, 3 luni, 4 luni, 6 luni, 9 luni, un an, 2 ani, 3 ani, 4 ani sau chiar mai mult.
Expresiile şi termenii "se poate administra prin injecţie", "injectabil" sau "injectabilitate" se referă la o combinaţie de factori, cum ar fi o anumită forţă aplicată pe pistonul unei seringi conţinând compoziţiile STS descrise în prezenta, dizolvate într-un lichid la o anumită concentraţie (g/v) şi la o anumită temperatură, un ac cu un anumit diametru interior conectat la ieşirea seringii şi timpul necesar pentru extrudarea unui anumit volum al compoziţiilor STS din seringă prin ac.
Într-un aspect, compoziţia STS este furnizată ca o singură doză, ceea ce înseamnă că recipientul în care este furnizată conţine o doză farmaceutică.
Într-un alt aspect, compoziţia este furnizată ca o compoziţie cu doze multiple, ceea ce înseamnă că conţine mai mult de o doză terapeutică. De preferinţă, o compoziţie cu doze multiple conţine cel puţin 2 doze. Aceste compoziţii STS cu doze multiple pot fi utilizate pentru subiecţi diferiţi care au nevoie de acestea sau sunt destinate utilizării pentru un singur subiect, dozele rămase fiind depozitate după aplicarea primei doze până când sunt necesare.
Într-un alt aspect, compoziţia STS este conţinută în unul sau mai multe recipiente. Pentru compoziţii lichide sau în suspensie, recipientul este de preferinţă o seringă cu o singură cameră. Pentru compoziţii uscate, recipientul este de preferinţă o seringă cu cameră dublă. Compoziţia uscată este prevăzută într-o primă cameră a seringii cu cameră dublă, iar soluţia de reconstituire este prevăzută într-o a doua cameră a seringii cu cameră dublă.
Înainte de administrarea compoziţiei STS uscate la un subiect care are nevoie de aceasta, compoziţia uscată este reconstituită. Reconstituirea poate avea loc în recipientul în care este furnizată compoziţia STS uscată, cum ar fi într-o fiolă, seringă, seringă cu două camere, flacon sau cartuş. Reconstituirea se realizează prin adăugarea unei cantităţi predefinite de soluţie de reconstituire în compoziţia uscată. Soluţiile de reconstituire sunt lichide sterile, cum ar fi apă pentru injecţii, ser fiziologic tamponat cu fosfat, soluţie salină izotonică sau alte soluţii tampon, care pot conţine alţi excipienţi, cum ar fi conservanţi şi/sau antimicrobieni, cum ar fi, de exemplu, alcool benzilic şi crezol. De preferinţă, soluţia de reconstituire este apă sterilă pentru injecţii. Alternativ, soluţia de reconstituire este soluţie salină tamponată cu fosfat sterilă (PBS) sau ser fiziologic.
Un alt aspect este o metodă de preparare a unei compoziţii reconstituite cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-o compoziţie STS şi, opţional, unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic, metoda cuprinzând etapa de contact al compoziţiei cu un volum de vehicul de reconstituire. Compoziţia STS reconstituită poate fi apoi administrată prin injecţie sau alte căi.
Un alt aspect este o compoziţie reconstituită cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-o compoziţie STS, un vehicul de reconstituire şi, opţional, unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Un alt aspect este o seringă preumplută cuprinzând o soluţie sau o suspensie care conţine o cantitate eficientă terapeutic dintr-o compoziţie STS şi opţional unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. Într-un aspect, seringa este umplută cu între aproximativ 0.01 mL şi aproximativ 5 mL de compoziţie STS descrisă în prezenta. Într-un aspect, seringa este umplută cu între aproximativ 0.05 mL şi aproximativ 5 mL, între aproximativ 1 mL şi aproximativ 2 mL, între aproximativ 0.1 mL şi aproximativ 0.15 mL, între aproximativ 0.1 mL, aproximativ 0.5 mL, între aproximativ 0.15 mL şi aproximativ 0.175 mL sau aproximativ 0.5 până la aproximativ 5 mL. Într-un aspect, seringa este umplută cu 0.165 mL de compoziţie STS descrisă în prezenta. În unele aspecte, o seringă este umplută cu aproximativ 0.01 mL, aproximativ 0.02 mL, aproximativ 0.03 mL, aproximativ 0.04 mL, aproximativ 0.05 mL, aproximativ 0.06 mL, aproximativ 0.07 mL, aproximativ 0.08 mL, aproximativ 0.09 mL, aproximativ 0.1 mL, aproximativ 0.2 mL, aproximativ 0.3 mL, aproximativ 0.4 mL, aproximativ 0.5 mL, aproximativ 0.6 mL, aproximativ 0.7 mL, aproximativ 0.8 mL, aproximativ 0.9 mL, aproximativ 1 mL, aproximativ 1.2 mL, aproximativ 1.5 mL, aproximativ 1.75 mL, aproximativ 2 mL, aproximativ 2.5 mL, aproximativ 3 mL, aproximativ 4 mL sau aproximativ 5 mL de compoziţie STS descrisă în prezenta. O seringă este adesea umplută cu o doză mai mare decât cea dorită pentru administrare la pacient pentru a ţine cont de risipa cauzată de "spaţiul mort" din interiorul seringii şi acului. De asemenea, poate exista o cantitate predeterminată de risipă atunci când seringa este pregătită de medic, astfel încât să fie gata de injectare pacientului.
Într-un aspect, o seringă este umplută cu un volum de dozaj (de ex., volumul de
medicament prevăzut pentru administrare pacientului) între aproximativ 0.01 mL şi aproximativ 5 mL, în funcţie de calea de injecţie (de ex., între aproximativ 0.01 mL şi aproximativ 0.1 mL, între aproximativ 0.1 mL şi aproximativ 0.5 mL, între aproximativ 0.2 mL şi aproximativ 2 mL, între aproximativ 0.5 mL şi aproximativ 5 mL sau între aproximativ 1 mL şi aproximativ 5 mL), de compoziţie STS descrisă în prezenta.
Într-un aspect, când compoziţia este prevăzută pentru injectare, o seringă este umplută cu un volum de dozaj între aproximativ 0.01 mL şi aproximativ 5.0 mL de soluţie sau suspensie a compoziţiei STS cu o concentraţie a medicamentului de 0.1 mg/mL până la 40 mg/mL, aşa cum se descrie în prezenta. În unele aspecte, o seringă este umplută cu aproximativ 0.01 mL, aproximativ 0.02 mL, aproximativ 0.03 mL, aproximativ 0.04 mL, aproximativ 0.05 mL, aproximativ 0.06 mL, aproximativ 0.07 mL, aproximativ 0.08 mL, aproximativ 0.09 mL, aproximativ 0.1 mL, aproximativ 0.2 mL, aproximativ 0.3 mL, aproximativ 0.4 mL, aproximativ 0.5 mL, aproximativ 0.6 mL, aproximativ 0.7 mL, aproximativ 0.8 mL, aproximativ 0.9 mL, aproximativ 1 mL, aproximativ 1.2 mL, aproximativ 1.5 mL, aproximativ 1.75 mL, aproximativ 2 mL, aproximativ 2.5 mL, aproximativ 3 mL, aproximativ 4 mL sau aproximativ 5 mL de compoziţie STS descrisă în prezenta pentru administrare la un pacient care are nevoie de aceasta.
Ieşirea unei seringi cuprinzând un medicament poate fi sigilată reversibil pentru a menţine sterilitatea medicamentului. Această sigilare poate fi realizată cu ajutorul unui dispozitiv de sigilare cunoscut în domeniu, cum ar fi un vârf luer lock sau un element de siguranţă.
Un alt aspect este un kit cuprinzând una sau mai multe fiole sau seringi preumplute care conţin o soluţie sau suspensie a uneia sau mai multor compoziţii STS descrise în prezenta. Într-un aspect, un astfel de kit cuprinde o fiolă sau o seringă preumplută cuprinzând compoziţii STS descrise în prezenta într-un ambalaj blister sau un înveliş sigilat. Ambalajul blister sau învelişul pot fi sterile la interior. Într-un aspect, fiolele sau seringile preumplute descrise în prezenta pot fi introduse în aceste ambalaje blister sau învelişuri înainte de sterilizare, de exemplu sterilizare finală. Kitul poate cuprinde de asemenea documente conţinând informaţii de prescriere sau instrucţiuni de utilizare.
Un astfel de kit poate cuprinde de asemenea unul sau mai multe ace pentru administrarea compoziţiilor STS descrise în prezenta. Astfel de kituri pot cuprinde şi instrucţiuni de utilizare, o etichetă a medicamentului, contraindicaţii, avertismente sau alte informaţii relevante. Un aspect descris în prezenta este o cutie sau un ambalaj cuprinzând una sau mai multe fiole sau seringi preumplute cuprinzând una sau mai multe compoziţii STS descrise în prezenta, conţinute într-un ambalaj blister, o seringă, un ac şi, opţional, documente sau instrucţiuni de administrare, o etichetă a medicamentului, contraindicaţii, avertismente sau alte informaţii relevante
Se poate utiliza un proces de sterilizare finală pentru sterilizarea fiolelor sau seringilor, iar un astfel de proces poate utiliza un proces cunoscut, cum ar fi autoclavizare, un proces de sterilizare cu oxid de etilenă sau peroxid de hidrogen (H2O2). Acele care urmează să fie utilizate cu seringa pot fi sterilizate prin aceeaşi metodă, la fel ca şi kiturile descrise în prezenta. Într-un aspect, un ambalaj este expus la autoclavizare sau la un gaz de sterilizare până când exteriorul ambalajului este steril. În urma unui astfel de proces, suprafaţa exterioară a seringii poate rămâne sterilă (în timp ce se află în ambalajul blister) timp de până la 6 luni, 9 luni, 12 luni, 15 luni, 18 luni, 24 de luni sau mai mult. Astfel, într-un aspect, o seringă preumplută descrisă în prezenta (în ambalajul blister) poate avea o durată de valabilitate de până la 6 luni, 9 luni, 12 luni, 15 luni, 18 luni, 24 de luni sau chiar mai mult. Într-un aspect, mai puţin de o seringă dintr-un milion are o prezenţă microbiană detectabilă pe exteriorul seringii după 18 luni de depozitare. Într-un aspect, seringa preumplută a fost sterilizată folosind oxid de etilenă cu un nivel de asigurare a sterilităţii de cel puţin
10-6. Într-un alt aspect, seringa preumplută a fost sterilizată folosind peroxid de hidrogen cu un nivel de asigurare a sterilităţii de cel puţin 10-6. Nu ar trebui să intre cantităţi semnificative de gaz de sterilizare în camera cu volum variabil a seringii. Termenul "cantităţi semnificative" folosit în prezenta se referă la o cantitate de gaz care ar cauza modificarea inacceptabilă a soluţiei sau suspensiei de compoziţie STS în camera cu volum variabil. Într-un aspect, procesul de sterilizare determină ≤10% (de preferinţă ≤5%, ≤2%, ≤1%, ≤0.5%, ≤0.1%) alchilare a compoziţiei STS. Într-un aspect, seringa preumplută a fost sterilizată folosind oxid de etilenă, dar suprafaţa exterioară a seringii are ≤1 ppm, de preferinţă ≤0.2 ppm oxid de etilenă rezidual. Într-un aspect, seringa preumplută a fost sterilizată folosind peroxid de hidrogen, dar suprafaţa exterioară a seringii are ≤1 ppm, de preferinţă ≤0.2 ppm peroxid de hidrogen rezidual. Într-un alt aspect seringa preumplută a fost sterilizată folosind oxid de etilenă şi oxidul de etilenă rezidual total găsit pe exteriorul seringii şi interiorul ambalajului blister este ≤0.1 mg. Într-un alt aspect, seringa preumplută a fost sterilizată folosind peroxid de hidrogen şi peroxidul de hidrogen rezidual total găsit pe exteriorul seringii şi interiorul ambalajului blister este ≤0.1 mg.
În prezenta se descrie de asemenea un kit cuprinzând tiosulfat de sodiu pentru administrare la un subiect. Pentru compoziţii lichide şi în suspensie şi atunci când dispozitivul de administrare este simplu o seringă hipodermică, kitul poate cuprinde seringa, un ac şi un recipient cuprinzând compoziţia STS pentru utilizare cu seringa. În cazul unei compoziţii uscate, recipientul poate avea o cameră care conţine compoziţia STS uscată şi o a doua cameră care cuprinde o soluţie de reconstituire. Într-un aspect, dispozitivul de injectare este o seringă hipodermică adaptată astfel încât recipientul cu compoziţia STS să se poată cupla cu dispozitivul de injectare astfel încât lichidul, suspensia sau compoziţia uscată reconstituită din recipient să fie în legătură de fluid cu ieşirea dispozitivului de injectare. Exemplele de dispozitive de administrare includ, nelimitativ, seringi hipodermice şi dispozitive injectoare tip stilou.
Un alt aspect cuprinde un kit cuprinzând un ac şi un recipient care conţine compoziţia STS, opţional conţinând în plus o soluţie de reconstituire, recipientul fiind adaptat pentru utilizare cu acul. Într-un aspect, recipientul este o seringă preumplută. Într-un alt aspect, recipientul este o seringă cu două camere. Într-un alt aspect, compoziţia STS este furnizată ca un liofilizat într-o fiolă sigilată şi o soluţie de reconstituire este furnizată într-un alt recipient, cum ar fi o fiolă sigilată sau o seringă preumplută. Se utilizează un volum adecvat din soluţia de reconstituire pentru a resuspenda liofilizatul. Într-un alt aspect, kitul cuprinde instrucţiuni, etichete sau alte materiale scrise.
Un alt aspect este un cartuş care conţine o compoziţie descrisă în prezenta pentru utilizare cu un stilou injector. Cartuşul poate conţine o singură doză sau mai multe doze din compoziţia STS.
Într-un alt aspect, una sau mai multe compoziţii STS se administrează simultan, fiecare compoziţie STS având activităţi biologice separate sau corelate.
Într-un aspect alternativ, compoziţia STS este combinată cu un al doilea compus biologic activ astfel încât compoziţia STS se administrează mai întâi unui subiect care are nevoie de aceasta, urmată de administrarea celui de-al doilea compus. Alternativ, compoziţia STS se administrează unui subiect care are nevoie de aceasta după ce un alt compus a fost administrat aceluiaşi subiect.
În prezenta se descrie de asemenea o metodă de reducere a ototoxicităţii la pacienţi (de ex., pacienţi pediatrici) care au cancer şi care primesc un agent chimioterapeutic pe bază de platină pentru tratamentul cancerului. Metodele includ administrarea unei cantităţi eficiente de STS la pacient. Într-un aspect, STS cuprinde una sau mai multe dintre compoziţiile STS descrise în prezenta. S-a constatat că STS reduce semnificativ riscul de ototoxicitate, în special la populaţiile de pacienţi pediatrici. Prin urmare, se descrie în prezenta o metodă de reducere a ototoxicităţii la un pacient pediatric care are cancer şi primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină, cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de STS la pacientul pediatric. În unele aspecte, pacientul pediatric a suferit deja ototoxicitate, iar administrarea STS reduce nivelul de ototoxicitate viitoare suferită de pacientul pediatric.
Riscul ca un pacient pediatric să prezinte ototoxicitate detectabilă, de exemplu, pierdere de auz măsurată prin scala Brock de ≥1, este redus semnificativ prin tratament cu STS în urma administrării unui agent chimioterapeutic pe bază de cisplatină. Riscul ototoxicităţii este relevant pentru un pacient pediatric care nu primeşte STS. Astfel, în unele cazuri, probabilitatea ca un pacient pediatric să sufere ototoxicitate este scăzut prin administrarea STS cu aproximativ 10% până la aproximativ 100%, aproximativ 30% până la aproximativ 90% sau aproximativ 40% până la aproximativ 70%, inclusiv fiecare număr întreg din intervalele specificate. În unele aspecte, riscul ca un pacient pediatric să sufere ototoxicitate este scăzut prin administrarea STS cu aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau chiar aproximativ 100%. În unele aspecte, riscul ca un pacient pediatric să sufere ototoxicitate conform criteriilor de pierdere a auzului definite de ASHA este aproximativ 50%.
În mod similar, tratamentul unui pacient pediatric cu STS poate reduce şi mai mult ototoxicitatea pe termen lung la pacienţii pediatrici cu cancer şi care primesc un agent chimioterapeutic pe bază de platină. Se ştie că, în urma tratamentului cu STS, pacienţii pediatrici pot prezenta ototoxicitate săptămâni, luni sau chiar ani după tratamentul cu agentul chimioterapeutic pe bază de platină. Astfel, în prezenta se descrie de asemenea o metodă de reducere a ototoxicităţii pe termen lung la un pacient pediatric cu cancer care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină, cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de tiosulfat de sodiu la pacientul pediatric.
Aşa cum s-a descris mai sus, se crede că agenţii chimioterapeutici pe bază de platină, cum ar fi cisplatina, exercită efecte ototoxice prin concentrare în cavitatea auriculară a unui pacient (de ex., un pacient pediatric). Se are de asemenea în vedere în prezenta că STS poate reduce cantitatea de agent chimioterapeutic pe bază de platină în cavitatea auriculară prin legare de agent şi reducerea acumulării sale în cavitatea auriculară. În prezenta se descrie de asemenea o metodă de reducere a concentraţiei de cisplatină într-o cavitate auriculară a unui pacient pediatric cu cancer care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină, cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de tiosulfat de sodiu la pacientul pediatric. În unele aspecte, concentraţia cisplatinei este redusă în cavitatea auriculară cu aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, aproximativ 80%, aproximativ 90% sau aproximativ 100% comparativ cu un pacient pediatric care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină şi nu primeşte STS. În unele aspecte, concentraţia cisplatinei nu este detectabilă în cavitatea auriculară. În unele aspecte, pacientul căruia i se administrează STS este mai puţin predispus la ototoxicitate deoarece cantitatea de agent chimioterapeutic pe bază de platină în cavitatea auriculară este redusă. Metodele de detectare a cisplatinei în cavitatea auriculară includ extragerea unei probe din cavitatea auriculară şi măsurarea cantităţii de cisplatină prezentă în probă, de exemplu, prin cromatografie lichidă de înaltă performanţă (HPLC) sau alte metode cunoscute în domeniu.
Metodele descrise în prezenta sunt utile şi pentru prevenirea sau inhibarea ototoxicităţii la un pacient pediatric cu cancer şi care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină pentru tratamentul cancerului. S-a constatat că pacienţii pediatrici sunt deosebit de predispuşi la apariţia ototoxicităţii şi tratarea profilactică a pacientului pediatric poate reduce ototoxicitatea la acesta. Prin urmare, în prezenta se descrie de asemenea o metodă de tratare profilactică a unui pacient pediatric cu cancer şi care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină cu o cantitate eficientă de STS, unde tratamentul reduce probabilitatea ca pacientul pediatric să sufere ototoxicitate.
S-a stabilit că anumite variaţii genetice pot provoca o probabilitate crescută ca un pacient pediatric să prezinte ototoxicitate şi gravitatea ototoxicităţii la pacient. S-a arătat că genele TPMT, COMT şi ABCC3 produc un risc mai mare ca pacienţii pediatrici să sufere ototoxicitate. Vezi Ross et al., "Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hear loss in children receiving cisplatin chemotherapy," Nat. Genet. 41: 1345-1349 (2009); Pussegoda et al., "Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants is highly associated with cisplatin-induced hear loss in children," Clin. Pharmacol. Ther. 94: 243-251 (2013). În plus, s-a arătat mai recent că polimorfismul uninucleotidic în gena ACYP2 la locusul rs1872328 este asociatcu ototoxicitatea pe baza cisplatinei. Vezi Xu, K. et al., "Common variants in ACYP2 influence susceptibility to cisplatin-induced hear loss," Nat. Genet. 47(3): 263-266 (2015). Astfel, în unele aspecte, un pacient pediatric care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de cisplatină este identificat ca având un risc mare de variaţie genetică în una sau mai multe din genele TPMT, COMT, ABCC3 şi ACYP2 şi este tratat cu STS pentru a reduce probabilitatea, preveni, inhiba sau trata ototoxicitatea.
În unele aspecte descrise în prezenta, pacientul pediatric are cancer şi primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină. În alte aspecte, pacientul pediatric nu are încă un cancer diagnosticat, dar este tratat cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină. Este de aşteptat ca orice medicament pe bază de platină să fie neutralizat de STS, reducând ototoxicitatea. Astfel, în unele aspecte, agentul chimioterapeutic pe bază de platină cuprinde cisplatină, carboplatină, oxaliplatină, nedaplatină, tetranitrat de triplatină, fenantriplatină, picoplatină şi satraplatină. În unele aspecte, agentul chimioterapeutic pe bază de platină este cisplatina.
Cantitatea de agent chimioterapeutic pe bază de platină pe care o primeşte un pacient pediatric este determinată de medicul curant în funcţie de tipul de boală sau cancer tratat şi vârsta sau greutatea pacientului pediatric. În unele aspecte, cantitatea de agent chimioterapeutic pe bază de platină (de ex., cisplatină) per ciclu de administrare este aproximativ 1 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg, inclusiv fiecare număr întreg din intervalul specificat. În unele aspecte, cantitatea de agent chimioterapeutic pe bază de platină (de ex., cisplatină) per ciclu de administrare este aproximativ 10 mg/m2 până la aproximativ 300 mg/m2, 10 mg/m2 până la aproximativ 100 mg/m2 sau aproximativ 40 mg/m2 până la aproximativ 80 mg/m2, inclusiv fiecare număr întreg din intervalele specificate.
Multe tipuri de cancer sunt tratate cu agenţi chimioterapeutici pe bază de platină la pacienţi pediatrici, pentru care se poate administra STS. În unele aspecte descrise în prezenta, un pacient pediatric are un cancer tratat cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină, urmat de STS, unde cancerul este localizat sau răspândit. În unele aspecte, cancerul este un cancer cu risc scăzut, risc mediu sau risc ridicat (de ex., metastatic). În unele aspecte, cancerul este cu risc scăzut sau risc mediu. În unele aspecte, cancerul tratat cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină este localizat şi nu este răspândit sau metastatic. Cancerele exemplificative, nelimitative, care pot fi tratate cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină, urmat de STS, cuprind tumori cu celule germinale (de ex., cancer testicular sau cancer ovarian), hepatoblastom, meduloblastom, neuroblastom şi osteosarcom. În unele aspecte, un pacient pediatric are un hepatoblastom şi este tratat cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină şi STS. În unele aspecte, un pacient pediatric are un hepatoblastom cu risc scăzut sau mediu şi este tratat cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină şi STS.
În unele aspecte, STS se administrează unui pacient pediatric care primeşte tratament cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină înainte, concomitent sau după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină. În unele aspecte, STS se administrează la 0 minute sau aproximativ 5 minute până la aproximativ 96 de ore după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină, inclusiv fiecare număr întreg din intervalul specificat. În unele aspecte, STS se administrează la aproximativ 30 de minute până la aproximativ 24 de ore, aproximativ 1 oră până la aproximativ 24 de ore, aproximativ 1 până la aproximativ 12 ore, aproximativ 1 oră până la aproximativ 8 ore sau aproximativ 4 ore până la aproximativ 7 ore după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină, inclusiv fiecare număr întreg din intervalele specificate. Într-un aspect, STS se administrează la aproximativ 6 ore după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină.
Administrarea STS poate fi efectuată în orice mod cunoscut pentru administrarea STS. De exemplu, STS poate fi administrat parenteral sau enteral. Dacă este administrat parenteral, STS poate fi administrat intravenos (IV), subcutanat (SC) sau intramuscular (IM). Administrarea enterală include administrare orală, sublinguală sau rectală. Într-un aspect, STS este administrat intravenos.
O cantitate eficientă de STS este o cantitate de STS care previne, reduce sau inhibă ototoxicitatea la un pacient pediatric care primeşte un agent chimioterapeutic pe bază de platină. În unele aspecte, cantitatea de STS administrată este de aproximativ 0.5 g/m2 până la aproximativ 50 g/m2, aproximativ 1 g/m2 până la aproximativ 25 g/m2 sau 15 g/m2 până la aproximativ 25 g/m2, inclusiv fiecare număr întreg din intervalele specificate. În unele cazuri, cantitatea de STS administrată este aproximativ 1 g/m2, aproximativ 2 g/m2, aproximativ 4 g/m2, aproximativ 6 g/m2, aproximativ 8 g/m2, aproximativ 10 g/m2, aproximativ 15 g/m2, aproximativ 20 g/m2, aproximativ 25 g/m2, aproximativ 30 g/m2, aproximativ 40 g/m2 sau aproximativ 50 g/m2. Cantitatea eficientă de STS se administrează înainte, concomitent sau după fiecare ciclu de chimioterapie pe bază de platină.
Se descriu de asemenea în prezenta regimuri de dozaj pentru tratarea unui cancer la un pacient pediatric, care include administrarea unui agent chimioterapeutic pe bază de platină şi STS. Într-un aspect, un regim de dozaj pentru tratarea hepatoblastomului la un pacient pediatric include administrarea unei doze de aproximativ 1 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg sau aproximativ 10 mg/m2 până la aproximativ 300 mg/m2 per ciclu de agent chimioterapeutic pe bază de platină, inclusiv fiecare număr întreg din intervalul menţionat; precum şi administrarea a aproximativ 5 g/m2 până la aproximativ 25 g/m2 de STS per ciclu de agent chimioterapeutic pe bază de platină, inclusiv fiecare număr întreg din intervalele specificate. Într-un aspect, STS se administrează de la aproximativ 2 ore la aproximativ 6 ore după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină, inclusiv fiecare număr întreg din intervalul menţionat.
Măsurarea ototoxicităţii după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină şi STS ar trebui efectuată la o perioadă de timp după ultimul tratament cu agent chimioterapeutic pe bază de platină şi STS. În unele aspecte, ototoxicitatea se măsoară după o perioadă de cel puţin 3 zile până la aproximativ 3 luni, 1 săptămână până la aproximativ 3 luni, 1 săptămână până la aproximativ 2 luni sau 1 săptămână până la aproximativ 4 săptămâni după ultimul tratament cu agent chimioterapeutic pe bază de platină şi STS, inclusiv fiecare număr întreg din intervalele specificate. Într-un aspect, ototoxicitatea se măsoară după o perioadă de cel puţin 4 săptămâni de la ultimul tratament cu agent chimioterapeutic pe bază de platină şi STS.
Măsurarea ototoxicităţii după administrarea agentului chimioterapeutic pe bază de platină şi a STS poate fi efectuată de mai multe ori şi până la ani după ultima administrare a STS şi agentului chimioterapeutic pe bază de platină. Metodele audiometrice de măsurare a pierderii auzului sunt bine cunoscute în domeniu şi sunt utilizate împreună cu diferite scale de evaluare a ototoxicităţii. Evaluarea ototoxicităţii permite, de exemplu, evaluarea oricărei potenţiale ototoxicităţi sau a prevenirii pe termen lung a ototoxicităţii de către STS. Evaluarea ototoxicităţii poate fi determinată prin unul sau mai multe criterii cunoscute în domeniu. De exemplu, ototoxicitatea poate include evaluarea prin indicele funcţional de acufenă, clasificare Brock, scala studiului Children's Cancer Group 1996, scala Spitalului Pediatric din Boston, scala Chang şi Chinosornvatana, criteriile Asociaţiei Americane de Vorbire-Limbaj-Auz, scala Terminologiei Comune a Criteriilor pentru Evenimente Adverse (clasificarea pediatrică CTCAE) sau scala de ototoxicitate a Societăţii Internaţionale de Oncologie pediatrică Boston sau o combinaţie a acestor scale. Vezi Gurney, et al., "Oncology," J. Clin. Onc. 30(19): 2303-2306 (2012). Măsurarea funcţiei auditive ar trebui efectuată, în majoritatea cazurilor, înainte de tratamentul cu un medicament ototoxic, cum ar fi cisplatina sau alt agent chimioterapeutic pe bază de platină. Se obţine astfel o măsurare de referinţă a funcţiei auditive cu care pot fi comparate orice potenţiale efecte ototoxice. Astfel, modificările auzului sau creşterea sau scăderea ototoxicităţii se calculează în raport cu măsurătorile de referinţă înainte ca pacientul să primească un agent chimioterapeutic pe bază de platină sau tiosulfat de sodiu sau ambele.
Scala Brock este definită după cum urmează: o pierdere de auz <40 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0 sau minimă; o pierdere de auz ≥40 dB numai la 8.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1 sau uşoară; o pierdere de auz ≥40 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2 sau moderată; o pierdere de auz ≥40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 3 sau pronunţată; sau o pierdere de auz ≥40 dB la 1.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 4 sau severă.
Scala CTCAE se bazează pe auz la 1, 2, 3, 4, 6 şi 8 kHz. Gradul 1 este o modificare prag >20 dB la 8 kHZ în cel puţin 1 ureche; Gradul 2 este o modificare prag >20 dB la 4 kHz şi peste în cel puţin 1 ureche; Gradul 3 este pierdere de auz suficientă pentru a indica intervenţie terapeutică, inclusiv aparate auditive, o modificare prag >20 dB la 3 kHz şi peste în cel puţin 1 ureche; sunt indicate terapii de vorbire şi limbaj; iar gradul 4 este indicaţia audiologică pentru implant cohlear şi terapii de vorbire şi limbaj indicate.
Scala Children's Cancer Group 1996 este definită după cum urmează: pierdere de auz ≥40 dB la 6.000 şi/sau 8.000 Hz indică gradul 1, pierdere de auz >25 dB la 3.000 şi/sau 4.000 Hz indică gradul 2, pierdere de auz >25 dB la 2.000 Hz indică gradul 3; şi o pierdere de auz ≥40 dB la 2.000 Hz indică gradul 4. Scala Spitalului Pediatric din Boston este definită după cum urmează: pierdere de auz <20 dB la frecvenţe 500-8.000 Hz; fără pierdere de auz funcţională; pierdere de auz >20 dB la peste 4.000 Hz; pierdere funcţională: pierdere de auz uşoară care poate duce la apreciere muzicală scăzută, indicând un grad 1; pierdere de auz >20 dB la 4.000 Hz şi peste; pierdere funcţională: pierdere de auz semnificativă din punct de vedere educaţional, indicând gradul 2; pierdere de auz >20 dB la 2.000 Hz şi peste; pierdere funcţională: pierdere de auz severă care necesită aparate auditive, indicând gradul 3.
Scala Chang şi Chinosornvatana este definită ca ≤20 dB la 1, 2 şi 4 kHz, indicând auz normal; (1a) ≥40 dB la orice frecvenţă între 6 şi 12 kHz; (1b) >20 şi <40 dB la 4 kHz, indicând gradul 1a, respectiv 1b; (2a) ≥40 dB la 4 kHz şi peste; (2b) >20 şi <40 dB la orice frecvenţă sub 4 kHz, indicând gradul 2a, respectiv 2b; ≥40 dB la 2 sau 3 kHz şi peste, indicând gradul 3; şi ≥40 dB la 1 kHz şi peste, indicând gradul 4.
Criteriile Asociaţiei Americane de Vorbire-Limbaj-Auz sunt definite ca (1) scădere ≥20 dB la orice frecvenţă; (2) scădere ≥10 dB la două sau mai multe frecvenţe adiacente; sau (3) pierderea răspunsului la trei frecvenţe adiacente la care s-au obţinut anterior răspunsuri. ASHA specifică de asemenea că o modificare semnificativă a sensibilităţii auditive trebuie confirmată prin repetarea testării pentru a fi considerată validă.
Scala de ototoxicitate a Societăţii Internaţionale de Oncologie pediatrică Boston este definită ca: pierderea de auz ≤20 dB la toate frecvenţele este indicată ca auz normal; pierderea de auz >20 dB (de ex., 25 dB sau mai mare); SNHL (pierdere de auz neurosenzorială) la peste 4.000 Hz (de ex., 6 sau 8 kHz) indică gradul 1; SNHL >20 dB la 4.000 Hz şi peste indică gradul 2; SNHL >20 dB la 2.000 Hz sau 3.000 Hz şi peste indică gradul 3; şi SNHL >40 dB (de ex., 45 dB sau mai mult) la 2.000 Hz indică gradul 4.
Indicele funcţional de acufenă este un indice bazat pe chestionar care cuantifică gravitatea simptomelor de acufenă. Vezi Henry JA et al., Audiology Today 26(6): 40-48 (2014). Indicele este definit după cum urmează: un punctaj mediu de 14 (interval de 0-17) înseamnă lipsa acufenei, un punctaj mediu de 21 indică niveluri scăzute de acufenă; un punctaj mediu de 42 este acufenă moderată; un punctaj mediu de 65 indică niveluri ridicate de acufenă şi un punctaj mediu de 78 indică niveluri mari de acufenă. Intervalele pot fi împărţite în <25 acufenă relativ uşoară sau lipsa acufenei, 25-50 indică probleme semnificative cu acufena şi >50 indică niveluri ale acufenei care necesită intervenţie agresivă.
În unele aspecte, ototoxicitatea se măsoară măsurând pierderea auzului la una sau mai multe frecvenţe cuprinzând 500 Hz, 1.000 Hz, 2.000 Hz, 4.000 Hz sau 8.000 Hz sau o combinaţie de frecvenţe, unde o modificare a auzului este calculată faţă de măsurătorile de referinţă înainte ca un pacient să primească un agent chimioterapeutic pe bază de platină sau tiosulfat de sodiu sau ambele. În unele aspecte, o creştere a ototoxicităţii poate fi determinată ca o reducere a auzului măsurată printr-o pierdere de 20 dB la o singură frecvenţă; o reducere a auzului măsurată printr-o pierdere de 10 dB la două frecvenţe consecutive; sau o pierdere a răspunsului la trei frecvenţe de testare consecutive unde anterior au fost primite răspunsuri. În alte aspecte, o creştere a ototoxicităţii se măsoară ca o reducere a auzului bilateral la frecvenţă înaltă caracterizată prin: o pierdere de auz <40 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0 sau minimă; o pierdere de auz ≥40 dB numai la 8.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1 sau uşoară; o pierdere de auz ≥40 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2 sau moderată; o pierdere de auz ≥40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 3 sau pronunţată; sau o pierdere de auz ≥40 dB la 1.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 4 sau severă. În alte aspecte, o creştere a ototoxicităţii se măsoară ca o reducere a auzului caracterizată prin: o pierdere de auz ≤20 dB la toate frecvenţele, indicând o pierdere de auz de gradul 0; pierdere de auz >20 dB la peste 4.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 1; o pierdere de auz >20 dB la 4.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 2; pierdere de auz >20 dB la 2.000 Hz sau 3.000 Hz, indicând o pierdere de auz de gradul 3; sau o pierdere de auz >40 dB la 2.000 Hz şi peste, indicând o pierdere de auz de gradul 4. În alte aspecte, o creştere a ototoxicităţii poate fi măsurată printr-o scădere a unui indice funcţional de acufenă.
S-a constatat că administrarea STS la pacienţi pediatrici trataţi cu un agent chimioterapeutic pe bază de platină nu exacerbează toxicităţile renale sau altele. Astfel, în unele aspecte, pacienţii care primesc STS nu manifestă evenimente adverse mai severe sau o incidenţă crescută comparativ cu pacienţi care nu primesc STS. Aceste evenimente adverse cuprind neutropenie gradul 3 sau gradul 4, rate de filtrare glomerulară reduse, creatinină serică crescută, infecţie, hipomagneziemie, hipernatremie, vomă sau greaţă. În alte aspecte, pacienţii pediatrici cărora li s-a administrat STS nu prezintă o reducere a supravieţuirii fără recidivă sau supravieţuirii generale comparativ cu pacienţi care nu primesc STS.
Metodele descrise în prezenta sunt adecvate pentru reducerea sau prevenirea ototoxicităţii sau reducerea probabilităţii de ototoxicitate la orice pacient pediatric de orice vârstă. Prin urmare, în unele aspecte descrise, pacientul pediatric tratat prin metodele descrise în prezenta poate fi un nou născut sau pacientul pediatric poate avea aproximativ 1 lună, aproximativ 2 luni, aproximativ 3 luni, aproximativ 4 luni, aproximativ 5 luni, aproximativ 6 luni, aproximativ 7 luni, aproximativ 8 luni, aproximativ 9 luni, aproximativ 10 luni, aproximativ 11 luni, aproximativ 12 luni, aproximativ 1 an, aproximativ 1.5 ani, aproximativ 2 ani, aproximativ 2.5 ani, aproximativ 3 ani, aproximativ 3.5 ani, aproximativ 4 ani, aproximativ 4.5 ani, aproximativ 5 ani, aproximativ 5.5 ani, aproximativ 6 ani, aproximativ 6.5 ani, aproximativ 7 ani, aproximativ 7.5 ani, aproximativ 8 ani, aproximativ 8.5 ani, aproximativ 9 ani, aproximativ 9.5 ani, aproximativ 10 ani, aproximativ 10.5 ani, aproximativ 11 ani, aproximativ 11.5 ani, aproximativ 12 ani, aproximativ 12.5 ani, aproximativ 13 ani, aproximativ 13.5 ani, aproximativ 14 ani, aproximativ 14.5 ani, aproximativ 15 ani, aproximativ 15.5 ani, aproximativ 16 ani, aproximativ 16.5 ani, aproximativ 17 ani, aproximativ 17.5 ani, aproximativ 18 ani, aproximativ 18.5 ani, aproximativ 19 ani, aproximativ 19.5 ani, aproximativ 20 de ani, aproximativ 20.5 ani sau aproximativ 21 de ani. În unele aspecte, pacientul pediatric are aproximativ 12 ani sau mai puţin, aproximativ 5 ani sau mai puţin, aproximativ 2 ani sau mai puţin sau aproximativ 1 an sau mai puţin.
Indicaţii şi utilizare
Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu injectabil descris în prezenta este indicat pentru prevenirea ototoxicităţii induse de chimioterapia cu cisplatină (CIS) la pacienţi de 1 lunî până la <18 ani cu tumori solide localizate, nemetastatice.
Într-un aspect, tiosulfatul de sodiu injectabil descris în prezenta se administrează ca o perfuzie de 15 minute, la 6 ore după finalizarea fiecărei administrări CIS, când CIS se administrează cel mult 6 ore. Într-un aspect, doza recomadată de tiosulfat de sodiu injectabil descris în prezenta pentru prevenirea ototoxicităţii induse de CIS se bazează pe greutate şi este normalizată la suprafaţa corporală aşa cum se indică mai jos.
Greutate corporală subiect Doză STS pentru injecţie Volum STS pentru injecţie > 10 kg 12.8 g/m2 160 mL/m2 5 până la 10 kg 9.6 g/m2 120 mL/m2 < 5 kg 6.4 g/m2 80 mL/m2
Forme de dozaj şi concentraţii
Tiosulfatul de sodiu injectabil descris în prezenta este o soluţie sterilă care conţine 80 mg/mL (8 g/100 mL) de tiosulfat de sodiu pentru administrare intravenoasă (IV) într-o fiolă de unică folosinţă.
Tiosulfatul de sodiu injectabil descris în prezenta se administrează ca o perfuzie de 15
minute, la 6 ore după finalizarea fiecărei administrări CIS, când CIS se administrează cel mult 6 ore. Se recomandă pretratament cu antivomitive pentru reducerea incidenţei greţei şi vomei.
Programarea tiosulfatului de sodiu pentru administrare prin injecţie faţă de chimioterapia CIS este critică, fiindcă tratamentul prematur poate reduce eficienţa CIS, iar tratamentul întârziat poate să nu fie la fel de eficient în prevenirea ototoxicităţii.
Tiosulfatul de sodiu pentru injecţie ar trebui administrat numai după perfuziile CIS de 1 până la 6 ore. A nu se utiliza tiosulfatul de sodiu pentru injecţie dacă perfuzia CIS depăşeşte 6 ore sau dacă este planificată o perfuzie CIS viitoare în termen de 6 ore.
Contraindicaţii
Tiosulfatul de sodiu injectabil descris în prezenta este contraindicat: la pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la tiosulfat de sodiu (STS) sau oricare dintre ingredientele inactive din tiosulfatul de sodiu injectabil; şi la nou născuţi sub vârsta de 1 lună din cauza riscului de hipernatremie.
Descriere
Tiosulfatul de sodiu anhidru, ingredientul active, este o sare anorganică cu proprietăţi de agent reducător. Este un solid cristalin alb până la alb-gălbui, solubil în apă, dar insolubil în alcool. Soluţia apoasă este practic neutră cu un pH între 6.5 şi 9.0. Formula moleculară este Na2S2O3. Are o greutate moleculară de 158.11g/mol. Formula structurală este:
Tiosulfatul de sodiu injectabil descris în prezenta este o soluţie limpede sterilă, fără conservanţi, pentru utilizare intravenoasă. Fiecare fiolă conţine 80 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru (Farmacopeea SUA, USP), apă pentru injecţii (USP), acid boric sau fosfat de sodiu ca o componentă de soluţie tampon şi hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului.
Mecanism de acţiune
Ototoxicitatea indusă de cisplatină este cauzată de deteriorarea ireversibilă a celulelor ciliate din cohlee. Cohleea este foarte sensibilă la stresul oxidativ, despre care s-a demonstrat că este implicat în pierderea auzului indusă de CIS. Mecanismul de protecţie STS împotriva ototoxicităţii nu este pe deplin înţeles, dar poate include creşterea nivelurilor de antioxidanţi endogeni, neutralizarea speciilor reactive de oxigen şi interacţiunea directă între CIS şi grupa tiol din STS. STS are capacitatea de a pătrunde în celule cel puţin parţial prin cotransportorul 2 sulfat de sodiu şi poate provoca efecte intracelulare, cum ar fi creşterea nivelului de glutation antioxidant şi inhibarea stresului oxidativ intracelular.
Farmacodinamica
STS a prevenit ototoxicitatea la doze echivalente cu 6.4 până la 12.8 g/m2 tiosulfat de sodiu pentru injecţie. În studii clinice preliminare, nivelurile de doză STS mai mici (echivalente cu 5.1 g/m2 tiosulfat de sodiu pentru injecţie) au dus la niveluri plasmatice maxime scăzute (3.9 mM) şi nu au prezentat protecţie a auzului.
Întârzierea de 6 ore a tratamentului STS după chimioterapia CIS este importantă pentru a evita posibila interferenţă cu activitatea antitumorală a CIS, fapt susţinut de date din studii neclinice şi studii clinice preliminare. În timpul perfuziei CIS, CIS bioactiv nelegat se distribuie în celulele canceroase; este eliminat prin excreţie renală şi legare rapidă de proteine, ducând la inactivarea activităţii sale tumoricide. Scăderea iniţială a platinei nelegate în plasmă este rapidă, cu un timp de înjumătăţire cuprins între 0.6 şi 1.35 ore. Împreună cu faptul că distribuţia STS este în mare măsură limitată la spaţiile extracelulare, administrarea tiosulfatului de sodiu injectabil la 6 ore după finalizarea fiecărei perfuzii CIS ar trebui să prevină efectul protector tumoral al STS. După cum s-a arătat în studii, tratamentul la 6 ore după finalizarea fiecărei perfuzii CIS nu a afectat supravieţuirea.
Pe baza timpului de înjumătăţire al STS în plasmă, rămâne o cantitate neglijabilă la 6 ore după finalizarea unei perfuzii STS. Prin urmare, perfuziile CIS ulterioare ar trebui administrate nu mai devreme de 6 ore după finalizarea unei perfuzii cu tiosulfat de sodiu pentru a evita o interacţiune farmacodinamică.
O doză de 12.8 g/m2 a tiosulfatului de sodiu pentru injecţie furnizează o cantitate de sodiu de 162 mmol/m2. Dozele STS echivalente cu aceasta au dus la o creştere mică, tranzitorie, a nivelurilor serice de sodiu. Când s-a evaluat prin analiza farmacocinetică non-compartimentală la dozele recomandate de tiosulfat de sodiu pentru injecţie, această creştere tranzitorie a sodiului a fost independentă de vârstă, suprafaţă corporală, greutatea corporală, doza zilnică totală de STS sau ciclul CIS.
Farmacocinetica
Absorbţie
STS este slab absorbit după administrare orală şi trebuie administrat intravenos. La sfârşitul unei perfuzii intravenoase STS, nivelurile plasmatice ale STS sunt maxime şi scad rapid ulterior, cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 20 până la 50 de minute. Revenirea la nivelurile pre-doză are loc în decurs de 3 până la 6 ore de la perfuzie. Peste 95% din excreţia STS în urină are loc în primele 4 ore după administrare. Nu există acumulare plasmatică atunci când STS se administrează 2 zile consecutive.
La copii şi adulţi, nivelurile plasmatice STS maxime după o perfuzie de 15 minute a unei doze echivalente cu 12.8 g/m2 tiosulfat de sodiu pentru injecţie au fost aproximativ 13.3 mM. Nivelurile plasmatice ale STS se modifică proporţional cu doza. Vârsta nu a părut să influenţeze nivelurile plasmatice maxime ale STS sau scăderea ulterioară. Un model farmacocinetic care încorporează variabile de creştere şi maturizare pentru populaţia pediatrică a arătat că nivelurile plasmatice STS estimate la sfârşitul perfuziei au fost constante în toate nivelurile dozelor recomandate de tiosulfat de sodiu pentru injecţie pentru intervalele de vârstă şi greutate corporală indicate.
Distribuţie
STS nu se leagă de proteine plasmatice umane. STS este o sare anorganică şi anionii de tiosulfat nu traversează uşor membranele. Prin urmare, volumul de distribuţie pare în mare măsură limitat la spaţiile extracelulare şi este estimat la 0.23 L/kg la adulţi. La animale, s-a constatat că STS se distribuie la nivelul cohleei. Distribuţia prin bariera hematoencefalică sau placentă pare absentă sau limitată. Tiosulfatul este un compus endogen prezent omniprezent în toate celulele şi organele. Nivelurile serice endogene de tiosulfat au fost de 5.5 ± 1.8 µM la voluntari adulţi.
Eliminare
Metabolism: metaboliţii STS nu au fost determinaţi ca parte a studiilor clinice. Tiosulfatul este un produs intermediar endogen al metabolismului aminoacizilor care conţin sulf. Metabolismul tiosulfatului nu implică enzime CYP; este metabolizat prin activitatea de tiosulfat sulf transferază şi tiosulfat reductază în sulfit, care este oxidat rapid în sulfat.
Excreţie: STS (tiosulfat) este excretat prin filtrare glomerulară. După administrare, nivelurile de STS (tiosulfat) în urină sunt ridicate şi aproximativ jumătate din doza de STS este recuperată neschimbată în urină, excretată aproape în totalitate în primele 4 ore după administrare. Clearance-ul renal al STS a fost bine corelat cu clearance-ul inulinei ca o măsurare pentru RFG.
Excreţia tiosulfatului produs endogen în bilă a fost foarte scăzută şi nu a crescut după administrarea STS. Nu au fost efectuate studii de bilanţ material, dar este de aşteptat ca clearance-ul non-renal să ducă în principal la excreţia renală a sulfaţilor. O mică parte din sulf sulfan din STS poate deveni parte din metabolismul celular endogen al sulfului.
Produs medicamentos, depozitare şi manipulare
Tiosulfatul de sodiu pentru injecţie este furnizat sub formă de 100 mL de soluţie sterilă limpede, incoloră, în flacoane din sticlă flint cu dopuri de 20 mm şi sigilii din aluminiu. Fiecare 100 mL de tiosulfat de sodiu pentru injecţie conţine tiosulfat de sodiu anhidru (80 mg per mL) pentru administrare intravenoasă (8 g de STS per flacon).
Tiosulfatul de sodiu pentru injecţie trebuie păstrat la temperatură ambiantă controlată, între 15°C şi 30°C.
Specialiştii în domeniu vor înţelege că se pot face modificări şi adaptări adecvate ale compoziţiilor, formelor, metodelor, proceselor, reacţiilor şi aplicaţiilor descrise în prezenta fără a se abate de la domeniul de aplicare al aspectelor acestora. Diferitele aplicări, aspecte şi opţiuni divulgate în prezenta pot fi combinate în orice variaţii sau iteraţii. Raporturile între masa oricărei componente a oricăreia dintre compoziţiile sau formele descrise în prezenta şi masa oricărei alte componente din compoziţie sau masa totală a celorlalte componente din compoziţie sunt divulgate în prezenta ca şi cum ar fi fost divulgate în mod expres. În cazul în care semnificaţia oricăror termeni din oricare dintre brevetele sau documentaţiile menţionate în prezenta intră în conflict cu semnificaţia termenilor utilizaţi în prezenta invenţie, semnificaţiile termenilor sau expresiilor din prezenta invenţie prevalează.
EXEMPLE
Exemplul 1
Proces de sinteză
O prezentare a procesului de sinteză este indicată în Fig. 1. Sinteza tiosulfatului de sodiu (umed) s-a realizat prin reacţia a 1.0 echivalent molar de sulfit de sodiu apos cu 1.1 echivalenţi molari de sulf elementar în prezenţa a 0.00013 echivalenţi molari de clorură de cetilpiridiniu (CPC) la 90°C până la 3 h aşa cum se indică în Schema I.
În unele cazuri, reacţia a fost încălzită la aproximativ 90°C şi s-a încheiat când a atins 90°C. Fără limitare teoretică, viteza de reacţie pare să depindă de dimensiunea, aria şi solubilitatea sulfului (de ex., pulberea fină reacţionează mai rapid decât fulgii). După încheierea reacţiei, amestecul a fost răcit la 25°C, filtrat printr-un filtru de 10 µm şi transferat într-un vas de cristalizare. Soluţia de tiosulfat de sodiu a fost apoi răcită la mai puţin de 2°C şi s-a adăugat lent acetonă timp de cel puţin 1 oră, menţinând o temperatură <2°C (cu excepţia nucleaţiei iniţiale, unde s-a observat exotermie de 5-7°C). Suspensia a fost apoi menţinută la <2°C timp de cel puţin 0.5 ore şi transferată treptat într-un filtru deshidrator, în porţii. Suspensia a fost filtrată până când filtratul scade chiar sub nivelul turtei după adăugarea fiecărei porţii de suspensie; acest proces a redus la minimum fisurarea turtei rezultate. Turta a fost apoi spălată de două ori cu acetonă şi filtrată până când nu a mai ieşit lichid. Turta rezultată de "tiosulfat de sodiu umed" a fost apoi uscată la 45°C peste noapte, cu amestecare sub vid. Termenul "tiosulfat de sodiu umed" folosit în prezenta se referă la tiosulfat de sodiu care nu a fost deshidratat.
Deshidratare
S-a folosit metanol filtrat pentru a încărca un vas de cristalizare şi s-a încălzit la 60°C. Acest metanol cald a fost apoi transferat într-un filtru deshidrator care conţine turta de "tiosulfat de sodiu umed" uscată peste noapte. Turta a fost amestecată cu metanolul cald şi filtratul a fost îndepărtat sub presiune. S-a adăugat o a doua şarjă de metanol, s-a amestecat şi filtratul a fost îndepărtat. Au urmat două spălări suplimentare cu metanol la temperatura ambiantă şi uscare în vid la 55°C peste noapte. Acest proces a produs tiosulfat de sodiu anhidru.
Exemplul 2
Măcinare
Câteva loturi de tiosulfat de sodiu anhidru au fost măcinate folosind o moară cu jet la o distribuţie granulometrică de 50% din populaţie, d50, de 10-20 µm. Tiosulfatul de sodiu anhidru sintetizat aşa cum se descrie în prezenta, nemăcinat, are o distribuţie granulometrică de 50-75 µm. Fără limitare teoretică, măcinarea a crescut suprafaţa particulelor de tiosulfat de sodiu şi se crede că a permis evaporare mărită a eventualilor solvenţi reziduali.
Exemplul 3
Analiza
Tiosulfatul de sodiu anhidru uscat şi/sau măcinat a fost colectat şi depozitat la temperatura ambiantă. Probele au fost analizate cu privire la nivelurile de sulfit de sodiu, sulf, acetonă şi metanol, printre alte oligoelemente, folosind HPLC, spectrometrie de masă cu plasmă cuplată inductiv (ICP-MS), spectroscopie FTIR şi difracţie cu raze X pe pulberi. Specificaţiile şi datele reprezentative pentru tiosulfatul de sodiu anhidru sintetizat aşa cum s-a descris folosind metodele de mai sus sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabel 4. Specificaţii şi parametri reprezentativi STS Parametru Specificaţie Rezultat Aspect Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Cadmiu ≤ 0.10 µg/g ≤ 0.05 µg/g Plumb ≤ 0.25 µg/g ≤ 0.125 µg/g Arsen ≤ 0.75 µg/g ≤ 0.375 µg/g Mercur ≤ 0.15 µg/g ≤ 0.075 µg/g Cobalt ≤ 0.25 µg/g ≤ 0.125 µg/g Vanadiu ≤ 0.50 µg/g ≤ 0.25 µg/g Nichel ≤ 1.00 µg/g ≤ 0.50 µg/g Litiu ≤ 12.5 µg/g ≤ 6.25 µg/g Stibiu ≤ 4.50 µg/g ≤ 2.25 µg/g Cupru ≤ 15.0 µg/g ≤ 7.5 µg/g Metanol ≤ 1500 ppm 841 ppm Apă ≤ 3% (g/g) 0.07% (g/g) Indentificare FTIR Conform cu spectrul de referinţă cunoscut Conform Rezultate XRPD Rezultat raport Vezi Fig. 2 şi 3. Scanare diferenţială Calorimetrie Temp debut Rezultat raport 330.6°C Temp vârf Rezultat raport 334.0°C Flux termic Rezultat raport -122.73 J/g Număr total microbi aerobi ≤100 UFC ≤1 UFC Număr total combinat drojdie/mucegai ≤100 UFC ≤1 UFC HPLC Timp de reţinere conform cu standardul de referinţă Conform Conţinut, ca atare 98-102% (g/g) 98.50% Impurităţi totale ≤1.5% (g/g) ≤1.5% (g/g)
Exemplul 4
Caracterizarea difracţiei razelor X pe pulberi
Probele de tiosulfat de sodiu anhidru descris în prezenta sau tiosulfat de sodiu pentahidrat au fost analizate prin difracţie cu raze X pe pulberi (XRPD). S-au aşezat între 2 şi 50 mg de probă într-un suport fără fundal acoperit cu un strat subţire de vaselină şi nivelate cu o placă de sticlă. Datele XRPD au fost obţinute folosind un difractometru de raze X Bruker D8 de la 2° la 40° 2θ cu o treaptă de 0.05° (1 sec/treaptă) cu radiaţii cupru Kα (40 kV). Proba a fost rotită la 15 RPM în timpul obţinerii datelor. Selectarea vârfurilor a fost efectuată în software Materials Data Jade 9.7.0.
Tiparele XRPD pentru tiosulfat de sodiu anhidru sau tiosulfat de sodiu pentahidrat sunt prezentate în FIG. 2A, respectiv 2B; vârfurile XRPD sunt indicate în Tabelele 5, respectiv 6. Vârfurile semnificative sunt prezentate cu caractere aldine. O suprapunere a tiparului tiosulfatui de sodiu anhidru din 2A (tiparul de jos) şi a tiparului tiosulfatului de sodiu pentahidrat din 2B (tiparul de sus) este prezentată în FIG. 3.
Tabel 5. Vârfurile difracţiei razelor X pe pulberi pentru tiosulfat de sodiu anhidru 2-theta (grade) d(Á) Înălţime Procent înălţime (%) 10.523 8.4000 7.6 4.8 15.138 5.8481 36.6 23.2 17.712 5.0036 5.9 3.7 19.021 4.6620 1.8 1.1 19.702 4.5023 29.8 18.9 20.199 4.3927 0.5 0.3 21.086 4.2099 157.9 100 21.490 4.1315 14.3 9.1 21.848 4.0647 5.2 3.3 23.767 3.7407 3.7 2.3 24.288 3.6617 5.7 3.6 25.986 3.4261 3.8 2.4 26.260 3.3909 2.8 1.7 27.402 3.2522 11.8 7.4 28.012 3.1828 4.6 2.9 28.962 3.0805 67.5 42.8 30.465 2.9318 145.4 92.1 31.814 2.8105 6.8 4.3 32.516 2.7514 6.0 3.8 33.147 2.7005 84.0 53.2 34.740 2.5802 2.8 1.7 34.916 2.5676 4.0 2.5 35.786 2.5071 4.5 2.9 36.365 2.4686 1.7 1.1 37.029 2.4258 3.1 2.0 37.396 2.4028 11.2 7.1 37.499 2.3964 9.2 5.8 38.157 2.3566 11.0 7.0 38.260 2.3505 5.9 3.8 Vârfurile semnificative sunt îngroşate. Vârfurile unice sau proeminente în forma de tiosulfatl de sodiu anhidru sunt: 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40 şi 38.16.
Tabel 6. Vârfurile difracţiei razelor X pe pulberi pentru tiosulfat de sodiu pentahidrat 2-theta (grade) d(Å) Înălţime Procent înălţime (%) 8.344 10.5876 2.4 1.3 9.189 9.6164 2.6 1.5 12.129 7.2914 1.8 1.0 14.747 6.0022 2.1 1.2 14.946 5.9225 2.4 1.3 15.438 5.7351 41.6 23.3 15.906 5.5674 6.2 3.5 16.534 5.3573 178.8 100 17.388 5.0961 1.6 0.9 18.408 4.8159 16 8.9 18.961 4.6767 0.5 0.3 19.790 4.4825 1.2 0.7 20.014 4.433 11.1 6.2 20.251 4.3816 1.7 1.0 21.249 4.1780 42.4 23.7 23.448 3.7909 3.6 2.0 24.123 3.6863 16.2 9.1 24.35 3.6524 5.6 3.1 24.847 3.5805 18.7 10.4 25.435 3.4991 7.0 3.9 25.933 3.4329 5.5 3.1 26.189 3.4000 1.0 0.5 27.049 3.2938 3.6 2.0 27.462 3.2453 9.1 5.1 27.974 3.1870 19.4 10.9 30.438 2.9343 5.9 3.3 31.045 2.8783 11.2 6.2 31.691 2.8212 4.4 2.4 32.654 2.7401 4.7 2.6 33.198 2.6964 1.8 1.0 33.805 2.6494 6.9 3.9 34.151 2.6233 1.2 0.7 34.400 2.6049 4.0 2.2 35.016 2.5605 0.1 0.0 35.243 2.5445 0.1 0.1 36.097 2.4862 0.5 0.3 36.656 2.4496 3.7 2.1 37.167 2.4171 2.2 1.2 38.281 2.3493 3.0 1.7 38.573 2.3322 0.9 0.5 38.966 2.3095 6.5 3.6 39.488 2.2802 1.1 0.6 39.622 2.2728 1.5 0.8 Vârfurile semnificative sunt îngroşate.
Exemplul 4
Testarea capacităţii de legare a tiosulsfatului de sodiu
A fost dezvoltat un test de cromatografie lichidă de înaltă performanţă cu spectroscopie ultravioletă (HPLC-UV) pentru a cuantifica capacitatea de legare a tiosulfatului pentru cisplatină. Această metodă permite compararea capacităţii de legare a diferitelor loturi de tiosulfat de sodiu sau a compoziţiilor farmaceutice care conţin tiosulfat de sodiu. Metoda HPLC-UV măsoară direct diminuarea cisplatinei în timp în prezenţa diferitelor concentraţii de tiosulfat de sodiu.
Metoda utilizează un sistem HPLC Waters Acquity H-Class cu o coloană cu regim mixt Imtakt Scherzo SW-C18. Condiţiile metodei HPLC sunt prezentate în Tabelul 7. Metoda are un răspuns liniar care acoperă concentraţii ale cisplatinei de la 3.3 µM (0.001 mg/mL) la 666 µM (0.2 mg/mL). Acest interval acoperă mai mult de două ordine de mărime la concentraţii relevante pentru doză.
Tabel 7. Metoda HPLC-UV pentru tiosulfat de sodiu Sistem HPLC: Waters Acquity H-Class Coloană: regim mixt Imtakt Scherzo SW C18, 150 mm × 3 mm, 3 µm MPA: 0.5 mM format de amoniu în 9:1 H2O:acetonitril, pH 4 MPB: 200 mM format de amoniu în 7:3 H2O:acetonitril, pH 4 Detecţie: UV 220 nm Temperatură coloană: 35°C Solvent: 0.9% NaCl în H2O Debit: 0.4 mL/min Condiţii gradient Timp (min) MPA (%) MPB (%) 0 100 0 3 100 0 4.5 90 10 6.5 90 10 6.6 100 0 10.0 100 0
Testul a fost efectuat amestecând volume egale conţinând 333 µM, 400 µM sau 666 µM de tiosulfat de sodiu cu 666 µM de cisplatină (raporturi de 5:1, 6:1, respectiv 10:1 tiosulfat:cisplatină). Fiecare probă a fost transferată într-o fiolă HPLC şi introdusă într-o cameră de autosampler menţinută la 24°C. Probele au fost injectate în sistemul HPLC aproximativ la fiecare 30 de minute pentru a obţine 4 puncte temporale pentru fiecare probă. S-a realizat un gradient şi s-au obţinut timpul de retenţie şi aria vârfului. Scăderea concentraţiei de cisplatină a fost monitorizată în timp pentru a obţine o viteză de reacţie (de ex., panta liniei, [cisplatină]/min) şi timpul de înjumătăţire calculat (timpul pentru a atinge 333/2 µM de cisplatină pe baza pantei liniei). Probele de control au conţinut 333 µM cisplatină.
Rezultatele exemplificative sunt prezentate pe scurt în Tabelul 8 şi Figura 5.
Schema I
Exemplul de referinţă 5
Prepararea compoziţiei
Procesul de preparare a compoziţiei de tiosulfat de sodiu este prezentat în Fig. 6. Tiosulfatul de sodiu anhidru a fost dizolvat în tampon fosfat de sodiu (~10 mM fosfat de sodiu). O compoziţie farmaceutică exemplificativă de tiosulfat de sodiu este prezentată în Tabelul 9. pH-ul a fost ajustat la cca 6.5 cu NaOH şi HCl sau acid fosforic. Soluţia a fost filtrată de două ori prin filtre de 0.22 µm. Soluţia filtrată a fost umplută în fiole de sticlă. Fiolele au fost sigilate cu membrane şi sertizate. Fiolele umplute şi sigilate au fost autoclavizate la 121°C, 15 psi timp de cel puţin 0.5 h pentru sterilizarea conţinutului. Fiolele au fost inspectate, etichetate şi depozitate la temperatura ambiantă.
Tabel 9. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Fosfat de sodiu, monobazic, monohidrat 1.23 mg/mL 0.0087 M Fosfat de sodiu, dibazic, anhidru 0.16 mg/mL 0.0012 M Tampon fosfat total 1.39 mg/mL 0.01 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 7.0-8.0
Exemplul 6
Procesul de preparare a tiosulfatului de sodiu anhidru descris în prezenta cuprinde următoarele etape:
Etapa 1: Sinteza chimică a tiosulfatului de sodiu, apos;
Etapa 2: Cristalizarea tiosulfatului de sodiu (umed) şi spălare cu acetonă;
Etapa 3: Deshidratarea şi izolarea tiosulfatului de sodiu anhidru; şi
Etapa 4: Ambalare.
Calea de sinteză este prezentată în Schema II şi fiecare etapă este descrisă mai jos.
Sinteza tiosulfatului de sodiu
Sinteza tiosulfatului de sodiu apos a fost realizată reacţionând 1.0 echivalent molar de sulfit de sodiu apos cu 1.1 echivalenţi molari de sulf elementar solid (oligoelemente) în condiţii apoase la 95 ± 5°C în prezenţa unor cantităţi catalitice de clorură de cetilpiridiniu (0.00013 echivalenţi molari) pentru a forma tiosulfat de sodiu. Vezi Schema II. Încheierea reacţiei a fost verificată după 6 ore prin măsurarea cantităţii de sulfit de sodiu rezidual prezent (de ex., <0.15% g/g sulfit prin HPLC-CAD). Reacţia finalizată a fost apoi răcită la 20 ± 5°C timp de cel puţin 3 ore şi menţinută la 20 ± 5°C timp de cel puţin 1 oră. Soluţia de produs a fost trecută printr-un filtru de 1 µm, urmat de un filtru de finisare cu cartuş de 0.45 µm pentru a îndepărta orice sulf rezidual, transferând produsul într-un vas de cristalizare.
Cristalizarea tiosulfatului de sodiu (umed)
Soluţia de produs a fost răcită într-un vas de cristalizare la 0 ± 5°C cu agitare puternică şi s-a adăugat aproximativ 35% din acetona totală şi s-a amestecat cel puţin 20 de minute, menţinând o temperatură de maxim 10°C. După incubare la 0 ± 5°C aproximativ 5 până la aproximativ 20 min, s-a adăugat un cristal de însămânţare de tiosulfat de sodiu şi cristalizarea s-a efectuat la 0 ± 5°C aproximativ 5 până la aproximativ 20 min. S-a adăugat cantitatea rămasă de acetonă, menţinând temperatura la 0 ± 5°C. Suspensia a fost apoi menţinută la 0 ± 5°C cel puţin 0.5 ore şi apoi transferată într-un filtru deshidrator. Filtratul a fost îndepărtat prin filtrare sub presiune. Suspensia a fost filtrată până la punctul în care filtratul scade chiar sub nivelul turtei după adăugarea fiecărei porţii de suspensie; acest proces a minimizat fisurarea turtei rezultate. Turta a fost apoi spălată de două ori cu acetonă şi suflată cu gaz N2 până când nu a mai ieşit lichid. Turta rezultată de "tiosulfat de sodiu umed" a fost apoi uscată la temperatura ambiantă şi presiune atmosferică, cu suflare de N2 prin turtă cel puţin 1 oră. Termenul "tiosulfat de sodiu umed" sau "tiosulfat de sodiu (umed)" folosit în prezenta se referă la tiosulfat de sodiu care nu a fost deshidratat.
Deshidratarea şi izolarea tiosulfatului de sodiu anhidru
Metanolul filtrat, încălzit la 60 ± 5°C, a fost introdus în filtrul deshidrator conţinând materialul de tiosulfat de sodiu "umed" uscat şi agitat continuu la 45 ± 5°C timp de cel puţin 3 ore. Materialul a fost suflat cu azot cel puţin 2 ore. Temperatura a fost apoi ridicată la 55 ± 5°C şi solidul este uscat în vid cel puţin 24 de ore. Apoi solvenţii reziduali au fost testaţi folosind cromatografie gazoasă cu privire la impurităţile volatile. Materialul de tiosulfat de sodiu anhidru a fost răcit la 20 ± 5°C sub o uşoară presiune de azot.
Ambalare
Imediat după răcire, substanţa medicamentoasă tiosulfat de sodiu anhidru a fost transferată în butoaie HDPE căptuşite dublu cu folii LDPE şi conţinând un desicant între foliile LDPE. Butoaiele au fost purjate cu azot gazos înainte de sigilare.
Specificaţiile de preparare sunt prezentate în Tabelul 10.
Tabel 10. Specificaţii de preparare a tiosulfatului de sodiu anhidru Secţiunea I: Informaţii generale Denumire Tiosulfat de sodiu anhidru Clasificare specificaţie Substanţă medicamentoasă Greutate moleculară 158.11 g/mol Structură Condiţii depozitare Temperatura camerei (25°C) Dată retestare 12 luni de la preparare Recipient de depozitare primară în vrac Butoi HDPE cu folie sudată la cald conţinând pungă de plastic dublu căptuşită cu desicant Recipient(e) probă Folie sudată la cald conţinând pungă de plastic dublu căptuşită cu desicant Cantitate probe de testare Eliberare: 5 grame Cantitate probe de reţinere N/A MET: 15 grame Secţiunea II: Atribute şi metode de testare Test Metodă Atribut Specificaţie (limită/interval/descriere) Aspect Internă Aspect Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Identificare prin FTIR cUSP (197A) Identificare conformă cu spectrul de referinţă Identificare cUSP Sodium (191) Identificarea îndeplineşte cerinţele Identificare prin IC Internă Identificare Timpul de retenţie a tiosulfatului în probă corespunde cu cel al standardului de referinţă Impurităţi prin HPLC Internă Sulfit rezidual MAX 0.5% Sulfat rezidual MAX 1.5% Analiză prin IC Internă Analiză, fără solvent şi bază anhidră 97.5-102.5% MAX: maxim.
Următoarele pagini prezintă specificaţiile de preparare a tiosulfatului de sodiu anhidru produs prin metoda descrisă mai sus în loturi de 10 kg şi 30 kg (Tabele 11 şi 12).
Tabel 11: Specificaţii pentru tiosulfat de sodiu anhidru preparat la scara de 10 kg Test Metodă Specificaţie 1-A 1-B 1-C 1-D 1-E 1-F 2-A 2-B Aspect Vizuală Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Identificare prin FTIR cUSP 〈197A〉 Conform cu spectrul de referinţă Conform Conform Conform Conform Conform Conform Conform Conform Identificare cUSP Sodium (191) Îndeplineşte cerinţele Prezent Prezent Prezent Prezent Prezent Prezent Prezent Prezent Identificare prin IC Cromatografie ionică Timpul de retenţie a tiosulfatului în probă corespunde cu cel al standar-dului de referinţă Conform Conform Conform Conform Conform Conform Conform Conform Analiză prin IC Cromatografie ionică 97.5-102.5% (ca atare)s 99.1% 101.1% 101.3% 100.4% 99.3% 99.5% 99.9% 101.2% Impurităţi prin IC Cromatografie ionică Sulfit rezidual: MAX 0.15% Sulfit: ND Sulfit: ND Sulfit: ND Sulfit: ND Sulfit: ND Sulfit: ND Sulfit: ND Sulfit: ND Sulfit rezidual: MAX 1.5% Sulfat: 0.56% Sulfat: 0.56% Sulfat: 0.54% Sulfat: 0.6% Sulfat: 0.6% Sulfat: 0.55% Sulfat: 0.55% Sulfat: 0.52% Conţinut de apă Karl Fischer USP (921) 1c MAX 3.0% (g/g) 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.0% 0.1% 0.04% OVI prin GC GC Acetonă: ≤2500 ppm Metanol: ≤1500 ppm Acetonă: ND Acetonă: <100 ppm Acetonă: ND Acetonă: ND Acetonă: ND Acetonă: ND Acetonă: ND Acetonă: ND MeOH: ND MeOH: < 100 ppm MeOH: <100 ppm MeOH: ND MeOH: ND MeOH: ND MeOH: ND MeOH: ND Formă polimorfă XRPD Tiparul probei conform cu spectrul de referinţă Conform Conform Conform Conform Conform Conform Conform Conform Cd: ≤0.1 ppm Cd: <0.05 Cd: <0.05 Cd: <0.05 Cd: <0.05 Cd: <0.05 Cd: <0.05 Cd: <0.05 Cd: <0.05 Pb: ≤0.25 ppm Pb: <0.125 Pb: <0.125 Pb: <0.125 Pb: <0.125 Pb: <0.125 Pb: <0.125 Pb: <0.125 Pb: <0.125 As: ≤0.7 5ppm As: <0.375 As: <0.375 As: <0.375 As: <0.375 As: <0.375 As: <0.375 As: <0.375 As: <0.375 Impurităţi elementare sau analiza limitei elementare ICP-MS Hg: ≤0.15 ppm Hg:<0.075 Hg: <0.075 Hg: <0.075 Hg: <0.075 Hg: <0.075 Hg: <0.075 Hg: <0.075 Hg: <0.075 Co: ≤0.25 ppm Co: <0.125 Co: <0.125 Co: <0.125 Co: <0.125 Co: <0.125 Co: <0.125 Co: <0.125 Co: <0.125 V: ≤0.5 ppm V: <0.25 V: <0.25 V: <0.25 V: <0.25 V: <0.25 V: <0.25 V: <0.25 V: <0.25 Ni: ≤1 ppm Ni: <0.5 Ni: <0.5 Ni: <0.5 Ni: <0.5 Ni: <0.5 Ni: <0.5 Ni: <0.5 Ni: <0.5 Li: ≤12.5 ppm Li: <2.25 Li: <2.25 Li: <2.25 Li: <2.25 Li: <2.25 Li: <2.25 Li: <2.25 Li: <2.25 Sb: ≤4.5 ppm Sb: <6.25 Sb: <6.25 Sb: <6.25 Sb: <6.25 Sb: <6.25 Sb: <6.25 Sb: <6.25 Sb: <6.25 Cu: ≤15.0 ppm Cu: <7.5 Cu: <7.5 Cu: <7.5 Cu: <7.5 Cu: <7.5 Cu: <7.5 Cu: <7.5 Cu: <7.5 Teste de numărare microbi USP (61) Număr total microbi aerobi: ≤100 ufc/g 2 UFC /g <1 UFC/g 3 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g Număr total drojdii şi mucegai: ≤100 ufc/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g Endotoxină USP (85) MAX 5.0 EU/g <0.5 EU/g <0.5 EU/g <0.5 EU/g <0.5 EU/g <0.5 EU/g <0.5 EU/g <0.5 EU/g <0.5 EU/g MAX: maxim.
Tabel 12: Specificaţii pentru tiosulfat de sodiu anhidru preparat la scara de 30 kg Test Metodă Specificaţie 1 2 3 Aspect Vizuală Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Solid alb, fără particule Solid alb, fără particule Solid alb până la alb-gălbui, fără particule Identificare prin FTIR cUSP (197A) Conform cu spectrul de referinţă Conform Conform Conform Identificare cUSP Sodium (191) Îndeplineşte cerinţele Prezent Prezent Prezent Identificare prin IC Cromatografie ionică Timpul de retenţie a tiosulfatului în probă corespunde cu cel al standardului de referinţă Conform Conform Conform Analiză prin IC Cromatografie ionică 97.5-102.5% (ca atare) 98.9% 98.3% 98.1% Impurităţi prin IC Cromatografie ionică Sulfit rezidual: MAX 0.15% Sulfit: ND Sulfit: <0.10% Sulfit: ND Sulfat rezidual: MAX 1.5% Sulfat: 0.9% Sulfat: 1.0% Sulfat: 0.9% Conţinut de apă Karl Fischer USP (921) 1c MAX 3.0% (g/g) 0.0% 0.1% 0.0% OVI prin GC GC Acetonă: ≤2500 ppm Acetonă: ND Acetonă: ND Acetonă: ND Metanol: ≤1500 ppm MeOH: <100 ppm MeOH: 133 ppm MeOH: 238 ppm Formă polimorfă XRPD Tiparul probei conform cu spectrul de referinţă Conform Conform Conform Impurităţi elementare sau analiza limitei elementare ICP-MS Cd: ≤0.1ppm Pb: ≤0.25ppm As: ≤0.75ppm Hg: ≤0.15ppm Co: ≤0.25ppm V: ≤0.5ppm Ni: ≤1ppm Li: ≤12.5ppm Sb: ≤4.5ppm Cu: ≤15.0ppm Teste de numărare microbi USP (61) Număr total microbi aerobi: ≤100 ufc/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g Număr total drojdii şi mucegai: ≤100 ufc/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g Endotoxină USP 〈85〉 MAX 5.0 UE/g <0.5 UE/g <0.5 UE/g <0.5 UE/g ND: Nedeterminat; MAX: maxim.
Exemplul 7
Tiosulfatul de sodiu anhidru sintetizat aşa cum se descrie în prezenta este un material cristalin care prezintă vârfuri XRPD abrupte (FIG. 2A) şi particule birefringente cu morfologie cristalină de tip lame şi plăcuţe. Analiza termică prin calorimetrie diferenţială de scanare (DSC) a arătat o singură endotermie abruptă, cu un debut de 331.4°C, care este temperatura de topire aparentă (FIG. 4A). În analiza termogravimetrică (TGA), a existat o pierdere în greutate neglijabilă de la temperatura ambiantă la 162°C. De la 162°C la 309°C, a existat o pierdere în greutate de 14.81%, urmată de un debut al descompunerii la 436°C (FIG. 4A). Izoterma de sorbţie dinamică a vaporilor (DVS) a arătat o modificare minimă a greutăţii la echilibrare la 0% umiditate relativă (FIG. 4B). La sorbţie, prezintă o creştere în greutate de 165%. S-a observat histerezis la desorbţie, cu o pierdere în greutate de 51%.
Prin comparaţie, termograma DSC a tiosulfatului de sodiu pentahidrat a arătat multiple evenimente endotermice cu maxime la 56, 111, 131 şi 141°C, cu un debut al topirii la 331°C. S-a observat o pierdere în greutate de 45.33% în TGA de la 25°C până la ~300°C, urmată de descompunere la 456°C. Izoterma DVS a arătat o pierdere în greutate de 27% la uscare. Materialul a avut o creştere în greutate de 81% la sorbţie. S-a observat histerezis la desorbţie, cu o pierdere în greutate de 51%.
Exemplul 8
Un proces de preparare a compoziţiei de tiosulfat de sodiu pentru injecţie este prezentat în Fig. 6. Tiosulfatul de sodiu anhidru a fost dizolvat în tampon borat (~4 mM acid boric). O compoziţie farmaceutică exemplificativă de tiosulfat de sodiu este prezentată în Tabelul 13. pH-ul a fost ajustat la cca. 8.6-8.8 cu NaOH şi HCl. Soluţia a fost filtrată de două ori prin filtre de 0.22 µm. Soluţia filtrată a fost umplută în fiole de sticlă. Fiolele au fost sigilate cu membrane, inele de aluminiu şi sertizate. Fiolele umplute şi sigilate au fost autoclavizate la 121°C, 15 psi timp de cel puţin 0.5 h pentru sterilizarea conţinutului. Fiolele au fost inspectate, etichetate şi depozitate la temperatura ambiantă.
Tabel 13. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Acid boric 0.25 mg/mL 0.004 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.6-8.8
Tabelul 14 prezintă specificaţiile de perparare a compoziţiei de tiosulfat de sodiu pentru injecţie.
Tabel 14. Specificaţiile produsului medicamentos tiosulfat de sodiu pentru injecţie Parametri Metodă/Laborator Criterii de aprobare Aspect Vizuală Soluţie limpede, incoloră, în esenţă fără materii în suspensie Identificare: tiosulfat HPLC Timpul de retenţie a tiosulfatului în probă conform cu timpul de retenţie al materialului de referinţă Claritate şi grad de opalescenţă ale lichidelor Ph. Eur. 2.2.1 MAX suspensie de referinţă 1 Grad de colorare al unui lichid Ph. Eur. 2.2.2 Identificare STS prin FTIR USP (197) Conform cu spectrul de referinţă Identificare pentru sodiu USP (191) Îndeplineşte cerinţele pH USP (791) Ph. Eur. 2.2.3 7.0-9.0 Analiză IC US Eliberare: 90.0-110.0% specificaţia etichetei Stabilitate: 90.0-110.0% specificaţia etichetei EU Eliberare: 95.0-105.0% specificaţia etichetei Stabilitate: 90-100.0% specificaţia etichetei Sulfit IC MAX 0.15% Sulfat IC MAX 1.5% Sulfur HPLC-UV MAX 0.15% Volum extractibil USP (1) Ph. Eur 2.9.17 MIN 100 mL Materie în suspensii USP (788) 10 µm: ≤3000 Ph. Eur. 2.9.19 25 µm: ≤3000 Sterilitate USP (71) Ph. Eur. 2.6.1 Nu s-a observat creştere Endotoxină bacteriană USP (85) <0.10 EU/mL MAX: maxim
Exemplul 9
Compoziţii farmaceutice exemplificative de tiosulfat de sodiu sunt indicate în Tabelele 15-23. Aceste compoziţii se prepară aşa cum se descrie în prezenta. Compoziţia din Tabelul 17 este conform invenţiei.
Tabel 15. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Fosfat de sodiu, monobazic, monohidrat 1.23 mg/mL 0.0012 M Fosfat de sodiu, dibazic, anhidru 0.16 mg/mL 0.0087 M Tampon fosfat total 1.39 mg/mL 0.01 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 7.5-8.0
Tabel 16. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Fosfat de sodiu, monobazic, monohidrat 2.46 mg/mL 0.017 M Fosfat de sodiu, dibazic, anhidru 0.31 mg/mL 0.0023 M Tampon fosfat total 2.77 mg/mL 0.02 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 7.5-8.0
Tabel 17. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Acid boric 0.25 mg/mL 0.004 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.6-8.8 Tabel 18. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Glicină 1.5 mg/mL 0.02 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9
Tabel 19. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Glicină 2.3 mg/mL 0.03 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9
Tabel 20. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Glicină 3.8 mg/mL 0.05 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9
Tabel 21. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Tris(hidroximetil)aminometan (Trometan) 1.21 mg/mL 0.01 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9
Tabel 22. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Tris(hidroximetil)aminometan (Trometan) 2.42 mg/mL 0.02 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9 Tabel 23. Compoziţie de tiosulfat de sodiu exemplificativă Componentă Masă/volum Molaritate Tiosulfat de sodiu, anhidru 80.0 mg/mL 0.5 M Tris(hidroximetil)aminometan (Trometan) 3.63 mg/mL 0.03 M Acid clorhidric q.s. q.s. Hidroxid de sodiu q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9

Claims (15)

1. O compoziţie farmaceutică ce cuprinde 0.5 ±10% M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.004 ±10% M de acid boric sau o sare a acestuia, pH 8.6-8.8, şi apă.
2. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 1, unde compoziţia cuprinde 0.5 M de tiosulfat de sodiu anhidru apos, 0.004 M de acid boric sau o sare a acestuia, pH 8.6-8.8, şi apă.
3. O compoziţie farmaceutică ce cuprinde 40 ±10% mg/mL până la 160 ±10% mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos; 0.25 ±10% mg/mL tampon borat, pH 6 până la 9, şi apă.
4. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 3, unde compoziţia cuprinde 60 ±10% mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos.
5. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 3, unde compoziţia cuprinde 80 ±10% mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos.
6. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 3, unde compoziţia cuprinde 100 ±10% mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos.
7. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 3, unde compoziţia cuprinde 40 mg/mL până la 160 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos; 0.25 mg/mL tampon borat, pH 6 până la 9, şi apă.
8. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 7, unde compoziţia cuprinde 80 mg/mL tiosulfat de sodiu anhidru apos.
9. O compoziţie farmaceutică ce cuprinde aproximativ 4% g până la aproximativ 16% g tiosulfat de sodiu anhidru apos; aproximativ 0.023% g tampon borat, pH 6 până la 9, şi apă, unde termenul "aproximativ" se referă la orice valori, inclusiv atât numere întregi, cât şi componente fracţionare, în limita unei variaţii de până la ±10% din valoarea modificată de termenul "aproximativ".
10. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 9, unde compoziţia cuprinde aproximativ 6% g tiosulfat de sodiu anhidru apos, unde termenul "aproximativ" se referă la orice valori, inclusiv atât numere întregi, cât şi componente fracţionare, în limita unei variaţii de până la ±10% din valoarea modificată de termenul "aproximativ".
11. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 9, unde compoziţia cuprinde aproximativ 8% g tiosulfat de sodiu anhidru apos , unde termenul "aproximativ" se referă la orice valori, inclusiv atât numere întregi, cât şi componente fracţionare, în limita unei variaţii de până la ±10% din valoarea modificată de termenul "aproximativ".
12. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 9, unde compoziţia cuprinde aproximativ 10% g tiosulfat de sodiu anhidru apos , unde termenul "aproximativ" se referă la orice valori, inclusiv atât numere întregi, cât şi componente fracţionare, în limita unei variaţii de până la ±10% din valoarea modificată de termenul "aproximativ".
13. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 9, unde compoziţia cuprinde 4% g până la 16% g tiosulfat de sodiu anhidru apos; 0.023% g tampon borat, pH 6 până la 9, şi apă.
14. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 13, unde compoziţia cuprinde 8% g tiosulfat de sodiu anhidru apos.
15. O compoziţie farmaceutică în conformitate cu oricare din revendicările de la 1 la 14 pentru utilizare în reducerea ototoxicităţii la pacienţi care primesc un agent chimioterapeutic pe bază de platină.
MDE20210453T 2018-07-03 2019-07-01 Compoziții de tiosulfat de sodiu anhidru MD3817751T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862693502P 2018-07-03 2018-07-03
US201862693503P 2018-07-03 2018-07-03
PCT/US2019/040052 WO2020009954A1 (en) 2018-07-03 2019-07-01 Formulations of anhydrous sodium thiosulfate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3817751T2 true MD3817751T2 (ro) 2025-10-31

Family

ID=69060534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210453T MD3817751T2 (ro) 2018-07-03 2019-07-01 Compoziții de tiosulfat de sodiu anhidru

Country Status (25)

Country Link
US (17) US20200023003A1 (ro)
EP (4) EP3818010A4 (ro)
JP (3) JP7561325B2 (ro)
KR (2) KR20250151582A (ro)
CN (2) CN112805238A (ro)
AU (3) AU2019299217B2 (ro)
BR (2) BR112021000022A2 (ro)
CA (2) CA3103986A1 (ro)
DK (1) DK3817751T3 (ro)
ES (1) ES3036164T3 (ro)
FI (1) FI3817751T3 (ro)
HR (1) HRP20250792T1 (ro)
IL (2) IL279856A (ro)
LT (1) LT3817751T (ro)
MA (2) MA53102A (ro)
MD (1) MD3817751T2 (ro)
MX (4) MX2020013733A (ro)
MY (1) MY207630A (ro)
PL (1) PL3817751T3 (ro)
PT (1) PT3817751T (ro)
RS (1) RS67043B1 (ro)
SG (2) SG11202013220SA (ro)
SI (1) SI3817751T1 (ro)
SM (1) SMT202500266T1 (ro)
WO (2) WO2020009953A1 (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202007595WA (en) 2018-02-09 2020-09-29 Decibel Therapeutics Inc Hypertonic pharmaceutical compositions containing an anti-platinum chemoprotectant agent
US20200023003A1 (en) 2018-07-03 2020-01-23 Fennec Pharmaceuticals Inc. Formulations of anhydrous sodium thiosulfate
US11617798B2 (en) * 2019-02-05 2023-04-04 Seagen Inc. Anti-CD228 antibodies and antibody-drug conjugates
US10813947B1 (en) 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents
US12454476B1 (en) * 2020-12-23 2025-10-28 Swamp Fox Innovations, LLC Shelf-stable dechlorinating solutions for water and related methods for use and making thereof
WO2023013801A1 (ko) 2021-08-06 2023-02-09 엘지전자 주식회사 디스플레이 장치
CN114848597A (zh) * 2022-07-11 2022-08-05 北京中科利华医药研究院有限公司 一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液和应用
CN116062708B (zh) * 2022-12-02 2024-09-17 东南大学 一种硫代硫酸钠的合成方法
WO2024145314A1 (en) * 2022-12-28 2024-07-04 Hope Medical Enterprises, Inc. Dba Hope Pharmaceuticals Use of sodium thiosulfate for the treatment of sulfur mustard exposure

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB191512599A (en) * 1915-09-02 1916-09-04 Thomas William Staine Hutchins Improvements in the Process for the Manufacture of Sodium Thiosulphate.
US2635980A (en) * 1950-02-11 1953-04-21 Wm S Merrell Co Stabilized sulfa drug
GB713559A (en) * 1951-12-14 1954-08-11 Kodak Ltd Improvements in the manufacture of the thiosulphates and seleno-sulphates of the alkali metals, calcium and ammonium
US2763531A (en) 1952-11-29 1956-09-18 Eastman Kodak Co Manufacture of sodium thiosulphate from sodium sulfite and sulfur in presence of cationic surface active organic bromides
DE2851037C2 (de) * 1978-11-25 1980-10-02 Dr. Franz Koehler Chemie, 6146 Alsbach Verfahren zur Stabilisierung von für medizinische Zwecke bestimmten Natriumthiosulfat-Lösungen
JPS595387B2 (ja) * 1981-09-29 1984-02-04 トヨタ自動車株式会社 減圧鋳造装置
US4778519A (en) 1987-02-24 1988-10-18 Batric Pesic Recovery of precious metals from a thiourea leach
JP5242877B2 (ja) * 2000-04-26 2013-07-24 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー チオールをベースとする化学保護剤の投与
EP1487540A2 (en) * 2002-03-20 2004-12-22 Pharmacia Corporation Storage stable eplerenone formulation
KR20050012224A (ko) 2002-05-21 2005-01-31 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 그렐린 함유 의약 조성물
CN100509847C (zh) 2003-08-01 2009-07-08 安美基公司 结晶肿瘤坏死因子受体2多肽
US20070059382A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Board Of Regents, Univ. And Comm. College System Of Nevada... Medical treatment of breast cancer with boric acid materials
US20100062079A1 (en) * 2006-11-15 2010-03-11 Michael Hayden Polymorphisms predictive of platinum-coordinating complex induced ototoxicity
US20110077737A1 (en) * 2007-07-30 2011-03-31 Allergan, Inc. Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions
US8846770B2 (en) * 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
US20100016450A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
DK2321351T3 (en) 2008-08-18 2017-12-18 Pfizer ANTIBODIES AGAINST CCR2
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
WO2011005841A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Hope Medical Enterprises, Inc. Dba Hope Pharmaceuticals Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical compositions
UY34542A (es) 2011-12-23 2013-07-31 Mersana Therapeutics Inc ?formulaciones farmacéuticas para conjugados de derivados de fumagilina y phf?.
EP2846873B1 (fr) * 2012-05-10 2017-07-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale Thiosulfate de sodium pour le traitement des calcifications ectopiques
JP5478680B2 (ja) 2012-08-23 2014-04-23 小林製薬株式会社 水溶性高分子増粘剤を含有する組成物の安定化剤
NL1040254C2 (en) 2013-05-17 2014-11-24 Ablynx Nv Stable formulations of immunoglobulin single variable domains and uses thereof.
WO2015039032A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Verenium Corporation Controlled break enzyme formulations
WO2015058069A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods for tolerizing cellular systems
WO2015085318A2 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Moderna Therapeutics, Inc. Targeted adaptive vaccines
DK3134131T3 (en) 2014-04-23 2022-02-07 Modernatx Inc Nucleic acid vaccines
CN103922292A (zh) * 2014-04-29 2014-07-16 辽宁石化职业技术学院 硫代硫酸钠的制备方法
AU2016315852B2 (en) * 2015-09-01 2023-06-15 First Wave Bio, Inc. Methods and compositions for treating conditions associated with an abnormal inflammatory responses
MX389514B (es) 2015-10-01 2025-03-20 Firmenich Incorporated Compuestos útiles como moduladores de canal receptor 8 de potencial transitorio de melastatina (trpm8).
EP3368054A4 (en) 2015-10-28 2019-07-03 Voyager Therapeutics, Inc. REGULATORY EXPRESSION USING THE ADENO-ASSOCIATED VIRUS (AAV)
RU2707284C1 (ru) 2015-10-30 2019-11-26 Пайплайн Терапьютикс, Инк. Дибензоазепиновые соединения и их применение для лечения ушных заболеваний и нарушений
US20170087199A1 (en) 2016-02-10 2017-03-30 Senomyx, Inc. Compositions for delivering a cooling sensation
CA3029281A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
US20160376263A1 (en) 2016-07-26 2016-12-29 Senomyx, Inc. Bitter taste modifiers including substituted 1-benzyl-3-(1-(isoxazol-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-4-yl)imidazolidine-2,4-diones and compositions thereof
CN107963614A (zh) * 2016-10-20 2018-04-27 王亚玲 一种快速制备高纯度硫代硫酸钠晶体的方法
CN106379867A (zh) * 2016-10-21 2017-02-08 金川集团股份有限公司 一种生产五水硫代硫酸钠的方法
ES2992792T3 (en) 2017-03-08 2024-12-18 Hope Medical Entpr Inc D B A Hope Pharmaceuticals Intradialytic use of sodium thiosulfate
KR20200018580A (ko) 2017-06-08 2020-02-19 아이 쎄러피스 엘엘씨 저용량 브리모니딘 조합 및 그의 용도
US10596190B2 (en) 2017-11-29 2020-03-24 Oregon Health & Science University Method for reducing ototoxicity in pediatric patients receiving platinum-based chemotherapy
SG11202007595WA (en) * 2018-02-09 2020-09-29 Decibel Therapeutics Inc Hypertonic pharmaceutical compositions containing an anti-platinum chemoprotectant agent
WO2019210107A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Otonomy, Inc. Otic formulations for drug-induced ototoxicity
US20200023003A1 (en) 2018-07-03 2020-01-23 Fennec Pharmaceuticals Inc. Formulations of anhydrous sodium thiosulfate
US10813947B1 (en) * 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US11291728B2 (en) 2022-04-05
MX2024003783A (es) 2024-04-10
US20250345435A1 (en) 2025-11-13
US20230158145A1 (en) 2023-05-25
MA53101A (fr) 2021-05-12
HRP20250792T1 (hr) 2025-09-12
WO2020009953A1 (en) 2020-01-09
CA3103982A1 (en) 2020-01-09
MX2020013733A (es) 2021-05-27
FI3817751T3 (fi) 2025-07-28
KR20250151582A (ko) 2025-10-21
US11998604B2 (en) 2024-06-04
EP4578506A3 (en) 2025-08-20
US20230201351A1 (en) 2023-06-29
KR20210027409A (ko) 2021-03-10
EP4591939A2 (en) 2025-07-30
MA53102A (fr) 2022-05-11
ES3036164T3 (en) 2025-09-15
JP2021530420A (ja) 2021-11-11
US11992530B2 (en) 2024-05-28
AU2025204721A1 (en) 2025-07-10
US20240165237A1 (en) 2024-05-23
MY207630A (en) 2025-03-06
US11510984B2 (en) 2022-11-29
BR112021000022A2 (pt) 2021-03-30
CA3103986A1 (en) 2020-01-09
US20220323586A1 (en) 2022-10-13
WO2020009954A1 (en) 2020-01-09
EP3817751B1 (en) 2025-06-18
EP4591939A3 (en) 2025-11-05
SI3817751T1 (sl) 2025-09-30
EP4578506A2 (en) 2025-07-02
US20240350637A1 (en) 2024-10-24
KR20210027410A (ko) 2021-03-10
US20220378915A1 (en) 2022-12-01
EP3817751A1 (en) 2021-05-12
IL279856A (en) 2021-03-01
US10792363B2 (en) 2020-10-06
AU2019299217B2 (en) 2025-04-03
US20230201350A1 (en) 2023-06-29
PT3817751T (pt) 2025-07-25
US20200009255A1 (en) 2020-01-09
US20200023003A1 (en) 2020-01-23
CN112805238A (zh) 2021-05-14
AU2019299216A1 (en) 2021-01-07
US20230201349A1 (en) 2023-06-29
JP7561325B2 (ja) 2024-10-04
US20230094842A1 (en) 2023-03-30
LT3817751T (lt) 2025-08-11
AU2019299217A1 (en) 2021-01-14
US20240216511A1 (en) 2024-07-04
CN112805014A (zh) 2021-05-14
KR102869116B1 (ko) 2025-10-14
MX2025003905A (es) 2025-05-02
RS67043B1 (sr) 2025-08-29
US20210015923A1 (en) 2021-01-21
IL279857A (en) 2021-03-01
US20230094886A1 (en) 2023-03-30
JP2024170538A (ja) 2024-12-10
BR112021000021A2 (pt) 2021-03-30
EP3818010A1 (en) 2021-05-12
SG11202013220SA (en) 2021-01-28
PL3817751T3 (pl) 2025-09-08
EP3818010A4 (en) 2022-08-17
US11617793B2 (en) 2023-04-04
US20220160875A1 (en) 2022-05-26
EP3817751A4 (en) 2022-05-11
DK3817751T3 (da) 2025-08-18
US20240042036A1 (en) 2024-02-08
US12311026B2 (en) 2025-05-27
US11964018B2 (en) 2024-04-23
MX2020013734A (es) 2021-05-27
SMT202500266T1 (it) 2025-09-12
JP2021530462A (ja) 2021-11-11
SG11202013199UA (en) 2021-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3036164T3 (en) Formulations of anhydrous sodium thiosulfate
KR102893827B1 (ko) 무수 싸이오황산나트륨 및 이의 제형
RU2845837C2 (ru) Составы натрия тиосульфата безводного
HK40053015B (en) Formulations of anhydrous sodium thiosulfate
HK40053015A (en) Formulations of anhydrous sodium thiosulfate