MD3740481T2 - Analogi de dihidrobenzofuran și inden în calitate de inhibitori ai sarcomerului cardiac - Google Patents

Analogi de dihidrobenzofuran și inden în calitate de inhibitori ai sarcomerului cardiac Download PDF

Info

Publication number
MD3740481T2
MD3740481T2 MDE20201196T MDE20201196T MD3740481T2 MD 3740481 T2 MD3740481 T2 MD 3740481T2 MD E20201196 T MDE20201196 T MD E20201196T MD E20201196 T MDE20201196 T MD E20201196T MD 3740481 T2 MD3740481 T2 MD 3740481T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
dihydro
oxadiazol
carboxamide
methyl
inden
Prior art date
Application number
MDE20201196T
Other languages
English (en)
Inventor
Chihyuan Chuang
Bradley P Morgan
Mark Vanderwal
Wenyue Wang
Luke W Ashcraft
Original Assignee
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65324663&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3740481(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytokinetics Inc filed Critical Cytokinetics Inc
Publication of MD3740481T2 publication Critical patent/MD3740481T2/ro
Publication of MD3740481T3 publication Critical patent/MD3740481T3/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Sunt furnizaţi compuşi cu Formula (I): sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care A, Z, B, R1, R2, R3, G1, G2, şi G3 sunt definiţi aici. Este de asemenea furnizată o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Sunt de asemenea furnizate metode de utilizare a compusului cu Formula (I), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia.

Description

REFERINŢĂ ÎNCRUCIŞATĂ LA APLICAŢII ÎNRUDITE
Această aplicaţie revendică prioritatea la Cererea de brevet provizorie S.U.A. nr. 62/619.643, depusă pe 19 ianuarie 2018, intitulată „CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS» şi la Cererea de brevet provizorie S.U.A. nr. 62/745.724, depusă pe 15 octombrie 2018, intitulată „CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS».
DOMENIUL
Sunt furnizaţi aici compuşi heterociclici, compoziţii farmaceutice cuprinzând astfel de compuşi, şi compuşi pentru utilizare în metode pentru tratarea diferitelor boli şi afecţiuni cardiace.
FUNDAL
Divulgarea se referă la anumite entităţi chimice care modulează selectiv sarcomerul cardiac, şi specific la anumite entităţi chimice, compoziţii farmaceutice şi compuşi pentru utilizare în metode pentru tratarea diferitelor boli şi afecţiuni cardiace.
Sarcomerul cardiac este compus dintr-o reţea de proteine contractile şi structurale care reglează funcţionarea muşchiului cardiac. Componentele sarcomerului cardiac prezintă ţinte pentru tratamentul diferitelor boli şi afecţiuni cardiace, de exemplu prin creşterea contractilităţii sau prin facilitarea relaxării complete pentru a modula funcţionarea sistolică şi respectiv diastolică. Forţa şi viteza de contractare a muşchiului cardiac este un determinant major al funcţionării organului şi este modulat de către interacţiunile ciclice ale actinei şi miozinei. Reglarea legării actinei şi miozinei este determinată de o reţea de proteine de reglare a miofilamentului şi de nivelul de Ca2+ intracelular. Complexul de troponină şi tropomiozina sunt proteine filament subţiri care guvernează disponibilitatea situsurilor de legare a actinei, şi lanţurile uşoare esenţiale şi regulatoare, şi proteina C de legare a miozinei modulează poziţia şi proprietăţile mecanice ale miozinei.
Anomaliile sarcomerului cardiac au fost identificate ca fiind cauza principală pentru o varietate de boli şi afecţiuni cardiace, cum ar fi cardiomiopatia hipertrofică (HCM) şi insuficienţa cardiacă cu fracţiune de ejecţie conservată (HFpEF). Mutaţiile în proteinele sarcomerului cauzează boala, făcând muşchiul cardiac fie 'hiper' sau fie 'hipo' contractil. Modulatorii sarcomerului cardiac pot fi utilizaţi pentru a reechilibra contractilitatea şi opri sau inversa cursul bolii.
Agenţii actuali care ţintesc sarcomerul cardiac, cum ar fi inotropii (medicamente care cresc capacitatea contractilă a inimii) sunt slab selective pentru ţesutul cardiac, ceea ce conduce la efecte adverse recunoscute care limitează utilizarea lor. Aceste efecte adverse includ deteriorarea celulară cauzată de o rată crescută a consumului energetic, exacerbarea anomaliilor de relaxare, şi potenţiale efecte secundare aritmogene care pot rezulta din concentraţiile crescute de Ca++ citosolic şi AMP ciclic în miocardul stimulat inotropic. Date fiind limitările agenţilor actuali, sunt necesare noi abordări pentru a îmbunătăţi funcţionarea cardiacă în HCM şi HFpEF.
Rămâne o mare necesitate pentru agenţi care să exploateze noi mecanisme de acţiune şi care ar putea avea mai bine rezultate în termeni de ameliorare a simptomelor, siguranţă, şi mortalitate a pacientului, atât pe termen scurt cât şi pe termen lung. Noii agenţi cu un indice terapeutic îmbunătăţit faţă de agenţii actuali, vor furniza un mijloc de a obţine aceste rezultate clinice. Selectivitatea agenţilor direcţionată la sarcomerul cardiac (de exemplu, prin ţintirea miozinei cardiace) a fost identificată ca un mijloc important pentru a obţine acest indice terapeutic îmbunătăţit. Prezenta divulgare furnizează astfel de agenţi (în special inhibitori ai sarcomerului cardiac) şi metode pentru utilizarea lor. Aceşti agenţi sunt inhibitori alosterici selectivi ai miozinei cardiace care au un mic până la nici un efect asupra miozinei muşchiului neted. Beneficiile acestor compuşi includ un indice terapeutic mai larg, un impact mai mic asupra relaxării cardiace, farmacocinetici mai bune, şi o siguranţă mai bună.
Prezenta divulgare furnizează entităţi chimice, compoziţii farmaceutice şi metode pentru tratamentul insuficienţei cardiace incluzând HCM şi HFpEF. Compoziţiile sunt inhibitori ai sarcomerului cardiac, de exemplu, inhibitori ai miozinei cardiace.
REZUMAT
Într-un aspect, invenţia furnizează un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
în care:
G1 este -CR4R5-;
G2 este o legătură;
G3 este -CR8- sau -N-;
R1, R3, R4, R5, şi R8 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil;
R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil;
Z este selectat din grupul constând dintr-o legătură, alchil C1-C6, -O-,-RxO-, şi -ORi-;
A este selectat din grupul constând din fenil nesubstituit, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10; fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul constând din -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil ai lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3; B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloclchil substituit sau nesubstituit, heteroaril substituit sau nesubstituit, cicloalchil substituit sau nesubstituit, aril substituit sau nesubstituit, alchil C1-C6 nesubstituit, alchil C1-C6 substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R12, alchenil C2-C6 substituit sau nesubstituit, alchinil C2-C6 substituit sau nesubstituit, halo, -ORb, -C(O)Rc,
- C(O)ORd, oxo, şi -NReRf;
fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, - C(O)Rg, -C(O)ORh, şi -C(O)NRiRj;
fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6; şi Rx şi Ri sunt fiecare alchil C1-C6,
în care când A este fenil nesubstituit, radicalul -Z-B nu este -OC(CH3)3 sau 1-etil-3-hidroxi-1,5-dihidro2H-pirol-2-onil.
În unele realizări, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (If):
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, cum ar fi Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 sunt fiecare H.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, G1 este -CR4R5-. În unele realizări, G1 este -CH2-.În unele realizări, G2 este o legătură. În unele realizări, G3 este -CR8-. În anumite realizări, G3 este -CH-. În unele realizări, G3 este -N-.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, R1, R2, şi R3 sunt fiecare H. În unele realizări, Z este o legătură. În unele realizări, Z este -O-.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, A este selectat din grupul constând din fenil nesubstituit, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10; în care fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul constând din C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil ai lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3. \tabÎn unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, A este selectat din grupul constând din fenil nesubstituit, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10. În unele realizări, A este selectat din grupul constând din pirazolil, oxazolil, oxadiazolil, izoxazolil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, pirimidinil, piridinil, pirazinil, şi piridazinil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10, fenil nesubstituit. În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, A este oxadiazolil sau izoxazolil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10. În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, A este selectat din grupul constând din:
dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10, şi
În unele realizări, fiecare alchil C1-C6 al lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -ORk şi OC(O)Rm, în care Rk este H sau metil şi Rm este metil. În unele realizări, fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul constând din -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, A este oxadiazolil, care este nesubstituit sau substituit cu un substituent selectat din grupul constând din metil, metil substituit cu OCH3, -OH, sau -OC(O)CH3, etil, etil substituit cu -OCH3, -OH, sau -OC(O)CH3, izopropil, izopropil substituit cu -OCH3, -OH, sau - OC(O)CH3, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, oxetanil, şi -C(O)OCH3. În unele realizări, A este oxadiazolil, care este nesubstituit sau substituit cu un substituent selectat din grupul constând din metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, şi ciclobutil.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, A este izoxazolil, care este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din metil, etil, şi difluorometil. În unele realizări, A este izoxazolil, care este nesubstituit sau substituit cu un substituent selectat din grupul constând din metil, etil, şi difluorometil.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, A este selectat din grupul constând din:
în care fiecare R13 este selectat în mod independent din grupul constând din H, -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R13 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi - OC(O)CH.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C8, aril C6-C12, heterocicloalchil cu 3 până la 12 membri, şi heteroaril cu 5 până la 10 membri, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul C3-C8, arilul C6-C12, heterocicloalchilul cu 3 până la 12 membri, şi heteroarilul cu 5 până la 10 membri ai lui B sunt fiecare nesubstituiţi sau substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi R11. În unele realizări, B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; în care fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil cu 3 până la 12 membri substituit sau nesubstituit, heteroaril cu 5 până la 10 membri substituit sau nesubstituit, cicloalchil C3-C8 substituit sau nesubstituit, aril C6-C12 substituit sau nesubstituit, alchil C1-C6 nesubstituit, alchil C1-C6 substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R12, alchenil C2-C6 substituit sau nesubstituit, alchinil C2-C6 substituit sau nesubstituit, halo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf. În unele realizări, B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; în care fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil cu 3 până la 12 membri, heteroaril cu 5 până la 10 membri, cicloalchil C3-C8, aril C6-C12, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi - C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, fiecare heterocicloalchil sau heteroaril al lui R11 cuprinde 1, 2, 3, 4, sau 5 heteroatomi selectaţi din grupul constând din N, O, şi S. În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, B este un fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi R11 substituenţi. În unele realizări, B este un heterocicloalchil cu 5 până la 6 membri, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11. În alte realizări, B este un heteroaril cu 5 până la 6 membri, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, B este selectat din grupul constând din alchil C1-C4, cicloalchil C3-C5, aril cu 6 până la 10 membri (de exemplu, aril cu 6 până la cu 9 membri), heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri conţinând cel puţin un atom de N sau O inelar, heteroaril monociclic cu 5 sau cu 6 membri conţinând cel puţin un atom de N inelar, şi heteroaril biciclic cu 8 sau cu 9 membri conţinând cel puţin un atom de N inelar, dintre care fiecare este substituit sau nesubstituit. În unele realizări, B selectat din grupul constând din alchil C1-C4, cicloalchil C3-C5, aril cu 6 până la 10 membri (de exemplu, aril cu 6 până la cu 9 membri), heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N sau de O inelar, heteroaril monociclic cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, sau heteroaril biciclic cu 8 sau cu 9 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, din care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi -C(O)NRqRr, şi în care fiecare alchil C1-C6 al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu -ORb; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, B este selectat din grupul constând din metil, etil, izopropil, izobutil, terţ-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil şi benzoimidazolil, din care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi C(O)NRqRr, şi în care fiecare alchil C1-C6 al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu -ORb; şi fiecare
Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din metil, etil, izopropil, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil, oxo, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, -Cl, oxetanil, oxadiazolil, şi azetidinil, în care fiecare oxadiazolil şi azetidinil al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din etil, -C(O)CH3, - C(O)OtBu, -C(O)OCH3, C(O)NHCH3, -C(O)NH2, şi -OCH3, şi în care fiecare metil, etil, şi izopropil al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu -OH.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia, B este metil, pirazolil, oxazolil, tetrazolil, izoxazolil, tiazolil, imidazolil, sau piridinil, din care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, halo, alchil C1-C6, alchil C1-C6 substituit cu unul sau cu doi substituenţi R12, cicloalchil, cicloalchil substituit cu unul sau doi substituenţi R12, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, C(O)ORd, oxo, şi -NReRf; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh, şi -C(O)NRiRj; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf, Rg, Rh, Ri, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, B este pirazolil, oxazolil, tetrazolil, izoxazolil, tiazolil, imidazolil, sau piridinil, din care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, halo, alchil C1-C6, alchil C1-C6 substituit cu unul sau doi substituenţi R12, cicloalchil, cicloalchil substituit cu unul sau doi substituenţi R12, fluoroalchil, -ORb, oxo, şi -NReRf; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, şi -C(O)NRiRj; şi fiecare Rb, Re, Rf, Ri, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, Rb este H.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia, B este selectat din grupul constând din:
din care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, halo, alchil C1-C6, alchil C1-C6 substituit cu unul sau doi substituenţi R12, cicloalchil, cicloalchil substituit cu unul sau doi substituenţi R12, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, - C(O)Rg, -C(O)ORh, şi -C(O)NRiRj; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf, Rg, Rh, Ri, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia, B este selectat din grupul constând din:
şi
în care fiecare R14 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, alchil C1-C6 substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R12, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R14 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi -C(O)NRqRr; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -OH, -C(O)Rg, -C(O)ORh, şi -C(O)NRiRj; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, şi Rj, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări sunt prevăzuţi compuşi selectaţi din grupul constând din compuşii din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
În unele aspecte este prevăzută o compoziţie farmaceutică conţinând un compus cu Formula
(I) sau orice variaţie a acestuia, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
În unele aspecte sunt prevăzuţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea bolii de inimă la un subiect care are nevoie de aceasta, metoda incluzând administrarea către subiect a unui compus cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică conţinând un compus cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia. În unele realizări, boala de inimă este cardiomiopatia hipertrofică (HCM). În unele realizări, HCM este obstructivă sau neobstructivă sau este cauzată de mutaţii sarcomerice şi/sau nesarcomerice. În unele realizări, boala de inimă este insuficienţă cardiacă cu fracţiune de ejecţie conservată (HFpEF). În unele realizări, boala de inimă este selectată din grupul constând din disfuncţie diastolică, cardiomiopatia restrictivă primară sau secundară, infarct miocardic şi angină pectorală, şi obstrucţie a tractului de evacuare ventricular stâng. În unele realizări, boala de inimă este boală cardiacă hipertensivă, boală cardiacă congenitală, ischemie cardiacă, boală coronariană, boală cardiacă diabetică, insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă dreaptă, sindrom cardiorenal, sau cardiomiopatie infiltrativă. În unele realizări, boala de inimă este o afecţiune care este, sau este legată de senescenţa cardiacă şi/sau disfuncţia diastolică din cauza îmbătrânirii. În unele realizări, boala de inimă este o afecţiune care este, sau este legată de hipertrofia ventriculară stângă şi/sau remodelarea ventriculară stângă concentrică.
În alte aspecte sunt prevăzuţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu HCM la un subiect care are nevoie de aceasta, în care metoda implică administrarea către subiect a unui compus cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică conţinând un compus cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia. În unele realizări, boala sau afecţiunea este selectată din grupul constând din boală Fabri, boală Danon, cardiomiopatii mitocondriale, şi sindrom Noonan.
În unele aspecte sunt prevăzuţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau afecţiuni care este asociată cu îngroşarea peretelui ventricular stâng secundar la un subiect care are nevoie de aceasta, în care metoda implică administrarea către subiect a unui compus cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică conţinând un compus cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia. În unele realizări, boala sau afecţiunea este selectată din grupul constând din hipertensiune, boli cardiace valvulare (stenoză aortică, regurgitarea valvei mitrale), sindromuri metabolice (diabet, obezitate), boală renală în stadiu terminal, sclerodermie, apnee în somn, amiloidoză, boală Fabri, ataxie Friedreich, boală Danon, sindrom Noonan, şi boală Pompe.
În alte aspecte sunt prevăzuţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau afecţiuni care este asociată cu cavitatea ventriculară stângă mică şi obliterarea cavităţii, contractarea ventriculară stângă hiperdinamică, ischemia miocardică, sau fibroza cardiacă. De asemenea sunt furnizate metode pentru tratarea distrofiilor musculare (de exemplu, distrofia musculară Duchenne) sau a bolilor de depozitare a glicogenului.
De asemenea sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode de inhibare a sarcomerului cardiac, în care metoda implică punerea în contact a sarcomerului cardiac cu un compus cu Formula (I) sau cu orice variaţie a acestuia, sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau cu o compoziţie farmaceutică conţinând un compus cu Formula (I) sau orice variaţie a acestuia.
DESCRIERE DETALIATĂ
Definiţii
Aşa cum s-a utilizat în prezenta descriere, următoarele cuvinte şi fraze sunt în general intenţionate să aibă înţelesurile cum s-a stabilit mai jos, cu excepţia cazului în care contextul în care ele sunt utilizate indică altfel.
Prin această cerere de brevet, în afară de cazul când contextul indică altfel, referirile la un compus cu Formula (I) includ toate subgrupurile cu Formula (I) definite aici, cum ar fi Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik), inclusiv toate substructurile, subgenurile, preferinţele, realizările, exemplele şi compuşii particulari definite şi/sau descrise aici. Referirile la un compus cu Formula (I) şi subgrupe ale acestuia, cum ar fi Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik), include formele ionice, polimorfele, pseudopolimorfele, formele amorfe, solvaţii, cocristalele, chelaţii, izomerii, tautomerii, oxizii (de exemplu, N-oxizi, S-oxizi), esterii, promedicamentele, izotopii şi/sau formele protejate ale acestuia. În unele realizări, referirile la un compus cu Formula (I) şi subgrupele acestuia, cum ar fi Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik), includ polimorfele, solvaţii, cocristalele, izomerii, tautomerii şi/sau oxizii acestuia. În unele realizări, referirile la un compus cu Formula (I) şi subgrupele acestuia, cum ar fi Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik), includ polimorfele, solvaţii, şi/sau cocristalele acestuia. În unele realizări, referirile la un compus cu Formula (I) şi subgrupele acestuia, cum ar fi Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik), includ izomerii, tautomerii şi/sau oxizii acestuia. În unele realizări, referirile la un compus cu Formula (I) şi subgrupele acestuia, cum ar fi Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik), includ solvaţii acestuia. În mod similar, termenul „săruri» include solvaţi ai sărurilor compuşilor.
„Alchil» cuprinde catene de carbon liniare şi ramificate având numărul indicat de atomi de carbon, de exemplu, de la 1 până la 20 atomi de carbon, sau de la 1 până la 8 atomi de carbon, sau de la 1 până la 6 atomi de carbon. De exemplu, alchil C1-6 cuprinde alchilul cu catenă atât liniară cât şi ramificată de la 1 până la 6 atomi de carbon. Când este denumit un reziduu alchil având un număr specific de atomi de carbon, toate versiunile cu catenă ramificată şi liniară având acel număr de atomi de carbon sunt intenţionate să fie cuprinse; astfel, de exemplu, „propil» include n-propil şi izopropil; şi „butil» include n-butil, sec-butil, izobutil şi t-butil. Exemplele de grupări alchil includ, dar nu sunt limitate la, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, terţ-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, izopentil, neopentil, hexil, 2-hexil, 3-hexil, şi 3-metilpentil.
Când este dat un interval de valori (de exemplu, alchil C1-6), sunt incluse fiecare valoare din interval precum şi toate intervalele intermediare. De exemplu, „alchil C1-6» include alchil C1, alchil C2, alchil C3, alchil C4, alchil C5, alchil C6, alchil C1-6, alchil C2-6, alchil C3-6, alchil C4-6, alchil C5-6, alchil C15, alchil C2-5, alchil C3-5, alchil C4-5, alchil C1-4, alchil C2-4, alchil C3-4, alchil C1-3, alchil C2-3, şi alchil C1-2.
„Alchenil» se referă la o grupare alchil nesaturată cu catenă ramificată sau liniară având numărul indicat de atomi de carbon (de exemplu, 2 până la 8, sau 2 până la 6 atomi de carbon) şi cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. Gruparea poate fi în configuraţie fie cis sau fie trans (configuraţie Z sau E) în jurul legăturii (legăturilor) duble. Grupările alchenil includ, dar nu sunt limitate la, etenil, propenil (de exemplu, prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), prop-2-en-2-il), şi butenil (de exemplu, but-1-en-1-il, but-1-en-2-il, 2-metil-prop-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-il).
„Alchinil» se referă la o grupare alchil nesaturată cu catenă ramificată sau liniară având numărul indicat de atomi de carbon (de exemplu, 2 până la 8 sau 2 până la 6 atomi de carbon) şi cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Grupările alchinil includ, dar nu sunt limitate la, etinil, propinil (de exemplu, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il) şi butinil (de exemplu, but-1-in-1-il, but-1-in-3-il, but-3-in-1-il).
„Cicloalchil» indică un inel carbociclic nearomatic, complet saturat, având numărul indicat de atomi de carbon, de exemplu, 3 până la 10, sau 3 până la 8, sau 3 până la 6 atomi de carbon în inel. Grupările cicloalchil pot fi monociclice sau policiclice (de exemplu, biciclice, triciclice). Exemplele de grupări cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, şi ciclohexil, precum şi grupări inelare în punte şi închise (de exemplu, norbornan, biciclo[2,2,2]octan). În plus, un inel al unei grupări cicloalchil policiclice poate fi aromatic, cu condiţia ca gruparea cicloalchil policiclică să fie legată la structura părinte printr-un carbon nearomatic. De exemplu, o grupare 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon nearomatic) este o grupare cicloalchil, în timp ce 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-5-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon aromatic) nu este considerat o grupare cicloalchil. Exemple de grupări cicloalchil policiclice constând dintr-o grupare cicloalchil fuzionată la un inel aromatic sunt descrise mai jos.
„Cicloalchenil» indică un inel carbociclic nearomatic, conţinând numărul indicat de atomi de carbon (de exemplu, 3 până la 10, sau 3 până la 8, sau 3 până la 6 atomi de carbon în inel) şi cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. Grupările cicloalchenil pot fi monociclice sau policiclice (de exemplu, biciclice, triciclice). Exemplele de grupări cicloalchenil includ ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclopentadienil, şi ciclohexenil, precum şi grupări inelare în punte şi închise (de exemplu, biciclo[2,2,2]octenă). În plus, un inel al unei grupări cicloalchenil policiclice poate fi aromatic, cu condiţia ca gruparea alchenil policiclică să fie legată la structura părinte printr-un atom de carbon nearomatic. De exemplu, inden-1-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon nearomatic) este considerat o grupare cicloalchenil, în timp ce inden-4-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon aromatic) nu este considerat o grupare cicloalchenil.
Exemple de grupări cicloalchenil policiclice constând dintr-o grupare cicloalchenil fuzionată la un inel aromatic sunt descrise mai jos.
„Aril» indică un inel aromatic carbociclic având numărul indicat de atomi de carbon, de exemplu, 6 până la 12 sau 6 până la 10 atomi de carbon. Grupările aril pot fi monociclice sau policiclice (de exemplu, biciclice, triciclice). În unele cazuri, ambele inele ale unei grupări aril policiclice sunt aromatice (de exemplu, naftil). În alte cazuri, grupările aril policiclice pot include un inel nearomatic fuzionat la un inel aromatic, cu condiţia ca gruparea aril policiclică sa fie legată la structura părinte printr-un atom din inelul aromatic. Astfel, o grupare 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-5-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon aromatic) este considerat o grupare aril, în timp ce 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon nearomatic) nu este considerat o grupare aril. În mod similar, o grupare 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-8-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon aromatic) este considerată o grupare aril, în timp ce gruparea 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-1-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de azot nearomatic) nu este considerată o grupare aril. Totuşi, termenul „aril» nu cuprinde sau nu se suprapune cu „heteroaril», cum s-a definit aici, indiferent de punctul de ataşare (de exemplu, atât chinolin-5-il cât şi chinolin-2-il sunt grupări heteroaril). În unele cazuri, aril este fenil sau naftil. În anumite cazuri, aril este fenil. Exemple suplimentare de grupări aril cuprinzând un inel de carbon aromatic fuzionat la un inel nearomatic sunt descrise mai jos.
„Heteroaril» indică un inel aromatic conţinând numărul indicat de atomi (de exemplu, heteroaril cu 5 până la 12, sau cu 5 până la 10 membri) alcătuit dintr-unul sau mai mulţi heteroatomi (de exemplu, 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi) selectaţi dintre N, O şi S şi cu atomii din inel rămaşi fiind carbon. Grupările heteroaril nu conţin atomi de S şi O adiacenţi. În unele realizări, numărul total de atomi de S şi O din gruparea heteroaril nu este mai mare de 2. În unele realizări, numărul total de atomi de S şi O din gruparea heteroaril nu este mai mare de 1. Dacă nu este indicat altfel, grupările heteroaril pot fi legate la structura părinte printr-un atom de carbon sau de azot, dupa cum permite valenţa. De exemplu,
„piridil» include grupări 2-piridil, 3-piridil şi 4-piridil, şi „pirolil» include grupări 1-pirolil, 2-pirolil şi 3-pirolil.
În unele cazuri, o grupare heteroaril este monociclică. Exemplele includ pirol, pirazol, imidazol, triazol (de exemplu, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furan, izoxazol, oxazol, oxadiazol (de exemplu, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofen, izotiazol, tiazol, tiadiazol (de exemplu, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridină, piridazină, pirimidină, pirazină, triazină (de exemplu, 1,2,4-triazină, 1,3,5-triazină) şi tetrazină.
În unele cazuri, ambele inele ale unei grupări heteroaril policiclice sunt aromatice. Exemplele includ indol, izoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofuran, benzoxazol, benzoizoxazol, benzoxadiazol, benzotiofenă, benzotiazol, benzoizotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirolo[2,3-b]piridină, 1Hpirazolo[3,4-b]piridină, 3H-imidazo[4,5-b]piridină, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridină, 1H-pirolo[3,2b]piridină, 1H-pirazolo[4,3-b]piridină, 1H-imidazo[4,5-b]piridină, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridină, 1Hpirolo[2,3-c]piridină, IH-pirazolo[3,4-c]piridină, 3H-imidazo[4,5-c]piridină, 3H-[1,2,3]triaaolo[4,5c]piridină, 1H-pirolo[3,2-c]piridină, 1H-pirazolo[4,3-c]piridină, 1H-imidazo[4,5-c]piridină, 1H[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridină, furo[2,3-b]piridină, oxazolo[5,4-b]piridină, izoxazolo[5,4-b]piridină,
[1,2,3]oxadiazolo[5,4-b]piridină, furo[3,2-b]piridină, oxazolo[4,5-b]piridină, izoxazolo[4,5-b]piridină,
[1,2,3]oxadiazolo[4,5-b]piridină, furo[2,3-c]piridină, oxazolo[5,4-c]piridină, izoxazolo[5,4-c]piridină,
[1,2,3] oxadiazolo[5,4-c]piridină, furo[3,2-c]piridină, oxazolo[4,5-c]piridină, izoxazolo[4,5-c]piridină,
[1,2,3]oxadiazolo[4,5-c]piridină, tieno[2,3-b]piridină, tiazolo[5,4-b]piridină, izotiazolo[5,4-b]piridină,
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridină, tieno[3,2-b]piridină, tiazolo [4,5-b]piridină, izotiazolo[4,5-b]piridină,
[1,2,3]tiadiazolo[4,5-b]piridină, tieno[2,3-c] piridină, tiazolo[5,4-c]piridină, izotiazolo[5,4-c]piridină,
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridină, tieno[3,2-c]piridină, tiazolo[4,5-c]piridină, izotiazolo[4,5-c]piridină,
[1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridină, chinolină, izochinolină, cinolină, chinazolină, chinoxalină, ftalazină, naftiridină (de exemplu, 1,8-naftiridină, 1,7-naftiridină, 1,6-naftiridină, 1,5-naftiridină, 2,7-naftiridină, 2,6-naftiridină), imidazo[1,2-a]piridină, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-d]tiazol şi imidazo[2,1b]tiazol.
În alte cazuri, grupările heteroaril policiclice pot include un inel nearomatic (de exemplu, cicloalchil, cicloalchenil, heterocicloalchil, heterocicloalchenil) fuzionat la un inel heteroaril, cu condiţia ca gruparea heteroaril policiclică să fie legată la structura părinte printr-un atom din inelul aromatic. De exemplu, o grupare 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon aromatic) este considerată o grupare heteroaril, în timp ce 4,5,6,7tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon nearomatic) nu este considerat o grupare heteroaril. Exemple de grupări heteroaril policiclice constând dintr-un inel heteroaril fuzionat la un inel nearomatic sunt descrise mai jos.
„Heterocicloalchil» indică un inel nearomatic, complet saturat, având numărul indicat de atomi (de exemplu, heterocicloalchil cu 3 până la 10, sau cu 3 până la 7 membri) alcătuit dintr-unul sau mai mulţi heteroatomi (de exemplu, 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi) selectaţi dintre N, O şi S şi cu atomii din inel rămaşi fiind carbon. Gruparile heterocicloalchil pot fi monociclice sau policiclice (de exemplu, biciclice, triciclice). Exemplele de grupări heterocicloalchil includ oxiranil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil şi tiomorfolinil. Exemplele includ S-oxid de tiomorfolină şi S,S-dioxid de tiomorfolină. În plus, un inel al unei grupări heterocicloalchil policiclice poate fi aromatic (de exemplu, aril sau heteroaril), cu condiţia ca gruparea heterocicloalchil policiclică să fie legată la structura părinte printr-un atom de carbon sau de azot nearomatic. De exemplu, o grupare 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-1-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de azot nearomatic) este considerată o grupare heterocicloalchil, în timp ce gruparea 1,2,3,4tetrahidrochinolin-8-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon aromatic) nu este considerată o grupare heterocicloalchil. Exemple de grupări heterocicloalchil policiclice constând dintr-o grupare heterocicloalchil fuzionată la un inel aromatic sunt descrise mai jos.
„Heterocicloalchenil» indică un inel nearomatic având numărul indicat de atomi (de exemplu, heterocicloalchil cu 3 până la 10, sau cu 3 până la 7 membri) alcătuit dintr-unul sau mai mulţi heteroatomi (de exemplu, 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi) selectaţi dintre N, O şi S şi cu atomii din inel rămaşi fiind carbon, şi cel puţin o legătură dublă derivata prin îndepărtarea unei molecule de hidrogen din atomii de carbon adiacenţi, din atomii de azot adiacenţi, sau din atomii de carbon şi azot adiacenţi ai heterocicloalchilului corespunzător. Grupările heterocicloalchenil pot fi monociclice sau policiclice (de exemplu, biciclice, triciclice). Exemplele de grupări heterocicloalchenil includ dihidrofuranil (de exemplu, 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil), dihidrotiofenil (de exemplu, 2,3-dihidrotiofenil, 2,5dihidrotiofenil), dihidropirolil (de exemplu, 2,3-dihidro-1H-pirolil, 2,5-dihidro-1H-pirolil), dihidroimidazolil (de exemplu, 2,3-dihidro-1H-imidazolil, 4,5-dihidro-1H-imidazolil), piranil, dihidropiranil (de exemplu, 3,4-dihidro-2H-piranil, 3,6-dihidro-2H-piranil), tetrahidropiridinil (de exemplu, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil) şi dihidropiridină (de exemplu, 1,2dihidropiridină, 1,4-dihidropiridină). În plus, un inel al unei grupări heterocicloalchenil policiclice poate fi aromatic (de exemplu, aril sau heteroaril), cu condiţia ca gruparea heterocicloalchenil policiclică să fie legată la structura părinte printr-un atom de carbon sau de azot nearomatic. De exemplu, o grupare 1,2-dihidrochinolin-1-il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de azot nearomatic) este considerată o grupare heterocicloalchenil, în timp ce gruparea 1,2-dihidrochinolin-8il (în care radicalul este legat la structura părinte printr-un atom de carbon aromatic) nu este considerată o grupare heterocicloalchenil. Exemple de grupări heterocicloalchenil policiclice constând dintr-o grupare heterocicloalchenil fuzionată la un inel aromatic sunt descrise mai jos.
Exemplele de inele policiclice constând dintr-un inel aromatic (de exemplu, aril sau heteroaril) fuzionat la un inel nearomatic (de exemplu, cicloalchil, cicloalchenil, heterocicloalchil, heterocicloalchenil) includ indenil, 2,3-dihidro-1H-indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalinil, benzo[1,3]dioxolil, tetrahidrochinolinil, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxinil, indolinil, izoindolinil, 2,3-dihidro1H-indazolil, 2,3-dihidro-IH-benzo[d] imidazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-dihidroisobenzofuranil, 1,3-dihidrobenzo[c] izoxazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoxazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolil, 2,3dihidrobenzo [b]tiofenil, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofenil, 1,3-dihidrobenzo[c]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo [d]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazolil, 4,5,6,7tetrahidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d]tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c]piridinil, indolin-2-onă, indolin-3-onă, izoindolin-1-onă, 1,2-dihidroindazol-3-onă, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)onă, benzofuran-2(3H)-onă, benzofuran-3(2H)-onă, izobenzofuran-1(3H)-onă, benzo[c]izoxazol3(1H)-onă, benzo[d]izoxazol-3(2H)-onă, benzo[d]oxazol-2(3H)-onă, benzo[b]tiofen-2(3H)-onă, benzo[b]tiofen-3(2H)-onă, benzo[c]tiofen-1(3H)-onă, benzo[c]izotiazol-3(1H)-onă, benzo[d]izotiazol3(2H)-onă, benzo[d]tiazol-2(3H)-onă, 4,5-dihidropirolo[3,4-d]tiazol-6-onă, 1,2-dihidropirazolo[3,4d]tiazol-3-onă, chinolin-4(3H)-onă, chinazolin-4(3H)-onă, chinazolin-2,4(1H,3H)-dionă, chinoxalin2(1H)-onă, chinoxalin-2,3(1H,4H)-dionă, cinolin-4(3H)-onă, piridin-2(1H)-onă, pirimidin-2(1H)-onă, pirimidin-4(3H)-onă, piridazin-3(2H)-onă, 1H-pirolo[3,2-b] piridin-2(3H)-onă, 1H-pirolo[3,2-c]piridin2(3H)-onă, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-2(3H)-onă, IH-pirolo[2,3-b]piridin-2(3H)-onă, 1,2-
dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-onă şi 4,5-dihidropirolo[3,4-d]tiazol-6-onă. Cum s-a discutat aici, dacă fiecare inel este considerat o grupare aril, heteroaril, cicloalchil, cicloalchenil, heterocicloalchil sau heterocicloalchenil, este determinat de atomul prin care radicalul este legat la structura părinte.
„Halogen» sau „halo» se referă la fluor, clor, brom sau iod.
Dacă nu este indicat altfel, compuşii divulgaţi şi/sau descrişi aici includ toţi enantiomerii, diastereomerii, mezo izomerii posibili şi alte forme stereoizomerice, incluzând amestecuri racemice, forme optic pure şi amestecuri intermediare ale acestora. Enantiomerii, diastereomerii, mezo izomerii şi alte forme stereoizomerice pot fi preparate utilizând sintoni chirali sau reactivi chirali, sau rezolvaţi utilizând tehnici convenţionale. În afară de cazul când se specifică altfel, când compuşii divulgaţi şi/sau descrişi aici conţin legături duble olefinice sau alţi centri de asimetrie geometrică, este intenţionat ca compuşii să includă ambii izomeri E şi Z. Când compuşii descrişi aici conţin radicali capabili de tautomerizare, şi în afară de cazul când se specifică altfel, este intenţionat ca compuşii să includă toţi tautomerii posibili.
„Gruparea de protecţie» are înţelesul asociat în mod convenţional cu aceasta în sinteza organică, adică, o grupare care blochează selectiv unul sau mai multe situsuri reactive într-un compus multifuncţional astfel încât o reacţie chimică să poată fi efectuată selectiv pe un alt situs reactiv neprotejat, şi astfel încât gruparea să poată fi cu uşurinţă îndepărtată după ce reacţia selectivă este completă. O varietate de grupări de protecţie sunt divulgate, de exemplu, în T.H. Greene şi P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Sinthesis, ediţia a treia, John Wilei & Sons, New Iork (1999). De exemplu, o „formă protejată hidroxi» conţine cel puţin o grupare hidroxi protejată cu o grupare de protecţie hidroxi. În mod asemănător, aminele şi alte grupări reactive pot fi protejate în mod similar.
Termenul „sare acceptabilă farmaceutic» se referă la o sare din oricare dintre compuşii de aici care este cunoscută ca fiind netoxică şi este utilizată în mod obişnuit în literatura farmaceutică. În unele realizări, sarea acceptabilă farmaceutic dintr-un compus reţine eficacitatea biologică a compuşilor descrişi aici şi nu este indezirabilă biologic sau într-un alt fel. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic pot fi găsite în Berge şi colab., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, ianuarie 1977, 66(1), 1-19. Sărurile de adiţie acidică acceptabile farmaceutic pot fi formate cu acizi anorganici şi acizi organici. Acizii anorganici din care pot fi derivate sărurile includ, de exemplu, acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid azotic, şi acid fosforic. Acizii organici din care pot fi derivate sărurile includ, de exemplu, acid acetic, acid propionic, acid glicolic, acid piruvic, acid lactic, acid oxalic, acid malic, acid maleic, acid malonic, acid succinic, acid fumaric, acid tartric, acid citric, acid benzoic, acid cinamic, acid mandelic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid 2hidroxietilsulfonic, acid p-toluensulfonic, acid stearic şi acid salicilic. Sărurile de adiţie bazică acceptabile farmaceutic pot fi formate cu baze anorganice şi organice. Bazele anorganice din care pot fi derivate sărurile includ, de exemplu, sodiu, potasiu, litiu, amoniu, calciu, magneziu, fier, zinc, cupru, mangan, şi aluminiu. Bazele organice din care pot fi derivate sărurile includ, de exemplu, amine primare, secundare, şi terţiare; amine substituite incluzând aminele substituite care apar natural; amine ciclice; şi răşini schimbătoare de ioni bazici. Exemplele de baze organice includ izopropilamină, trimetilamină, dietilamină, trietilamină, tripropilamină, şi etanolamină. În unele realizări, sarea de adiţie bazică acceptabilă farmaceutic este selectată dintre sărurile de amoniu, potasiu, sodiu, calciu, şi magneziu.
Dacă compusul descris aici este obţinut ca o sare de adiţie acidică, baza liberă poate fi obţinută prin alcalinizarea unei soluţii de sare acidică. Invers, dacă compusul este o bază liberă, o sare de adiţie, în special o sare de adiţie acceptabilă farmaceutic, poat fi produs prin dizolvarea bazei libere într-un solvent organic adecvat şi tratarea soluţiei cu un acid, în conformitate cu procedurile convenţionale pentru prepararea săruri de adiţie acidică din compuşi bazici (vezi, de exemplu, Berge şi colab., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, ianuarie 1977, 66(1), 1-19). Cei calificaţi în domeniu vor recunoaşte diferite metodologii sintetice care pot fi utilizate pentru a prepara săruri de adiţie acceptabile farmaceutic.
Un „solvat» este format prin interacţiunea unui solvent şi a unui compus. Solvenţii adecvaţi includ, de exemplu, apă şi alcooli (de exemplu, etanol). Solvaţii includ hidraţi având orice raport dintre compus şi apă, cum ar fi monohidraţi, dihidraţi şi hemihidraţi.
Termenul „substituit» înseamnă că gruparea specificată sau radicalul poartă unul sau mai mulţi substituenţi incluzând, dar fără a se limita la, substituenţi cum ar fi alcoxi, acil, aciloxi, carbonilalcoxi, acilamino, amino, aminoacil, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, cicloalchil, cicloalchenil, aril, heteroaril, ariloxi, ciano, azido, halo, hidroxil, nitro, carboxil, tiol, tioalchil, cicloalchil, cicloalchenil, alchil, alchenil, alchinil, heterociclil, aralchil, aminosulfonil, sulfonilamino, sulfonil, oxo, şi carbonilalchilenalcoxi. Termenul „nesubstituit» înseamnă că gruparea specificată nu poartă nici un substituent. Unde termenul „substituit» este utilizat pentru a descrie un sistem structural, substituţia se înţelege ca poate apare în orice poziţie permisă de valenţă pe sistem. Când o grupare sau radical poartă mai mult de un substituent, se înţelege că substituenţii pot fi identici sau diferiţi unul de celălalt. În unele realizări, o grupare sau radical substituite poartă de la unu până la cinci substituenţi. În unele realizări, o grupare sau radical substituite poartă un substituent. În unele realizări, o grupare sau radical substituite poartă doi substituenţi. În unele realizări, o grupare sau radical substituite poartă trei substituenţi. În unele realizări, o grupare sau radical substituite poartă patru substituenţi. În unele realizări, o grupare sau radical substituite poartă cinci substituenţi.
Prin „opţional» sau „în mod opţional» se înţelege că evenimentul sau circumstanţa descrise ulterior pot sau pot să nu aibă loc, şi că descrierea include cazuri unde evenimentul sau circumstanţa au loc şi cazuri în care ele nu au loc. De exemplu, „alchil substituit opţional» cuprinde atât „alchil» cât şi „alchil substituit» cum s-a definit aici. Se va înţelege de către cei calificaţi în domeniu, faţă de orice grupare care conţine unul sau mai mulţi substituenţi, că astfel de grupări nu sunt intenţionate să introducă nici o substituţie sau tipare de substituţie care sunt steric imposibile, nefezabile sintetic, şi/sau în mod inerent instabile. Se va înţelege de asemenea că acolo unde o grupare sau radical sunt substituite opţional, divulgarea include atât realizări în care gruparea sau radicalul sunt substituite, cât şi realizări în care gruparea sau radicalul sunt nesubstituite.
Compuşii divulgaţi şi/sau descrişi aici pot fi forme izotopice îmbogăţite, de exemplu, îmbogăţite în conţinutul de 2H, 3H, 11C, 13C şi/sau 14C. Într-o realizare, compusul conţine cel puţin un atom de deuteriu. Astfel de forme deuterate pot fi realizate, de exemplu, prin procedura descrisă în brevetele S.U.A. numerele 5.846.514 şi 6.334.997. Astfel de compuşi deuteraţi pot îmbunătăţi eficacitatea şi creşte durata de acţiune a compuşilor divulgaţi şi/sau descrişi aici. Compuşii substituiţi cu deuteriu pot fi sintetizaţi utilizând diferite metode, cum ar fi cele descrise în: Dean, D., Recent Advances in the Sintesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discoveri and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. şi colab., The Sinthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; şi Evans, E., Sinthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
Termenul „purtător acceptabil farmaceutic» sau „excipient acceptabil farmaceutic» include oricare şi toţi solvenţii, mediile de dispersie, acoperirile, agenţii antibacterieni şi antifungici, şi agenţii izotonici şi de întârzierea absorbţiei. Utilizarea de astfel de mediu şi agenţi pentru substanţele active farmaceutic este bine cunoscută în domeniu. Cu excepţia măsurii în care orice mediu sau agent convenţional este incompatibil cu ingredientul activ, este avută în vedere utilizarea sa în compoziţiile farmaceutice. În compoziţiile farmaceutice pot fi de asemenea încorporate ingrediente active suplimentare.
Termenii „pacient», „individ», şi „subiect» se referă la un animal, cum ar fi un mamifer, pasăre, sau peşte. În unele realizări, pacientul sau subiectul este un mamifer. Mamiferele includ, de exemplu, şoareci, şobolani, câini, pisici, porci, oi, cai, vaci şi oameni. În unele realizări, pacientul sau subiectul este un om, de exemplu un om care a fost sau va fi obiectul tratamentului, observării sau experimentului. Compuşii, compoziţiile şi metodele descrise aici pot fi utile atât în terapia umană cât şi în aplicaţiile veterinare.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „terapeutic» se referă la abilitatea de a modula sarcomerul cardiac. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „modulare» se referă la o modificare a activităţii, ca răspuns direct sau indirect la prezenţa unei entităţi chimice cum s-a descris aici, faţă de activitatea în absenţa entităţii chimice. Modificarea poate fi o creştere a activităţii sau o scădere a activităţii, şi poate fi din cauza interacţiunii directe a entităţii chimice cu o ţintă sau din cauza interacţiunii entităţii chimice cu unul sau mai mulţi alţi factori care afectează în schimb acivitatea ţintei. De exemplu, prezenţa entităţii chimice poate, de exemplu, creşte sau scade activitatea ţintei prin legarea directă la ţintă, prin determinarea (directă sau indirectă) a unui alt factor pentru a creşte sau scade activitatea ţintei, sau prin creşterea sau scăderea (directă sau indirectă) a cantităţii de ţintă prezente în celulă sau organism.
Termenul „cantitate eficientă terapeutic» sau „cantitate eficientă» se referă la acea cantitate dintr-un compus divulgat şi/sau descris aici care este suficientă pentru a afecta tratamentul, cum s-a definit aici, când este administrată unui pacient care are nevoie de un astfel de tratament. O cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus poate fi o cantitate suficientă pentru a trata o boală care răspunde la modularea sarcomerului cardiac. Cantitatea eficientă terapeutic va varia în funcţie de, de exemplu, subiectul şi afecţiunea bolii care este tratată, greutatea şi vârsta subiectului, severitatea afecţiunii bolii, compusul particular, regimul de dozare care trebuie să fie urmat, momentul administrării, maniera de administrare, din care toate pot fi cu uşurinţă determinate de cineva având calificare obişnuită în domeniu. Cantitatea eficientă terapeutic poate fi determinată experimental, de exemplu prin testarea concentraţiei în sânge a entităţii chimice, sau teoretic, prin calcularea biodisponibilităţii.
„Tratament» (şi termenii înrudiţi, cum ar fi „tratează», „tratat», „tratarea») include unul sau mai mulţi dintre prevenirea unei boli sau tulburări (adică, determinarea ca simptomele clinice ale bolii sau tulburării să nu se dezvolte); inhibarea unei boli sau tulburări; încetinirea sau oprirea dezvoltării simptomelor clinice ale unei boli sau tulburări; şi/sau ameliorarea unei boli sau tulburări (adică, determinarea ameliorării, sau regresia simptomelor clinice). Termenul cuprinde situaţii unde boala sau tulburarea este deja experimentată de către un pacient, precum şi situaţii unde boala sau tulburarea nu este în prezent experimentată dar este de aşteptat să apară. Termenul acoperă reducerea sau prevenirea afecţiunii sau tulburării atât completă cât şi parţială, şi reducerea completă sau parţială a simptomelor clinice ale unei boli sau tulburări. Astfel, compuşii descrişi şi/sau divulgaţi aici pot preveni agravarea unei boli sau tulburări existente, ajuta în gestionarea bolii sau tulburării, sau reduce sau elimina boala sau tulburarea. Când sunt utilizaţi într-o manieră profilactică, compuşii divulgaţi şi/sau descrişi aici pot preveni dezvoltarea unei boli sau tulburări sau pot ameliora extinderea unei boli sau tulburări care se poate dezvolta.
„ATPaza» se referă la o enzimă care hidrolizează ATP. ATPazele includ proteine care cuprind motoare moleculare cum ar fi miozinele.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „legare selectivă» sau „legare în mod selectiv» se referă la legarea preferenţială la o proteină ţintă într-un tip de muşchi sau fibră musculară spre deosebire de alte tipuri. De exemplu, un compus se leagă selectiv la troponina C scheletică rapidă dacă compusul se leagă preferenţial la troponina C din complexul troponinic al unei fibre sau sarcomer ale muşchiului scheletic rapid în comparaţie cu troponina C din complexul troponinic al unei fibre sau sarcomer ale muşchiului lent sau cu troponina C în complexul troponinic al unui sarcomere cardiac.
Compuşi
Sunt detaliate aici compuşii şi sărurile acestora (cum ar fi sărurile acceptabile farmaceutic), inclusiv în rezumatul scurt şi în revendicările anexate. De asemenea este prevăzută utilizarea tuturor compuşilor descrişi aici, incluzând oricare şi toţi stereoizomerii, inclusiv izomerii geometrici (cis/trans), izomerii E/Z, enantiomerii, diastereomerii, şi amestecurile acestora în orice raport incluzând amestecuri racemice, săruri şi solvaţi ai compuşilor descrişi aici, precum şi metode de realizare a unor astfel de compuşi. Orice compus descris aici poate fi de asemenea denumit medicament.
Într-un aspect, sunt furnizaţi compuşi cu Formula (I):
sau o sare a acestora, în care
G1 este -CR4R5-;
G2 este o legătură;
G3 este -CR8- sau -N-;
R1, R3, R4, R5, şi R8 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil;
R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil;
Z este selectat din grupul constând dintr-o legătură, alchil C1-C6, -O-,-RxO-, şi - ORi-;
A este selectat din grupul constând din fenil nesubstituit, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10; fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul constând din -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, \tabciclopropil, \tabciclobutil, \tabşi \taboxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, - OH, şi -OC(O)CH3; B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil substituit sau nesubstituit, heteroaril substituit sau nesubstituit, cicloalchil substituit sau nesubstituit, aril substituit sau nesubstituit, alchil C1-C6 nesubstituit, alchil C1-C6 substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R12, alchenil C2-C6 substituit sau nesubstituit, alchinil C2-C6 substituit sau nesubstituit, halo, -ORb, -C(O)Rc,
-C(O)ORd, oxo, şi -NReRf;
fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh, şi -C(O)NRiRj;
fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6; şi Rx şi Ri sunt fiecare alchil C1-C6,
în care când A este fenil nesubstituit, radicalul -Z-B nu este -OC(CH3)3 sau 1-etil-3-hidroxi-1,5-dihidro2H-pirol-2-onil.
În unele realizări cu Formula (I), R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 sunt fiecare în mod independent H. În unele realizări cu Formula (I), cel puţin unul dintre R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 nu este H.
În unele variaţii cu Formula (I) descrise aici, unul dintre R4 şi R5 este H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R4 şi R5 este H, şi celalalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, ambii R4 şi R5 sunt H, astfel încât G1 este -CH2-.
În unele realizări cu Formula (I), G3 este -CR8-, în care R8 este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, R8 este H, astfel încât G3 este -CH-. În unele realizări, G3 este -N- .
În anumite realizări, G1 este -CH2- şi G2 este o legătură. În unele realizări, G1 este -CR4R5-,
G2 este o legătură, şi G3 este -CR8-. În anumite realizări, G1 este -CH2-, G2 este o legătură, şi G3 este -CH-.În unele realizări, G1 este -CR4R5-, G2 este o legătură, şi G3 este -N-. În anumite realizări, G1 este -CH2-, G2 este o legătură, şi G3 este -N-.
În unele realizări cu Formula (I), R1 şi R3 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, R1 şi R3 sunt fiecare H, şi R2 este alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 este H. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 nu este H. În unele realizări, R1, R2, şi R3 sunt fiecare H.
Este de asemenea divulgat faptul că, atunci când orice grupare particulară este substituită, gruparea indicată este substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, halogen, -CN, -ORA1, -SRA1, -NRA2RA3, -NO2, -
C=NH(ORA1), -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1, -C(O)NRA2RA3, -OC(O)NRA2RA3, -NRA1C(O)RA2, -
NRA1C(O)ORA2, -NRA1C(O)NRA2RA3, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -NRA1S(O)RA2, -C(O)NRA1S(O)RA2, -
NRA1S(O)2RA2, -C(O)NRA1S(O)2RA2, -S(O)NRA2RA3, -S(O)2NRA2RA3, -P(O)(ORA2)(ORA3), cicloalchil C3C6, heterociclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5 până la 10 membri, aril C6-C14, -(alchilen C1-C3)CN, (alchilen C1-C3)ORA1, -(alchilen C1-C3)SRA1, -(alchilen C1-C3)NRA2RA3, -(alchilen C1-C3)CF3, -(alchilen
C1-C3)NO2, -C=NH(ORA1), -(alchilen C1-C3)C(O)RA1, -(alchilen C1-C3)OC(O)RA1, -(alchilen C1-
C3)C(O)ORA1, -(alchilen C1-C3)C(O)NRA2RA3, -(alchilen C1-C3)OC(O)NRA2RA3, -(alchilen C1-
C3)NRA1C(O)RA2, -(alchilen C1-C3)NRA1C(O)ORA2, -(alchilen C1-C3)NRA1C(O)NRA2RA3, -(alchilen C1-
C3)S(O)RA1, -(alchilen \tabC1-C3)S(O)2RA1, \tab-(alchilen \tabC1-C3)NRA1S(O)RA2, \tab-C(O)(alchilen \tabC1-
C3)NRA1S(O)RA2, -(alchilen C1-C3)NRA1S(O)2RA2, -(alchilen C1-C3)C(O)NRA1S(O)2RA2, -(alchilen C1C3)S(O)NRA2RA3, -(alchilen C1-C3)S(O)2NRA2RA3, -(alchilen C1-C3)P(O)(ORA2)(ORA3), -(alchilen C1C3)(cicloalchil C3-C6), -(alchilen C1-C3)(heterociclil cu 3-12 membri), -(alchilen C1-C3)(heteroaril cu 5-
10 membri) şi -(alchilen C1-C3)(aril C6-C14), în care unul sau mai mulţi substituenţi sunt fiecare în mod independent nesubstituiţi sau substituiţi cu unul sau mai mulţi alţi substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, oxo, -ORA4, -NRA4RA5, -C(O)RA4, -CN, -S(O)RA4, -S(O)2RA4, -P(O)(ORA4)(ORA5), -(alchilen C1-C3)ORA4, -(alchilen C1-C3)NRA4RA5, -(alchilen C1-C3)C(O)RA4, -(alchilen C1-C3)S(O)RA4, (alchilen C1-C3)S(O)2RA4, -(alchilen C1-C3)P(O)(ORA4)(ORA5), cicloalchil C3-C8, alchil C1-C6, şi alchil C1-C6 substituit cu oxo, -OH sau halogen; în care fiecare RA1 este în mod independent hidrogen, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, aril C6-C14, heteroaril cu 5-6 membri sau heterociclil cu 3-6 membri, în care alchilul C1-C6, alchenilul C2-C6, alchinilul C2-C6, cicloalchilul C3-C6, arilul C6-C14, heteroarilul cu 5-6 membri şi heterociclilul cu 3-6 membri sunt în mod independent nesubstituiţi sau substituiţi cu halogen, oxo, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, -P(O)(ORA6)(ORA6), fenil, fenil substituit cu halogen, alchil C1-C6, sau alchil C1-C6 substituit cu halogen, -OH sau oxo; RA2 şi RA3 sunt fiecare în mod independent hidrogen, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, aril C6-C14, heteroaril cu 5-6 membri sau heterociclil cu 3-6 membri, în care alchilul C1-C6, alchenilul C2C6, alchinilul C2-C6, cicloalchilul C3-C6, arilul C6-C14, heteroarilul cu 5-6 membri şi heterociclilul cu 3-6 membri sunt fiecare în mod independent nesubstituiţi sau substituiţi cu halogen, oxo, -CN, -ORA6, NRA6RA7, alchil C1-C6, sau alchil C1-C6 substituit cu halogen, -OH sau oxo; şi RA4, RA5, RA6 şi RA7 sunt fiecare în mod independent hidrogen, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, alchil C1-C6 substituit cu unul sau mai mulţi halogeni, alchenil C2-C6 substituit cu unul sau mai mulţi halogeni, sau alchinil C2-C6 substituit cu unul sau mai mulţi halogeni.
Într-un alt aspect, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (Ia):
sau o sare a acestuia, în care A, B, G1, G3, şi Z sunt cum s-au definit pentru Formula (I) sau orice variaţie sau realizare a acesteia.
În unele realizări cu Formula (Ia), R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 sunt fiecare în mod independent H. În unele realizări cu Formula (Ia), cel puţin unul dintre R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 nu este H.
În unele variaţii cu Formula (Ia) descrisă aici, unul dintre R4 şi R5 este H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R4 şi R5 este H, şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, ambii R4 şi R5 sunt H, astfel încât G1 este -CH2-..
În unele realizări cu Formula (Ia), G3 este -CR8-, în care R8 este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, R8 este H, astfel încât G3 este -CH-. În unele realizări, G3 este -N- .
În unele realizări cu Formula (I) sau (Ia), G1 este -CR4R5- şi G3 este -CR8-. În anumite realizări, G1 este -CH2- şi G3 este -CH-. În unele realizări, G1 este -CR4R5- şi G3 este -N-.
În unele realizări cu Formula (Ia), R1 şi R3 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 este H. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 nu este H. În unele realizări, R1, R2, şi R3 sunt fiecare H.
Într-un alt aspect, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (Ib):
sau o sare a acestuia, în care A, Z, B, R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 sunt cum s-au definit pentru Formula (I) sau orice variaţie sau realizare a acesteia.
În unele realizări cu Formula (Ib), R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 sunt fiecare în mod independent H.
În unele realizări cu Formula (Ib), cel puţin unul dintre R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 nu este H. În unele realizări, unul dintre R4 şi R5 este H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R4 şi R5 este H, şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil.
În unele realizări, ambii R4 şi R5 sunt H, astfel încât G1 este -CH2-. În unele realizări, R8 este alchil C1C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, R8 este H.
În unele realizări cu Formula (Ib), R1 şi R3 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 este H. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 nu este H. În unele realizări, R1, R2, şi R3 sunt fiecare H.
Este de asemenea divulgat, un compus cu Formula (Ic):
sau o sare a acestuia, în care A, Z, B, R1, R2, R3, şi R8 sunt cum s-au definit pentru Formula (I) sau orice variaţie sau realizare a acesteia.
Este de asemenea divulgat faptul că, pentru compuşii cu Formula (Ic), R1, R2, R3, şi R8 sunt fiecare în mod independent H. În unele realizări cu Formula (Ic), cel puţin unul dintre R1, R2, R3, şi R8 nu este H. În unele realizări cu Formula (Ic), R1 şi R3 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 este H. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 nu este H. În unele realizări, R1, R2, şi R3 sunt fiecare H. În unele realizări, R8 este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, R8 este H.
Într-un alt aspect, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (Id):
sau o sare a acestuia, în care A, Z, B, R1, R2, R3, R4, şi R5 sunt cum s-au definit pentru Formula (I) sau orice variaţie sau realizare a acesteia.
În unele realizări cu Formula (Id), R1, R2, R3, R4, şi R5 sunt fiecare în mod independent H. În unele realizări cu Formula (Id), cel puţin unul dintre R1, R2, R3, R4, şi R5 nu este H.
În unele realizări cu Formula (Id), unul dintre R4 şi R5 este H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R4 şi R5 este H, şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, ambii R4 şi R5 sunt H.
În unele realizări cu Formula (Id), R1 şi R3 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 este H. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 nu este H. În unele realizări, R1, R2, şi R3 sunt fiecare H.
Este de asemenea divulgat, un compus cu Formula (Ie):
sau o sare a acestuia, în care A, Z, B, R1, R2, şi R3 sunt cum s-au definit pentru Formula (I) sau orice variaţie sau realizare a acesteia.
Este de asemenea divulgat faptul că, pentru compuşii cu Formula (Ie), R1, R2, şi R3 sunt fiecare
H. În unele realizări, R1 şi R3 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, unul dintre R1 şi R3 este H şi celălalt este alchil C1-C6, halo, sau hidroxil, şi R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 este H. În unele realizări, cel puţin unul dintre R1, R2, şi R3 nu este H.
Într-un alt aspect, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (If) sau (Ig):
sau o sare a acestuia, în care A, Z, B, R1, R2, R3 G1, G2, şi G3 sunt cum s-au definit pentru Formula (I) sau orice variaţie sau realizare a acesteia.
Într-un alt aspect, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik):
sau o sare a acestuia, în care A, Z, B, R1, R2, R3 G1, G2, şi G3 sunt cum s-au definit pentru Formula (I) sau orice variaţie sau realizare a acesteia.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), Z este o legătură. În unele realizări, Z este alchil C1-C6. În unele realizări, Z este metilen. În unele realizări, Z este etilen sau propilen. În unele realizări, Z este - O-. În unele realizări, Z este -RxO- sau -ORi-, în care Rx şi Ri sunt fiecare alchil C1-C6. În unele realizări, Z este -CH2O-. În unele realizări, Z este -OCH2-. În unele realizări, Z este -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -OCH2CH2-, sau -OCH2CH2CH2-.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este selectat din grupul constând din fenil nesubstituit, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10; în care fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul constând din C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este selectat din grupul constând din fenil nesubstituit, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este fenil nesubstituit. În unele realizări, A este fenil nesubstituit şi Z este selectat din grupul constând din legătură, alchil C1-C6, -RxO-, şi -ORi-, în care Rx şi Ri sunt fiecare alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar. În unele realizări, heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare substituent metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi - OC(O)CH3.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este selectat din grupul constând din pirazolil, oxazolil, oxadiazolil, izoxazolil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, pirimidinil, piridinil, pirazinil, şi piridazinil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10, fenil nesubstituit, în care fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul constând din -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi - OC(O)CH3. În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este oxadiazolil sau izoxazolil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10. În unele realizări, A este pirazolil, oxazolil, oxadiazolil, izoxazolil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, pirimidinil, piridinil, pirazinil, şi piridazinil, fiecare substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din - C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare substituent metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din - OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este selectat din grupul constând din:
dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10, şi
În unele realizări, fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul constând din -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi - OC(O)CH3. În unele realizări, R10 este metil sau -CD3.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este oxadiazolil, care este nesubstituit sau substituit cu un substituent selectat din grupul constând din metil, metil substituit cu -OCH3, -OH, sau -OC(O)CH3, etil, etil substituit cu -OCH3, -OH, sau -OC(O)CH3, izopropil, izopropil substituit cu -OCH3, -OH, sau -OC(O)CH3, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, oxetanil, şi - C(O)OCH3. În unele realizări, A este izoxazolil, care este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din metil, etil, şi difluorometil. În unele realizări, A este izoxazolil, care este nesubstituit sau substituit cu un substituent selectat din grupul constând din metil, etil, şi difluorometil.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este selectat din grupul constând din:
în care fiecare R13 este în mod independent selectat din grupul constând din H, -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R13 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3. În unele realizări, R13 este metil sau -CD3.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este fenil nesubstituit. În unele realizări, A este piridină, nesubstituită sau substituită cu unul sau doi metil. În unele realizări, A este pirazină, nesubstituită sau substituită cu metil. În unele realizări, A este pirimidină, nesubstituită sau substituită cu metil. În unele realizări, A este piridazină, nesubstituită sau substituită cu metil. În unele realizări, A este pirazol, nesubstituit sau substituit cu metil. În unele realizări, A este tiazol, nesubstituit sau substituit cu metil. În unele realizări, A este oxazol, nesubstituit sau substituit cu metil. În unele realizări, A este tetrazol, nesubstituit sau substituit cu metil. În unele realizări, A este triazol, nesubstituit sau substituit cu metil. În unele realizări, A este izoxazol, substituit cu metil, etil, sau CF2. În unele realizări, A este oxadiazol, substituit cu metil, etil, CF2, CD3, ciclopropil, izopropil, ciclobutil, oxetan, sau C(O)OCH3. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu metil, în care metilul este opţional substituit în continuare cu metoxi, OH, sau -OC(O)CH3. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu etil, în care etilul este opţional substituit în continuare cu metoxi, OH sau OC(O)CH3. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu izopropil, în care izopropilul este opţional substituit în continuare cu OH sau- OC(O)CH3. În unele realizări, A este oxadiazol, substituit cu metil, etil, CD3, CF2, sau ciclopropil. În unele realizări, A este oxadiazol, substituit cu etil sau CF2.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, alchil C1-C6-OH, halo, fluoroalchil, -ORb, C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1C6, alchil C1-C6-OH, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi -C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C8, aril C6-C12, heterocicloalchil cu 3 până la 12 membri, şi heteroaril cu 5 până la 10 membri, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul C3-C8, arilul C6-C12, heterocicloalchilul cu 3 până la 12 membri, şi heteroarilul cu 5 până la 10 membri ai lui B sunt fiecare nesubstituiţi sau substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi R11. În unele realizări, B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; în care fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil cu 3 până la 12 membri substituit sau nesubstituit, heteroaril cu 5 până la 10 membri substituit sau nesubstituit, cicloalchil C3-C8 substituit sau nesubstituit, aril C6-C12 substituit sau nesubstituit, alchil C1-C6 nesubstituit, alchil C1-C6 substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R12, alchenil C2-C6 substituit sau nesubstituit, alchinil C2-C6 substituit sau nesubstituit, halo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf. În unele realizări, B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; în care fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil cu 3 până la 12 membri, heteroaril cu 5 până la 10 membri, cicloalchil C3-C8, aril C6-C12, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, - ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, fiecare heterocicloalchil sau heteroaril al lui R11 cuprinde 1, 2, 3, 4, sau 5 heteroatomi selectaţi din grupul constând din N, O, şi S. În unele realizări cu Formula (I) sau orice variaţie a acesteia, B este un fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11. În unele realizări, B este un heterocicloalchil cu 5 până la 6 membri, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11. În alte realizări, B este un heteroaril cu 5 până la 6 membri, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este selectat din grupul constând din cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, dintre care fiecare este substituit sau nesubstituit. În unele realizări, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, alchil C1C6-OH, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi -C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este selectat din grupul constând din alchil C1-C4, cicloalchil C3-C5, aril cu 6 până la 10 membri (de exemplu, aril cu 6 până la 9 membri), heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, cuprinzând cel puţin un atom de N sau de O inelar, heteroaril monociclic cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, şi heteroaril biciclic cu 8 sau cu 9 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, dintre care fiecare este substituit sau nesubstituit. În unele realizări, alchilul C1-C4, cicloalchilul C3-C5, arilul cu 6 până la 10 membri (de exemplu, arilul cu 6 până la 9 membri), heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri, heteroarilul monociclic cu 5 sau cu 6 membri, sau heteroarilul biciclic cu 8 sau cu 9 membri, este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, alchil C1C6-OH, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, - C(O)Rn, -C(O)ORp, şi -C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este selectat din grupul constând din metil, etil, izopropil, izobutil, terţ-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil şi benzoimidazolil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, alchil C1-C6-OH, halo, fluoroalchil, -ORb, C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi - C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din metil, etil, izopropil, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil, oxo, -C(O)CH3, - C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, -Cl, oxetanil, oxadiazolil, şi azetidinil, în care fiecare oxadiazolil şi azetidinil al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din etil, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -C(O)OCH3, - C(O)NHCH3, -C(O)NH2, şi -OCH3.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este alchil C1C6 substituit cu -ORb, în care Rb este H sau alchil C1-C6. În unele realizări, B este alchil C1-C6 substituit cu -OH. În unele realizări, B este alchil C1-C6 substituit cu -OH, şi Z este -O-. În unele realizări, B este metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, secbutil, terţ-butil, fiecare substituit opţional cu -OH.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este metil, pirazolil, oxazolil, tetrazolil, izoxazolil, tiazolil, imidazolil, sau piridinil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, halo, alchil, alchil-OH, cicloalchil, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este pirazolil, oxazolil, tetrazolil, izoxazolil, sau piridinil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este selectat din grupul constând din :
şi
dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, halo, alchil, alchil substituit cu -OH, cicloalchil, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf este în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, B este substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11, în care fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil; heteroaril; halo; alchil C1-C6 nesubstituit; alchenil C2-C6 nesubstituit; alchil C1-C6 substituit cu halo, -OH, -O alchil C1-C6, -C(O)OH, sau -C(O)O alchil C1-C6; cicloalchil C3-Cs; -ORb; C(O)Rc; -C(O)ORd; oxo; şi -NReRf, în care fiecare Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este selectat din grupul constând din:
în care fiecare R14 este selectat în mod independent din grupul constând din hidrogen, heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, alchil C1-C6 substituit cu -OH, halo, fluoroalchil, -ORb, - C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, -C(O)ORp, şi -C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), B este H. În unele realizări, B este metil. În unele realizări, B este CD3. În unele realizări, B este CF2. În unele realizări,
B este fenil. În unele realizări, B este azetidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil, C(O)CH3, -C(O)OCH3, - C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, sau oxo. În unele realizări, B este benzoimidazol substituit cu oxo. În unele realizări, B este ciclobutil. În unele realizări, B este ciclopentil. În unele realizări, B este ciclopropil. În unele realizări, B este etil, nesubstituit sau substituit opţional cu metoxi. În unele realizări, B este imidazol, substituit cu doi metil. În unele realizări, B este indan, substituit cu oxadiazol, substituit în continuare cu etil. În unele realizări, B este izobutil, nesubstituit sau substituit opţional cu metoxi. În unele realizări, B este izopropil, nesubstituit sau substituit opţional cu OH. În unele realizări, B este izoxazol, substituit cu unul sau doi metil, sau izopropil. În unele realizări, B este izoxazol, substituit cu metil. În unele realizări, B este metil, nesubstituit sau substituit opţional cu CF2, ciclopropil, metoxi, oxetan, sau azetidină, în care azetidina este substituită mai departe cu -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, sau -C(O)OCH3. În unele realizări, B este metil substituit cu ciclopropil, sau ciclopropil substituit cu metil. În unele realizări, B este morfolină, nesubstituită sau substituită opţional cu -C(O)CH3 sau -C(O)OC(CH3)3. În unele realizări, B este oxadiazol, substituit cu metil. În unele realizări, B este oxazol, substituit cu unul sau doi metil, sau ciclopropil. În unele realizări, B este oxetan. În unele realizări, B este piperazină, substituită cu metil. În unele realizări, B este piperidină, nesubstituită sau substituită opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil, oxo, -C(O)CH3, şi - C(O)OC(CH3)3. În unele realizări, B este pirazină, nesubstituită sau substituită opţional cu unul sau doi metil. În unele realizări, B este pirazol, nesubstituit sau substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil, etil, şi CF3. În unele realizări, B este pirazol, substituit cu unul sau doi metil. În unele realizări, B este piridazină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil. În unele realizări, B este piridină, nesubstituită sau substituită opţional cu amino, hidroxil, -NH2, -OH, sau unul sau mai mulţi metil. În unele realizări, B este piridină substituită cu metil. În unele realizări, B este pirimidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil. În unele realizări, B este pirolidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil, oxo, - C(O)CH3 sau C(O)OC(CH3)3. În unele realizări, B este pirolo pirazol. În unele realizări, B este terţ-butil. În unele realizări, B este tetrahidrofuran. În unele realizări, B este tetrazol, substituit cu metil. În unele realizări, B este tiazol, nesubstituit sau substituit opţional cu cloro sau metil. În unele realizări, B este triazol, substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil şi etil.
În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este un heteroaril cu 5 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 5 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10 cum s-a definit aici, şi B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol, triazol, izoxazol, sau oxadiazol nesubstituit sau substituit; Z este o legătură, O-, -RxO-, sau -ORi-, şi Rx şi Ri sunt fiecare în mod independent alchil C1-C6; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol, triazol, izoxazol, sau oxadiazol nesubstituit sau substituit, Z este o legătură, sau -O-, -RxO-, sau -ORi-, în care Rx şi Ri sunt fiecare în mod independent alchil C1-C6; şi B este metil, etil, izopropil, izobutil, terţ-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil şi benzoimidazolil nesubstituit sau substituit.
În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este selectat dintre pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol, triazol, izoxazol, şi oxadiazol, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3; Z este o legătură, sau -O-, -CH3O-, sau - OCH3-; şi B este selectat dintre metil, etil, izopropil, izobutil, terţ-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil şi benzoimidazolil, fiecare nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care fiecare Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf este în mod independent H sau alchil C1-C6.
În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este oxadiazol, substituit opţional cu unul dintre -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3. În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este oxadiazol substituit cu unul dintre -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3; Z este o legătură, sau -O-, şi B este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil sau benzoimidazolil, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu unul dintre -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi OC(O)CH3; Z este o legătură, ,-O-, -OCH2-, sau -CH2O-, şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu metil, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciclopropil, sau ciclobutil; Z este o legătură,-O-, -OCH2-, sau -CH2O-, ; şi B este aril sau heteroaril substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre alchil C1-C6, cicloalchil, ORb şi -NReRf, în care Rb, Re, şi Rf sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu metil, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciclopropil, sau ciclobutil; Z este o legătură,-O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este alchil C1-C6 sau cicloalchil, fiecare nesubstituit sau substituit cu halo. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu metil, -CD3, -CF2, izopropil, ciclopropil, sau ciclobutil; Z este -O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, sau heterocicloalchil, în care alchilul C1-C6 este nesubstituit sau substituit cu halo. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu metil, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciclopropil, sau ciclobutil; Z este o legătură,-O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este aril sau heteroaril substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre alchil C1-C6, cicloalchil, ORb şi -NReRf, în care Rb, Re, şi Rf sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu metil, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciclopropil, sau ciclobutil; Z este o legătură,-O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este aril sau heteroaril substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre alchil C1-C6, cicloalchil C1-C6, OH şi -NH2. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu metil, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciclopropil, sau ciclobutil; Z este o legătură,-O, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este aril sau heteroaril substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre alchil C1-C6, cicloalchil, ORb şi -NReRf, în care Rb, Re, şi Rf sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu metil, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciclopropil, sau ciclobutil; Z este o legătură,-O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este metil; CD3;
CF2; fenil; azetidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil, -C(O)CH3, - C(O)OCH3, C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, sau oxo; benzoimidazol substituit cu oxo; ciclobutil; ciclopentil; ciclopropil; etil, nesubstituit sau substituit opţional cu metoxi; imidazol, substituit cu doi metil; indan, substituit cu oxadiazol, substituit în continuare cu etil; izobutil, nesubstituit sau substituit opţional cu metoxi; izopropil, nesubstituit sau substituit opţional cu OH; izoxazol, substituit cu unul sau doi metil, sau izopropil; izoxazol, substituit cu metil; metil, nesubstituit sau substituit opţional cu CF2, ciclopropil, metoxi, oxetan, sau azetidină, în care azetidina este mai departe substituită cu -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, - C(O)NHCH3, sau -C(O)OCH3; metil substituit cu ciclopropil, sau ciclopropil substituit cu metil; morfolină, nesubstituită sau substituită opţional cu -C(O)CH3 sau C(O)OC(CH3)3; oxadiazol, substituit cu metil; oxazol, substituit cu unul sau doi metil, sau ciclopropil; oxetan; piperazină, substituită cu metil; piperidină, nesubstituită sau substituită opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil, oxo, - C(O)CH3, şi -C(O)OC(CH3)3; pirazină, nesubstituită sau substituită opţional cu unul sau doi metil; pirazol, nesubstituit sau substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil, etil, şi CF3; pirazol, substituit cu unul sau doi metil; piridazină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil; piridină, nesubstituită sau substituită opţional cu amino, hidroxil, -NH2, -OH, sau unul sau mai mulţi metil; piridină substituită cu metil; pirimidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil; pirolidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil, oxo, C(O)CH3 sau - C(O)OC(CH3)3; pirolo pirazol; terţ-butil; tetrahidrofuran; tetrazol, substituit cu metil; tiazol, nesubstituit sau substituit opţional cu cloro sau metil; sau triazol, substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil şi etil.
În unele realizări A este oxadiazol substituit cu metil, în care metilul este opţional substituit în continuare cu metoxi, OH, sau -OC(O)CH3; Z este o legătură, sau - O-, şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări A este oxadiazol substituit cu metil; Z este o legătură, sau -O-; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, aril, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, este fiecare nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupări selectate cum s-a definit aici. În unele realizări A este oxadiazol substituit cu etil, în care etilul este opţional substituit în continuare cu metoxi, OH sau -OC(O)CH3; Z este o legătură, sau -O-, şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări A este oxadiazol substituit cu etil; Z este o legătură, şi B este un heteroaril cu 5 până la 6 membri nesubstituit sau un heteroaril cu 5 până la 6 membri substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări A este oxadiazol substituit cu -CF2, Z este o legătură sau -O-, şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări A este oxadiazol substituit cu -CF2, Z este o legătură, şi B este un heteroaril cu 5 până la 6 membri nesubstituit sau un heteroaril cu 5 până la 6 membri substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări A este oxadiazol substituit cu izopropil, Z este o legătură, sau -O-; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări A este oxadiazol substituit cu izopropil, Z este o legătură, şi B este un heteroaril cu până la 6 membri nesubstituit sau un heteroaril cu 5 până la 6 membri substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu ciclopropil, Z este o legătură, sau -O-; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu oxetanil; Z este o legătură sau -O-; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este oxadiazol substituit cu ciclobutil; Z este o legătură, sau -O-; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări A este 5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il, 5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il, sau 5-izopropil-1,2,4-oxadiazol3-il; Z este o legătură, şi B este un heteroaril cu 5 până la 6 membri substituit cu unul sau mai mulţi alchil C1-C6.
În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este oxazol substituit opţional cu unul dintre -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3; Z este o legătură, -O-, -RxO-, sau -ORi-şi Rx şi Ri sunt fiecare în mod independent alchil C1-C6; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este oxazol substituit opţional cu unul dintre - C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3; Z este o legătură sau -O-; şi B este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil sau benzoimidazolil, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este oxazol substituit cu metil, etil, CF2, sau izopropil; Z este o legătură sau O-; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este izoxazol substituit opţional cu unul dintre -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3; Z este o legătură sau -O-; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este izoxazol substituit opţional cu unul dintre -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3; Z este o legătură sau -O-; şi B este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil sau benzoimidazolil, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi alchil C1-C6. În unele realizări, A este izoxazol substituit cu metil, etil, CF2, sau izopropil; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este tetrazol substituit cu metil; Z este o legătură,-O-, - OCH2-, sau -CH2O-; şi B este H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este tetrazol substituit cu metil; Z este o legătură,-O-, -OCH2-
, sau -CH2O-; şi B este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil sau benzoimidazolil, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi alchil C1-C6.
În unele realizări ale oricărora dintre Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este un heteroaril cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10 cum s-a definit aici, şi B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este piridină, pirazină, pirimidină, sau piridazină nesubstituite sau substituite; Z este o legătură, -O-, -RxO-, sau ORi-, în care Rx şi Ri sunt fiecare în mod independent alchil C1-C6; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este piridină, pirazină, pirimidină, sau piridazină nesubstituite sau substituite; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este metil, etil, izopropil, izobutil, terţ-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil şi benzoimidazolil nesubstituite sau substituite. În unele realizări, A este piridină, pirazină, pirimidină, sau piridazină nesubstituite sau substituite; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este metil;
CD3; CF2; fenil; azetidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, sau oxo; benzoimidazol substituit cu oxo; ciclobutil; ciclopentil; ciclopropil; etil, nesubstituit sau substituit opţional cu metoxi; imidazol, substituit cu doi metil; indan, substituit cu oxadiazol, substituit în continuare cu etil; izobutil, nesubstituit sau substituit opţional cu metoxi; izopropil, nesubstituit sau substituit opţional cu OH; izoxazol, substituit cu unul sau doi metil, sau izopropil; izoxazol, substituit cu metil; metil, nesubstituit sau substituit opţional cu CF2, ciclopropil, metoxi, oxetan, sau azetidină, în care azetidina este substituită mai departe cu -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, sau -C(O)OCH3; metil substituit cu ciclopropil, sau ciclopropil substituit cu metil; morfolină, nesubstituită sau substituită opţional cu -C(O)CH3 sau C(O)OC(CH3)3; oxadiazol, substituit cu metil; oxazol, substituit cu unul sau doi metil, sau ciclopropil; oxetan; piperazină, substituită cu metil; piperidină, nesubstituită sau substituită opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil, oxo, -C(O)CH3, şi - C(O)OC(CH3)3; pirazină, nesubstituită sau substituită opţional cu unul sau doi metil; pirazol, nesubstituit sau substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil, etil, şi CF3; pirazol, substituit cu unul sau doi metil; piridazină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil; piridină, nesubstituită sau substituită opţional cu amino, hidroxil, -NH2, -OH, sau unul sau mai mulţi metil; piridină substituită cu metil; pirimidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil; pirolidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil, oxo, C(O)CH3 sau -C(O)OC(CH3)3; pirolo pirazol; terţ-butil; tetrahidrofuran; tetrazol, substituit cu metil; tiazol, nesubstituit sau substituit opţional cu cloro sau metil; sau triazol, substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil şi etil.
În unele realizări, A este fenil; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este alchil C1C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este piridinil, substituit opţional cu unul sau doi metil; Z este o legătură, -O-, -OCH2, sau -CH2O-; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este pirimidinil, substituit opţional cu metil; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este pirimidinil, substituit opţional cu metil; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O-; şi B este aril sau heteroaril, substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este pirimidinil, substituit opţional cu metil; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O; şi B este aril sau heteroaril, substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, halo, -ORb, C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf, în care Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf este în mod independent H sau alchil C1-C6. În unele realizări, A este pirimidinil, nesubstituit sau substituit cu metil; Z este o legătură, -O-, OCH2-, sau -CH2O; şi B este pirazolil substituit cu metil. În unele realizări, A este pirazinil, substituit opţional cu metil; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici. În unele realizări, A este piridazinil, substituit opţional cu metil; Z este o legătură, -O-, -OCH2-, sau -CH2O; şi B este alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11 cum s-a definit aici.
În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), A este fenil nesubstituit; piridină, nesubstituită sau substituita cu unul sau doi metil; pirazină, nesubstituită sau substituită cu metil; pirimidină, nesubstituită sau substituită cu metil; piridazină, nesubstituită sau substituită cu metil; pirazol, nesubstituit sau substituit cu metil; tiazol, nesubstituit sau substituit cu metil; oxazol, nesubstituit sau substituit cu metil; tetrazol, nesubstituit sau substituit cu metil; triazol, nesubstituit sau substituit cu metil; izoxazol, substituit cu metil, etil, sau CF2; oxadiazol, substituit cu metil, etil, CF2, CD3, ciclopropil, izopropil, ciclobutil, oxetan, sau C(O)OCH3, dintre care fiecare este opţional substituit în continuare; oxadiazol substituit cu metil, în care metilul este opţional substituit în continuare cu metoxi, OH, sau -OC(O)CH3; oxadiazol substituit cu etil, în care etilul este opţional substituit în continuare cu metoxi, OH sau -OC(O)CH3; oxadiazol substituit cu izopropil, în care izopropilul este opţional substituit în continuare cu OH sau- OC(O)CH3; oxadiazol, substituit cu metil, etil, CD3, CF2, sau ciclopropil; sau oxadiazol, substituit cu etil sau CF2, Z este o legătură, -O-, -OCH2, sau - CH2O-, şi B este H; metil; CD3; CF2; fenil; azetidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, sau oxo; benzoimidazol substituit cu oxo; ciclobutil; ciclopentil; ciclopropil; etil, nesubstituit sau substituit opţional cu metoxi; imidazol, substituit cu doi metil; indan, substituit cu oxadiazol, substituit în continuare cu etil; izobutil, nesubstituit sau substituit opţional cu metoxi; izopropil, nesubstituit sau substituit opţional cu OH; izoxazol, substituit cu unul sau doi metil, sau izopropil; izoxazol, substituit cu metil; metil, nesubstituit sau substituit opţional cu CF2, ciclopropil, metoxi, oxetan, sau azetidină, în care azetidina este substituită mai departe cu -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, sau -C(O)OCH3; metil substituit cu ciclopropil, sau ciclopropil substituit cu metil; morfolină, nesubstituită sau substituită opţional cu -C(O)CH3 sau -C(O)OC(CH3)3; oxadiazol, substituit cu metil; oxazol, substituit cu unul sau doi metil, sau ciclopropil; oxetan; piperazină, substituită cu metil; piperidină, nesubstituită sau substituită opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil, oxo, -C(O)CH3, şi C(O)OC(CH3)3; pirazină, nesubstituită sau substituită opţional cu unul sau doi metil; pirazol, nesubstituit sau substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil, etil, şi CF3; pirazol, substituit cu unul sau doi metil; piridazină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil; piridină, nesubstituită sau substituită opţional cu amino, hidroxil, -NH2, -OH, sau unul sau mai mulţi metil; piridină substituită cu metil; pirimidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil; pirolidină, nesubstituită sau substituită opţional cu metil, oxo, -C(O)CH3 sau -C(O)OC(CH3)3; pirolo pirazol; terţbutil; tetrahidrofuran; tetrazol, substituit cu metil; tiazol, nesubstituit sau substituit opţional cu cloro sau metil; sau triazol, substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre metil şi etil.
În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi şi săruri ale acestora descrise în Tabelul 1.
În unele variaţii, oricare dintre compuşii descrişi aici, cum ar fi un compus cu Fformulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau orice variaţie a acestuia, sau un compus din Tabelul 1, poate fi deuterat (de exemplu, un atom de hidrogen este înlocuit cu un atom de deuteriu). În unele din aceste variaţii, compusul este deuterat la un singur situs. În alte variaţii, compusul este deuterat la mai multe situsuri. Compuşii deuteraţi pot fi preparaţi din materii prime deuterate într-o manieră similară cu prepararea compuşilor nedeuteraţi corespunzători. Atomii de hidrogen pot fi de asemenea înlocuiţi cu atomi de deuteriu utilizând altă metodă cunoscută în domeniu. Toate realizările divulgate în paragrafele de mai sus care nu se încadrează în domeniul setului de revendicări anexate, sunt furnizate ca referinţă şi nu sunt parte a invenţiei.
Orice formulă dată aici, cum ar fi Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), este menită să reprezinte compuşi având structuri reprezentate prin formula structurală precum şi anumite variaţii sau forme. În particular, compuşii cu oricare din formulele date aici pot avea centre asimetrice şi prin urmare, exista în diferite forme enantiomerice sau diastereomerice. Toţi izomerii optici şi stereoizomerii compuşilor cu formula generală, şi amestecurile acestora în orice raport, sunt considerate în domeniul formulei. Astfel, orice formulă dată aici este menită să reprezinte un racemat, una sau mai multe forme enantiomerice, una sau mai multe forme diastereomerice, una sau mai multe forme atropizomerice, şi amestecuri ale acestora în orice raport. Acolo unde un compus din Tabelul 1 este reprezentat cu o anumită configuraţie stereochimică, este de asemenea furnizată aici orice configuraţie stereochimică alternativă a compusului, precum şi un amestec de stereoizomeri ai compusului în orice raport. De exemplu, acolo unde un compus din Tabelul 1 are un stereocentru care este într-o configuraţie stereochimică „S», este de asemenea furnizat aici enantiomerul compusului în care acel stereocentru este într-o configuraţie stereochimică „R». În mod asemănător, când un compus din Tabelul 1 are un stereocentru care este într-o configuraţie „R», este de asemenea furnizat aici enantiomerul compusului într-o configuraţie stereochimică „S». De asemenea sunt furnizate amestecuri ale compusului cu ambele configuraţii chimice „S» şi „R». Suplimentar, dacă un compus din Tabelul 1 are două sau mai multe stereocentre, este de asemenea sunt furnizat orice enantiomer sau diastereomer al compusului. De exemplu, dacă un compus din Tabelul 1 conţine un prim stereocentru şi un al doilea stereocentru cu configuraţii stereochimice „R» şi „R», respectiv, sunt de asemenea furnizaţi stereoizomeri ai compusului având primul şi cel de al doilea stereocentru cu configuraţii stereochimice „S» şi „S», respectiv, cu configuraţii stereochimice „S» şi „R», respectiv, şi cu configuraţii stereochimice „R» şi „S», respectiv. Dacă un compus din Tabelul 1 conţine un prim stereocentru şi un al doilea stereocentru cu configuraţii stereochimice „S» şi „S», respectiv, sunt de asemenea furnizaţi stereoizomeri ai compusului având primul şi cel de al doilea stereocentru cu configuraţii sterochimice „R» şi „R», respectiv, cu configuraţii stereochimice „S» şi „R», respectiv, şi ci configuraţii stereochimice „R» şi „S», respectiv. Dacă un compus din Tabelul 1 conţine un prim stereocentru şi un al doilea stereocentru cu configuraţii sterochimice „S» şi „R», respectiv, sunt de asemenea furnizaţi stereoizomeri ai compusului având primul şi cel de al doilea stereocentri cu configuraţii sterochimice „R» şi „S», respectiv, cu configuraţii sterochimice „R» şi „R», respectiv, şi cu configuraţii sterochimice „S» şi „S», respectiv. În mod similar, dacă un compus din Tabelul 1 conţine un prim stereocentru şi un al doilea stereocentru cu configuraţii sterochimice „R» şi „S», respectiv, sunt de asemenea furnizaţi stereoizomeri ai compusului având primul şi cel de al doilea stereocentru cu configuraţii sterochimice „S» şi „R», respectiv, cu configuraţii sterochimice „R» şi „R», respectiv, şi cu configuraţii sterochimice „S» şi „S», respectiv. Mai mult, anumite structuri pot exista ca izomeri geometrici (adică, izomeri cis şi trans), ca tautomeri, sau ca atropizomeri. Suplimentar, orice formulă dată aici este menită să se refere de asemenea la oricare dintre hidraţii, solvaţii, şi amorfele şi formele polimorfice ale unor astfel de compuşi, şi amestecuri ale acestora, chiar dacă astfel de forme nu sunt enumerate explicit. În unele realizări, solventul este apă şi solvaţii sunt hidraţi.
Exemple reprezentative ale compuşilor detaliaţi aici, incluzând intermediari şi compuşi finali, sunt reprezentate în tabele şi în altă parte aici. Se înţelege că într-un aspect, oricare dintre compuşi pot fi utilizaţi în metodele detaliate aici, incluzând, unde este aplicabil, compuşii intermediari care pot fi izolaţi şi administraţi unui individ sau subiect.
Compuşii reprezentaţi aici pot fi prezenţi ca săruri chiar dacă sărurile nu sunt reprezentate, şi se înţelege că compoziţiile şi metodele furnizate aici includ toate sărurile şi solvaţii compuşilor reprezentaţi aici, precum şi formele non-sare şi non-solvat ale compusului, aşa cum este bine înţeles de către specialistul calificat. În unele realizări, sărurile compuşilor furnizaţi aici sunt săruri acceptabile farmaceutic.
Într-o variaţie, compuşii de aici sunt compuşi sintetici preparaţi pentru administrare la un individ sau subiect. Într-o altă variaţie, compoziţiile sunt furnizate conţinând un compus în formă substanţial pură. Într-o altă variaţie, sunt furnizate compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus detaliat aici şi un purtător acceptabil farmaceutic. Într-o altă variaţie, sunt furnizate metode de administrare a unui compus. Formele purificate, compoziţiile farmaceutice şi metodele de administrare ale compuşilor sunt adecvate pentru orice compus sau formă a acestuia detaliată aici.
Orice variaţie sau realizare a lui G1, G2, G3, Z, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Rx, Ri, Rz, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rn, Rp, Rq, şi Rr furnizate aici poate fi combinată unul cu cealaltă variaţie sau realizare a lui G1, G2, G3, Z, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Rx, Ri, Rz, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rn, Rp, Rq, şi Rr, ca şi cum fiecare combinaţie ar fi fost descrisă individual şi specific.
Alte realizări vor fi evidente celor calificaţi în domeniu din următoarea descriere detaliată.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, când orice variabilă apare mai mult de o dată într-o formulă chimică, definiţia sa la fiecare apariţie este independentă de definiţia sa la fiecare altă apariţie.
Formula (I) include toate subformulele acesteia. De exemplu, Formula (I) include compuşii cu
Formulele (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik).
Numele compuşilor furnizaţi aici, inclusiv în Tabelul 1, sunt furnizate cu ChemBioDraw
Professional 15.0.0.106. Cineva calificat în domeniu ar înţelege că compuşii pot fi denumiţi sau identificaţi utilizând diferite sisteme şi simboluri de nomenclatoare recunoscute în mod obişnuit. Cu titlu de exemplu, compuşii pot fi denumiţi sau identificaţi cu nume comune, nume sistematice sau nesistematice. Sistemele şi simbolurile de nomenclatoare care sunt în mod obişnuit recunoscute în domeniul chimiei includ, de exemplu, Chemical Abstract Service (CAS), ChemBioDraw Ultra, şi International Union of Pure and Applied Chemistri (IUPAC).
Compoziţii
Sunt de asemenea furnizate compoziţii, cum ar fi compoziţii farmaceutice, care includ un compus divulgat şi/sau descris aici şi unul sau mai mulţi agenţi medicinali suplimentari, agenţi farmaceutici, adjuvanţi, purtători, şi excipienţi. Agenţii medicinali şi farmaceutici adecvaţi îi include pe cei descrişi aici. În unele realizări, compoziţia farmaceutică include un excipient acceptabil farmaceutic sau adjuvant şi cel puţin o entitate chimică cum s-a descris aici. Exemplele de excipienţi acceptabili farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, manitol, lactoză, amidon, stearat de magneziu, zaharină de sodiu, talc, celuloză, croscarmeloză de sodiu, glucoză, gelatină, zaharoză, şi carbonat de magneziu. În unele realizări, sunt furnizate compoziţii, cum ar fi compoziţii farmaceutice care conţin unul sau mai mulţi compuşi descrişi aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
În unele realizări, este furnizată o compoziţie acceptabilă farmaceutic cuprinzând un compus cu Formulele (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1 , sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. În unele aspecte, o compoziţie poate conţine un intermediar sintetic care poate fi utilizat în prepararea unui compus descris aici. Compoziţiile descrise aici pot conţine orice alţi agenţi activi sau inactivi adecvaţi.
Oricare din compoziţiile descrise aici pot fi sterile sau pot conţine componente care sunt sterile. Sterilizarea poate fi obţinută prin metode cunoscute în domeniu. Oricare din compoziţiile descrise aici pot conţine unul sau mai mulţi compuşi sau conjugaţi care sunt substanţial puri.
Sunt de asemenea furnizate compoziţii farmaceutice ambalate, cuprinzând o compoziţie farmaceutică cum s-a descris aici şi instrucţiuni pentru utilizarea compoziţiei pentru a trata un pacient care suferă de o boală sau afecţiune descrisă aici.
Metode de utilizare
Compuşii şi compoziţiile farmaceutice de aici pot fi utilizate pentru a trata sau preveni o boală sau afecţiune la un individ sau subiect.
Fără a fi legate de teorie, se crede că, compuşii şi compoziţiile farmaceutice divulgate aici acţionează prin inhibarea miozinei. Această inhibare scade potenţial numărul de capete de miozină independente care interacţionează cu filamentele de actină reducând cantitatea de contracţie. Reducerea contracţiei muşchiului cardiac poate fi importantă pentru tratamentul bolilor de inimă în care supracontracţia este o problemă. În unele realizări, sunt furnizate metode pentru tratarea sau prevenirea bolii de inimă la un individ sau subiect, cuprinzând administrarea la individul sau subiectul care are nevoie de aceasta, a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia. În unele realizări, sunt furnizate metode pentru tratarea sau prevenirea bolii de inimă la un subiect care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic din cel puţin o entitate chimică cum s-a descris aici. În unele realizări, sunt furnizate metode pentru tratarea bolii de inimă la un subiect care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic din cel puţin o entitate chimică cum s-a descris aici. În unele realizări, sunt furnizate metode pentru tratarea unei boli de inimă stabilite sau diagnosticate la un subiect care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic din cel puţin o entitate chimică cum s-a descris aici. În unele realizări, sunt furnizate metode de prevenirea bolii de inimă la un subiect care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic din cel puţin o entitate chimică cum s-a descris aici.
Este de asemenea furnizată aici utilizarea unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia în fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei boli de inimă la un subiect. În unele aspecte, este furnizat un compus sau compoziţie cum s-a descris aici pentru utilizare într-o metodă de tratament a corpului uman sau animal prin terapie. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare într-o metodă de tratament a corpului uman sau animal prin terapie. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea sau prevenirea bolii de inimă. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea bolii de inimă. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea unei boli de inimă stabilite sau diagnosticate. În alte realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în prevenirea bolii de inimă. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu HCM. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu îngroşarea peretelui ventricular stâng secundar. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în ameliorarea unui simptom asociat cu boala de inimă. În alte realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în reducerea riscului unui simptom asociat cu boala de inimă. În alte realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu cavitatea ventriculară stângă mică, obliterarea cavităţii, contractarea ventriculară stângă hiperdinamică, obstrucţia curgerii sângelui în afara ventriculului stâng, hipertrofie cardiacă, volum cardiac mic al accidentului vascular cerebral, relaxare alterată a ventriculului stâng, presiune ridicată la umplerea ventriculului stâng, ischemie miocardică, sau fibroză cardiacă. În anumite realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu cavitatea ventriculară stângă mică şi obliterarea cavităţii, contracţie ventriculară stângă hiperdinamică, ischemie miocardică, sau fibroză cardiacă. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea distrofiilor musculare. În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în tratarea unei boli de depozitare a glicogenului. În alte realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în modularea sarcomerului cardiac, cum ar fi inhibarea sarcomerului cardiac. În încă alte realizări, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în potenţierea miozinei cardiace.
În unele realizări, subiectul este un mamifer. În unele realizări, subiectul este un şoarece, şobolan, câine, pisică, porc, oaie, cal, vacă, sau om. În unele realizări, subiectul este un om. În unele realizări, subiectul are o boală de inimă stabilită sau diagnosticată. În unele realizări, subiectul are cardiomiopatie hipertrofică stabilită sau diagnosticată (HCM). În unele realizări, subiectul este la risc de a dezvolta o boală de inimă. În unele realizări, subiectul are o mutaţie care creşte riscul pentru boala de inimă. În unele realizări, subiectul are o mutaţie care creşte riscul pentru cardiomiopatia hipertrofică (HCM). În unele realizări, mutaţia este o mutaţie sarcomerică. În unele realizări, mutaţia este o mutaţie a lanţului greu de miozină β (MHC-β), a troponinei muşchiului cardiac T (cTnT), a lanţului de tropomiozină alfa-1 (TPM1), a tipului cardiac de proteină C de legare la miozină (MIBPC3), a troponinei cardiace I (cTnI), a lanţului uşor esenţial de miozină (ELC), a titinei (TTN), a izoformei muşchiului ventricular/cardiac al lanţului uşor regulator de miozină 2 (MLC-2), a actinei alfa a muşchiului cardiac, a proteinei musculare LIM (MLP), sau a subunităţii necatalitice activate de protein kinază AMP gama 2 (PRKAG2). În unele realizări, mutaţia este o mutaţie în MHC-β. În unele realizări, subiectul are cardiomiopatie hipertrofică stabilită sau diagnosticată fără o etiologie genetică confirmată.
În unele realizări, subiectul are un risc ridicat de simptome progresive. În unele realizări, subiectul are un risc ridicat de fibrilaţie atrială, tahiaritmie ventriculară, accident vascular cerebral, şi/sau moarte bruscă. În unele realizări, subiectul are o capacitate redusă de efort. În unele realizări, capacitatea redusă de efort este în comparaţie cu o populaţie de control adecvată ca vârsta. În unele realizări, subiectul este eligibil pentru intervenţie chirurgicală sau ablaţie percutanată pentru a trata boala de inimă.
În unele realizări, boala de inimă este cardiomiopatie hipertrofică (HCM). În unele realizări, boala de inimă este HCM obstructivă. În unele realizări, boala de inimă este HCM neobstructivă. În unele realizări, HCM este asociată cu o mutaţie sarcomerică. În unele realizări, HCM este asociată cu o mutaţie nesarcomerică. În unele realizări, boala de inimă este HCM obstructivă sau neobstructivă cauzată de mutaţii sarcomerice şi/sau nesarcomerice. În unele realizări, mutaţia sarcomerică este o mutaţie într-un lanţ greu de miozină β (MHC-β), troponina T a muşchiului cardiac (cTnT), lanţul de tropomiozină alfa-1 (TPM1), tipul cardiac de proteină C de legare la miozină (MIBPC3), troponina cardiacă I (cTnI), lanţul uşor esenţial de miozină (ELC), titină (TTN), izoforma muşchiului ventricular/cardiac a lanţului uşor regulator de miozină 2 (MLC-2), actina alfa a muşchiului cardiac, sau proteina musculară LIM (MLP). În unele realizări, mutaţia sarcomerică este o mutaţie în MHC-β. În unele realizări, mutaţia nesarcomerică este o mutaţie în subunitatea necatalitică activată de protein kinaza AMP gama 2 (PRKAG2).
În unele realizări, sunt furnizate aici compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu HCM, cuprinzând administrarea la individul sau subiectul care are nevoie de aceasta a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If),
(Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia. În unele realizări, boala sau afecţiunea este boală Fabri, boală Danon, cardiomiopatii mitocondriale, sau sindrom Noonan.
Este de asemenea furnizată aici utilizarea unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia în fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu HCM.
În unele realizări, boala de inimă este insuficienţă cardiacă cu fracţiune de ejecţie conservată (HFpEF). În unele realizări, boala de inimă este disfuncţie diastolică. În unele realizări, boala de inimă este cardiomiopatie. În unele realizări, boala de inimă este cardiomiopatie restrictivă primară sau secundară. În unele realizări, boala de inimă este afecţiunea sau simptomele cauzate de o boală a arterei coronariene. În unele realizări, boala de inimă este infarct miocardic sau angină pectorală. În unele realizări, boala de inimă este obstrucţie a tractului de evacuare ventricular stâng. În unele realizări, boala de inimă este boală cardiacă hipertensivă. În unele realizări, boala de inimă este boală cardiacă congenitală. În unele realizări, boala de inimă este ischemie cardiacă şi/sau boală coronariană. În unele realizări, boala de inimă este boală cardiacă diabetică. În alte realizări, boala de inimă este insuficienţă cardiacă congestivă. În unele realizări, boala de inimă este insuficienţă cardiacă dreaptă. În alte realizări, boala de inimă este sindrom cardiorenal. În unele realizări, boala de inimă este cardiomiopatie infiltrativă. În unele realizări, boala de inimă este o afecţiune care este, sau este legată de senescenţa cardiacă sau de disfuncţia diastolică din cauza îmbătrânirii. În unele realizări, boala de inimă este o afecţiune care este, sau este legată de remodelarea hipertrofică ventriculară stângă şi/sau ventriculară stângă concentrică.
În unele realizări sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu îngroşarea pereteluiventricular stâng secundar la un individ sau subiect, cuprinzând administrarea la individul sau subiectul care are nevoie de aceasta a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia. În unele realizări, boala este hipertensiune, boli de inimă valvulare (stenoză aortică, regurgitarea a valvei mitrale), sindroame metabolice (diabet, obezitate), boală renală în stadiu terminal, sclerodermie, apnee în somn, amiloidoză, boală Fabri, ataxie Friedreich, boală Danon, sindrom Noonan, sau boală Pompe.
De asemenea este furnizată aici utilizarea unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia în fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu îngroşarea peretelui ventricular stâng secundar.
În unele realizări, sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode de ameliorare a unui simptom asociat cu boala de inimă la un subiect, cuprinzând administrarea la individul sau subiectul care are nevoie de acesta, a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în care simptomul este unul sau mai mulţi selectaţi dintre elasticitatea cardiacă slabă sau redusă, relaxarea ventriculară stângă diastolică slabă sau redusă, presiune atrială stângă anormală (de exemplu, presiune atrială stângă anormal de ridicată), fibrilaţie atrială paroxismală sau permanentă, presiune crescută de blocare capilară atrială şi pulmonară stângă, presiuni diastolice ventriculare stângi crescute, sincopă, relaxare ventriculară în timpul diastolei, fibroză ventriculară, hipertrofie ventriculară stângă, masă ventriculară stângă, grosime crescută a peretelui ventricular stâng, obstrucţie a cavităţii de mijloc ventriculare stângi, mişcare anterior sistolică crescută a valvei mitrale, obstrucţie a tractului de evacuare ventricular stâng, durere în piept, dispnee la efort, presincopă, capacitate anormală de efort, şi oboseală.
În unele realizări, sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode de reducerea ariscului unui simptom asociat cu boala de inimă la un subiect, cuprinzând administrarea la individul sau subiectul care are nevoie de acesta, a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în care simptom este unul sau mai mulţi selectat dintre moarte cardiacă bruscă, elasticitate cardiacă slabă sau redusă, relaxare ventriculară stângă diastolică slabă sau redusă, presiune atrială stângă anormală (de exemplu, presiune atrială stângă anormal de ridicată), fibrilaţie atrială paroxismală sau permanentă, presiuni crescute de blocare capilară atrială şi pulmonară stângă, presiuni diastolice ventriculare stângi crescute, sincopă, relaxare ventriculară în timpul diastolei, fibroză ventriculară, hipertrofie ventriculară stângă, masă ventriculară stângă, grosime a peretelui ventricular stâng crescută, obstrucţie a cavităţii de mijloc ventriculară stângă, mişcare anterioară sistolică crescută a valvei mitrale, obstrucţie a tractului de evacuare ventricular stâng, durere în piept, dispnee la efort, presincopă, capacitate anormală de efort, şi oboseală.
În unele realizări, sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu cavitatea ventriculară stângă mică, obliterarea cavităţi, contractarea hiperdinamică ventriculară stângă, obstrucţia curgerii sângelui în afara ventriculului stâng, hipertrofie cardiacă, volum cardiac mic al accidentului vascular cerebral, relaxare alterată a ventriculului stâng, presiune ridicată de umplere a ventriculului stâng, ischemie miocardică, sau fibroză cardiacă la un individ sau subiect, cuprinzând administrarea la individul sau subiect care are nevoie de acesta, a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu cavitatea ventriculară stângă mică şi obliterarea cavităţii, contractarea hiperdinamic ventriculară stângă, ischemie miocardică, sau fibroză cardiacă la un individ sau subiect, cuprinzând administrarea la individul sau subiectul care are nevoie de acesta, a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia.
De asemenea este furnizată aici utilizarea unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia în fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli sau afecţiuni asociate cu cavitatea ventriculară stângă mică şi obliterarea cavităţii, contractarea hiperdinamică ventriculară stângă, ischemia miocardică, sau fibroza cardiacă.
În unele realizări, sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea distrofiilor musculare la un individ sau subiect (de exemplu, distrofie musculară Duchenne), cuprinzând administrarea la individul sau subiectul care are nevoie de acesta, a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia. Este de asemenea furnizată aici utilizarea unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia în fabricarea unui medicament pentru tratament distrofiilor musculare (de exemplu, distrofiee musculară Duchenne).
În unele realizări, sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli de depozitare a glicogenului la un individ sau subiect, cuprinzând administrarea la individul sau subiectul care are nevoie de acesta, a unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia. Este de asemenea furnizată aici utilizarea unui compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau a unui compus din Tabelul 1, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia în fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli de depozitare a glicogenului.
De asemenea sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru modularea sarcomerului cardiac la un individ sau subiect, care metodă cuprinde administrarea la un individ sau subiect care are nevoie de aceasta, a unei o cantităţi eficiente terapeutic din cel puţin o entitate chimică cum s-a descris aici. În unele realizări, sunt furnizate metode de inhibarea sarcomerului cardiac, cuprinzând punerea în contact a sarcomerului cardiac cu cel puţin o entitate chimică cum s-a descris aici, cum ar fi un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Suplimentar, este furnizată aici utilizarea a cel puţin unei entităţi chimice cum s-a descris aici, cum ar fi un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul
1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în fabricarea unui medicament pentru inhibarea sarcomerului cardiac al unui individ sau subiect.
De asemenea sunt furnizaţi compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode pentru potenţierea miozinei cardiace la un individ sau subiect, metode care cuprind administrarea la un individ sau subiect care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic din cel puţin o entitate chimică cum s-a descris aici cum ar fi un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Suplimentar, este furnizată aici utilizarea a cel puţin unei entităţi chimice cum s-a descris aici, cum ar fi un compus cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), sau (Ik), sau un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în fabricarea unui medicament pentru potenţierea miozinei cardiace la un individ sau subiect.
În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi sau compoziţii ale prezentei invenţii pentru utilizare în metode care cuprind suplimentar monitorizarea eficacităţii tratamentului. Exemplele de indicatori includ, dar nu se limitează la, îmbunătăţirea a unuia sau mai multora din următoarele: clasificarea funcţională a Asociaţiei Cardiace din New Iork (NIHA), capacitate de efort, elasticitate cardiacă, relaxare ventriculară stângă diastolică, presiune atrială stângă, fibrilaţie atrială paroxismală sau permanentă, presiuni de blocare capilară atrială şi pulmonară, presiuni diastolice ventriculare stângi, sincopă, relaxare ventriculară în timpul diastolei, fibroză ventriculară, hipertrofie ventriculară stângă, masă ventriculară stângă, grosime a peretelui ventricular stâng, mişcare anterior sistolică de obstrucţie a cavităţii de mijloc ventriculară stângă a valvei mitrale, obstrucţie a tractului de evacuare ventricular stâng, durere în piept, dispneela effort , presincopă, capacitate anormală de efort, şi oboseală. Aceşti indicatori pot fi monitorizaţi prin tehnici cunoscute în domeniu incluzând autoraportarea; ECG, incluzând ECG ambulatorie; ecocardiografie; MRI cardiac; CT; biopsie; testare la efort cardiopulmonar (CPET); şi actigrafie.
În unele realizări, compusul reduce contractilitatea unei cardiomiocite. În unele realizări, compusul reduce contractilitatea unei cardiomiocite cu mai mult de 40%, cum ar fi mai mult de 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, sau 90%. În unele realizări, compusul a redus contractilitatea unei cardiomiocite 40%-90%, cum ar fi cu 40%-80%, 40-70%, 50%-90%, 50%-80% sau 50%-70%. În unele realizări, compusul nu alterează semnificativ tranzienţii de calciu din cardiomiocite. În unele realizări, compusul scade activitatea de ATPază într-o cardiomiocită. Metodele de măsurare a contractilităţii, activităţii de ATPază, şi a tranzienţilor de calciu sunt cunoscute în domeniu, de exemplu, prin marcarea calciului, înregistrări electrofiziologice, şi imagistică microscopică. În unele realizări, compusul nu inhibă sau induce semnificativ o proteină citocrom P450 (CIP).
În unele realizări, subiectul are un perete ventricular stâng care este mai gros decât normal înainte de tratament. În unele realizări, subiectul are o grosime a peretelui ventricular stâng care este mai mare de 15 mm, cum ar fi mai mare de 18 mm, 20 mm, 22 mm, 25 mm, sau 30 mm înainte de tratament. În unele realizări, grosimea peretelui ventricular stâng este redusă cu mai mult de 5%, cum ar fi cu mai mult de 8%, 10%, 12%, 15%, 20%, sau 30% după tratament. Grosimea peretelui ventricular stâng poate fi măsurată prin metode cunoscute în domeniu, cum ar fi prin ecocardiografie, scan CT, sau un MRI cardiac.
În unele realizări, subiectul are fibroză cardiacă anormală înainte de tratament. În unele realizări, fibroza cardiacă anormală este redusă cu mai mult de 5%, cum ar fi cu mai mult de 8%, 10%, 12%, 15%, 20%, sau 30% după tratament. Fibroza cardiacă poate fi măsurată prin metode cunoscute în domeniu, cum ar fi prin biopsie sau un MRI cardiac.
În unele realizări, subiectul are capacitate de effort redusă înainte de tratament. În unele realizări, capacitatea de effort a subiectului este crescută cu mai mult de 5%, cum ar fi cu mai mult de 8%, 10%, 12%, 15%, 20% sau 30% după tratament. În unele realizări, capacitatea de efort este măsurată prin testare la effort cardiopulmonar (CPET). CPET măsoară modificările în consumul de oxigen (VO2 max). Metodele de măsurare a CPET şi VO2 max sunt bine cunoscute în domeniu (Malhotra şi colab., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi şi colab., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618-1636; Rowin şi colab., JACC: Cariovasc Imaging, 2017,10(11): 1374-
1386). În unele realizări, VO2 max este îmbunătăţit cu mai mult de 1 mL/kg/m2, cum ar fi cu mai mult de 1,2 mL/kg/m2, 1,4 mL/kg/m2, 1,5 mL/kg/m2, 1,7 mL/kg/m2, 2 mL/kg/m2, 2,2 mL/kg/m2, 2,5 mL/kg/m2, 3 mL/kg/m2, 3,2 mL/kg/m2, sau 3,5 mL/kg/m2 după tratament.
În unele realizări, subiectul are o clasificare funcţională a Asociaţiei Cardiace din New Iork (NIHA) de II, III, sau IV înainte de tratament. În unele realizări, subiectul are o clasificare funcţională a Asociaţiei Cardiace din New Iork (NIHA) de III sau IV înainte de tratament. În unele realizări, subiectul are o clasificare funcţională a Asociaţiei Cardiace din New Iork (NIHA) de IV înainte de tratament. În unele realizări, subiectul rămâne în aceeaşi clasă funcţională NIHA sau are o clasă funcţională NIHA redusă după tratament.
În unele realizări, VO2 max este îmbunătăţit cu mai mult de 1 mL/kg/m2, cum ar fi cu mai mult de 1,2 mL/kg/m2, 1,4 mL/kg/m2, 1,5 mL/kg/m2, 1,7 mL/kg/m2, sau 2 mL/kg/m2 şi subiectul are o clasă funcţională NIHA redusă după tratament. În unele realizări, VO2 max este îmbunătăţit cu mai mult de 2,5 mL/kg/m2, 3 mL/kg/m2, 3,2 mL/kg/m2, sau 3,5 mL/kg/m2 şi subiectul rămâne în aceeaşi clasă funcţională NIHA sau are o clasă funcţională NIHA redusă după tratament
În unele realizări, funcţionarea şi/sau nivelul de activitate zilnice ale subiectului sunt îmbunătăţite după tratament. Funcţionarea şi/sau nivelul de activitate zilnice îmbunătăţite pot fi măsurate, de exemplu, prin jurnalizare sau actigrafie, cum ar fi monitoare FitBit sau asemănătoare cu
FitBit.
În unele realizări, subiectul are una sau mai multe dintre scăderea dificultăţii respiratorii, o scădere a durerii în piept, o scădere a sarcinii aritmiei, cum ar fi fibrilaţia atrială şi aritmiile ventriculare, o scădere a incidenţei insuficienţei cardiace, şi o scădere a obstrucţiei de evacuare ventriculară după tratament.
Dozaje
Compuşii şi compoziţiile divulgate şi/sau descrise aici sunt administrate la un dozaj eficient terapeutic, de exemplu, un dozaj suficient pentru a furniza tratamentul pentru starea de boală. În timp ce nivelurile umane ale dozajului trebuie să fie încă optimizate pentru entităţile chimice descrise aici, în general, o doză zilnică variază de la aproximativ 0,01 până la 100 mg/kg din greutatea corporală; în unele realizări, de la aproximativ 0,05 până la 10,0 mg/kg din greutatea corporală, şi în unele realizări, de la aproximativ 0,10 până la 1,4 mg/kg din greutatea corporală. Astfel, pentru administrare la o persoană de 70 kg, în unele realizări, intervalul de dozare ar fi aproximativ de la 0,7 până la 7000 mg pe zi; în unele realizări, aproximativ de la 3,5 până la 700,0 mg pe zi, şi în unele realizări, aproximativ de la 7 până la 100,0 mg pe zi. Cantitatea din entitatea chimică administrată va fi dependentă, de exemplu, de subiectul şi starea bolii care este tratată, severitatea afecţiunii, maniera şi programul de administrare şi raţionamentul medicului curant. De exemplu, un interval exemplificativ de dozare pentru administrare orală este de la aproximativ 5 mg până la aproximativ 500 mg pe zi, şi un dozaj exemplificativ pentru administrare intravenoasă este de la aproximativ 5 mg până la aproximativ 500 mg pe zi, fiecare depinzând de farmacocineticile compusului.
O doză zilnică este cantitatea totală administrată într-o zi. O doză zilnică poate fi, dar nu este limitată ca fiind, administrată în fiecare zi, în fiecare altă zi, în fiecare săptămână, la fiecare 2 săptămâni, în fiecare lună, sau la un interval variat. În unele realizări, doza zilnică este administrată pe o perioadă care variază de la o singură zi la perioada de viaţă a subiectului. În unele realizări, doza zilnică este administrată o dată pe zi. În unele realizări, doza zilnică este administrată în mai multe doze divizate, cum ar fi în 2, 3, sau 4 doze divizate. În unele realizări, doza zilnică este administrată în 2 doze divizate.
Administrarea compuşilor şi compoziţiilor divulgate şi/sau descrise aici poate fi prin orice mod de administrare acceptat pentru agenţii terapeutici incluzând, dar fără a se limita la, administrare orală, sublinguală, subcutanată, parenterală, intravenoasă, intranazală, topică, transdermală, intraperitoneală, intramusculară, intrapulmonară, vaginală, rectală, sau intraoculară. În unele realizări, compusul sau compoziţia sunt administrate oral sau intravenos. În unele realizări, compusul sau compoziţia divulgate şi/sau descrise aici sunt administrate oral.
Compoziţiile acceptabile farmaceutic includ forme de dozare solide, semisolide, lichide şi aerosoli, cum ar fi tablete, capsule, pulberi, lichide, suspensii, supozitoare, şi forme de aerosoli. Compuşii divulgaţi şi/sau descrişi aici pot fi de asemenea administraţi în forme de dozare cu eliberare susţinută sau controlată (de exemplu, pilule, injecţie depozit, pompă osmotică, sau forme de plasturi transdermali (incluzând electrotransport) cu eliberare controlată/susţinută) pentru perioade prelungite, şi/sau administrare în impulsuri la o rată predeterminată. În unele realizări, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare unitare adecvate pentru o singură administrare a unei doze precise.
Compuşii divulgaţi şi/sau descrişi aici pot fi administraţi fie singuri sau fie în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători convenţionali farmaceutici sau excipienţi (de exemplu, manitol, lactoză, amidon, stearat de magneziu, zaharină de sodiu, talc, celuloză, croscarmeloză de sodiu, glucoză, gelatină, zaharoză, carbonat de magneziu). Dacă se doreşte, compoziţia farmaceutică poate conţine de asemenea cantităţi minore de substanţe auxiliare netoxice cum ar fi agenţi de umectare, agenţi de emulsionare, agenţi de solubilizare, şi agenţi de tamponare ai pH-ului (de exemplu, acetat de sodiu, citrat de sodiu, derivaţi de ciclodextrine, monolaurat de sorbitan, acetat de trietanolamină, oleat de trietanolamină). În general, depinzând de modul de administrare intenţionat, compoziţia farmaceutică va conţine de la aproximativ 0,005% până la 95%, sau de la aproximativ 0,5% până la 50%, din masa unui compus divulgat şi/sau descris aici. Metodele actuale de preparare a unor astfel de forme de dozare sunt cunoscute, sau vor fi evidente celor calificaţi în acest domeniu, de exemplu, vezi Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Compani, Easton, Pennsilvania.
În unele realizări, compoziţiile vor lua forma unei pilule sau tablete şi astfel compoziţia poate conţine, împreună cu un compus divulgat şi/sau descris aici, unul sau mai mulţi dintre un diluant (de exemplu, lactoză, zaharoză, fosfat dicalcic), un lubrifiant (de exemplu, stearat de magneziu), şi/sau un liant (de exemplu, amidon, gumă de salcâm, polivinilpirolidină, gelatină, celuloză, derivaţi de celuloză). Alte forme de dozare solide includ o pulbere, marumă, soluţie sau suspensie (de exemplu, în carbonat de propilenă, uleiuri vegetale sau trigliceride) încapsulate într-o capsulă de gelatină.
Compoziţiile lichide administrabile farmaceutic pot fi, de exemplu, preparate prin dizolvarea, dispersarea sau suspendarea etc. unui compus divulgat şi/sau descris aici şi opţional a aditivilor farmaceutici într-un purtător (de exemplu, apă, soluţie salină, dextroză apoasă, glicerol, glicoli, etanol sau altele asemenea) pentru a forma o soluţie sau suspensie. Substanţele injectabile pot fi preparate în forme convenţionale, fie ca soluţii sau suspensii lichide, ca emulsii, sau în forme solide adecvate pentru dizolvare sau suspendare în lichid înainte de injecţie. Procentajul compusului conţinut în astfel de compoziţii parenterale depinde, de exemplu, pe natura fizică a compusului, activitatea compusului şi necesităţile subiectului. Totuşi, procentajele de ingredient activ de la 0,01% până la 10% în soluţie sunt utilizabile, şi pot fi mai ridicate dacă compoziţia este un solid care va fi diluat ulterior la o altă concentraţie. În unele realizări, compoziţia va cuprinde de la aproximativ 0,2 până la 2% dintr-un compus divulgat şi/sau descris aici în soluţie.
Compoziţiile farmaceutice ale compuşilor divulgaţi şi/sau descrişi aici pot fi de asemenea administrate în tractul respirator ca un aerosol sau soluţie pentru un nebulizator, sau ca pulbere microfină pentru insuflare, singure sau în combinaţie cu un purtător inert cum ar fi lactoza. Într-un astfel de caz, particulele compoziţiei farmaceutice pot avea diametre mai mici de 50 microni, sau în unele realizări, mai mici de 10 microni.
În plus, compoziţiile farmaceutice pot include un compus divulgat şi/sau descris aici şi unul sau mai mulţi agenţi medicinali suplimentari, agenţi farmaceutici, şi adjuvanţi. Agenţii medicinali şi farmaceutici adecvaţi îi include pe cei descrişi aici.
Truse
De asemenea sunt furnizate articole de fabricare şi truse conţinând oricare dintre compuşii sau compoziţiile farmaceutice furnizate aici. Articolul de fabricare poate cuprinde un recipient cu o etichetă. Recipientele adecvate includ, de exemplu, sticle, fiole, şi eprubete de testare. Recipientele pot fi formate dintr-o varietate de materiale cum ar fi sticlă sau plastic. Sunt furnizate aici recipiente care pot păstra o compoziţie farmaceutică. Eticheta de pe recipient poate indica că compoziţia farmaceutică este utilizată pentru prevenirea, tratarea sau suprimarea afecţiunii descrise aici, şi poate de asemenea indica direcţii pentru utilizarea fie in vivo sau fie in vitro.
Într-un aspect, sunt furnizate aici truse conţinând un compus sau compoziţie descrise aici şi instrucţiuni pentru utilizare. Trusele pot conţine instrucţiuni pentru utilizare în tratamentul unei boli de inimă la un individ sau subiect care are nevoie de acestea. O trusă poate conţine suplimentar orice materiale sau echipament care pot fi utilizate în administrarea compusului sau compoziţiei, cum ar fi fiole, seringi, sau pungi IV. O trusă poate conţine de asemenea ambalaj steril.
Combinaţii
Compuşii şi compoziţiile descrise şi/sau divulgate aici pot fi administrate singure sau în combinaţie cu alte terapii şi/sau agenţi terapeutici utili în tratamentul anterior menţionatelor tulburări, boli, sau afecţiuni.
Compuşii şi compoziţiile descrise şi/sau divulgate aici pot fi combinate cu una sau mai multe alte terapii pentru a trata o boală de inimă, cum ar fi HCM sau HFpEF. În unele realizări, una sau mai multe terapii includ terapii care întârzie progresul insuficienţei cardiace prin subreglarea stimulării neurohormonale a inimii şi încercarea de a preveni remodelarea cardiacă (de exemplu, inhibitori ai ACE, blocanţi ai receptorului angiotensinei (ARB-uri), β-blocanţi, antagonişti ai receptorului de aldosteronă, sau inhibitori ai endopeptidazei neurale). În unele realizări, una sau mai multe terapii includ terapii care îmbunătăţesc funcţionarea cardiacă prin stimularea contractilităţii cardiace (de exemplu, agenţi inotropici pozitivi, cum ar fi dobutamina agonistului β-adrenergic sau inhibitorul de fosfodiesterază, milrinonă). În alte realizări, una sau mai multe terapii includ terapii care reduc preîncărcarea cardiacă (de exemplu, diuretice, cum ar fi furosemidă) sau postîncărcarea (vasodilatatoare de orice clasă, incluzând dar fără a se limita la, blocanţi ai canalelor de calciu, inhibitori de fosfodiesterază, antagonişti ai receptorului de endotelină, inhibitori de renină, sau modulatori de miozina ai muşchiului neted).
Compuşii şi compoziţiile descrise şi/sau divulgate aici pot fi combinate cu una sau mai multe alte terapii pentru a trata HCM sau HFpEF. În unele realizări, compuşii şi/compoziţiile pot fi combinate cu un β-blocant, verapamil, şi/sau dizopiramidă.
Metode sintetice generale
Compuşii cu Formulele (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (1e), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik) vor fi acum descrişi prin referinţa la schemele sintetice ilustrative pentru prepararea lor generală de mai jos şi la exemplele specifice care urmează. Specialiştii vor recunoaşte că, pentru a obţine diferiţii compuşii de aici, materiile prime pot fi selectate adecvat astfel încât substituenţii doriţi în final să fie transportaţi prin schema de reacţie cu sau fără protecţie după cum este adecvat pentru a da produsul dorit. Alternativ, ar putea fi necesar sau de dorit să se utilizeze, în locul substituentului dorit în final, un grup adecvat care poate fi transportat prin schema de reacţie şi înlocuit după cum este adecvat cu substituentul dorit. În plus, o persoană calificată în domeniu va recunoaşte că grupările de protecţie pot fi utilizate pentru a proteja anumite grupări funcţionale (amino, carboxi, sau grupări cu catenă laterală) de condiţiile de reacţie, şi că astfel de grupări sunt îndepărtat sub condiţii standard când este adecvat. În afară de cazul când este altfel specificat, variabilele sunt cum s-au definit mai sus în referinţă pentru Formulele (1), (1a), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), şi (Ik).
Unde se doreşte să se obţină un enantiomer particular dintr-un compus, acest lucru poate fi realizat dintr-un amestec corespunzător de enantiomeri utilizând orice procedură convenţională adecvată pentru separarea sau izolarea enantiomerilor. Astfel, de exemplu, derivaţii diastereomerici pot fi produşi prin reacţia dintr-un amestec de enantiomeri, de exemplu un racemat, şi un compus chiral adecvat. Diastereomerii pot fi apoi separaţi prin orice mijloace convenabile, de exemplu prin cristalizare şi enantiomerul dorit recuperat. Într-un alt procedeu de rezoluţie, un racemat poate fi separat utilizând cromatografie chirală de lichide de înaltă performanţă. Alternativ, dacă se doreşte, un enantiomer particular poate fi obţinut prin utilizarea unui intermediar chiral adecvat într-unul din procedeele descrise.
Cromatografia, recristalizarea şi alte proceduri de separare convenţionale, pot fi de asemenea utilizate cu intermediari sau produse finale unde se doreşte, pentru a obţine un izomer particular dintrun compus sau pentru a purifica altfel un produs al unei reacţii.
Metodele generale de preparare a compuşilor descrişi aici sunt reprezentate în metodele exemplificative de mai jos. Grupările variabile din schemele furnizate aici sunt definite ca pentru Formulele (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), şi (Ik), sau orice variaţie a acestora. Alţi compuşi descrişi aici pot fi preparaţi prin metode similare.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema A.
Schema A
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, LG este o grupare îndepărtabilă, şi PG este o grupare de protecţie.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema B.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, şi LG este o grupare îndepărtabilă.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema C.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, şi LG este o grupare îndepărtabilă.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema D.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (1), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, şi LG este o grupare îndepărtabilă.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu oricare dintre Schemele E1, E2, E3 şi E4.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (1), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, LG este o grupare îndepărtabilă, şi PG este o grupare de protecţie.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu oricare dintre Schemele F1, F2, şi F3.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, şi PG este o grupare de protecţie.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema G.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, R11, Z, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (1), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, şi LG este o grupare îndepărtabilă.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema H.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, Z, A, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, şi LG este o grupare îndepărtabilă.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema I.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, Z, A, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, şi LG este o grupare îndepărtabilă.
În unele realizări, compuşii furnizaTi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema J.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, Z, B, şi R11 sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema K.
în care Z, B, şi R11 sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schemele L1 şi L2.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, Z, B, şi R11 sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema M.
în care G1, G3, R1, R2, R3, Z, B, şi R11 sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schemele N1 şi N2.
în care G3, R2, R3, Z, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, X este un halogen, şi PG este o grupare de protecţie.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi sintetizaţi în conformitate cu Schema O.
în care G1, G2, G3, R1, R2, R3, A, şi B sunt cum s-au definit pentru Formula (I), sau orice variaţie a acesteia detaliată aici, PG este o grupare de protecţie, i este HO-, HN(R9)-, sau HORi-, şi I este -O-, N(R9)-, sau -ORi-.
Exemple particulare nelimitative sunt furnizate în secţiunea Exemple de mai jos.
EXEMPLE
Următoarele exemple sunt oferite pentru a ilustra, dar nu pentru a limita compoziţiile, utilizările, şi metodele furnizate aici. Compuşii sunt preparaţi utilizând metodele generale descrise mai sus.
Următoarele abrevieri sunt utilizate în Exemple: TEA (trimetilamină), DCM (diclorometan), (Boc)2O (decarbonat de di-terţ-butil), EA (acetat de etil), PE (eter de petrol, DMF (N,Ndimetilformamidă), DIEA (N-etil-N-izopropilpropan-2-amină), HATU 3-oxid hexafluorofosfat de (1[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridiniu), HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), HOBt (hidroxibenzotriazol), EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă), MeOH (metanol), EtOH (etanol), iPrOH (propan-2-ol), ACN (acetonitril), TFA (acid trifluoroacetic), DPPA (difenilfosforil azidă), DBU (l,8-diazabicido(5,4,0)undec-7-enă), THF (tetrahidrofuran), PPh3 (trifenilfosfan), SM (materie primă), Hex (hexan), NCS (N-clorosuccinimidă), r.t. (temperatura camerei), DCE (dicloroetan), FA (acid formic), CHCl3 (cloroform), BnBr (bromură de benzil), HCl (acid clorhidric), echiv (echivalent), şi DSC (carbonat de bis(2,5-dioxopirolidin-1-il)).
Exemplul 1
Sinteza compusului 17
1. Sinteză de intermediar 1-2:
La o soluţie de 4-bromo-1H-pirazol (50 g, 340 mmol, 1,0 echiv) în hidroxid de sodiu (3,7 N, 555 mL), s-a adăugat acid (aminooxi)sulfonic (116 g, 1,0 mol, 3,0 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 30 min şi extras cu DCM (500 mL). Stratul organic a fost spălat cu saramură (200 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi turnat în DCM (400 mL) şi apă (200 mL). La soluţia rezultată s-a adăugat NaIO4 (147 g, 685 mmol, 2,0 echiv) la 0°C. Amestecul a fost agitat peste noapte, diluat cu DCM (500 mL), spălat cu saramură (200 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 25 g de 5-bromo-1,2,3-triazin ca ulei maro.
2. Sinteză de intermediar 1-3:
La o soluţie de 5-bromo-1,2,3-triazină (25 g, 156 mmol, 1,0 echiv) în CHCl3 (500 mL) s-a adăugat 1-(ciclopent-1-en-1-il)pirolidină (25,8 g, 188 mmol, 1,1 echiv). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 1 oră, diluat cu DCM (500 mL), spălat cu saramură (300 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 10/90) pentru a da 11 g (36%) de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridină ca solid maro.
3. Sinteză de intermediar 1-4:
La o soluţie de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridină (11,9 g, 60,0 mmol, 1,0 echiv) în DCE (120 mL) s-a adăugat m-CPBA (20,7 g, 120 mmol, 2,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 70°C peste noapte, răcit la r.t., diluat cu DCM (200 mL), spălat cu soluţie saturată de bicarbonat de sodiu (200 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (MeOH/DCM, 10/90) pentru a da 12 g (93%) de 3-bromo-5H,6H,7Hciclopenta[b] piridin-1-ium-1-olat ca un solid alburiu.
4. Sinteză de intermediar 1-5:
O soluţie de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-1-ium-1-olat (12,2 g, 57,0 mmol, 1,0 echiv) în anhidridă acetică (30 mL) a fost agitată la 110°C timp de 3 ore, răcită la R.T., concentrată sub presiune redusă, şi turnată într-o soluţie de NaOH (1 N, 30 mL) şi MeOH (30 mL). Amestecul a fost agitat peste noapte la r.t., diluat cu EA (300 mL), spălat cu saramură (100 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 50/50) pentru a da 5,7 g (47%) de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-ol ca solid maro.
5. Sinteză de intermediar 1-6:
La o soluţie de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (5,8 g, 27,1 mmol, 1,0 echiv) în THF (100 mL) s-au adăugat 2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dionă (4,4 g, 29,9 mmol, 1,1 echiv), PPh3 (8,9 g, 34,0 mmol, 1,25 echiv), şi DBAD (7,52 g, 32,7 mmol, 1,21 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat timp de 3 ore, diluat cu EA (300 mL), spălat cu saramură (100 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 10/90) pentru a da 7,3 g (79%) de 2-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2,3-dihidro-1Hizoindol-1,3-dionă ca solid maro.
6. Sinteză de intermediar 1-7:
La o soluţie de 2-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3dionă (7,6 g, 22,2 mmol, 1,0 echiv) în etanol (80 mL) s-a adăugat hidrazină hidrat (4,4 g, 88,7 mmol, 4,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 2 ore, răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (MeOH/DCM, 15/85) pentru a da 1,5 g (32%) de 3bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b] piridin-7-amină ca solid maro.
7. Sinteză de intermediar 1-8:
La o soluţie de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-amină (480 mg, 2,3 mmol, 1,0 echiv) în DCM (10 mL) răcită la 0°C s-au adăugat clorură de benzoil (317 mg, 2,3 mmol, 1,0 echiv) şi TEA (114 mg, 1,1 mmol, 0,05 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 30 min, diluat cu EA (100 mL), spălat cu saramură (30 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 30/70) pentru a da 240 mg (34%) de N-[3bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamidă ca solid alb.
8. Sinteză de intermediar 1-9:
La o soluţie de N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamidă (230 mg, 0,7 mmol, 1,0 echiv) într-un amestec de dioxan (6 mL) şi apă (6 mL) s-au adăugat FeK4(CN)6,3H2O (376 mg, 1,2 echiv), al 2-lea Xphos (112 mg, 0,2 echiv), X-phos (72 mg, 0,2 echiv), şi KOAc (214 mg, 2,2 mmol, 3,0 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 90°C peste noapte, răcit la r.t., diluat cu EA (50 mL), spălat cu saramură (20 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 30/70) pentru a da 100 mg (52%) de N[3-ciano-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamidă ca un solid alburiu.
9. Sinteză de intermediar 1-10:
La o soluţie de N-[3-ciano-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamidă (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 echiv) în MeOH (8 mL) s-au adăugatacid clorhidric de hidroxilamină (79 mg, 1,15 mmol, 3,0 echiv) şi bicarbonat de sodiu (128 mg, 1,5 mmol, 4,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 2 ore şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 110 mg de N-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)5H,6H,7H-ciclopenta[b] piridin-7-il]benzamidă ca un solid alburiu.
10. Sinteza compusului 17:
La o soluţie de N-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamidă (100 mg, 0,34 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (8 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (0,8 mL). Amestecul a fost agitat la 90°C timp de 2 ore şi concentrat sub presiune redusă. Amestecul a fost redizolvat în toluen (3 mL) şi încălzit la 150°C timp de 2 ore. Amestecul a fost apoi răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Shield RP18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă (0,05%NH3H2O) şi ACN (24,0% ACN până la 54,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Acest lucru a condus la 5,9 mg (5%) de N-(3-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7il)benzamidă (Compusul 17) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 335 (M+H). 1H-RMN: (CDCl3, ppm): 8,93 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 5,55 (m, 1H), 3,01 (m, 4H), 2,53 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,31 (m, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 17:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 108 M+H=350
Exemplul 2
Sinteza compusului 42
La o soluţie de N-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamidă (80 mg, 0,27 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (6 mL) s-a adăugat (1,1-dimetoxietil)dimetilamină (144 mg, 1,08 mmol, 4,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 90°C timp de 2 ore, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (Coloană, X-Bridge, C18, Shield RP, 19* 150mm 5um; fază mobilă, apă cu 0,05%NH3H2O şi ACN (20,0% ACN până la 48,0% în 8 min); detector, UV
210/254nm. Această purificare a dat 7,6 mg (9%) de N-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)benzamidă (Compusul 42) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 321 (M+H). 1HRMN: (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 - 8,95 (m, 1H), 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 2H), 5,62 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,22 - 2,93 (m, 2H), 2,82 - 2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,11 (dq, J = 12,8, 9,0 Hz, 1H).
Exemplul 3
Sinteza compusului 94
La o soluţie de N-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamidă (60 mg, 0,2 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (5 mL) s-a adăugat 2,2-difluoroacetat de 2,2-difluoroacetil (53 mg, 0,3 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 2 ore, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (Coloană, X-Bridge, C18, Shield RP, 19* 150mm Sum; fază mobilă, apă cu 0,05%NH3H2O şi ACN (27,0% ACN până la 57,0% în 8 min); detector, UV 210/254nm. Această purificare a dat 7,5 mg (10%) de N-(3-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7dihidro-5Jf-ciclopenta[b]piridin-7-il)benzamidă (Compusul 94) ca solid alb. LRMS (ES) mz/ 357; 1HRMN: (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,09 - 9,01 (m, 1H), 8,37 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,93 - 7,82 (m, 2H), 7,58 - 7,35 (m, 3H), 5,63 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,25 - 2,95 (m, 3H), 2,74 (dtd, J = 12,9, 8,1, 2,9 Hz, 1H), 2,13 (dq, J = 12,8, 9,1 Hz, 1H).
Exemplul 4
Sinteza compusului 62
1. Sinteză de intermediar 4-2:
La o soluţie de 5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (200 mg, 0,93 mmol, 1,00 echiv) în DMF (10 mL) s-a adăugat DSC (432 mg, 1,69 mmol, 1,82 echiv). După agitare timp de 2 ore la temperatura camerei şi 4 ore la 60°C, soluţia rezultată a fost diluată cu EA (60 mL). Amestecul a fost spălat cu apă (30 mL) de două ori şi saramură (30 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 260 mg de 2,5-dioxopirolidin-1-il N-[5-(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat ca solid galben. Acest solid galben a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LRMS (ES) m/z 357 (M+H).
2. Sinteza compusului 62:
La o soluţie de 2,5-dioxopirolidin-1-il N-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden1il]carbamat (60 mg, 0,17 mmol, 1,00 echiv) în ACN (5 mL) s-au adăugat piridin-3-amină (40 mg, 0,43 mmol, 2,52 echiv) şi TEA (100 mg, 0,99 mmol, 5,87 echiv). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 4 ore, concentrat sub vid, şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Shield RP18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă (0,05%NH3.H2O) şi ACN (20,0% ACN până la 50,0% în 8 min); detector, UV 254nm. Acest lucru a condus la 10 mg (18%) de 1-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-(piridin-3il)uree (Compusul 62) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 336 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,13 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,24 (q, J =
8,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 2,88 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 1H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 62:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 31 M+H=335,1 86 M+H=335 33 M+H=336 87 M+H=326 34 M+H=325 88 M+H=325 43 M+H=337 89 M+H=325 44 M+H=325 96 M+H=337 45 M+H=338 97 M+H=337 46 M+H=325 98 M+H=337 47 M+H=338 105 M+H=325 48 M+H=325 106 M+H=338 63 M+H=341 107 M+H=324 64 M+H=326 109 M+H=336 65 M+H=324 110 M+H=337 66 M+H=324,1 111 M+H=338 85 M+H=336 112 M+H=339
Exemplul 5
Sinteza compusului 100
1. Sinteză de intermediar 5-2:
La o soluţie de clorhidrat de (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (44,4 g, 178,8 mmol, 1 echiv) în DCM (330 mL) la 0°C s-au adăugat TEA (39,8 g, 393,3 mmol, 2,2 echiv) şi o soluţie de (Boc)2O (42,9 g, 196,3 mmol, 1,1 echiv) în DCM (120 mL) în picătură într-o perioadă de 1 oră.
Amestecul a fost agitat la r.t. timp de 3 ore. S-a adăugat apă (500 mL) şi amestecul a fost extras cu DCM (500 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate de două ori cu soluţie apoasă de NH4Cl (500 mL) şi de două ori cu saramură (500 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 57,4 g (92%) de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
2. Sinteză de intermediar 5-3:
La o soluţie de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (57,4 g, 184 mmol, 1,0 echiv) într-un amestec de dioxan (285 mL) şi apă (285 mL) s-au adăugat acetat de potasiu (36,0 g, 367 mmol, 2,0 echiv), K4Fe(CN)6,3H2O (31,1 g, 73,5 mmol, 0,4 echiv), XPhos (1,3 g, 2,8 mmol, 0,015 echiv), şi precatalizator Xphos de a 2-a generaţie (2,2 g, 2,8 mmol, 0,015 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 2 ore, răcit la r.t., şi filtrat pentru a îndepărta solidele. Stratul apos a fost extras cu EA (500 ml) de două ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, concentrate sub presiune redusă, şi triturate cu un amestec de acetat de etil şi hexani (300 mL, 1/10) pentru a da 42 g (88%) de N-[(1R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis. LRMS (ES) m/z 203 (M+H-56).
3. Sinteză de intermediar 5-4:
La o soluţie de N-[(1R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (42,2 g, 163,4 mmol, 1 echiv) în etanol (420 mL) s-au adăugate clorhidrat de hidroxilamină (22,7 g, 326,7 mmol, 2,0 echiv) şi TEA (33,1 g, 326,7 mmol, 2,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 4 ore, concentrat sub presiune redusă, dizolvat în EA (1 L), spălat cu apă, uscat pe Na2SO4, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 54,6 g (98%) de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 292 (M+H).
4. Sinteză de intermediar 5-5:
La o soluţie N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1- il]carbamat de terţbutil (54,6 g, 187,4 mmol, 1 echiv) în dioxan (500 mL) s-a adăugat 2,2-difluoroacetat de 2,2difluoroacetil (34,2 g, 196,8 mmol, 1,05 echiv). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 1 oră şi la 100°C timp de 2 ore. Soluţia a fost apoi răcită la RT şi turnată în apă (500 mL). Stratul apos a fost extras cu EA (500 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (1 L), uscate pe Na2SO4, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 53,2 g (73%) de N-[(1R)-5-[5(difluorometil)-1,2,4-oxadiarol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb. LRMS (ES) m/z 295 (M+H-56).
5. Sinteză de intermediar 5-6:
La o soluţie de N-[(1R)-5-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil (53,2 g, 151,4 mmol, 1 echiv) în DCM (375 mL) s-a adăugat HCl (4 M în dioxan, 125 mL, 4,1 mol, 27,2 echiv). Amestecul a fost agitat la rt timp de 3 ore şi diluat cu acetat de etil (300 mL). Precipitatul a fost colectat şi uscat sub vid înaintat pentru a da 44 g (94%) de clorhidrat de (1R)5-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 235 (M+H-17).
6. Sinteza compusului 100:
La o soluţie de acid 2-metil-1,3-oxazol-5-carboxilic (10,0 g, 78,3 mmol, 1,0 echiv) în DMF (220 mL) s-au adăugate HOAt (16,0 g, 117,4 mmol, 1,5 echiv), EDCI (22,5 g, 117,4 mmol, 1,5 echiv), şi DIEA (40,5 g, 313,1 mmol, 4,0 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 15 min şi s-a adaugat clorhidrat de (1R)-5-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (22,6 g, 78,3 mmol, 1,05 echiv). Amestecul a fost lăsat să se agite în continuare peste noapte. S-a adăugat apă cu gheaţă
(700 mL) şi amestecul a fost agitat timp de 1 oră suplimentară. Precipitatul a fost colectat, dizolvat în EA (500 mL), uscat pe Na2SO4, şi concentrat presiune redusă. Reziduul a fost triturat cu un amestec de EA şi PE (700 mL, 1/20) pentru a da 26 g de solid maro deschis. Acest lot a fost combinat cu un alt lot realizat utilizând aceeaşi procedură (obţinut 7,5 g din 24,33 mmol de amină). Produsele combinate au fost dizolvate într-un amestec de DCM şi MeOH (500 mL, 10/1), concentrate la -100 mL de volum, şi diluate cu hexan (1 L). Precipitatul a fost colectat şi uscat pentru a da 32,8 g de (R)-N-(5(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metiloxazol-5-carboxamidă
(Compusul 100) ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 361 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, Cloroformd, ppm) δ 8,03 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 52,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,74 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,14 (ddd, J = 16,2, 8,9, 3,6 Hz, 1H), 3,02 (dt, J = 16,4, 8,3 Hz, 1H), 2,76 (dtd, J = 13,0, 7,9, 3,6 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,01 (dq, J = 13,0, 8,5 Hz, 1H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 100:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 32 M+H=371 99 M+H=372 61 M+H=374 101 M+H=374 83 M+H=361 102 M+H=359 84 M+NH4=379 103 M+H=359 95 M+H=373 104 M+H=361
Exemplul 6
Sinteza compusului 107
1. Sinteză de intermediar 6-2:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (205 mg, 1,6 mmol, 1,0 echiv) în DMF (6 mL) s-au adăugat DIEA (630 mg, 3,00 echiv) şi HATU (928 mg, 2,44 mmol, 1,50 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 15 min şi s-a adăugat 5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (350 mg, 1,63 mmol, 1,00 echiv). Amestecul a fost apoi agitat peste noapte, diluat cu EA (100 mL), spălat cu saramură (100 mL) de trei ori, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/3) pentru a da 390 mg (74%) de 1-metil-N-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-pirazol-5-carboxamidă ca solid alb. LRMS (ES) m/z 324 (M+H).
2. Sinteza compusului 107:
Amestecul racemic (390 mg) a fost purificat prin chiral-prep-HPLC cu următoarele condiţii. (Prep-HPLC-009): Coloană, Chiralpak ID-2, 2*25cm, 5um; fază mobilă, Hex şi etanol (menţinut 25,0% etanol- timp de 20 min); detector, UV 220/254nm. Această separare a dat 114,5 mg (29%) de (R)-1metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă
(Compusul 107) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 324 (M+H). 1H-RMN: (DMSO, 400MHz, ppm): δ 8,848,82 (1H, d, J = 8,0), 7,89-7,86 (2H, m), 7,45-7,38 (2H, m), 6,92 (1H, s), 5,60-5,53 (1H, dd, J = 8,4, 16,8), 4,11 (3H, s), 3,10-3,04 (1H, m), 2,97-2,89 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m).
Exemplul 7
Sinteza compusului 108
1. Sinteză de intermediar 7-2:
La o soluţie de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-amină (480 mg, 2,25 mmol, 1,0 echiv) în DMF (10 mL) s-au adăugat acid 2-metilpiridin-4-carboxilic (620 mg, 4,5 mmol, 2,0 echiv), HATU (1,3 g, 3,4 mmol, 1,5 echiv) şi DIEA (876 mg, 6,8 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore, diluat cu EA (100 mL), spălat cu saramură (30 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 70/30) pentru a da 460 mg (61%) de N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamidă ca solid maro.
2. Sinteză de intermediar 7-3:
La o soluţie de N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamidă (450 mg, 1,4 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (5 mL) s-au adăugat K4Fe(CN)6,3H2O (586 mg, 1,4 mmol, 1,0 echiv), X-phos (67 mg, 0,14 mmol, 0,1 echiv), al 2-lea Xphos (105 mg, 0,14 mmol, 0,1 echiv), KOAc (266 mg, 2,7 mmol, 2,0 echiv) şi apă (5 mL) sub azot. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 6 ore, răcit la r.t., diluat cu EA (100 mL), spălat cu saramură (30 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 99/1) pentru a da 40 mg (11%) de N-[3-ciano-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4carboxamidă ca solid maro.
3. Sinteză de intermediar 7-4:
La o soluţie de N-[3-ciano-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamidă (40 mg, 0,14 mmol, 1,0 echiv) în MeOH (6 mL) s-au adăugat clorhidrat de hidroxilamină (20 mg, 0,3 mmol, 2,0 echiv) şi bicarbonat de sodiu (36 mg, 0,4 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 5 ore, răcit la r.t., şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 50 mg de N-[3-(Nhidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamidă ca solid alb.
4. Sinteza compusului 108:
La o soluţie de N-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin4-carboxamidă (45 mg, 0,14 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (5 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (56 mg, 0,4 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 90°C timp de 2 ore, răcit la r.t., şi concentrat sub presiune redusă. S-a adăugat apoi Xilan (5mL) şi amestecul a fost încălzit la 150°C timp de 2 ore, răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (Coloană, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150mm 5um; fază mobilă, apă cu 0,05%NH3H2O şi ACN
(20,0% ACN până la 40,0% în 8 min, până la 100,0% în 5 min, scăzut până la 0% în 1 min); detector, UV 210/254nm. Această purificare a dat 12,3 mg (24%) de N-(3-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)-2-metilizonicotinamidă (Compusul 108) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 350 (M+H). 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 5,54 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,14 - 2,98 (m, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 2H), 2,62 - 2,48 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,01 (dq, J = 12,6, 9,0 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 8
Sinteza compusului 122
1. Sinteză de intermediar 8-2:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (592 mg, 479 mmol, 1,0 echiv) în DMF (10 mL), s-au adăugat DIEA (1,8 g, 13,9 mmol, 3,0 echiv) şi HATU (2,7 g, 7,1 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 15 min şi s-a adăugat 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină (1 g, 4,7 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost apoi agitat peste noapte, diluat cu EA (200 mL), spălat cu saramură (200 mL) de trei ori, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/1) pentru a da 1,3 g (86%) de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamidă ca un solid alburiu.
2. Sinteză de intermediar 8-3:
La o soluţie de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (1,4 g, 4,4 mmol, 1,0 echiv) în DMF (10 mL) s-a adăugat CuCN (587 mg, 6,6 mmol, 1,5 echiv).
Amestecul a fost agitat la 160°C timp de 2 zile, diluat cu EA (200 mL), spălat cu saramură (200 mL) de trei ori, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/2) pentru a da 530 mg (45%) de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamidă ca un solid alburiu.
3. Sinteză de intermediar 8-4:
La o soluţie de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (530 mg, 2,0 mmol, 1,0 echiv) în MeOH (8 mL) s-au adăugat bicarbonat de sodiu (250 mg, 1,5 echiv) şi acid clorhidric de hidroxilamină (164 mg, 2,4 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 580 mg de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3dihidro-1-benzofuran-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă ca solid galben deschis. Acest solid galben deschis a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
4. Sinteză de intermediar 8-5:
La o soluţie de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-
5-carboxamidă (190 mg, 0,6 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (5 mL) s-a adăugat (1,1-
dimetoxietil)dimetilamină (168 mg, 1,3 mmol, 2,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 2 ore, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin prep-HPLC utilizând următoarele condiţii: (2#AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Shield RP18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă (0,05% NH3.H2O) şi ACN (25,0% ACN până la 45,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Această purificare a furnizat 133 mg de 1-metil-N-[6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]-1H-pirazol-5-carboxamidă ca solid alb. LRMS (ES) m/z. 326 (M+H). 1H-RMN: (CD3OD, 400MHz, ppm): δ 7,67-7,65 (1H, d, J = 8,0), 7,54-7,45 (3H, m), 6,82 (1H, m), 5,89-5,85 (1H, m), 4,86-4,84 (1H, m), 4,51-4,48 (1H, dd, J = 5,2, 9,6), 4,17 (3H, s), 2,66 (3H, s)
5. Sinteza compusului 122:
Amestecul racemic (95 mg) a fost purificat prin chiral-prep-HPLC cu următoarele condiţii:
(Prep-HPLC-004): Coloană, CHIRAL ART celuloză-SB, 2*25cm, 5um; fază mobilă, hex- şi etanol- (menţinut 50,0% etanol- în 9 min); detector, UV 254/220nm Această purificare a condus la 28,3 mg (30%) de (S)-1-metil-N-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1H-pirazol-5carboxamidă (Compusul 122) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 326 (M+H). 1H-RMN: (CD3OD,
300MHz, ppm): δ7,62-7,59 (1H, dd, J = 1,2, 7,8), 7,49-7,40 (3H, m), 6,77-6,76 (1H, d, J = 2,1), 5,845,79 (1H, dd, J = 4,8, 8,7), 4,80-4,77 (1H, m), 4,47-4,42 (1H, dd, J = 4,8, 9,9), 4,11 (3H, s), 2,61 (3H, s).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 122:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 15 M+H=322 18 M+H=337 121 M+H=326 123 M+H=362
Exemplul 9
Sinteza compusului 124
1. Sinteză de intermediar 9-2:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (592 mg, 4,7 mmol, 1,0 echiv) în DMF (10 mL) s-au adăugat DIEA (1,8 g, 13,9 mmol, 3,0 echiv) şi HATU (2,7 g, 7,1 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 15 min şi s-a adăugat apoi 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină (1 g, 4,7 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost apoi agitat peste noapte, diluat cu acetat de etil (200 mL), spălat cu saramură (200 mL) de trei ori, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/1) pentru a da 1,3 g (86%) de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1metil-1H-pirazol-5-carboxamidă ca un solid alburiu.
2. Sinteză de intermediar 9-3:
La o soluţie de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (1,4 g, 4,4 mmol, 1,0 echiv) în DMF (10 mL), s-a adăugat CuCN (587 mg, 6,6 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat la 160°C timp de 2 zile, diluat cu EA (200 mL), spălat cu saramură (200 mL) de trei ori, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/2) pentru a da 530 mg (45%) de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamidă ca un solid alburiu.
3. Sinteză de intermediar 9-4:
La o soluţie de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (530 mg, 2,0 mmol, 1,0 echiv) în MeOH (8 mL), s-au adăugat bicarbonat de sodiu (250 mg, 1,5 echiv) şi acid clorhidric de hidroxilamină (164 mg, 2,4 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 580 mg de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3dihidro-1-benzofuran-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă ca solid galben deschis. Acest solid galben deschis a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
4. Sinteză de intermediar 9-5:
La o soluţie de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol5-carboxamidă (190 mg, 0,6 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (5 mL) s-a adăugat 2,2-difluoroacetat de 2,2difluoroacetil (220 mg, 1,3 mmol, 2,0 echiv) în picătură. După agitare la 80°C timp de 2 ore, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Shield RP18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă (0,05% NH3H2O) şi ACN (33,0% ACN până la 55,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Această purificare a furnizat 130 mg de N [6-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiarol-3-il]-2,3-dihidro-1benzofuran-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă ca solid alb. LRMS (ES) m/z 362 (M+H).
5. Sinteza compusului 124:
Amestecul racemic (85 mg) a fost purificat prin chiral-prep-HPLC utilizând următoarele condiţii:
(Prep-HPLC-004): Coloană, CHIRAL ART celuloză-SB, 2*25cm, 5um; fază mobilă, hex- şi etanol- (menţinut 35,0% etanol- în 8 min); detector, UV 254/220nm. Această purificare a furnizat 26,8 mg (32%) de (S)-N-(6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-metil-1Hpirazol-5-carboxamidă (Compusul 124) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 362 (M+H). 1H-RMN: (CD3OD, 300MHz, ppm): δ 7,70-7,67 (1H, dd, J = 1,5, 7,8), 7,54-7,50 (2H, m), 7,41-7,40 (1H, m), 7,34-7,00 (1H, t, J = 51,9), 6,77-6,76 (1H, d, J = 2,1), 5,86-5,81 (1H, dd, J = 5,1, 9), 4,86-4,79 (1H, m), 4,49-4,44 (1H, dd, J = 5,1, 9,9), 4,11 (3H, s).
Exemplul 10
Sinteza compusului 139
1. Sinteză de intermediar 10-2:
La o soluţie de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-onă (100 g, 474 mmol, 1,00 echiv) în metanol (1,5 L), s-a adăugat formiat de amoniu (300 g, 4,76 mol, 10,0 echiv). După agitare timp de 1 oră, s-a adăugat NaBH3CN (90 g, 1,43 mol, 3,02 echiv). Amestecul a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/10) pentru a da 64 g (64%) de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină ca solid maro.
2. Sinteză de intermediar 10-3:
La o soluţie de acid 2-metilpiridin-4-carboxilic (1,95 g, 14,2 mmol, 1,00 echiv) în DMF (20 mL), s-au adăugat DIEA (5,5 g, 42,6 mmol, 3,00 echiv) şi HATU (8,1 g, 21,3 mmol, 1,50 echiv). După agitare la r.t. timp de 15 min, s-a adăugat 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (3,0 g, 14,2 mmol, 1,00 echiv) şi soluţia a fost agitată timp de 3 ore. Soluţia rezultată a fost diluat cu soluţie apoasă de NH4Cl şi extrasă cu EA. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin coloană cu gel de siliciu (EA/PE = 2/1) pentru a da 4 g (85%) de N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-2-metilpiridin-4-carboxamidă ca solid galben.
3. Sinteză de intermediar 10-4:
La o soluţie de N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpiridin-4-carboxamidă (4,28 g, 13,0 mmol, 1,00 echiv) într-un amestec de etanol (120 mL) şi DMSO (12mL), s-au adăugat TEA (3,9 g, 38,6 mmol, 3,00 echiv) şi Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1,06 g, 1,3 mmol, 0,1 echiv). Acest amestec a fost apoi încărcat cu CO (20 atm). Amestecul a fost agitat la 120°C sub CO timp de 2 zile, purjat pentru a elibera CO, turnat în apă, şi extras cu EA de trei ori. Straturile organice combinate au fost concentrate sub presiune redusă şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 3/2) pentru a da 3,5 g (83%) de etil 1-(2-metilpiridin-4-amido)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxilat ca solid galben.
4. Sinteză de intermediar 10-5:
La o soluţie de 1-(2-metilpiridin-4-amido)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxilat de etil (1,2 g, 3,70 mmol, 1,00 echiv) în etanol (10 mL) s-a adăugat hidroxid de sodiu (300 mg, 7,50 mmol, 2,03 echiv) în apă (2 mL). După agitare timp de 12 ore la temperatura camerei, pH-ul soluţiei a fost ajustat până la 4-5 cu HCl (1 N). Solidele au fost colectate prin filtrare şi uscate într-un cuptor pentru a da 0,9 g (82%) de acid 1-(2-metilpiridin-4-amido)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxilic ca solid alb.
5. Sinteză de intermediar 10-6:
La o soluţie de acid 1-(2-metilpiridin-4-amido)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxilic (300 mg, 1,01 mmol, 1,00 echiv) în DMF (5 mL) s-au adăugat DIEA (523 mg, 4,05 echiv) şi HATU (578 mg, 1,52 mmol, 1,50 echiv). După agitare timp de 15 min la r.t., s-a adăugat prop-2-in-1-amină (167 mg, 3,03 mmol, 3,00 echiv). S-a continuat agitarea amestecului timp de 2 ore şi acesta a fost purificat prin
Combi-Flash cu o coloană C18: fază mobilă, fază mobilă A: apă (0,05% NH4HCO3 în H2O), fază mobilă B: ACN; debit: 50 mL/min; gradient: 5% B până la 70% B în 26 min; detector, UV 254 nm. Acets lucru a condus la 160 mg (47%) de N-[5-[(prop-2-in-1-il)carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piridin-4carboxamidă de 2-metil ca solid alb.
6. Sinteză de intermediar 10-7:
La o soluţie de 2-metil-N-[5-[(prop-2-in-1-il)carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piridin-4carboxamidă (150 mg, 0,45 mmol, 1,00 echiv) în DCE (5 mL), s-a adăugat FeCl3 (37 mg, 0,23 mmol, 0,50 echiv). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 2 zile, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin Combi-Flash cu coloană C18: fază mobilă, fază mobilă A: apă (0,05% NH4HCO3 în H2O), fază mobilă B: ACN; debit: 50 mL/min; gradient: 5% B până la 70% B în 36 min; detector, UV 254 nm. Acest lucru a condus la 91,7 mg (61%) de 2-metil-N-[5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden1-il]piridin-4-carboxamidă ca solid alb.
7. Sinteza compusului 139:
Amestecul racemic (80 mg) a fost purificat prin chiral-prep-HPLC. Coloană: Chiralpak IB, 2*25cm, 5um; fază mobilă A:Hex--HPLC, fază mobilă B: EtOH--HPLC; debit: 20 mL/min; gradient: 30 B până la 30 B în 8 min; 220/254 nm ; RT1: 5,20; RT2: 6,55. Acest lucru a condus la 32,4 mg (41%) de (R)-2-metil-N-(5-(5-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)izonicotinamidă (Compusul 139) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-RMN: (CD3OD, 300MHz, ppm): δ 8,55-8,53 (1H, d, J = 5,4), 7,88-7,83 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,63-7,61 (1H, d, J = 5,1), 7,43-7,41 (1H, d, J = 7,8), 6,90 (1H, s), 5,71-5,65 (1H, t, J = 7,8), 3,20-3,10 (1H, m), 3,08-2,94 (1H, m), 2,70-2,60 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,152,05 (1H, m).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 139:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 140 M+H=334
Exemplul 11
Sinteza compusului 141
1. Sinteză de intermediar 11-2:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţbutil (22 g, 75,5 mmol, 1,0 echiv) în piridină (350 mL), s-a adăugat clorură de ciclopropancarbonil (8,7 g, 82,8 mmol, 1,1 echiv). Amestecul a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore, urmat de 100°C peste noapte. Amestecul a fost apoi răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 15/85) pentru a da 15 g (58%) de N-[(1R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3il)2,3-dihidro-1Hinden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb. LRMS (ES) m/z 286 (M+H-56).
2. Sinteză de intermediar 11-3:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (2,9 g, 8,4 mmol, 1,0 echiv) în DCM (42 mL) s-a adăugat HCl (4M în dioxan, 21 mL, 10,0 echiv). Amestecul a fost agitat peste noapte şi precipitatul a fost colectat şi uscat pentru a da 2,9 g de diclorhidrat de (1R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină ca solid alb.
LRMS (ES) m/z 225 (M+H-17).
3. Sinteza compusului 141:
La o soluţie de acid 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxilic (5 g, 39,1 mmol, 2,3 echiv) în DMF (150 mL), s-au adăugat HOAt (6 g, 44,1 mmol, 2,5 echiv), EDCI (8 g, 41,7 mmol, 2,5 echiv), DIEA (11,3 g, 87,4 mmol, 5,0 echiv), şi clorhidrat de (1R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro1H-inden-1-amină (4,8 g, 17,3 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost agitat 1 oră la temperatura camerei, încălzit la 60°C timp de 4 ore, răcit la r.t., diluat cu EA (300 mL), spălat cu apă (100 mL) şi saramură (100 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (DCM/MeOH, 95/5) pentru a da un produs intermediar. Acest produs intermediar a fost apoi triturat cu un amestec de hexani şi EA (15/1) pentru a da 4,75 g (88%) de produs ca solid gri. Acest lot a fost combinat cu lotul anterior (s-au obţinut 6,5 g din 11,6 g de amină). Amestecul a fost dizolvat în DCM (120 mL) şi adăugat în n-hexan (1,5 L) în picătură cu agitare.
Precipitatul a fost colectat şi uscat pentru a da 10,8 g de (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-
2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă (Compusul 141) ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, Cloroform-d, ppm) δ 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,11 (ddd, J = 16,2, 8,8, 3,8 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 16,2, 8,1 Hz, 1H), 2,75 (dtd, J = 12,0, 7,8, 3,9 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 9,6, 7,4, 4,1 Hz, 1H), 2,03 (dq, J = 12,9, 8,2 Hz, 1H), 1,45 - 1,19 (m, 4H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 141:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 82 M+H=362,1 518 M+H=370,1 90 M+H=374,1 519 M+H=357,1 91 M+H=374,1 520 M+H=354,1 92 M+H=360,1 521 M+H=380,2 93 M+H=461,1 522 M+H=382,1 113 M+H=325,1 523 M+H=384,1 114 M+H=355,1 524 M+H=394,2 115 M+H=351,1 553 M+H=398,2 116 M+H=353,1 555 M+H=407,1 117 M+H=367,1 556 M+H=367,1 125 M+H=376,1 557 M+H=365,1 126 M+H=369,1 558 M+H=365,1 136 M+H=326,1 559 M+H=395,1 1,44 M+H=356,1 560 M+H=409,1 150 M+H=378,2 561 M+H=339,1 151 M+H=378,2 563 M+H=352,1 152 M+H=366,2 564 M+H=339,1 153 M+H=364,2 565 M+H=339,1 154 M+H=364,2 566 M+H=339,1
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 164 M+H=325,2 567 M+H=352,2 165 M+H=361,1 568 M+H=352,1 174 M+H=366,2 569 M+H=339,1 175 M+H=354,1 570 M+H=352,3 176 M+H=365,1 571 M+H=352 177 M+H=355,1 573 M+H=396,2 178 M+H=354,2 574 M+H=396,2 179 M+H=368,2 575 M+H=396,2 180 M+H=369,1 578 M+H=385,2 181 M+H=368,2 579 M+H=338 182 M+H=368,2 580 M+H=352 185 M+H=350,1 581 M+H=325 186 M+H=360,1 582 M+H=325 189 M-H=360 583 M+H=325 194 M+H=338 584 M+H=325 201 M+H=338 585 M+H=325 202 M+H=325 586 M+H=325 203 M-H=324 587 M+H=325 204 M+H=324 589 M+H=365,1 240 M+H=338,1 590 M+H=355,2 241 M+H=350,1 591 M+H=348,2 242 M+H=327,1 592 M+H=338 243 M+H=329,1 593 M+H=325 245 M+H=338,1 594 M+H=349 246 M+H=341,1 595 M+H=355 247 M+H=341,1 596 M+H=396,2 248 M+H=328,1 597 M+H=382,2 249 M+H=328,1 598 M+H=410,2 250 M+H=341,1 599 M+H=410,2 251 M+H=328,1 600 M+H=408,2 281 M+H=350,1 601 M+H=394,2 283 M+H=308,1 602 M+H=382,2 284 M+H=322,1 603 M+H=351,1 285 M+H=324,1 604 M+H=351,2 286 M+H=294,1 605 M+H=395,2 287 M+H=348,1 606 M+H=409,2 288 M+H=336,1 607 M+H=368,2 290 M+H=338,1 608 M+H=368,2
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 293 M+H=350,1 609 M+H=354 294 M+H=350,1 610 M+H=393,2 308 M+H=277,1 611 M+H=396,2 309 M+H=334,1 612 M+H=396,2 310 M+H=320,1 613 M+H=368,1 315 M+H=339,1 614 M+H=409,1 316 M+H=339,1 615 M+H=326 317 M+H=286,1 616 M+H=339 318 M+H=286,1 617 M+H=340 329 M+H=312,2 618 M+H=340 330 M+H=324,2 619 M+H=356 331 M+H=367,2 620 M+H=359 332 M+H=367,2 621 M+H=353 336 M+H=353,2 622 M+H=339 337 M+H=341,1 623 M+H=335 338 M+H=353,2 624 M+H=335 351 M+H=355,1 625 M+H=349 352 M+H=369,2 626 M+H=349 353 M+H=355,1 627 M+H=349 354 M+H=355,1 628 M+H=335 355 M+H=355,1 629 M+H=349 356 M+H=343,2 630 M+H=336 357 M+H=330,1 631 M+H=350 385 M+H=339,1 632 M+H=336 386 M+H=339,1 633 M+H=340 387 M+H=349,1 634 M+H=341 388 M+H=351,1 635 M+H=355 389 M+H=361,1 636 M+H=339 390 M+H=351,1 637 M+H=350 391 M+H=353,1 638 M+H=341 392 M+H=363,1 639 M+H=393 393 M+H=353,1 640 M+H=355 394 M+H=352,1 641 M+H=379,2 395 M+H=286,1 642 M+H=349 396 M+H=352,1 643 M+H=350 397 M+H=354,1 644 M+H=387,1 398 M+H=338,1 645 M+H=391,2 399 M+H=364,1 646 M+H=354,2
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 400 M+H=324,1 647 M+H=369,1 401 M+H=327,1 648 M+H=392,1 405 M+H=272,1 650 M+H=350 406 M+H=298,1 655 M+H=361,2 407 M+H=258,1 656 M+H=417,1 408 M+H=261,1 657 M+H=360,2 409 M+H=365,1 658 M+H=362,1 410 M+H=365,1 660 M+H=363,1 411 M+H=3641 661 M+H=386 412 M+H=375,1 662 M+H=404 419 M+H=284,1 663 M+H=404 420 M+H=350,1 664 M+H=387 435 M+H=294,1 665 M+H=387 436 M+H=308,1 666 M+H=387 437 M+H=324,1 667 M+H=387 438 M+H=322,1 668 M+H=380 439 M+H=320,1 669 M+H=380 440 M+H=334,1 670 M+H=398 442 M+H=297,1 671 M+H=398 446 M+H=275,2 672 M+H=381 448 M+H=361,1 673 M+H=381 449 M+H=325,1 674 M+H=363 459 M+H=364,2 675 M+H=404 460 M+H=378,2 676 M+H=377 465 M+H=365,1 677 M+H=361 467 M+H=369,1 678 M+H=374 468 M+H=417,1 679 M+H=361 469 M+H=324,1 680 M+H=377 470 M+H=380,1 681 M+H=361 471 M+H-tBu=423,1 682 M+H=415 472 M+H=382,2 683 M+H=372 473 M+H=396,1 684 M+H=387 475 M+H=381,2 685 M+H=407 476 M+H=396,2 686 M+H=404 477 M+H=421,1 687 M+H=372 478 M+H=457,1 688 M+H=355 479 M+H=436,2 689 M+H=355 480 M+H=436,2 690 M+H=355 Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 481 M+H=422,2 691 M+H=356 484 M+H=379,2 692 M+H=356 485 M+H=398,2 693 M+H=371 486 M+H=354,1 694 M+H=398 487 M+H=310,1 695 M+H=398 488 M+H=338,1 696 M+H=371 489 M+H=336,1 697 M+H=356 490 M+H=340,1 698 M+H=356 491 M+H=313,1 702 M+H=338 492 M+H=410,1 703 M+H=326 493 M+H=411,1 704 M+H=368 495 M+H=410,1 705 M+H=336 496 M+H=368,1 706 M+H=350 497 M+H=368,1 715 M+H=378,1 498 M+H=368,1 716 M+H=371 499 M+H=340,1 720 M+H=377 500 M+H=430,1 721 M+H=379 501 M+H=416,1 722 M+H=394 502 M+H=326,1 725 M+H=364 503 M+H=442,2 726 M+H=364 504 M+H=412,2 728 M+H=394 505 M+H=352,1 729 M+H=394 506 M+H=394,1 730 M+H=371 507 M+H=408,2 731 M+H=401 508 M+H=412,1 732 M+H=371 509 M+H=368,1 733 M+H=401 510 M+H=394,2 734 M+H=366 511 M+H=396,2 735 M+H=366 512 M+H=398,2 736 M-H=394 513 M+H=408,2 737 M+H=396 514 M+H=371,1 738 M+H=367
Exemplul 12
Sinteza compusului 142
1. Sinteză de intermediar 12-2:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţbutil (50,0 g, 172 mmol, 1,00 echiv) în dioxan (500 mL), s-a adăugat 2-metilpropanoat de 2metilpropanoil (28,5 g, 180 mmol, 1,1 echiv). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 1 oră urmat de
100°C timp de 6 ore, răcit la r.t., diluat cu EA (500 mL), spălat cu apă (300 mL) şi saramură (500 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/9) pentru a da 47 g (79%) de N-[(1R)-5-[-5-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
2. Sinteză de intermediar 12-3:
La o soluţie de N-[(1R)-5-[5-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil (21,2 g, 61,7 mmol, 1,0 echiv) în DCM (400 mL) s-a adăugat acid clorhidric (4 M în dioxan, 155 mL, 10,0 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi solidul a fost colectat şi uscat pentru a da 16,3 g (83%) de clorhidrat de (1R)-5-[5-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3dihidro-1H-inden-1-amină ca solid alb.
3. Sinteza compusului 142:
La o soluţie de acid 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxilic (37,8 g, 295 mmol, 1,5 echiv) în DMF (500 mL), s-au adăugat HOAt (40,1 g, 295 mmol, 1,5 echiv), EDCI (56,7 g, 296 mmol, 1,50 echiv), DIEA (102 g, 785 mmol, 4,0 echiv), şi clorhidrat de (1R)-5-[5-(propan-2il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (55,0 g, 197 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 40°C timp de 2 ore şi combinat cu 4 alte loturi realizate utilizând aceeaşi procedură (3,6, 35,7, 197 şi 197 mmol scală de SM amină) pentru prelucrare ulterioară. La soluţiile combinate s-a adăugat apă. Precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat cu mai multă apă, şi redizolvat în DCM. Soluţia DCM a fost spălată cu apă şi soluţie saturată de NH4Cl, uscată pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrată sub presiune redusă pentru a da 210 g de (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă (Compusul 142) ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1HRMN: (300 MHz, Cloroform-d, ppm) δ 7,97 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,77 (q, J= 7,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 3H), 3,26 (hept, J= 7,0 Hz, 1H), 3,10 (ddd, J= 16,2, 8,7, 3,9 Hz, 1H), 2,97 (dt, J= 16,1, 8,0 Hz, 1H), 2,83 - 2,65 (m, 1H), 2,02 (dt, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 1,44 (d, J= 7,0 Hz, 6H).
Exemplul 13
Sinteza compusului 143
1. Sinteză de intermediar 13-2:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţbutil (4 g, 13,7 mmol, 1,0 echiv) în piridină (80 mL), s-a adăugat clorură de ciclobutancarbonil (2 g, 16,9 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost încălzit la 60°C timp de 3 ore şi apoi la 100°C peste noapte. Reacţia a fost apoi răcită la r.t., concentrată sub presiune redusă, şi purificată prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 5/95) pentru a da 3,3 g (68%) de N-[(1R)-5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca un solid alburiu.
2. Sinteză de intermediar 13-3:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (3 g, 8,4 mmol, 1,0 echiv) în diclorometan (60 mL), s-a adăugat acid clorhidric (4 M în dioxan, 21 mL, 10,0 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi precipitatul a fost colectat şi uscat pentru a da 2 g (81%) de clorhidrat de (1R)-5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-amină ca solid alb.
3. Sinteza compusului 143:
La o soluţie de acid 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxilic (1,0 g, 7,8 mmol, 1,3 echiv) în DMF (100 mL), s-au adăugat clorhidrat de (1R)-5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1amină (1,8 g, 6,2 mmol, 1,0 echiv), HOAt (1,5 g, 11,0 mmol, 1,8 echiv), EDCI (2,1 g, 11,0 mmol, 1,8 echiv), şi DIEA (4,0 g, 31,0 mmol, 5,0 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 30 min şi s-au adăigat EA (100 mL) şi apă (100 mL). Stratul apos a fost extras cu EA (50 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate printr-o coloană C18 cu ACN:H2O (35:65) ca eluant pentru a da 946 mg (42%) de (R)-N-(5-(5ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă
(Compusul 143) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 366,0 (M+H). 1H RMN: (300 MHz, Metanol-d4, ppm): δ 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,97 - 3,79 (m, 1H), 3,26 - 3,09 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 16,1, 8,4 Hz, 1H), 2,75 - 2,45 (m, 5H), 2,32 - 2,05 (m, 3H).
Exemplul 14
Sinteza compusului 183
La o soluţie de acid 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxilic (5 g, 39,0 mmol, 1,00 echiv) în DMF (150 mL), s-au adăugat HOAt (9,6 g, 70,5 mmol, 1,8 echiv), EDCI (13,5 g, 70,4 mmol, 1,0 echiv), DIEA (19,2 g, 148,2 mmol, 3,80 echiv), şi o soluţie de (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-amină (9,0 g, 39,0 mmol, 1,0 echiv) în DMF (50 mL). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 3 ore, răcit la temperatura camerei, şi turnat în DCM (1 L) şi apă (1 L). Stratul apos a fost extras cu DCM (500 mL) de cinci ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie saturată de NH4Cl (500 mL) de cinci ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 2/3) pentru a da 8,7 g (66 %) de (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrarol-5-carboxamidă (Compusul 183) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 340 (M+H). 1H-RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,34 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,58 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H), 3,14 - 2,80 (m, 4H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,13 (dq, J = 12,5, 8,7 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Exemplul 15
Sinteza compusului 184
1. Sinteză de intermediar 15-2:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţbutil (16 g, 54,9 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (300 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (8,4 g, 64,5 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost agitat la 105°C timp de 8 ore, răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/9) pentru a da 17,5 g (97%) de N[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
2. Sinteză de intermediar 15-3:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiarol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţ-butil (17,6 g, 53,4 mmol, 1,0 echiv) în DCM (120 mL), s-a adăugat TFA (24 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte şi concentrat sub presiune redusă. Amestecul a fost apoi turnat în etanol (50 mL) şi apă (5 mL) şi pH-ul a fost ajustat până la 12 cu soluţie de hidroxid de sodiu (2 N). Amestecul a fost apoi extras cu diclorometan (200 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 11,2 g de (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină ca ulei maro.
3. Sinteza compusului 184:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilic (6,1 g, 48,4 mmol, 1,0 echiv) în DMF (300 mL), s-au adăugat DIEA (12,6 g, 97,5 mmol, 2,0 echiv), HOAt (19,8 g, 145,8 mmol, 3,0 echiv), şi EDCI (28 g, 146,1 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 15 min, şi apoi s-a adăugat (1R)-5-(5etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (11,2 g, 48,9 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost apoi agitat timp de 3 ore, diluat cu DCM, spălat cu soluţie de NH4Cl de trei ori, uscat pe sulfat de sodiu, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 74/26) pentru a da un intermediar produs. Produsul intermediar a fost triturat cu un amestec de EA şi PE (1/10) pentru a da 14,5 g (88%) de (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (Compusul 184) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 338 (M+H). 1H-RMN: (DMSO, 300MHz, ppm): δ 8,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, s), 7,91-7,79 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,53 (1H, q, J = 8,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,13-2,81 (4H, m), 2,44 (1H, dd, J = 7,9, 4,7 Hz), 1,95 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplul 16
Sinteza compusului 196
1. Sinteză de intermediar 16-2:
La o soluţie de 5-bromopiridin-3-ol (25 g, 144 mmol, 1,0 echiv) în apă (500 mL), s-au adăugat carbonat de sodiu (45,9 g, 434 mmol, 3,0 echiv) şi I2 (36,6 g, 144 mmol, 1,00 echiv) în porţii pe o perioadă de 3 ore. Amestecul a fost agitat timp de 1 oră şi adus la pH 7 cu acid clorhidric (2 N). Precipitatul rezultat a fost colectat şi uscat pentru a da 39 g (91%) de 5-bromo-2-iodopiridin-3-ol ca solid alb.
2. Sinteză de intermediar 16-3:
La o soluţie de 5-bromo-2-iodopiridin-3-ol (39,5 g, 132 mmol, 1,1 echiv) în ACN (600 mL) s-au adăugat carbonat de potasiu (54,5 g, 396 mmol, 3,0 echiv) şi BnBr (23,6 g, 138 mmol, 1,05 echiv) în picătură cu agitare la 0°C. Amestecul a fost agitat la r.t. timp de 5,5 ore, răcit la 0°C, şi stins prin adăugarea în picătură de apă la 0°C. Solidele au fost colectate prin filtrare şi triturate cu 5% EA în PE (100 mL) pentru a da 44,4 g (86%) de 3-(benziloxi)-5-bromo-2-iodopiridină ca solid alb.
3. Sinteză de intermediar 16-4:
La o soluţie de 3-(benziloxi)-5-bromo-2-iodopiridină (40 g, 103 mmol, 1,0 echiv) în THF (1 L) răcită la -20°C, s-a adăugat i-PrMgCl.LiCl (1,3 M în THF, 87 mL, 103 mmol, 1,1 echiv) în picătură. Amestecul a fost agitat la -20°C timp de 2 ore şi s-a adaugat DMF (11,2 g, 154 mmol, 1,5 echiv).
Amestecul a fost agitat timp de 2 ore la r.t., răcit înapoi la -20°C, şi stins cu soluţie apoasă de NH4Cl. Soluţia rezultată a fost extrasă cu EA (500 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (500 mL) de două ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/10) pentru a da 28 g (93%) de 3(benziloxi)-5-bromopiridin-2-carbaldehidă ca un solid alburiu.
4. Sinteză de intermediar 16-5:
La o soluţie de 3-(benziloxi)-5-bromopiridin-2-carbaldehidă (27 g, 92,4 mmol, 1,0 echiv) în DCM (600 mL) răcită la 0°C, s-a adăugat FeCl3 (30 g, 185 mmol, 2,00 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. timp de 2 ore, turnat în apă (1 L), şi extras cu DCM (500 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (500 mL) de trei ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/10) pentru a da 11 g (59%) de 5-bromo-3-hidroxipiridin-2-carbaldehidă ca solid galben deschis.
5. Sinteză de intermediar 16-6:
La o soluţie de 5-bromo-3-hidroxipiridin-2-carbaldehidă (11 g, 54,5 mmol, 1,0 echiv) în DMSO (200 mL), s-au adăugat iodură de trimetil(oxo)-6-sulfaniliu (30 g, 136 mmol, 2,5 echiv) şi t-BuOK (15,3 g, 136 mmol, 2,5 echiv) în porţii pe o perioadă de 20 min. Amestecul a fost agitat la r.t. timp de 1 oră, răcit la 0°C, şi stins cu soluţie saturată de NH4Cl (300 mL) la 0°C. Soluţia rezultată a fost extrasă cu EA (100 mL) de patru ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/3) pentru a da 7,6 g (65%) de 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-ol ca solid galben.
6. Sinteză de intermediar 16-7:
La o soluţie de 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-ol (4,1 g, 18,8 mmol, 1,0 echiv) în toluen (85 mL) răcită la 0°C, s-au adăugat DPPA (5,7 g, 20,6 mmol, 1,1 echiv) şi DBU (3,1 g, 20,6 mmol, 1,1 echiv) în picătură pe o perioadă de 20 min. După agitare la r.t. timp de 1 oră, soluţia rezultată a fost diluată cu EA (150 mL), spălată cu apă (100 mL) de două ori şi saramură (100 mL), uscată pe sulfat de sodiu anhidru, concentrată sub presiune redusă, şi purificată prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/9) pentru a da 1,6 g (35%) de 3-azido-6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridină ca ulei incolor.
7. Sinteză de intermediar 16-8:
La o soluţie de 3-azido-6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridină (1,0 g, 4,2 mmol, 1,0 echiv) în THF (22 mL), s-au adăugat PPh3 (1,3 g, 5,0 mmol, 1,2 echiv) şi o soluţie de hidroxid de potasiu (583 mg, 10,4 mmol, 2,5 echiv) în apă (5,5 mL). Amestecul a fost agitat la r.t timp de 1 oră urmat de 55°C timp de 4 ore, răcit la r.t., şi diluat cu hidroxid de sodiu (2N, 20 mL). Soluţia rezultată a fost extrasă cu EA (50 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA) pentru a da 1,0 g de 6bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-amină ca ulei galben.
8. Sinteză de intermediar 16-9:
La o soluţie de acid 2-metilpiridin-4-carboxilic (306 mg, 2,3 mmol, 1,3 echiv) în DMF (5 mL), sau adăugat HATU (981 mg, 2,6 mmol, 1,5 echiv) şi DIEA (666 mg, 5,2 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 5 min înainte ca 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-amina (370 mg, 1,7 mmol, 1,0 echiv) să fie adăugată. Amestecul a fost apoi agitat timp de 2 ore şi turnat în EA şi apă. Stratul apos a fost extras cu EA (100 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin prepTLC (MeOH/DCM, 1/10) pentru a da 440 mg (77%) de N-[6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2metilpiridin-4-carboxamidă ca solid galben.
9. Sinteză de intermediar 16-10:
La o soluţie de N-[6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-rnetilpiridino-4-carboxamidă (700 mg, 2,1 mmol, 1,0 echiv) în DMF (20 mL), s-au adăugat Zn(CN)2 (243 mg, 2,1 mmol, 1,0 echiv) şi Pd(PPh3)4 (242 mg, 0,2 mmol, 0,1 echiv). Amestecul a fost agitat la 110°C peste noapte, răcit la r.t., diluat cu EA (80 mL), spălat cu apă (40 mL) de două ori şi saramură (40 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (MeOH/DCM, 1/15) pentru a da 400 mg (68%) de N-[6-ciano-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4carboxamidă ca solid galben deschis.
10. Sinteză de intermediar 16-11:
La o soluţie de N-[6-ciano-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-carboxamidă (50 mg, 0,18 mmol, 1,00 echiv) în etanol (5 mL), s-au adăugat NH2OH.HCl (25 mg, 0,36 mmol, 2,3 echiv) şi TEA (55 mg, 0,54 mmol, 3,05 echiv). Amestecul a fost agitat 75°C timp de 2 ore şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 50 mg de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2metilpiridin-4-carboxamidă ca solid galben.
11. Sinteză de intermediar 16-12:
La o soluţie de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4carboxamidă (300 mg, 0,96 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (10 mL), s-a adăugat 2,2-difluoroacetat de 2,2difluoroacetil (416 mg, 2,39 mmol, 2,5 echiv). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 1,5 ore, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin prep-HPLC rapidă cu următoarele condiţii: (CombiFlash-1): Coloană, C18 gel de siliciu; fază mobilă, apă (0,5% NH4HCO3)/ACN=95/5 creştere la apă (0,5% NH4HCO3)/ACN=75/25 în 10 min; detector, UV 254 nm. Această purificare a dat 120 mg (30%) de N-[6-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3- il]-2-metilpiridin-4carboxamidă ca solid alb. LRMS (ES) m/z 374 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, Metanol-d4, ppm): δ 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,24 (t, J = 51,8 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).
12. Sinteza compusului 196:
N-[6-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4carboxamida (90 mg, 0,24 mmol, 1,00 echiv) a fost purificată prin prep-HPLC chirală cu următoarele condiţii: (Prep-HPLC-009): Coloană, CHIRALPAK IA, 2,12* 15cm, 5 µm; fază mobilă, hexan şi etanol (păstrat 50,0% etanol în 13 min); detector, UV 220/254nm. Această purificare a condus la 37,4 mg (42%) \tabde \tab(S)-N-(6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-3-il)-2metilizonicotinamidă (Compusul 196) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 374 (M+H). 1H - RMN: (400 MHz, Metanol-d4, ppm): δ 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,24 (t, J = 51,8 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 196:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 187 M+H=338 188 M+H=338 196 M+H=374
Exemplul 17
Sinteza compusului 217
1. Sinteză de intermediar 17-2:
La o soluţie de 2,2-difluoroacetonitril (25 g, 325 mmol, 1,00 echiv) în etanol (100 mL) răcită la -10°C, s-a adăugat NH2OH (23 g, 349 mmol, 1,1 echiv, 50% din masă în apă). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte, concentrat sub presiune redusă, şi azeotropat de două ori cu THF pentru a da 37 g de (Z)-2,2-difluoro-N'-hidroxi acetimidamidă ca lichid verde.
2. Sinteză de intermediar 17-3:
La o soluţie de acid (1R)-1-[[(terţ-butoxi)carbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxilic (2,0 g, 7,2 mmol, 1,0 echiv) în DMF (20 mL), s-au adăugat DIEA (2,8 g, 21,7 mmol, 3,0 echiv), HATU (4,11 g, 10,8 mmol, 1,50 echiv), şi (Z)-2,2-difluoro-N'-hidroxiacetimidamidă (2,38 g, 21,6 mmol, 3,0 echiv).
Amestecul a fost agitat timp de 2 ore şi turnat într-o soluţie saturată de NH4Cl (200 mL). Soluţia rezultată a fost extrasă cu DCM (200 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost concentrate sub presiune redusă şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 3/2) pentru a da 2,52 g (95%) de N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-difluoro-1-(hidroxiimino)etil]carbamoil]-2,3-dihidro-1Hinden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid maro.
3. Sinteză de intermediar 17-4:
La o soluţie de N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-difluoro-l-(hidroxiimino)etil]carbamoil]-2,3-dihidro-1Hinden-1il]carbamat de terţ-butil (1,53 g, 4,1 mmol, 1,0 echiv) în THF (70 mL), s-a adăugat TBAF (1 M în THF, 8,3 mL, 2,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 60°C peste noapte, răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/3) pentru a da 490 mg (33%) de N-[(1R)-5-[3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid oranj deschis.
4. Sinteză de intermediar 17-5:
La o soluţie de N-[(1R)-5-[3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil (490 mg, 1,4 mmol, 1,0 echiv) în DCM (5 mL), s-a adăugat TFA (1 mL). Amestecul a fost agitat timp de 1 oră, concentrat sub presiune redusă, şi redizolvat în THF şi apă. PHul soluţiei a fost ajustat până la 12 cu NaOH (2 N) şi extras cu EA de patru ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate sub vid pentru a da 500 mg de (1R)-5-[3(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină ca ulei verde.
5. Sinteza compusului 217
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (30 mg, 0,24 mmol, 1,0 echiv) în DMF (4 mL), s-au adăugat DIEA (62 mg, 0,48 mmol, 2,00 echiv), EDCI (138 mg, 0,72 mmol, 3,00 echiv), şi HOAt (98 mg, 0,72 mmol, 3,00 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 5 min şi s-a adaugat (1R)-5-[3(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (60 mg, 0,24 mmol, 1,0 echiv).
Amestecul a fost agitat timp de 1 oră, filtrat pentru a îndepărta precipitatul solid, şi purificat prin prepHPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge
Shield RP18 OBD, 5 µm,19*150mm; fază mobilă, apă (0,05%NH3H2O) şi ACN (35,0% ACN până la
55,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Această purificare a dat 31,4 mg (37%) de (R)-N-(5-(3-
(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (Compusul 217) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 360 (M+H). 1H-RMN: (CD3OD, 300 MHz, δ ppm): δ 8,108,07 (2H, m), 7,56-7,48 (2H, m), 7,25-6,90 (1H, t, J = 52,2), 6,84 (1H, s), 5,72-5,67 (1H, t, J = 8,1), 4,19 (3H, s), 3,25-3,10 (1H, m), 3,07-2,99 (1H, m), 2,75-2,59 (1 H, m), 2,21-2,02 (1 H, m).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 217:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 213 M+H=374 215 M+H=361 216 M+H=362
Exemplul 18
Sinteza compusului 222
1. Sinteză de intermediar 18-2:
La o soluţie de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-onă (100 g, 666,7 mmol, 1,0 echiv) în DCM
(2,5 L), s-a adăugat piridină (158 g, 2,0 mol, 3,0 echiv). Amestecul a fost răcit la -10°C şi o soluţie de (trifluorometan)sulfonil trifluorometansulfonat (300 g, 1,1 mol, 1,6 echiv) în DCM (0,5 L) a fost adăugată în picătură într-o perioadă de 2 ore. Amestecul a fost apoi agitat la 0-4°C timp de 3 ore, stins cu apă (1 L), şi extras cu diclorometan (300 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu acid citric (1 N, 500 mL) de două ori, bicarbonat de sodiu saturat (500 mL) şi saramură (500 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 194,5 g de trifluorometansulfonat de 3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-G-il ca solid negru. Solidul negru a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LRMS (ES) m/z 285 (M+H).
2. Sinteză de intermediar 18-3:
La acidul formic (107,3 g, 2,3 mol, 3,5 echiv) într-un flacon RB răcit la 0°C s-a adăugat TEA (76 g, 751,1 mmol, 2,3 echiv) în picătură cu agitare pe o perioadă de 30 min. La acest amestec s-au adăugat o soluţie de trifluorometansulfonat de 3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il (194,5 g, 666,7 mmol, 1,0 echiv) în DCM (4 L) şi (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1-2-difeniletandiamină(cloro)(pcimen)ruteniu(II) (6,45 g, 10,1 mmol, 0,015 echiv). Amestecul a fost agitat peste noapte şi s-a adăugat o cantitate suplimentară de (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1-2-difeniletandiamină(cloro)(p-cimen) ruteniu(II) (2 g, 3,2 mmol, 0,05 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 1 zi suplimentară, turnat în apă, agitat timp de 30 min, şi filtrat pentru a îndepărta produsul secundar solid. Stratul apos a fost extras cu DCM (1 L) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (1 L), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 208 g de trifluorometansulfonat de (3R)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il ca ulei maro închis. Uleiul maro închis a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LRMS (ES) m/z 267 (M+H).
3. Sinteză de intermediar 18-4:
La o soluţie de trifluorometansulfonat de (3R)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il (208 g, 665,5 mmol, 1,0 echiv) în toluen (2,5 L) răcită la 0°C, s-au adăugat DPPA (228,8 g, 831,9 mmol, 1,25 echiv) şi DBU (151,7 g, 998,249 mmol, 1,50 echiv) în picătură într-o perioadă de 50 min. Amestecul a fost agitat peste noapte, turnat în EA (2 L) şi apă (1 L), agitat timp de 30 min, şi extras cu EA (500 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 5/95) pentru a da 162 g de trifluorometansulfonat de (3S)-3-azido-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il ca ulei galben.
4. Sinteză de intermediar 18-5:
La o soluţie de trifluorometansulfonat de (3S)-3-azido-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il (162,4 g, 525,2 mmol, 1,0 echiv) în THF (1,5 L), s-a adăugat încet PPh3 (165,2 g, 629,9 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 30 min, turnat în apă (300 mL), încălzit la 50°C timp de 4 ore, diluat cu EA (800 mL), spălat cu apă (300 mL) de trei ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 338,5 g de trifluorometansulfonat de (3S)-3-amino-2,3-dihidro-1benzofuran-6-il ca ulei roşu închis, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LRMS (ES) m/z 267 (M+H-17).
5. Sinteză de intermediar 18-6:
La o soluţie de trifluorometansulfonat de (3S)-3-amino-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il (338 g, ulei roşu închis din etapa anterioară, 0,52 mol, 1,0 echiv) în DCM (3 L) răcită la 0°C, s-au adăugat TEA (158 g, 1,6 mol, 3,0 echiv) şi o soluţie de Boc2O (228 g, 1,0 mol, 2,0 echiv) în DCM (500 mL) în picătură. Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte, spălat cu apă (2 L) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (DCM/PE, 4/6) pentru a da 101,2 g de N-[(3S)-6-[(trifluorometan)sulfoniloxi]-2,3-dihidro-1-benzofuran3-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb. LRMS (ES) m/z 328 (M+H-56).
6. Sinteză de intermediar 18-7:
La o soluţie de N-[(3S)-6-[(trifluorometan)sulfoniloxi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (62,3 g, 162,5 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (620 mL), s-au adăugat K4Fe(CN)6,3H2O (34,3 g, 81,3 mmol, 0,5 echiv), precatalizator Xphos de a 2-a generaţie (1,9 g, 2,4 mmol, 0,015 echiv), X-Phos (1,2 g, 2,4 mmol, 0,015 echiv), KOAc (31,9 g, 325,0 mmol, 2,0 echiv), şi apă (620 mL) sub azot. Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 4 ore, răcit la r.t., şi combinat cu alte loturi (100 g de triflat
SM în total). Soluţia rezultată a fost turnată în EA (1 L) şi saramură (500 mL) şi solidele au fost îndepărtate prin filtrare. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (600 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (600 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 15/85) pentru a da un produs intermediar. Produsul intermediar a fost purificat cu un amestec de EtOH şi apă (3/2) pentru a da 45 g (23% în 6 etape) de N-[(3S)-6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb după filtrare şi uscare. LRMS (ES) m/z 261 (M+H). Chiral_SFC: 98,6% ee., CHIRALPAK AD-H (4,6*100mm, 5um),
7. Sinteză de intermediar 18-8:
La o soluţie de N-[(3S)-6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (11 g, 42,3 mmol, 1,0 echiv) în etanol (240 mL), s-au adăugat clorhidrat de hidroxilamină (5,8 g, 84,0 mmol, 2,0 echiv) şi TEA (10,7 g, 105,7 mmol, 2,5 echiv). Amestecul a fost agitat la 55°C timp de 4 ore, răcit la r.t., combinat cu lotul anterior (300 mg, 1,2 mmol de nitril SM), şi concentrat sub presiune redusă. Amestecul a fost dizolvat în EA (500 mL), spălat de două ori cu apă (200 mL) şi saramură (200 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 12,8 g de N-[(3S)-6(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb. Solidul alb produs a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. LRMS (ES) m/z 294 (M+H).
8. Sinteză de intermediar 18-9:
La o soluţie de N-[(3S)-6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (16 g, 54,6 mmol, 1,0 echiv) în piridină (200 mL), s-a adăugat clorură de ciclopropancarbonil (6,3 g, 59,8 mmol, 1,1 echiv). Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 2 ore, răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, dizolvat în EA (500 mL), şi turnat în soluţie saturată de NH4Cl (500 mL). Stratul apos a fost extras cu EA (500 mL) de patru ori şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de NH4Cl (500 mL) de patru ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/3) pentru a da 17 g (91%) de N-[(3S)6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis. LRMS (ES) m/z 288 (M+H-56).
9. Sinteză de intermediar 18-10:
La o soluţie de N-[(3S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]carbamat de terţ-butil (17 g, 49,5 mmol, 1,0 echiv) în DCM (500 mL), s-a adăugat acid clorhidric (4M în dioxan, 125 mL, 10,0 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi diluat cu un amestec de EA şi PE (1,1 L, 1/10). Solidele au fost colectate şi uscate pentru a da 13,5 g (97%) de clorhidrat de
(3S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină ca solid alb. LRMS (ES) m/z 227 (M+H-17).
10. Sinteza compusului 222:
lL o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (8,2 g, 64,9 mmol, 1,3 echiv) în DMF (200 mL), s-au adăugat clorhidrat de (3S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3amină (14 g, 50,1 mmol, 1,0 echiv), HOAt (10,9 g, 79,9 mmol, 1,6 echiv), EDCI (15,4 g, 80,1 mmol, 1,6 echiv), şi DIEA (32,3 g, 249,5 mmol, 5,0 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi turnat în DCM (200 mL) şi apă (200 mL). Stratul apos a fost extras cu DCM (200 mL) de cinci ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie saturată de NH4Cl (200 mL) de şase ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi triturate cu ACN pentru a da 12,2 g (69%) de
(S)-N-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamidă (Compusul 222) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H RMN: (300 MHz, DMSOd6, ppm) δ 9,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,82 (td, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,41 (tt, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,25 - 1,15 (m, 2H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 222:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 155 M+H=340 239 M-H=338 156 M+H=340 262 M=H=329 157 M+H=340 265 M+H=329 158 M+H=340 266 M+H=343
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 159 M+H=341 267 M+H=330 160 M+H=341 268 M+H=344 161 M+H=341 269 M+H=343 162 M+H=340 270 M+H=343 163 M+H=340 271 M+H=331 166 M+H=327 339 M+H=341 167 M+H=327 340 M+H=341 190 M+H=376 346 M+H=327 191 M+H=376 347 M+H=327 192 M+H=377 402 M+H=323 193 M+H=377 403 M+H=323 197 M-H=362 404 M+H=348 198 M-H=362 441 M-H-330,1 199 M-H=326 443 M+H=274,1 200 M-H=326 444 M+H=296,1 205 M+H=363 445 M+H=277,1 206 M+H=363 447 M+H=299,1 207 M+H=376 450 M+Na=282 208 M+H=376 453 M+H=363,1 209 M+H=376 454 M+H=327,1 210 M+H=376 455 M+H=341 211 M-H=324 456 M+H=353,1 212 M-H=324 457 M+H=286 218 M+H=362 458 M+H=300 219 M-H=360 461 M+H=300 220 M+H=352 462 M+H=367 221 M+H=352 463 M+H=353 223 M+H=356 464 M+H=341 224 M+H=356 466 M+H=367 225 M+H=370 701 M+H=388 226 M+H=370 707 M+H=389 227 M+H=370 708 M+H=389 229 M-H=338 709 M+H=389 230 M+H=354 710 M+H=389 231 M+H=354 711 M+H=382 232 M+H=366 712 M+H=382 233 M+H=366 713 M+H=383 234 M-H=352 714 M+H=383 Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 235 M+H=354 717 M+H=352 236 M+H=352 718 M+H=353 237 M+H=352 719 M+H=353
Exemplul 19
Sinteza compusului 228
1. Sinteză de intermediar 19-2:
La o soluţie de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] carbamat de terţbutil (3 g, 10,2 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (30 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (2,7 g, 20,5 mmol, 2,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 7 ore, răcit la r.t., şi turnat în EA (100 mL) şi apă (100 mL). Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (100 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/3) pentru a da 1,9 g (56%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca un solid alburiu.
2. Sinteză de intermediar 19-3:
La o soluţie de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] carbamat de terţbutil (1,9 g, 5,7 mmol, 1,0 echiv) în DCM (30 mL) s-a adăugat TFA (5 mL). Amestecul a fost agitat timp de 1 oră, concentrat sub presiune redusă, şi dizolvat în apă (100 mL). PH-ul a amestecului a fost apoi ajustat până la 7 cu o soluţie saturată de bicarbonat de sodiu şi extras cu acetat de etil (100 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 1,3 g (98%) de 6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3amină ca ulei maro.
3. Sinteză de intermediar 19-4:
La o soluţie de 6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină (100 mg, 0,4 mmol, 1,0 echiv) în DMF (10 mL), s-au adăugat acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (54,5 mg, 0,4 mmol, 1,0 echiv), HOAt (176,6 mg, 1,0 mmol, 3,0 echiv), EDCI (249 mg, 1,3 mmol, 3,0 echiv), şi DIEA (112 mg, 0,9 mmol, 2,0 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore şi purificat direct prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Shield RP18 OBD, 5um, 19*150mm; fază mobilă, apă (0,05%NH3H2O) şi ACN (30,0% ACN până la 50,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Această purificare a dat 90 mg (61%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă ca solid alb.
4. Sinteza compusului 228:
N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5carboxamida (80 mg, 0,2 mmol, 1,0 echiv) a fost purificată prin prep-HPLC chirală cu următoarele condiţii: (Prep-HPLC-009): Coloană, CHIRAL ART celuloză-SB, 250*20mmI.D.; fază mobilă, hex şi etanol (păstrat 50,0% etanol în 9 min); detector, UV 254/220nm. Această purificare a dat 32,7 mg (41%) de (S)-N-(6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamidă (Compusul 228) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 340 (M+H). 1H RMN: (300 MHz, DMSOd6, ppm): δ 9,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 13,0, 1,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,78 (td, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,8, 5,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 20
Sinteza compusului 236
1. Sinteză de intermediar 20-2:
La o soluţie de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] carbamat de terţbutil (3 g, 10,2 mmol, 1,0 echiv) în piridină (50 mL) s-a adăugat clorură de ciclopropancarbonil (1,3 g, 12,4 mmol, 1,2 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 6 ore, răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/9) pentru a da 1,47 g (42%) de N-[6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
2. Sinteză de intermediar 20-3:
La o soluţie de N-[6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (1,47 g, 4,3 mmol, 1,0 echiv) în DCM (25 mL) s-a adăugat TFA (5 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore şi apoi răcit la 0°C. PH-ul amestecului a fost apoi ajustat până la 9 cu o soluţie saturată de NaHCO3 şi extras cu acetat de etil (50 mL) de cinci ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 1 g de 6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină ca un solid alburiu. Solidul alburiu a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
3. Sinteză de intermediar 20-4:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilic (78 mg, 0,6 mmol, 1,0 echiv) în DMF (4 mL), s-au adăugat HOAt (101 mg, 0,7 mmol, 1,2 echiv), EDCI (142 mg, 0,7 mmol, 1,2 echiv), DIEA (160 mg, 1,2 mmol, 2,0 echiv), şi 6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină (150 mg, 0,6 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi purificat prin prep-HPLC rapidă cu următoarele condiţii: (CombiFlash-1): Coloană, C18 gel de siliciu; faza mobilă, H2O (0,5% NH4HCO3)/ACN=90/10 creştere la H2O (0,5% NH4HCO3)/ACN=70/30 în 15 min; detector, UV 254 nm. Această purificare a condus la 120 mg de N-[6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă ca solid alb. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, Metanol-d4, ppm): δ 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H ), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,32 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,29 (dt, J = 7,7, 2,6 Hz, 2H), 1,25 (dt, J = 5,1, 3,0 Hz, 2H).
4. Sinteza compusului 236:
N-[6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4carboxamida (90 mg, 0,3 mmol, 1,0 echiv) a fost purificată prin prep-HPLC chirală cu următoarele condiţii: (Prep-HPLC-009): Coloană, Chiralpak IA, 2*25 cm, 5 µm; fază mobilă, hex- şi etanol- (păstrat 50,0% etanol- în 15 min); detector, UV 220/254nm, Rt = 1,569 min. Acest lucru a condus la 37,8 mg
(42%) de (S)-N-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiarol-3-il)-2,3-dihidrobenrofuran-3-il)-1-metil-1H-pirarol-4carboxamidă (Compusul 236) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, Metanold4, ppm): δ 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,32 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,29 (dt, J = 7,7, 2,6 Hz, 2H), 1,25 (dt, J = 5,1, 3,0 Hz, 2H).
Exemplul 21
Sinteza compusului 238
1. Sinteză de intermediar 21-2:
La o soluţie de N-[(3S)-6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (24,7 g, 84,2 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (700 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (16,4 g, 126,0 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 2 ore, diluat cu EA (500 mL), spălat cu apă (200 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 7/93) pentru a da 18,4 g (66%) de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca pulbere albă.
2. Sinteză de intermediar 21-3:
La o soluţie de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (16,3 g, 49,2 mmol, 1,0 echiv) în DCM (350 mL) s-a adăugat acid clorhidric (4 M în dioxan, 122 mL). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi diluat cu PE (100 mL). Solidul a fost colectat şi uscat pentru a da 13,0 g de sare clorhidrat de (3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-amină ca un solid alburiu.
3. Sinteza compusului 238:
La o soluţie de sare clorhidrat de (3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran3-amină (9,0 g, 33,6 mmol, 1,0 echiv) în DMF (200 mL), s-au adăugat HOAt (5,5 g, 40,4 mmol, 1,2 echiv), DIEA (13,0 g, 100,6 mmol, 3,0 echiv), EDCI (7,7 g, 40,2 mmol, 1,2 echiv), şi acid 1-metil-1Hpirazol-4-carboxilic (4,4 g, 34,9 mmol, 1,04 echiv). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte, diluat cu EA (300 mL), spălat cu apă (200 mL) de trei ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă. Produsul din procedura de mai sus a fost combinat cu lotul anterior (2,4 g de amină SM) şi purificat cu DCM/PE pentru a da 12,0 g de (S)-N-(6-(5-etil-1,2,4oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (Compusul 238) ca solid alb după filtrare şi uscare. LRMS (ES) m/z 340 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,76 (td, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 22
Sinteza compusului 253
1. Sinteză de intermediar 22-2:
La o soluţie de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (2 g, 6,4 mmol, 1,0 echiv) în THF (30 mL) răcită la -78°C, s-a adăugat MeLi (4,8 mL, 1,6 M) în picătură la -78°C sub argon. Amestecul a fost agitat la -78°C timp de 15 min şi s-a adăugat n-BuLi (5,2 mL, 2,5 M) în picătură. Amestecul a fost apoi agitat timp de 1 oră la -78°C şi s-a adăugat DMF (1,43 g, 19,2 mmol, 3,0 echiv) în picătură. Soluţia a fost agitată timp de 1 oră la -78°C, stinsă cu o soluţie saturată de NH4Cl (5 mL), şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/10) pentru a da 1,5 g (90%) de N-[(1R)-5-formil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţ-butil ca solid galben.
2. Sinteză de intermediar 22-3:
La o soluţie de N-[(1R)-5-formil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (1,6 g, 6,1 mmol, 1,0 echiv) într-un amestec de etanol şi piridină (21 mL, 2/1), s-a adăugat NH2OH.HCl (509 mg, 1,2 echiv). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 1,7 g de N-[(1R)-5-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
3. Sinteză de intermediar 22-4:
La o soluţie de N-[(1R)-5-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţbutil (1,7 g, 6,1 mmol, 1,0 echiv) în DMF (15 mL), s-a adăugat NCS (977 mg, 7,3 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte, diluat cu EA (50 mL), spălat cu soluţie saturată de NH4Cl (50 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub vid pentru a da 1,8 g (95%) de N-[(1R)-5-[(1Z)-cloro (hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca ulei maro.
4. Sinteză de intermediar 22-5:
La o soluţie de 2-bromobut-1-enă (2 g, 14,8 mmol, 1,0 echiv) în THF (30 mL), s-au adăugat N[(1R)-5-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţ-butil (955 mg, 3,1 mmol, 1,1 echiv) şi TEA (1,3 g, 12,9 mmol, 2,1 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. timp de 1 oră, încălzit la 600C timp de 5 ore, răcit la r.t., diluat cu EA (200 mL), spălat cu soluţie saturată de NH4Cl (100 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/10) pentru a da 1,1 g (23%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2oxazol-3il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid galben.
5. Sinteză de intermediar 22-6:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţ-butil (1,08 g, 3,3 mmol, 1,0 echiv) în DCM (15 ml) s-a adăugat acid clorhidric (4 M în dioxan, 15 mL, 18,2 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t timp de 2 ore şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 870 mg de clorhidrat de (1R)-5-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină ca un solid alburiu.
6. Sinteza compusului 253:
La o soluţie de clorhidrat de (1R)-5-(5-etil-1,2-oxaaol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (625 mg, 2,4 mmol, 1,0 echiv) în DMF (20 mL), s-au adăugat acid 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxilic (606 mg, 4,7 mmol, 2,0 echiv), EDCI (909 mg, 4,7 mmol, 2,0 echiv), HOAt (643 mg, 4,7 mmol, 2,0 echiv), şi DIEA (1,53 g, 11,9 mmol, 5,0 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. timp de 2 ore, încălzit la 60°C timp de 2 ore, răcit la r.t., şi turnat în EA (100 mL) şi apă (100 mL). Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (100 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie saturată de NH4Cl (50 mL) de două ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin prep-HPLC rapidă cu următoarele condiţii: (IntelFlash-1): Coloană, C18 gel de siliciu; fază mobilă, ACN/H2O=1:3 creştere la ACN/H2O=1:2 în 10 min; detector, UV 254 nm. Această purificare a condus la 758 mg (82%) de (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil2H-tetrazol-5-carboxamidă (Compusul 253) ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 338 (M+H). 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6,ppm) δ 9,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,59 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 5,56 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H), 3,04 (ddd, J = 16,0, 8,9, 3,3 Hz, 1H), 2,96 - 2,69 (m, 3H), 2,41 (td, J = 8,1, 3,6 Hz, 1H), 2,21 - 2,01 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 253:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 137 M+H=334 416 M+H=324 138 M+H=334 417 M+H=338 252 M+H=325 418 M+H=324 413 M+H=337 431 M+H=337 414 M+H=337 432 M+H=323 415 M+H=338
Exemplul 23
Sinteza compusului 414
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (166 mg, 1,3 mmol, 1,7 echiv) în DMF (4 mL), s-au adăugat DIEA (566 mg, 4,4 mmol, 5,8 echiv), EDCI (337 mg, 1,7 mmol, 2,3 echiv) şi HOAt (238 mg, 1,8 mmol, 2,3 echiv). Amestecul a fost agitat 5 min la temperatura camerei şi s-a adăugat acid clorhidric de (1R)-5-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (200 mg, 0,8 mmol, 1,00 echiv). Amestecul a fost apoi agitat timp de 2 ore la temperatura camerei şi filtrat pentru a îndepărta solidele. Filtratul a fost purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Shield RP18 OBD, 5um, 19*150mm; fază mobilă, apă (10MMOL/L NH4HCO3) şi ACN (38,0% ACN până la 52,0% în 8 min); detector, UV 254nm. Această purificare a dat 111,4 mg (38%) de (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (Compusul 414) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 337 (M+H). 1H-RMN: (300MHz,CD3OD, ppm): δ 7,76-7,63 (m, 2H), 7,49-7,34 (m, 2H), 6,81 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,64 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,17 (d, J=1,1 Hz, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,91-2,77 (m, 2H), 2,71-2,54 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,35 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 414:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 137 M+H=334 415 M+H=338 138 M+H=334 416 M+H=324 Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 252 M+H=335 417 M+H=338 253 M+H=339 418 M+H=324 413 M+H=337 432 M+H=323
Exemplul 24
Sinteza compusului 261
1. Sinteză de intermediar 23-2:
La o soluţie de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (10 g, 32,2 mmol, 1,0 echiv) în THF (300 mL) răcită la -78°C, s-a adăugat MeLi (30,1 mL, 1,6 M, 1,5 echiv) în picătură. Amestecul a fost agitat la -78°C timp de 10 min şi s-a adăugat n-BuLi (25,7 mL, 2,5 M, 2,0 echiv) în picătură la -78°C. Amestecul a fost agitat timp de o oră suplimentară la -78°C şi s-a adăugat gheaţă uscată (30 g). Amestecul a fost apoi agitat timp de 30 min la -78°C şi stins prin adăugarea de soluţie saturată de NH4Cl (30 mL) la -78°C încet. Soluţia rezultată a fost încălzită la r.t. şi extrasă cu EA (400 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost concentrate sub presiune redusă şi triturate cu un amestec de EA, PE, şi etil eter (1/20/10) pentru a da 6,2 g (70%) de acid (1R)-1-[[(terţbutoxi)carbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxilic ca solid alb.
2. Sinteză de intermediar 23-3:
La o soluţie de acid (1R)-1-[[(terţ-butoxi)carbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxilic (1,5 g, 5,4 mmol, 1,0 echiv) în DMF (20 mL), s-au adăugat DIEA (2,1 g, 16,3 mmol, 3,0 echiv) şi HATU (3,1 g, 8,2 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 5 min, şi s-a adăugat (Z)-Nhidroxicicloprop-1-carboximidamidă (542 mg, 5,4 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost apoi agitat timp de 2 ore, diluat cu DCM (200 mL), spălat cu soluţie saturată de NH4Cl (200 mL) de trei ori, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 14/86) pentru a da 800 mg (41%) de N-[(1R)-5-[[(1Z)-ciclopropil(hidroxiimino)metil]carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil ca un solid alburiu.
3. Sinteză de intermediar 23-4:
O soluţie de N-[(1R)-5-[[(1Z)-ciclopropil(hidroxiimino)metil]carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil (680 mg, 1,9 mmol, 1,0 echiv) în toluen (10 mL) a fost încălzită la 100°C peste noapte, răcită la r.t., concentrată sub presiune redusă, şi purificată prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/9) pentru a da 540 mg (84%) de N-[(1R)-5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro1H-inden-1-il] carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis.
4. Sinteză de intermediar 23-5:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (490 mg, 1,4 mmol, 1,0 echiv) în DCM (5 mL), s-a adăugat acid clorhidric (4 M în dioxan, 10 mL). Amestecul a fost agitat peste noapte şi concentrat pentru a da 660 mg de sare clorhidrat de (1R)-5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină ca solid galben deschis.
5. Sinteza compusului 261:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (26 mg, 0,2 mmol, 1,2 echiv) în DMF (4 mL), s-au adăugat DIEA (80 mg, 0,62 mmol, 3,50 echiv), HOAt (60 mg, 0,4 mmol, 2,3 echiv), şi EDCI (84 mg, 0,4 mmol, 2,3 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 5 min şi s-a adăugat sare clorhidrat de (1R)5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost apoi agitat timp de 2 ore şi purificat prin prep-HPLC rapidă cu următoarele condiţii: (CombiFlash-1): Coloană, C18 gel de siliciu; fază mobilă, ACN/H2O (0,05% NH4HCO3); detector, UV 254 nm. Această purificare a dat 20,8 mg (33%) de (R)-N-(5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (Compusul 261) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 350 (M+H). 1H-RMN: (CD3OD, 300MHz, ppm): δ 7,99-7,88 (2H, m), 7,49-7,39 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,63 (1H, t, J = 8,1 Hz), 4,14 (3H, s), 3,20-2,88 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,08 (2H, m), 1,07 (4H, m).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 261:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 254 M+H=338 275 M+H=328 255 M+H=352 276 M+H=360 256 M+H=340 277 M+H=374 257 M+H=338 311 M+H=329 258 M+H=350 312 M+H=329 259 M+H=364 313 M+H=326 260 M+H=352 314 M+H=326 263 M+H=324 341 M+H=343 264 M+H=338 342 M+H=331 272 M+H=329 343 M+H=340 273 M+H=327 344 M+H=328 274 M+H=327
Exemplul 25
Sinteza compusului 372
1. Sinteză de intermediar 24-2:
La o soluţie de clorhidrat de (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (3,0 g, 12,1 mmol, 1,00 echiv) în DMF (60 mL), s-au adăugat acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (1,65 g, 13,1 mmol, 1,08 echiv), HOAt (2,5 g, 18,37 mmol, 1,52 echiv), EDCI (3,5 g, 18,3 mmol, 1,51 echiv), şi DIEA (6,3 g, 48,8 mmol, 4,04 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte, diluat cu EA (200 mL), spălat cu apă (100 mL) şi saramură (100 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub vid, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 19/81) pentru a da un solid, care a fost triturat cu PE pentru a da 2,67 g (69%) de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 320 (M+H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 320 322.
2. Sinteza compusului 372:
La o soluţie de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H pirazol-5-carboxamidă (100 mg, 0,31 mmol, 1,00 echiv) în dioxan (5 mL), s-au adăugat acid fenilboronic (57 mg, 0,47 mmol, 1,50 echiv), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (26 mg, 0,03 mmol, 0,10 echiv), Cs2CO3 (204 mg, 0,63 mmol, 2,00 echiv), şi apă (0,5 mL). După agitare la 80°C timp de 3 ore, soluţia rezultată a fost diluată cu EA (20 mL) şi filtrată pentru a îndepărta solidul. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin prep-TLC (PE/EA, 1/1). Acest produs (67 mg) a fost purificat suplimentar prin prep-HPLC rapidă cu următoarele condiţii: (CombiFlash-1): Coloană, C18 gel de siliciu; fază mobilă, apă (0,5% NH4HCO3)/ACN=95/5 creştere la apă (0,5% NH4HCO3)/ACN=90/10 în 10 min; detector, UV 254 nm. Acest lucru a condus la 46,7 mg (47%) de (R)-1-metil-N-(5-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă (Compusul 372) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 318 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 4H), 7,38 - 7,26 (m, 2H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,54 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,04 (ddd, J = 15,9, 8,9, 3,2 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 16,1, 8,4 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 1,99 (dq, J = 12,5, 8,7 Hz, 1H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 372:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 373 M+H=332 375 M+H=333,1 374 M+H=332 376 M+H=333
Exemplul 26
Sinteza compusului 378
La o soluţie de 1-metil-N-[(1R)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]1H-pirazol-5-carboxamidă (100 mg, 0,27 mmol, 1,00 echiv) în DMF (4 mL), s-au adăugat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (44 mg, 0,05 mmol, 0,20 echiv), K3PO4 (116 mg, 0,55 mmol, 2,00 echiv), şi 2bromo-4-metilpirimidină (94 mg, 0,54 mmol, 2,00 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 2 ore, răcit la r.t, diluat cu EA (10 mL), spălat cu apă (10 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/1) pentru a da un produs, care a fost purificat suplimentar prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Shield RP18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă(10MMOL/L NH4HCO3+0,1%NH3.H2O) şi ACN (31,0% ACN până la 44,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Acest lucru conduce la 17,6 mg (19%) de (R)-1-metil-N-(5-(4-metilpirimidin-2-il)2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă (Compusul 378) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-RMN: (300 MHz, Metanol-d4, ppm): δ 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 8,28 (s, 4H), 7,50 - 7,38 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,18 (s, 7H), 2,59 (s, 7H), 0,20 (s, 1H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 378:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 377 M+H=333 381 M+H=334 379 M+H=334 384 M+H=334 380 M+H=333
Exemplul 27
Sinteza compusului 383
1. Sinteză de intermediar 26-2:
La o soluţie de 5-metilpiridazin-3-ol (500 mg, 4,54 mmol, 1,00 echiv) în DCM (10 mL) răcită la
-15°C, s-au adăugat piridină (1,1 g, 13,9 mmol, 3,06 echiv) şi o soluţie de trifluorometansulfonat de (trifluorometan)sulfonil (2,0 g, 7,09 mmol, 1,56 echiv) în DCM (5 mL) în picătură cu agitare la -15°C. După agitare la -15-0°C timp de 2 ore sub azot, reacţia a fost stinsă cu apă (20 mL). Soluţia rezultată a fost separată şi stratul apos a fost extras cu DCM (20 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (20 mL), uscate pe sulfat de magneziu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 16/84) pentru a da 400 mg (36%) de trifluorometansulfonat de 5-metilpiridazin-3-il ca ulei incolor.
2. Sinteza compusului 383:
La o soluţie de 1-metil-N-[(1R)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-
1H-pirazolo-5-carboxamidă (100 mg, 0,27 mmol, 1,00 echiv) în toluen (9 mL), s-au adăugat trifluorometansulfonat de 5-metilpiridazin-3-il (80 mg, 0,33 mmol, 1,21 echiv), etanol (3 mL), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0,04 mmol, 0,15 echiv), şi o soluţie de carbonat de sodiu (318 mg, 3,00 mmol, 11,0 echiv) în apă (1,5 mL). După agitare timp de 3 ore la 80°C, soluţia rezultată a fost diluată cu 30 mL de EA. Amestecul a fost spălat cu apă (20 mL) şi saramură (20 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub vid. Produsul a fost purificat prin prep-TLC (EA) urmată de prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Shield RP18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă (10mmol/L NH4HCO3+0,1%NH3.H2O) şi ACN (25,0% ACN până la 38,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Acest lucru a condus la 7,9 mg (9%) de (-R)-1-metil-N-(5-(5metilpiridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă (Compusul 383) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-RMN: (300 MHz, Metanol-d4,ppm) δ 9,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,18 (ddd, J = 15,9, 9,1, 3,5 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,0, 8,3 Hz, 1H), 2,65 (dtd, J = 12,6, 7,9, 3,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,09 (dq, J = 12,8, 8,6 Hz, 1H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 383:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 382 M+H=334
Exemplul 28
Sinteza compusului 423
1. Sinteză de intermediar 28-2:
La o soluţie de N-[(3S)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (1,7 g, 5,4 mmol, 1,0 echiv) în THF (20 mL) răcită la -78°C, s-a adăugat MeLi (5,07 mL, 1,50 echiv) sub azot,. Amestecul a fost agitat la -78°C timp de 10 min şi s-a adăugat n-BuLi (2,5 M, 4,32 mL, 2,0 echiv). Amestecul a fost apoi agitat la -78°C timp de 30 min şi s-a adaugat DMF (1,19 g, 16,3 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost apoi agitat timp de o oră suplimentară la -78°C şi stins cu o soluţie saturată de NH4Cl. Soluţia rezultată a fost extrasă cu EA (300 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie saturată de NH4Cl (200 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi triturate cu n-hexan (30 ml) pentru a da 1,32 g (93%) de N-[(3S)-6-formil-2,3dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis.
2. Sinteză de intermediar 28-3:
La o soluţie de N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (5,8 g, 22,0 mmol, 1,0 echiv) într-un amestec de etanol (100 mL) şi piridină (50 mL), s-a adăugat clorhidrat de hidroxilamină (1,83 g, 26,3 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 3 ore, concentrat sub presiune redusă, şi turnat în apă. Soluţia apoasă a fost extrasă cu EA de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate pentru a da 6,0 g de N-[(3S)-6-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
3. Sinteză de intermediar 28-4:
La o soluţie de N-[(3S)-6-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (6,0 g, 21,5 mmol, 1,0 echiv) în THF (120 mL), s-au adăugat piridină (1,36 g, 17,1 mmol, 0,98 echiv) şi NCS (5,17 mg, 38,7 mmol, 1,8 echiv). Soluţia rezultată a fost agitată peste noapte, diluată cu EA, spălată cu apă, uscată pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrată sub presiune redusă pentru a da 9,1 g de N-[(3S)-6-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţbutil ca solid alb.
4. Sinteză de intermediar 28-5:
La o soluţie de N-[(3S)-6-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (3,6 g, 11,6 mmol, 1,0 echiv) în THF (80 mL), s-au adăugat TEA (4,3 g, 42,9 mmol, 5,0 echiv) şi 2-bromobut-1-enă (1,74 g, 12,9 mmol, 1,5 echiv). Soluţia rezultată a fost agitată la r.t timp de 2 ore, încălzită la 60°C timp de 2 ore, turnată în apă, şi extrasă cu EA de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă de NH4Cl, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/9) pentru a da 424 mg (11%) de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
5. Sinteză de intermediar 28-6:
La o soluţie de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] carbamat de terţbutil (420 mg, 1,3 mmol, 1,0 echiv) în DCM (20 mL) s-a adăugat acid clorhidric (4M în dioxan, 3,2 mL,
10,0 echiv). Soluţia rezultată a fost agitată la r.t. peste noapte. Solidele au fost colectate prin filtrare pentru a da 275 mg (81%) de clorhidrat de (3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3amină ca solid galben deschis.
6. Sinteza compusului 423:
La o soluţie de clorhidrat de (3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină (65 mg, 0,24 mmol, 1,0 echiv) în DMF (2 mL), s-au adăugat acid 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilic (37 mg, 0,29 mmol, 1,2 echiv), EDCI (56 mg, 0,29 mmol, 1,2 echiv), HOAt (40 mg, 0,29 mmol, 1,20 echiv), şi DIEA (94 mg, 0,73 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi combinat cu loturile anterioare (0,21 şi 1,16 mmol de amină SM). Soluţia rezultată a fost turnată în apă (10 mL) şi extrasă cu EA (10 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe coloană C-18 (H2O/ACN=45/55) pentru a da 111 mg de (S)-N-(6-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (Compusul 423) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 339 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 5,81 - 5,70 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 9,7, 8,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 9,7, 5,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,81 (qd, J= 7,6, 0,9 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 423:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 421 M+H=339 427 M+H=325 422 M+H=340 428 M+H=326 424 M+H=340 429 M+H=326 425 M+H=350 430 M+H=336 426 M+Na=347 434 M+H=325
Exemplul 29
Sinteza compusului 431
La o soluţie de acid 5-metil-1H-pirazol-4-carboxilic (73 mg, 0,58 mmol, 1,50 echiv) în DMF (2 mL), s-au adăugat HOAt (105 mg, 0,8 mmol, 2,0 echiv), EDCI (148 mg, 0,8 mmol, 2,00 echiv), DIEA (249 mg, 1,9 mmol, 5,0 echiv), şi clorhidrat de (R)-5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (102,5 mg, 0,4 mmol, 1,00 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi purificat prin prep-
HPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10): Coloană, coloană X-Bridge Shield RP18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă (10mmol/L NH4HCO3) şi ACN (30,0% ACN până la 45,0% în 8 min; detector, UV 254nm). Această purificare a dat 28,5 mg (22%) de (R)-N-(5-(5etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (Compusul 431) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 337 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,96 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 3,05-2,93(m, 1H), 2,86 (qd, J = 7,4, 0,9 Hz, 2H), 2,64 (ddd, J = 12,7, 7,9, 3,2 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,05 (dq, J = 12,8, 8,7 Hz, 1H), 1,37 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 30
Sinteza compusului 433
1. Sinteză de intermediar 30-2:
La o soluţie de N-[(3S)-6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (6,4 g, 24,6 mmol, 1,0 echiv) în toluen (100 mL) răcită la 0°C, s-a adăugat DIBAL-H (43,9 mL, 2,20 echiv) în picătură sub azot. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore, stins cu apă cu gheaţă (10 mL) şi soluţie de NaOH (10%, 10 mL), şi filtrat pentru a îndepărta solidele. Filtratul a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 5,8 g de N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
2. Sinteză de intermediar 30-3:
La o soluţie de N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (5,8 g, 22,0 mmol, 1,0 echiv) într-un amestec de etanol şi Pi (100/50 mL), s-a adăugat clorhidrat de hidroxilamină (1,83 g, 26,3 mmol, 1,2 echiv). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore, concentrat sub vid la ~ 20 mL în volum, şi turnat în EA (40 mL) şi apă (40 mL). Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (50 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură
(100 mL) şi concentrate sub vid pentru a da 6,0 g de N-[(3S)-6-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
3. Sinteză de intermediar 30-4:
La o soluţie de N-[(3S)-6-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (6,0 g, 21,5 mmol, 1,0 echiv) în THF (10 mL), s-au adăugat piridină (1,4 g, 17,1 mmol, 0,8 echiv) şi NCS (5,2 g, 38,7 mmol, 1,80 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi concentrat la sec pentru a da 9,1 g de N-[(3S)-6-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]carbamat de terţ-butil ca solid alb, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
4. Sinteză de intermediar 30-5:
La o soluţie de N-[(3S)-6-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (3,6 g, 11,6 mmol, 1,0 echiv) în THF (80 mL), s-au adăugat TEA (4,3 g, 42,9 mmol, 5,0 echiv) şi 2-bromobut-1-enă (1,7 g, 12,9 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, încălzit la 60°C timp de 2 ore, şi turnat în EA (100 mL) şi apă (100 mL). Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (50 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate printr-o coloană C18 cu H2O:ACN (50:50) ca eluant pentru a da 424 mg (11%) de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
5. Sinteză de intermediar 30-6:
La o soluţie de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] carbamat de terţbutil (420 mg, 1,8 mmol, 1,0 echiv) în DCM (20 mL), s-a adăugat acid clorhidric (4 M în dioxan, 3,2 mL, 10,0 echiv). Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei şi solidul a fost colectat prin filtrare pentru a da 275 mg de clorhidrat de (3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-amină ca solid galben deschis, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
6. Sinteza compusului 433:
La o soluţie de clorhidrat de (3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină (70 mg, 0,3 mmol, 1,0 echiv) în DMF (2 mL), s-au adăugat acid 5-metil-1H-pirazol-4-carboxilic (40 mg, 0,3 mmol, 1,2 echiv), EDCI (60 mg, 0,3 mmol, 1,2 echiv), HOAt (43 mg, 0,3 mmol, 1,2 echiv), şi DIEA (101 mg, 3,00 echiv). Amestecul a fost agitat peste noapte, diluat cu apă (20 mL), şi extras cu EA (20 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Prep C18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă (10MMOL/L NH4HCO3) şi ACN (29,0% ACN până la 43,0% în 8 min); detector, UV 254 nm. Purificarea a dat 60,3 mg (68%) de (S)-N-(6-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4carboxamidă (Compusul 433) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 339 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, DMSOd6, ppm): δ 12,87 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 9,6, 5,4 Hz, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,38 (s, 1H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 31
Sinteza compusului 474
1. Sinteză de intermediar 31-2:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţ-butil (23 g, 70 mmol, 1 echiv) în DCM s-a adăugat HCl (4 M în dioxan, 174,8 mL, 698,3 mmol, 10 echiv) la r.t. Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte şi diluat cu EA (500 mL). Precipitatele solide au fost colectate prin filtrare, spălate cu PE (200 mL) de două ori, şi uscate sub vid înaintat pentru a da clorhidrat de (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (16 g, 86%) ca solid alb.
2. Sinteză de intermediar 31-3:
La o soluţie de clorhidrat de (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (15 g, 56,5 mmol, 1,0 echiv) şi acid 1H-pirazol-4-carboxilic (6,4 g, 57,1 mmol, 1,0 echiv) în DMF (300 mL), s-au adăugat HOAt (11,5 g, 84,5 mmol, 1,5 echiv), DIEA (29,2 g, 225,9 mmol, 4,0 echiv), şi EDCI (16,2 g, 84,5 mmol, 1,5 echiv) în porţii la temperatura camerei. După agitare peste noapte la r.t, s-a adaugat apă (450 mL) încet cu agitare la 0°C. Precipitatele solide au fost colectate prin filtrare, spălate cu apă (150 mL) de două ori, şi uscate sub vid pentru a da (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă (14 g, 76,7%) ca un solid alburiu.
3. Sinteza compusului 474:
La un amestec de (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4carboxamidă (11,2 g, 34,67 mmol, 1 echiv) şi Cs2CO3 (22,8 g, 70,1 mmol, 2,0 echiv) în DMF (200 mL), s-a adăugat 2-bromoetan-1-ol (5,2 g, 41,3 mmol, 1,2 echiv) în picătură la r.t. sub atmosferă de azot. După agitare la 100°C timp de 1,5 ore sub atmosferă de azot, amestecul rezultat a fost filtrat, diluat cu apă (1 L) şi extras cu EA (600 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (600 mL), uscate pe Na2SO4 anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe coloană cu gel de siliciu (PE/EA 10i90) pentru a da produsul (8,3 g, puritate 92%) ca un solid alburiu. Solidul alburiu a fost combinat cu un lot anterior (Compusul 474, 1,8 g, puritate 92%) şi purificat prin fază inversă pentru a da produsul (8,1 g, puritate 98%, 92,4% ee) ca solid alb. El a fost apoi agitat într-un amestec de THF/EA (1/2) şi filtrat pentru a da (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă (Compusul 474) (5,36 g, 99,6% ee) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 368 (M+H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 368. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86
(d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,56 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,03 (m, 3H), 2,92 (dt, J = 16,4, 8,5 Hz, 1H), 2,57 - 2,34 (m, 1H), 1,99 (dt, J = 12,5, 8,9 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 474:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 539 M+H=398 540 M+H=398
Sinteză alternativă a compusului 474
1. Sinteză de intermediar 31-2a:
La o soluţie de 2-formil-3-oxopropanoat de etil (25,3 g, 144,1 mmol, 1,09 echiv) în EtOH (100 mL) s-a adăugat 2-hidraziniletan-1-ol (pur 96%, 12,4 g, 156 mmol, 1,00 echiv) în EtOH (50,0 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte, s-a adăugat LiOH (7,5 g, 312,5 mmol), şi s-a încălzit la reflux peste noapte, s-a răcit la r.t. şi s-a adăugat MTBE (400 mL). Solidul a fost colectat şi uscat. Solidul a fost apoi transferat într-un RB de 500 mL în baie de gheaţă. La acest amestec s-a adăugat HCl (6 N) până când s-a atins pH 1 şi s-a continuat agitarea la 0°C timp de 30 min înainte de filtrare. Solidul a fost colectat şi uscat pentru a da (18,8 g, 120,4 mmol, 77,1%) de acid 1-(2-hidroxietil)-1Hpirazol-4-carboxilic ca solid galben pal. LRMS (ES) m/z 157,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 2H).
2. Sinteza compusului 474:
La o soluţie de acid 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxilic (15,0 g, 96,1 mmol, 1,05 echiv), clorhidrat de (R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (24,3 g, 91,5 mmol, 1,0 echiv), HOBt (0,62 g, 4,6 mmol, 9,05 mmol), N-metilmorfolină (32,4 g, 320,2 mmol, 3,5 echiv.) în EtOH (200 mL), s-a adăugat EDCI (19,3 g, 100,6 mmol, 1,10 echiv) la r.t. Amestecul a fost apoi încălzit la
45°C peste noapte, s-a adăugat apă (700 mL), s-a agitat timp de 1 oră cu căldura oprită, şi s-a filtrat. Solidul a fost spălat cu apă suplimentară (200 mL) şi uscat pentru a da (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă (Compusul 474) (32,9 g, 89,5 mmol) ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 368,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,36
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,56 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,11 - 2,86 (m, 4H), 2,43-2,51 (m, 1H), 1,98 (dq, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru sinteza alternativă a compusului 474:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 572 M+H=382,2 653 M+H=364,2 576 M+H=394,1 654 M+H=382,2 577 M+H=365,1 659 M+H=378,2 649 M+H=382,2 700 M+H=394,1 651 M+H=378,2 727 M+H=381,1 Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 652 M+H=365,2
Exemplul 32
Sinteza compusului 495
1. Sinteză de intermediar 32-2:
La o soluţie de 4-(3-fenilpropil)piridin-N-oxid (230 mg, 0,02 echiv) în DCM (20 mL) răcită la 0°C, s-au adăugat catalizator R,R-Jacobsen (200 mg, 0,07 echiv) şi hipoclorit de sodiu (8%~10% soluţie apoasă, 21,9 g, 1,7 echiv) în picătură sub azot. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 15 min şi s-a adăugat în picătură o soluţie de 6-bromo-1H-indenă (3,0 g, 15,4 mmol, 1,00 echiv) în DCM (20 mL) la 0°C, urmată de hipoclorit de sodiu (8%~10% soluţie apoasă, 21,9 g, 1,7 echiv). Amestecul a fost apoi agitat la 0°C timp de 1 oră şi r.t. timp de 2,5 ore, turnat în apă (100 mL) şi DCM (50 mL), şi filtrat pentru a îndepărta solidele. Stratul apos a fost extras cu DCM (100 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/3) pentru a da 700 mg (22%) dintr-un amestec de (1aS,6bR)-4-bromo-1aH,2H,6bH-indeno[1,2-b]oxirenă şi (1aR,6aS)-4bromo-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-b]oxirenă.
2. Sinteză de intermediar 32-3:
La o soluţie de (1aR,6aS)4-bromo-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-b]oxirenă (700 mg, 3,32 mmol, 1,0 echiv) în THF (7 mL), s-a adăugat hidroxid de amoniu (25%~28%, 7 mL). Amestecul a fost agitat la 80°C peste noapte şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 760 mg de (1S,2S)-1-amino-5bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol ca solid maro.
3. Sinteză de intermediar 32-4:
La o soluţie de (1S,2S)-1-amino-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (760 mg, 3,3 mmol, 1,0 echiv) în THF (6 mL), s-au adăugat bicarbonat de sodiu (844 mg, 10,0 mmol, 3,0 echiv) şi o soluţie de (Boc)2O (876 mg, 4,01 mmol, 1,2 echiv) în THF (4 mL) în picătură. Amestecul a fost agitat timp de 3 ore, turnat în apă (50 mL), şi extras cu EA (80 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (80 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 1,1 g de N-[(1S,2S)-5-bromo-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil ca solid galben.
4. Sinteză de intermediar 32-5:
La o soluţie de N-[(1S,2S)-5-bromo-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţ-butil
(1,1 g, 3,4 mmol, 1,0 echiv) în DCM (10 mL), s-au adăugat imidazol (0,46 g, 2,0 echiv) şi (cloro)dimetilsilan de terţ-butil (530 mg, 3,52 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 3 ore, turnat în apă (80 mL), şi extras cu EA (80 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (80 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 3/97) pentru a da 0,95 g (64%) de N-[(1S,2S)-5bromo-2-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis.
5. Sinteză de intermediar 32-6:
La o soluţie de N-[(1S,2S)-5-bromo-2-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil (950 mg, 2,15 mmol, 1,00 echiv) într-un amestec de dioxan şi apă (30 mL, 1/1), s-au adăugat KOAc (422 mg, 4,3 mmol, 2,0 echiv), X-phos (103 mg, 0,22 mmol, 0,10 echiv), al 2-lea Xphos (169 mg, 0,21 mmol, 0,10 echiv) şi K4Fe(CN)6. 3H2O (909 mg, 2,15 mmol, 1,0 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 90°C timp de 3 ore, răcit la r.t., turnat în apă (100 mL), şi extras cu EA
(100 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL) de două ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 8/92) pentru a da 644 mg (77%) de N-[(1S,2S)-2-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-5ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca spumă galben deschis.
6. Sinteză de intermediar 32-7:
La o soluţie de N-[(1S,2S)-2-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil (520 mg, 1,34 mmol, 1,0 echiv) în etanol (10 mL), s-au adăugat TEA (271 mg, 2,68 mmol, 2,0 echiv) şi clorhidrat de hidroxilamină (139 mg, 2,0 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 3 ore, răcit la r.t., şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 560 mg de N[(1S,2S)-2-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
7. Sinteză de intermediar 32-8:
La o soluţie de N-[(1S,2S)-2-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (560 mg, 1,33 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (11 mL), s-a adăugat propanoat de propanoil (190 mg, 1,46 mmol, 1,1 echiv). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 1 oră şi la 100°C peste noapte, răcit la r.t., concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 9/91) pentru a da 460 mg (75%) de N-[(1S,2S)-2-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-5(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
8. Sinteză de intermediar 32-9:
La o soluţie de N-[(1S,2S)-2-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (460 mg, 1,0 mmol, 1,0 echiv) în DCM (5 mL), s-a adăugat acid clorhidric (4 M în dioxan, 10 mL). Amestecul a fost agitat peste noapte şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 280 mg (99%) de clorhidrat de (1S,2S)-1-amino-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-2-ol ca un solid alburiu.
9. Sinteza compusului 495:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilic (60 mg, 0,48 mmol, 1,2 echiv) în DMF (2 mL), s-au adăugat EDCI (38 mg, 0,20 mmol, 2,0 echiv), DIEA (64 mg, 0,50 mmol, 5,0 echiv), HOAt (108 mg, 0,79 mmol, 2,00 echiv), şi clorhidrat de (1S,2S)-1-amino-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3dihidro-1H-inden-2-ol (112 mg, 0,4 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#-Analise HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Prep C18 OBD, 5um,19*150mm; fază mobilă, apă(10MMOLZL NH4HCO3) şi ACN (21,0%
ACN până la 33,0% în 8 min); detector, UV 254nm. Acest lucru a condus la 48 mg (34%) de N((1S,2S)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4carboxamidă (Compusul 495) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,27 (dd, J = 15,6, 7,3 Hz, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 2H).
Exemplul 33
Sinteza compusului 517
1. Sinteză de intermediar 33-2:
La un amestec agitat de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-amină (1 g, 4,44 mmol, 1,0 echiv) şi TEA (0,9 g, 8,9 mmol, 2,0 echiv) în DCM (10 mL) răcit la 0°C, s-a adăugat (Boc)2O (1,4 g, 6,42 mmol, 1,45 echiv) în porţii sub atmosferă de argon. Amestecul a fost agitat timp de 1 oră, diluat cu DCM, spălat cu saramură de trei ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 1,5 g de N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis.
2. Sinteză de intermediar 33-3:
La o soluţie de N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)carbamat de terţ-butil (1,6 g, 4,92 mmol, 1,00 echiv) într-un amestec de dioxan şi apă (32 mL, 111), s-au adăugat KOAc (962 mg, 9,82 mmol, 2,0 echiv), X-phos (234 mg, 0,49 mmol, 0,1 echiv), al 2-lea Xphos (386 mg, 0,49 mmol, 0,1 echiv), şi K4Fe(CN)6. 3H2O (2,1 g, 4,98 mmol, 1,0 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 2 ore, răcit la r.t., turnat în apă (100 mL), şi extras cu EA (50 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL) de două ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/10) pentru a da 1,06 g (79%) de N-(6-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il) carbamat de terţ-butil ca solid alb.
3. Sinteză de intermediar 33-4:
La o soluţie de N-(6-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)carbamat de terţ-butil (1,01 g, 3,71 mmol, 1,00 echiv) în etanol (10 mL), s-au adăugat TEA (750 mg, 7,42 mmol, 2,0 echiv) şi clorhidrat de hidroxilamină (384 mg, 5,57 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 3 ore, răcit la r.t., diluat cu EA (50 mL), spălat cu saramură (100 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 1,2 g de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-1,2,3,4tetrahidronaftalin-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis.
4. Sinteză de intermediar 33-5:
La o soluţie de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il] carbamat de terţbutil (1,1 g, 3,60 mmol, 1,00 echiv) în dioxan (30 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (703 mg, 5,40 mmol, 1,5 echiv). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 1 oră şi la 100°C peste noapte, răcit la r.t., diluat cu EA (50 mL), spălat cu saramură (100 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/8) pentru a da 860 mg (70%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il] carbamat de terţbutil ca solid alb.
5. Sinteză de intermediar 33-6:
La o soluţie de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il] carbamat de terţbutil (860 mg, 2,50 mmol, 1,00 echiv) în DCM (5 mL) s-a adăugat acid clorhidric (4 M în dioxan, 10 mL). Amestecul a fost agitat peste noapte şi solidele au fost colectate şi uscate pentru a da 520 mg (74%) de acid clorhidric de 6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-amină ca solid alb.
6. Sinteză de intermediar 33-7:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilic (93 mg, 0,74 mmol, 1,38 echiv) în DMF (3,5 mL), s-au adăugat DIEA (398 mg, 3,08 mmol, 5,7 echiv), HOAt (168 mg, 1,23 mmol, 2,3 echiv), şi EDCI (237 mg, 1,23 mmol, 2,28 echiv). Amestecul a fost agitat timp de 5 min şi s-a adăugat acid clorhidric de 6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-amină (150 mg, 0,54 mmol, 1,0 echiv) şi amestecul a fost agitat timp de 1,5 ore şi ulterior purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Prep C18 OBD, 5um, 19*150mm; fază mobilă, apă(10MMOL/L NH4HCO3) şi ACN (25,0% ACN până la 55,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Această purificare a condus la 170 mg (90%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă ca solid alb.. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,80 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
7. Sinteza compusului 517:
Amestecul racemic (90 mg) a fost purificat prin prep-HPLC chirală cu următoarele condiţii: (Prep-HPLC-009): Coloană, Chiralpak ID-2, 2*25cm, 5um; fază mobilă, hex- şi etanol- (păstrat 25,0% etanol- în 20 min); detector, UV 220/254nm. Această purificare a dat 33,3 mg (37%) de (R)-N-(6-(5etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (Compusul 517) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-RMN: (CD3OD, 400MHz, ppm): δ 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,06-2,85 (m, 4H), 2,16 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,93 (q, J = 9,1, 8,4 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 517:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 516 M+H=352 525 M+H=352 526 M+H=352
Exemplul 34
Compusul 538
1. Sinteză de intermediar 34-2:
La o soluţie de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-onă (4,0 g, 17,6 mmol, 1,0 echiv) şi NH4OAc (27,2 g, 353 mmol, 20,0 echiv) într-un amestec de MeOH (40 mL) şi i-PrOH (50 mL) s-a adăugat NaBH3CN (5,5 g, 87,5 mmol, 5,0 echiv). Amestecul a fost agitat la r.t. timp de 4 ore şi la 80°C timp de 12 ore, şi concentrat la ~10 mL. PH-ul a amestecului a fost apoi ajustat până la 8-9 cu soluţie saturată de NaHCO3 şi a fost amestecat cu EA (100 mL) şi apă (100 mL). Soluţia rezultată a fost separată şi faza apoasă a fost extrasă cu EA (100 mL) de patru ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 5,2 g de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amină ca ulei galben deschis.
2. Sinteză de intermediar 34-3:
La o soluţie de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amină (4,0 g, 17,5 mmol, 1,0 echiv) în
DCM (30 mL) răcită la -5°C, s-au adăugat TEA (3,5 g, 35,1 mmol, 2,0 echiv) şi o soluţie de (Boc)2O (4,6 g, 21,1 mmol, 1,2 echiv) în DCM (10 mL) în picătură într-o perioadă de 45 min. Amestecul a fost agitat la r.t. timp de 2 ore, diluat cu DCM (50 mL), spălat cu apă (50 mL) şi saramură (30 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi triturat cu hexan pentru a da (7,2 g, 99%) de N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)carbamat de terţ-butil ca solid alb.
3. Sinteză de intermediar 34-4:
La o soluţie de N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)carbamat de terţ-butil (7,2 g, 21,9 mol, 1,0 echiv) într-un amestec de dioxan şi apă (20 mL, 1/1), s-au adăugat K4Fe(CN)6,3H2O (0,7 g, 1,63 mmol, 0,3 echiv), X-phos (0,1 g, 0,11 mmol, 0,02 echiv), precatalizator X-Phos de a 2-a generaţie (0,1 g, 0,11 mmol, 0,02 echiv) şi acetat de potasiu (4,4 g, 44,8 mol, 2,04 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 2 ore, răcit la r.t., filtrat pentru a îndepărta solidele, turnat în apă (100 mL), şi extras cu EA (50 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL) de două ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/10) pentru a da 3,0 g (50%) de N-(7-ciano-3,4-dihidro2H-1-benzopiran-4-il)carbamat de terţ-butil ca solid alb.
4. Sinteză de intermediar 34-5:
La o soluţie de N-(7-ciano-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)carbamat de terţ-butil (2,0 g, 7,29 mmol, 1,0 echiv) în etanol (20 mL), s-au adăugat TEA (1,5 g, 14,6 mmol, 2,0 echiv) şi clorhidrat de hidroxilamină (1,0 g, 14,6 mmol, 2,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 4 ore, răcit la r.t., diluat cu EA (120 mL), spălat cu saramură (10 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 2,15 g de N-[7-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-dihidro-2H1-benzopiran-4-il]carbamat de terţ-butil ca ulei galben deschis.
5. Sinteză de intermediar 34-6:
La o soluţie de N-[7-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] carbamat de terţ-butil (1,0 g, 3,3 mmol, 1 echiv) în dioxan (10 ml) s-a adăugat propanoat de propanoil (466 mg, 3,8 mmol, 1,1 echiv). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 1 oră şi la 100°C timp de 2 ore, răcit la r.t., diluat cu EA (100 mL), spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/3) pentru a da 630 mg (56%) de N[7-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb.
6. Sinteză de intermediar 34-7:
La o soluţie de N-[7-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il] carbamat de terţ-butil (350 mg, 1,14 mmol, 1,0 echiv) în DCM (3 mL, 47,2 mmol, 41,4 echiv) s-a adăugat HCl (4 M în dioxan, 1 mL). Amestecul a fost agitat timp de 5 ore la temperatura camerei, diluat cu EA, şi agitat timp de 20 min. Produsul solid a fost colectat prin filtrare şi uscat sub vid înaintat pentru a da 400 mg de 7-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amină ca solid alb.
7. Sinteză de intermediar 34-8:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic (46,6 mg, 0,37 mmol, 1,3 echiv) în DMF (1 ml), s-au adăugat HATU (140 mg, 0,37 mmol, 1,3 echiv), DIEA (147 mg, 1,14 mmol, 4,0 echiv), şi clorhidrat de 7-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amină (80 mg, 0,28 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost agitat peste noapte şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii:
(2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coloană, coloană XBridge Prep C18 OBD, 5 µm, 19*150mm; fază mobilă, apă (10MMOLZL NH4HCO3) şi ACN (34,0% ACN până la 47,0% în 8 min); detector, UV 220nm. Această purificare a condus la 170 mg (90%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă ca solid alb. LRMS (ES) m/z 354 (M+H).
8. Sinteza compusului 538:
Amestecul racemic de N-[7-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-1metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (40 mg, 0,11 mmol, 1,0 echiv) a fost purificat prin HPLC chirală cu următoarele condiţii: (Coloană: IC chiral reparat; dimensiune coloană :(R,R) WHELK-014 0,46*10cm; 3,5µm; fază mobilă: hex (0,1%DEA ): EtOH=80:20; instrument: LC-79; detector: UV-254nm). Această purificare \taba \tabfurnizat \tab(R)-N-(7-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)chroman-4-il)-1-metil-1H-pirazol-5carboxamidă (Compusul 538) (15,1 mg, 38%) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-RMN: (400 MHz, Cloroform-d, ppm) δ 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,37 (ddd, J = 10,4, 6,7, 3,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,20 (dtd, J = 13,9, 6,5, 3,0 Hz, 1H), 1,47 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 35
Sinteza compusului 542
La o soluţie agitată de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1Hpirazol-4-carboxamidă (1,5 g, 4,6 mmol, 1 echiv) şi Cs2CO3(3,0 g, 9,2 mmol, 2 echiv) în DMF (20 mL), s-a adăugat (2R)-2-metiloxiran (0,4 g, 6,9 mmol, 1,5 echiv; J&K Scientific, lot#352062) la r.t. sub atmosferă de argon. Amestecul rezultat a fost agitat timp de 2 ore la 80°C sub o atmosferă de argon. Amestecul rezultat a fost diluat cu acetat de etil (100 mL) şi spălat cu NH4Cl (sat) (100 mL x 3). Faza organică a fost concentrată sub presiune redusă pentru a da un produs (1,48 g, 47,3 % ee). Acest produs a fost combinat cu un lot anterior realizat utilizând aceeaşi procedură (680 mg). El a fost purificat prin agitare într-un amestec de ACN/EtOH (60 mL, 2/1) şi filtrat pentru a da N-[(1R)-5-(5-etil1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-[(2R)-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-carboxamidă (1,2 g, 97% ee) ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 382 (M+H); 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 8,1, 16,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,03 (m, 3H), 3,01 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 1H), 1,36 (t, J = 6,0Hz, 3H), 1,06 (d, J= 6,0Hz, 3H).
Exemplul 36
Sinteza compusului 541
Compusul 541 a fost preparat prin o metodă analoagă cu metoda descrisă pentru Compusul 541, utilizând (2S)-2-metiloxiran în loc de (2R)-2-metiloxiran. LRMS (ES) m/z 382 (M+H).
Exemplul 37
Intermediar I
1. Sinteză de intermediar 37-2:
La o soluţie de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-onă (80 g, 381 mmol, 1,00 echiv) în DMF (500 mL), s-au adăugat Zn(CN)2 (27,8 g, 237,61 mmol, 0,63 echiv) şi Pd(PPh3)4 (15,8 g, 13,67 mmol, 0,036 echiv). După agitare peste noapte la 80°C într-o baie cu ulei, amestecul a fost răcit şi solidele au fost separate prin filtrare. Filtratul a fost diluat cu un amestec de acetat de etil şi apă (800 mL, 1/1). Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (400 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE) pentru a da un produs. Acest produs a fost triturat cu un amestec de PE/EA (80 mL, 10/1) pentru a da 48,3 g (81%) de 1-oxo-2,3dihidro-1H-inden-5-carbonitril ca solid galben.
2. Sinteză de intermediar 37-3:
La o soluţie de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indene-5-carbonitril (61,5 g, 392 mmol, 1,00 echiv) în etanol (1,5 L), s-au adăugat HO-NH2.HCl (81,1 g, 1,2 mol, 3,00 echiv) şi TEA (158,3 g, 1,6 mol, 4,00 echiv). După agitare timp de 2,5 ore la 85°C, amestecul rezultat a fost răcit la RT şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (DCM/MeOH) pentru a da 80 g (99%) de (1Z)-N-hidroxi-1-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboximidamidă ca solid galben.
3. Sinteză de intermediar 37-4:
La o soluţie de (1Z)-N-hidroxi-1-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboximidamidă (30 g, 146 mmol, 1,00 echiv) în dioxan (60 mL) s-a adăugat (1,1-dimetoxietil)dimetilamină (20 g, 150 mmol, 1,00 echiv). După agitare peste noapte la 90°C, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE) pentru a da 22 g (66%) de N-[(1Z)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiarol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden]hidroxilamină ca solid maro.
4. Sinteză de intermediar I:
La o soluţie de N-[(1E)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1iliden]hidroxilamină (15,6 g, 68,1 mmol, 1,00 echiv) într-un amestec de MeOH şi THF (300/300 mL), s-au adăugat MoO3 (19,8 g, 138 mmol, 2,00 echiv) şi NaBH4 (10,4 g, 273,68 mmol, 4,00 echiv) în porţii. După agitare peste noapte la RT, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de NH4Cl (apos) (50 mL) şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (DCM/MeOH) pentru a da un produs. Acest produs a fost triturat cu EA:PE (1/10) pentru a da 11 g (75%) de 5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (Intermediar I) ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 199 (M-17). 1H-RMN:(DMSO, 300MHz, ppm): δ 7,99 (2H, s), 7,66 (1H, m), 6,49 (2H, s), 4,56-4,51 (1H, t, J = 7,2), 3,16-3,00 (1H, m), 2,92-2,82 (1H, m), 2,66 (3H, s), 2,44-2,43 (1H, m), 1,99-1,80 (1H, m)
Exemplul 38
Intermediar II
1. Sinteză de intermediar 38-2:
La o soluţie de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-onă (50 g, 237 mmol, 1,00 echiv) în THF (400 mL) s-a adăugat (3R)-1-metil-3,3-difenil-hexahidropirolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborol (1 M în PhMe ) (37 mL, 0,15 echiv) sub azot. Acesta a fost urmat de adăugarea de metilsulfură de bor (10 M în THF) (32,2 g, 1,4 echiv) în picătură cu agitare la -10°C timp de 1 oră. După agitare timp de 3 ore la -10°C, reacţia a fost stinsă prin adăugarea lentă de apă (200 mL). Soluţia rezultată a fost extrasă cu EA (200 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (300 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie cu gel de siliciu (ambalat cu 1% TEA în PE) (EA/PE, 1/3) pentru a da un produs. Acest produs a fost triturat cu hexan (300 mL) pentru a da 38 g (75%) de (1S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol ca solid galben deschis. LRMS (ES) m/z 339 (M-17).
2. Sinteză de intermediar 38-3:
La o soluţie de (1S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (42 g, 197 mmol, 1,00 echiv) în toluen (500 mL) s-a adăugat DPPA (74,29 g, 269,95 mmol, 1,37 echiv) sub azot. La acest amestec s-a adăugat DBU (45 g, 295 mmol, 1,50 echiv) în picătură cu agitare la 0°C timp de 1 oră. După agitare timp de 3 ore de la 0 până la 15°C, amestecul a fost diluat cu EA (400 mL), spălat cu apă (400 mL) de trei ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie cu gel de siliciu (ambalat cu 1% TEA în PE) (PE) pentru a da 44,4 g (95%) de (1R)1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indenă ca ulei maro închis. Uleiul maro închis a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LRMS (ES) m/z 195, 197 (M-42).
3. Sinteză de intermediar 38-4:
La o soluţie de (1R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indan (44,3 g, 186 mmol, 1,00 echiv) în MeOH (600 mL) s-au adăugat SnCl2, 2H2O (76 g, 337 mmol, 1,81 echiv) cu grijă. După agitare peste noapte la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu EA (500 mL) şi NaOH (2 N, 700 mL), agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, şi filtrat. Filtratul a fost separat şi stratul apos a fost extras cu EA (300 mL). Straturile organice combinate au fost extrase cu HCl (1 N, 500 mL) de două ori şi straturile apoase au fost combinate. PH-ul straturilor apoase a fost ajustat până la 11 cu hidroxid de sodiu (sat.) şi acestea au fost extrase cu EA (300 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate sub presiune redusă pentru a da 31,8 g (80%) de (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină ca ulei galben. LRMS (ES) m/z 195, 197 (M-16).
4. Sinteză de intermediar 38-5:
La o soluţie de (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (31,8 g, 150 mmol, 1,00 echiv) în DCM (500 mL) s-a adăugat TEA (22,7 g, 224,76 mmol, 1,5 echiv) şi o soluţie de (Boc)2O (39,2 g, 180 mmol, 1,20 echiv) în DCM (150 mL) în picătură la -5°C într-o perioadă de 45 minute. Amestecul a fost apoi încălzit la r.t., agitat la r.t. timp de 2 ore, diluat cu DCM (200 mL), spălat cu apă (500 mL) şi saramură (200 mL) de două ori, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrat sub presiune redusă. Produsul a fost triturat cu hexani (300 mL) pentru a da 38,7 g (83%) de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb. LRMS (ES) m/z 256, 258 (M+H-56).
5. Sinteză de intermediar 38-6:
La o soluţie de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (25,5 g, 81,7 mmol, 1,00 echiv) în dioxan (270 mL), s-au adăugat K4Fe(CN)6, 3H2O (17,3 g, 41 mmol, 0,50 echiv), precatalizator Xphos de a 2-a generaţie (965 mg, 1,23 mmol, 0,02 echiv), X-phos (584 mg, 1,22 mmol, 0,01 echiv), şi o soluţie de KOAc (16,0 g, 163 mmol, 2,00 echiv) în apă (270 mL) sub azot. După agitare la 105°C timp de 5 ore, soluţia rezultată a fost diluată cu EA (500 mL). Solidele au fost îndepărtate prin filtrare. Filtratul a fost separat şi stratul apos a fost extras cu EA (300 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (300 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 15/85) pentru a da 20 g (94%) de N-[(1R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid alb. LRMS (ES) m/z 259 (M+H).
6. Sinteză de intermediar 38-7:
La o soluţie de clorhidrat de hidroxilamină (18,7 g, 269 mmol, 2,0 echiv) în EtOH (600 g, 13,0 mol, 96 echiv), s-au adăugat TEA (27,4 g, 271 mmol, 2,00 echiv) şi N-[(1R)-5-ciano-2,3-dihidro-1Hinden-1-il]carbamat de terţ-butil (35 g, 135,5 mmol, 1,00 echiv) sub N2. După agitare la 75°C timp de 2 ore, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a da 45 g de N-[(1R)-5-(Nhidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca un solid alburiu. Solidul alburiu a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LRMS (ES) m/z 292 (M+H).
7. Sinteză de intermediar 38-8:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamat de terţbutil (5 g, 17,2 mmol, 1,00 echiv) în dioxan (30 mL) s-a adăugat (1,1-dimetoxietil)dimetilamină (4,6 g, 34,2 mmol, 2,00 echiv) sub azot. După agitare la 80°C timp de 2 ore, amestecul a fost diluat cu apă
(30 mL) şi extras cu EA (50 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (30 mL) de trei ori, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă. Produsul a fost triturat cu un amestec de EA şi hexani pentru a da 2,8 g (52%) de N-[(1R)-5-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil ca solid galben deschis. LRMS (ES) m/z 316 (M+H).
8. Sinteză de intermediar II:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (2,8 g, 9,0 mmol, 1,00 echiv) în DCM (30 mL), s-a adăugat acid trifluoroacetic (5 mL). După agitare timp de 4 ore la temperatura camerei, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat într-un amestec de EA (20 mL) şi apă (5 mL). PH-ul soluţiei a fost ajustat până la 10 cu carbonat de sodiu (sat.) şi soluţia a fost concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat printr-o coloană cu gel de siliciu cu DCM/MeOH (10/1) ca eluant pentru a da 1,1 g (56%) de (1R)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (Intermediar II) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 199 (M-16). 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 16,0, 8,7, 2,8 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 16,4,
8,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (did, J = 12,3, 7,5, 2,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 2H), 1,62 (ddt, J = 12,3, 9,4, 8,6 Hz, 1H).
Exemplul 39
Intermediar III
1. Sinteză de intermediar 39-2:
La o soluţie de 4-bromo-2-hidroxibenzaldehidă (31,5 g, 156 mmol, 1,00 echiv) în DMSO (500 mL) s-a adăugat iodură de S,S-dimetilmetansulfinil (41,3 g, 188 mmol, 1,20 echiv). Amestecul a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat în porţii t-BuOK (21,0 g, 187 mmol, 1,20 echiv) la 0°C într-o perioadă de 15 min. Amestecul a fost apoi încălzit la r.t. După agitare timp de 1,5 ore la temperatura camerei, soluţia rezultată a fost diluată cu apă (500 mL) şi extrasă cu EA (400 mL) de patru ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (400 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da un material. Acest material a fost combinat cu un lot anterior (aceeaşi scală) şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/4) pentru a da 51,7 g de 6-bromo-2,3dihidro-1-benzofuran-3-ol ca solid alb. Produsul a fost ţinut sub N2.
2. Sinteză de intermediar 39-3:
La o soluţie de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol (30 g, 140 mmol, 1,00 echiv) în toluen (480 mL) sub N2, s-au adăugat DPPA (42,2 g, 153 mmol, 1,10 echiv) şi o soluţie de DBU (23,3 g, 153 mmol, 1,10 echiv) în toluen (20 mL) în picătură la 0°C într-o perioadă de 30 min. După agitare la 15°C timp de 3,5 ore, soluţia rezultată a fost diluată cu EA (500 mL), spălată cu saramură (300 mL), uscată pe sulfat de sodiu anhidru, concentrată sub presiune redusă, şi purificată prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/9) pentru a da 30 g (90%) de 3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran ca ulei galben deschis.
3. Sinteză de intermediar 39-4:
La o soluţie de 3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran (28 g, 117 mmol, 1,00 echiv) în THF (400 mL) s-a adăugat PPh3 (45,8 g, 175 mmol, 1,50 echiv) la r.t. După agitare timp de 1 oră, amestecul a fost turnat într-o soluţie de hidroxid de potasiu (16,3 g, 291 mmol, 2,49 echiv) în apă (100 mL) şi agitat timp de 3 ore suplimentare. Amestecul a fost apoi încălzit la 55°C timp de 2 ore, răcit la RT, şi diluat cu EA (500 mL) şi saramură (200 mL). Stratul apos a fost extras cu EA (300 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (300 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (MeOH/EA, 1/9) pentru a da 18 g de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină ca ulei galben.
4. Sinteză de intermediar 39-5:
La o soluţie de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină (18,1 g, 84,6 mmol, 1,00 echiv) în DCM (200 mL) răcită la 0°C sub N2, s-au adăugat TEA (17,1 g, 169 mmol, 2,00 echiv) şi o soluţie de (Boc)2O (18,4 g, 84,3 mmol, 1,00 echiv) în DCM (200 mL) în picătură. Amestecul a fost apoi agitat la r.t. timp de 4 ore, diluat cu DCM (400 mL), spălat cu apă (400 mL) şi saramură (400 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 6/94) pentru a da 18,4 g (69%) de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)carbamat de terţbutil ca un solid alburiu.
5. Sinteză de intermediar 39-6:
La o soluţie de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)carbamat de terţ-butil (17,4 g, 55,3 mmol, 1,00 echiv) în dioxan (260 mL), s-au adăugat FeK4(CN)6, 3H2O (11,7 g, 27,7 mmol, 0,50 echiv), X-phos (400 mg, 0,84 mmol, 0,02 echiv), precatalist Xphos 2G (650 mg, 0,83 mmol, 0,01 echiv), şi o soluţie de KOAc (11 g, 112 mmol, 2,03 echiv) în apă (260 mL) sub azot. După agitare la 80°C timp de 4 ore, soluţia rezultată a fost diluată cu EA (500 mL) şi a fost filtrată pentru a îndepărta solide. Stratul apos a fost extras cu EA (300 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (300 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 19/81) pentru a da 14,3 g (99%) de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il)carbamat de terţ-butil ca un solid alburiu.
6. Sinteză de intermediar III:
La o soluţie de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)carbamat de terţ-butil (13,3 g, 51,1 mmol, 1,00 echiv) în MeOH (270 mL), s-au adăugat HONH2.HCl (7,06 g, 102 mmol, 2,00 echiv) şi bicarbonat de sodiu (13 g, 155 mmol, 3,03 echiv). După agitare la 80°C timp de 4 ore, solidele au fost separate prin filtrare şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a da 14,3 g (95%) de N[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (Intermediar III) ca solid alb.
Exemplul 40
Intermediar IV
1. Sinteză de intermediar 40-2:
La o soluţie de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)etan-1-onă (35 g, 163 mmol, 1,0 echiv) într-un amestec de DCE (800 mL) şi MeOH (320 mL), s-a adăugat dicloroiodanuidă de benziltrimetilazaniu (113 g, 325 mmol, 2,0 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 4 ore; răcit la r.t.; concentrat sub presiune redusă; dizolvat în DCM (800 mL); spălat cu apă (400 mL), saramură (400 mL), şi NaHSO3 (5%, 500 mL); uscat pe Na2SO4; şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 45,3 g de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-cloroetan-1-onă ca solid maro.
2. Sinteză de intermediar 40-3:
La o soluţie de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-cloroetan-1-onă (43,1 g, 173 mmol, 1,0 echiv) în ACN (1,2 L) s-a adăugat o soluţie de TEA (26,2 g, 259 mmol, 1,0 echiv) în ACN (15 mL). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore, concentrat sub presiune redusă, redizolvat în EA (800 mL), spălat cu apă
(400 mL) şi saramură (400 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (DCM/PE, 3/7) pentru a da 15 g (41%) de 6-bromo-2,3dihidro-1-benzofuran-3-onă ca solid galben.
3. Sinteză de intermediar 40-4:
La FA (14,6 g, 318 mmol, 3,5 echiv) răcit la 0°C s-a adăugat TEA (27,5 g, 272 mmol, 3,0 echiv) în picătură cu agitare sub azot. La acest amestec au fost adăugate o soluţie de 6-bromo-2,3-dihidro1-benzofuran-3-onă (19,4 g, 90,9 mmol, 1,0 echiv) în DCM (500 mL) şi (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1-2difeniletandiamină(cloro)(p-cimen) ruteniu(II) (1,65 g, 2,6 mmol, 0,03 echiv). Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei şi turnat în apă (500 mL). Soluţia rezultată a fost extrasă cu DCM (500 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (500 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 1/9) pentru a da 13,4 g (69%) de (3R)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol ca solid galben cu 96% ee. (Chiral_SFC, CHIRALPAK AD-H 4,6*100 mm, 5 µm).
4. Sinteză de intermediar 40-5:
La o soluţie de (3R)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol (13,4 g, 62,3 mmol, 1,0 echiv) în toluen (250 mL) răcită la 0°C, s-au adăugat DPPA (20,6 g, 74,8 mmol, 1,2 echiv) şi o soluţie de DBU (14,2 g, 93,3 mmol, 1,50 echiv) în toluen (50 mL) în picătură. Amestecul a fost agitat peste noapte, turnat în EA (500 mL), spălat cu apă (250 mL) de două ori şi saramură (250 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 5/95) pentru a da 10,4 g de (3S)-3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran ca ulei galben.
5. Sinteză de intermediar 40-6:
La o soluţie de (3S)-3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran (10,4 g, 43,5 mmol, 1,0 echiv) în THF (150 mL) s-au adăugat PPh3 (22,8 g, 86,8 mmol, 2,0 echiv) şi o soluţie de hidroxid de potasiu (6,1 g, 108 mmol, 2,5 echiv) în apă (40 mL). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 1 oră şi r.t. peste noapte. Stratul apos a fost extras cu EA (100 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA) pentru a da 10,6 g de (3S)-6-bromo-2,3-dihidro1-benzofuran-3-amină ca ulei galben.
6. Sinteză de intermediar IV:
La o soluţie de (3S)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină (10,6 g, 49,7 mmol, 1,0 echiv) în DCM (200 mL) răcită la 0°C s-au adăugat TEA (10,0 g, 99,2 mmol, 2,0 echiv) şi o soluţie de Boc2O (11,9 g, 54,6 mmol, 1,1 echiv) în DCM (50 mL) în picătură pe o perioadă de 30 min. Amestecul a fost agitat la r.t. peste noapte, turnat în apă (300 mL), şi extras cu DCM (300 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (500 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 60/40) pentru a da un produs intermediar, care a fost tritrat din etanol/apă (5/4) pentru a da 9,2 g (97% ee) de N-[(3S)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de terţ-butil (Intermediar IV) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 258, 260 (M+H-56). 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm)δ 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 9,6, 5,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
Exemplul 41
La o soluţie agitată de 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxilat de etil (100 g, 704 mmol, 1,0 echiv) în ACN (750 mL), s-a adăugat K2CO3 (214 g, 1,5 mol, 2,2 echiv). După ce amestecul a fost agitat timp de 15 min, s-a adăugat MeI (210 g, 1,47 mol, 2,1 echiv) şi amestecul a fost agitat timp de 14 ore. Amestecul a fost apoi filtrat şi turta de filtru a fost spălată cu ACN (300 mL) de trei ori. Filtratele combinate au fost combinate cu NaOH apos (4 N, 220 mL, 845 mmol, 1,2 echiv) la r.t. şi agitate timp de 1 oră. ACN a fost apoi îndepărtat prin evaporare rotativă şi pH-ul soluţiei apoase a fost ajustat până la 1-2 cu HCl (6 N). La acest amestec s-a adăugat destul EA pentru a dizolva precipitatul. Fazele au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EA (1 L) de patru ori. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate sub presiune redusă. Materialul a fost suspendat în DCM (165 mL) şi agitat timp de 1 oră. Solidele au fost colectate prin filtrare, spălate cu DCM (30 mL) de trei ori, şi uscate sub vid pentru a da acid 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxilic (27 g, 30%) (Intermediar V) ca solid alb.
Exemplul 41
La o soluţie de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă (1,6 g, 5,00 mmol, 1,00 echiv) în dioxan (40 mL), s-au adăugat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (200 mg, 0,61 mmol, 0,05 echiv), KOAc (1,2 g, 12,2 mmol, 2,50 echiv), şi 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolan (1,52 g, 5,99 mmol, 1,20 echiv) sub azot. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore, răcit la r.t., filtrat pentru a îndepărta solidele, diluat cu EA (50 mL), spălat cu apă (50 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (EA/PE, 13/87) pentru a da 2,05 g de 1-metil-N-[(1R)-5-(tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-pirazol-5-carboxamidă (Intermediar VI) ca un solid alburiu.
Exemplul 42
Sinteza compusului 295
La o suspensie de intermediar 5-6 (40 mg, 0,14 mmol, 1,0 echiv.) în THF (1,0 mL) s-au adăugat DIEA (46 µL, 0,28 mmol, 2,0 echiv.) şi izocianatometan (15,9 mg, 0,28 mmol, 2,0 echiv.) la rt. Amestecul a fost agitat la 40°C timp de 3 ore, concentrat, şi triturat cu MeOH pentru a da 14,4 mg de (R)-1-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-metiluree (Compusul 295) ca solid. LRMS (ES) m/z 309,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,55 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,18 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, J = 16,4, 1H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,48-2,39 (m, 1H), 1,831,71 (m, 1H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 295:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 289 M+H=335,1 292 M+H=337,1 295 M+H=309,1 296 M+H=323,1 297 M+H=349,1 298 M+H=363,1
Exemplul 43
Sinteza compusului 304
La o suspensie de intermediar 31-2 (1,04 g, 3,9 mmol, 1,0 echiv.) în DCM (10,0 mL) s-au adăugat piridină (6,2 g, 78,3 mmol, 20,0 echiv.) şi cloroformiat de metil (0,44 g, 4,7 mmol, 1,2 echiv.) la 0°C. Amestecul a fost agitat la rt timp de 3 ore, diluat cu EA, spălat cu apă, soluţie apoasă de NH4Cl, şi saramură, uscat pe Na2SO4, concentrat, şi purificat pe gel de siliciu utilizând EA/EL (20-100%) ca eluant pentru a da un solid. Solidul a fost triturat cu acetonitril pentru a da 1,03 g de (R)-(5-(5-etil1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamat de metil (Compusul 304) ca solid. LRMS (ES) m/z 288,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, Clorură de metilen-d2) δ 8,00 - 7,92 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 1H), 5,03 (br, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,13 - 2,88 (m, 4H), 2,72 - 2,59 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,46 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 305:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 278 M+H=324 325 M+H=342,2 279 M+H=338,1 326 M+H=340,2 280 M+H=352,1 327 M+H=344,2 282 M+H=310,1 328 M+H=354,2 291 M+H=351,1 333 M+H=338,1 303 M+H=274,1 334 M+H=350,1 304 M+H=288,1 345 M+H=341,1 305 M+H=300,1 348 M+H=302 306 M+H=304,1 349 M+H=290 307 M+H=302,1 350 M+H=300 319 M+H=314,1 358 M+H=344,1 320 M+H=316,1 359 M+H=360,2 321 M+H=328,1 360 M+H=385,2 322 M+H=330,1 361 M+H=401,1 323 M+H=328,2 362 M+H=386,1 324 M+H=332,1 363 M+H=400,1
Exemplul 44
Sinteza compusului 551
1. Sinteză de intermediar 44-3:
La un amestec de acid 1-metil-1H-piraaole-4-carboxilic (2,3 g, 18,2 mmol, 1,2 echiv), HOBt (2,1 g, 15,1 mmol, 1,0 echiv), şi EDCI (5,8 g, 30,3 mmol, 2,0 echiv) în DMF (10 mL), s-a adăugat DIEA (7,5 mL, 45,4 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost agitat pentru 10 min, urmat de adăugarea de (R)-1amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbonitril 4-metilbenzensulfonat (5,0 g, 15,1 mmol, 1,0 echiv), şi s-a continuat agitarea peste noapte. La acest amestec s-a adăugat apă (60,0 mL). Solidul a fost colectat, spălat cu mai multă apă (20,0 mL), şi uscat pentru a da 3,5 g (86%) de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1Hinden-1il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (44-3) ca un solid alburiu. LRMS (ES) 267,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, clorură de metilen-d2) δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 6,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,69 (q, J= 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,15 - 2,90 (m, 2H), 2,74-2,64 (m,1H), 2,03-1,90 (m, 1H).
2. Sinteză de intermediar 44-4:
La o suspensie de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (3,0 g, 11,3 mmol, 1,0 echiv) în EtOH (20,0 mL), s-a adăugat hidroxilamină (50% g/g, 4,0 mL). Amestecul a fost încălzit la 80°C timp de 3 ore şi concentrat la sec pentru a da 3,3 g (98%) de (R,Z)N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (44-4) ca un solid alburiu. LRMS (ES) m/z 300,1 (M+H).
3. Sinteza compusului 551:
La o suspensie de (R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1-metil-1Hpirazol-4-carboxamidă (140 mg, 0,47 mmol, 1,0 echiv) într-un amestec de toluen şi DMF (5,0 mL, 9/1) s-a adăugat 2-metoxipropanoat de metil (165,8 mg, 1,4 mmol, 3,0 echiv). Amestecul a fost etanşat, încălzit la 120°C peste noapte, răcit la rt, şi separat prin filtrarea solidulului. Filtratul a fost concentrat şi purificat cu prep-HPLC cu următoarele condiţii: (Agilent 1100 series) Coloană, Fenomex Genmuni, 5 µm, 21, 5*150mm; fază mobilă, apă (0,1 HCOOH) şi ACN (35,0% ACN până la 55,0% în 8 min). Această purificare a dat 85 mg (49%) de N-((1R)-5-(5-(1-metoxielhil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă (Compusul 551). LRMS (ES) m/z 368,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, Clorură de metilen-d2) δ 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,68 (q, J= 8,1 Hz, 1H), 4,73 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,15-3,04 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,76 - 2,62 (m, 1H), 2,05 - 1,89 (m, 1H), 1. 66 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 551:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 543 M+H= 396,1 548 M+H= 396,1 544 M+H= 382,1 549 M+H= 354,1 545 M+H= 352,1 550 M+H= 354,1 546 M+H= 368,1 551 M+H= 368,1 547 M+H= 336,1 552 M+H= 354,1
Exemplul 45
Sinteza compusului 609
1. Sinteză de intermediar 45-2:
La o soluţie de 1,3-dibromo-5-metoxibenzen (24,5 g, 92,13 mmol, 1 echiv) în Et2O (400 mL) sub azot, răcită la -78°C şi agitată timp de 20 min, s-a adăugat n-BuLi (2,5mol/L în THF, 44 mL, 1,20 echiv) în picătură la -78°C. S-a continuat agitarea amestecului de reacţie timp de 1 oră la -78°C urmată de adăugarea de DMF (8,1 g, 110,55 mmol, 1,2 echiv) în picătură. După agitare timp de 45 min la -78°C, reacţia a fost stinsă cu grijă cu apă (200 ml) şi extrasă cu EtOAc (500 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost concentrate sub presiune redusă pentru a da un amestec, care a fost ulterior triturat cu hexani (200mL) pentru a da 3-bromo-5-metoxibenzaldehidă (45-2) (14,5 g, 73,2%) ca solid alb.
2. Sinteză de intermediar 45-3:
La acidul formic (10,8 g, 233,95 mmol, 3 echiv) la 0°C, s-a adăugat TEA (9,5 g, 93,58 mmol,
1,2 echiv) în picătură. După agitare timp de 30 min. la rt, la acest amestec au fost adăugate 3-bromo5-metoxibenzaldehidă (16,77 g, 77,98 mmol, 1 echiv) şi 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-dionă (11,2 g,
77,71 mmol, 1,00 echiv) în DMF (75 mL) în picătură. Amestecul de reacţie a fost agitat la 100°C timp de 50 ore, răcit la 0°C, stins cu HCl conc. (20mL), şi diluat cu apă (500 mL). Amestecul a fost extras cu DCM (300 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu NaOH (1 N, 500 mL) de două ori. Faza apoasă a fost combinată, acidulată la pH 2 cu HCl conc., şi extrasă cu EtOAc (300 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (500 mL) de două ori, uscate pe Na2SO4 anhidru, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da acid 3-(3-bromo-5metoxifenil)propanoic (45-3) (13 g, 64,34%) ca ulei galben.
3. Sinteză de intermediar 45-4:
O soluţie de acid 3-(3-bromo-5-metoxifenil)propanoic (30 g, 115,79 mmol, 1 echiv) în acid triflic
(90 mL) a fost agitată timp de 2 ore la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de apă cu gheaţă (1000 mL) la 0°C, şi extrasă cu EtOAc (500 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu NaHCO3 (500 mL) de două ori, uscate pe Na2SO4 anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie rapida cu fază inversă cu următoarele condiţii: coloană, C18 gel de siliciu; fază mobilă, ACN în apă, 35% până la 65% gradient în 40 min; detector, UV 254 nm, pentru a da 1,6 g de 5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-onă (45-4) ca solid alb.
4. Sinteză de intermediar 45-5:
La o soluţie de 5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-onă (1,68 g, 6,97 mmol, 1 echiv) în THF (60 mL) la -10°C s-a adăugat R-CBS (1 mol/L în toluen, 1,185 mL, 1,19 mmol, 0,17 echiv). La această soluţie agitată 10 min la -10°C s-a adăugat BH3-Me2S (10mol/L, 1,18 mL, 11,8 mmol, 1,70 echiv). Amestecul a fost agitat la rt timp de 1 oră, stins cu apă cu gheaţă (10 mL), şi extras cu EA (100 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL), uscate pe Na2SO4, concentrate sub presiune redusă şi purificate prin cromatografie rapidă cu fază inversă utilizând ACN şi apă ca eluant pentru a da 680 mg (40%) de (1S)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1Hinden-1-ol (45-5) ca solid alb.
5. Sinteză de intermediar 45-6:
La o soluţie de (1S)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (650 mg, 2,67 mmol, 1,0 echiv) în toluen (10 mL) la 0°C, s-au adăugat DBU (1221,2 mg, 8,02 mmol, 3 echiv) şi DPPA (1471,7 mg, 5,35 mmol, 2,0 echiv) în picătură. După agitare timp de 10 ore, reacţia a fost stinsă cu apă (10 mL) şi extrasă cu EtOAc (30mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (20 mL), uscate pe Na2SO4 anhidru, concentrate sub presiune redusă, şi purificate prin cromatografie pe coloană cu gel de siliciu eluând cu PE/EtOAc (3:1) pentru a da 530 mg (74%) de (1R)-1-azido-5bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-indenă (45-6) ca ulei galben pal.
6. Sinteză de intermediar 45-7:
La o soluţie de (1R)-1-azido-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-indenă (550 mg, 2,05 mmol, 1,0 echiv) în THF (6 mL), s-au adăugat PPh3 (645,7 mg, 1,2echiv) şi KOH (287,7 mg, 5,13 mmol, 2,5 echiv) în bucăţele (1,5 mL) în picătură. Amestecul a fost agitat la rt timp de 1 oră şi la 50°C peste noapte. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a da 1,5 g de amestec conţinând (1R)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (45-7).
7. Sinteză de intermediar 45-8:
La o soluţie de (1R)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-amină (1,5 g amestec din etapa anterioară) în DCM (6 mL), s-a adăugat TEA (601,8 mg, 5,95 mmol, 3,0 echiv) şi Boc2O (649,0 mg, 2,97 mmol, 1,50 echiv). După agitare la rt timp de 2 ore, amestecul a fost concentrat sub presiune redusă şi purificat prin cromatografie rapidă cu fază inversă cu următoarele condiţii: coloană, C18 gel de siliciu; fază mobilă, ACN în apă, 30% până la 70% gradient în 30 min; detector, UV 254 nm pentru a da 330 mg de N-[(lR)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (45-8) ca un solid alburiu.
8. Sinteză de intermediar 45-9:
La o soluţie de N-[(1R)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (320 mg, 0,94 mmol, 1 echiv) în dioxan(4 mL) şi apă (1 mL), s-au adăugat K4Fe(CN)6, 3H2O (197,5 mg, 0,47 mmol, 0,50 echiv), al 2-lea X-PHOS (14,7 mg, 0,02 mmol, 0,02 echiv), şi X-Phos (8,9 mg, 0,02 mmol, 0,02 echiv) sub atmosferă de azot. Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 8 ore, răcit la rt, diluat cu apă (20 mL), şi extras cu EA (20 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (20 mL) uscate pe sulfat de sodiu, concentrate, şi purificate prin gel de siliciu eluând cu PE/EA (10/1) pentru a da 190 mg (74%) de (R)-(5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamat de terţ-butil (45-9) ca solid alb.
9. Sinteză de intermediar 45-10:
La o soluţie de N-[(1R)-5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (180 mg, 0,62 mmol, 1,0 echiv) în EtOH (3 mL), s-au adăugat TEA (126,3 mg, 1,25 mmol, 2,0 echiv) şi clorhidrat de hidroxilamină (86,3 mg, 1,24 mmol, 2,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 60°C peste noapte şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 300 mg de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamat de terţ-butil (45-10) ca un solid alburiu.
10. Sinteză de intermediar 45-11:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil (270 mg, 0,84 mmol, 1,0 echiv) în dioxan (3 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (108,2 mg, 0,83 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 1 oră şi la 100°C timp de 7 ore, răcit la rt, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin cromatografie pe coloană cu gel de siliciu, eluând cu PE/EtOAc (9:1) pentru a da 170 mg (56%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol3-il)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (45-11) ca solid alb.
11. Sinteză de intermediar 45-12:
La o soluţie de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamat de terţ-butil (160 mg, 0,45 mmol, 1,0 echiv) în DCM (3,0 mL) la 0°C, s-a adăugat tribromoboran (2,23 mL, 2,23 mmol, 5,01 echiv) în picătură. Amestecul a fost agitat la rt timp de 80 ore, răcit la 0°C, stins cu MeOH (1mL), concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Coloană, coloană X Bridge Prep OBD C-18, 30*150mm 5um; fază mobilă, apă (10MMOL/L NH4HCO3) şi ACN (34% fază B până la 52% în 8 min); detector 254nm, pentru a da 30mg (20%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-hidroxi-2,3dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (45-12) ca solid alb.
12. Sinteza compusului 609:
La o soluţie de acid 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilic (21,9 mg, 0,17 mmol, 2,0 echiv) în DCM (0,5 mL), s-au adăugat HOAt (13,0 mg, 0,10 mmol, 1,1 echiv), EDCI (18,3 mg, 0,10 mmol, 1,1 echiv), şi DIEA (22,5 mg, 0,17 mmol, 2 echiv). Amestecul a fost agitat la rt timp de 5 min, urmat de adăugarea de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamat de terţ-butil (30 mg, 0,09 mmol, 1,0 echiv). Amestecul a fost agitat la rt timp de 2 ore şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Coloană, coloană X Bridge Prep OBD C18, 30*150mm 5um; fază mobilă, apă (10MMOL/L NH4HCO3) şi ACN (26% fază B până la 45% în 8 min); detector, UV. S-au obţinut 25 mg de produs. Produsul brut a fost purificat prin prep-HPLC chirală cu următoarele condiţii (Prep-HPLC): Coloană, CHIRALPAK IE, 2*25cm, 5um; fază mobilă, Hex:
DCM=3:1(10mM NH3 în MeOH) şi EtOH (păstrat 50% EtOH/EL timp de 16 min) pentru a da 11,1 mg (36%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H-pirazol-
4-carboxamidă (Compusul 609) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ 9,62 (br, 1H), 7,90 (br, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,50 (br, 2H), 6,30 (br, 1H), 5,49 br, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,46 (br, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metoda descrisă pentru Compusul 609:
Nr. compus LRMS (ES) m/z 562 M+H=356 588 M+H=372 699 M+H=356
Exemplul 46
Sinteza compusului 744
1. Sinteză de intermediar 46-2:
La o soluţie agitată de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]carbamat de terţ-butil (900 mg, 2,716 mmol, 1 echiv) în DCM (10 mL) la r.t, s-a adăugat HCl (4 M în dioxan,10 mL, 329,119 mmol, 121,2 echiv) în picătură. Amestecul a fost agitat timp de 1 oră la rt şi concentrat sub presiune redusă pentru a da 739 mg de clorhidrat de (3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiaaol-3il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amină ca un solid alburiu.
2. Sinteză de intermediar 46-3:
La o soluţie agitată de clorhidrat de (3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-amină (700,0 mg, 2,62 mmol, 1,0 echiv) în THF (50,0 mL) la 0°C, s-au adăugat K2CO3 (722,8 mg, 5,2 mmol, 2,0 echiv) şi cloroformiat de fenil (450,33 mg, 2,876 mmol, 1,10 echiv) în picătură. Amestecul rezultat a fost agitat la roşu la rt timp de 4 ore şi diluat cu apă. Precipitatele au fost separate prin filtrare, spălate cu EtOAc (10 mL) de trei ori. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (50 mL) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, (50 mL), uscate pe Na2SO4 anhidru, concentrate, şi purificate pe gel de siliciu eluând cu PE/EA (4/1) pentru a da 0,88 g (96%) de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]carbamat de fenil ca solid alb. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).
3. Sinteza compusului 744:
La o soluţie agitată de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]carbamat de fenil (80,0 mg, 0,23 mmol, 1,0 echiv) în ACN (4,0 mL) la r.t, s-au adăugat etilen glicol (17,0 mg, 0,27 mmol, 1,2 echiv) şi TEA (46,1 mg, 0,456 mmol, 2 ,0echiv) în picătură. Amestecul rezultat a fost agitat la 65°C timp de 4 ore, răcit la r.t, şi purificat prin prep-HPLC cu următoarele condiţii
(Coloană: Xselect CSH OBD Coloană 30*150mm 5um, n; fază mobilă A: apă(10MMOL/L NH4HCO3+0,1%NH3.H2O), fază mobilă B:ACN; debit:60 mL/min; gradient:18 B până la 38 B în 9 min) pentru a da 26,5 mg (36%) de 2-hidroxietil de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]carbamat (Compusul 744) (26,5 mg, 36,45%) ca solid alb. LRMS (ES) m/z 320 (M+H). 1H RMN ((300 MHz, DMSO) δ 7,94 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,31 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,00 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Următorii compuşi au fost preparaţi prin metode analoage cu metodă descrisă pentru Compusul 744:
Nr. compus LRMS (ES) m/z Nr. compus LRMS (ES) m/z 299 M+H=323,1 740 M+H=345 300 M+H=349,1 741 M+H=331 301 M+H=365,1 742 M+H=347 302 M+H=378,1 743 M+H=347 723 M+H=343,1 744 M+H=320 724 M+H=343,1 745 M+H=319 739 M+H=345 746 M+H=333
Exemplu biologic B-1
Teste miofibrile
Pentru a evalua efectul compuşilor asupra activitaţii de ATPază a miozinei cardiace cu lungime completă în contextul sarcomeruli nativ, au fost efectuate teste miofibrile ale pielii. Miofibrilele cardiace de bovine au fost obţinute prin omogenizarea ţestului bovin ventricular stâng cardiac în prezenţa unui detergent cum ar fi triton X-100. Un astfel de tratament elimină membranele şi o majoritate a proteinelor citoplasmatice solubile, dar lasă intact aparatul acto-miozinic sarcomeric cardiac. Preparările de miofibrile reţin abilitatea de a hidroliza ATP într-o manieră reglată de Ca2+. Activităţile ATPazei unor astfel de preparări de miofibrile în prezenţa şi absenţa compuşilor au fost testate la concentraţii de Ca2+ activând la o fracţiune definită a vitezei maxime (adică, 25%, 75%). Agenţii moleculari mici au fost evaluaţi pentru abilitatea lor de a inhiba activitatea de ATPază în strea de echilibru a miofibrilelor cardiace bovine utilizând sistemul de enzime cuplat la piruvat kinază şi lactat dehidrogenază (PK/LDH). Acest test regenerează ADP-ul produs de miozină în ATP prin oxidarea NADH, producând o modificare a absorbanţei la 340 nm înainte de testarea agenţilor moleculari mici, miofibrilele cardiace bovine fiind evaluate pentru responsivitatea lor la calciu şi la concentraţia de calciu care obţine fie o activare de 50% (pCa50) sau fie de 75% (pCa75) a sistemului de miofibrile ales ca afecţiune finală pentru evaluarea activităţii inhibitoare a a genţilor moleculari mici. Întreaga activitate enzimatică a fost măsurată într-o soluţie tamponată conţinând 12 mM PIPES (piperazin-N,N'-bis(2acid etansulfonic), 2 mM clorură de magneziu la pH 6,8 (PM 12 tampon). Condiţiile de test finale au fost de 1 mg/mL de miofibrile cardiace bovine, 4 U/mL piruvat kinază, 6 U/mL lactat dehidrogenază,
50 µM ATP, 0,1 mg/mL BSA (albumină din ser bovin), 10 ppm antispumant, 1 mM DTT, 0,5 mM NADH, 1,5 mM PEP, 0,6 mM EGTA, şi o cantitate de CaCl2 suficientă pentru a obţine fie 50% sau fie 75% activare a activităţii miofibrile de ATPază. Rezultatele pentru compuşii testaţi sunt furnizate în Tabelul A. Compuşii testaţi au fost preparaţi în conformitate cu procedurile sintetice descrise aici.
Tabelul A
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 1 4,5 21,7 374 1,7 6,4 2 0,6 2,0 375 10,6 >39,2 3 1,8 7,0 376 3,9 18,5 4 0,43 1,6 377 4,5 17,8 5 1,14 5,1 378 2,1 12,2 6 0,7 3,4 379 39,2 >39,2 7 1,1 4,8 380 2,2 10,3 8 0,4 1,4 381 39,2 >39,2 9 1,4 6,7 382 2,7 10,1 10 1,0 3,4 383 3,4 11,6 11 0,8 3,4 384 39,2 >39,2 12 0,6 2,0 385 0,5 1,7 13 0,5 22,1 386 0,3 0,8 14 39,2 >39,2 387 0,5 1,3 15 0,6 2,0 388 0,9 2,8 16 8,9 >39,2 389 0,6 1,9 17 2,3 11,3 390 0,4 1 18 1,1 6,8 391 1,3 4,6 19 1,3 4,6 392 0,9 2,7 20 2,3 >39,2 393 0,4 1,2 21 0,7 2,9 394 1,2 4,1 22 5,5 28,2 395 3,1 13,5 23 5,8 31,4 396 0,4 1,6 24 2,1 8,0 397 0,9 3,2 25 3,9 16,5 398 0,4 1,2 26 7,8 30,5 399 0,3 1 27 0,8 3,3 400 0,8 2,8 28 0,8 3,4 401 0,9 3,0 29 1,2 5,3 402 1 3,8 30 0,8 2,3 403 0,4 1,2 31 1,0 3,6 404 0,4 1,2
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 32 0,6 2,3 405 0,6 2,3 33 1,3 4,3 406 1,9 7,7 34 2,1 8,1 407 3,2 13,8 35 0,5 1,6 408 2,8 12,8 36 0,9 4,7 409 0,2 0,7 37 2,1 9,7 410 0,9 3,5 38 2,2 9,5 411 0,7 3,2 39 31,0 >39,2 412 0,5 1,8 40 3,9 16,2 413 0,4 1,5 41 6,6 >39,2 414 0,2 0,6 42 7,2 31,6 415 0,5 1,7 43 4,3 14,1 416 1,2 4,2 44 3,3 12,3 417 0,2 0,6 45 2,1 7,6 418 0,3 1,2 46 1,2 4,2 419 1,2 4,7 47 1,4 5,0 420 0,4 1,4 48 1,4 4,9 421 0,3 0,8 49 9,8 >39,2 422 0,4 1,5 50 1,5 5,2 423 0,3 1,2 51 1,2 3,6 424 0,2 0,6 52 1,6 4,9 425 0,3 1,2 53 2,5 8,8 426 0,8 2,6 54 2,2 7,8 427 0,5 1,6 55 2,0 6,8 428 1,0 3,4 56 2,5 8,5 429 0,5 1,5 57 2,8 8,9 430 1,0 3,2 58 4,8 21,0 431 0,3 0,9 59 5,7 28,2 432 0,8 2,5 60 2,3 8,3 433 0,3 0,9 61 1,1 3,5 434 0,7 2,4 62 1,5 8,7 435 2,6 11,3 63 2,3 10,1 436 0,6 2,1 64 1,2 5,1 437 8,8 34,4 65 0,8 3,0 438 3,7 15,8 66 1,2 4,5 439 1,1 4,8 67 0,9 4,7 440 2,7 10,7 68 1,6 6,1 441 3,4 13,9
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 69 0,6 2,3 442 2,5 12,6 70 1,4 4,8 443 0,7 2,6 71 0,4 1,2 444 1,6 7,9 72 0,3 1,0 445 0,8 3,0 73 0,7 2,5 446 0,7 2,6 74 22,3 >39,2 447 1,8 9,3 75 0,9 3,1 448 0,3 0,9 76 1,7 6,1 449 0,5 1,5 77 4,9 26,0 450 3,2 12,4 78 2,6 13,6 451 2,3 7,7 79 4,6 22,7 452 4,3 20,3 80 27,5 >39,2 453 0,2 0,7 81 1,1 3,7 454 0,5 1,8 82 0,5 2,0 455 0,2 0,7 83 1,9 7,8 456 0,3 1,1 84 2,7 10,8 457 1,2 5,3 85 5,5 24,1 458 2,0 9,2 86 4,1 14,9 459 0,4 1,2 87 3,7 15,7 460 1,3 5,5 88 0,7 2,5 461 1,3 6,5 89 1,0 3,3 462 0,4 1,4 90 0,4 1,9 463 0,7 2,4 91 0,5 1,8 464 0,4 1,4 92 0,3 0,8 465 0,7 2,6 93 0,2 0,9 466 0,8 2,9 94 5,2 26,6 467 2,1 8,4 95 1,9 8,0 468 6,6 39,2 96 3,0 13,4 469 0,3 1,1 97 2,0 7,8 470 4,4 16,8 98 13,1 >39,2 471 1,9 7,1 99 0,6 2,6 472 0,8 3,1 100 0,7 3,0 473 1,1 3,8 101 0,3 1,1 474 0,6 2,2 102 1,6 5,8 475 0,9 3,8 103 0,7 2,2 476 4,2 19,5 104 1,7 6,3 477 8,5 39,2 105 2,2 8,9 478 2,9 11,9
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 106 0,8 2,8 479 4,5 23,1 107 0,5 1,7 480 6,6 39,2 108 5,2 24 481 1,9 7,8 109 1,9 7,1 482 3,9 15,9 110 39,2 >39,2 483 2,0 6,8 111 1,1 3,7 484 39,2 39,2 112 1,5 5,2 485 1,2 4,1 113 0,3 1,3 486 4,1 24,3 114 0,5 2,0 487 0,9 3,4 115 0,3 0,9 488 1,1 4,3 116 0,3 1,5 489 0,6 2,2 117 1,9 10,1 490 1,6 6,9 118 19,3 >39,2 491 1,0 3,7 119 39,2 >39,2 492 1,1 4,0 120 2,4 9,8 493 5,6 21,4 121 1,0 3,1 494 2,4 10,0 122 0,5 1,8 495 10,0 39,2 123 0,5 1,7 496 7,1 34,3 124 0,3 0,9 497 7,4 39,2 125 1,6 6,2 498 7,9 34,7 126 1,6 5,7 499 2,4 39,2 127 1,7 7,7 500 1,0 6,5 128 2,6 12,2 501 0,3 1,1 129 0,5 1,5 502 2,0 8,0 130 2,5 10,3 503 0,8 3,4 131 1,4 5,4 504 4,4 16,6 132 4,3 17,7 505 6,5 29,2 133 1,5 5,7 506 4,5 20,0 134 39,2 >39,2 507 32,6 39,2 135 39,2 >39,2 508 2,6 11,3 136 0,8 2,8 509 3,2 12,8 137 1,2 4,9 510 1,9 7,9 138 0,8 2,9 511 3,0 14,0 139 3,6 17,3 512 4,5 18,2 140 7,6 >39,2 513 2,2 10,9 141 0,3 0,9 514 2,7 11,0 142 0,5 2,4 515 4,3 19,5
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 143 0,3 1,0 516 39,2 39,2 144 0,6 2,3 517 2,2 9,7 145 39,2 >39,2 518 27,8 39,2 146 21,2 >39,2 519 1,9 8,7 147 1,3 6,2 520 1,8 8,1 148 2,9 13,5 521 1,2 5,0 149 39,2 >39,2 522 2,0 9,1 150 0,3 1,2 523 2,9 13,3 151 0,5 2,0 524 1,7 7,3 152 0,6 2,2 525 0,7 2,5 153 0,5 1,9 526 0,4 1,3 154 0,4 1,5 527 0,3 1,1 155 1,0 4,1 528 1,1 4,9 156 1,1 4,7 529 1,8 6,8 157 1,4 5,9 530 2,6 8,9 158 0,7 2,8 531 4,1 25,1 159 1,9 8,4 532 1,1 5,5 160 6,5 31,3 533 1,5 8,7 161 1,1 4,4 534 2,2 13,5 162 1,6 6,4 535 1,0 5,8 163 0,8 3,1 536 1,1 3,5 164 8,2 >39,2 537 0,4 1,8 165 4,6 23,5 538 0,7 3,3 166 2,0 7,0 539 1,3 6,0 167 1,0 3,8 540 0,7 2,9 168 1,1 3,8 541 1,2 5,2 169 0,5 1,8 542 0,9 3,5 170 3,8 15,9 543 4,6 17,3 171 1,7 6,9 544 34,9 39,2 172 8,1 >39,2 545 3,2 13,1 173 39,2 >39,2 546 15,5 39,2 174 1,1 3,8 547 0,4 1,5 175 0,4 1,4 548 11,8 39,2 176 1,2 4,5 549 39,2 39,2 177 0,5 1,8 550 13,1 39,2 178 1,9 6,8 551 3,6 14,6 179 0,7 2,2 552 13,7 39,2
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 180 1,7 5,8 553 1,2 5,1 181 1,1 4,0 554 0,4 1,5 182 1,0 4,1 555 1,0 3,5 183 0,3 0,9 556 1,4 7,6 184 0,4 1,4 557 0,4 1,4 185 0,8 2,7 558 2,0 8,3 186 0,7 2,4 559 1,4 5,7 187 11,5 >39,2 560 1,3 4,7 188 5,3 23,6 561 1,4 7,0 189 1,4 5,1 562 0,3 1,0 190 0,6 2,0 563 0,4 1,2 191 0,3 0,9 564 0,2 0,6 192 1,0 3,8 565 0,3 1,1 193 0,5 2,1 566 0,2 0,8 194 0,7 2,6 567 0,3 1,0 195 10,1 >39,2 568 0,4 1,6 196 4,5 17,4 569 0,7 2,8 197 3,2 12,4 570 0,4 1,4 198 2,0 7,2 571 0,4 1,3 199 6,0 24,1 572 0,5 1,8 200 2,6 11,3 573 0,9 4,1 201 1,4 5,4 574 1,0 4,2 202 2,6 10,5 575 1,1 4,2 203 1,0 3,6 576 3,5 15,2 204 0,5 1,8 577 0,4 1,3 205 1,1 4,0 578 0,4 1,2 206 0,7 2,3 579 1,2 5,1 207 1,0 3,6 580 3,1 17,6 208 0,5 1,6 581 0,4 1,4 209 0,9 3,3 582 0,4 1,3 210 0,5 1,6 583 0,4 1,3 211 0,8 2,8 584 0,3 1,2 212 1,7 6,0 585 0,5 2,5 213 1,2 4,7 586 0,5 2,3 214 1,3 4,9 587 2,5 12,9 215 3,0 12,4 588 1,2 4,3 216 1,3 4,9 589 0,7 2,3
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 217 0,6 1,9 590 1,4 6,8 218 0,5 1,6 591 4,4 9,8 219 0,7 2,5 592 2,7 10,9 220 38,3 >39,2 593 0,5 2,1 221 0,6 2,0 594 1,4 5,8 222 0,3 1,0 595 0,3 1,0 223 1,3 4,2 596 0,8 2,5 224 0,6 2,1 597 0,5 1,9 225 39,2 39,2 598 3,9 15,7 226 1,2 4,0 599 0,9 3,2 227 0,7 2,2 600 3,5 16,5 228 0,3 0,8 601 1,6 7,3 229 0,5 1,4 602 4,1 16,9 230 0,6 1,8 603 0,3 1,0 231 0,3 1,0 604 0,3 0,9 232 0,7 2,4 605 0,8 3,4 233 0,3 1,1 606 4,6 22,6 234 1,9 8,0 607 2,9 15,4 235 1,2 4,8 608 1,2 4,6 236 0,5 1,8 609 0,3 0,9 237 1,1 3,6 610 2,0 8,6 238 0,3 1,0 611 0,7 2,5 239 0,7 2,1 612 0,7 2,1 240 0,3 0,8 613 0,4 1,4 241 0,2 0,8 614 3,4 14,7 242 0,5 1,5 615 0,4 1,4 243 1,3 4,7 616 4,5 22,9 244 1,6 5,4 617 0,3 1,2 245 1,0 3,4 618 0,3 1,1 246 1,1 3,5 619 0,6 2,5 247 0,8 2,6 620 0,2 0,6 248 0,4 1,5 621 1,6 6,1 249 1,4 5,2 622 0,9 3,6 250 1,0 3,6 623 0,4 1,6 251 0,5 1,5 624 0,4 1,5 252 0,4 1,5 625 0,8 3,0 253 0,3 0,8 626 0,5 1,6
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 254 1,3 4,9 627 3,5 15,0 255 0,8 2,6 628 0,3 1,0 256 0,5 1,7 629 2,1 9,4 257 0,4 1,0 630 0,5 1,8 258 1,5 5,7 631 0,5 1,8 259 0,8 3,0 632 0,5 1,5 260 0,4 1,4 633 0,2 0,8 261 0,4 1,2 634 0,5 2,1 262 0,7 1,9 635 0,3 1,1 263 2,8 10,5 636 0,6 2,2 264 1,8 6,6 637 3,1 11,6 265 1,0 3,4 638 1,0 3,9 266 0,9 2,7 639 0,3 1,1 267 1,2 4,4 640 0,5 2,1 268 1,9 5,1 641 1,4 5,7 269 1,1 3,5 642 1,4 5,8 270 0,9 3,1 643 0,6 2,1 271 4,3 17,1 644 1,5 5,9 272 1,2 4,3 645 1,6 7,0 273 0,7 2,4 646 2,2 9,0 274 4,0 15,0 647 0,3 0,9 275 0,8 2,9 648 0,4 1,3 276 2,6 10,1 649 0,9 3,4 277 1,4 5,4 650 0,6 2,2 278 1,3 5,2 651 4,6 22,6 279 22,4 >39,2 652 0,5 1,5 280 0,7 2,7 653 0,2 0,7 281 0,9 >39,2 654 0,6 2,2 282 0,5 1,9 655 0,6 1,9 283 9,6 >39,2 656 1,9 8,1 284 38,5 >39,2 657 0,3 0,7 285 9,3 >39,2 658 0,3 0,9 286 2,1 10,2 659 0,5 1,7 287 39,2 >39,2 660 0,6 2,0 288 10,6 >39,2 661 0,3 1,1 289 39,2 >39,2 662 1,6 7,2 290 39,2 >39,2 663 2,3 19,6
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 291 17,3 >39,2 664 0,5 1,9 292 39,2 >39,2 665 0,4 1,8 293 20,4 >39,2 666 0,8 3,4 294 15,6 >39,2 667 0,9 3,7 295 4,9 >39,2 668 0,6 2,2 296 5,8 >39,2 669 0,5 2,3 297 39,2 >39,2 670 5,8 26,6 298 39,2 >39,2 671 6,5 30,2 299 6,7 30,9 672 3,2 13,7 300 12,3 >39,2 673 2,8 13,0 301 9,5 >39,2 674 1,9 7,4 302 39,2 >39,2 675 0,8 2,7 303 0,6 2,7 676 0,5 1,8 304 0,2 0,7 677 0,3 0,9 305 0,3 1,2 678 0,7 2,3 306 0,9 3,7 679 0,8 3,0 307 0,6 2,9 680 0,5 1,7 308 0,7 2,8 681 1,3 5,9 309 39,2 >39,2 682 0,4 1,6 310 2,9 11,3 683 1,1 4,6 311 1,8 6,3 684 1,1 5,0 312 0,7 2,4 685 0,7 2,6 313 1,6 6,5 686 0,9 3,1 314 0,7 2,4 687 1,0 4,4 315 6,1 26,4 688 1,7 6,8 316 15,6 >39,2 689 0,6 2,1 317 2,7 12,1 690 4,4 21,3 318 2,2 9,3 691 1,5 5,8 319 1,3 5,3 692 1,0 4,6 320 0,7 3,1 693 0,9 3,7 321 0,4 1,3 694 1,8 7,0 322 0,3 0,9 695 2,1 7,8 323 0,3 0,9 696 1,1 4,2 324 0,8 3,2 697 0,9 3,7 325 0,5 1,9 698 0,9 3,5 326 0,6 2,4 699 1,7 7,5 327 1,8 8,2 700 0,7 2,6
Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 328 1,2 >39,2 701 0,3 1,1 329 1,7 7,0 702 2,6 11,7 330 3,8 17,7 703 1,7 6,2 331 20,0 >39,2 704 2,6 11,4 332 39,2 >39,2 705 4,9 28,1 333 0,3 0,9 706 0,6 2,5 334 0,6 1,9 707 0,9 3,6 335 19,1 >39,2 708 0,6 2,8 336 30,9 >39,2 709 0,6 2,3 337 24,7 >39,2 710 0,4 1,9 338 39,2 >39,2 711 0,8 2,8 339 0,4 1,2 712 0,5 2,4 340 0,3 0,7 713 2,7 11,0 341 1,9 7,3 714 1,4 5,5 342 8,0 >39,2 715 0,4 1,5 343 1,8 6,6 716 1,4 5,9 344 8,6 >39,2 717 0,4 1,8 345 0,2 0,8 718 1,1 5,2 346 0,9 3,2 719 0,8 3,7 347 0,5 1,6 720 2,3 10,4 348 0,5 1,8 721 1,5 6,7 349 0,3 0,9 722 1,4 5,6 350 0,5 2,1 723 4,4 20,3 351 18,8 >39,2 724 1,7 6,8 352 13,0 >39,2 725 0,6 2,9 353 29,0 >39,2 726 1,2 6,0 354 34,1 >39,2 727 1,2 4,1 355 2,9 10,9 728 0,8 3,8 356 13,4 >39,2 729 2,6 13,2 357 0,5 1,7 730 0,7 3,2 358 0,6 2,2 731 1,1 5,3 359 2,3 9,5 732 0,7 3,4 360 21,6 >39,2 733 1,5 8,9 361 23,7 >39,2 734 0,8 4,1 362 1,9 6,6 735 1,6 8,5 363 4,7 21,1 736 1,2 5,4 364 1,6 6,8 737 2,4 14,9 Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) Nr. comp. IC15 a CDMF75 (µM) IC50 a CDMF75 (µM) 365 0,6 2,2 738 2,1 9,5 366 8,6 >39,2 739 5,4 24,2 367 13,9 >39,2 740 1,9 6,9 368 17,6 >39,2 741 1,9 10,5 369 39,2 >39,2 742 3,4 16,6 370 3,8 19,1 743 7,4 36,7 371 0,7 2,9 744 0,3 1,3 372 3,5 15,7 745 0,8 3,8 373 0,9 3,2 746 4,6 21,3
Exemplul biologic B-2
Teste de miocite
(i) PREPARAREA MIOCITELOR VENTRICULARE CARDIACE DE ŞOBOLAN ADULT. Şobolanii Sprague-Dawley adulţi masculi au fost anesteziaţi şi inimile au fost excizate rapid, clătite şi aorta ascendentă a fost canulată. Perfuzia retrogradă continuă a fost iniţiată pe inimi la o presiune de perfuzie de 60 cm H2O. Inimile au fost mai întâi perfuzate cu o soluţie Krebs modificată fără Ca2+ nominali din următoarea compoziţie: 113 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 0,6 mM KH2PO4, 0,6 mM Na2HPO4, 1,2 mM MgSO4, 12 mM NaHCO3, 10 mM KHCO3, 30 mM taurină, 5,5 mM glucoză şi 10 mM Hepes (toate Sigma). Acest mediu nu este recirculat şi este aerat în continuu cu un amestec de 95% O2/5%CO2. După aproximativ 3 minute, inima a fost perfuzată cu un tampon Krebs modificat suplimentat cu colagenază (Worthington) şi 12,5 µM concentraţie de calciu finală. Inima a fost îndepărtată din canule după ce inima a părut albită şi moale la aspect. Atriile şi vasele au fost îndepărtate şi ventriculele au fost disecate cu grijă în bucăţi mai mici cu forcepsul. Ţesutul a fost omogenizat prin triturare repetată cu pipeta şi reacţia de colagenază a fost oprită cu 10% ser de viţel bovin (BCS), sedimentare şi resuspendare în tampon de perfuzie conţinând 5% BCS şi 12,5uM CaCl2. Miocitele au fost făcute tolerante la calciu prin adăugarea în etape a unei soluţii de CaCl2 la o concentraţie finală de 1,2mM. Celulele au fost apoi spălate şi resuspendate în tampon Tirode (137 mM NaCl, 3,7 mM KCl, 0,5 mM MgCl, 11 mM glucoză, 4 mM Hepes, şi 1,2 mM CaCl2, pH 7,4). Celulele au fost ţinute timp de 60 min la 37°C înainte de a iniţia experimentele, şi au fost utilizate la 5 ore de la izolare. Preparările celulelor au fost utilizate numai dacă celulele au trecut mai întâi criteriile QC prin demonstrarea unui răspuns contractil la tratamentul standard (>150% din bază) şi cu izoproterenol
(ISO; > 250% din bază). Suplimentar, numai celulele a căror contractilitate de bază a fost între 3 şi 8% au fost utilizate în experimentele ulterioare cu compuşi.
(ii) EXPERIMENTE DE CONTRACTILITATE CU MIOCITE VENTRICULARE ADULTE. Alicotele miocitelor din tamponul Tirode au fost plasate în camere de perfuzie (seria 20 RC-
27NE; Warner Instruments) complete cu platforme de încălzire. Miocitele au fost lăsate să se ataşeze, camerele au fost încălzite la 37°C, şi celulele au fost perfuzate cu tampon Tirode la 37°C. Miocitele au fost stimulate în câmp la 1 Hz cu electrozi de platină (20% peste prag). Numai celulele care au avut striaţii clare şi au fost în repaus înainte de stimulare au fost utilizate pentru experimentele de contractilitate. Pentru a determina contractilitatea de bază, miocitele au fost analizate imagistic printrun obiectiv 40x. Utilizând o cameră a dispozitivului cuplată la sarcină cu viteză a cadrului variabilă (60240 Hz), imaginile au fost digitizate şi afişate pe un ecran de calculator la o viteză de eşantionare de
240 Hz (IonOptix Milton, MA). Odată ce contracţia celulei a fost stabilă în timp, compuşii testaţi (0,01 - 15 µM) au fost perfuzaţi în camere pe miocite timp de 5 minute. Contractilitatea miocitelor şi contracţia şi relaxarea velocitelor au fost apoi înregistrate utilizând detecţia marginală.
(iii) ANALIZA CONTRACTILITĂŢII.
Cinci sau mai multe miocite individuale au fost testate pe compus de la două sau mai multe preparări diferite de miocite. Pentru fiecare celulă, au fost mediate şi comparate douăzeci sau mai multe tranzienţe de contractilitate de bază (definite ca 1 min înainte de perfuzia compusului) şi după adăugarea compusului (definită ca 5 min după începerea perfuziei compusului). Aceste tranzienţe medii au fost analizate utilizând software-ul lonWizard (lonOptix) pentru a determina modificările în lungimea diastolică şi scurtarea fracţională. Scurtarea fracţională a fost calculată ca: ((lungimea de repaus - lungimea la contracţia de vârf) împărţită la lungimea de repaus). Modificarea procentuală în scurtarea fracţională faţă de caloarea iniţială a fost calculată ca: ((scurtare fracţională post-doză / scurtare fracţională de bază)* 100). Reducerea procentuală în scurtarea fracţională faţă de valoarea iniţială a fost calculată ca: (100 - modificarea procentuală în scurtarea fracţională faţă de valoarea iniţială). Contracţia maximă şi vitezele de relaxare (um/sec) au fost de asemenea determinate. Rezultatele de la celulele individuale sunt mediate şi s-a calculat SEM.
Efectul compuşilor asupra scurtării fracţionale (FS) a miocitelor este prezentat în Tabelul B. Tabelul B
Nr. compus Concentraţie (µM) %FS (% reducere faţă de valoarea iniţială) ± SEM # celule testate 5 10 73,2±7,1 5 31 10 23,3±18,9 15 82 10 89,6±-5,7 5 100 5 54,7±-9,8 5 116 10 72,5±-9,5 8 124 10 84,6±-9,8 6 142 5 67,8±-5,4 5 184 5 67,4±-5,8 5 474 10 75,2±-3,7 5 542 10 68,4 ±-8,5 5 %FS = Media fiecărei celule (înălţimea procentuală a vârfului post valoarea iniţială/ înălţimea procentuală a vârfului pre valoarea iniţială) x 100
Exemplul biologic B-3
Evaluarea ecocardiografică a efectului farmacodinamic acut a contractilităţii cardiace la şobolani.
Evaluarea funcţionării cardiace in vivo prin ecocardiografie a fost efectuată pe şobolanii Sprague Dawley masculi sub anestezie cu izofluran (1-3%). Imaginile 2-D în mod M ale ventriculului stâng au fost obţinute în vederea parasternală a axei longitudinale înainte, în timpul, şi după administrarea compuşilor prin perfuzie IV continuă sau gavaj oral. Scurtarea fracţională in vivo a fost determinată prin analiză imagistică în mod M cu următoarele calcule: ((diametru diastolic final - diametru sistolic final)/ diametru diastolic final x 100). Pentru experimentele de perfuzie IV continuă, au fost luate trei imagini pre-doză în mod M la momentul iniţial la intervale de 1 minut înainte de perfuzia compusului. Compuşii au fost formulaţi în 50% propilen glicol (PG): 16% captisol: 10% dimetilacetamidă (DMA) şi livraţi printr-un cateter în vena jugulară la viteza de 1 mL/kg/h. În timpul perfuziei, imaginile în mod M au fost luate la intervale de 5 minute. Perfuzia a fost oprită când scurtarea fracţională a atins o reducere de până la 60% faţă de valoarea iniţială. Probele de sânge au fost luate pentru a determina concentraţia în plasmă a compuşilor. Datele au fost raportate ca o valoare IC50 estimată, care este concentraţia la care scurtarea fracţională este 50% din contractilitatea pre-doză la momentul iniţial. Rezultatele IC50 sunt rezumate în Tabelul C.
Tabelul C
Nr. compus IC50 (medie ± S.D., µM) 124 0,7 ± 0,02 141 1,5 ± 0,05 144 3,4 ± 0,12 142 2,7 ± 0,12 238 5,7 ± 0,31 184 7,2 ± 0,20 183 1,2 ± 0,02 253 1,7 ± 0,08 304 1,7 ± 0,06 222 1,1 ± 0,03 236 11,4 ± 0,6 211 5,4 ± 0,25 365 4,6 ± 0,17 387 2,4 ± 0,08 100 8,1 ± 0,26 420 2,1 ± 0,05 388 5,4 ± 0,10 434 9,3 ± 0,15 433 4,3 ± 0,11 158 1,1 ± 0,03 538 10,9 ± 0,37
Pentru studiile de dozare orală, au fost luate trei imagini în mod M pre-doză la momentul iniţial la intervale de 1 minut înainte de administrarea compusului. Compuşii au fost formulaţi într-o suspensie de 0,5% hidroxipropil metilceluloză 2910 (HPMC 2910): 0,1% Tween 80 şi livraţi ca doză unică (5 mL/kg) prin gavaj oral. Şobolanii au fost anesteziaţi uşor pentru măsurătorile ecocardiografice în mod M la momentele selectate de timp pe o perioada de 24 de ore. Au fost evaluate diferite niveluri de dozare pentru fiecare compus. Efectul compusului asupra scurtării fracţionale cardiace la cea mai mare doză evaluată este prezentat în Tabelul D ca reducere procentuală a scurtării fracţionale la momentul iniţial (=100%).
Tabelul D
Nr. compus Doză (mg/kg) FS (% reducere faţă de valoarea iniţială) la 1-2 ore post doză (medie ± S.D.) FS (% reducere faţă de valoarea iniţială) la 4 ore post doză (medie ± S.D.) 238 2 52 ± 10 59 ± 6 183 2 42 ± 16 15 ± 13 184 2 43 ± 9 31 ± 9 253 6 56 ± 9 33 ± 7 142 6 40 ± 9 18 ± 11 Nr. compus Doză (mg/kg) FS (% reducere faţă de valoarea iniţială) la 1-2 ore post doză (medie ± S.D.) FS (% reducere faţă de valoarea iniţială) la 4 ore post doză (medie ± S.D.) 100 6 60 ± 4 40 ± 3 387 6 59 ± 24 50 ± 18 82 10 65 ± 6 55 ± 8 474 6 64 ± 8 27 ± 6 542 4,5 71 ± 1 54 ± 7 489 6 65 ± 6 35 ± 6 565 8 55 ± 13 43 ± 13 577 4 67 ± 6 34 ± 11 589 6 73 ± 12 46 ± 3 617 6 64 ± 4 37 ± 7 664 6 65 ± 4 38 ± 5 697 10 70 ± 2 45 ± 3 709 8 68 ± 2 31 ± 3 727 8 63 ± 1 33 ± 1
Simultan cu măsurătorile ecocardiografice, s-au luat probe de sânge pentru a determina concentraţia corespunzătoare a compusului în plasmă. Datele din Tabelul E rezumă valorile IC50 şi IC10 estimate, care reprezintă concentraţia la care surtarea fracţională este 50% şi 10% din contractilitatea pre-doză la momentul iniţial, respectiv.
Tabelul E
Nr. compus IC50 (µM) IC10 (µM) 238 4,9 0,9 183 0,9 0,2 184 7,9 0,8 253 1,3 0,3 142 2,9 0,7 100 9,1 2,3 387 1,6 0,4 82 4,9 1,5 474 1,4 0,2 542 3,5 0,9 489 2,4 0,7 565 37 11 577 0,7 0,1 589 1,6 0,3 617 1,2 0,3 664 3,3 1,2 Nr. compus IC50 (µM) IC10 (µM) 697 8,3 3,3 709 4,3 1,5 727 4,7 1,2
Exemplul biologic B-4
Evaluarea ecocardiografică longitudinală a modelului de HCM pe şoarece
Evaluarea în timp a funcţionării cardiace in vivo prin ecocardiografie a fost efectuată utilizând un model raportat anterior pe şoarece al cardiomiopatiei hipertrofice familiale, care a fost generat printr-o mutaţie arginină la glutamină la reziduul 403 (R403Q) al genei lanţului greu de miozină cardiacă alfa (MHC) (Geisterfer-Lowrance şi colab., Science. Mai 1996 3;272(5262):731-4). Disfuncţia cardiacă, fibroza, şi măsurarea hipertrofiei cardiace (incluzând grosimea peretelui ventricular) cresc cu vârsta la acest model pe şoarece (Geisterfer-Lowrance, mai sus; Jiang şi colab., Science. 2013, 342(6154):1114).
Şoarecii R403Q au primit vehicul sau Compusul 142 formulat în mâncare timp de 24 de săptămâni. Măsurătorile ecocardiografice longitudinale au fost efectuate la fiecare 4 săptămâni. Măsurătorile ecocardiografice au fost luate de la şoareci sub anestezie cu izofluran (1-3%). Imaginile 2-D în mod M ale ventriculului stâng au fost obţinute în vederea axei scurte. Scurtarea fracţională in vivo a fost determinată prin analiza imagistică în mod M cu următoarele calcule: ((diametrul diastolic final - diametrul sistolic final)/ diametrul diastolic final x 100). Tratament cu Compusul 142 a atenuat creşterea grosimii peretelui posterior septal şi al ventriculului stâng care au fost observate cu vârsta la şoarecii R403Q netrataţi.
Exemplul biologic B-5
Reducerea fibrozei la un model pe şobolan al hipertrofiei cardiace
Evaluarea reducerii fibrozei a fost efectuată utilizând şobolani sensibili la sare Dahl (DSS), un model de insuficienţă cardiacă cu fracţiune de ejecţie conservată indusă de hipertensiune pe şobolani, raportat anterior (Fillmore şi colab., Mol Med. 2018, 24(1):3; Dahl şi colab., J Exp Med. 1962, 115:1173-90). Şobolanii DSS alimentaţi cu o dietă bogată în sare demonstrează disfuncţie cardiovasculară progresivă, incluzând presiune sanguină sistolică crescută, disfuncţia diastolică, hipertrofia cardiacă, şi fibroza cardiacă (Fillmore, mai sus; Dahl, mai sus, Sakata şi colab., J Am Coll Cardiol. 2001 Jan;37(1):293-9; Kim-Mitsuiama şi colab., Hipertens Res. Oct. 2004;27(10):771-9).
Şobolanii DSS au primit vehicul sau Compusul 142 formulat în măncare bogată sau săracă în sare timp de 6 săptămâni. Mostrele de ţesut cardiac perivascular şi interstiţial au fost analizate imagistic şi testate pentru fibroza cardiacă %. Tratamentul cu Compusul 142 a atenuat creşterea fibrozei la şobolanii DSS alimentaţi cu o dietă bogată în sare.
În timp ce descrierea scrisă anterioară a compuşilor, utilizărilor, şi metodelor descrise aici permite cuiva având calificare obişnuită să realizeze şi să utilizeze compuşii, utilizările, şi metodele descrise aici, cei având calificare obişnuită vor înţelege şi aprecia existenţa variaţiilor, şi combinaţiilor realizărilor specifice, metodelor, şi exemplelor de aici. Compuşii, utilizările, şi metodele furnizate aici ar trebui prin urmare să nu fie limitate de realizările, metodele sau exemplele descrise mai sus, ci mai degrabă să cuprindă toate realizările şi metodele în domeniul compuşilor, utilizărilor, şi metodelor definite în revendicări.

Claims (30)

1. Un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia: în care: G1 este -CR4R5-; G2 este o legătură; G3 este -CR8- sau -N-; R1, R3, R4, R5, şi R8 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-C6, halo, sau hidroxil; R2 este H, alchil C2-C6, halo, sau hidroxil; Z este selectat din grupul constând dintr-o legătură, alchil C1-C6, -O-,-RxO-, şi - ORi-; A este selectat din grupul constând din fenil nesubstituit, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10; fiecare R10 este selectat în mod independent din grupul constând din -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R10 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din -OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3; B este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil substituit sau nesubstituit, heteroaril substituit sau nesubstituit, cicloalchil substituit sau nesubstituit, aril substituit sau nesubstituit, alchil C1-C6 nesubstituit, alchil C1-C6 substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R12, alchenil C2-C6 substituit sau nesubstituit, alchinil C2-C6 substituit sau nesubstituit, halo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, - C(O)Rg, -C(O)ORh, şi -C(O)NRiRj; fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6; şi Rx şi Ri sunt fiecare alchil C1-C6, în care atunci când A este fenil nesubstituit, radicalul -Z-B nu este - OC(CH3)3 sau 1-etil-3-hidroxi-1,5dihidro-2H-pirol-2-onil.
2. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (If):
3. Compusul conform revendicării 1 sau revendicării 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1, R2, R3, R4, R5, şi R8 sunt fiecare H.
4. Compusul conform revendicării 1 sau revendicării 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care G1 este -CH2-.
5. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care G3 este -CR8-, de exemplu, în care G3 este -CH-.
6. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1, 2, 4, sau 5, în care R1, R2, şi R3 sunt fiecare H.
7. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Z este o legătură.
8. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Z este -O-.
9. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 8, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care A este selectat dintre (a) grupul constând din pirazolil, oxazolil, oxadiazolil, izoxazolil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, pirimidinil, piridinil, pirazinil, piridazinil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul \tabsau \tabmai \tabmulţi \tabsubstituenţi \tabR10, \tabşi \tabfenil \tabnesubstituit, în care opţional A este oxadiazolil sau izoxazolil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10, sau (b) grupul constând din:
dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R10, şi
10. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 9, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care (a) A este oxadiazolil, care este nesubstituit sau substituit cu un substituent selectat din grupul constând din metil, metil substituit cu -OCH3, -OH, sau - OC(O)CH3, etil, etil substituit cu OCH3, -OH, sau -OC(O)CH3, izopropil, izopropil substituit cu -OCH3, -OH, sau -OC(O)CH3, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, oxetanil, şi -C(O)OCH3, sau (b) A este oxadiazolil, care este nesubstituit sau substituit cu un substituent selectat din grupul constând din metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, şi ciclobutil.
11. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 9, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care (a) A este izoxazolil, care este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din metil, etil, şi difluorometil, sau (b) A este izoxazolil, care este nesubstituit sau substituit cu un substituent selectat din grupul constând din metil, etil, şi difluorometil.
12. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 9, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care A este selectat din grupul constând din:
în care fiecare R13 este selectat în mod independent din grupul constând din H, -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciclopropil, ciclobutil, şi oxetanil, în care fiecare metil, etil şi izopropil al lui R13 este în mod independent nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din - OCH3, -OH, şi -OC(O)CH3.
13. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 12, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care B este selectat din grupul constând din (a) R, alchil C1-C6, cicloalchil, aril, heterocicloalchil, şi heteroaril, în care alchilul C1-C6, cicloalchilul, arilul, heterocicloalchilul, sau heteroarilul lui B este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, C(O)ORp, şi -C(O)NRqRr; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6, sau (b) alchil C1-C4, cicloalchil C3-C5, aril cu 6 până la 10 membri, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N sau de O inelar, heteroaril monociclic cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, şi heteroaril biciclic cu 8 sau cu 9 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, dintre care fiecare este substituit sau nesubstituit, sau (c) alchil C1-C4, cicloalchil C3-C5, aril cu 6 până la 10 membri, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N sau de O inelar, heteroaril monociclic cu 5 sau cu 6 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, sau heteroaril biciclic cu 8 sau cu 9 membri cuprinzând cel puţin un atom de N inelar, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, C(O)ORp, şi -C(O)NR4Rr, şi în care fiecare alchil C1-C6 al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu -ORb; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6, sau (d) metil, etil, izopropil, izobutil, terţ-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil, indanil, azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil şi benzoimidazolil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, aril, alchil C1-C6, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, -C(O)Rn, C(O)ORp, şi -C(O)NRqRr, şi în care fiecare alchil C1-C6 al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu -ORb; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
14. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 13, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din metil, etil, izopropil, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil, oxo, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, - Cl, oxetanil, oxadiazolil, şi azetidinil, în care fiecare oxadiazolil şi azetidinil al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din etil, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -C(O)OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2, şi -OCH3, şi în care fiecare metil, etil, şi izopropil al lui R11 este nesubstituit sau substituit cu -OH.
15. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 12, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care (a) B este metil, pirazolil, oxazolil, tetrazolil, izoxazolil, tiazolil, imidazolil, sau piridinil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, halo, alchil C1-C6, alchil C1-C6 substituit cu unul sau doi substituenţi R12, cicloalchil, cicloalchil substituit cu unul sau doi substituenţi R12, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, -C(O)Rg, - C(O)ORb, şi -C(O)NRiRj; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf, Rg, Rh, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6, sau (b) B este selectat din grupul constând din :
dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, halo, alchil C1-C6, alchil C1-C6 substituit cu unul sau doi substituenţi R12, cicloalchil, cicloalchil substituit cu unul sau doi substituenţi R12, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, şi -NReRf; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, -C(O)Rg, - C(O)ORh, şi -C(O)NRiRj; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, şi Rf, Rg, Rh, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6.
16. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 12, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care B este pirazolil, oxazolil, tetrazolil, izoxazolil, tiazolil, imidazolil, sau piridinil, dintre care fiecare este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi R11; fiecare R11 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, halo, alchil C1-C6, alchil C1-C6 substituit cu unul sau doi substituenţi R12, cicloalchil, cicloalchil substituit cu unul sau doi substituenţi R12, fluoroalchil, -ORb, oxo, şi - NReRf; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, şi - C(O)NRiRj; şi fiecare Rb, Re, Rf, şi Rj este în mod independent H sau alchil C1-C6, în care opţional Rb este H.
17. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 12, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care B este selectat din grupul constând din:
în care fiecare R14 este selectat în mod independent din grupul constând din heterocicloalchil, heteroaril, cicloalchil, cicloalchil substituit cu unul sau doi substituenţi R12, aril, alchil C1-C6, alchil C1C6 substituit cu unul sau doi substituenţi R12, halo, fluoroalchil, -ORb, -C(O)Rc, - C(O)ORd, oxo, şi NReRf, în care fiecare heterocicloalchil şi heteroaril al lui R14 este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din alchil C1-C6, - C(O)Rn, -C(O)ORp, şi C(O)NRqRr; fiecare R12 este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -ORb, -C(O)Rg, - C(O)ORb, şi -C(O)NRiRj; şi fiecare Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, şi Rj, Rn, Rp, Rq, şi Rr este în mod independent H sau alchil C1-C6.
18. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este selectat din grupul constând din
Nr. comp. Structură Nume 1 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2,2-difluoroacetamidă
Nr. comp. Structură Nume 2 N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)benzamidă 3 2-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izonicotinamidă 4 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)benzamidă 5 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilizonicotinamidă 6 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamidă 7 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 8 2-cloro-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)tiazol-5-carboxamidă 9 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metiloxazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 10 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metiltiazol-5-carboxamidă 11 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)tiazol-5-carboxamidă 12 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metiloxazol-5-carboxamidă 16 (5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)carbamat de terţ-butil 17 N-(3-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-7-il)benzamidă 19 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamidă 20 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-etil-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă 21 4-ciclopropil-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)oxazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 22 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2,5-dimetiloxazol-4-carboxamidă 23 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-6-metilpirazin-2-carboxamidă 24 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2,6-dimetilizonicotinamidă 25 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-etil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 26 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilpirimidin-4-carboxamidă 27 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 28 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 29 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 30 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamidă 31 (R)-2-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izonicotinamidă 32 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilizonicotinamidă 33 2-amino-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izonicotinamidă 34 3-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izoxazol-5-carboxamidă 35 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 36 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 37 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-6-metilpiridazin-4-carboxamidă 38 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metilpirazin-2-carboxamidă 39 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilnicotinamidă 40 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 41 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3,5 -dimetilpirazin-2-carboxamidă 42 N-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-7-il)benzamidă 43 2-hidroxi-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izonicotinamidă 44 2-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 45 1,2-dimetil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamidă 46 5-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izoxazol-4-carboxamidă 47 1,3-dimetil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 48 (R)-2-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)oxazol-5-carboxamidă 49 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 50 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 51 4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)oxazol-5-carboxamidă 52 4-ciclopropil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)oxazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 53 2,4-dimetil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)oxazol-5-carboxamidă 54 1,5-dimetil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 55 1,3-dimetil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 56 1-etil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 57 N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-carboxamidă 58 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metilpicolinamidă 59 3-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)picolinamidă 60 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metiltiazol-2-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 61 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carboxamidă 63 4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)tiazol-2-carboxamidă 64 2-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2H-tetrazol-5-carboxamidă 65 1-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 66 (R)-1-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 67 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metilpicolinamidă 68 4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)picolinamidă 69 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 70 3-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 71 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 72 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-5-metilizoxazol-4-carboxamidă 73 N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 74 (3-(1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamido)-2,3-dihidro-1Hinden-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)macetat de etil 75 N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 76 N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 77 (1S)-1-(3-(1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamido)-2,3dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)acetat de etil 78 3-(1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamido)-2,3-dihidro-1Hinden-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilat de metil 79 N-(5-(5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 80 N-(5-(5-((S)-1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 81 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 82 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 83 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-1,2,3 -triazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 84 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă 87 5-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă 88 4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izoxazol-5-carboxamidă 89 3-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izoxazol-4-carboxamidă 90 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 91 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 92 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 93 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 94 N-(3-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-7-il)benzamidă 95 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-hidroxiizonicotinamidă 99 2-amino-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)izonicotinamidă 100 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1 -il)-2-metiloxazol-5-carboxamidă 101 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamidă 102 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metilizoxazol-5-carboxamidă 103 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 104 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metilizoxazol-3-carboxamidă 105 4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izoxazol-3-carboxamidă 106 (R)-1,3-dimetil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 107 (R)-1-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 108 N-(3-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridin-7-il)-2-metilizonicotinamidă 111 (R)-1,3-dimetil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 112 (R)-2,4-dimetil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)oxazol-5-carboxamidă 113 (R)-4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izoxazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 114 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă 115 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă 116 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă 117 (R)-4-metil-N-(5-(5-(oxetan-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)izoxazol-5-carboxamidă 118 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil- 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 119 1-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 120 1-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamidă 125 (R)-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 126 N-((R)-5-(5-((S)-1-metoxietil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro1H-inden-1-il)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă 127 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamidă 128 3-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamidă 129 N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3- metilizoxazol-4-carboxamidă 130 2-metil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izonicotinamidă 131 (R)-2-metil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izonicotinamidă 132 N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilizonicotinamidă 133 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilizonicotinamidă
Nr. comp. Structură Nume 134 2-metil-N-(5-(2-metiloxazol-5 \tab-il)-2,3- \tabdihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 135 (R)-2-metil-N-(5-(2-metiloxazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 136 (R)-2-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2H-tetrazol-5-carboxamidă 137 2-metil-N-(5-(5-metilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 138 (R)-2-metil-N-(5-(5-metilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 139 (R)-2-metil-N-(5-(5-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 140 2-metil-N-(5-(5-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 141 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 142 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 143 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 144 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 145 2-metil-N-(5-(2-metiloxazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 146 (R)-2-metil-N-(5-(2-metiloxazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 147 (R)-2-metil-N-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izonicotinamidă 148 2-metil-N-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 149 (S)-2-metil-N-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izonicotinamidă
Nr. comp. Structură Nume 150 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 151 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 152 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 153 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 154 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 164 (R)-4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 165 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 168 N-(5-(5-(difluorometil)izoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)2-metilizonicotinamidă
Nr. comp. Structură Nume 169 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)izoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-2-metilizonicotinamidă 170 N-(5-(3-(difluorometil)izoxazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)2-metilizonicotinamidă 171 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)izoxazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-2-metilizonicotinamidă 172 (R)-2-metil-N-(5-(4-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 173 2-metil-N-(5-(4-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)izonicotinamidă 174 1-metil-N-((1R)-5-(5-(oxetan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 175 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 176 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilizonicotinamidă
Nr. comp. Structură Nume 177 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metiloxazol-5-carboxamidă 178 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 179 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamidă 180 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamidă 181 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 182 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 183 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 184 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 185 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 186 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 189 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-tetrazol-5-carboxamidă 194 (R)-1,3-dimetil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 201 (R)-1,3-dimetil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 202 (R)-2-metil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)oxazol-5-carboxamidă 203 (R)-2-metil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2H-tetrazol-5-carboxamidă 204 (R)-1-metil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 213 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamidă 214 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 215 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metiloxazol-5-carboxamidă 216 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 217 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 240 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 241 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 252 (R)-2-metil-N-(5-(5-metilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-2H-tetrazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 253 (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil- 2H-tetrazol-5-carboxamidă 254 (R)-N-(5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 255 (R)-N-(5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 256 (R)-N-(5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 257 (R)-N-(5-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 258 (R)-N-(5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 259 (R)-N-(5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 260 (R)-N-(5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 261 (R)-N-(5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 263 (R)-1-metil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 264 (R)-1,5-dimetil-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 276 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 277 (R)-N-(5-(3-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamidă 278 (R)-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de etil 279 (R)-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de izopropil 280 (R)-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de izobutil 281 (R)-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de ciclobutil
Nr. comp. Structură Nume 282 R)-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de metil 283 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)propionamidă 284 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)izobutiramidă 285 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metoxiacetamidă 286 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)acetamidă 287 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)ciclopentancarboxamidă 288 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)oxetane-3-carboxamidă 290 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamidă 291 (R)-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de azetidin-3-il
Nr. comp. Structură Nume 293 N-((R)-5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)tetrahidrofuran-2-carboxamidă 294 N-((R)-5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)tetrahidrofuran-3-carboxamidă 300 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)pirolidin-1-carboxamidă 301 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)morfolină-4-carboxamidă 302 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamidă 303 (R)-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de metil 304 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de metil 305 (R)-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de metil 306 (R)-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de metil
Nr. comp. Structură Nume 307 (R)-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)carbamat de metil 309 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)ciclobutanecarboxamidă 310 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)ciclopropancarboxamidă 315 (R)-N-((R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-4-oxoazetidin-2-carboxamidă 316 (S)-N-((R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-oxoazetidin-2-carboxamidă 317 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-en1-il)propionamidă 318 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)ciclopropancarboxamidă 319 (R)-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de ciclobutil 320 (R)-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de izobutil 321 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de ciclobutil
Nr. comp. Structură Nume 322 R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de izobutil 323 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de ciclopropilmetil 324 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de 2-metoxietil 325 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de ciclopentil 326 (R)-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de ciclopropilmetil 327 (R)-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de 2-metoxietil 328 (R)-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de ciclopentil 329 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metilciclopropan-1-carboxamidă 330 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metilciclopropan-1-carboxamidă 331 (R)-1-acetil-N-((R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)azetidin-2-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 332 (S)-1-acetil-N-((R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)azetidin-2-carboxamidă 333 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de 2,2-difluoroetil 334 (R)-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de 2,2-difluoroetil 335 (R)-N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-5-oxopirolidin-2-carboxamidă 336 (R)-N-((R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-5-oxopirolidin-2-carboxamidă 337 (S)-N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-5-oxopirolidin-2-carboxamidă 338 (S)-N-((R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-5-oxopirolidin-2-carboxamidă 345 (R)-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamat de metil 350 (R)-(5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamat de metil
Nr. comp. Structură Nume 351 (R)-N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-2-oxopiperidin-4-carboxamidă 352 N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)1-metil-6-oxopiperidin-3-carboxamidă 353 N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)1-metilpiperidin-2-carboxamidă 354 N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)6-oxopiperidin-2-carboxamidă 355 (S)-N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-2-oxopiperidin-4-carboxamidă 356 (R)-N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)morfolină-3-carboxamidă 357 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat oxetan-3-il 358 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de oxetan-3-ilmetil 359 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de 2-metoxi-2-metilpropil
Nr. comp. Structură Nume 360 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de (1-acetilazetidin-3-il)metil 361 (R)-3-((((5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamoil)oxi)metil)azetidin-1-carboxilat de metil 362 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de (1-carbamoilazetidin-3-il)metil 363 (R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)carbamat de (1-(metilcarbamoil)azetidin-3-il)metil 366 (R)-1-metil-N-(5-(pirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1Hpirazol-5-carboxamidă 367 (R)-1-metil-N-(5-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1Hpirazol-5-carboxamidă 368 (R)-1-metil-N-(5-(pirazin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1Hpirazol-5-carboxamidă 369 (R)-1-metil-N-(5-(piridazin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1Hpirazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 370 (R)-1-metil-N-(5-(tiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1Hpirazol-5-carboxamidă 371 (R)-1-metil-N-(5-(5-metiltiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1H-pirazol-5-carboxamidă 372 (R)-1-metil-N-(5-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5carboxamidă 375 (R)-1-metil-N-(5-(6-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1H-pirazol-5-carboxamidă 376 (R)-1-metil-N-(5-(5-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1H-pirazol-5-carboxamidă 377 (R)-1-metil-N-(5-(6-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1H-pirazol-5-carboxamidă 378 (R)-1-metil-N-(5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 379 (R)-1-metil-N-(5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 380 (R)-1-metil-N-(5-(4-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1H-pirazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 381 (R)-1-metil-N-(5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 382 (R)-1-metil-N-(5-(6-metilpirazin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1H-pirazol-5-carboxamidă 383 (R)-1-metil-N-(5-(5-metilpiridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 384 (R)-1-metil-N-(5-(6-metilpiridazin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 385 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 2-metiloxazol-5-carboxamidă 386 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 4-metiloxazol-5-carboxamidă 387 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 2-metilizonicotinamidă 388 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metiloxazol-5-carboxamidă 389 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilizonicotinamidă
Nr. comp. Structură Nume 390 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metiloxazol-5-carboxamidă 391 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metiloxazol-5-carboxamidă 392 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilizonicotinamidă 393 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metiloxazol-5-carboxamidă 394 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 395 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)acetamidă 396 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3- metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 397 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 398 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 3-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 399 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 400 (R)-3-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 402 (R)-1-metil-N-(5-(5-metilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 403 (R)-1-metil-N-(5-(5-metilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-5-carboxamidă 404 (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2metilizonicotinamidă 405 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamidă 406 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)acetamidă 407 (R)-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)acetamidă
Nr. comp. Structură Nume 409 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metiloxazol-5-carboxamidă 410 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metiloxazol-5-carboxamidă 411 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 412 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilizonicotinamidă 413 (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamidă 414 (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxamidă 415 (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2metiloxazol-5-carboxamidă 416 (R)-2-metil-N-(5-(5-metilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)oxazol-5-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 417 (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4metiloxazol-5-carboxamidă 418 (R)-4-metil-N-(5-(5-metilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)oxazol-5-carboxamidă 419 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)acetamidă 420 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 431 (R)-N-(5-(5-etilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-metil- 1H-pirazol-4-carboxamidă 432 (R)-5-metil-N-(5-(5-metilizoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 435 (R)-2,2-difluoro-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)acetamidă 436 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 2,2-difluoroacetamidă 437 (R)-2,2-difluoro-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)acetamidă
Nr. comp. Structură Nume 438 (R)-2,2-difluoro-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)acetamidă 439 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2,2-difluoroacetamidă 440 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2,2-difluoroacetamidă 448 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-4-metiloxazol-5-carboxamidă 449 (R)-4-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)oxazol-5-carboxamidă 467 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 2-(metoximetil)oxazol-4-carboxamidă 469 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1H-pirazol-4-carboxamidă 470 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 471 (R)-3-(4-((5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilat de terţ-butil 472 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 473 (R)-2-(4-((5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)acetat de metil 474 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 475 (R)-1-(2-amino-2-oxoetil)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 476 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 477 (R)-1-(1-acetilazetidin-3-il)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 478 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 479 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-(1-(metilcarbamoil)azetidin -3-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 480 (R)-3-(4-((5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilat de metil 481 (R)-1-(1-carbamoilazetidin-3-il)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 484 (R)-1-(azetidin-3-il)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 485 1-(2,3-dihidroxipropil)-N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 486 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 5-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamidă 487 (R)-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 488 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 489 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 490 (R)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 495 N-((1S,2S)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-hidroxi-2,3-dihidro1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamidă 496 N-((1R)-5-(5-(1-hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 497 N-((R)-5-(5-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 498 N-((R)-5-(5-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă 499 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2H-tetrazol-5-carboxamidă 502 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 2H-tetrazol-5-carboxamidă 505 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2H-tetrazol-5-carboxamidă 509 (R)-1-(2-metoxietil)-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 510 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 511 (R)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 512 (R)-1-(2-metoxietil)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 513 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 518 N-((1R)-5-(5-(1-hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamidă 520 (R)-1-(2-hidroxietil)-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 521 (R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 522 (R)-1-(2-hidroxietil)-N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 523 (R)-1-(2-hidroxietil)-N-(5-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 524 (R)-N-(5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 527 (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-vinil-1H-pirazol-4-carboxamidă 528 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 529 (R)-N-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 530 (R)-1-(2,2-dimetoxietil)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă
Nr. comp. Structură Nume 531 acid \tab2-(4-(((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)propanoic 532 acid \tab(R)-2-(4-((5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)acetic 533 N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)1-(1-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamidă 538 N-((R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamidă 539 N-[(1R)-5-(5-etil(1,2,4-oxadiazol-3-il))indanil][1-((2R)-2,3dihidroxipropil)pirazol-4-il]carboxamidă 540 N-[(1R)-5-(5-etil(1,2,4-oxadiazol-3-il))indanil][1-((2S)-2,3dihidroxipropil)pirazol-4-il]carboxamidă 541 N-[(1R)-5-(5-etil(1,2,4-oxadiazol-3-il))indanil][1-((2S)-2hidroxipropil)pirazol-4-il]carboxamidă Nr. comp. Structură Nume 542 N-[(1R)-5-(5-etil(1,2,4-oxadiazol-3-il))indanil][1-((2R)-2hidroxipropil)pirazol-4-il]carboxamidă 543 1-(3-{(1R)-1-[(1-metilpirazol-4-il)carbonilamino]indan-5il}(1,2,4-oxadiazol-5-il))(1S)acetat de etil 546 N-{(1R)-5-[5-(2-metoxietil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]indanil}(1metilpirazol-4-il)carboxamidă 548 2-(3-{(1R)-1-[(1-metilpirazol-4-il)carbonilamino]indan-5-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)acetat de etil 549 N-{(1R)-5-[5-(hidroxietil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]indanil}(1metilpirazol-4-il)carboxamidă 550 N-{(1R)-5-[5-((1R)-1-hidroxietil)(1,2,4-oxadiazol-3il)]indanil}(1-metilpirazol-4-il)carboxamidă 551 N-{(1R)-5-[5-(metoxietil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]indanil}(1metilpirazol-4-il)carboxamidă; şi 552 N-{(1R)-5-[5-(2-hidroxietil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]indanil}(1metilpirazol-4-il)carboxamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
19. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
20. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
21. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 până la 20, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
22. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-20, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 21 pentru utilizare într-o metodă de tratare a bolii de inimă la un subiect care are nevoie de aceasta.
23. Compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 22, în care (a) boala de inimă este selectată din grupul constând din disfuncţie diastolică, cardiomiopatie restrictivă primară sau secundară, infarct miocardic şi angină pectorală, obstrucţie a tractului de evacuare ventricular stâng, boală cardiacă hipertensivă, boală cardiacă congenitală, ischemie cardiacă, boală coronariană, boală cardiacă diabetică, insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă dreaptă, sindrom cardiorenal, şi cardiomiopatie infiltrativă, sau (b) boala de inimă este, sau este legată de una sau mai multe afecţiuni selectate din grupul constând din senescenţă cardiacă, disfuncţie diastolică din cauza îmbătrânirii, hipertrofie ventriculară stângă şi remodelare ventriculară stângă concentrică.
24. Compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 22, în care boala de inimă este cardiomiopatie hipertrofică (HCM), în care opţional HCM este obstructivă sau neobstructivă, sau este asociată cu o mutaţie sarcomerică şi/sau nesarcomerică.
25. Compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 22, în care boala de inimă este insuficienţă cardiacă cu fracţiune de ejecţie conservată (HFpEF).
26. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-20, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 21 pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau afecţiuni la un subiect care are nevoie de aceasta, în care boala sau afecţiunea este asociată cu cavitatea ventriculară stângă mică, obliterarea cavităţii, contractare ventriculară stângă hiperdinamică, ischemie miocardică, sau fibroză cardiacă.
27. O compoziţie farmaceutică cuprinzând compusul în conformitate cu revendicarea 20, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
28. Compusul conform revendicării 20, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 27 pentru utilizare într-o metodă de tratare a bolii de inimă la un subiect care are nevoie de aceasta.
29. Compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 28, în care boala de inimă este cardiomiopatie hipertrofică (HCM).
30. Compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 28, în care boala de inimă este insuficienţă cardiacă cu fracţiune de ejecţie conservată (HFpEF).
MDE20201196T 2018-01-19 2019-01-18 Analogi de dihidrobenzofuran și inden în calitate de inhibitori ai sarcomerului cardiac MD3740481T3 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862619643P 2018-01-19 2018-01-19
US201862745724P 2018-10-15 2018-10-15
PCT/US2019/014344 WO2019144041A1 (en) 2018-01-19 2019-01-18 Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MD3740481T2 true MD3740481T2 (ro) 2024-12-31
MD3740481T3 MD3740481T3 (ro) 2025-06-30

Family

ID=65324663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20201196T MD3740481T3 (ro) 2018-01-19 2019-01-18 Analogi de dihidrobenzofuran și inden în calitate de inhibitori ai sarcomerului cardiac

Country Status (32)

Country Link
US (4) US10836755B2 (ro)
EP (2) EP4491622A3 (ro)
JP (3) JP7401439B2 (ro)
KR (1) KR102797441B1 (ro)
CN (3) CN117924208A (ro)
AU (2) AU2019208331C1 (ro)
BR (1) BR112020014428A2 (ro)
CA (2) CA3252332A1 (ro)
CL (2) CL2020001871A1 (ro)
CO (1) CO2020009225A2 (ro)
DK (1) DK3740481T5 (ro)
EC (1) ECSP20044709A (ro)
ES (1) ES2986630T3 (ro)
FI (1) FI3740481T3 (ro)
HR (1) HRP20241014T2 (ro)
HU (1) HUE067913T2 (ro)
IL (1) IL276094B2 (ro)
LT (1) LT3740481T (ro)
MA (1) MA51620B1 (ro)
MD (1) MD3740481T3 (ro)
MX (2) MX2020007532A (ro)
MY (1) MY203855A (ro)
PH (1) PH12020551090A1 (ro)
PL (1) PL3740481T3 (ro)
PT (1) PT3740481T (ro)
RS (1) RS66042B9 (ro)
SG (1) SG11202006296YA (ro)
SI (1) SI3740481T1 (ro)
SM (1) SMT202400329T1 (ro)
TW (2) TWI835770B (ro)
UY (1) UY38057A (ro)
WO (1) WO2019144041A1 (ro)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI835770B (zh) 2018-01-19 2024-03-21 美商胞質動力學公司 心肌節抑制劑
US12187712B2 (en) 2018-06-26 2025-01-07 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7438148B2 (ja) * 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
EP3843842A1 (en) 2018-08-31 2021-07-07 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
CN114206335B (zh) * 2019-05-03 2025-03-11 普拉克西斯精密药物股份有限公司 Kcnt1抑制剂和使用方法
KR20220082803A (ko) * 2019-07-17 2022-06-17 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 (r)-n-(5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1h-인덴-1-일)-2-메틸-2h-테트라졸-5-카르복사미드의 다형체들
KR20220082804A (ko) * 2019-07-17 2022-06-17 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 심장 근섬유분절 억제제 경구 제제들
DK3999180T3 (da) * 2019-07-17 2024-05-21 Cytokinetics Inc Polymorfer af (R)-N-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1 -methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid
CA3190060A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 MyoKardia, Inc. Methods of treatment with myosin modulator
CN112094253B (zh) * 2020-09-10 2023-01-10 株式会社大熊制药 用于制备sglt抑制剂中间体的合成方法
EP4301760A1 (en) 2021-03-04 2024-01-10 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
PL4370116T3 (pl) 2021-07-16 2025-04-28 Cytokinetics, Inc. Schematy dawkowania afikamtenu do leczenia obturacyjnej kardiomiopatii przerostowej
MX2024001294A (es) 2021-08-03 2024-02-13 Cytokinetics Inc Proceso para la preparacion de aficamten.
US20250288586A1 (en) 2022-04-26 2025-09-18 MyoKardia, Inc. Methods of Administering Myosin Inhibitors
KR20250050043A (ko) 2022-07-20 2025-04-14 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 비폐쇄성 비대심근병증 치료 방법
KR20250056200A (ko) 2022-08-04 2025-04-25 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 폐쇄성 비대심장근육병증 치료 방법
EP4573080A1 (en) 2022-08-18 2025-06-25 Cytokinetics, Inc. Indane and coumaran derivatives as fast skeletal muscle myosin inhibitors
WO2024134498A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of aficamten and process for preparation thereof
CN115894361A (zh) * 2022-12-28 2023-04-04 上海合全药业股份有限公司 一种钯催化合成1-乙酰基-6-氰基-四氢喹啉的方法
CN120712262A (zh) * 2023-03-02 2025-09-26 苏州科睿思制药有限公司 Aficamten的共晶及其制备方法和用途
WO2025096779A2 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Bristol Myers Squibb Company Methods of treatment with a myosin inhibitor using protein levels
WO2025175141A1 (en) * 2024-02-16 2025-08-21 Cytokinetics, Incorporated Fast skeletal muscle myosin inhibitors
US20250295639A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart diseases

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633499A (en) 1899-06-29 1899-09-19 Oil Well Supply Co Coupling for pipes, tubes, or casings.
AU707748B2 (en) 1994-03-25 1999-07-22 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US5919785A (en) 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP1503986B1 (en) 2001-12-21 2015-09-30 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
WO2003059265A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
KR20050100615A (ko) * 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
WO2004064760A2 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Archemix Corp. Aptamer therapeutics useful in ocular pharmacotherapy
ATE524452T1 (de) 2003-03-27 2011-09-15 Cytokinetics Inc Sulfonamide zur behandlung von kongestivem herzversagen, deren zusammensetzungen und verwendungen.
WO2005061467A2 (en) * 2003-06-20 2005-07-07 Amgen Inc. Piperazine derivatives as bradykinin antagonists
CA2570999C (en) * 2004-06-17 2014-01-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US20060173183A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
TW200718692A (en) 2005-04-22 2007-05-16 Wyeth Corp Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
WO2006128184A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Alantos-Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors
EP1959962A2 (en) * 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
SA08290245B1 (ar) 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
US20090192168A1 (en) 2008-01-04 2009-07-30 Alex Muci Compounds, Compositions and Methods
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
WO2010130796A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
US8592426B2 (en) * 2011-01-24 2013-11-26 Hoffmann—La Roche Inc. Aryl-benzocycloalkyl amide derivatives
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
US9493412B2 (en) * 2011-09-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
NZ628910A (en) 2012-01-20 2016-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
US9199945B2 (en) 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
SMT202000071T1 (it) 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
KR102413253B1 (ko) 2013-12-11 2022-06-27 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 종양, 신경 및 면역에서 인간 질환을 치료하는데 유용한 바이아릴 화합물
WO2015142001A2 (ko) 2014-03-21 2015-09-24 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9663516B2 (en) 2014-12-18 2017-05-30 MyoKardia, Inc. Bicyclic-pyrimidinedione compounds
HUE063410T2 (hu) 2015-01-22 2024-01-28 Myokardia Inc 4-Metilszulfonil-szubsztituált piperidin-karbamid-származékok szívrendellenességek, például dilatált kardiomiopátia (DCM) kezelésére
MX2018003845A (es) 2015-10-02 2018-06-18 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbicidas.
CN108430997B (zh) 2015-12-17 2021-06-04 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2017103223A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017190107A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
US11066396B2 (en) 2016-06-23 2021-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
MD3519416T2 (ro) 2016-09-27 2021-09-30 Merck Sharp & Dohme Derivați croman, izocroman și dihidroizobenzofuran ca modulatori alosterici negativi ai mGluR2, compoziții și utilizarea lor
WO2018089433A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2020023442A (ja) 2016-12-19 2020-02-13 住友化学株式会社 オキサジアゾール化合物及び植物病害防除方法
WO2018156883A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment for cancer, sterol homeostasis, and neurological diseases
JP7123956B2 (ja) 2017-02-28 2022-08-23 ヘリオイースト・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド スピロ化合物およびその使用
JP2020529996A (ja) 2017-08-04 2020-10-15 マイオカーディア，インク 肥大型心筋症の治療で使用するためのマバカムテン
TWI835770B (zh) 2018-01-19 2024-03-21 美商胞質動力學公司 心肌節抑制劑
IL277071B2 (en) 2018-03-08 2024-07-01 Incyte Corp AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
JP7438148B2 (ja) 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
US12187712B2 (en) 2018-06-26 2025-01-07 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
MX2021001380A (es) 2018-08-31 2021-05-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de sulfonamida sustituidos con heteroarilo y su uso como agentes terapeuticos.
EP3843842A1 (en) 2018-08-31 2021-07-07 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
KR20220082803A (ko) 2019-07-17 2022-06-17 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 (r)-n-(5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1h-인덴-1-일)-2-메틸-2h-테트라졸-5-카르복사미드의 다형체들
KR20220082804A (ko) 2019-07-17 2022-06-17 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 심장 근섬유분절 억제제 경구 제제들
DK3999180T3 (da) 2019-07-17 2024-05-21 Cytokinetics Inc Polymorfer af (R)-N-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1 -methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid
CA3190060A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 MyoKardia, Inc. Methods of treatment with myosin modulator
EP4301760A1 (en) 2021-03-04 2024-01-10 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
PL4370116T3 (pl) 2021-07-16 2025-04-28 Cytokinetics, Inc. Schematy dawkowania afikamtenu do leczenia obturacyjnej kardiomiopatii przerostowej
MX2024001294A (es) 2021-08-03 2024-02-13 Cytokinetics Inc Proceso para la preparacion de aficamten.
US20250288586A1 (en) 2022-04-26 2025-09-18 MyoKardia, Inc. Methods of Administering Myosin Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MA51620A (fr) 2020-11-25
AU2019208331A1 (en) 2020-07-16
HRP20241014T1 (hr) 2024-11-08
CO2020009225A2 (es) 2020-08-10
KR20200112895A (ko) 2020-10-05
US20250059173A1 (en) 2025-02-20
PT3740481T (pt) 2024-09-13
CA3252332A1 (en) 2025-06-04
CN117924208A (zh) 2024-04-26
JP2025106500A (ja) 2025-07-15
CN111757875A (zh) 2020-10-09
CL2020001871A1 (es) 2020-10-23
MX2020007532A (es) 2020-09-09
ES2986630T3 (es) 2024-11-12
MX2022014312A (es) 2022-12-07
LT3740481T (lt) 2024-08-26
IL276094A (en) 2020-08-31
CA3087283A1 (en) 2019-07-25
US20190256504A1 (en) 2019-08-22
AU2019208331C1 (en) 2024-11-14
EP3740481A1 (en) 2020-11-25
CN117964573A (zh) 2024-05-03
JP7401439B2 (ja) 2023-12-19
TWI898447B (zh) 2025-09-21
TW202436291A (zh) 2024-09-16
ECSP20044709A (es) 2020-10-30
AU2019208331B2 (en) 2024-05-02
TW201940471A (zh) 2019-10-16
EP3740481B1 (en) 2024-06-26
PL3740481T3 (pl) 2024-11-04
RS66042B1 (sr) 2024-11-29
SG11202006296YA (en) 2020-08-28
FI3740481T9 (fi) 2025-05-07
EP4491622A2 (en) 2025-01-15
MD3740481T3 (ro) 2025-06-30
US20210147399A1 (en) 2021-05-20
US12065436B2 (en) 2024-08-20
SMT202400329T1 (it) 2024-09-16
JP2021511331A (ja) 2021-05-06
UY38057A (es) 2019-08-30
SI3740481T1 (sl) 2024-09-30
DK3740481T5 (da) 2025-05-05
MY203855A (en) 2024-07-22
TWI835770B (zh) 2024-03-21
BR112020014428A2 (pt) 2020-12-01
WO2019144041A1 (en) 2019-07-25
HUE067913T2 (hu) 2024-11-28
FI3740481T3 (fi) 2024-07-30
CL2022001091A1 (es) 2023-01-20
EP3740481B9 (en) 2024-10-23
IL276094B2 (en) 2023-08-01
CN111757875B (zh) 2024-01-09
RS66042B9 (sr) 2025-05-30
AU2024204859A1 (en) 2024-08-01
US20230119665A1 (en) 2023-04-20
DK3740481T3 (da) 2024-07-08
KR102797441B1 (ko) 2025-04-22
EP4491622A3 (en) 2025-04-30
HRP20241014T2 (hr) 2025-05-23
US11472796B2 (en) 2022-10-18
MA51620B1 (fr) 2024-10-31
PH12020551090A1 (en) 2021-09-01
JP2023169374A (ja) 2023-11-29
IL276094B1 (en) 2023-04-01
US10836755B2 (en) 2020-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3740481B9 (en) Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
EP3814343B1 (en) Cardiac sarcomere inhibitors
EP3814342B1 (en) Cardiac sarcomere inhibitors
TW202045498A (zh) 作為法尼醇x受體調節劑之經取代雙環化合物
HK40039882A (en) Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
WO2025175141A1 (en) Fast skeletal muscle myosin inhibitors
HK40039882B (zh) 作为心肌节抑制剂的二氢苯并呋喃和茚类似物
EA043133B1 (ru) Аналоги дигидробензофурана и индена в качестве ингибиторов саркомера сердца

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Change/correction in patent specification

Free format text: CHANGE/CORRECTION IN INID