MD3645002T2 - Metode pentru tratarea insuficienței cardiace cu activatori ai sarcomerului cardiac - Google Patents

Metode pentru tratarea insuficienței cardiace cu activatori ai sarcomerului cardiac Download PDF

Info

Publication number
MD3645002T2
MD3645002T2 MDE20200488T MDE20200488T MD3645002T2 MD 3645002 T2 MD3645002 T2 MD 3645002T2 MD E20200488 T MDE20200488 T MD E20200488T MD E20200488 T MDE20200488 T MD E20200488T MD 3645002 T2 MD3645002 T2 MD 3645002T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
subject
dose
csa
initial
weeks
Prior art date
Application number
MDE20200488T
Other languages
English (en)
Inventor
Narimon Honarpour
Fady Malik
Original Assignee
Amgen Inc
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc, Cytokinetics Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MD3645002T2 publication Critical patent/MD3645002T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sunt furnizate aici metode pentru tratarea unui subiect cu insuficienţă cardiacă, cuprinzând administrarea la subiect a unei doze iniţiale dintr-un activator al sarcomerului cardiac (CSA) pe o perioadă iniţială de timp, şi administrarea ulterioară la subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului la sfârşitul perioadei iniţiale de timp.

Description

FUNDAL
Insuficienţa cardiacă (HF) este un sindrom clinic definit printr-un dezechilibru între funcţia cardiacă şi necesităţile metabolice ale corpului. Este o cale finală pentru multe boli care afectează inima (Hilfiker-Kleiner şi colab., 2006). HF afectează peste 26 milioane de oameni din întreaga lume, cu mai mult de 3,5 milioane de oameni nou diagnosticaţi în fiecare an. S-a demonstrat că prevalenţa creşte cu vârsta (López-Sendón, 2011), sugerând că pe măsură ce populaţia îmbătrâneşte, incidenţa HF poate creşte. În Statele Unite (US), mai mult de 5 milioane de oameni, sau aproape 2,0% din populaţie, au HF (Go şi colab., 2013). În Europa, s-a estimat că cel puţin 15 milioane de oameni au HF (Dickstein şi colab., 2008). HF este de obicei clasificată suplimentar ca fracţiune de ejecţie fie „redusă» sau fie „conservată». Rata anuală a mortalităţii pacienţilor cu insuficienţă cardiacă cu fracţiune de ejecţie redusă (HFrEF) în ţările vestice industrializate este de obicei de la 10% până la 25% pe an; totuşi, depinzând de severitatea HF, această rată poate fi scăzută cu până la 5% pe an la pacienţii stabili de clasă I până la II ai Asociaţiei Cardiologice din New York (NYHA) sau crescută până la 75% la pacienţii cu boală NYHA de clasă III până la IV (Mozaffarian şi colab., 2007; Bhatia şi colab., 2006; Levy şi colab., 2006; Solomon şi colab., 2004). Povara HF poate fi de asemenea observată şi în datele de la internarea recurentă în spital. Datele de îngrijire medicală şi datele de la pacienţii asiguraţi comercial au indicat că 12% până la 27% din pacienţii spitalizaţi pentru HF sunt reinternaţi la 30 zile după spitalizarea lor, şi mortalitatea din orice cauză atinge 12% în aceeaşi perioadă (Jencks şi colab., 2009; Mcllvennan şi colab., 2014).
HF este cel mai adesea cauzată de boala arterei coronare (CAD); alte etiologii includ boala cardiacă hipertensivă, boala cardiacă valvulară şi cauzele idiopatice (Ambrosy şi colab., 2014). Într-o încercare de a menţine debitul cardiac şi perfuzia organului, HF progresează prin etape cu mecanisme compensatoare caracterizate prin creşterea tonului simpatic, vasoconstricţie periferică, şi activarea diferitelor căi neurohormonale. Aceste proprietăţi adaptive asigură o uşurare pe termen scurt dar pot fi dăunătoare cu activarea pe termen lung sau prelungit. Pacienţii experimentează dispnee, oboseală, şi retenţie de fluide şi eventual dezvoltă congestie pulmonară şi edem periferic. Scopurile tratamentului sunt de a îmbunătăţi simptomele, prelungi supravieţuirea, şi reduce reinternările în spital (Yancy şi colab., 2013; Ponikowski şi colab., 2016). În timp ce s-a arătat că câteva intervenţii farmacologice şi nonfarmacologicale reduc rata spitalizărilor HF şi îmbunătăţesc mortalitatea, incluzând inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACEi-uri), beta-blocanţi, antagonişti de aldosteronă, revascularizare coronariană, şi stimularea biventriculară (Jessup şi Brozena, 2003; Krum şi Teerlink, 2011), mortalitatea şi morbiditatea încă rămân ridicate cum s-a menţionat mai sus. În plus, aceste tratamente disponibile, care acţionează asupra mecanismelor compensatoare (de ex., retenţie de sodiu, constricţie arterială şi venoasă, activare neuroendocrină, şi ritm cardiac crescut) eşuează adesea în controlul simptomelor sau restabilirea calităţii vieţii.
Fracţiunea de ejecţie redusă a ventriculului stâng (LVEF) este un factor central în HF, dar nu există încă terapii medicale sigure pentru îmbunătăţirea directă a funcţiei cardiace la nivelul sarcomerului cardiac la pacienţii cu HF. Mecanismele compensatoare citate mai sus sunt desfăşurate în încercarea de a păstra debitul cardiac şi perfuzia de organe într-un scenariu de contractilitate miocardică modificată. Încercările de a îmbunătăţi contractilitatea cardiacă prin stimularea cronică a căii receptorului adrenergic (de ex., dobutamină sau ibopamină) sau cu inhibitori de fosfodiesterază (adică, milrinonă) la pacienţii cu HF cronică, nu au avut succes (Tacon şi colab., 2012). Ambii agenţi au responsabilităţi de siguranţă semnificative din cauza mecanismului lor de acţiune. Creşterea calciului intracelular poate îmbunătăţi contractilitatea, dar în detrimentul creşterii consumului tisular de oxigen şi aritmiei. Adăugarea pe termen lung de milrinonă orală la SoC la pacienţii cu HfrEF cronică severă a arătat o mortalitate şi morbiditate crescută (Packer şi colab., 1991). Ibopamina orală, un antagonist al receptorului dopaminergic (DA-1 şi DA-2) nu a demonstrat de asemenea beneficii clinice când a fost adăugat la SoC la pacienţii cu HFrEF (Hampton şi colab., 1997).
Astfel, rămâne o necesitate pentru metode sigure şi eficiente pentru tratarea etiologiilor HF, incluzând HFrEF.
REZUMAT
Este furnizat aici un activator al sarcomerului cardiac (CSA) pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui subiect cu insuficienţă cardiacă (HF), în care CSA este omecamtiv mecarbil (OM), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care metoda cuprinde: (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale de CSA pentru o perioadă iniţială de timp, în care perioada iniţială de timp este de cel puţin aproximativ 1 săptămână, sau de cel puţin aproximativ 2 săptămâni, şi doza iniţială este de 25 mg, administrată către subiect de două ori zilnic; şi (b) administrarea ulterioară către subiect de două ori zilnic: (i) a aproximativ 25 mg de CSA, când concentraţia plasmatică a CSA măsurată sau determinată a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL, (ii) a aproximativ 37,5 mg de CSA, când concentraţia plasmatică a CSA măsurată sau determinată a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 200 ng/mL dar mai mică de 300 ng/mL, sau (iii) a aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a CSA măsurată sau determinată a pacientului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp este mai mică de 200 ng/mL.
Este de asemenea furnizat aici omecamtiv mecarbil (OM) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui subiect cu insuficienţă cardiacă (HF), cuprinzând (a) administrarea către subiect a unei serii de doze iniţiale de omecamtiv mecarbil (OM) de două ori zilnic prin administrare orală pe o perioadă iniţială de timp de aproximativ 4 săptămâni, din care fiecare doză iniţială este de aproximativ 25 mg, şi (b) administrarea către subiect a unei serii de doze ulterioare de OM de două ori zilnic prin administrare orală pentru o a doua perioadă de timp care urmează perioadei iniţiale de timp, în care fiecare doză ulterioară este: (i) de aproximativ 25 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL, (ii) de aproximativ 37,5 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 200 ng/mL dar mai mică de 300 ng/mL, sau (iii) de aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mică de 200 ng/mL, opţional: în care metoda cuprinde în plus măsurarea concentraţiei plasmatice a subiectului la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp; şi/sau în care a doua perioadă de timp este de aproximativ 4 săptămâni după perioada iniţială de timp.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
Figura 1 este o ilustrare a conceptului studiului şi a schemei de tratament a studiului descrise în Exemplul 1.
Figura 2 este o ilustrare a profilului clinic al studiului descris în Exemplul 3.
Figura 3 este un set de grafice care ilustrează modificările medii ale celor mai mici pătrate (SE) faţă de linia de bază până la 20 săptămâni în obiectivele finale de eficacitate. Figura 3A este un grafic al modificării timpului de ejecţie sistolic. Figura 3B este un grafic al modificării volumului în accidentul vascular cerebral. Figura 3C este un grafic al modificării LVESD. Figura 3D este un grafic al modificării LVEDD. Figura 3E este un grafic al modificării ritmului cardiac. Figura 3F este un grafic al modificării NT-proBNP. Valorile p sunt pentru comparaţie cu grupul cu placebo. LVESD=diametru sistolic final ventricular stâng; LVEDD=diametru diastolic final ventricular stâng; NT-proBNP=peptidă natriuretică cerebrală N-terminală; PK=farmacocinetic.
Figura 4 este un grafic care ilustrează modificarea faţă de linia de bază a concentraţiei maxime de troponină I cardiacă în relaţie cu concentraţia maximă de omecamtiv mecarbil în plasmă. Fiecare punct reprezintă un pacient (n=429). Linia de regresie liniară pentru modificarea concentraţiei maxime de troponină I, calculată ca (0,000066 x concentraţia maximă de omecamtiv mecarbil) + 0,023, prezintă o corelaţie foarte slabă cu concentraţia maximă de omecamtiv mecarbil în plasmă (r2=0,017).
DESCRIERE DETALIATĂ
Metode de tratament
Sunt furnizaţi aici activatori ai sarcomerului cardiac (CSA) pentru utilizare în metode de tratament cuprinzând administrarea unui activator al sarcomerului cardiac (CSA) la o doză iniţială, de exemplu, o doză de început, pentru o perioadă iniţială de timp, şi administrarea ulterioară a CSA la o doză care este determinată pe baza concentraţiei plasmatice a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Referirile la metodele de tratament în această descriere, trebuie să fie interpretate ca referiri la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă pentru tratamentul corpului uman (sau animal) prin terapie (sau pentru diagnostic). În realizările exemplificative, metodele de tratament din prezenta divulgare oferă o abordare în tratarea unui subiect cu un CSA. În realizările exemplificative, metodele de tratament din prezenta divulgare oferă o abordare pentru individualizarea tratamentului unui subiect cu un CSA. În realizările exemplificative, metodele de tratament din prezenta divulgare oferă o cale sigură şi îmbunătăţită pentru a trata subiecţii cu insuficienţă cardiacă, de exemplu, HFrEF, maximizând expunerea eficientă la fiecare subiect individual, în timp ce evită supraexpunerea la CSA.
Corespunzător, prezenta divulgare furnizează un CSA pentru utilizare în metode pentru tratarea unui subiect cu insuficienţă cardiacă. Metoda cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui activator al sarcomerului cardiac (CSA) pentru o perioadă iniţială de timp, şi (b) administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a subiectului de CSA în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Doza iniţială este doza minimă eficientă (MED) de CSA. În aspectele exemplificative, CSA a atins starea stabilă la subiect până la sfârşitul perioadei iniţiale de timp sau până la momentul în care este determinată concentraţia plasmatică a CSA. În aspectele exemplificative, metoda cuprinde administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice în stare stabilă a CSA a subiectului. Doza care este administrată ulterior către subiect este una din trei opţiuni: doza administrată ulterior este (i) aceeaşi ca doza iniţială, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, sau (iii) o doză maximă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare decât o concentraţie de prag, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. În cazurile exemplificative, concentraţia de prag este de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui intercval de concentraţie ţintă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât pragul, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială. În cazurile exemplificative, concentraţia pragului este de aproximativ 1,0 ori până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă.
Metoda de tratare a unui subiect cu HF cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui CSA pentru o perioadă iniţială de timp, şi (b) administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. În aspectele exemplificative, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare sau egală cu minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. În aspecte exemplificative, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială. În aspectele exemplificative, când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mare de, sau de aproximativ 1,5 ori minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. În aspectele exemplificative, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică de 1,5 ori decât minimul intervalului de concentraţie ţintă dar mai mare de, sau de aproximativ minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială dar mai mică decât o doză maximă. În aspectele exemplificative, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este doza maximă.
Sunt prezentate aici date care susţin un CSA pentru utilizare în metode de tratament cuprinzând administrarea unui CSA la o doză iniţială, de exemplu, o predoză, o doză de început, pentru o perioadă iniţială de timp, şi administrarea ulterioară a CSA la o doză care este determinată pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. În realizările exemplificative, metodele de tratament din prezenta divulgare oferă o cale sigură de a trata subiecţii cu insuficienţă cardiacă, de exemplu, HFrEF, şi evită supraexpunerea la CSA.
Corespunzător, prezenta divulgare furnizează un CSA pentru utilizare în metode pentru tratarea unui subiect cu insuficienţă cardiacă. Metoda cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui CSA pentru o perioadă iniţială de timp, şi (b) administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Doza iniţială este doza minimă eficientă (MED) de CSA. În aspectele exemplificative, CSA a atins starea stabilă la subiect până la sfârşitul perioadei iniţiale de timp sau până în momentul în care este determinată concentraţia plasmatică a CSA. Doza care este ulterior administrată către subiect este una din trei opţiuni: doza administrată ulterior este (i) aceeaşi ca doza iniţială, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, sau (iii) o doză maximă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare decât o concentraţie de prag, care în cazurile exemplificative este de aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât pragul, care în cazurile exemplificative este de aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială.
În aspectele exemplificative, metoda de tratare a unui subiect cu HF cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui CSA pentru o perioadă iniţială de timp, şi (b) administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp, în care doza iniţială este o MED a CSA şi o CSA care a atins starea stabilă la subiect până la sfârşitul perioadei iniţiale de timp sau pânâ în momentul în care este determinată concentraţia deCSA. Când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mare sau aproximativ egală cu concentraţia de prag, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mică decât concentraţia de prag, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială. În aspectele exemplificative, concentraţia de prag este de aproximativ 1,0 ori până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. În aspectele exemplificative, concentraţia de prag este de aproximativ 1,0 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. Doza administrată ulterior este (i) aceeaşi ca doza iniţială, când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mare sau aproximativ egală cu o primă concentraţie de prag, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, când concentraţia plasmatică a subiectului este sub prima concentraţie de prag dar mai mare sau aproximativ egală cu o a doua concentraţie de prag, sau (iii) o doză maximă, când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mică decât a doua concentraţie de prag. În aspectele exemplificative, prima concentraţie de prag este de aproximativ 1,5x mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. În aspectele exemplificative, a doua concentraţie de prag este minimul unui interval de concentraţie ţintă.
În aspectele exemplificative, când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mare decât, sau de aproximativ 1,5x mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. În aspectele exemplificative, când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mică de 1,5 ori decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, dar mai mare decât, sau aproximativ mai mare decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială dar mai mică decât o doză maximă. În aspectele exemplificative, când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mică decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este doza maximă.
Insuficienţă cardiacă
Metodele de tratament din prezenta divulgare sunt metode pentru tratarea insuficienţei cardiace (HF). HF este definită ca incapacitatea inimii de a furniza un flux sanguin suficient pentru a îndeplini necesităţile corpului. Insuficienţa cardiacă poate fi clasificată în conformitate cu sistemul de clasificare al Asociaţiei Cardiologice din New York (NYHA) al insuficienţei cardiace, rezumat în tabelul mai jos.
Clasă NYHA Simptome I Nici un simptom şi nici o limitare în activitatea fizică obişnuită, de exemplu dificultăţi de respiraţie la mers, urcatul scărilor etc. II Simptome uşoare (uşoare dificultăţi de respiraţie şi/sau angină) şi uşoară limitare în timpul activităţii obişnuite. III Limitare marcată a activităţii din cauza simptomelor, chiar în timpul activităţilor mai puţin decât obişnuite, de exemplu mersul pe ditanţe scurte (20-100 m). Confortabil numai în repaus. IV Limitări severe. Experimentează simptome chiar în repaus. În general pacienţii sunt legaţi la pat.
Insuficienţa cardiacă poate fi o insuficienţă cardiacă sistolică (insuficienţă sistolică a.k.a.), care este insuficienţa cardiacă cauzată sau caracterizată printr-o disfuncţie sistolică. În termeni simpli, disfuncţia sistolică este o afecţiune în care funcţia de pompă sau de contractare a inimii (adică, sistola), este redusă. Ventriculul stâng îşi pierde capacitatea de a se contracta în mod normal şi prin urmare inima nu poate pompa cu destulă forţă pentru a împinge suficient sânge în circulaţie. Disfuncţia sistolică poate fi caracterizată printr-o fracţiune de ejecţie scăzută sau redusă, de exemplu, o fracţiune de ejecţie care este mai mică de aproximativ 45%, şi o presiune diastolică finală şi volum ventricular crescute. Prin urmare, în unele cazuri, insuficienţa cardiacă sistolică este denumită insuficienţă cardiacă cu fracţiune de ejecţie redusă (HFrEF). În cazurile exemplificative, disfuncţia sistolică este caracterizată printr-o fracţiune de ejecţie ventriculară stângă care este de aproximativ 40% sau mai scăzută. În unele aspecte, rezistenţa contractării ventriculare este slăbită şi insuficientă pentru a ejecta suficient sânge în timpul fiecărei bătăi a inimii, conducând la un debit cardiac mai mic, după cum s-a măsurat prin cantitatea de sânge pompată pe minut. Insuficienţa cardiacă sistolică poate rezulta din boala cardiacă ischemică, sau alternativ, poate rezulta din cauze cardiace neischemice.
HFrEF poate fi o afecţiune cronică şi uneori este denumită insuficienţă cardiacă cronică (CHF). În aspectele exemplificative, subiectul a avut insuficienţă cardiacă timp de 4 săptămâni sau mai mult, în timp ce a primit îngrijire standard (SOC) pentru HF. Alternativ, insuficienţa cardiacă poate fi o afecţiune acută, adică, poate fi insuficienţă cardiacă acută. În aspectele exemplificative, subiectul a avut insuficienţă cardiacă timp de mai puţin de 4 săptămâni, în timp ce a primit îngrijire standard (SOC) pentru HF.
Semnele şi simptomele insuficienţei cardiace includ dispnee (de exemplu, ortopnee, dispnee nocturnă paroxistică), tuse, astm cardiac, respiraţie şuierătoare, ameţeală, confuzie, extremităţi reci în repaus, congestie pulmonară, congestie venoasă cronică, umflarea gleznei, edem periferic sau anasarca, nocturie, ascită, heptomegalie, icter, coagulopatie, oboseală, intoleranţă la efort, distensiune venoasă jugulară, raluri pulmonare, edem periferic, redistribuire vasculară pulmonară, edem interstiţial, efuziuni pleurale, retenţie de fluide, sau o combinaţie a acestora. Alte semne şi simptome ale HF includ mecanismele compensatoare caracterizate prin tonus simpatic crescut, vasoconstricţie periferică, activarea diferitelor căi neurohormonale, retenţie de sodiu, constricţie arterială şi venoasă, activare neuroendocrină, şi ritm cardiac crescut.
În scopurile de aici, metodele divulgate în prezent pentru tratarea unui subiect cu insuficienţă cardiacă cuprind metode pentru tratarea subiecţilor cu orice tipuri de HF descrise aici, de exemplu, HFrEF, CHF. Termenul „tratează», precum şi cuvintele legate de acesta, nu implică în mod necesar 100% sau tratamentul complet. Mai degrabă, există grade variabile de tratament, pe care cineva având calificare obişnuită în domeniu le recunoaşte ca având un potenţial beneficiu sau efect terapeutic. În această privinţă, metodele pentru tratarea unui subiect cu HF din prezenta divulgare pot prevede orice cantitate sau orice nivel de tratament. Mai mult, tratamentul prevăzut prin metoda din prezenta divulgare poate include tratamentul uneia sau mai multor afecţiuni sau simptome sau semne ale HF care este tratată. De asemenea, tratamentul prevăzut prin metodele din prezenta divulgare poate cuprinde încetinirea progresului HF. De exemplu, metodele pot trata HF în virtutea creşterii fracţiunii de ejecţie, creşterii rezistenţei de contractare ventriculară, creşterii debitului cardiac sau curgerii sângelui în circulaţie, şi altele asemenea.
Subiecţi
În unele realizări din prezenta divulgare, subiectul este un mamifer, incluzând, dar fără a se limita la, mamifere din ordinul Rodentia, cum ar fi şoareci şi hamsteri, şi mamifere din ordinul Logomorpha, cum ar fi iepuri, mamifere din ordinul Carnivora, incluzând feline (pisici) şi canide (câini), mamifere din ordinul Artiodactyla, incluzând bovine (vaci) şi porcine (porci) sau din ordinul Perssodactyla, incluzând ecvine (cai). În unele aspecte, mamiferule sunt din ordinul primatelor, ceboidelor, sau simoidelor (maimuţe) sau din ordinul Anthropoids (oameni şi maimuţe). În unele aspecte, mamiferul este un om.
În aspectele exemplificative, omul este un bărbat sau femeie, de exemplu, un bărbat sau femeie în vârstă de 18 ani sau mai mare. În aspectele exemplificative, subiectul are un diagnostic confirmat de HF, de exemplu, insuficienţă cardiacă sistolică, HFrEF, CHF. În aspectele exemplificative, subiectul are insuficienţă cardiacă cronică sau un istoric de HF cronică. În aspectele exemplificative, subiectul este unul care necesită tratament HF cu cel puţin 30 zile înainte de a primi tratamentul cu un CSA. În aspectele exemplificative, subiectul este unul care a fost spitalizat pentru HF ca motiv primar pentru spitalizare cu un an înainte de primirea tratamentului cu CSA. În aspectele exemplificative, subiectul are o NYHA de clasă II sau clasă III sau insuficienţă cardiacă de clasă IV. În cazurile exemplificative, subiectul are o fracţiune de ejecţie ventriculară stângă de aproximativ 35% sau mai mică. În aspectele exemplificative, subiectul are un nivel al peptidei natriuretice de tip B (BNP) mai mare de, sau de aproximativ 125 pg/mL sau un nivel NT-proBNP mai mare de, sau de aproximativ 400 pg/mL. În aspectele exemplificative, subiectul primeşte un receptor al inhibitorului de angiotensină-neprilisină [ARNi] şi are un nivel NT-proBNP mai mare de, sau de aproximativ 400 pg/mL. În cazurile exemplificative, subiectul are fibrilaţie atrială şi are un nivel BNP care este mai mare de, sau de aproximativ 375 pg/mL sau un nivel NT-proBNP care este mai mare de, sau de aproximativ 1200 pg/mL. În aspectele exemplificative, subiectul îndeplineşte unul sau mai multe sau toate dintre criteriile de includere prezentate aici în Exemplul 2. În aspectele exemplificative, subiectul îndeplineşte unul sau mai multe sau toate criteriile de excludere prezentate aici în Exemplul 2. În aspectele exemplificative, subiectul are nevoie de un CSA. În aspectele exemplificative, subiectul are o boală cronică, severă care este simptomatică, a necesitat recent îngrijire acută (de exemplu, spitalizare recentă sau vizită la camera de gardă (ER)) şi are dovezi biomarker ale bloii avansate (de exemplu, BNP).
În aspectele exemplificative, omul este un bărbat sau femeie sub vârsta de 18 ani. În aspectele exemplificative, omul este în vârstă de 6 ani sau mai mult şi mai puţin de 18 ani.
Activatori ai sarcomerului cardiac
Metodele divulgate în prezent cuprind administrarea unui activator al sarcomerului cardiac. Activatorul sarcomerului cardiac utilizat conform invenţiei este omecamtiv mecarbil. Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „activator al sarcomerului cardiac» sau „CSA» se referă la un agent care induce activarea sarcomerului cardiac prin, de exemplu, sensibilizarea miofilamentelor cardiace la Ca2+, activând troponina sau tropomiozina, sau activând direct miozina cardiacă. În cazurile exemplificative, CSA promovează responsivitatea sarcomerului la calciu (Ca2+). De exemplu, CSA-urile care promovează responsivitatea sarcomerului la calciu includ levosimendan sau pimobendan. În aspectele exemplificative, CSA este un medicament cu un efect adăugat asupra miofilamentelor, cum ar fi, de exemplu, SR-33805, un donator HNO, CXL-1020.
În aspectele exemplificative, CSA reacţionează direct cu miozina şi/sau stabilizează conformaţia pre-powerstroke a miozinei facilitând tranziţia la starea acti-legată. CSA este un activator al miozinei cardiace. În aspectele exemplificative, CSA ţinteşte una sau mai multe dintre miozină, actină, troponină, şi tropomiozină. În aspectele exemplificative, CSA activează una sau mai multe dintre miozină, actină, troponină, şi tropomiozină.
Omecamtiv Mecarbil (OM)
În aspectele exemplificative, metodele cuprind administrarea de omecamtiv mecarbil (OM) sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau a unui solvat al oricărora dintre cele anterioare. Formula moleculară a bazei libere de OM este C20H24FN5O3 şi structura chimică este prezentată mai jos:
Este înţeles şi descris că, referinţa la „omecamtiv mecarbil» sau „OM» se referă la, şi descrie orice forma de OM, incluzând baza liberă, orice sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, orice solvat al oricărora dintre cele anterioare, şi amestecuri ale acestora în orice raport. Într-o realizare, OM este administrat unui subiect ca bază liberă. În unele realizări, OM este administrat unui subiect ca sare clorhidrat, cum ar fi o sare diclorhidrat. În unele realizări, OM este administrat unui subiect ca hidrat. În unele realizări, OM este administrat unui subiect ca sare hidrat. În unele realizări, OM este administrat unui subiect ca diclorhidrat hidrat.
OM (cunoscut de asemenea ca AMG 423, CK-1827452) este o nouă moleculă mică clasificată ca activator al miozinei cardiace care creşte contractilitatea cardiacă prin activarea selectivă şi directă a domeniul enzimatic al lanţului greu al miozinei cardiace, proteina motoare generatoare de forţă a sarcomerului cardiac, fără creşterea calciului intracelular miocitar cardiac (Teerlink şi colab., 2011; Malik şi colab., 2011). OM creşte timpul de ejecţie sistolică ventriculară stângă (SET) fără să modifice viteza de contractare (dP/dt) sau să crească ritmul cardiac. Suplimentar, presiunea de umplere ventriculară stângă, presiunile atriale stângi, şi rezistenţa vasculară periferică totală au scăzut, oferind dovada că prelungirea SET şi creşterea funcţiei sistolice pot impacta favorabil hemodinamicile care conduc simptomele HF. Efectele benefice ale OM au fost obţinute fără efecte notabile asupra absorbţiei miocardice de oxigen, presiunii sanguine, sau fluxului sanguin coronarian (Shen şi colab., 2010; Malik şi colab., 2011).
Programul clinic finalizat cu omecamtiv mecarbil cuprinde 10 studii de fază 1, 4 studii de fază 2a la subiecţii cu insuficienţă cardiacă cronică, 1 studiu de fază 2b la subiecţii cu insuficienţă cardiacă acută (AHF), şi 1 studiu de fază 2 la subiecţii cu insuficienţă cardiacă stabilă cronică. În aceste studii, eficacitatea, siguranţa, tolerabilitate, PK, şi PD ale omecamtiv mecarbilului au fost evaluate cu perfuzii intravenoase (IV) până la 72 ore şi dozare orală până la 20 săptămâni.
Până în prezent, 1097 subiecţi au primit cel puţin 1 doză de tratament cu omecamtiv mecarbil în 16 studii. Aceştia includ 278 voluntari sănătoşi în studiile de fază 1, 147 subiecţi cu HF în studiile de fază 2a, 303 subiecţi cu AHF în studiul de fază 2b (formulare IV), şi 369 subiecţi cu HF cronică în studiul de fază 2b (formulare [MR] cu eliberare modificată).
Există 2 studii clinice în desfăşurare: un studiu de fază 2b, dublu-mascat, randomizat, controlat cu placebo pentru a evalua siguranţa, PK, şi eficacitatea omecamtiv mecarbil pe subiecţii japonezi cu insuficienţă cardiacă cronică cu fracţiune de ejecţie redusă (HFrEF) şi un studiu de fază 3, dublu-mascat, randomizat, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa omecamtiv mecarbilului asupra mortalităţii şi morbidităţii la subiecţii cu HFrEF.
Studiul de fază 2b recent finalizat pe subiecţii cu HF cronică (COSMIC-HF) este cel mai complet şi relevant set de date clinice pentru a susţine studiul rezultatelor din faza 3. COSMIC-HF a fost conceput pentru a evalua formulările MR de omecamtiv mecarbil la subiecţii cu HFrEF cronică şi a fost efectuat în 2 faze: 1) faza de escaladare a dozei a fost concepută pentru a alege o formulare MR orală şi doza de omecamtiv mecarbil pentru evaluarea suplimentară în faza de expansiune ulterioară; 2) faza de expansiune, în timpul căreia, au fost evaluate PK, PD, siguranţa, şi tolerabilitatea formulării MR selectate şi doza la subiecţii cu HF cronică şi disfuncţie sistolică ventriculară stângă pe o perioadă de tratament de 20 de săptămâni.
Studiile clinice asupra OM sunt descrise, de exemplu, în Teerlink şi colab., 2011; şi Cleland şi colab., 2011.
Dozaje
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „doză» se referă la o cantitate măsurată dintr-un agent terapeutic care trebuie să fie luată la un moment de timp. În scopurile din prezenta divulgare, cantitatea sau doza de CSA administrată către subiect ar trebui să fie suficientă pentru a produce, de exemplu, un răspuns terapeutic, la subiect sau animal într-un interval de timp rezonabil. De exemplu, doza de CSA ar trebui să fie suficientă pentru a trata HF cum s-a descris aici într-o perioadă de la aproximativ 1 până la 4 minute, 1 până la 4 ore sau 1 până la 4 săptămâni sau mai lungă, de exemplu, 5 până la 20 sau mai multe săptămâni, din momentul administrării. În anumite realizări, perioada de timp ar putea fi chiar mai lungă. Doza poate fi determinată de eficacitatea CSA-ului particular şi afecţiunea animalului (de exemplu, omul), precum şi de greutatea corporală a animalului (de exemplu, omul) care urmează să fie tratat.
În domeniu, sunt cunoscute multe teste pentru determinarea unei doze administrate. În scopurile de aici, un test care cuprinde compararea măsurii în care HF este tratată după administrarea unei doze date de CSA unui mamifer dintr-un set de mamifere, în care fiecărui set i se dă o doză diferită de CSA, ar putea fi utilizat pentru a determina o doză de început care să fie administrată unui mamifer. Măsura în care HF este tratată după administrarea unei anumite doze poate fi reprezentată prin, de exemplu, măsura în care fracţiunea de ejecţie a crescut prin acţiunea CSA într-un model pe şoarece de HFrEF. Metodele de măsurare a fracţiunii de ejecţie sunt cunoscute în domeniu. Vezi, exemplele stabilite aici.
Doza poate fi de asemenea determinată pe baza existenţei, naturii şi măsurii oricăror efecte adverse secundare care ar putea însoţi administrarea unui anumit CSA. De obicei, medicul curant va decide dozajul cu care va trata fiecare pacient individual, luând în considerare o varietate de factori, cum ar fi vârsta, greutatea corporală, sănătatea generală, dieta, sexul, agenţii terapeutici care urmează să fie administraţi, calea de administrare, datele clinice existente, etichetarea produsului, şi severitatea afecţiunii care este tratată.
Doze iniţiale şi perioade de timp iniţiale
În metodele din prezenta divulgare, o doză iniţială de CSA este administrată către subiect. Doza iniţială este doza minimă eficientă (MED) de CSA. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „doza minimă eficientă» sau „MED» este cea mai mică doză de CSA care furnizează o modificare măsurabilă a funcţiei cardiace, de exemplu, după cum s-a determinat pe o populaţie de subiecţi, care este de asemenea semnificativ superioară statistic răspunsului furnizat de un placebo. În aspectele exemplificative, MED este minimul ferestrei terapeutice a CSA. Fereastra terapeutică, cunoscută de asemenea ca fereastră farmaceutică, a unui medicament este gama de doze de medicament care pot trata eficient boala fără a avea efecte toxice. În aspectele exemplificative, doza iniţială este cea mai mică doză la care dovada de eficacitate este detectabilă. În aspectele exemplificative, MED este determinată într-un studiu clinic cu subiecţi umani şi MED este cea mai mică doză la care dovada eficacităţii este detectabilă la mai mult de aproximativ 50% din subiecţii care participă la studiul clinic. În aspectele exemplificative, MED este determinată într-un studiu clinic cu subiecţi umani şi MED este cea mai mică doză la care dovada de eficacitate este detectabilă la mai mult de aproximativ 60%, la mai mult de aproximativ 70%, la mai mult de aproximativ 80%, la mai mult de aproximativ 90%, sau la mai mult de aproximativ 95% din subiecţii care participă la studiul clinic.
Doza iniţială de CSA este administrată către subiect pe o perioadă iniţială de timp. Doza iniţială de CSA este administrată în mod repetat către subiect în timpul perioadei iniţiale de timp. Doza iniţială de CSA este administrată în mod repetat către subiect în timpul perioadei iniţiale de timp şi fiecare doză iniţială are aceeaşi cantitate de CSA. În aspectele exemplificative, CSA a atins o stare stabilă la subiect până la sfârşitul perioadei iniţiale de timp sau până la un moment de timp mai timpuriu care este în timpul perioadei iniţiale de timp. Prin „stare stabilă» se înţelege instanţa în care ingerarea globală a medicamentului este în echilibru dinamic cu eliminarea sa. În aspectele exemplificative, perioada iniţială de timp este de aproximativ 1 săptămână. În aspectele exemplificative, perioada iniţială de timp este mai mare de aproximativ 1 săptămână, de exemplu, de aproximativ 1,5 săptămâni, de aproximativ 2 săptămâni, de aproximativ 3 săptămâni, de aproximativ 4 săptămâni, sau de aproximativ 1 lună. În aspectele exemplificative, perioada iniţială de timp este mai mare de 1 lună, de exemplu, de aproximativ 1,5 luni, de aproximativ 2 luni, sau de aproximativ 3 luni, sau mai lungă. Perioada iniţială de timp este de cel puţin aproximativ 1 săptămână sau de cel puţin aproximativ 2 săptămâni. În aspectele exemplificative, perioada iniţială de timp este de aproximativ 1 săptămână până la aproximativ 3 săptămâni sau aproximativ 2 săptămâni.
Doza iniţială este de aproximativ 25 mg. Doza iniţială este luată de două ori pe zi. În aspectele exemplificative, doza iniţială este administrată către subiect oral.
În aspectele exemplificative, metoda cuprinde administrarea către subiect a unei doze iniţiale de 25 mg OM prin administrare orală. Metoda cuprinde administrarea către subiect a unei doze iniţiale de 25 mg OM de două ori zilnic. În cazurile exemplificative, perioada iniţială de timp este de cel puţin aproximativ 2 săptămâni. În aspectele exemplificative, metoda cuprinde administrarea către subiect a aproximativ 25 mg OM de două ori zilnic prin administrare orală timp de cel puţin aproximativ 2 săptămâni.
Doze ulterioare
În metodele din prezenta divulgare, o doză de CSA este administrată către subiect ulterior perioadei iniţiale de timp, care doză este pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. În aspectele exemplificative, doza administrată ulterior perioadei iniţiale de timp depinde de concentraţia plasmatică a CSA şi unde aceasta scade faţă de un interval de concentraţie ţintă pentru CSA. Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „interval de concentraţie ţintă» este sinonim cu „interval terapeutic» la care se face referire în Korean J Intern Med 24(1): 1-10 (2009) şi se referă la intervalul de concentraţii plasmatice al unui medicament în care poate fi aşteptat un răspuns terapeutic.
Doza care este ulterior administrată către subiect este una din trei opţiuni: doza administrată ulterior este (i) aproximativ aceeaşi ca doza iniţială, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, sau (iii) o doză maximă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare decât o concentraţie de prag, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. În cazurile exemplificative, concentraţia de prag este de aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 (de exemplu, aproximativ 1,0, aproximativ 1,1, aproximativ 1,2, aproximativ 1,3, aproximativ 1,4, aproximativ 1,5) ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. Când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mică decât pragul, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială.
În aspectele exemplificative, doza maximă este maximul ferestrei terapeutice a CSA. Fereastra terapeutică, cunoscută de asemenea ca fereastră farmaceutică, a unui medicament este gama de doze de medicament care pot trata eficient boala fără a avea efecte toxice. În aspectele exemplificative, doza maximă este doza maximă tolerată (MTD). În aspectele exemplificative, doza maximă este MTD după cum s-a determinat într-un studiu clinic pe oameni şi MTD este doza maximă tolerată de mai mult de aproximativ 50% din subiecţii care participă la studiul clinic. În aspectele exemplificative, doza maximă este MTD după cum s-a determinat într-un studiu clinic pe oameni şi MTD este doza maximă tolerată de mai mult de aproximativ 60%, de mai mult de aproximativ 70%, de mai mult de aproximativ 80%, de mai mult de aproximativ 90%, sau de mai mult de aproximativ 95% din subiecţii care participă la studiul clinic.
Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare decât, sau de aproximativ o concentraţie de prag, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică de concentraţia de prag, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială. În aspectele exemplificative, concentraţia de prag este de aproximativ 1,0 ori până la aproximativ 1,5 (de exemplu, de aproximativ 1,0, de aproximativ 1,1, de aproximativ 1,2, de aproximativ 1,3, de aproximativ 1,4, de aproximativ 1,5) ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. În aspectele exemplificative, concentraţia de prag este minimul unui interval de concentraţie ţintă. În aspectele exemplificative, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare, sau de aproximativ minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este aproximativ aceeaşi ca doza iniţială, şi când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică de minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială.
Doza administrată ulterior de CSA este pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului faţă de un prim prag şi de un al doilea prag. În aspectele exemplificative, prima concentraţie de prag este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă şi cea de a doua concentraţia de prag este mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. Doza administrată ulterior este (i) aceeaşi ca doza iniţială, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare sau de aproximativ o primă concentraţie de prag, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este sub prima concentraţie de prag dar mai mare decât sau de aproximativ o a doua concentraţie de prag, sau (iii) o doză maximă, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât cea de a doua concentraţie de prag.
În aspectele exemplificative, minimul intervalului de concentraţie ţintă este 200 ng/mL, astfel încât, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL, doza administrată ulterior este aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică de 300 ng/mL dar mai mare de, sau de aproximativ 200 ng/mL, doza administrată ulterior este mai mare decât doza iniţială dar mai mică decât o doză maximă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică de 200 ng/mL, doza administrată ulterior este doza maximă. Doza maximă este de aproximativ două ori doza iniţială şi doza care este mai mare decât doza iniţială dar mai mică decât o doză maximă este de 1,5 ori doza iniţială. Doza maximă este de aproximativ 50 mg. Doza care este mai mare decât doza iniţială dar mai mică decât o doză maximă este de aproximativ 37,5 mg.
În aspectele exemplificative, doza administrată ulterior perioadei iniţiale de timp este (a) de aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a CSA în timpul sau la sfârşitul perioadei de timp este mai mică decât minimul unui interval de concentraţie ţintă, (b) de aproximativ 37,5 mg, când concentraţia în plasmă a CSA în timpul sau la sfârşitul perioadei de timp este mai mare de, sau aproximativ de minimul unui interval de concentraţie ţintă dar mai mică de aproximativ 1,5 ori ca minimul intervalului de concentraţie ţintă, sau (c) aproximativ aceeaşi ca doza iniţială, când concentraţia plasmatică a CSA în timpul sau la sfârşitul perioadei de timp este, de exemplu, mai mare de, sau de aproximativ până la ~1,5 ori minimul intervalului concentraţiei ţintă. În aspectele exemplificative, doza ulterioară este de aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a CSA în timpul sau la sfârşitul perioadei de timp este mai mică decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. În aspectele exemplificative, când concentraţia în plasmă a CSA în timpul sau la sfârşitul perioadei de timp este mai mare de, sau egală cu minimul unui interval de concentraţie ţintă dar mai mică de 1,5x ca minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza ulterioară este de aproximativ 37,5 mg.
În aspectele exemplificative, intervalul de concentraţie ţintă al CSA este de la aproximativ 200 ng/mL până la aproximativ 1200 ng/mL, opţional, de la aproximativ 200 ng/mL până la aproximativ 1000 ng/mL. În aspectele exemplificative, intervalul de concentraţie ţintă este de la aproximativ 200 ng/mL până la aproximativ 1000 ng/mL. Doza ulterioară este de aproximativ 25 mg, când concentraţia plasmatică a CSA este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL, doza ulterioară este de aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a CSA este mai mică de aproximativ 200 ng/mL, şi doza ulterioară este de 37,5 mg, când concentraţia plasmatică a CSA este mai mare de, sau de aproximativ 200 ng/mL dar mai mică de 300 ng/mL. În aspectele exemplificative, OM este administrat prin administrare orală.
În realizările exemplifictive, metoda de tratament cuprinde administrarea numai a unei doze iniţiale şi/sau numai a unei doze ulterioare. În realizările alternative, metoda cuprinde administrarea a mai mult de o doză iniţială şi/sau a mai mult de o doză ulterioară. Metoda cuprinde administrarea repetată a dozei iniţiale în timpul perioadei iniţiale de timp şi fiecare doză iniţială are aceeaşi cantitate. Metoda cuprinde administrarea repetată către subiect a dozei iniţiale de două ori zilnic pe durata perioadei iniţiale de timp, opţional, cel puţin sau aproximativ 2 săptămâni. Metoda cuprinde administrarea repetată a dozei ulterioare după perioada iniţială de timp şi fiecare doză ulterioară are aceeaşi cantitate, cu condiţia că atunci doza ulterioară este pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. În aspectele exemplificative, doza de CSA este administrată repetat către subiect după perioada iniţială de timp timp de cel puţin aproximativ 1 săptămână, cel puţin aproximativ 2 săptămâni, cel puţin aproximativ 3 săptămâni, cel puţin aproximativ 4 săptămâni, cel puţin aproximativ 5 săptămâni, cel puţin aproximativ 6 săptămâni, cel puţin aproximativ 7 săptămâni, cel puţin aproximativ 8 săptămâni, sau mai mult. Metoda cuprinde administrarea către subiect a dozei ulterioare de două ori zilnic. Frecvenţa la care sunt administrate dozele iniţiale în timpul perioadei iniţiale de timp este aceeaşi frecvenţă la care sunt administrate dozele ulterioare după perioada iniţială de timp. În aspectele exemplificative, doza ulterioară este administrată de două ori zilnic timp de cel puţin aproximativ 1 săptămână, cel puţin aproximativ 2 săptămâni, cel puţin aproximativ 3 săptămâni, cel puţin aproximativ 4 săptămâni, cel puţin aproximativ 5 săptămâni, cel puţin aproximativ 6 săptămâni, cel puţin aproximativ 7 săptămâni, cel puţin aproximativ 8 săptămâni, sau mai mult. În aspectele exemplificative, doza ulterioară este administrată prin administrare orală.
În aspectele exemplificative, dozele ulterioare de OM sunt administrate către subiect de două ori zilnic prin administrare orală, în care fiecare doză ulterioară este de aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a OM este mai mică de aproximativ 200 ng/mL, fiecare doză ulterioară este de aproximativ 37,5 mg, când concentraţia plasmatică a OM este mai mare de, sau egală cu până la aproximativ 200 ng/mL dar mai mică de 300 ng/mL, şi fiecare doză ulterioară este de aproximativ 25 mg, când concentraţia plasmatică a OM este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL şi mai mică de 1000 ng/mL.
Formulări, căi şi regim de administrare
În aspectele exemplificative, CSA este prezent într-o compoziţie farmaceutică la un nivel de puritate adecvat pentru administrare la un pacient. În unele realizări, CSA are un nivel de puritate de cel puţin aproximativ 90%, aproximativ 91%, aproximativ 92%, aproximativ 93%, aproximativ 94%, aproximativ 95%, aproximativ 96%, aproximativ 97%, aproximativ 98% sau aproximativ 99%, şi un diluant acceptabil farmaceutic, purtător sau excipient. Compoziţia farmaceutică în unele aspecte cuprinde CSA la o concentraţie de cel puţin A, în care A este de aproximativ 10 mg, aproximativ 15 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 21 mg, aproximativ 22 mg, aproximativ 23 mg, aproximativ 24 mg, aproximativ 25 mg sau mai mult. În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde CSA la o concentraţie de cel mult B, în care B este de aproximativ 100 mg, aproximativ 75 mg, aproximativ 50 mg, sau 25 mg. În unele realizări, compoziţiile pot conţine o CSA la un interval de concentraţie de la A până la B mg/ml, de exemplu, de la aproximativ 0,001 mg până la aproximativ 100,0 mg. În aspectele exemplificative, compoziţia farmaceutică cuprinde CSA la o concentraţie de 25 mg, 37,5, sau 50 mg.
Depinzând de calea de administrare, de CSA special destinat utilizării, precum şi de alţi factori, compoziţia farmaceutică poate cuprinde ingrediente acceptabile farmaceutic suplimentare, incluzând, de exemplu, agenţi de acidulare, aditivi, adsorbanţi, propulsori de aerosoli, agenţi de deplasare a aerului, agenţi de alcalizare, antiaglomeranţi, anticoagulanţi, conservanţi antimicrobieni, antioxidanţi, antiseptice, baze, lianţi, agenţi de tamponare, agenţi chelatori, agenţi de acoperire, agenţi de colorare, desicanţi, detergenţi, diluanţi, dezinfectanţi, dezintegranţi, agenţi de dispersare, agenţi de amplificarea dizolvării, coloranţi, emolienţi, agenţi de emulsionare, stabilizatori de emulsionare, umpluturi, agenţi formatori de peliculă, amelioratori de aromă, agenţi de aromatizare, amelioratori de flux, agenţi de gelifiere, agenţi de granulare, umectanţi, lubrifianţi, mucoadezivi, baze de unguent, unguente, vehicule oleaginoase, baze organice, baze de de pastile, pigmenţi, plastifianţi, agenţi de polişare, conservanţi, agenţi de sechestrare, penetranţi de piele, agenţi de solubilizare, solvenţi, agenţi pentru stabilizare, baze de supozitoare, CSA-uri de suprafaţă, surfactanţi, agenţi de punere în suspensie, agenţi de îndulcire, agenţi terapeutici, agenţi de îngroşare, agenţi pentru tonicitate, agenţi de toxicitate, agenţi pentru creşterea vâscozităţii, agenţi absorbanţi de apă, cosolvenţi miscibili în apă, dedurizatori de apă, sau agenţi de umectare.
Corespunzător, în unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde oricare sau o combinaţie din următoarele componente: salcâm, acesulfam de potasiu, citrat de acetiltributil, citrat de acetiltrietil, agar, albumină, alcool, alcool deshidratat, alcool denaturat, alcool diluat, acid aleuritic, acid alginic, poliesteri alifatici, alumină, hidroxid de aluminiu, stearat de aluminiu, amilopectină, α-amiloză, acid ascorbic, palmitat de ascorbil, aspartam, apa bacteriostatică pentru injecţie, bentonită, bentonită magma, clorură de benzalconiu, clorură de benetoniu, acid benzoic, alcool benzilic, benzoat de benzil, bronopol, butilat de hidroxianisol, butilat de hidroxitoluen, butilparabenă, butilparabenă de sodiu, alginat de calciu, ascorbat de calciu, carbonat de calciu, ciclamat de calciu, fosfat anhidru dibazic de calciu, fosfat dehidrat dibazic de calciu, fosfat de calciu tribazic, propionat de calciu, silicat de calciu, sorbat de calciu, stearat de calciu, sulfat de calciu, sulfat de calciu hemihidrat, ulei de canola, carbomer, dioxid de carbon, carboximetil celuloză de calciu, carboximetil celuloză de sodiu, □-carotenă, caragenan, ulei de ricin, ulei de ricin hidrogenat, ceară de emulsionare cationică, acetat de celuloză, ftalat de acetat de celuloză, etil celuloză, celuloză microcristalină, pulbere de celuloză, celuloză microcristalină silicificată, carboximetil celuloză de sodiu, alcool cetostearilic, cetrimidă, alcool cetilic, clorhexidină, clorobutanol, clorocresol, colesterol, acetat de clorhexidină, glucanat de clorhexidină, clorhidrat de clorhexidină, clorodifluoroetan (HCFC), clorodifluorometan, clorofluorocarbon (CFC)clorofenoxietanol, cloroxilenol, sirop de porumb solid, acid citric anhidru, acid citric monohidrat, unt de cacao, agenţi de colorare, ulei de porumb, ulei din seminţe de bumbac, cresol, m-cresol, o-cresol, p-cresol, croscarmeloză de sodiu, crospovidonă, acid ciclamic, ciclodextrină, dextraţi, dextrină, dextroză, dextroză anhidră, diazolidinil uree, dibutil ftalat, dibutil sebacat, dietanolamină, dietil ftalat, difluoroetan (HFC), dimetil-β-ciclodextrină, compusi de tip ciclodextrină cum ar fi Captisol®, dimetil eter, dimetil ftalat, edentat de dipotasiu, edentat de disodiu, acid fosfat disodic, docusat de calciu, docusat de potasiu, docusat de sodiu, dodecil galat, bromură de dodeciltrimetilamoniu, edentat de calciu disodic, acid edtic, eglumină, alcool etilic, etilceluloză, etil galat, etil laurat, etil maltol, oleat de etil, etilparabenă, etilparabenă de potasiu, etilparabenă de sodiu, etil vanilină, fructoză, fructoză lichidă, fructoză măcinată, fructoză fără pirogen, pulbere de fructoză, acid fumaric, gelatină, glucoză, glucoză lichidă, amestecuri gliceridice de acizi graşi vegetali saturaţi, glicerină, behenat de gliceril, monooleat de gliceril, monostearat de gliceril, monostearat de gliceril autoemulsionant, palmitostearat de gliceril, glicină, glicoli, glicofurol, gumă guar, heptafluoropropan (HFC), bromură de hexadeciltrimetilamoniu, sirop bogat în fructoză, albumină din ser uman, hidrocarburi (HC), acid clorhidric diluat, ulei vegetal hidrogenat, tip II, hidroxietil celuloză, 2-hidroxietil-β-ciclodextrină, hidroxipropil celuloză, hidroxipropil celuloză slab substituită, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină, hidroxipropil metilceluloză, ftalat de hidroxipropil metilceluloză, imiduree, indigocarmină, schimbătoare de ioni, oxizi de fier, alcool izopropilic, izopropil miristat, izopropil palmitat, soluţie salină izotonică, caolin, acid lactic, lactitol, lactoză, lanolin, alcooli lanolinici, lanolină anhidră, lecitină, silicat de magneziu şi aluminiu, carbonat de magneziu, carbonat de magneziu normal, carbonat de magneziu anhidru, carbonat de magneziu hidroxid, hidroxid de magneziu, lauril sulfat de magneziu, oxid de magneziu, silicat de magneziu, stearat de magneziu, trisilicat de magneziu, trisilicat de magneziu anhidru, acid malic, malţ, maltitol, soluţie de maltitol, maltodextrină, maltol, maltoză, manitol, trigliceride cu catenă medie, meglumină, mentol, metilceluloză, metacrilat de metil, moleat de etil, metilparabenă, metilparabenă de potasiu, metilparabena de sodiu, celuloză microcristalină şi carboximetilceluloză de sodiu, ulei mineral, ulei mineral uşor, ulei mineral şi alcooli lanolinici, ulei, ulei de măsline, monoetanolamină, montmorilonită, octil galat, acid oleic, acid palmitic, parafină, ulei de arahide, vaselină, vaselină şi alcooli lanolinici, glazură farmaceutică, fenol, fenol lichefiat, fenoxietanol, fenoxipropanol, alcool feniletilic, acetat de fenilmercuric, borat de fenilmercuric, nitrat de fenilmercuric, polacrilină, polacrilină de potasiu, poloxamer, polidextroză, polietilen glicol, oxid de polietilenă, poliacrilaţi, polimeri bloc polietilenă-polioxipropilenă, polimetacrilaţi, polioxietilen alchil eteri, derivaţi polioxietilenici de ulei de ricin, esteri de polioxietilen sorbitol de acid gras, stearaţi de polioxietilen, alcool polivinilic, polivinil pirolidonă, alginat de potasiu, benzoat de potasiu, bicarbonat de potasiu, bisulfit de potasiu, clorură de potasiu, citrat de postasiu, citrat de potasiu anhidru, fosfat acid de potasiu, metabisulfit de potasiu, fosfat de potasiu monobazic, propionat de potasiu, sorbat de potasiu, povidonă, propanol, acid propionic, carbonat de propilenă, propilen glicol, alginat de propilen glicol, propil galat, propilparabenă, propilparabenă de potasiu, propilparabenă de sodiu, sulfat de protamină, ulei de rapiţă, soluţie Ringer, zaharină, zaharină de amoniu, zaharină de calciu, zaharină de sodiu, ulei de şofrănel, saponită, proteine din ser, ulei de susan, siliciu coloidal, dioxid de siliciu coloidal, alginat de sodiu, ascorbat de sodiu, benzoat de sodiu, bicarbonat de sodiu, bisulfit de sodiu, clorură de sodiu, citrat de sodiu anhidru, citrat de sodiu dehidrat, clorură de sodiu, ciclamat de sodiu, edentat de sodiu, dodecil sulfat de sodiu, lauril sulfat de sodiu, metabisulfit de sodiu, fosfat de sodiu, dibasic, fosfat de sodiu, monobazic, fosfat de sodiu, tribazic, propionat de sodiu anhidru, propionat de sodiu, sorbat de sodiu, amidon glicolat de sodiu, stearil fumarat de sodiu, sulfit de sodiu, acid sorbic, esteri de sorbitan (esteri graşi de sorbitan), sorbitol, soluţie de sorbitol 70%, ulei de soia, ceară spermaceti, amidon, amidon din porumb, amidon din cartofi, amidon pregelatinizat, amidon din porumb sterilizabil, acid stearic, acid stearic purificat, alcool stearilic, zaharoză, zaharuri, zahăr comprimabil, zahăr de cofetărie, sfere de zahăr, zahăr invertit, Sugartab, Sunset Galben FCF, parafină sintetică, talc, acid tartric, tartrazină, tetrafluoroetan (HFC), ulei de teobrom, timerosal, dioxid de titan, alfa tocoferol, acetat de tocoferil, acid succinat de alfa tocoferil, beta-tocoferol, delta-tocoferol, gama-tocoferol, tragacant, triacetin, citrat de tributil, trietanolamină, trietil citrat, trimetil-β-ciclodextrină, bromură de trimetiltetradecilamoniu, tampon Tris, edentat de trisodiu, vanilină, ulei vegetal hidrogenat de tip I, apă, apă moale, apă dură, apă fără dioxid de carbon, apă apirogenă, apă pentru injecţie, apă sterilă pentru inhalare, apă sterilă pentru injecţie, apă sterilă pentru irigare, ceruri, ceară anionică de emulsionare, ceară carnauba, ceară cationică de emulsionare, ceară de cetil ester, ceară microcristalină, ceară neionică de emulsionare, supozitoare din ceară, ceară albă, ceară galbenă, vaselină albă, grăsime din lână, gumă xantan, xilitol, zein, propionat de zinc, săruri de zinc, stearat de zinc, sau orice excipient din Handbook of Pharmaceutical Excipients, a treia ediţie, A. H. Kibbe (Pharmaceutical Press, London, UK, 2000). Remington's Pharmaceutical Sciences, ediţia a 16-a, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), divulgă diferite componente utilizate în formularea compoziţiilor acceptabile farmaceutic şi tehnicile cunoscute pentru prepararea acestora. Cu excepţia măsurii în care orice agent convenţional este incompatibil cu compoziţiile farmaceutice, se are în vedere utilizarea acestuia în compoziţiile farmaceutice. În compoziţii, pot fi încorporate de asemenea, ingrediente active suplimentare.
În unele realizări, componentele anterioare pot fi prezente în compoziţia farmaceutică în orice concentraţie, cum ar fi, de exemplu, cel puţin A, în care A este 0,0001 % m/v, 0,001% m/v, 0,01% m/v, 0,1% m/v, 1% m/v, 2% m/v, 5% m/v, 10% m/v, 20% m/v, 30% m/v, 40% m/v, 50% m/v, 60% m/v, 70% m/v, 80% m/v, sau 90% m/v. În unele realizări, componentele anterioare pot fi prezente în compoziţia farmaceutică în orice concentraţie, cum ar fi, de exemplu, cel mult B, în care B este 90% m/v, 80% m/v, 70% m/v, 60% m/v, 50% m/v, 40% m/v, 30% m/v, 20% m/v, 10% m/v, 5% m/v, 2% m/v, 1% m/v, 0,1% m/v, 0,001% m/v, sau 0,0001%. În alte realizări, componentele anterioare pot fi prezente în compoziţia farmaceutică în orice interval de concentraţie, cum ar fi, de exemplu de la aproximativ A până la aproximativ B. În unele realizări, A este 0,0001% şi B este 90%.
Compoziţiile farmaceutice pot fi formulate pentru a obţine un pH compatibil fiziologic. În unele realizări, pH-ul compoziţiei farmaceutice poate fi cel puţin 5, cel puţin 5,5, cel puţin 6, cel puţin 6,5, cel puţin 7, cel puţin 7,5, cel puţin 8, cel puţin 8,5, cel puţin 9, cel puţin 9,5, cel puţin 10, sau cel puţin 10,5 până la şi incluzând pH 11, depinzând de formulare şi calea de administrare. În anumite realizări, compoziţiile farmaceutice pot cuprinde agenţi de tamponare pentru a obţine un pH compatibil fiziologic. Agenţii de tamponare pot include orice compuşi capabili de tamponare la pH-ul dorit cum ar fi, de exemplu, tampoane fosfat (de exemplu,PBS), trietanolamină, Tris, bicină, TAPS, tricină, HEPES, TES, MOPS, PIPES, cacodilat, MES, şi altele. În anumite realizări, rezistenţa tamponului este cel puţin 0,5 mM, cel puţin 1 mM, cel puţin 5 mM, cel puţin 10 mM, cel puţin 20 mM, cel puţin 30 mM, cel puţin 40 mM, cel puţin 50 mM, cel puţin 60 mM, cel puţin 70 mM, cel puţin 80 mM, cel puţin 90 mM, cel puţin 100 mM, cel puţin 120 mM, cel puţin 150 mM, sau cel puţin 200 mM. În unele realizări, rezistenţa tamponului este nu mai mare de 300 mM (de exemplu, de cel mult 200 mM, cel mult 100 mM, cel mult 90 mM, cel mult 80 mM, cel mult 70 mM, cel mult 60 mM, cel mult 50 mM, cel mult 40 mM, cel mult 30 mM, cel mult 20 mM, cel mult 10 mM, cel mult 5 mM, cel mult 1 mM).
CSA sau o compoziţie farmaceutică care o cuprinde, poate fi administrată subiectului pe orice cale adecvată de administrare. Următoarea discuţie despre căile de administrare este furnizată numai pentru a ilustra realizările exemplificative şi nu trebuie să fie interpretată ca limitativă a domeniului de aplicare în nici un fel.
Formulările adecvate pentru administrare orală pot consta din (a) soluţii lichide, cum ar fi o cantitate eficientă de CSA din prezenta divulgare dizolvată în diluanţi, cum ar fi apă, soluţie salină,sau suc de portocale; (b) capsule, pliculeţe, tablete, pastile, şi pilule dizolvabile, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de ingredient activ, ca solide sau granule; (c) pulberi; (d) suspensii într-un lichid adecvat; şi (e) emulsii adecvate. Formulările lichide pot include diluanţi, cum ar fi apă şi alcooli, de exemplu, etanol, alcool benzilic, şi alcooli polietilenici, fie cu sau fără adăugarea unui surfactant acceptabil farmaceutic. Formele de capsule pot fi de tip cu gelatină obişnuită cu carcasă tare sau moale conţinând, de exemplu, surfactanţi, lubrifianţi, şi umpluturi inerte, cum ar fi lactoză, zaharoză, fosfat de calciu, şi amidon din porumb. Formele de tabletă pot include una sau mai multe dintre lactoză, zaharoză, manitol, amidon din porumb, amidon din cartofi, acid alginic, celuloză microcristalină, acacia, gelatină, gumă guar, dioxid de siliciu coloidal, croscarmeloză de sodiu, talc, stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de zinc, acid stearic, şi alţi excipienţi, coloranţi, diluanţi, agenţi de tamponare, agenţi de dezintegrare, agenţi de umectare, conservanţi, agenţi de aromatizare, şi alţi excipienţi compatibili farmacologic. Formele de pastile pot cuprinde agentul activ din prezenta divulgare într-o aromă, uzual zaharoză şi acacia sau tragacant, precum şi pastile cuprinzând CSA din prezenta divulgare într-o bază inertă, cum ar fi gelatină şi glicerină, sau zaharoză şi acacia, emulsii, geluri, şi altele asemenea conţinând, în plus astfel de excipienţi aşa cum se cunoaşte în domeniu.
CSA-urile din prezenta divulgare, singure sau în combinaţie cu alte componente adecvate, pot fi livrate prin administrare pulmonară şi pot fi făcute în formulări cu aerosoli pentru a fi administrate prin inhalare. Aceste formulări cu aerosoli pot fi plasate în propulsoare acceptabile presurizate, cum ar fi diclorodifluorometan, propan, azot, şi altele asemenea. Ele pot fi de asemenea formulate ca produse farmaceutice pentru preparări nepresurizate, cum ar fi într-un nebulizator sau într-un atomizor. Astfel de formulări de pulverizare, pot fi de asemenea utilizate pentru a pulveriza mucoasa. În unele realizări, CSA este formulată într-un amestec de pulbere sau în microparticule sau nanoparticule. Formulările pulmonare adecvate sunt cunoscute în domeniu. Vezi, de exemplu, Qian şi colab., Int J Pharm 366: 218-220 (2009); Adjei şi Garren, Pharmaceutical Research, 7(6): 565-569 (1990); Kawashima şi colab., J Controlled Release 62(1-2): 279-287 (1999); Liu şi colab., Pharm Res 10(2): 228-232 (1993); publicaţiile de cereri de brevet internaţionale numerele WO 2007/133747 şi WO 2007/141411.
Formulările adecvate pentru administrare parenterală includ soluţii injectabile sterile izotonice apoase şi neapoase, care pot conţine antioxidanţi, tampoane, bacteriostate, şi substanţe dizolvate care fac formularea izotonică cu sângele destinatarului intenţionat, şi suspensii sterile apoase şi neapoase care pot include agenţi de punere în suspensie, solubilizatori, agenţi de îngroşare, stabilizatori, şi conservanţi. Termenul, „parenteral» înseamnă nu prin canalul alimentar, ci pe unele alte căi, cum ar fi subcutanată, intramusculară, intraspinală, sau intravenoasă. CSA din prezenta divulgare poate fi administrat cu un diluant acceptabil fiziologic într-un purtător farmaceutic, cum ar fi un lichid steril sau amestec de lichide, incluzând apă, soluţie salină, dextroză apoasă şi soluţii de zahăr înrudite, un alcool, cum ar fi etanol sau alcool hexadecil, un glicol, cum ar fi propilen glicol sau polietilen glicol, dimetilsulfoxid, glicerol, cetali cum ar fi 2,2-dimetil-l53-dioxolan-4-metanol, eteri, poli(etilenglicol) 400, uleiuri, acizi graşi, esteri de acid gras sau gliceride, sau gliceride acetilate de acid gras cu sau fără adăugarea unui surfactant acceptabil farmaceutic, cum ar fi un săpun sau un detergent, agent de punere în suspensie, cum ar fi pectină, carbomeri, metilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, sau carboximetilceluloză, sau agenţi de emulsionare şi alţi adjuvanţi farmaceutici.
Uleiurile, care pot fi utilizate în formulările parenterale includ vaselină, uleiuri animale, vegetale, sau sintetice. Exemplele specifice de uleiuri includ de arahide, de soia, de susan, de seminţe de bumbac, de porumb, de măsline, de petrol, şi mineral. Acizii graşi adecvaţi pentru utilizare în formulările parenterale includ acid oleic, acid stearic, şi acid izostearic. Oleatul de etil şi miristatul de izopropil sunt exemple de esteri adecvaţi de acid gras.
Săpunurile adecvate pentru utilizare în formulările parenterale includ sărurile grase de metale alcaline, amoniu, şi trietanolamină, şi detergenţii adecvaţi includ (a) detergenţi cationici cum ar fi, de exemplu, halidele de dimetil dialchil amoniu, şi halidele de alchil piridiniu, (b) detergenţi anionici cum ar fi, de exemplu, sulfonaţi de alchil, aril, şi olefină, sulfaţi de alchil, olefină, eter, şi monogliceride, şi sulfosuccinaţi, (c) detergenţi neionici cum ar fi, de exemplu, oxizi de amine grase, alcanolamide de acid gras, şi copolimeri de polioxietilenpolipropilenă, (d) detergenţi amfoterici cum ar fi, de exemplu, alchil-β-aminopropionaţi, şi săruri de amoniu cuaternar de 2-alchil-imidazolină, şi (e) amestecuri ale acestora.
Formulările parenterale din unele realizări conţin de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 25% din masa CSA din prezenta divulgare în soluţie. Pot fi utilizaţi conservanţi şi tampoane. Pentru a minimiza sau elimina iritarea la locul injecţiei, astfel de compoziţii pot conţine unul sau mai mulţi surfactanţi neionici având un echilibru hidrofil-lipofil (HLB) de la aproximativ 12 până la aproximativ 17. Cantitatea de surfactant din astfel de formulări va varia de obicei de la aproximativ 5% până la aproximativ 15% din masă. Surfactanţii adecvaţi includ esteri sorbitan de polietilen glicol de acid gras, cum ar fi monooleatul de sorbitan şi aducţiile cu masă moleculară mare de oxid etilenic cu o bază hidrofobă, formate prin condensarea oxidului de propilenă cu propilen glicol. Formulările parenterale sunt prezentate în unele aspecte în doze unitare sau recipiente multidoză etanşate, cum ar fi fiole şi flacoane, şi pot fi depozitate într-o stare criodesicată (liofilizată) care necesită doar adăugarea excipientului lichid steril, de exemplu, apă pentru injecţii, imediat înainte de utilizare. Soluţiile şi suspensiile injectabile extemporanee, sunt preparate în unele aspecte din pulberi sterile, granule, şi tablete de tipul descris anterior.
Formulările injectabile sunt în conformitate cu prezenta divulgare. Cerinţele pentru purtătorii farmaceutici eficienţi pentru compoziţiile injectabile sunt bine cunoscute celor având calificare obişnuită în domeniu (vezi, de exemplu, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker şi Chalmers, eds., paginile 238-250 (1982), şi ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, ed. a 4-a, paginile 622-630 (1986)).
Va fi apreciat de către o persoană calificată în domeniu că, în plus faţă de compoziţiile farmaceutice descrise mai sus, CSA din divulgare poate fi formulată ca complecşi de incluziune, cum ar ficomplecşii de incluziune ciclodextrină, sau lipozomi.
În unele realizări, CSC-urile descrise aici pot fi modificate într-o formă de depozit, astfel încât maniera în care CSA din prezenta divulgare este eliberată în corpul căruia îi este administrată, este controlată în ceea ce priveşte timpul şi locul din corp (vezi, de exemplu, brevetul S.U.A. nr. 4.450.150). Formele de depozit ale CSA-urilor din prezenta divulgare pot fi, de exemplu, o compoziţie implantabilă cuprinzând CSA-urile şi un material poros sau neporos, cum ar fi un polimer, în care CSA este încapsulat sau difuzat prin material şi/sau degradarea materialului neporos. Depozitul este apoi implantat în locaţia dorită în corpul subiectului şi CSA este eliberată din implant la o rată predeterminată. Compoziţia farmaceutică cuprinzând CSA, este modificată în anumite aspecte pentru a avea orice tip de profil de eliberare in vivo. În unele aspecte, compoziţia farmaceutică este o formulare cu eliberare imediată, cu eliberare controlată, cu eliberare susţinută, cu eliberare extinsă, cu eliberare întârziată, sau cu eliberare bifazică. Metodele de formulare a peptidelor pentru eliberarea controlată sunt cunoscute în domeniu. Vezi, de exemplu, Qian şi colab., J Pharm 374: 46-52 (2009) şi publicaţiile de cereri de brevet internaţionale numerele WO 2008/130158, WO2004/033036; WO2000/032218; şi WO 1999/040942. În aspectele exemplificative, compoziţia farmaceutică este o formulare cu eliberare modificată şi nu o formulare cu eliberare imediată. În aspectele exemplificative, formularea cu eliberare modificată are o Cmax sau aproximativ concentraţia maximă observată în plasmă de la 175 până la aproximativ 210 ng/mL pentru o doză de 25 mg şi o Cmax de aproximativ 475 ng/mL până la aproximativ 510 ng/mL pentru o doză de 50 mg, un Tmax sau timpul până la Cmax de la aproximativ 2 ore până la aproximativ 5 ore pentru o doză de 25 mg, şi un Tmax de la aproximativ 2 ore până la 3 ore pentru o doză de 50 mg.
În aspectele exemplificative, CSA este administrat către subiect în conformitate cu un regim de tratament. CSA este administrat către subiect de două ori zilnic. În aspectele exemplificative, CSA este administrat către subiect de două ori zilnic prin administrare orală.
Concentraţia plasmatică
O doză de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului este administrată ulterior către subiect în timpul sau după perioada iniţială de timp. Doza care este administrată ulterior după perioada iniţială de timp este pe baza concentraţiei plasmatice a subiectului măsurată sau determinată în timpul perioadei iniţiale de timp. În aspectele exemplificative, perioada iniţială de timp este de aproximativ 2 săptămâni, de aproximativ 3 săptămâni, de aproximativ 4 săptămâni, de aproximativ 5 săptămâni, de aproximativ 6 săptămâni, sau mai lungă. De exemplu, dacă perioada iniţială de timp este de aproximativ 4 săptămâni, atunci concentraţia plasmatică a subiectului este măsurată la un moment de timp din cadrul perioadei de 4 săptămâni. În cazurile exemplificative, concentraţia plasmatică a subiectului este măsurată la aproximativ 1 săptămână, aproximativ 2 săptămâni, sau aproximativ 3 săptămâni după prima administrare a dozei iniţiale. În realizările exemplificative ale metodelor din prezenta divulgare, metoda cuprinde determinarea concentraţiei plasmatice a CSA la sfârşitul perioadei iniţiale de timp, de exemplu, la 4 săptămâni dacă perioada iniţială de timp este de 4 săptămâni.
În realizările exemplificative ale metodelor din prezenta divulgare, metoda cuprinde o etapă de determinare sau măsurare a concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului. În aspectele exemplificative, etapa de determinare sau măsurare are loc la aproximativ 1 săptămână, aproximativ 2 săptămâni, sau aproximativ 3 săptămâni după prima administrare a dozei iniţiale sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp, de exemplu, la aproximativ 4 săptămâni.
În realizările exemplificative, concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este măsurată mai mult de o dată, de exemplu, de două ori, de trei ori, de patru ori, sau de mai multe ori, la fiecare 2 săptămâni, la fiecare 3 săptămâni, la fiecare 4 săptămâni, la fiecare 5 săptămâni, la fiecare 6 săptămâni, la fiecare 7 săptămâni, la fiecare 8 săptămâni. În cazurile exemplificative, metoda cuprinde o etapă de determinare a unei prime concentraţii plasmatice a CSA după perioada iniţială de timp şi determinarea unei a doua concentraţii plasmatice după administrarea către subiect a cel puţin unei doze ulterioare de CSA după perioada iniţială de timp.
În aspectele exemplificative, concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este măsurată în timpul perioadei iniţiale de timp şi apoi la aproximativ 4 săptămâni. În aspectele exemplificative, concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este măsurată la aproximativ 2 săptămâni după prima administrare a dozei iniţiale şi apoi din nou la aproximativ 6 săptămâni după prima administrare a dozei iniţiale.
În scopurile de aici, concentraţia plasmatică a CSA poate fi determinată utilizând orice metodă cunoscută în domeniu. Metodele adecvate de determinare a concentraţiei plasmatice a unui medicament, cunoscute în domeniu, includ, de exemplu, cromatografie de gaz (GC), cromatografie de lichide de înaltă performanţă (HPLC), cromatografie de lichide de înaltă performanţă-spectroscopie de masă (HPLC-MS), spectroscopie de masă cu cromatografie de lichide (LCMS), imunoteste (de exemplu, imunoteste competiţionale, imunoteste imunometrice, imunotest de polarizare fluorescentă (FPIA), imunotest enzimatic (EMIT), şi test cu imunosorbant legat de enzimă (ELISA)), sau o combinaţie a acestora. Vezi, de exemplu, Wang şi colab., Nan Fan Yi Ke Da Xue Xue Bao 28(11): 1993-1995 (2008); Dasgupta şi Datta, Handbook of Drug Monitoring Methods, Capitolul 3: Analytical Techniques for Mesuring Concentrations of Therapeutic Drugs in Biological Fluids, paginile 67-86 (2008); Kang şi Lee, Korean J Intern Med 24(1): 1-10 (2009); Glazko, Antiepileptic Drugs, ed. a 3-a, New York: Raven Press, 1989, pag. 159-176; şi Steijns şi colab., Ther Drug Monit 24: 432-435 (2002). În aspectele exemplificative, metoda cuprinde determinarea concentraţiei plasmatice prin efectuarea LC-MS/MS sau a unui test cantitativ cu microsfere. În aspectele exemplificative, metoda cuprinde determinarea concentraţiei plasmatice prin imunotest de inhibare competitivă în care medicamentul liber din mostra de plasmă concurează pentru situsurile de legare ale anticorpului cu moleculele de medicament acoperite pe microparticule uniforme. În aspectele exemplificative, concentraţia plasmatică a CSA este determinată utilizând testul de monitorizare a medicamentului terapeutic QMS™ (TDM), testul de monitorizare a medicamentului terapeutic CEDIA™ (TDM) sau testul TDM DRI™ (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA).
În aspectele exemplificative, concentraţia plasmatică a CSA este determinată prin măsurarea CSA în plasma subiectului. În aspectele alternative, concentraţia plasmatică a CSA este determinată prin măsurarea unui metabolit al CSA în plasma subiectului. În aspectele exemplificative, concentraţia plasmatică a CSA este o concentraţie minimă a CSA în plasmă. În aspectele exemplificative, concentraţia plasmatică a CSA este determinată la începutul zilei şi/sau înaintea unei prime doze administrate subiectului.
Realizări exemplificative
În aspectele exemplificative, metoda cuprinde administrarea repetată către subiect a unei doze iniţiale de OM de două ori pe zi timp de cel puţin sau aproximativ 2 săptămâni, în care fiecare doză iniţială este administrată prin administrare orală. În aspectele exemplificative, intervalul concentraţiei terapeutice este de la aproximativ 200 ng/mL până la aproximativ 1000 ng/mL, şi metoda cuprinde administrarea repetată de doze ulterioare către subiect de două ori zilnic prin administrare orală, în care doza ulterioară este (i) de aproximativ 25 mg, când concentraţia plasmatică a CSA este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL dar mai mică de aproximativ 1000 ng/mL, (ii) de aproximativ 37,5 mg, când concentraţia plasmatică a CSA este mai mare de, sau de aproximativ 200 ng/mL dar mai mică de aproximativ 300 ng/mL, sau (iii) de aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a CSA este mai mică de aproximativ 200 ng/mL.
În aspectele exemplificative, metoda cuprinde administrarea către subiect a unei doze iniţiale de OM de două ori pe zi în timpul perioadei iniţiale de timp de aproximativ 4 săptămâni, administrată prin administrare orală. În aspectele exemplificative, metoda cuprinde o a doua perioadă de timp care urmează după perioada iniţială de timp, şi, în timpul celei de a doua perioade de timp, o a doua serie de doze este administrată către subiect pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului măsurată în timpul perioadei iniţiale de timp, de exemplu, la aproximativ 2 săptămâni de la momentul administrării primei doze iniţiale. În cazurile exemplificative, metoda cuprinde o a treia perioadă de timp care urmează după a doua perioadă de timp, şi, în timpul celei de a doua perioade de timp, o a treia serie de doze este administrată către subiect pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului măsurată în timpul celei de a doua perioade de timp, de exemplu, la aproximativ 6 săptămâni de la momentul administrării primei doze iniţiale. În aspectele exemplificative, fiecare doză din cea de a doua şi din cea de a treia serie este administrată de două ori zilnic prin administrare orală. În aspectele exemplificative, intervalul concentraţiei terapeutice este de la aproximativ 200 ng/mL până la aproximativ 1000 ng/mL şi următoarele scheme sunt urmate pentru cea de a doua şi cea de a treia serie de doze:
*** Timp după administrarea primei doze iniţiale
Concentraţia plasmatică a CSA a subiectului Timpul la care este măsurată concentraţia plasmatică a subiectului*** Cantitate din fiecare doză a celei de a doua serii A doua serie de doze ≥ 1000 ng/mL 2 săptămâni 0 mg ≥300 până la <1000 ng/mL 2 săptămâni 25 mg ≥200 până la <300 ng/mL 2 săptămâni 37,5 mg <200 ng/mL 2 săptămâni 50 mg A treia serie de doze <750 ng/mL 6 săptămâni Aceeaşi doză administrată în timpul celei de a doua serii ≥750 până la <1000 ng/mL 6 săptămâni 25 mg, dacă doza din timpul celei de a doua serii = 25 mg sau 37,5 mg 37,5 mg, dacă doza din timpul celei de a doua serii = 50 mg ≥ 1000 ng/mL 6 săptămâni 25 mg dacă doza din timpul celei de a doua serii este de 37,5 mg sau de 50 mg 0 mg dacă doza din timpul celei de a doua serii este de 25 mg
În aspectele exemplificative, a doua perioadă de timp este de aproximativ 4 săptămâni şi cea de a treia perioadă de timp este de cel puţin aproximativ 4 săptămâni. În aspectele exemplificative, dacă concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare de, sau de aproximativ 1000 ng/mL, administrările de CSA încetează. În aspectele exemplificative, concentraţia plasmatică a CSA este măsurată sau determinată la fiecare 4, 6, 12, 24, sau 48 săptămâni.
În realizările exemplificative, metoda de tratare a unui subiect cu insuficienţă cardiacă (HF), cuprinde (a) administrarea către subiect a unei serii de doze iniţiale de omecamtiv mecarbil (OM) de două ori zilnic prin administrare orală pe o perioadă iniţială de timp de aproximativ 4 săptămâni, şi (b) administrarea către subiect a unei serii ulterioare de doze de OM de două ori zilnic, prin administrare orală timp de o a doua perioadă de timp care urmează perioadei iniţiale de timp, în care fiecare doză ulterioară este (i) de aproximativ 25 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL, (ii) de aproximativ 37,5 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 200 ng/mL dar mai mică de 300 ng/mL, sau (iii) de aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mică de 200 ng/mL. În aspectele exemplificative, metoda cuprinde în plus măsurarea concentraţiei plasmatice a subiectului la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp. În cazurile exemplificative, o a doua perioadă de timp este de aproximativ 4 săptămâni după perioada iniţială de timp. În unele aspecte, metoda cuprinde în plus administrarea către subiect a seriilor ulterioare de doze de OM de două ori zilnic prin administrare orală pentru o a treia perioadă de timp care urmează după a doua perioadă de timp, în care fiecare doză ulterioară administrată în timpul celei de a treia perioade de timp este pe baza concentraţiei plasmatice a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp. În aspectele exemplificative, (A) când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mică de 750 ng/mL, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp este aproximativ aceeaşi ca doza ulterioară din cea de a doua perioadă de timp; (B) când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 750 ng/mL şi mai mică de 1000 ng/mL şi doza ulterioară administrată în timpul celei de a doua perioade de timp este de 25 mg sau de 37,5 mg, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp este de aproximativ 25 mg; (C) când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 750 ng/mL şi mai mică de 1000 ng/mL şi doza ulterioară administrată în timpul celei de a doua perioade de timp este de aproximativ 50 mg, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp este de aproximativ 37,5 mg; (D) când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 1000 ng/mL şi doza ulterioară administrată în timpul celei de a doua perioade de timp este de aproximativ 25 mg, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp este de aproximativ 0 mg; şi (E) când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 1000 ng/mL şi doza ulterioară administrată în timpul celei de a doua perioade de timp este de aproximativ 37,5 mg sau de aproximativ 50 mg, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp este de aproximativ 25 mg. În cazurile exemplificative, cea de a treia perioadă de timp este de cel puţin sau de aproximativ 4 săptămâni după o a doua perioadă de timp. În aspectele exemplificative, metoda cuprinde în plus măsurarea concentraţiei plasmatice a subiectului la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp.
Metode înrudite
Prezenta divulgare furnizează metode (nerevendicate) de prevenire a evenimentelor adverse serioase în timpul tratamentului cu un activator al sarcomerului cardiac (CSA) la un subiect. Metoda poate cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui CSA pe o perioadă iniţială de timp şi (b) administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Doza iniţială poate fi doza minimă eficientă (MED) a CSA. CSA poate atinge starea stabilă la subiect până la sfârşitul perioadei iniţiale de timp sau până în momentul când este determinată concentraţia plasmatică a CSA. Doza care este ulterior administrată către subiect poate fi una din două opţiuni: doza administrată ulterior este fie aceeaşi ca doza iniţială sau fie este mai mare decât doza iniţială. Alternativ sau suplimentar, doza care este ulterior administrată subiectului poate fi una din trei opţiuni: doza administrată ulterior este (i) aceeaşi ca doza iniţială, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, sau (iii) o doză maximă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare decât o concentraţie de prag, doza administrată ulterior poate fi aceeaşi ca doza iniţială. Concentraţia de prag poate fi de aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât pragul, doza administrată ulterior poate fi mai mare decât doza iniţială. Concentraţia de prag poate fi de aproximativ 1,0 ori până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă.
Metoda de prevenire a evenimentelor adverse serioase în timpul tratamentului cu un activator al sarcomerului cardiac (CSA) la un subiect, poate cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui CSA pe o perioadă iniţială de timp, şi (b) administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare sau egală cu minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi mai mare decât doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mare de, sau de aproximativ 1,5 ori minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică de 1,5 ori decât minimul intervalului de concentraţie ţintă dar mai mare de, sau de aproximativ minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi mai mare decât doza iniţială dar mai mică decât o doză maximă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi doza maximă.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „previne» şi cuvintele care decurg din acesta cuprind reducerea apariţiei sau întârzierea debutului afecţiunii medicale (de exemplu, eveniment advers serios) care este prevenită. Metoda poate întârzia debutul evenimentului advers serios cu 1 zi, 2 zile, 4 zile, 6 zile, 8 zile, 10 zile, 15 zile, 30 zile, două luni, 4 luni, 6 luni, 1 an, 2 ani, 4 ani, sau mai mult. Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „previne» şi cuvintele care decurg din acesta cuprind reducerea riscului evenimentelor adverse serioase. Metoda poate reduce riscul evenimentelor adverse serioase de 2 ori, 5 ori, 10 ori, 20 ori, 50 ori, 100 ori, sau mai mult.
Prezenta divulgare furnizează metode (nerevendicate) de reducere a riscului unui eveniment advers serios în timpul tratamentului cu un activator al sarcomerului cardiac (CSA) la un subiect. Metodele pot cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui CSA pe o perioadă iniţială de timp şi (b) administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Doza iniţială poate fi doza minimă eficientă (MED) de CSA. CSA poate atinge starea stabilă la subiect până la sfârşitul perioadei iniţiale de timp sau până în momentul în care este determinată concentraţia plasmatică a CSA. Doza care este ulterior administrată către subiect poate fi una din două opţiuni: doza administrată ulterior este fie aceeaşi ca doza iniţială, sau fie este mai mare decât doza iniţială. Alternativ sau suplimentar, doza care este ulterior administrată către subiect poate fi una din trei opţiuni: doza administrată ulterior este (i) aceeaşi ca doza iniţială, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, sau (iii) o doză maximă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare decât o concentraţie de prag, doza administrată ulterior poate fi aceeaşi ca doza iniţială. Concentraţia de prag poate fi de aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 ori minimul unui interval de concentraţie ţintă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât pragul, doza administrată ulterior poate fi mai mare decât doza iniţială. Concentraţia de prag poate fi de aproximativ 1,0 ori până la aproximativ 1,5 ori minimul unui interval de concentraţie ţintă.
Metoda de reducere a riscului unui eveniment advers serios în timpul tratamentului cu un activator al sarcomerului cardiac (CSA) la un subiect, poate cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui CSA pe o perioadă iniţială de timp, şi (b) administrarea ulterioară către subiect a unei doze de CSA pe baza concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare sau egală cu minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi mai mare decât doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a subiectului este mai mare de, sau de aproximativ 1,5 ori minimul unui interval de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică de 1,5 ori decât minimul intervalului de concentraţie ţintă dar mai mare de, sau de aproximativ minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi mai mare decât doza iniţială dar mai mică decât o doză maximă. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât minimul intervalului de concentraţie ţintă, doza administrată ulterior poate fi doza maximă.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „reducere» şi cuvintele care decurg din acesta pot să nu fie 100% sau o reducere completă. Mai degrabă, există grade variabile de reducere, pe care cineva având calificare obişnuită în domeniu le recunoaşte ca având un potenţial beneficiu sau efect terapeutic. În această privinţă, riscul unui eveniment advers serios poate fi redus la orice cantitate sau nivel. Reducerea riscului prevăzută prin metodele din prezenta divulgare poate fi o reducere de cel puţin sau aproximativ 10% (de exemplu, o reducere de cel puţin sau aproximativ 20%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 30%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 40%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 50%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 60%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 70%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 80%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 90%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 95%, o reducere de cel puţin sau aproximativ 98%).
Prezenta divulgare mai furnizează o metodă (nerevendicată) de identificare a unui subiect la risc pentru un eveniment advers serios în timpul tratamentului cu un activator al sarcomerului cardiac (CSA). Metoda poate cuprinde (a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale a unui CSA pe o perioadă iniţială de timp şi (b) determinarea concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Doza iniţială poate fi doza minimă eficientă (MED) de CSA. Perioada iniţială de timp poate fi de cel puţin aproximativ 2 săptămâni. CSA poate atinge starea stabilă la subiect pânâ la sfârşitul perioadei iniţiale de timp sau până în momentul în care este determinată concentraţia plasmatică a CSA. Metoda poate cuprinde determinarea concentraţiei plasmatice a CSA a stării stabile a subiectului. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare decât o concentraţie de prag, subiectul poate fi identificat ca subiect la risc pentru un eveniment advers serios în timpul tratamentului cu un CSA. Unor astfel de subiecţi le pot fi date doze ulterioare de CSA, dar fiecare doză ulterioară este aceeaşi ca doza iniţială. Concentraţia de prag poate fi de aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă. Intervalul de concentraţie ţintă poate fi de la aproximativ 200 ng/mL până la aproximativ 1200 ng/mL sau de la aproximativ 200 ng/mL până la aproximativ 1000 ng/mL.
Cu referire la metodele din prezenta divulgare, evenimentul advers serios este infarctul miocardic sau ischemia miocardică. Evenimentul serios poate fi un infarct miocardic fără supradenivelare. Evenimentul advers serios poate fi unul sau mai multe dintre: senzaţie de caldură, palpitaţii, constricţie la piept sau gât, ameţeală, tahicardie, depresie a segmentului ECG ST, şi markeri cardiaci pozitivi.
Sunt prevăzute în continuare metode (nerevendicate) de determinare a unui regim de tratament pentru un subiect. Metoda poate cuprinde (a) administrarea către subiect a dozei minime eficiente (MED) de CSA pe o perioadă iniţială de timp, în care CSA a atins o stare stabilă la subiect în timpul sau până la sfârşitul perioadei iniţiale de timp, şi (b) determinarea concentraţiei plasmatice a CSA a subiectului la sfârşitul perioadei iniţiale de timp. Regimul de tratament de după perioada iniţială de timp poate cuprinde o doză de CSA care este fie aceeaşi ca doza iniţială, sau fie este mai mare decât doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare decât o concentraţie de prag, care în cazurile exemplificative este de aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 ori mai mare decât minimul unui interval de concentraţie ţintă, regimul de tratament de după perioada iniţială de timp poate cuprinde o doză de CSA care este aceeaşi ca doza iniţială. Când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mică decât pragul, care în cazurile exemplificative este de aproximativ 1,0 până la aproximativ 1,5 ori minimul unui interval de concentraţie ţintă, regimul de tratament de după perioada iniţială de timp poate cuprinde o doză de CSA care este mai mare decât doza iniţială. Alternativ sau suplimentar, regimul de tratament de după perioada iniţială de timp poate cuprinde o doză care este una din trei opţiuni: doza administrată ulterior este (i) aceeaşi ca doza iniţială, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, sau (iii) o doză maximă. Regimul de tratament de după perioada iniţială de timp poate cuprinde o doză de CSA care este (i) în mod esenţial aceeaşi ca doza iniţială, când concentraţia plasmatică a CSA este mai mare de, sau de aproximativ 1,5 ori minimul concentraţiei ţintă, (ii) mai mare decât doza iniţială dar mai scăzută decât o doză maximă, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este mai mare de, sau de aproximativ minimul intervalului de concentraţie ţintă dar sub aproximativ 1,5 ori minimul intervalului de concentraţie ţintă, sau (iii) o doză maximă, când concentraţia plasmatică a CSA este sub minimul intervalului de concentraţie ţintă.
Astfel de metode de determinare a unui regim de tratament permit optimizarea eficacităţii tratamentului cu un CSA.
Următoarele exemple sunt date numai pentru a ilustra prezenta divulgare şi nu pentru a limita în nici un fel domeniul său.
EXEMPLE
EXEMPLUL 1
Acest exemplu descrie un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-mascat, cu grupuri paralele, multicentru, privind rezultatele CV pentru OM oral la subiecţii cu HFrEF, incluzând subiecţii cu spitalizare HF în curs sau cu antecedente.
Aproximativ 8000 de subiecţi eligibili sunt randomizaţi într-un raport 1:1 pentru a primi fie OM sau fie placebo. Randomizarea este stratificată funcţie de stabilirea randomizării (în prezent spitalizaţi pentru HF sau recent şi nu în prezent spitalizaţi pentru HF) şi regiunii (5 straturi: US şi Canada; America Latină; Europa de Vest, Africa de Sud, şi Australasia; Europa de Est incluzând Rusia; Asia). Aproximativ 25% sau mai mult din totalul de înscrieri planificate trebuie să includă subiecţi care sunt spitalizaţi la randomizare. Înscrierea subiecţilor cu fibrilaţie atrială trebuie să fie limitată la 20% din fiecare setare de înscriere.
OM este prezentat ca tablete. Tabletele sunt ambalate în blistere în număr de 14.
OM este administrat oral BID dimineaţa şi seara subiecţilor şi este luat sub condiţii de nealimentare sau alimentare. OM este înghiţit întreg (nemestecat, zdrobit, sau împărţit) şi luat cu apă. Administrarea din fiecare dimineaţă şi seară este luată la aproximativ acelaşi moment al zilei. Dacă OM nu este luat sau nu a fost luat în aproximativ 12 ± 3 ore faţă de cea mai recentă doză anterioară, doza ar trebui să fie omisă şi următoarea doză ar trebui să fie luată la ora obişnuită.
Subiecţii randomizaţi la OM iniţiază administrarea la 25 mg BID. La vizita de studiu din săptămâna 2, o predoză de mostră de sânge este colectată pentru toţi subiecţii. Rezultatele sunt mascate pentru investigatori. Pentru subiecţii randomizaţi la OM, predoza PK colectată în săptămâna 2 ghidează ajustarea dozei. O nouă furnizare de OM este prevăzută la un subiect când PK este evaluată în scopul ajustării dozei indiferent de grupul de tratament randomizat şi rezultatul evaluării PK pentru a menţine mascarea.
Subiecţii randomizaţi la placebo primesc placebo pe parcursul studiului şi sunt supuşi tuturor procedurilor de protocol pentru a menţine mascarea alocării grupului de tratament şi doza OM. Subiecţii continuă să ia OM până în dimineaţa vizitei de sfârşit de studiu (EOS).
A fost observată o relaţie directă între concentraţiile plasmatice de OM şi creşterea timpului de ejecţie sistolică, volumul accidentului vascular cerebral, şi funcţiei ventriculare stângi (Cleland şi colab., 2011; Teerlink şi colab., 2011). Expunerea excesivă la OM poate conduce la semne şi simptome de ischemie miocardică sau infarct (adică, creşterea ritmului cardiac, ameţeală, dispnee, hipotensiune, discomfort sau durere în piept, depresie/creştere a segmentului ST pe ECG, şi/sau creşteri ale troponinei I sau T). Nu există în prezent nici un antidot la OM. În cazul unei supradoze, furnizorii de servicii medicale ar trebui să fie în special vigilenţi la semnele şi simptomele ischemiei miocardice. Terapiile medicale standard ar trebui să fie utilizate pentru a trata semnele sau simptomele adverse care nu se rezolvă prompt prin întreruperea OM.
Toţi subiecţii trebuie să aibă predoza PK evaluată la săptămână 2 pentru a ghida ajustarea dozei pentru subiecţii randomizaţi la OM. În săptămâna 6, o altă predoză PK este evaluată pentru a reflecta rezultatele PK ale ajustării anterioare. Farmacocineticile sunt evaluate în săptămâna 24 şi săptămâna 48, şi la fiecare 48 de săptămâni pe parcursul studiului. Tabelul 1 furnizează un rezumat al regulilor de ajustare a dozei.
TABELUL 1
Vizita de studiu Concentraţia plasmatică în săptămâna 2 (ng/mL) Doza curentă BID Doză nouă BID Săptămână 4 < 200 25 mg 50 mg ≥ 200 - < 300 37,5 mg ≥ 300 - < 1000 Nici o modificare ≥ 1000 placebo Vizită de studiu Cocentraţia plasmatică în săptămâna 6 (ng/mL) Doză curentă BID Doză nouă BID Săptămână 8 <750 Orice Nici o modificare ≥ 750 - < 1000 25 mg Nici o modificare 37,5 mg 25 mg 50 mg 37,5 mg ≥ 1000 25 mg Placebo 37,5 mg 25 mg 50 mg
Vizită de studiu Concentraţia plasmatică în săptămâna 6 (ng/mL) Doză curentă Doză nouă Săptămână 24 ≥ 1000 Orice IP retras Săptămână 48 Q 48 săptămâni Neprogramate BID = de două ori pe zi; IP = produs investigaţional; Q 48 = la fiecare 48
O nouă furnizare a produsului investigaţional este prevăzută la toţi subiecţii în vizitele de studiu din săptămâna 4 şi săptămâna 8, indiferent de grupul de tratament randomizat şi rezultatul evaluării PK, pentru a menţine mascarea. Dacă valoarea PK din săptămână nu este disponibilă în timp pentru ajustarea dozei, subiecţii randomizaţi la OM trebuie să continue cu atribuirea dozei de 25 mg BID în aşteptarea evaluării PK din săptămâna 6. Dacă valoarea PK din săptămâna 6 nu este disponibilă în timp pentru ajustarea dozei, subiecţilor randomizaţi la OM le este atribuit un regim de dozare mai scăzut (25 mg BID).
În săptămâna 12, săptămâna 48, şi la fiecare 48 săptămâni, PK este evaluată şi nu este parte din abordarea de ajustare a dozei pe bază de PK. Subiecţilor cu concentraţia plasmatică ≥ 1000 ng/mL la evaluările de după vizita din săptămâna 8, li se cere să oprească administrarea de OM, indiferent de semne sau simptome. Este programată o vizită suplimentară şi atribuirea tratamentului subiectului este nemascată.
Subiecţii randomizaţi la placebo primesc placebo pe parcursul studiului, dar suferă proceduri PK şi de reaprovizionare identice.
Dacă OM nu poate fi luat sau nu a fost luat în aproximativ 12 ± 3 ore faţă de cea mai recentă doză anterioară, doza ar trebui să fie omisă şi următoarea doză ar trebui să fie luată la ora obişnuită.
Dacă un subiect experimentează semne clinice sau simptome consistente cu ischemia miocardică acută sau infarctul, subiectul ar trebui să primească imediat asistenţă medicală în conformitate cu SoC uzual al instituţiei, şi administrarea de OM ar trebui să fie întreruptă. Markerii ischemici cardiaci seriali şi ECG-urile ar trebui să fie analizate local. Rezultatele din evaluările locale de laborator ale troponinei (I sau T), CK-MB, şi BNP sau NT-proBNP ar trebui să fie înregistrate în CRF. O mostră PK centrală de laborator, troponina I, CK-MB, şi NT-proBNP ar trebui să fie colectate de la toţi subiecţii care experimentează astfel de evenimente cât mai aproape posibil de eveniment, şi ultimul moment de timp al administrării de OM înregistrat. Rezultatele evaluării PK, când sunt prezente, rămân în mod obişnuit mascate pentru sponsor şi investigatori.
Reînceperea OM după un eveniment ischemic cardiac poate fi luată în considerată după managementul adecvat al cazului, şi evaluarea posibilei cauze a evenimentului şi potenţiala relaţie a evenimentului cu OM. Decizia de a reiniţializa subiectul după un eveniment ischemic cardiac, ar trebui să fie discutată şi agreată. Subiecţii care experimentează evenimente ischemice cardiace acute suspectate ca fiind legate de OM nu ar trebui să fie reprovocaţi. La reluare, subiecţii iniţiază OM 25 mg BID sau placebo BID, în conformitate cu alocarea grupului iniţial. O nouă evaluare a predozei PK va fi efectuată după 2 săptămâni de la reluarea OM, şi ajustarea dozei va avea loc la următoarea vizită de dispensare a OM. Ajustarea urmează aceleaşi proceduri ca pentru vizita de studiu din săptămâna 4, limitând doza maximă la cea asignată înainte de eveniment.
Obiectivul final primar al studiului este compusul timpului cu decesul CV sau primul eveniment HF, oricare are loc primul. Un eveniment HF este definit ca o vizită urgentă, neprogramată la clinica/cabinet/ED, sau internare în spital, cu un diagnostic primar de HF, unde pacientul prezintă simptome noi sau agravante de HF la prezentare, are dovezi obiective de HF nouă sau agravată, şi primeşte începerea sau intensificarea tratamentului specific pentru HF(Hicks şi colab., 2015). Modificările la terapia diuretică orală nu se califică ca începere sau intensificare a tratamentului.
Obiectivele finale secundare ale studiului includ (i) timpul până la decesul CV, (ii) modificari ale scorului total al simptomelor din Chestionarul Cardiomiopatiei din Kansas City (KCCQ TSS) faţă de linia de bază în săptămâna 24, (iii) timpul până la prima spitalizare datorată insuficienţei cardiace, şi (iv) timpul până la decesul din toate cauzele.
Obiectivele finale suplimentare includ obiective finale de siguranţă şi obiective finale exploratorii.
EXEMPLUL 2
Acest exemplu demonstrează criteriile de includere şi de excludere ale studiului descris în Exemplul 1.
Criteriile de includere sunt după cum urmează:
1. Subiectul şi-a dat consimţământul informat.
2. Bărbaţi sau femei, cu vârste ≥ 18 până la ≤ 85 ani în momentul semnării consimţământului informat.
3. Istoric de HF cronică (definită ca necesitând tratament pentru HF pentru un minim de 30 zile înainte de randomizare).
4. LVEF ≤ 35%, pe cel mai recent dosar medical al subiectului, nu în cadrul decompensării acute.
5. NYHA de clasă II până la IV la cea mai recentă evaluare de investigare.
6. Gestionat cu terapii HF SoC consistente cu ghidurile regionale de practică clinică în conformitate cu raţionamentul investigatorului subiectului, terapiile SoC orale ale stării clinice pentru HF cronică (adică, beta blocanţi, inhibitori ai sistemului renin-angiotensină-aldosteronă) ar trebui să fie prezente, dacă nu sunt contraindicate. Subiecţii înscrişi fie în timpul spitalizării HF sau fie la începutul perioadei după externarea pentru spitalizarea HF, pot reiniţia sau titra terapiile HF cronice SoC orale în acelaşi timp cu randomizarea, cu scopul de a obţine terapie optimizată pe studiu.
7. Spitalizarea curentă cu motivul primar de HF sau înainte de spitalizarea HF, sau internarea HF urgentă la departmentul de urgenţe (ED) cu 1 an înainte de investigare.
8. Nivelul peptidei natriuretice de tip B (BNP) ≥ 125 pg/mL sau un nivel NT-proBNP ≥ 400 pg/mL la cea mai recentă evaluare de investigare (subiecţii care primesc un inhibitor de neprilisină al receptorului de angiotensină [ARNi] trebuie să utilizeze evaluarea NT-proBNP; pentru subiecţi cu fibrilaţie atrială, nivelurile de prag sunt: BNP ≥ 375 pg/mL sau NT-proBNP ≥ 1200 pg/mL).
Criteriile de excludere sunt după cum urmează:
9. Primesc în prezent tratament într-un alt dispozitiv de investigaţie sau studiu de medicament, sau < 30 zile de la terminarea tratamentului cu un alt dispozitiv investigaţional sau studiu (studii) de medicament. Alte proceduri investigaţionale în timp ce participă la acest studiu sunt excluse.
10. Malignitate în decurs de 5 ani înainte de randomizare cu următoarele excepţii: carcinom localizat al pielii cu celule bazale sau scuamoase, neoplazie intraepitelială cervicală, carcinom la prostată în stadiul 1, carcinom ductal la sân in situ.
11. Subiectul are sensibilitate cunoscută la oricare din produsele sau componentele care urmează să fie administrate în timpul dozării.
12. Este posibil ca subiectul să nu fie disponibil pentru a finaliza toate vizitele sau procedurile de studiu cerute de protocol, şi/sau să fie conform cu toate procedurile de studiu necesare după cunoştinţele subiectului şi ale investigatorului.
13. Inabilitatea de a înghiţi tableta medicamentului de studiu (adeică, tulburări de înghiţire, tuburi de hrănire).
14. Primirea de suport hemodinamic mecanic (adică, contrapulsaţie a pompei cu balon intra-aortic), sau ventilaţie mecanică (incluzând ventilaţia mecanică non-invazivă, adică, dispozitive de presiune a căii aeriane pozitive pe două niveluri [BiPAP] sau de presiune a căii aeriene pozitive continue [CPAP]) ≤ 7 zile înainte de randomizare.
15. Primirea de inotropi IV (de ex., dobutamină, milrinonă, levosimendan) sau de vasopresori IV (de ex., epinefrină, norepinefrină, dopamină, sau vasopresin) ≤ 3 zile înainte de randomizare.
16. Primirea de diuretice IV sau de vasodilatatoare IV, sau terapie cu oxigen suplimentar ≤ 12 ore înainte de randomizare.
17. Sindrom coronarian acut (infarct miocardic cu creşterea ST, infarct miocardicfără creşterea ST, angină instabilă), accident vascular cerebral, sau atac ischemic tranzitoriu, chirurgie cardiacă majoră, intervenţie coronariană percutanată, sau valvuloplastie cu 3 luni înainte de randomizare.
18. Defibrilator cardioverter implantabil sau începerea terapiei de resincronizare cardiacă (CRT) (cu/fără defibrilator cardioverter implantabil) cu 30 zile înainte de randomizare.
19. Boală cardiacă valvulară necorectată severă, sau cardiomiopatie obstructivă hipertrofică, miocardită activă, pericardită constrictivă, sau boală cardiacă congenitală semnificativă clinic.
20. Aritmie ventriculară severă netratată (de ex., tahicardie ventriculară sau fibrilaţie ventriculară).
21. Terapie antiaritmică cronică, cu excepţia amiodaronei. Notă: în scopurile acestui criteriu de excludere, digoxin, blocant al canalului de calciu, şi terapia cu beta-blocanţi nu sunt considerate ca fiind terapii antiaritmice cronice.
22. Bradicardie simptomatică sau al doilea sau al treilea grad de blocare al inimii fără un stimulator cardiac.
23. Perfuzii intravenoase ambulatorii programate de rutină pentru HF (de ex., inotropi, vasodilatatoare [de ex., nesiritide], diuretice) sau ultrafiltrare programată de rutină.
24. Presiune sanguină sistolică > 140 mmHg sau < 85 mmHg, sau presiune sanguină diastolică > 90 mmHg, sau ritm cardiac > 110 bătai pe minut, sau < 50 bătăi pe minut la investigare.
25. Rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) < 20 mL/min/1,73m2 sau primirea de dializă la investigare.
26. Depreciere hepatică definită printr-o bilirubină totală (TBL) ≥ 2 ori limita superioară a normalului (ULN), sau alanină aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST) ≥ de 3 ori ULN la investigare.
27. A primit anterior OM.
28. Boală non-CV concomitentă, severă, care este de aşteptat să reducă speranţa de viaţă la < 2 ani.
29. Destinatar al oricărui transplant de organ major (de ex., plămân, ficat, inimă, măduvă osoasă, renal).
30. Subiect feminin cu potenţial fertil care nu este dispus să-şi informeze partenerul asupra participării ei la acest studiu clinic şi să utilizeze 2 metode acceptabile de control eficient al naşterii sau să practice abstinenţa sexuală adevărată (fiabilitatea abstinenţei sexuale trebuie să fie evaluată de investigator şi să fie stilul de viaţă preferat şi uzual al subiectului) în timpul tratamentului cu IP (OM sau placebo) şi timp de 5 zile suplimentare după ultima doză de IP. Dacă subiectul feminin sau unicul ei partener masculin au avut o metodă contraceptivă chirurgicală (ligatura/ocluzia bilaterală a trompelor sau vasectomie cu evaluarea medicală a succesului chirurgical), metodele de contracepţie suplimentare nu sunt necesare. Subiect masculin cu un partener feminin cu potenţial fertil, care nu doreşte să-şi informeze partenerul asupra participării sale la acest studiu clinic.
a) O femeie este considerată cu potenţial fertil în afară de cazul când ea a avut o histerectomie, ooforectomie bilaterală, sau salpingectomie bilaterală sau ea este postmenopauzală. Menopauza este definită ca ≥ 12 luni de amenoree spontană şi continuă la o femeie cu vârsta ≥ 55 ani; sau nici o menstruaţie spontană timp de cel puţin 2 ani la o femeie cu vârsta < 55 ani; sau cu vârsta < 55 ani şi menstruaţii spontane în ultimul an, dar în prezent amenoreice (de ex., spontană sau secundară histerectomiei) şi cu niveluri hormonale foliculostimulante (FSH) > 40 IU/L, sau niveluri de estradiol postmenopauzale (< 5 ng/dL), sau în conformitate cu definiţia „intervalului postmenopauzal» pentru laboratorul implicat.
b) Două metode acceptabile de control eficient al naşterii includ următoarele 2 opţiuni:
• utilizarea unor metode de control al naşterii combinate hormonal şi de barieră (dispozitiv intrauterin şi metodă de barieră cu spermicide, dispozitiv intrauterin şi metodă hormonală de control al naşterii, metodă hormonală de control al naşterii şi metodă cu barieră cu spermicide), • 2 metode de barieră (fiecare partener trebuie să utilizeza 1 metodă de barieră cu excepţia prezervativului feminin) cu cel puţin 1 metodă de barieră incluzând spermicide (un prezervativ masculin şi feminin pot să nu fie utilizate împreună din cauza riscului de rupere).
c) Metodele hormonale de control al naşterii includ orale, intravaginale, transdermale, injectabile, sau implantabile. Metodele de barieră de control al naşterii includ diafragma cu spermicide, capacul cervical cu spermicide, prezervativul masculin sau feminin cu spermicide, şi buretele contraceptiv cu spermicide. Dacă spermicidele nu sunt disponibile comercial în ţara/regiunea locală, este acceptabilă o metodă de barieră fără spermicide.
• Notă: Dacă în timpul tratamentului sunt date medicaţii suplimentare care pot altera cerinţele contraceptive (aceste medicaţii suplimentare pot necesita o creştere a numărului de metode contraceptive şi/sau a duratei de timp în care contracepţia trebuie să fie utilizată după ultima doză terapeutică cerută de protocol), investigatorul urmează să discute aceste modificări cu subiectul studiului.
31. Subiectul feminin este însărcinat sau alăptează sau intenţionează să rămână însărcinată sau să alăpteze în timpul tratamentului cu IP (OM sau placebo) sau în termen de 5 zile după sfârşitul tratamentului cu IP.
32. Planificat să fie externat din spital într-o unitate de îngrijire pe termen lung (de ex., o unitate de îngrijire medicală calificată) sau azil.
33. Istoric sau dovezi ale oricărei alte tulburări clinice semnificative (incluzând aritmie cardiacă), afecţiuni sau boli (cu excepţia celor prezentate mai sus) care, în opinia investigatorului sau a unui medic, dacă ar fi consultat, ar prezenta un risc pentru siguranţa subiectului sau interferează cu evaluarea, procedurile, sau finalizarea studiului.
EXEMPLUL 3 (numai pentru referinţă)
Acest exemplu demonstrează un studiu de fază 2, farmacocinetic, randomizat, controlat cu placebo, denumit studiu oral cronic de activare a miozinei pentru a creşte contractilitatea în insuficienţa cardiacă (COSMIC-HF), care a fost publicat în Teerlink şi colab., The Lancet 388: 2895-2903 (2016).
Contractilitatea alterată este o caracteristică a insuficienţei cardiace cu fracţiune de ejecţie redusă. În acest studiu clinic, au fost evaluate farmacocineticile şi efectele asupra funcţiei cardiace şi structurii activatorului miozinei cardiace, omecamtiv mecarbil.
Acest studiu de fază 2, farmacocinetic, randomizat, controlat cu placebo, a fost conceput pentru a investiga dacă titrarea dozei orale de omecamtiv mecarbil ghidată de farmacocinetice, dată timp de 20 săptămâni ar da concentraţii plasmatice bine tolerate de asociere cu îmbunătăţirea funcţiei sistolice ventriculare şi remodelarea ventriculară favorabilă.
METODE:
În acest studiu randomizat, dublu-mascat, făcut în 87 de locuri din 13 ţări, au fost recrutaţi pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, simptomatică şi fracţiune de ejecţie ventriculară stângă de 40% sau mai scăzută. Pacienţii au fost repartizaţi aleator în mod egal, printr-un sistem de răspuns web interactiv, pentru a primi 25 mg de omecamtiv mecarbil oral de două ori zilnic (grup cu doză fixată), de 25 mg de două ori zilnic titrate la 50 mg de două ori zilnic ghidate de farmacocinetici (grup cu titrare farmacocinetică), sau placebo timp de 20 săptămâni. Au fost evaluate concentraţia plasmatică maximă de omecamtiv mecarbil (obiectiv final primar) şi modificările în funcţia cardiacă şi diametrele ventriculare. Acest studiu este înregistrat cu ClinicalTrials.gov, numărul NCT01786512.
Conceptul studiului
COSMIC-HF a fost un studiu internaţional, multicentru, randomizat, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, dublu-mascat, făcut în 87 de locuri din 13 ţări. Toţi pacienţii şi-au exprimat consimţământul informat scris.
Pacienţi
Pacienţii eligibili au avut vârste de 18-85 ani şi au avut insuficienţă cardiacă cronică (Asociaţia Cardiologică din New York de clasă II sau III) tratată cu terapie farmacologică stabilă, optimă, timp de cel puţin 4 săptămâni, concentraţii plasmatice ale peptidei natriuretice de tip pro B N-terminale (NT-proBNP) de cel puţin 200 pg/mL (≥1,200 pg/mL dacă pacientul a prezentat fibrilaţie atrială, deşi proporţia pacienţilor cu fibrilaţie atrială a fost limitată la aproximativ 20% din populaţia de studiu), fracţiune de ejecţie ventriculară stângă de 40% sau mai scăzută, şi o ecocardiogramă cu o calitate acceptabilă a imaginii (determinată centralizat de către laboratorul central de ecocardiografie, Brigham şi Spitalul pentru femei, Boston, MA, SUA). Pacienţii au fost excluşi dacă au fost diagnosticaţi cu infarct miocardic acut, angină instabilă, sau angină persistentă la repaus cu 30 de zile înainte de randomizare sau ei au primit terapie antiaritmică cronică (cu excepţia amiodaronei) sau au avut o boală renală cronică severă (rata estimată de filtrare glomerulară <30 mL/min pe 1·73 m2 la investigare).
Randomizare şi mascare
Randomizarea a fost pe baza unui program generat pe calculator pregătit înainte de începerea studiului şi stratificat prin prezenţa sau absenţa fibrilaţiei atriale sau fluctuaţiiilor. Pacienţii au fost atribuiţi într-un raport 1:1:1, cu următoarea alocare fiind obţinută printr-un sistem de răspuns web interactiv, pentru a primi 25 mg omecamtiv mecarbil oral de două ori zilnic (grup cu doză fixată), 25 mg omecamtiv mecarbil oral de două ori zilnic titrate până la 50 mg de două ori zilnic (grup cu titrare farmacocinetică), sau placebo oral. Toate pilulele şi ambalajele au fost identice. Ambalajele au inclus numerele cutiilor care au fost reconciliate cu sistemul de distribuţie pentru a asigura că pacienţii au primit doza corectă.
Proceduri
Înainte de randomizare, pacienţii au intrat într-o perioadă de investigare de până la 30 zile pentru evaluarea cu electrocardiograf şi ecocardiograf cu 12 derivaţii şi testarea de laborator a chimiei, hematologiei, concentraţiei de NT-proBNP, şi concentraţiei de cistatină C. Cei eligibili la sfârşitul investigării au fost randomizaţi.
Toţi pacienţii au primit tratament de studiu sau placebo timp de 20 săptămâni şi au fost urmăriţi până în săptămâna 24 după randomizare. Pacienţii din grupul cu titrare farmacocinetică au primit 25 mg de omecamtiv mecarbil de două ori zilnic timp de 2 săptămâni pentru a atinge o stare stabilă. Dacă concentraţia plasmatică minimă de omecamtiv mecarbil înainte de doza de dimineaţă (concentraţie predoză) la 2 săptămâni a fost mai mică de 200 ng/mL, doza a fost titrată la 50 mg de două ori zilnic în săptămâna 8. Dacă concentraţia înainte de administrare a fost de 200 ng/mL sau mai ridicată, pacienţii au continuat să ia 25 mg de două ori zilnic până la finalul studiului. Pentru a accesa farmacocineticile în această populaţie mai riguros decât este permis doar prin luarea unei mostre, luarea unei mostre farmacocinetice intensive a fost făcută la sfârşitul săptămânilor 2 şi 12, pe o perioadă de 8 ore în fiecare zi.
Pacienţii au participat la clinicile de studiu în săptămânile 2 şi 8, după care vizitele de studiu au fost la fiecare 4 săptămâni până în săptămâna 24. Ecocardiogramele transtoracice au fost făcute la linia de bază, în săptămâna 12, şi în săptămâna 20 şi analizate centralizat. Probele de sânge au fost obţinute la vizitele specificate pentru analiză în laboratorul central. Concentraţiile plasmatice de troponină I cardiacă au fost măsurate la linia de bază şi în săptămânile 2, 8, 12, 16, 20, şi 24 cu testul Siemens ADVIA Centaur Ultra Troponin I (Siemens, Tarrytown, NY, SUA). 9,10 Posibila ischaemie sau infarct cardiac au fost adjudecate de către comitetul evenimentelor clinice al studiului dacă investigatorii au raportat evenimente sugestive de ischemie miocardică sau dacă o concentraţie de troponină I a pacientului a fost mai mare decât limita superioară de referinţă a percentilei 99 de 0,04 ng/mL când concentraţia anterioară a fost nedetectabilă sau dacă valoarea a crescut cu mai mult de 0,03 ng/mL comparativ cu valoarea detectată anterior.
Rezultate
Obiectivul final primar a fost concentraţia maximă de omecamtiv mecarbil la vizitele din săptămânile 2 şi 12 şi concentraţia predoză la vizitele din săptămânile 2, 8, 12, 16, şi 20. Obiectivele finale secundare au fost modificări faţă de linia de bază în timpul de ejecţie sistolică, volumul accidentului vascular cerebral, diametrele final-sistolice şi final-diastolice ventriculare stângi, ritmul cardiac, şi concentraţia plasmatică de NT-proBNP în săptămână 20. Obiectivele finale ecocardiografice exploratorii prespecificate suplimentare au inclus scurtarea fracţională ventriculară stângă, volumele final-sistolic şi final-diastolic, şi fracţiunea de ejecţie. Comitetul evenimentelor clinice a decis dacă internările în spital şi decesele şi toate episoadele de ischemie miocardică sau infarct raportate de investigatori sau pe baza unei creşteri a concentraţiei plasmatice de troponină I cardiacă au îndeplinit criteriile pentru obiectivele finale ale studiului.
Analiza statistică
S-a presupus că deviaţiile standard (SD-uri) pentru concentraţiile plasmatice maxime şi minime de omecamtiv mecarbil sunt în intervalul de 40-140 ng/mL. 6-8,11-13 Pe această bază, s-a calculat că 142 de pacienţi din grupul cu titrare farmacocinetică ar furniza 95% Cl pe două feţe cu jumătate lăţime de 6·6-23·0 ng/mL, presupunând că 5% din pacienţi nu ar avea concentraţii evaluabile de omecamtiv mecarbil, care să fie considerate suficiente pentru estimări precise ale populaţiei cu aceste concentraţii. Lucrările anterioare într-o populaţie similară de pacienţi au arătat că concentraţiile plasmatice de omecamtiv mecarbil scăzute până la 100-200 ng/mL au avut unele efecte asupra funcţiei cardiace, dar că efectul asupra volumului accidentului vascular cerebral a părut să atingă un platou cu concentraţii mai mari de 400 ng/mL, şi că concentraţiile plasmatice mai mari de 1200 ng/mL nu au fost tolerate clinic. 7 Astfel, s-a încercat să se obţină o concentraţie maximă mai mare de 200 ng/mL şi să se evite expunerile la concentraţii mai mari de 1000 ng/mL. Suplimentar, cu 150 pacienţi în fiecare grup şi semnificaţia stabilită la α=0·05 (două feţe), s-a estimat că puterea statistică pentru detectarea unui efect al tratamentului asupra obiectivelor finale ecocardiografice ale timpului de ejecţie sistolică, volumului accidentului vascular cerebral, şi diametrului final-sistolic ventricular stâng, ar fi mai mare de 90%. Diferenţele între grupuri pentru modificările în variabilele cardiografice eco, ritmul cardiac, şi concentraţiile de NT-proBNP faţă de linia de bază, au fost estimate cu un model de măsurare repetată adaptat separat pentru fiecare variabilă şi care a inclus factori de stratificare ai prezenţei sau absenţei fibrilaţiei atriale sau fluctuaţiilor la randomizare, valoarea liniei de bază, grupul de tratament, vizită, şi interacţiunea grupului de tratament după vizită. A fost utilizată o matrice de covarianţă nestructurată pentru a explica corelaţia între vizitele pacienţilor. Dacă nu se indică altfel, sunt prezentate diferenţele medii ale celor mai mici pătrate cu 95% Cls din media faţă de placebo. Deoarece studiul a generat ipoteze, toate valorile p sunt nominale fără ajustarea multiplicităţii. Acest studiu este înregistrat cu ClinicalTrials.gov, numărul NCT01786512.
DESCOPERIRI:
Din 17 martie 2014, până în 5 martie 2015, au fost înscrişi 150 pacienţi din grupul cu doză fixată de omecamtiv mecarbil şi 149 din grupurile cu titrare farmacocinetică şi placebo. Concentraţia maximă medie de omecamtiv mecarbil la 12 săptămâni a fost 200 (SD 71) ng/mL în grupul cu doză fixată şi 318 (129) ng/mL în grupul cu titrare farmacocinetică. Pentru grupul cu titrare farmacocinetică versus grupul cu placebo la 20 săptămâni, diferenţele medii ale celor mai mici pătrate au fost după cum urmează: timp de ejecţie sistolică 25 ms (95% Cl 18-32, p<0·0001), volum al accidentului vascular cerebral 3·6 mL (0·5·6·7, p=0·0217), diametru final-sistolic ventricular stâng -1·8 mm (-2·9 până la -0·6, p=0·0027), diametru final-diastolic ventricular stâng -1·3 mm, (-2·3 până la 0·3, p=0-0128), ritm cardiac -3·0 bătăi pe min (-5-1 până la -0·8, p=0·0070), şi concentraţia plasmatică a peptidei natriuretice de tip pro B N-terminale -970 pg/mL (-1672 până la -268, p=0·0069). Frecvenţa evenimentelor clinice adverse nu a diferit între grupuri.
Din 758 pacienţi investigaţi din 17 martie 2014, până în 5 martie 2015, 448 au fost înscrişi, dintre care 149 au fost repartizaţi aleator la grupul cu placebo, 150 la grupul cu doză fixată, şi 149 la grupul cu titrare farmacocinetică (Fig. 2). Grupurile au fost echilibrate pentru majoritatea caracteristicilor la linia de bază, şi majoritatea pacienţilor au primit terapia farmacologică recomandată pentru insuficienţă cardiacă cronică (Tabelul 2). 285 (64%) au avut defibrilatoare cardioverter implantabile, stimulatoare de resincronizare cardiacă, sau ambele.
TABELUL 2
Caracteristici la linia de bază Grupul cu placebo (n=149) Grupul cu doză fixată de omecamtiv mecarbil (n=150) Grupul cu titrare farmacocinetică de omecamtiv mecarbil (n=149) Vârstă (ani) 64 (10) 63 (10) 63 (12) Sex 119 (80%) 127 (85%) 125 (84%) Bărbaţi 30 23 24 Femei (20%) (15%) (16%) Origine etnică albă (%) 136 (91%) 142 (95%) 140 (94%) BMI (kg/m2) 29·7 (5·7) 28·5 (5·6) 29·5 (6·1) Presiune sanguină sistolică (mm Hg) 119 (14) 121 (16) 119 (16) Ritm cardiac (bătăi pe min) 69 (10) 67 (11) 70 (12) Caracteristici ale insuficienţei cardiace Boală cardiacă ischemică 89 (60%) 97 (65%) 101 (68%) Timp de la diagnosticul de insuficienţă cardiacă (ani) 8·0 (7·1) 7,7 (7,9) 7·7 (6·5) Internat anterior în spital pentru insuficienţă cardiacă 38 (26%) 51 (34%) 38 (26%) 12 luni Clasă NYHA II 105 (70%) 102 (68%) 107 (72%) III 44 (30%) 48 (32%) 42 (28%) Comorbidităţi Angină 32 (21%) 41 (27%) 50 (34%) Istoric Infarct miocardic 82 (55%) 83 (55%) 82 (55%) Angină instabilă 20 (13%) 28 (19%) 27 (18%) Angiogramă coronariană cu stenoză relevantă clinic 70 (47%) 73 (49%) 78 (52%) Intervenţie Percutantă 62 (42%) 61 (41%) 63 (42%) CABG* 28 (19%) 47 (31%) 40 (27%) Fibrilaţie atrială persistentă sau fluctuaţie 33 (22%) 28 (19%) 24 (16%) Diabet zaharat 61 (41%) 70 (47%) 55 (37%) Hipertensiune 101 (68%) 94 (63%) 109 (73%) Dislipidemie 111 (74%) 95 (63%) 99 (66%) Atac ischemic tranzitoriu 9 (6%) 10 (7%) 5 (3%) Accident vascular cerebral 14 (9%) 15 (10%) 14 (9%) Boală pulmonară obstructivă cronică 23 (15%) 21 (14%) 15 (10%) Variabile de laborator† Cardiac median (IQR) 0·025 0·022 0·022 (0·016-0·042) Troponină I (ng/mL) (0·016-0·041) (0·016-0·039) NT-proBNP mediană (IQR) (pg/mL) 1719 (699-3242%) 1538 (634-3427%) 1719 (881-3060%) Rată estimată de filtrare glomerulară (mL/min pe 1·73 m2) 65 (19) 63 (19) 65 (19) Grup cu placebo (n=149) Grup cu doză fixată de omecamtiv mecarbil (n=150) Grup cu titrare farmacocinetică de omecamtiv mecarbil (n=149) Terapii ale insuficienţei cardiace† Inhibitor ACE, ARB-uri, sau ambele 140 (94%) 142 (95%) 137 (92%) Inhibitori ACE 106 (71%) 104 (69%) 97 (65%) ARB-uri 36 (24%) 42 (28%) 40 (27%) β blocanţi 146 (98%) 146 (97%) 144 (97%) Antagonişti ai receptorului mineralocorticoid 88 (59%) 87 (58%) 94 (63%) Diuretice altele decât antagoniştii receptorului mineralocorticoid 125 (84%) 128 (85%) 134 (90%) Glicozide digitale 31 (21%) 24 (16%) 32 (22%) Doar ICD 52 (35%) 58 (39%) 60 (40%) Terapie cardiacă randomizată fără ICD 6 (4%) 2 (1%) 1 (1%) Terapie cardiacă randomizată cu ICD 30 (20%) 39 (26%) 37 (25%) Variabile ecocardiografice† Timp de ejecţie sistolică (ms) 299 (37) 305 (39) 298 (33) Volumul accidentului vascular cerebral (mL) 52·2 (14·9) 54·1 (15·4) 52·4 (14·9) LVESD (mm) 53·1 (9·6) 52·4 (8·6) 53·9 (9·1) LVEDD (mm) 61·9 (9·6) 61·2 (8·3) 62·8 (9·0) Scurtare fracţională (%) 18·9 (5·5) 18·7 (5·5) 18·4 (5·3) LVESV (mL) 155·9 (89·0) 144·2 (61·3) 157·1 (77·7) LVEDV (mL) 215·7 (99·2) 199·9 (69·1) 215·9 (88·8) Fracţiune de ejecţie (%) 29,3 (7·4) 29,3 (7·5) 29,0 (7·3)
Date sunt medie (SD) sau număr (%) în afară de cazul când s-a afirmat altfel. NYHA=Asociaţia Cardiologică din New York. CABG=grefare de bypass a arterei coronariene. NT-proBNP=peptidă natriuretică de tip pro B N-terminală. ACE=enzimă de transformare a angiotensinei. ARB-uri=blocanţi ai receptorului de angiotensină-II. ICD=defibrilator cardioverter implantabil. LVESD=diametru final-sistolic ventricular stâng. LVEDD=diametru final-diastolic ventricular stâng. LVESV=volum final-sistolic ventricular stâng. LVEDV=volum final-diastolic ventricular stâng. *Diferenţă între grupuri p<0·05. †Exclude trei pacienţi care au fost randomizaţi dar nu au primit tratamentul de studiu sau placebo.
În săptămâna 8, doza de omecamtiv mecarbil a fost titrată la 50 mg de două ori zilnic la 78 (53%) din 146 pacienţi în grupul cu titrare farmacocinetică. În săptămâna 12, concentraţia medie de omecamtiv mecarbil a fost 165 (SD 68) ng/mL în grupul cu doză fixată şi 263 (116) ng/mL în grupul cu titrare farmacocinetică, şi concentraţiile maxime medii au fost 200 (71) ng/mL şi 318 (129) ng/mL, respectiv (Tabelul 3). În săptămâna 12, 63 (46%) din 137 pacienţi cu măsurători disponibile în grupul cu doză fixată şi 110 (87%) din 127 din grupul cu titrare farmacocinetică au avut concentraţii plasmatice maxime de medicament mai mari sau egale cu 200 ng/mL. Concentraţiile maxime au fost mai mici de 1000 ng/mL la toţi pacienţii, şi numai un pacient din grupul cu titrare farmacocinetică a avut o concentraţie maximă mai mare de 750 ng/mL. Concentraţia plasmatică maximă observată de omecamtiv mecarbil la orice moment din timpul studiul a fost 453 ng/mL în grupul cu doză fixată şi 831 ng/mL în grupul cu titrare farmacocinetică.
TABELUL 3
Concentraţiile plasmatice ale medicamentului de studiu Grup cu doză fixată de OM Grup cu titrare farmacocinetică de OM Concentraţie predoză (ng/mL) Săptămâna 2 174 (62,2) 35,7% 179 (68,8) 38,4% Săptămâna 8 156 (69,1) 44,2% 161 (74,4) 46,1% Săptămâna 12 165 (67,9) 41,3% 263 (116) 44,1% Săptămâna 16 155 (69,0) 44,6% 240 (120) 50,0% Săptămâna 20 149 (71,2) 47,8% 239 (118) 49,5% Concentraţie maximă (ng/mL) Săptămâna 2 212 (70,4) 33,2% 212 (81,0) 38,2% Săptămâna 12 200 (71,1) 35,6% 318 (129) 40,5%
OM = omecamtiv mecarbil; Datele sunt medii (SD) şi coeficient de variaţie. * Includ cinci pacienţi care au întrerupt studiul înainte de ziua 50 şi care nu au fost trataţi după săptămâna 8.
Toate obiectivele finale secundare de eficacitate prespecificate din grupul cu titrare farmacocinetică au diferit semnificativ de cele din grupul cu placebo în săptămâna 20 (Fig. 3). Creştereile corectate cu placebo în săptămâna 20 au fost văzute în ambele grupuri de omecamtiv mecarbil pentru ejecţie sistolică (11 ms, 95% CI 5-18, p=0·0007 în grupul cu doză fixată şi 25 ms, 18-32, p<0·0001 în grupul cu titrare farmacocinetică) şi volum al accidentului vascular cerebral (5 mL, 2-8, p=0,0036 şi 4 mL, 1-7, p=0·0217, respectiv). Diametrele final-sistolic şi final-diastolic ventriculare stângi şi ritmul cardiac au fost reduse în grupul cu titrare farmacocinetică de omecamtiv mecarbil comparativ cu grupul cu placebo în săptămâna 20, dar nu şi în grupul cu doză fixată. Concentraţiile plasmatice de NT-proBNP la 20 săptămâni, totuşi, au fost reduse în ambele grupuri de omecamtiv mecarbil (-822 pg/mL, 95% Cl -1516 la -127, p=0,0205 în grupul cu doză fixată şi -970 pg/mL, -1672 la -268, p=0·0069 în grupul cu titrare farmacocinetică), care a persistat 4 săptămâni după oprirea omecamtiv mecarbil (-1327 pg/mL, -2056 la -597, p=0·0004 şi -1306 pg/mL, -2046 la -566, p=0,0006, respectiv). Suplimentar, în grupul cu titrare farmacocinetică, reducerile volumelor final-diastolic şi final-sistolic ventriculare stângi şi creşterea scurtării fracţionate au fost văzute în săptămână 20 comparativ cu placebo.
Procentaje similare de pacienţi din cele trei grupuri au finalizat cursurile medicamentului de studiu şi placebo-ului (Tabelul 3). Frecvenţele evenimentelor adverse, evenimentelor adverse serioase, şi deceselor au fost similare în grupurile randomizate. În jur de un sfert din pacienţii înscrişi au avut concentraţii plasmatice ale troponinei I cardiace mai mari decât limita superioară de referinţă a percentilei 99 (0,04 ng/mL) la linia de bază, proporţiile fiind similare între grupuri. În săptămâna 20, comparativ cu placebo, concentraţiile de troponină I cardiacă au crescut la pacienţii care au primt doză fixată şi titrată de omecamtiv mecarbil. Modificările medii faţă de linia de bază au fost de 0,001 ng/mL în grupul cu doză fixată de omecamtiv mecarbil şi de 0,006 ng/mL în grupul cu titrare farmacocinetică, în timp ce nici o modificare nu a fost văzută în grupul cu placebo (Tabelul 4). Modificările maxime faţă de linia de bază la orice moment în timpul celor 20 de săptămâni de tratament au obţinut semnificaţie în grupurile cu omecamtiv mecarbil comparativ cu placebo (p=0·0029 în grupul cu doză fixată şi p<0·0001 în grupul cu titrare farmacocinetică). Dintre aceste creşteri, 92% au fost mai mici de 0·1 ng/mL, şi 97% au fost mai mici de 0·2 ng/mL la pacienţii atribuiţi la omecamtiv mecarbil, comparativ cu 95% şi 97%, respectiv, la pacienţii atribuiţi la placebo. Concentraţiile plasmatice de troponină I cardiacă au revenit la nivelul liniei de bază în decurs de 4 săptămâni de la întreruperea omecamtiv mecarbil. Concentraţia maximă de omecamtiv mecarbil a fost slab predictivă pentru modificarea maximă faţă de linia de bază în concentraţia de troponină I cardiacă (Fig. 4). 278 de potenţiale evenimente adverse care au declanşat creşterea concentraţiilor de troponină I cardiacă, au fost depuse la comitetul evenimentelor clinice pentru decizie. Din acestea, nici unul nu a fost considerat a fi un episod de ischemie miocardică sau un infarct miocardic.
TABELUL 4
Variabile de siguranţă şi evenimente adverse Placebo (n=149) Grup cu doză fixată de OM (n=150) Grup cu titrare farmacocinetică de OM (n=146) Tolerabilitate Tratament finalizat 133 (89%) 134 (89%) 127 (85%) Tratament întrerupt 16 (11 %) 16 (11 %) 19 (13%) Concentraţii de troponină I cardiacă (ng/mL) Modificare în săptămâna 20 0 (-0,007 până la 0,004) 0,001 (0 până la 0,012) 0,006 (0 până la 0,024) Modificare maximă faţă de linia de bază 0,01 (0 până la 0,020) 0,016 (0,003 până la 0,034) 0,020 (0,005 până la 0,038) Modificare în săptămâna 24 0 (-0,006 până la 0,008) 0 (-0,002 până la 0,009) 0 (-0,003 până la 0,010)
Evenimente clinice adjudecate Internare în spital 24 (16%) 24 (16%) 26 (18%) Insuficienţă cardiacă 11 (7%) 9 (6%) 10 (7%) Infarct miocardic 1 (1%) 0 1 (1%) Angină instabilă 0 1 (1%) 0 Durere în piept† 1 (1%) 2 (1 %) 2 (1%) Alte categorii 15 (10%) 14 (9%) 15 (10%) Total infarct miocardic** 2 (1%) 0 1 (1%) Deces 4 (3%) 1 (1%) 3 (2%) Deces cardiovascular 2 (1%) 1 (1%) 2 (1%) Evenimente adverse Orice 91 (61 %) 92 (61 %) 95 (65%)
Cele mai frecvente§ Dispnee 8 (5%) 11 (7%) 13 (9%) Oboseală 4 (3%) 14 (9%) 9 (6%) Ameţeală 6 (4%) 8 (5%) 10 (7%) Insuficienţă cardiacă 13 (9%) 5 (3%) 8 (5%) Nazofaringită 5 (3%) 8 (5%) 5 (3%) Care conduce la întreruperea studiului 12 (8%) a (5%) 12 (8%) Evenimente adverse serioase 30 (20%) 36 (24%) 32 (22%) Cardiace 19 (13%) 18 (12%) 17 (12%) Insuficienţă cardiacă 4 (3%) 3 (2%) 5 (3%) Insuficienţă cardiacă acută 1 (1%) 3 (2%) 3 (2%) Insuficienţă cardiacă congestivă 3 (2%) 3 (2%) 3 (2%) Angină pectorală 0 3 (2%) 1 (1%) Tahicardie ventriculară 1 (1%) 2 (1%) 1 (1%) Datele sunt număr (%) sau medie (IQR). *Include trei pacienţi care au fost randomizaţi dar nu au primit medicamentul de studiu. †Exclude infarctul miocardic şi angina instabilă. ‡Nici unul din 278 de posibile evenimente de ischemie cardiacă sau infarct asociate cu concentraţii crescute de troponină I cardiacă şi adjudecate de comitetul pentru evenimente clinice, nu au fost considerate ca fiind infarct miocardic. §Considerat a fi legat de tratament şi care apare la ≥5% din pacienţi.
În COSMIC-HF, concentraţiile plasmatice ţintă ale medicamentului ar putea fi obţinute prin administrarea orală de omecamtiv mecarbil la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică şi fracţiune de rejecţie redusă, deşi aproape de două ori mai mulţi pacienţi din grupul cu titrare farmacocinetică decât din grupul cu doză fixată au atins concentraţiile ţintă. Pacienţii din grupul cu titrare farmacocinetică au avut o durată crescută de ejecţie sistolică ventriculară şi volum al accidentului vascular cerebral şi diametre şi volume ventriculare stângi reduse, concentraţii plasmatice de NT-proBNP, şi ritm cardiac reduse comparativ cu placebo. Aceste efecte asupra funcţiei cardiace au fost similare cu cele văzute în studiile anterioare preclinice4,5 şi clinice6-8 a administrării intravenoase pe termen scurt de omecamtiv mecarbil. Nu a fost văzută nici o creştere în episoadele clinice de tahicardie, hipotensiune, aritmie atrială sau ventriculară, ischemie cardiacă, sau infarct miocardic cu medicamentul oral. Incidenţa evenimentelor clinice adverse în acest studiu a fost similară cu placebo şi omecamtiv mecarbil, deşi evaluarea siguranţei a fost limitată de dimensiunea mică a mostrei, şi pacienţii care au primit omecamtiv mecarbil au avut o mică creşte în concentraţiile plasmatice de troponină I cardiacă, dar acestea au revenit la valorile liniei de bază după ce tratamentul a fost întrerupt. Descoperirile noastre susţin ipoteza că creşterea directă şi selectivă a funcţiei sistolice poate reduce stresul pe peretele miocardic (cum s-a sugerat prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale NT-proBNP) şi posibil activarea simpatică (cum s-a sugerat prin scăderea ritmului cardiac), şi ar putea promova remodelarea ventriculară favorabilă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică şi fracţiune de ejecţie redusă.
Omecamtiv mecarbil este un activator selectiv al miozinei cardiace care se leagă la domeniul motor al miozinei şi creşte probabilitatea acesteia de angajare productivă a filamentului de actină pentru a produce forţă în timpul sistolei. 4 Acest mecanism de acţiune îmbunătăţeşte direct contractilitatea cardiacă prin modularea specifică a funcţiei sarcomerului. În studiile preclinice, omecamtiv mecarbil nu a crescut calciul tranzitoriu în miocitele cardiace, şi nu are nici o activitate cunoscută, alta decât acţiunea sa asupra miozinei cardiace care ar putea explica efectele sale asupra funcţiei cardiovasculare. La animale4,5 şi fiinţele umane,6-8 semnătura farmacodinamică a omecamtiv mecarbil este o creştere a timpului de ejecţie sistolică. Această constatare este o reflectare a mecanismului de acţiune al medicamentului, adică, creşterea numărului de capete de miozină care interacţionează cu filamentele de actină facilitează o durată mai lungă a sistolei, chiar dacă concentraţiile de calciu citoplasmatic scad în miocite.
Timpii de ejecţie sistolică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sistolică sunt scurtaţi cu 10-70 ms comparativ cu cei din controalele sănătoase.14 Mecanismul exact care stă la baza acestei scăderi a timpului de ejecţie sistolică este necunoscut, deşi efectul este proporţional cu scăderea volumului accidentului vascular cerebral. Într-o analiză, a 2077 de pacienţi din studiul ARIC,15 un timp de ejecţie sistolică scăzut, a fost legat direct de scurtarea fracţionată scăzută şi predicţia viitorului risc de insuficienţă cardiacă. În mod consistent cu studiile de administrare intravenoasă la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă acută şi cronică,6-8 administrarea orală cronică de omecamtiv mecarbil în acest studiu a fost asociată cu timpi de ejecţie sistolică extinşi, cu creşteri medii de 11-25 ms, aducând timpii de ejecţie sistolică mai aproape de normal.
Într-un model contemporan de patogeneză al insuficienţei cardiace, o funcţie sistolică scăzută conduce la multiple adaptări patofiziologice, incluzând activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteronă (RAAS) şi a sistemului simpatic şi remodelarea ventriculară adversă, care conduce la înrăutăţirea funcţiei şi a simptomelor cardiace. Această ipoteză a fost susţinută de studii în care blocarea RAAS şi a sistemului simpatic (de ex., cu inhibitori enzimatici de transformarea angiotensinei, blocanţi ai receptorului de angiotensină-II, antagonişti ai receptorului mineralocorticoid, şi β blocanţi) sau creşterea peptidelor vasodilatatoare (de ex., cu inhibitori de neprilisină) a încetinit sau prevenit progresul insuficienţei cardiace. Până în prezent totuşi, nici o terapie farmacologică nu a fost disponibilă pentru a testa ipoteza conform căreia creşterea directă şi selectivă a funcţiei cardiace poate de asemenea întârzia progresul insuficienţei cardiace. Deşi studiul nostru nu a fost conceput pentru a testa această ipoteză specifică, 20 săptămâni de administrare de omecamtiv mecarbil au fost asociate cu diametrele şi volumele final-diastolice ventriculare stângi reduse. Diametrele ventriculare nu au fost reevaluate după ce administrarea de omecamtiv mecarbil a fost oprită, dar scăderea concentraţiilor plasmatice de NT-proBNP a persistat, ceea ce sugerează că efectele asupra dimensiunilor cardiace nu reflectă numai un efect direct pe termen scurt asupra funcţiei sistolice. Ritmul cardiac scăzut asociat cu omecamtiv mecarbil în acest studiu şi cu studiile anterioare preclinice4,5 şi clinice6-8 este de asemenea consistent cu activarea simpatică redusă. Împreună, prin urmare, aceste constatări din COSMIC-HF, par să susţină ipoteza că îmbunătăţirea directă a funcţiei sistolice poate inversa modificările structurale dezadaptive asociate cu progresul insuficienţei cardiace.
În câteva studii anterioare, terapiile care au îmbunătăţit remodelarea ventriculară, au avut de asemenea efecte benefice asupra rezultatelor clinice. Într-o meta-analiză a relaţiei dintre modificările legate de medicament sau modificările legate de dispozitiv în volumele ventriculare şi mortalitate,16 terapiile care au scăzut volumele final-diastolic sau final-sistolic cu o medie de 11 mL au fost asociate cu o probabilitate de 65-75% a efectelor favorabile asupra mortalităţii. În studiul MADIT-CRT,17 o scădere de 5% a volumului ventricular a fost asociată cu reduceri de 14-20% obiectivele finale combinate de deces sau internare în spital pentru insuficienţă cardiacă. Concentraţiile plasmatice ale peptidelor natriuretice au fost de asemenea predictori puternici ai rezultatelor clinice adverse, incluzând decesul cardiovascular,18,19 şi în unele studii au fost predictori mai puternici ai rezultatelor clinice decât fracţiunea sau volumul de ejecţie ventriculară stângă. 20 S-au observat modificări similare după tratamentul cu omecamtiv mecarbil, şi se crede că aceste constatări justifică investigarea în continuare a efectelor acestui medicament asupra rezultatelor cardiovasculare.
COSMIC-HF comparată abilitatea a două strategii de dozare de a da concentraţii plasmatice bine tolerate. Cu titrarea farmacocinetică, s-a obţinut o concentraţie plasmatică ţintă de mai mult de 200 ng/mL la 110 (87%) din 127 de pacienţi, comparativ cu 63 (46%) din 137 de pacienţi care au primit doză fixată de omecamtiv mecarbil. Important, nici un pacient din nici un grup, nu a avut concentraţii plasmatice mai mari de 1000 ng/mL. Totuşi, s-a observat o mică creştere, potenţial îngrijorătoare, a concentraţiilor plasmatice de troponină I cardiacă la destinatarii de omecamtiv mecarbil care a fost rezolvată după ce tratamentul a fost oprit. Aceste creşteri nu au fost corelate cu concentraţiile plasmatice maxime de omecamtiv mecarbil, după cum s-a arătat într-un studiu anterior pe pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută. 8 Amploarea eliberării troponinei este similară cu cea a sportivilor sănătoşi de anduranţă21 şi în limitele variaţiei zilnice pentru pacienţii fără insuficienţă cardiacă. 22 Nici o creştere a concentraţiei de troponină I cardiacă nu a fost luată în consideraţie pentru a indica ischemia miocardică şi toate au avut loc în contextul îmbunătăţirii funcţiei sistolice, scăderii volumului ventricular, şi declinării concentraţiilor plasmatice de NT-proBNP. Nu se ştie dacă concentraţiile crescute de troponină I sunt legate de deteriorarea miocardică sau de alte mecanisme (de ex., traficul exosomal23), iar efectele omecamtiv mecarbil asupra evenimentelor clinice vor trebui abordate într-un studiu cu rezultate ample.
COSMIC-HF a fost un studiu farmacocintic de fază 2, fără testarea formală a ipotezelor şi, în consecinţă, rezultatele ecocardiografice ar trebui să fie privite ca generatoare de ipoteze. Studiul a fost alimentat prospectiv pentru a evalua obiectivele finale secundare de eficacitate ale timpului de ejecţie sistolică, volumului accidentului vascular cerebral, şi diametrului final-sistolic ventricular stâng. Toate rezultatele din grupul cu titrare farmacocinetică de omecamtiv mecarbil pentru toate obiectivele finale secundare de eficacitate prespecificate au fost semnificativ diferite de cele din grupul cu placebo, dar nu s-a făcut nici o ajustare pentru comparaţii multiple. Cu aceste avertismente, rezultatele noastre susţin ipoteza că îmbunătăţirea directă şi specifică a funcţiei sistolice cardiace cu un activator al miozinei cardiace conduce la remodelarea ventriculară favorabilă. Efectele morbidităţii şi mortalităţii pe termen lung rămân netestate, şi riscurile şi beneficiile omecamtiv mecarbil vor putea fi evaluate doar într-un studiu cu rezultate ample.
Acest exemplu a demonstrat că dozarea de omecamtiv mecarbil ghidată de farmacocinetici a obţinut concentraţii plasmatice asociate cu o funcţie cardiacă îmbunătăţită şi a scăzut diametrul ventricular.
REFERIRI
Următoarele referiri sunt citate în prezenta divulgare:
Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J, şi colab. The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):1123-1133.
Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, şi colab. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006;355(3):260-269.
Bretz F, Maurer W, Brannath W, Posch M. A graphical approach to sequentially rejective multiple test procedures. Statistics in Medicine. 2009;28:586-604.
Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, şi colab. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet. 2011;378:676-683.
Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Strömberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) . ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008 Oct;29(19):2388-442.
Hampton JR, van Veldhuisen DJ, Kleber FX, Cowley AJ, Ardia A, Block P, Cortina A, Cserhalmi L, Follath F, Jensen G, Kayanakis J, Lie KI, Mancia G, Skene AM. Randomized study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Second Prospective Randomised Study of ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II) Investigators. Lancet. Apr 1997; 5(349): 971-7.
Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, şi colab. Heart disease and stroke statistics-2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013;127:e6-e245.
Greene SJ, Fonarow GC, Vaduganathan M, Khan SS, Butler J, Gheorghiade M. The vulnerable phase after hospitalization for heart failure. Nat Rev Cardiol. 2015 Apr;12(4):220-9.
Haybittle JL. Repeated assessment of results in clinical trials of cancer treatment. Br J Radiol. 1971;44(526):793-797.
Hicks KA, şi colab. 2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Data Standards. J Am Coll Cardiol. 2015;28;66:403-69.
Hilfiker-Kleiner D, Landmesser U, Drexler H. Molecular mechanisms in heart failure. Focus on cardiac hypertrophy, inflammation, angiogenesis, and apotosis. J Am Coll Cardiol. 2006;48(9) (Suppl A:A56-66).
Jencks SF, Williams MV, Coleman EAN. Rehospitalizations among patients in the Medicare fee-for-service program. Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1418-28.
Jessup M, Brozena S. Heart Failure. N Engl J Med. 2003;348:2007-18.
Kannankeril PJ, Pahl E, Wax DF. Usefulness of troponin I as a marker of myocardial injury after pediatric cardiac catheterization. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1128-32.
Krum H, Teerlink JR. Medical therapy for chronic heart failure. Lancet. 2011;378(9792):713-21.
Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT, Sutradhar SC, Anker SD, şi colab. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation. 2006;113(11):1424-33.
López-Sendón J. The heart failure epidemic. Medicographia. 2011;33(4):363-369.
Malik Fl, Hartman JJ, Elias KA, şi colab. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure. Science. 2011;331:1439-1443.
Mcllvennan CK, Allen LA. Outcomes in acute heart failure: 30-day readmission versus death. Curr Heart Fail Rep. dec 2014;11(4):445-52.
Mozaffarian D, Anker S, Anand I, şi colabl. Prediction of mode of death in heart failure: the Seattle heart failure model. Circulation. 2007;116:392-398.
Omecamtiv mecarbil Investigator's Brochure. Thousand Oaks, CA. Amgen Inc.
Packer M, Carver JR, Rodeheffer RR, şi colab. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. 1991 Nov 21;325 (21): 1468-75.
Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I. Introduction and design. Br J Cancer. 1976; 34(6):585-612.
Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, şi colab. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016 Aug; 18(8):891-975.
Shen YT, Malik Fl, Zhao X, şi colab. Improvement of cardiac function by a cardiac Myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure. Circ. Heart Fail. 2010;3:522-527.
Shih JH. Sample size calculation for complex clinical trials with survival endpoints. Control Clin Trials. Dec 1995;16(6):395-407.
Solomon SD, Wang D, Finn P, şi colab. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients the candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) program. Circulation. 2004;110:2180-2183.
Tacon CL, McCaffrey J, Delaney A. Dobutamine for patients with severe heart failure: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med. Mar 2012;38(3):359-67.
Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, şi colab. Dose-dependent augmentation of cardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil: a first in-man study. Lancet. 2011;378:667-675.
Yancy C, Jessup M, Bozkurt B şi colab. 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation. 20 mai 2016. Epub ahead of print. PMID 27208050. doi: 10.1161/CIR.0000000000000435.
Yancy C, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey D, şi colab. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report on the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2013;128:e240-e327
Următoarele referiri sunt citate în Exemplul 3.
1 Braunwald E, Ross J Jr, Sonnenblick EH. Mechanisms of contraction of the normal and failing heart. N Engl J Med 1967; 277: 1012-22.
2 Packer M. The search for the ideal positive inotropic agent. N Engl J Med 1993; 329: 201-02.
3 Hasenfuss G, Teerlink JR. Cardiac inotropes: current agents and future directions. Eur Heart J 2011; 32: 1838-45.
4 Malik Fl, Hartman JJ, Elias KA, şi colab. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure. Science 2011; 331: 1439-43.
5 Shen YT, Malik Fl, Zhao X, şi colab. Improvement of cardiac function by a cardiac myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure. Circ Heart Fail 2010; 3: 522-27.
6 Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, şi colab. Dose-dependent augmentation of cardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil: a first-in-man study. Lancet 2011; 378: 667-75.
7 Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, şi colab. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011; 378: 676-83.
8 Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJV, şi colab. Acute treatment with omecamtiv mecarbil to increase contractility in acute heart failure: the ATOMIC AHF study. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1444-55.
9 Apple FS. A new season for cardiac troponin assays: it's time to keep a scorecard. Clin Chem 2009; 55: 1303-06.
10 Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, şi colab. Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1581-98.
11 Palaparthy R, Banfield C, Alvarez P, şi colab. Relative bioavailability, food effect, and safety of the single-dose pharmacokinetics of omecamtiv mecarbil following administration of different modified-release formulations in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2016; 54:217-27.
12 Vu T, Ma P, Xiao JJ, Wang YM, Malik Fl, Chow AT. Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of omecamtiv mecarbil, a cardiac myosin activator, in healthy volunteers and patients with stable heart failure. J Clin Pharmacol 2015; 55: 1236-47.
13 Greenberg BH, Chou W, Saikali KG, şi colab. Safety and tolerability of omecamtiv mecarbil during exercise in patients with ischemic cardiomyopathy and angina. JACC Heart Fail 2015; 3: 22-29.
14 Weissler AM, Harris WS, Schoenfeld CD. Systolic time intervals in heart failure in man. Circulation 1968; 37: 149-59.
15 Biering-Sorensen T, Roca GQ, şi colab. Systolic ejection time is an independent predictor of incident heart failure in a community based cohort free of heart failure. J Card Fail 2015; 21: S84.
16 Kramer DG, Trikalinos TA, Kent DM, Antonopoulos GV, Konstam MA, Udelson JE. Quantitative evaluation of drug or device effects on ventricular remodeling as predictors of therapeutic effects on mortality in patients with heart failure and reduced ejection fraction: a meta-analytic approach. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 392-406.
17 Solomon SD, Foster E, Bourgoun M, şi colab. Effect of cardiac resynchronization therapy on reverse remodeling and relation to outcome: multicenter automatic defibrillator implantation trial: cardiac resynchronization therapy. Circulation 2010; 122: 985-92.
18 Cleland JG, McMurray JJ, Kjekshus J, şi colab. Plasma concentration of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide in chronic heart failure: prediction of cardiovascular events and interaction with the effects of rosuvastatin: a report from CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1850-59.
19 Rahimi K, Bennett D, Conrad N, şi colab. Risk prediction in patients with heart failure: a systematic review and analysis. JACC Heart Fail 2014; 2: 440-46.
20 Cleland J, Freemantle N, Ghio S, şi colab. Predicting the long-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality from baseline variables and the early response a report from the CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) Trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 438-45.
21 Shave R, Baggish A, George K, şi colab. Exercise-induced cardiac troponin elevation: evidence, mechanisms, and implications. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 169-76.
22 Klinkenberg LJ, van Dijk JW, Tan FE, van Loon LJ, van Dieijen-Visser MP, Meex SJ. Circulating cardiac troponin T exhibits a diurnal rhythm. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1788-95.
23 Waldenstrom A, Ronquist G. Role of exosomes in myocardial remodeling. Circ Res 2014; 114: 315-24.
Utilizarea termenilor „o» şi „un» şi a formei articulate şi a referenţilor similari în contextul descrierii divulgării (în special în contextul următoarelor revendicări) trebuie să fie interpretată ca acoperind atât singularul cât şi pluralul, dacă nu se indică altfel aici sau nu este contrazis clar de context. Termenii „cuprinzând», „având», „incluzând», şi „conţinând» trebuie să fie interpretaţi ca termeni deschişi (adică, însemnând „incluzând, dar fără a se limita la»,) în afară de cazul când s-a notat altfel.
Menţionarea intervalelor de valori de aici, este destinată numai pentru a servi ca metodă prescurtată de referire individuală la fiecare valoare separată care se încadrează în interval şi fiecare punct final, dacă nu se indică altfel aici, şi fiecare valoare şi punct separat sunt încorporate în specificaţie ca şi cum ar fi fost fiecare enumerate individual aici.
Toate metodele descrise aici pot fi efectuate în orice ordine adecvată dacă nu este indicat altfel aici, sau altfel contrazise clar de context. Utilizarea oricărora şi tuturor exemplelor, sau a limbajului exemplificativ (de exemplu, „cum ar fi») furnizate aici, este intenţionată numai să lămurească mai bine divulgarea şi nu reprezintă o limitare a domeniului divulgării, în afară de cazul când se revendică altfel. Nici un limbaj din specificaţie nu ar trebui să fie interpretat ca indicând un element nerevendicat ca esenţial în practica divulgării.
Sunt descrise aici realizările preferate ale acestei divulgări, incluzând cel mai bun mod cunoscut inventatorilor de a efectua divulgarea. Variaţii ale acelor realizări preferate pot deveni evidente celor având calificare obişnuită în domeniu după citirea descrierii anterioare. Inventatorii se aşteaptă ca specialistul calificat să utilizeze astfel de variaţii după cum este adecvat, şi inventatorii intenţionează ca divulgarea să fie practicată altfel decât cum s-a descris specific aici. Corespunzător, această divulgare include toate modificările şi echivalenţele subiectului menţionat în revendicările ataşate în prezentul document aşa cum este permis de legislaţia aplicabilă. Mai mult, orice combinaţie a elementelor descrise mai sus în toate variaţiile posibile ale acestora este cuprinsă de divulgare, dacă nu se indică altfel aici, sau nu este altfel contrazis clar de contex.

Claims (14)

1. Un activator al sarcomerului cardiac (CSA) pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui subiect cu insuficienţă cardiacă (HF),
în care CSA este omecamtiv mecarbil (OM), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,
în care metoda cuprinde:
(a) administrarea către subiect a unei doze iniţiale de CSA pe o perioadă iniţială de timp, în care perioada iniţială de timp este de cel puţin aproximativ 1 săptămână, sau de cel puţin aproximativ 2 săptămâni, şi doza iniţială este de 25 mg, administrată către subiect de două ori zilnic; şi
(b) administrarea ulterioară către subiect de două ori zilnic
(i) a aproximativ 25 mg de CSA, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului măsurată sau determinată în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL,
(ii) a aproximativ 37,5 mg de CSA, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului măsurată sau determinată în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 200 ng/mL, dar mai mică de 300 ng/mL, sau
(iii) a aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a CSA a subiectului măsurată sau determinată în timpul sau la sfârşitul perioadei iniţiale de timp este mai mică de 200 ng/mL.
2. CSA pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care perioada iniţială de timp este de cel puţin aproximativ 2 săptămâni.
3. CSA pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care perioada iniţială de timp este de la aproximativ 1 săptămână până la aproximativ 3 săptămâni, sau aproximativ 2 săptămâni.
4. CSA pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare, în care perioada iniţială de timp este de aproximativ 2 săptămâni.
5. CSA pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare, în care subiectul are insuficienţă cardiacă cronică; şi/sau
în care subiectul are o insuficienţă cardiacă de clasă II sau III conform Asociaţiei Cardiologice din New York.
6. CSA pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare,
în care subiectul are o fracţiune de ejecţie ventriculară stângă de aproximativ 40% sau mai scăzută; şi/sau
în care subiectul are o concentraţie plasmatică de NT-proBNP de cel puţin aproximativ 200 pg/mL.
7. CSA pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare,
în care concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este măsurată la aproximativ 1 săptămână, la aproximativ 2 săptămâni sau la aproximativ 3 săptămâni după prima administrare a dozei iniţiale.
8. CSA pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare,
în care concentraţia plasmatică a CSA a subiectului este măsurată la aproximativ 2 săptămâni după prima administrare a dozei iniţiale.
9. CSA pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare, în care
(a) doza iniţială de OM este administrată oral către subiect; şi/sau
(b) doza care este administrată ulterior către subiect este administrată oral către subiect.
10. CSA pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare,
în care OM este diclorhidrat de omecamtiv mecarbil hidrat.
11. CSA pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare,
în care metoda cuprinde determinarea concentraţiei plasmatice de CSA după perioada iniţială de timp.
12. CSA pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 11,
în care metoda cuprinde determinarea unei prime concentraţii plasmatice a CSA după perioada iniţială de timp şi determinarea unei a doua concentraţii plasmatice a CSA după ce subiectul a luat cel puţin o doză ulterioară de CSA.
13. Omecamtiv mecarbil (OM) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui subiect cu insuficienţă cardiacă (HF), cuprinzând
(a) administrarea către subiect a unei de doze iniţiale de omecamtiv mecarbil (OM) de două ori zilnic prin administrare orală pe o perioadă iniţială de timp de aproximativ 4 săptămâni, fiecare doză iniţială fiind de aproximativ 25 mg, şi
(b) administrarea către subiect a unei serii de doze ulterioare de OM de două ori zilnic prin administrare orală pe o a doua perioadă de timp care urmează perioadei iniţiale de timp,
în care fiecare doză ulterioară este
(i) de aproximativ 25 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 300 ng/mL,
(ii) de aproximativ 37,5 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 200 ng/mL, dar mai mică de 300 ng/mL, sau
(iii) de aproximativ 50 mg, când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mică de 200 ng/mL, opţional:
în care metoda cuprinde în plus măsurarea concentraţiei plasmatice a subiectului la aproximativ 2 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp; şi/sau
în care a doua perioadă de timp este de aproximativ 4 săptămâni după perioada iniţială de timp.
14. OM pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 13,
în care metoda cuprinde în plus administrarea către subiect a seriilor ulterioare de doze de OM de două ori zilnic prin administrare orală pentru o a treia perioadă de timp care urmează celei de a doua perioade de timp,
în care fiecare doză ulterioară administrată în timpul celei de a treia perioade de timp este pe baza concentraţiei plasmatice a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp, opţional în care:
a. când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mică de 750 ng/mL, fiecare doză a celei de a treia perioade de timp fiind aproximativ aceeaşi cu doza ulterioară din a doua perioadă de timp;
b. când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 750 ng/mL şi mai mică de 1000 ng/mL şi doza ulterioară administrată în timpul celei de a doua perioade de timp este de 25 mg sau de 37,5 mg, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp fiind de aproximativ 25 mg;
c. când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 750 ng/mL şi mai mică de 1000 ng/mL şi doza ulterioară administrată în timpul celei de a doua perioade de timp este de aproximativ 50 mg, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp fiind de aproximativ 37,5 mg;
d. când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 1000 ng/mL şi doza ulterioară administrată în timpul celei de a doua perioade de timp este de aproximativ 25 mg, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp fiind de aproximativ 0 mg; şi
e. când concentraţia plasmatică a subiectului măsurată la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp este mai mare de, sau de aproximativ 1000 ng/mL şi doza ulterioară administrată în timpul celei de a doua perioade de timp este de aproximativ 37,5 mg sau de aproximativ 50 mg, fiecare doză din cea de a treia perioadă de timp fiind de aproximativ 25 mg; şi/sau
în care metoda cuprinde în plus măsurarea concentraţiei plasmatice a subiectului la aproximativ 6 săptămâni de la începutul perioadei iniţiale de timp; şi/sau
în care cea de a treia perioadă de timp este de cel puţin, sau de aproximativ 4 săptămâni după a doua perioadă de timp.
MDE20200488T 2017-06-30 2018-06-29 Metode pentru tratarea insuficienței cardiace cu activatori ai sarcomerului cardiac MD3645002T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762527983P 2017-06-30 2017-06-30
PCT/US2018/040181 WO2019006235A1 (en) 2017-06-30 2018-06-29 METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH CARDIAC SARCOMER ACTIVATORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3645002T2 true MD3645002T2 (ro) 2025-04-30

Family

ID=63013097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200488T MD3645002T2 (ro) 2017-06-30 2018-06-29 Metode pentru tratarea insuficienței cardiace cu activatori ai sarcomerului cardiac

Country Status (22)

Country Link
US (4) US11576910B2 (ro)
EP (2) EP3645002B1 (ro)
JP (3) JP2020526483A (ro)
CN (1) CN110996953A (ro)
AU (2) AU2018290983B2 (ro)
BR (1) BR112019028046A2 (ro)
CA (1) CA3068588A1 (ro)
DK (1) DK3645002T3 (ro)
ES (1) ES3008457T3 (ro)
FI (1) FI3645002T3 (ro)
HR (1) HRP20241729T1 (ro)
HU (1) HUE069805T2 (ro)
LT (1) LT3645002T (ro)
MA (1) MA49508B1 (ro)
MD (1) MD3645002T2 (ro)
MX (2) MX2020000190A (ro)
PL (1) PL3645002T3 (ro)
PT (1) PT3645002T (ro)
RS (1) RS66581B1 (ro)
SI (1) SI3645002T1 (ro)
SM (1) SMT202500067T1 (ro)
WO (1) WO2019006235A1 (ro)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2970123B2 (en) 2013-03-14 2025-12-10 Amgen Inc. Crystalline dihydrochloride hydrate salt of omecamtiv mecarbil and process for its preparation
CN110799503B (zh) 2017-06-30 2023-06-27 美国安进公司 美卡奥美坎替的合成
ES3008457T3 (en) * 2017-06-30 2025-03-24 Amgen Inc Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators
HUE052049T2 (hu) 2018-07-09 2021-04-28 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Kristályos 2-fluor-3-nitrotoluol és eljárás annak elõállítására
JP2021534138A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 アムジエン・インコーポレーテツド オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態
US20220265629A1 (en) * 2019-05-19 2022-08-25 MyoKardia, Inc. Treatment of systolic dysfunction and heart failure with reduced ejection fraction with the compound (r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide
WO2021163172A1 (en) * 2020-02-10 2021-08-19 Amgen Inc. Omecamtiv mecarbil tablet
MX2022015488A (es) * 2020-06-15 2023-03-21 Myokardia Inc Tratamiento para la disfuncion auricular.
CN116710139A (zh) * 2020-11-12 2023-09-05 安进股份有限公司 通过施用奥美卡替莫卡必尔治疗心力衰竭的方法
IL302850A (en) 2020-11-12 2023-07-01 Amgen Inc Methods of treating heart failure by administering OMECAMTIV MECARBIL
US11702380B2 (en) 2021-03-10 2023-07-18 Amgen Inc. Synthesis of omecamtiv mecarbil
US20250161298A1 (en) * 2022-02-22 2025-05-22 Yale University Methods of treating, ameliorating, or preventing heart failure, and methods of promoting heart muscle growth
WO2024081611A1 (en) * 2022-10-11 2024-04-18 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators
WO2024206339A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Edgewise Therapeutics, Inc. Quinolinone amide compounds and uses thereof
US11986474B1 (en) 2023-06-27 2024-05-21 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4450150A (en) 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
EP1053752A1 (en) 1998-02-10 2000-11-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparations with controlled release
GB2344287A (en) 1998-12-03 2000-06-07 Ferring Bv Controlled release pharmaceutical formulation
ATE458534T1 (de) 2002-10-04 2010-03-15 Microchips Inc Medizinische vorrichtung zur gesteuerten arzneimittelverabreichung sowie herzüberwachung und/oder herzstimulation
CA2570999C (en) 2004-06-17 2014-01-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
MX2008014418A (es) 2006-05-15 2008-11-27 Wisconsin Alumni Res Found Administracion pulmonar de la 1 alfa, 25-dihidroxivitamina d3 y co-administracion de la homona paratiroidea o calcitonina.
FR2902092B1 (fr) 2006-06-07 2008-09-05 Sapelem Soc Par Actions Simpli Appareil de manutention de charge
CA2683698C (en) 2007-04-19 2013-09-10 Hyun Hee Kwak A biodegradable microsphere composition suitable for the controlled release of glucose controlling peptide and formulation thereof
US9895308B2 (en) * 2013-03-14 2018-02-20 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2970123B2 (en) 2013-03-14 2025-12-10 Amgen Inc. Crystalline dihydrochloride hydrate salt of omecamtiv mecarbil and process for its preparation
CA2975260C (en) 2015-01-29 2024-05-21 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016210240A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Amgen Inc. Combination therapy of cardiac myosin activator and sinus node if current inhibitor
AU2018214629A1 (en) 2017-02-06 2019-08-22 Acceleron Pharma Inc. Compositions and methods for treating heart failure
ES3008457T3 (en) 2017-06-30 2025-03-24 Amgen Inc Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators
CN110799503B (zh) 2017-06-30 2023-06-27 美国安进公司 美卡奥美坎替的合成
HUE052049T2 (hu) 2018-07-09 2021-04-28 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Kristályos 2-fluor-3-nitrotoluol és eljárás annak elõállítására
WO2020014406A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of omecamtiv mecarbil & omecamtiv mecarbil dihcl
ES2949701T3 (es) 2018-07-26 2023-10-02 Cvie Therapeutics Ltd Compuestos similares al 17beta-heterociclil-digitalis para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
JP2021534138A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 アムジエン・インコーポレーテツド オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態
US12442027B2 (en) 2018-12-18 2025-10-14 Amgen Inc. Method of reducing aromatic nitro compounds
MX2021010483A (es) 2019-03-05 2021-10-01 Windtree Therapeutics Inc Formulacion intravenosa que contiene istaroxima para el tratamiento de insuficiencia cardiaca aguda (ahf).
WO2021053189A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Synthon B.V. Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof
WO2021053175A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Synthon B.V. Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof
US20220402874A1 (en) 2019-10-09 2022-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof
US20220411374A1 (en) 2019-10-09 2022-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil
TW202134259A (zh) 2019-11-10 2021-09-16 美商邁奧卡迪亞公司 用肌凝蛋白調節劑之治療方法
GB201918853D0 (en) 2019-12-19 2020-02-05 Lund Lars H Methods of treatment
CN114929671B (zh) 2020-01-03 2024-04-16 苏州科睿思制药有限公司 化合物i二盐酸盐的共晶及其制备方法和用途
WO2021163172A1 (en) 2020-02-10 2021-08-19 Amgen Inc. Omecamtiv mecarbil tablet
IL302850A (en) 2020-11-12 2023-07-01 Amgen Inc Methods of treating heart failure by administering OMECAMTIV MECARBIL
US11702380B2 (en) 2021-03-10 2023-07-18 Amgen Inc. Synthesis of omecamtiv mecarbil
WO2023205291A2 (en) 2022-04-21 2023-10-26 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Targeting myocardial tissue for delivery of therapeutic and imaging agents
WO2024081611A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators
US11986474B1 (en) * 2023-06-27 2024-05-21 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators

Also Published As

Publication number Publication date
MX2022015115A (es) 2023-01-18
PL3645002T3 (pl) 2025-03-24
JP2023088944A (ja) 2023-06-27
EP4512470A3 (en) 2025-04-23
EP3645002B1 (en) 2024-10-30
US12295952B2 (en) 2025-05-13
MA49508B1 (fr) 2024-12-31
SI3645002T1 (sl) 2025-03-31
EP4512470A2 (en) 2025-02-26
US20250255862A1 (en) 2025-08-14
US11576910B2 (en) 2023-02-14
MX2020000190A (es) 2020-07-22
EP3645002A1 (en) 2020-05-06
CA3068588A1 (en) 2019-01-03
CN110996953A (zh) 2020-04-10
DK3645002T3 (da) 2024-12-16
US20230355615A1 (en) 2023-11-09
PT3645002T (pt) 2025-01-24
LT3645002T (lt) 2025-02-10
JP2020526483A (ja) 2020-08-31
AU2024200991B2 (en) 2025-04-10
AU2018290983A1 (en) 2020-01-23
BR112019028046A2 (pt) 2020-07-07
US20230149394A1 (en) 2023-05-18
AU2024200991A1 (en) 2024-03-07
US11931358B2 (en) 2024-03-19
HUE069805T2 (hu) 2025-04-28
SMT202500067T1 (it) 2025-03-12
HRP20241729T1 (hr) 2025-03-14
FI3645002T3 (fi) 2025-01-29
JP2025165979A (ja) 2025-11-05
RS66581B1 (sr) 2025-04-30
US20200155547A1 (en) 2020-05-21
WO2019006235A1 (en) 2019-01-03
ES3008457T3 (en) 2025-03-24
AU2018290983B2 (en) 2023-11-23
MA49508A (fr) 2020-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12295952B2 (en) Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators
Sayin et al. Left ventricular hypertrophy: etiology-based therapeutic options
Sezai et al. Feasibility of landiolol and bisoprolol for prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: a pilot study
EP3626270B1 (en) Treatment of cardiovascular diseases
JP2024500616A (ja) オメカムチブメカルビルの投与により心不全を処置する方法
Yuyun et al. Are arrhythmias the drivers of sudden cardiac death in heart failure with preserved ejection fraction? A review
Cada et al. Sacubitril/valsartan
JP2002538172A (ja) 循環器疾患治療のためのアンギオテンシン変換酵素阻害薬およびエポキシ−ステロイドアルドステロン拮抗薬の組合せ療法
Patel et al. Apalutamide for the treatment of nonmetastatic castration-resistant prostate cancer
JP2020520948A (ja) 心不全の治療用のホルミルペプチド受容体２／リポキシンａ４受容体（ｆｐｒ２／ａｌｘ）アゴニストの新規な使用
HK40028258B (en) Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators
HK40028258A (en) Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators
Kowalczyk et al. Levosimendan–a calcium sensitising agent with potential anti‐arrhythmic properties
HK40027649A (en) Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators
US20210177803A1 (en) New pharmaceutical use for the treatment of heart failure
Ahmed et al. Sacubitril/Valsartan: A Novel Approach in the Treatment of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction
Mystakidou FACULTY OF HEALTH SCIENCES
US20240058350A1 (en) Methods of Treatment
SINDONE et al. How to optimise therapy
Sojitra et al. A review on Nifedipine co-administered with Metoprolol succinate for the treatment of hypertension
Gibler New Drug Evaluation: sacubitril/valsartan tablet, oral