JP2002538172A - 循環器疾患治療のためのアンギオテンシン変換酵素阻害薬およびエポキシ−ステロイドアルドステロン拮抗薬の組合せ療法 - Google Patents

循環器疾患治療のためのアンギオテンシン変換酵素阻害薬およびエポキシ−ステロイドアルドステロン拮抗薬の組合せ療法

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Abstract

(57)【要約】 ＡＣＥ阻害薬とエポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗薬との組合せを、循環器疾患の治療における使用について記載する。特に興味深いものは、エプレレノンのようなエポキシステロイド型アルドステロン受容体拮抗薬化合物をアンギオテンシン変換酵素阻害薬と組合わせて用いる療法である。この組合せ療法は、高カリウム血症のようなアルドステロン拮抗薬によって誘発される副作用を防止しまたは減少させ、鬱血性心不全の治療に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願情報 本出願は、１９９９年３月５日に出願された米国予備出願第６０／１２２，９
９７号および１９９９年３月５日に出願された米国予備出願第６０／１２２，９
９８号の優先権を請求する。
【０００２】 技術分野 心不全、高血圧症およびうっ血性心不全など心血管疾患を含む循環障害の治療
において使用するためのアンジオテンシン変換酵素阻害薬とエポキシ−ステロイ
ド性アルドステロン受容体拮抗薬の組合せを記載する。特に興味の対象となるの
は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬と組合せたエポキシ−ステロイド性型アル
ドステロン受容体拮抗薬化合物エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）を用いた
治療である。
【０００３】 背景技術 心筋（または心）不全は、既往の心筋梗塞、高血圧症と関連した心疾患、また
は原発性心筋症の結果であるかどうかに関係なく、世界的に主要な健康上の問題
である。症候性心不全の発生率は過去数十年にわたって絶えず上昇している。
【０００４】 臨床的には、非代償性心不全はうっ血した器官や低灌流組織から起こり、うっ
血性心不全（ＣＨＦ）症候群を形成する様々な徴候や症状からなる。うっ血は主
に静脈圧の上昇により、またナトリウム（Ｎａ＋）排泄が食事によるＮａ＋摂取
に対して不十分であることにより引き起こされ、アルドステロン（ＡＬＤＯ）の
循環濃度との関係が重要である。Ｎａ＋の異常な貯留は、ＡＬＤＯ受容体部位が
存在する遠位細管および皮質集合管の後部分を含む、ネフロン全体にわたって尿
細管上皮細胞を経て起こる。
【０００５】 ＡＬＤＯは体内の最も有力な電解質コルチコイドホルモンである。電解質コル
チコイドという用語により示されるように、このステロイドホルモンは電解質調
節活性を有する。これは、腎においてだけではなく、そのいずれもが標準的なＡ
ＬＤＯ応答性組織を代表する下方胃腸管および唾液腺や汗腺からもＮａ＋の再吸
収を促進する。ＡＬＤＯは、カリウム（Ｋ＋）およびマグネシウム（Ｍｇ２＋）
の排泄を犠牲にしてＮａ＋や水の再吸収を調節する。
【０００６】 アルドステロンは心不全（ＨＦ）の病理生理において重要な役割を果たす（ザ
ウ・ＶＪ、コルチ・ＷＳ、ホレンベルク・ＮＫ、ウイリアムス・ＧＨ、レニン−
アンジオテンシン−アルドステロン系のうっ血性心不全における臨床状態との関
係。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９８１；６３（３）６４５−６５１）。アルド
ステロンはナトリム貯留、マグネシウムやカリウムの喪失（不整脈や突然心臓死
の原因となる）、交感神経活性や副交感神経抑制、心筋および血管線維症、圧受
容器機能不全、動脈コンプライアンス障害、および血管損傷を促進する。（ワン
グ・Ｗ．アルドステロンの長期投与はイヌにおける圧受容器反射機能を抑制する
。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９４；２４（５）：５７１−５７５；）。循
環アルドステロン濃度の慢性的上昇は、進行性ＨＦの原因となる心臓および血管
の線維組織形成をもたらす。（ウェバー・ＫＴら。圧力過剰心筋肥大におけるコ
ラーゲン。Ｃｉｒ １９８７；７５：１４０−１４７）。心筋コラーゲン産生の
増大およびその後の左心室（ＬＶ）肥大は、心筋硬直、心室および血管コンプラ
イアンスの減少、拡張期充満障害、拡張期および収縮期機能不全、虚血、および
最終的にＨＦを引き起こす。心筋線維症も不整脈や突然死を引き起こすことがあ
る。アルドステロンは心筋ノルエピネフリン取り込みを遮断し、血漿ノルエピネ
フリンを増大させ、心室異所性活性を促進する。（ストラッチャーズ・ＡＤ．慢
性心不全におけるＡＣＥ阻害薬療法時のアルドステロン逸脱。Ｅｕｒ Ｈｅａｒ
ｔ Ｊ １９９５；１６（Ｓｕｐｐｌ Ｎ）：１０３−１０６；ストラッチャー
ズ・ＡＤ．慢性心不全におけるアンジオテンシン変換酵素阻害薬療法時のアルド
ステロン逸脱。Ｊ Ｃａｒｄｉａｃ Ｆａｉｌｕｒｅ １９９６；２（１）：４
７−５４）。アルドステロンは圧受容器機能に影響を及ぼし、脳および腎の血管
損傷のほか内皮機能不全を引き起こす。（ストラッチャーズ・ＡＤ．慢性心不全
におけるＡＣＥ阻害薬療法時のアルドステロン逸脱。Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ
１９９５；１６（Ｓｕｐｐｌ Ｎ）：１０３−１０６）。アルドステロンはプラ
スミノーゲン活性化因子阻害薬濃度を増大させ、それにより線維素溶解を妨害し
うることも示されている。
【０００７】 アルドステロンは非上皮細胞における応答を刺激することもある。食事による
Ｎａ＋摂取に対して不適切である血漿ＡＬＤＯ濃度の慢性的上昇により誘発され
、これらの応答は心血管系の構造に対する有害な結果を示すことがある。このた
め、ＡＬＤＯは複数の理由のため心筋不全の進行性の原因となりうる。
【０００８】 複数の因子がＡＬＤＯの合成および代謝を調節し、その多くは心筋不全患者に
おいて有効である。これらにはレニンのほか、ＡＬＤＯ合成を促進する非レニン
依存性因子（Ｋ＋、ＡＣＴＨなど）が含まれる。肝血流は、循環ＡＬＤＯのクリ
アランスを調節することにより、心拍出量および肝血流の減少により特徴づけら
れる心不全における重要な因子である、その血漿濃度を測定するのに役立つ。
【０００９】 レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（“ＲＡＡＳ”）は、圧力／容
積の恒常性の調節、およびうっ血性心不全などさらに重篤な心血管疾患の進行に
関係する前駆状態である高血圧症の発生にも関与するホルモン機序の一つである
。レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の活性は、腎の傍糸球体細胞か
らの酵素レニンの分泌ととに始まる。酵素レニンは自然に発生する基質であるア
ンジオテンシンに対して作用し、デカペプチド、アンジオテンシンＩを放出する
。このデカペプチドはアンジオテンシン変換酵素（“ＡＣＥ”）により切断され
、この系の主要な活性種であるオクタペプチド、アンジオテンシンＩＩを提供す
る。このオクタペプチド、アンジオテンシンＩＩは有力な血管収縮薬であり、ア
ルドステロン分泌を増大させ、ナトリウムや体液の貯留を促進し、交感神経系の
活性を増大させ、バソプレシン分泌を刺激し、確実な心臓の変力作用を誘発し、
他のホルモン系を調節するなど他の生理学的効果をも引き起こす。
【００１０】 患者の治療を最適化するための基礎として高アルドステロン症を最小限に抑え
ることに重点が置かれている。多くの医師は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬
（ＡＣＥ−Ｉ）によるレニンアンジオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）の
阻害がアルドステロン形成を予防するものと考えている。しかし、ＡＣＥ−Ｉは
アルドステロン濃度を一時的にの抑制することを示す証拠が増大している。（ス
トラッチャーズ・ＡＤ．慢性心不全におけるアンジオテンシン変換酵素阻害薬療
法時のアルドステロン逸脱。Ｊ Ｃａｒｄｉａｃ Ｆａｉｌｕｒｅ １９９６；
２（１）：４７−５４）。血漿アルドステロン濃度は最初はＡＣＥ−Ｉ治療とと
もに低下するが、継続的な薬物投与の十分な服薬遵守にもかかわらず、ＡＣＥ−
Ｉ療法の３ないし６か月後に前治療濃度に戻る。（ステッセン・Ｊ、リユネン・
Ｐ、ファガード・Ｒ、ヴェルシュレン・ＬＪ、アメリー・Ａ．長期アンジオテン
シンＩＩ抑制時のアルドステロンの血漿濃度の上昇。Ｊ Ｅｎｄｏｃｒ １９８
１；９１：４５７−４６５）。この現象は、血清カリウムなど、アルドステロン
放出の他の重要な決定因子があるため、アルドステロン“逸脱”として周知であ
る。（ぴっと・Ｂ．アンジオテンシン変換酵素阻害薬による左心室機能不全患者
におけるアルドステロン産生の“逸脱”：療法の意義。Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ
ｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １９９５；９：１４５−１４９
）。
【００１１】 在来の利尿プログラムで治療される患者とアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
）阻害薬で治療される患者においてＡＬＤＯ受容体拮抗薬を減少させる試みが行
われるが、起立性高血圧のためＡＣＥ阻害薬は少用量に強いられる患者が多い。
かかる患者では、血漿ＡＬＤＯ濃度の上昇との関係の可能性が高い心不全症状の
再発を示す場合がある。
【００１２】 ＡＣＥ−１によるアルドステロンの遮断は、ＨＦ患者における生存と入院に対
して有利な効果を示すことがわかっている。ＣＯＮＳＥＮＳＵＳ（共同北欧エナ
ラプリル生存試験）試験では、プラセボ＋利用剤に比べてエナラプリル（ＡＣＥ
−Ｉ）＋利尿剤で治療された重篤なＨＦ（ＮＹＨＡクラスＩＶ）患者における１
年死亡率が３１％減少した。ＣＯＮＳＥＮＳＵＳにおいて、ベースライン血漿ア
ルドステロン濃度が高い患者は、ベースライン濃度が低い患者よりも高い死亡率
を示した。エナラプリル治療群における死亡率は、ベースラインアルドステロン
血漿濃度が中央値を上回る群のみで減少した。ベースラインアルドステロン血漿
濃度が中央値を下回る群では、死亡率のプラセボとの差は確認されなかった。（
スウェドベルク・Ｋ、エネロス・Ｋ、エネロス・Ｐ、クエクシュス・Ｊ、ウィル
ヘルムセン・Ｌ．重篤なうっ血性心不全患者におけるホルモン調節心血管機能と
その死亡率との関係。ＣＯＮＳＥＮＳＵＳ臨床試験群。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
１９９０；８２（５）：１７３０−１７３６）。
【００１３】 アルドステロン受容体拮抗薬は、アルドステロンの作用部位を遮断することに
より直接作用する。アルドステロン受容体遮断薬は、重篤な高カリウム血小の可
能性があるためＡＣＥ−１とともに広く用いられていない。しかし、無作為化ア
ルダクトン評価試験（ＲＡＬＥＳ）では、重篤なＨＦ（ＮＹＨＡクラスＩＩＩま
たはＩＶ）患者における利尿でも血行力学的でもない用量である１日２５ｍｇの
スピロノラクトンの標準療法（ジゴキシン有り無しでのＡＣＥ−１とループ利尿
薬）への付加は、標準療法＋プラセボで治療した患者に比べすべての原因死亡率
のリスクを３０パーセント減少させた（ｐ＜０．００１）。スピロノラクトンの
みで治療した患者は、プラセボ患者よりもＨＦ悪化のための入院頻度が３５パー
セント減少した。（無作為化アルダクトン評価試験担当医のピット・Ｂ、ザナド
・Ｆ、レム・ＷＪ、コディ・Ｒ、カステイン・Ａ、ペレツ・Ａ、パレンスキー・
Ｊ、ウィッテス・Ｊ．重篤な心不全患者における罹患率および死亡率に対するス
ピロノラクトンの効果。Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９９；３４１（１０）
：７０９−７１７）死亡率および罹患率におけるこれらの改善は、ＡＣＥ−１を
含む標準療法にスピロノラクトンを付加した場合に生じることを強調すべきであ
る。スピロノラクトンで治療した患者は、プラセボで治療した患者に比べ統計的
に有意であるが臨床的に有意でない血清カリウム濃度の中等度の上昇を示した。
【００１４】 急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を経験する患者は多くの場合、ＨＦおよび突然死に至
る。ＡＣＥ−ＩによるＲＡＡＳの遮断は、かかる患者におけるすべての原因死亡
率を減少させることがわかっている。急性梗塞ラミプリル効果試験（ＡＩＲＥ）
において、ＡＭＩ後つねにＨＦの臨床的証拠を有する患者に対するＡＣＥ−Ｉの
投与は、プラセボに比べすべての原因死亡率のリスクを２７％減少させた（ｐ＝
０．００２）。（急性梗塞ラミプリル効果試験担当医。心不全の臨床的証拠を有
する急性心筋梗塞生存者の死亡率および罹患率に対するラミプリルの効果。Ｌａ
ｎｃｅｔ１９９３；３４２：８２１−８２８）さらに、プラセボに比べ治療患者
における重篤な抵抗性ＨＦの発生リスクにおける２３％の減少が認められた（ｐ
＝０．０１７）。（クレランド・ＪＧＦ、エアハルト・Ｌ、マレー・Ｆ、ホール
・ＡＳ、バル・ＳＧ．心不全の臨床的証拠を有する急性心筋梗塞生存者における
罹患率および死亡様式に対するラミプリルの効果：ＡＩＲＥ試験担当医の報告。
Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ １９９７；１８：４１−５１）ＡＩＲＥ患者（ＡＩＲ
ＲＥＸ）の長期（３年）フォローアップにおいて、ホールらはＡＣＥ−Ｉで治療
した患者についてすべての原因死亡率のリスクがプラセボに比べ３６％減少し（
ｐ＝０．００２）、ＡＭＩ後のＲＡＡＳの阻害が生存に対する有意な影響だけで
はなく長期の影響も示すことを確認した。（ＡＩＲＥＸ試験担当医の代表として
ホール・ＡＳ、マレー・ＧＤ、バル・ＳＧ。急性心筋梗塞後の心不全のためラミ
プリルまたはプラセボに無作為に割り当てられた患者のフォローアップ試験：Ａ
ＩＲＥ拡大（ＡＩＲＥＸ）試験。Ｌａｎｃｅｔ １９９７；３４９（９０６４）
：１４９３−１４９７）別のＭＩ後試験（トランドラプリル心臓評価試験、ＴＲ
ＡＣＥ）では、ＡＣＥ−１で治療したＭＩ後２ないし６日のＬＶ機能不全患者は
プラセボに比べ１８％の死亡リスクの相対的な減少（ｐ＝０．００１）、および
重篤なＨＦへの進行リスクについてプラセボに比べ２９％の減少を示した（ｐ＝
０．００３）。（トランドラプリル心臓評価（ＴＲＡＣＥ）試験グループのコー
バー・Ｌ、トルプ・ペダーセン・Ｃ、カルセン・ＪＦ、バガー・Ｈ、エリアセン
・Ｐ、リングボルグ・Ｋ、ヴィデバック・Ｊ、コール・ＤＳ、オークラート・Ｌ
、パウリー・ＮＳ、アリオット・Ｅ、ペルソン・Ｓ、カム・ＡＪ。心筋梗塞後の
アンジオテンシン変換酵素阻害：トランドラプリル心臓評価試験。Ａｍ Ｈｅａ
ｒｔ Ｊ １９９６；１３２：２３５−２４３）ラミプリル対トランドラプリル
の試験では、ロドリグエンツらは、両方の薬剤がＡＭＩ後の駆出率障害患者にお
ける心室拡張を予防し、その後の収縮期機能不全を減少させることを確認した。
これらの試験の結果は、ＡＭＩ後の患者におけるＡＣＥ−Ｉへのアルドステロン
受容体拮抗薬の付加がさらに死亡率を減少させることを示している。（ロドリゲ
ス・ＪＡ、ゴドイ・Ｉ、カストロプ・Ｐ、クインタナ・ＪＣ、シャベス・Ｅ、コ
ルバラン・Ｒ．急性心筋梗塞後の左心室再構築に対するラミプリル対スピロノラ
クトンの二重盲検無作為化プラセボ比較対照試験。ＪＡＣＣ １９７７；抄録９
４７−９：１３３Ａ）
【００１５】 ヒトにおける多くのアルドステロン受容体遮断薬およびその効果が周知である
。例えば、スピロノラクトンはアルドステロン結合を競合的に阻害することによ
り電解質コルチコイド受容体濃度で作用する薬剤である。このステロイド化合物
は、浮腫を減少し本態性高血圧症および原発性高アルドステロン症を治療するた
めに、腎の遠位細管におけるアルドステロン依存性ナトリウム輸送を遮断するた
めに使用されている［Ｆ．マンテロら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、
４５（Ｓｕｐｐｌ １）、２１９ｓ−２２４ｓ（１９７３）］。スピロノラクト
ンは、肝硬変やうっ血性心不全など他の高アルドステロン関連性疾患の治療にお
いても一般的に用いられている［Ｆ．Ｊ．サウンダースら、アルドステロン；ス
ピロノラクトン：包括的検討、Ｓｅａｒｌｅ、ニューヨーク（１９７８）］。１
日１ｍｇないし４００ｍｇのスピロノラクトンの連続的増量［すなわち、１ｍｇ
／日、５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日］をスピロノラクトン不耐性患者に投与し、硬
変関連性腹水を治療した［Ｐ．Ａ．グリーンベルガーら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｒｅｇ．
Ａｌｌｅｒｇｙ Ｐｒｏｃ．、７（４）、３４３−３４５（７−８月、１９８６
）］。心筋線維症の発生はアンジオテンシンＩＩおよびアルドステロンの循環濃
度に対して感受性あり、アルドステロン拮抗薬スピロノラクトンは動物モデルに
おける心筋線維症を予防し、アルドステロンを過剰なコラーゲン沈着に結びつけ
ることが認められている［Ｄ．クルークら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、７１ （３）、４６Ａ−５４Ａ（１９９３）］。スピロノラクトンは左心室肥大の発生
および高血圧症の存在と無関係に動物モデルにおける線維症を予防することがわ
かっている［Ｃ．Ｇ．ブリラら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２
５（５）、５６３−５７５（１９９３）］。１日２５ｍｇないし１００ｍｇの範
囲の投与量でのスピロノラクトンが、経口投与されるカリウムサプリメントまた
は他のカリウム節約型投与法が不適切と考えられるとき、利尿誘発性高カリウム
血症を治療するために用いられる［医師の卓上レファレンス、第４５版、２１５
３頁。メディカルエコノミックスカンパニー社、モントベール、ニュージャージ
ー州（１９９２）］。
【００１６】 以前の試験では、ＡＣＥの阻害がアンジオテンシンＩＩの形成の実質的に完全
な遮断によりレニン−アンジオテンシン系を阻害することがわかっている。多く
のＡＣＥ阻害薬は高血圧症をコントロールするために臨床的に使用されている。
ＡＣＥ阻害薬は高血圧症を有効にコントロールしうるが、慢性的な咳、皮疹、味
覚の喪失、タンパク尿症および好中球減少を含む副作用が一般的である。
【００１７】 さらに、ＡＣＥ阻害薬はアンジオテンシンＩＩの形成を効果的に遮断するが、
心血管疾患を有する一部の患者においてはアルドステロン濃度は十分にコントロ
ールされない。例えば、カプトプリルを投与した高血圧症患者における連続的な
ＡＣＥ遮断にもかかわらず、血漿アルドステロンのベースライン濃度への漸次的
な戻りが確認されている［Ｊ．ステッセンら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、９
１、４５７−４６５（１９８１）］。同様の効果がゾフェノプリルを投与した心
筋梗塞患者で確認されている［Ｃ．ボルギーら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．、３３、４０−４５（１９９３）］。心血管疾患に罹患した患者は低ナト
リウム食の療法を受ける場合も多い。この療法はアルドステロン産生の増大およ
びアルドステロン合成を刺激するアンジオテンシン受容体の増大を誘発しうる。
このため、低ナトリウム食の患者は、ＡＣＥ阻害薬の存在下でも高アルドステロ
ン症の症状を誘発することがある。この現象は「アルドステロン逸脱」と呼ばれ
る。スピロノラクトンの皮下投与したコホートとカプトプリルを投与した他のコ
ホートの２つのラットコホートの並行治療では、スピロノラクトンが高血圧症ラ
ットコホートの線維症を予防することがわかった［Ｃ．Ｇ．ブリラら、Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２５、５６３−５７５（１９９３）］。
【００１８】 別シリーズのステロイド型アルドステロン受容体が、エポキシ含有スピロノラ
クトン誘導体により例証されている。例えば、グローブらに発行された米国特許
第４，５５９，３３２号では、利尿薬として有効なアルドステロンステロイドと
して９ａ、１１ａ、ＩＩａ−エポキシ含有スピロノラクトン誘導体が記載されて
いる。これらの９ａ、１１ａ−エポキシステロイドは、スピロノラクトンと比較
して内分泌効果について評価されている［Ｍ．ド・ガスパロら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ
．ＥＸＰ．Ｔｈｅｒ．、２４０（２）、６５０−６５６（１９８７）］。
【００１９】 アルドステロン拮抗薬とＡＣＥ阻害薬の組合せは心不全の治療について検討さ
れている。死亡率は血漿アルドステロンの濃度が上昇した患者で高く、アルドス
テロン濃度はＣＨＦがＲＡＡＳ活性化から進行すると上昇することが周知である
。利尿薬の定期的使用はさらにアルドステロン濃度を上昇させることがある。Ａ
ＣＥ阻害薬は一貫してアンジオテンシンＩＩ産生を阻害するが、軽度および一時
的な抗アルドステロン効果のみを発揮する。
【００２０】 ＡＣＥ阻害薬とスピロノラクトンの組合せは、全ＲＡＡＳの実質的な阻害を提
供することが示されている。例えば、エナラプリルとスピロノラクトンの組合せ
が、血圧のモニタリングとともに外来患者に投与されている［Ｐ．ポンセレット
ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、６５（２）、３３Ｋ−３５Ｋ（１９９０）］
。９０患者試験では、カプトプリルとスピロノラクトンの組合せが投与され、高
カリウム血症の重大な発生を認めることなく治療抵抗性ＣＨＦをコントロールす
るために有効であることがわかった。［Ｕ．ダールストロームら、Ａｍ．Ｊ．Ｃ
ａｒｄｉｏｌ．、７１、２９Ａ−３３Ａ（１９９３年１月２１日）］。ＡＣＥ阻
害薬と共に投与されたスピロノラクトンは、うっ血性心不全患者１６例中１３例
においてきわめて有効であると報告された［Ａ．Ａ．ファン・フリートら、Ａｍ
．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、７１、２１Ａ−２８Ａ（１９９３年１月２１日）］。
スピロノラクトンとＡＣＥ阻害薬エナラプリルの同時療法を受けた患者の臨床的
改善が報告されているが、この報告は最低有効量を決定し、どの患者が併用療法
から最も利益を得られるかを確認するために比較対照試験が必要であることを示
している［Ｆ．ザナド、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、７１（３）、３４Ａ−３
９Ａ（１９９３）］。１９９６年８月１５日に発行されたＰＣＴ出願番号ＵＳ９
６／０１９６９号は、うっ血性心不全を治療する、ＡＣＥ阻害薬と副作用減少量
のアルドステロン拮抗薬、すなわちスピロノラクトンの併用療法を記載している
。１９９６年８月１５に発行されたＰＣＴ出願番号ＵＳ９６／０１７６４号は、
うっ血性心不全を治療する、ＡＣＥ阻害薬と副作用減少量のアルドステロン拮抗
薬、すなわちスピロノラクトン、およびループ利尿薬など利尿薬の併用療法を記
載している。
【００２１】 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とアルドステロン受容体拮抗薬の組合せが
周知である。例えば、１９９２年６月２５に発行されたＰＣＴ出願第ＵＳ９１／
０９３６２号は、イミダゾール含有アンジオテンシンＩＩ拮抗約化合物とスピロ
ノラクトンなど利尿薬の組合せを用いた高血圧症の治療を記載している。１９９
６年１２月１９日に発行されたＰＣＴ出願第ＵＳ９６／０９３４２号はアンジオ
テンシンＩＩ拮抗薬とアルドステロン受容体拮抗薬スピロノラクトンの組合せに
よるうっ血性心不全の治療を記載している。１９９６年１２月１９日に発行され
たＰＣＴ出願第ＵＳ９６／０８８２３号は、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬とアル
ドステロン受容体拮抗薬スピロノラクトンの組合せによる心筋線維症の治療を記
載している。１９９６年１２月１９日に発行されたＰＣＴ出願第ＵＳ９６／０９
３３５号は、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬とエポキシ−ステロイドアルドステロ
ン拮抗薬エポキシメキシレノンの組合せによるうっ血性心不全の治療を記載して
いる。１９９６年１２月１９日に発行されたＰＣＴ出願第ＵＳ９６／０８７０９
号はアンジオテンシンＩＩ拮抗薬とエポキシ−ステロイドアルドステロン受容体
拮抗薬エポキシメキシレノンの組合せによる心線維症の治療を記載している。
【００２２】 発明の開示 心不全、硬変、高血圧症およびうっ血性心不全など心血管障害を含む循環障害
の治療が、治療的に有効な量のエポキシ−ステロイド性型アルドステロン受容体
拮抗薬と、任意に非アルドステロン受容体拮抗薬型利尿薬またはジゴキシンの使
用とともに治療的に有効な量のアンジオテンシン変換酵素（“ＡＣＥ”）阻害薬
の使用を含む併用療法により提供される。好ましくは、利尿薬はループ利尿薬で
ある。
【００２３】 「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」（“ＡＣＥ阻害薬”）という語句は、ア
ンジオテンシンの生理学的に不活性なデカペプチド形態（“アンジオテンシンＩ
”）のアンジオテンシンの血管収縮性のオクタペプチド形態（“アンジオテンシ
ンＩＩ”）への迅速な酵素変換を部分的または完全に遮断する能力を有する１つ
の薬剤または化合物、もしくは２つ以上の薬剤または化合物を包含することが意
図されている。アンジオテンシンＩＩの形成の遮断は、アンジオテンシンＩＩの
主要な作用を除去することにより、体液や電解質の均衡、血圧や血液量の調節に
迅速に影響を及ぼしうる。アンジオテンシンＩＩのこれらの主要な作用に含まれ
るのは、副腎皮質によるアルドステロンの合成や分泌の刺激および動脈平滑筋の
直接的収縮による血圧上昇である。
【００２４】 「アルドステロン受容体拮抗薬」という語句は、１つの薬剤または化合物、も
しくはかかる薬剤または化合物の２つ以上の組合せを包含し、その薬剤または化
合物は、アルドステロンの受容体介在活性を調節するように、腎細管の受容体部
位でアルドステロンそれ自体の作用の競合的阻害薬としてアルドステロン受容体
に結合する。
【００２５】 「エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗薬」という語句は、ステ
ロイド型核および核に付着したエポキシ分子を有することにより特徴づけられる
１つまたはそれ以上の薬剤または化合物を包含し、その薬剤または化合物は、ア
ルドステロンの受容体介在活性を調節するように、受容体部位でアルドステロン
それ自体の作用の競合的阻害薬としてアルドステロン受容体に結合することが意
図されている。
【００２６】 「併用療法」（または“同時療法”）という語句は、ＡＣＥ阻害薬およびアル
ドステロン受容体拮抗薬、および任意に非アルドステロン受容体拮抗薬型利尿薬
またはジゴキシンの使用の規定において、薬剤組合せの有利な効果を提供する療
法における連続的なやり方での各々の薬剤の投与を包含し、またこれらの活性薬
剤の固定比を有する単一カプセルにおける、または各薬剤の複数の分離カプセル
におけるなど実質的に同時のやり方でのこれらの薬剤の同時投与を包含すること
が意図されている。
【００２７】 「治療的に有効な」という語句は、例えば、うっ血性心不全の進行を減少また
は予防するが、各薬剤と典型的に関連した有害な副作用を回避することにより心
臓の十分性の改善の目標を達成する併用療法に使用するための各薬剤の量とみな
すことが意図されている。
【００２８】 「副作用を減少させる量」という語句は、併用療法におけるエポキシ−ステロ
イド性アルドステロン受容体拮抗薬の治療的に有効な量を特徴づける点で、心臓
の十分性を改善する能力があるが、高カリウム血症など、１つまたはそれ以上の
アルドステロン拮抗薬誘発性副作用を減少または回避する、かかる薬剤の量、ま
たはかかる薬剤の量の範囲を規定することが意図されている。好ましくは心臓の
十分性を強化する治療目標を達成するが、副作用を減少または回避するエポキシ
−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗薬の投与量は、利尿の誘発を実質的に
回避する投与量、すなわち実質的に非利尿効果の投与量となろう。
【００２９】 「非利尿効果の」量という語句は、特にエポキシ−ステロイド性アルドステロ
ン受容体拮抗薬に関して、利尿効果の実質的な増大、すなわちナトリウムおよび
水の排泄の増大を引き起こすことがないかかる薬剤の量、またはかかる薬剤の量
の範囲を規定することが意図されている。
【００３０】 好ましい併用療法は、実質的に２つまたは３つの活性剤、すなわち、ＡＣＥ阻
害薬、エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗薬、および任意に、非
アルドステロン受容体拮抗薬型利尿薬またはジドキシンからなることになる。Ａ
ＣＥ阻害薬とＡＬＤＯ拮抗薬の組合せでは、アルドステロン受容体拮抗薬に対す
るアンジオテンシン変換酵素薬の重量比範囲が約０．５対１ないし約２０対１で
組合せて使用することになる。これらの２つの薬剤（ＡＣＥ阻害薬対ＡＬＤＯ拮
抗薬）の好ましい範囲は約１対１ないし約１５対１になるが、さらに好ましい範
囲は、最終的にＡＣＥ阻害薬とＡＬＤＯ拮抗薬の選択によって約１対１ないし約
５対１となる。任意の利尿薬は、選択される利尿薬および標的にされる疾患状態
によって約１ｍｇないし約２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇないし１５０ｍｇの範
囲で存在することができる。
【００３１】 併用療法において用いられるＡＣＥ阻害薬の例は以下の４つの範疇に示される
。
【００３２】 ＡＣＥ阻害薬の第１グループは以下の化合物からなる： ＡＢ−１０３、アン
コベニン、ベナゼプリラート、ＢＲＬ−３６７８、ＢＷ−Ａ５７５Ｃ、ＣＧＳ−
１３９２８Ｃ、ＣＬ−２４２８１７、ＣＶ−５９７５、エクアテン、ＥＵ−４８
６５、ＥＵ−４８６７、ＥＵ−５４７６、フォロキシミチン、ＦＰＬ６６５６４
、ＦＲ−９００４５６、Ｈｏｅ−０６５、Ｉ５Ｂ２、インドラプリル、ケトメチ
ル尿素、ＫＲＩ−１１７７、ＫＲＩ−１２３０、Ｌ−６８１１７６、リベンザプ
リル、ＭＣＤ、ＭＤＬ−２７０８８、ＭＤＬ−２７４６７Ａ、モベルトリプリル
、ＭＳ−４１、二コチアナミン、ペントプリル、フェナセイン、ピボプリル、レ
ンチアプリル、ＲＧ−５９７５、ＲＧ−６１３４、ＲＧ−６２０７、ＲＧＨ−０
３９９、ＲＯＯ−９１１、ＲＳ−１００８５−１９７、ＲＳ−２０３９、ＲＳ
５１３９、ＲＳ ８６１２７、ＲＵ−４４４０３、Ｓ−８３０８、ＳＡ−２９１
、スピラプリラート、ＳＱ−２６９００、ＳＱ−２８０８４、ＳＱ−２８７０、
ＳＱ−２８９４０、ＳＱ−３１４４０、シネコール、ウチバプリル、ＷＦ−１０
１２９、Ｗｙ−４４２２１、Ｗｙ−４４６５５、Ｙ−２３７８５、イッスム Ｐ
−０１５４、ザビシプリルおよびゾフェノプリル。
【００３３】 興味の対象となるＡＣＥ阻害薬の第２グループは以下の化合物からなる：アサ
ヒ醸造ＡＢ−４７、アラトリオプリル、ＢＭＳ １８２６５７、アサヒケミカル
Ｃ−１１１、アサヒケミカルＣ−１１２、大日本ＤＵ−１７７７、ミックスアン
プリル、プレンチル、ゾフェノプリラートおよび１−（−（１−カルボキシ−６
−（４−ピペリジニル）ヘキシル）アミノ）−１−オキソプロピルオクタヒドロ
−１Ｈ−イドール−２−カルボン酸。
【００３４】 より大きな興味の対象となるＡＣＥ阻害薬の第３グループは以下の化合物から
なる： バイオプロジェクトＢＰ１．１３７、キエティＣＨＦ１５１４、フィソ
ンズＰＰＬ−６６５６４、イドラプリル、マリオンメレルダウＭＤＬ−１００２
４０、ペルインドプリラートおよびセルビエＳ−５５９０。
【００３５】 最高の興味の対象となるＡＣＥ阻害薬の第４グループは以下の化合物からなる
： アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、
エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、フォシノプリラート、イミ
ダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、クイナプリル、ラミプリル、サラ
ラジン、アセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキ
シプリル、クイナプリラートおよびスピラプリル。
【００３６】 これらのＡＣＥ阻害薬の多くは、特に上記の第４グループに示したものは市販
されている。例えば、きわめて好ましいＡＣＥ阻害薬であるカプトプリルは、１
錠の用量１２．５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの錠剤の剤形でＥ．Ｒ．スク
ウィブ＆ソンス社、プリンストン、ニュージャージー州により、商標“ＣＡＰＯ
ＴＥＮ”で販売されている。エナルプリル、またはエナラプリルメレアーテ、お
よびリシノプリルは、メルク商会、ウェストポイント、ペンシルベニア州により
販売されているさらにきわめて好ましいＡＣＥ阻害薬である。エナラプリルは、
１錠の用量２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの錠剤の財形で商標“
ＶＡＳＯＴＥＣ”で販売されている。リシノプリルは、１錠の用量５ｍｇ、１０
ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇの錠剤の剤形で商標“ＰＲＩＮＩＶＩＬ”で販売
されている。
【００３７】 ＡＣＥ阻害薬とアルドステロン受容体拮抗薬の組合せで用いられる非アルドス
テロン受容体拮抗薬型利尿薬は、チアジドや関連スルホンアミド、カリウム節約
型利尿薬、ループ利尿薬および有機水銀利尿薬など、いくつかの周知のクラスか
ら選択することができる。
【００３８】 チアジドの例は、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド
、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチ
アジド、ポリチアジドおよびトリクロルメチアジドである。
【００３９】 チアジドと関連性のスルホンアミドの例は、クロルタリドン、クイネタゾンお
よびメトラゾンである。
【００４０】 カリウム節約型利尿薬の例は、トリアメテレンおよびアミロリドである。
【００４１】 ループ利尿薬、すなわち、腎のヘンレ係蹄の上行肢において作用する利尿薬は
、フロセミドおよびエチンアクリル酸である。
【００４２】 有機水銀利尿薬の例は、メルカプトメリンナトリウム、メレトキシリン、プロ
カインおよびテオフィリンを有するメルサリルである。
【００４３】 併用療法における使用に適切であるエポキシ−ステロイド性アルドステロン受
容体拮抗薬化合物は、エポキシ型分子で置換されるステロイド性核を有するこれ
らの化合物からなる。「エポキシ型」分子という用語は、２つの炭素原子間の橋
として酸素原子を有する点で特徴づけられる分子を包含することが意図され、そ
の例として以下の分子が挙げられる： エポキシエチル １，３−エポキシプロピル １，２−エポキシプロピル「
エポキシ−ステロイド性」の語句で用いられる「ステロイド性」という用語は、
在来の“Ａ”環、“Ｂ”環、“Ｃ”環および“Ｄ”環を有すシクロペンテノフェ
ナントレン分子により提供される分子を意味する。エポキシ型分子は付着可能ま
たは置換可能な位置でシクロペンテノフェナントレン核に付着しうる、すなわち
、ステロイド性核の環の１つに融合し、またはその分子は環系の環員に置換しう
る。「エポキシ−ステロイド性」という語句は、それに付着される１つまたは複
数のエポキシ型分子を有するステロイド性核を包含することが意図されている。
【００４４】 併用療法に使用するために適切なエポキシ−ステロイド性アルドステロン受容
体拮抗薬は、ステロイド性核の“Ｃ”環に融合されるエポキシ分子を有する化合
物の群を含む。特に好ましいのは、９α、１１α置換エポキシ分子の存在により
特徴づけられる２０スピロクサン化合物である。下記の表１は、併用療法で使用
しうる一連の９α、１１α−エポキシ−ステロイド性化合物を記載している。表
１のこれらの化合物のうち特に好ましいのは、一般名エポキシメキシレノンによ
り、またＵＳＡＮ命名エプレレノンにより周知である化合物＃１である。これら
のエポキシステロイドは、１９８５年１２月１７日にグローブらに発行された米
国特許第４，５５９，３３２号に記載された方法により調製することができる。
【００４５】
【００４６】
【００４７】
【００４８】
【００４９】
【００５０】
【００５１】 ＡＣＥ阻害剤、アルドステロン・レセプター・アンタゴニスト、および所望に
より、非アルドステロン・レセプター・アンタゴニスト型利尿剤またはジゴキシ
ンの投与は、別々の処方で順次行われるか、あるいは単一処方または別々の処方
で同時に投与することによって行われる。投与は、経口により、あるいは静脈内
、筋肉内または皮下注射によって行われる。処方は、大型丸剤の形、あるいは水
性または非水性の等張無菌注射溶液または懸濁液の型であってもよい。これらの
溶液および懸濁液は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体または賦形
剤、あるいはゼラチンまたはヒドロキシプロピル・メチルセルロースのような結
合剤を有する滅菌粉末あるいは顆粒から、１つないしそれ以上の滑沢剤、保存剤
、界面活性剤または分散剤と共に調製され得る。
【００５２】 経口投与用には、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁または液体の
形をしている。医薬組成物は、好ましくは、有効成分の特定の量を含有する投与
単位の形に作られる。そのような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。
ＡＣＥ阻害剤は、選択された特定のＡＣＥ阻害剤に応じて、約１から２００ｍｇ
、好ましくは約２から１５０ｍｇの量で存在する。哺乳類用の適切な１日投与量
は、患者の状態およびその他の因子に依存して広範囲に変化する。ＡＬＤＯアン
タゴニストは、選択されたＡＬＤＯアンタゴニスト化合物、および併用療法の標
的である特定の病態に依存して、約１から４００ｍｇ、好ましくは約２から１５
０ｍｇの量で存在し得る。
【００５３】 高カリウム血症の発病なしに心血管疾患の予防、縮小あるいは治療を必要とす
る病態用には、例えば、ＡＬＤＯアンタゴニスト成分、代表的にはエプレレノン
が、１回投与当り、約５ｍｇから約２００ｍｇの範囲内の量で併用療法において
存在する。エプレレノンの好ましい範囲は、１回投与当り約２５ｍｇから５０ｍ
ｇである。より好ましくは、１日１回投与当り約１０ｍｇから１５ｍｇである。
【００５４】 有効成分は、また、例えば、組成物として注射によって投与され、生理食塩水
、ブドウ糖または水が適切な担体として使用される。
【００５５】 本発明の併用療法で病気の状態を治療するための投与計画は、患者のタイプ、
年令、体重、性別および医療の状況、疾病の重症度、投与経路、および採用され
る特定の化合物を包含する種々の因子によって選択され、それゆえ広範囲に変化
する。
【００５６】 治療目的のためには、本併用療法発明の有効成分は、通常は、指定された投与
経路に適した、１つまたはそれ以上の佐剤と組み合わされる。もし、経口で投与
される場合は、成分は、乳糖、ショ糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエス
テル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム
塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
および／または、ポリビニルアルコールと混合され、そして投与に便利なように
錠剤化またはカプセル化される。非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張
滅菌注射溶液または懸濁液の形をしている。これらの溶液および懸濁液は、経口
投与用製剤における使用に挙げた、１つまたはそれ以上の担体または賦形剤を有
する無菌粉末または顆粒から調製される。成分は、水、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、
ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々のバッファ
ーに溶解される。その他の佐剤および投与形態は、薬学領域でよく広範囲に知ら
れている。
【００５７】 本発明の治療方法において使用するための医薬組成物は、経口の形で、または
、静脈内投与により投与される。併用療法の経口投与が好ましい。経口投与の服
用は、１日１回投与、あるいは１日おきに１回投与、または１日を通して多回間
隔を空けて投与するような治療方式である。併用療法を構成する活性剤は、実質
的に同時経口投与を意図した、併用投与形態または分別投与形態のいずれかで、
同時に投与することができる。併用療法を構成する活性剤は、また、多段階摂取
を要する治療方式により投与されるいずれかの活性成分を、逐次投与することが
できる。それゆえ、治療方式は、別個の活性成分を間隔をあけて別々に摂取する
、活性成分の逐次投与を必要とすることもある。多回服用段階の間の時間間隔は
、各活性成分の性質、例えば、薬剤の力価、溶解性、生物学的利用能、血漿半減
期および動力学的特性によって、および患者の年令、状態によって、数分から数
時間の範囲である。併用療法の活性成分は、同時投与、実質的に同時投与、ある
いは逐次投与であるかによって、経口経路によって１つの活性成分を、静脈内経
路によって他の活性成分を投与するような治療方式をとり得る。併用療法の活性
成分が経口または静脈内により、別々に投与されるかまたは同時に投与されるか
によって、それぞれの活性成分が、薬学的に許容される添加剤、賦形剤あるいは
その他の剤型成分の適切な医薬製剤中に含有される。経口投与用の活性成分を含
有する適切な薬学的に許容される製剤の実施例を以下に示す。これらの製剤は両
活性成分を同じ処方に挙げているが、１つの活性成分を含有するような製剤に利
用される処方にも適している。
【００５８】実施例１ 下記リストの処方成分の指示した量を、ふるいにかけ、次いで、共に混合する
ことによって経口投薬を調製する。投薬を硬質ゼラチン・カプセルに入れる。 処方成分 量 カプトプリル ６２．０ｍｇ エプレレノン １２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ
【００５９】実施例１Ａ 下記リストの処方成分の指示した量を、ふるいにかけ、次いで、共に混合する
ことによって経口投薬を調製する。投薬を硬質ゼラチン・カプセルに入れる。 処方成分 量 カプトプリル ６２．０ｍｇ エプレレノン １２．５ｍｇ フロセミド ７３．９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ
【００６０】実施例２ 経口投薬を、混合し、１０％ゼラチン溶液で顆粒化することによって調製する
。湿潤顆粒をふるいにかけ、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し
、ふるいにかけ、圧縮して錠剤にする。 処方成分 量 カプトプリル ６２．０ｍｇ エプレレノン １２．５ｍｇ 硫酸カルシウム二水和物 １００ｍｇ ショ糖 １５ｍｇ 澱粉 ８ｍｇ タルク ４ｍｇ ステアリン酸 ２ｍｇ
【００６１】実施例２Ａ 経口投薬を、混合し、１０％ゼラチン溶液で顆粒化することによって調製する
。湿潤顆粒をふるいにかけ、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し
、ふるいにかけ、圧縮して錠剤にする。 処方成分 量 カプトプリル ６２．０ｍｇ エプレレノン １２．５ｍｇ フロセミド ７３．９ｍｇ 硫酸カルシウム二水和物 １００ｍｇ ショ糖 １５ｍｇ 澱粉 ８ｍｇ タルク ４ｍｇ ステアリン酸 ２ｍｇ
【００６２】実施例３ 下記リストの処方成分の指示した量を、ふるいにかけ、次いで、共に混合する
ことによって経口投薬を調製する。投薬を硬質ゼラチン・カプセルに入れる。 処方成分 量 エナラプリル １４．３ｍｇ エプレレノン １２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ
【００６３】実施例３Ａ 下記リストの処方成分の指示した量を、ふるいにかけ、次いで、共に混合する
ことによって経口投薬を調製する。投薬を硬質ゼラチン・カプセルに入れる。 処方成分 量 エナラプリル １４．３ｍｇ エプレレノン １２．５ｍｇ フロセミド ７３．９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ
【００６４】実施例４ 経口投薬を、混合し、１０％ゼラチン溶液で顆粒化することによって調製する
。湿潤顆粒をふるいにかけ、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し
、ふるいにかけ、錠剤に圧縮する。 処方成分 量 エナラプリル １４．３ｍｇ エプレレノン １２．５ｍｇ 硫酸カルシウム二水和物 １００ｍｇ ショ塘 １５ｍｇ 澱粉 ８ｍｇ タルク ４ｍｇ ステアリン酸 ２ｍｇ
【００６５】実施例４Ａ 経口投薬を、混合し、１０％ゼラチン溶液で顆粒化することによって調製する
。湿潤顆粒をふるいにかけ、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し
、ふるいにかけ、圧縮して錠剤にする。 処方成分 量 エナラプリル １４．３ｍｇ エプレレノン １２．５ｍｇ フロセミド ７３．９ｍｇ 硫酸カルシウム二水和物 １００ｍｇ ショ糖 １５ｍｇ 澱粉 ８ｍｇ タルク ４ｍｇ ステアリン酸 ２ｍｇ
【００６６】特異的状態と疾患の治療 本発明の医薬組成物は、アルドステロン・レセプター・ブロッカーの投与が有
益であることを示している。これら組成物は、心不全のような心血管疾病、高血
圧（特に、軽度ないし中等度の高血圧）、肝不全に関連した浮腫、心筋梗塞後、
肝硬変、脳卒中予防、および心拍促進を示す被験者の心拍数の減少の治療におい
て特に効果的であることが見出されている。
【００６７】 心疾患の治療のためには、医薬組成物は、好ましくは、エプレレノンの１日の
投薬量として、約２５ｍｇないし約２００ｍｇ、より好ましくは、約２５ｍｇな
いし約７５ｍｇ、そして、さらにより好ましくは、約５０ｍｇが与えられる。１
日量は、約０．３３ないし２．６７ｍｇ／ｋｇ体重（約７５ｋｇの平均体重に基
づく）、好ましくは、約０．３３と約１．００ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして最も
好ましくは、０．６７ｍｇ／ｋｇ体重が適切である。１日量は、１日当り１回な
いし４回投与、好ましくは、１日１回投与で投与される。
【００６８】 高血圧の治療のためには、医薬組成物は、好ましくは、エプレレノンの１日の
投薬量として、約５０ｍｇないし約３００ｍｇ、より好ましくは、約５０ｍｇな
いし約１５０ｍｇ、そして、さらにより好ましくは、約１００ｍｇが与えられる
。 １日量は、約０．６７ないし４．００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．６７
と約２．００ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして最も好ましくは、１．３３ｍｇ／ｋｇ
体重が適切である。１日量は、１日当り１回ないし４回投与、好ましくは、１日
１回投与で投与される。
【００６９】 肝不全に関連した浮腫の治療のためには、医薬組成物は、好ましくは、エプレ
レノンの１日の投薬量として、約５０ｍｇないし約５００ｍｇ、より好ましくは
、約１００ｍｇないし約４００ｍｇ、そして、さらにより好ましくは、約３００
ｍｇが与えられる。１日量は、約０．６７ないし６．６７ｍｇ／ｋｇ体重、好ま
しくは、約１．３３と約５．３３ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして最も好ましくは、
４．００ｍｇ／ｋｇ体重が適切である。１日量は、１日当り１回ないし４回投与
、好ましくは、１日１回投与で投与される。
【００７０】 本発明の医薬組成物は、アルドステロン・レセプター・ブロッカーとして、経
口投与後、ヒトにおいて、約１２ないし２４時間、好ましくは約２４時間の間、
治療効果をもたらすことが見出されている。
【００７１】 一般的に、本発明の医薬組成物は、経口投与後、ヒトにおいて、約１２ないし
２４時間、好ましくは約２４時間の間隔にわたって、血清中のレニンおよびアル
ドステロン濃度の増加を引き起こすに充分なエプレレノンの１日投薬量を提供す
る。特に、それらの組成物は、少なくとも約１０％の組成物を摂取後、約１２な
いし２４時間、好ましくは約２４時間の間隔にわたって、血清中レニン濃度の平
均的増加を引き起こすに充分なエプレレノンの１日投薬量を提供する。同様に、
それらの組成物は、少なくとも約５０％の組成物を摂取後、約１２ないし２４時
間、好ましくは約２４時間の間隔にわたって、血清中アルドステロン濃度の平均
的増加を引き起こすに充分なエプレレノンの１日投薬量を提供する。
【００７２】 本発明の医薬組成物は、組成物を摂取後、ヒトにおいて尿中のｌｏｇ１０（ナ
トリウム／カリウム）比を、約１２ないし２４時間、好ましくは約２４時間の間
隔にわたって、平均的増加を引き起こすに充分なエプレレノンの１日投薬量を提
供することが見出されている。
【００７３】 本発明の医薬組成物は、また、組成物の少なくとも約５％を摂取後、ヒトにお
いて拡張期血圧を、約１２ないし２４時間、好ましくは約２４時間、の間隔にわ
たって、平均的低下を引き起こすに充分なエプレレノンの１日投薬量を提供する
ことが見出されている。
【００７４】単位剤型 医薬組成物の単位剤型は、典型的には、例えば、エプレレノンの１０、２０、
２５、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５
０、３００、３５０または４００ｍｇを含有する。好ましい単位剤型は、エプレ
レノンの約２５、５０、１００または１５０ｍｇを含有する。単位剤型は、特定
の１日投薬量を達成するために使用される所望の投与頻度に合わせるように選択
することができる。投与される医薬組成物の単位剤型の量、および状態または疾
患を治療するための投与計画は、被験者の年令、体重、性別および医療状態、状
態および疾患の重症度、投与経路および頻度を含む種々の因子に依存しており、
それゆえ広範囲に変化する。
【００７５】 しかしながら、本発明の医薬組成物の必要な１日投薬量の効果は、本出願に記
載した組成物に関して、１日２回投与と比較して１日１回投与は著しく異なって
いるようには見えない、ということが認められている。本発明の組成物は、アル
ドステロン・レセプター部位に結合するアルドステロンに起因する遷延したゲノ
ム応答を阻害するに充分な量のエプレレノンを供給する、という仮説が立てられ
る。エプレレノンによるアルドステロン結合の阻害は、アルドステロン誘導遺伝
子産物合成を妨げ、持続した血漿エプレレノン濃度を必要としない、機能的アル
ドステロン・レセプター・ブロックの期間が延長される結果となる。従って、１
日１回投与は、投与が便利なので、そのような錠剤が好ましい。
【００７６】医薬組成物の型 本発明の医薬組成物は、１つないしそれ以上の非毒性の、医薬として許容され
る担体、添加剤および／または佐剤（総称的にここでは「担体物質」という）と
協同したエプレレノンを含む。担体物質は、組成物の他の成分と両立するという
意味で許容されなければならないし、受容者にたいし有害であってはならない。
本発明の医薬組成物は、適切な担体物質の選択と所望の治療に有効なエプレレノ
ンの投与量によって、適切な経路により投与に適応させることができる。例えば
、これらの組成物は、経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内（ＩＭ）あるいは直
腸内投与に適した型に調製することができる。
【００７７】 従って、採用される担体物質は、固体または液体、あるいはその両者であるこ
とができ、そして、好ましくは、単位投与組成物、例えば、エプレレノンの重量
で約１％から約９５％、好ましくは、約１０％ないし約７５％、より好ましくは
、約２０％ないし約４０％を含有することができる錠剤として、化合物と共に製
剤化される。そのような本発明の医薬組成物は、成分を混合することから成る薬
学のよく知られたいずれの技術によっても調製することができる。
【００７８】エポキシ−ステロイド系アルドステロン・レセプター・アンタゴニストの固体形
態 本発明の方法は、治療に効果的な量のエポキシ−ステロイド系アルドステロン
・レセプター・アンタゴニスト、特にエプレレノンの、１つまたはそれより多く
のそれ自身の固体形態、または、エプレレノンの１つまたはそれより多くの固体
形態を含む医薬組成物の形として、あらゆる固体形態での投与を含む。これらの
新規な固体形態には、溶媒和された結晶性エプレレノン、溶媒和されていない結
晶性エプレレノンおよび非晶性エプレレノン、さらに、有用なあらゆる比率での
これらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】 １つの態様においては、本発明の方法に従って投与されるエプレレノンは、下
表１Ａに示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、溶媒和されていない形の結晶
性エプレレノン（本明細書では「より高い融点の多形」または「Ｈ形」として記
載する）である。
【００８０】 本発明の他の態様においては、本発明の方法に従って投与されるエプレレノン
は、下表１Ｂに示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、溶媒和されていない形
の結晶性エプレレノン（本明細書では「より低い融点の多形」または「Ｌ形」と
して記載する）である。
【００８１】 単体としてのＨ形は、より低温（つまり、後で論じるようなエナンチオトロピ
ック転移温度よりも低い温度）において、例えば、単体としてのＬ形よりも速い
（約３０％速い）溶解速度を示す。胃腸管内でのエプレレノンの溶解が、標的細
胞へのエプレレノンのデリバリーに対する律速段階である場合、溶解速度がより
速いと一般的に生物学的利用能が改善される。従って、Ｈ形は、Ｌ形と比べて改
善された生物学的利用能の分布を供し得る。さらに、より速い溶解速度を有する
エプレレノンの固体形態を選択すると、即時放出性医薬組成物用の賦形剤の選択
およびその配合において、より遅い溶解速度を有するその他の固体形態に比べて
、より大きな柔軟性も供し得る。
【００８２】 Ｌ形は、より低温（つまり、後で論じるようなエナンチオトロピック転移温度
よりも低い温度）において、例えばＨ形よりもより大きな物理的安定性を有する
。特別な処理条件または貯蔵条件を必要とせず、そして、頻繁に在庫入替えする
必要性がない、Ｌ形のようなエプレレノンの固体形態が望ましい。例えば、製造
プロセス（小さな粒子径および大きな表面積を有する材料を得るためのエプレレ
ノンのミリング中など）において物理的に安定なエプレレノンの固体形態を選択
すると、特別な処理条件の必要性がなくなり、その結果、通常、そのような特別
な処理条件に伴うコストアップが避けられる。同様に、種々の貯蔵条件下（特に
、エプレレノン製品の寿命期間中の種々のあり得る貯蔵条件を考慮した）におい
て、物理的に安定なエプレレノンの固体形態を選択すると、製品損失または製品
効能の低下を引き起こすような、エプレレノン中の多形またはその他の劣化性変
化を避ける助けになり得る。従って、より大きな物理的安定性を有するＬ形のよ
うなエプレレノンの固体形態を選択すると、より不安定性なエプレレノン形に比
べて、有意な利便性が供される。
【００８３】 本発明の他の態様においては、本発明の方法に従って投与されるエプレレノン
は、溶媒和された形の結晶性エプレレノンである。好ましくは、溶媒和された結
晶形は、薬剤的に受容できない溶媒が実質的に排除されたものである。Ｈ形およ
びＬ形は、通常、結晶性の溶媒和したものよりも室温、大気圧下で物理的により
安定であるため、そのような組成物中に用いられる溶媒和した結晶形は、一般に
、ブタノールのような（これに限定されないが）薬剤的に受容できるより高沸点
および／または水素結合性の溶媒を含む。溶媒和した結晶形は、総体的に種々の
範囲の溶解速度を与えることができ、そして、胃腸管内でのエプレレノンの溶解
が、標的細胞へのエプレレノンのデリバリーに対する律速段階である場合、Ｈ形
およびＬ形に比較して生物学的利用能をもたらし得ると考えられる。
【００８４】 本発明の他の態様においては、本発明の方法に従って投与されるエプレレノン
は、非晶性エプレレノンである。非晶性エプレレノンは種々の溶解速度を有し、
そして、胃腸管内でのエプレレノンの溶解が、標的細胞へのエプレレノンのデリ
バリーに対する律速段階である場合、Ｈ形およびＬ形と比較して生物学的利用能
を有すると仮定することができる。
【００８５】 他の態様においては、本発明の方法に従って投与されるエプレレノンは、第一
固体形態のエプレレノンおよび第二固体形態のエプレレノンを含む組み合わせで
ある。一般に、第一および第二固体形態のエプレレノンは、Ｈ形、Ｌ形、溶媒和
されたエプレレノンおよび非晶性エプレレノンから選ばれる。一般に、前記第一
固体形態のエプレレノンおよび前記第二固体形態のエプレレノンの重量比は、好
ましくは少なくとも約１：９、より好ましくは少なくとも約１：１、さらにより
好ましくは少なくとも約２：１、さらになおより好ましくは少なくとも約５：１
、そしてさらに加えてより好ましくは少なくとも約９：１である。
【００８６】 他の態様においては、エプレレノンは、組成物に含まれるエプレレノンの全量
が純粋なＨ形相として存在する医薬組成物の形で投与される。
【００８７】 他の態様においては、エプレレノンは、組成物に含まれるエプレレノンの全量
が純粋なＬ形相として存在する医薬組成物の形で投与される。
【００８８】 他の態様においては、エプレレノンは、組成物に含まれるエプレレノンの全量
が純粋な溶媒和された結晶性エプレレノン相として存在する医薬組成物の形で投
与される。
【００８９】 他の態様においては、エプレレノンは、組成物に含まれるエプレレノンの全量
が非晶性エプレレノンとして存在する医薬組成物の形で投与される。
【００９０】 他の態様においては、エプレレノンは、第一固体形態のエプレレノンおよび第
二固体形態のエプレレノンを含み、前記第一および第二固体形態のエプレレノン
が、Ｈ形、Ｌ形、溶媒和されたエプレレノンおよび非晶性エプレレノンから選ば
れる医薬組成物の形で投与される。一般に、前記第一固体形態のエプレレノンお
よび前記第二固体形態のエプレレノンの重量比は、好ましくは少なくとも約１：
９、より好ましくは約１：１、さらにより好ましくは少なくとも約２：１、さら
になおより好ましくは少なくとも約５：１、そしてさらに加えてより好ましくは
少なくとも約９：１である。
【００９１】 他の態様においては、エプレレノンは、組成物がＨ形およびＬ形の両者を含む
医薬組成物の形で投与される。一般に、前記組成物におけるＨ形およびＬ形の量
比は約１：２０から約２０：１の間である。他の態様において、例えばこの比は
約１０：１から約１：１０；約５：１から約１：５；約２：１から約１：２の間
、または約１：１である。
【００９２】 上記態様のそれぞれは広範囲のエプレレノン粒子サイズに及ぶエプレレノンの
固体形態の投与を含み得るが、エプレレノンの固体形態の選択とエプレレノン粒
子サイズの低減を組み合わせると、未配合エプレレノン、および、そのエプレレ
ノンの固体形態を含む医薬組成物の生物学的利用能が改良できることが見出され
た。
【００９３】 そのような態様の１つにおいて、未配合エプレレノンまたは医薬組成物の出発
物質として使用されるエプレレノンのＤ９０粒子サイズは、一般的に、約４００
ミクロンより小さく、好ましくは約２００ミクロンより小さく、より好ましくは
約１５０ミクロンより小さく、さらにより好ましくは約１００ミクロンより小さ
く、そしてさらになおより好ましくは約９０ミクロンより小さい。他の態様にお
いて、Ｄ９０粒子サイズは約４０ミクロンから約１００ミクロンの間である。他
の態様において、Ｄ９０粒子サイズは約３０ミクロンから約５０ミクロンの間で
ある。他の態様において、Ｄ９０粒子サイズは約５０ミクロンから約１５０ミク
ロンの間である。他の態様において、Ｄ９０粒子サイズは約７５ミクロンから約
１２５ミクロンの間である。
【００９４】 他のそのような態様において、未配合エプレレノンまたは医薬組成物の出発物
質として使用されるエプレレノンのＤ９０粒子サイズは、一般的に、約１５ミク
ロンより小さく、好ましくは約１ミクロンより小さく、より好ましくは約８００
ナノメートルより小さく、さらにより好ましくは約６００ナノメートルより小さ
く、そしてさらになおより好ましくは約４００ナノメートルより小さい。他の態
様において、Ｄ９０粒子サイズは約１０ナノメートルから約１ミクロンの間であ
る。他の態様において、Ｄ９０粒子サイズは約１００ナノメートルから約８００
ナノメートルの間である。他の態様において、Ｄ９０粒子サイズは約２００ナノ
メートルから約６００ナノメートルの間である。他の態様において、Ｄ９０粒子
サイズは約４００ナノメートルから約８００ナノメートルの間である。
【００９５】 約１５ミクロンより小さな粒子サイズを有するエプレレノンの固体形態を、適
用可能な公知の粒子サイズ低減技術に従って調製することができる。そのような
技術として、米国特許第５，１４５，６８４号、第５，３１８，７６７号、第５
，３８４，１２４号および第５，７４７，００１号に記載されているものが挙げ
られるがこれらに限定されない。米国特許第５，１４５，６８４号、第５，３１
８，７６７号、第５，３８４，１２４号および第５，７４７，００１号の全文を
参考として載せてある。例えば、米国特許第５，１４５，６８４号の方法に従え
ば、エプレレノンを液体分散媒体中に分散させ、そして、粒子を望みのサイズに
小さくするための粉砕媒体の存在下で、その混合物を湿式粉砕することによって
、好適なサイズの粒子が調製される。必要ならばまたはその方が有利であれば、
表面改質剤の存在下で粒子のサイズを低減し得る。
【００９６】 （定義） エプレレノンに用いられる用語「非結晶質（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ，アモルファ
ス）」とは、エプレレノン分子が無秩序な配列で存在し、識別可能な結晶格子又
は単位格子を形成しない固体状態を言う。非結晶質エプレレノンをＸ線粉末回折
にかけたとき、非結晶質エプレレノンはいかなる特徴的結晶ピークを生じない。
【００９７】 本願明細書において、物質又は溶液の「沸点（ｂｏｉｌｉｎｇ ｐｏｉｎｔ）
」に言及されている場合、用語「沸点」は、その物質又は溶液の、適用可能なプ
ロセス条件下での沸点を意味する。
【００９８】 エプレレノンに用いられる用語「結晶形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ
，結晶形態）」とは、（ｉ）識別可能な単位格子を含有し；且つ、（ｉｉ）Ｘ線
照射を行ったとき、回折ピークを生じる；識別可能な単位格子を形成するように
、エプレレノン分子が配列している固体の形態を言う。
【００９９】 本願書全体に渡って用いられる用語「結晶化（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏ
ｎ）」は、エプレレノンの出発物質の調製に係る適切な環境に依存する結晶化又
は再結晶化を表わすことがある。
【０１００】 用語「温浸（ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）」は、溶媒（又は溶媒の混合物）中におけ
る固体エプレレノンのスラリーが、適切なプロセス条件下、溶媒又は溶媒の混合
物の沸点で加熱されるプロセスを意味する。
【０１０１】 本明細書で使用する用語「直接結晶化（ｄｉｒｅｃｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚ
ａｔｉｏｎ）」とは、エプレレノンの、中間体の溶媒和した結晶質固体の形態を
形成することも脱溶媒和することも行わないで、適切な溶媒から直接にエプレレ
ノンを結晶化させることを言う。
【０１０２】 本明細書で使用する用語「粒径（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）」とは、当業
者に周知の従来の粒径測定技術［例えば、レーザー光散乱、沈降場流れ分別（ｓ
ｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｉｅｌｄ ｆｌｏｗ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏ
ｎ）、光子相関分光法（ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒ
ｏｓｃｏｐｙ）、又は分離板型遠心沈降法（ｄｉｓｋ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔ
ｉｏｎ）］によって測定された粒径（粒度）を言う。 用語「Ｄ９０粒径」は、そのような従来の粒径測定技術によって測定された粒
子の少なくとも９０％の粒径を意味する。
【０１０３】 用語「純度（ｐｕｒｉｔｙ）」は、従来のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ
ィー）純度試験による、エプレレノンの化学的純度を意味する。本明細書で使用
されている「低純度エプレレノン」は通常、Ｈ型成長促進物質及び／又はＬ型成
長抑制物質の有効量を含有するエプレレノンを意味する。本明細書で使用されて
いる「高純度エプレレノン」は通常、Ｈ型成長促進物質及び／又はＬ型成長抑制
物質を含有していないか、又はそれら物質を有効量未満で含有するエプレレノン
を意味する。
【０１０４】 用語「相純度（ｐｈａｓｅ ｐｕｒｉｔｙ）」は、本明細書に記述される赤外
分光分析法によって決定される、エプレレノンの特定の結晶形又は非晶質形につ
いての、エプレレノンの固体純度を意味する。 用語「ＸＰＲＤ」は、Ｘ線粉末回折を意味する。 用語「Ｔｍ」は、融解温度を意味する。
【０１０５】 （固体形態の説明） １．分子の立体配座 単結晶のＸ線分析によると、エプレレノン分子の立体配座は、Ｈ型とＬ型の間
に（特に、ステロイド環の７の位置のエステル基の配向性に関して）相違がある
ことが示される。エステル基の配向性は、Ｃ８−Ｃ７−Ｃ２３−０２のねじれ角
によって定義することができる。
【０１０６】 Ｈ型結晶格子のエプレレノン分子は、エステルのメトキシ基が７の位置にＣ−
Ｈ結合を持ってほぼ整列し、且つ、カルボニル基がＢ−ステロイド環の中央にほ
ぼ配置している立体配座を採る。Ｃ８−Ｃ７−Ｃ２３−０２のねじれ角は、この
立体配座で約−７３．０°である。この配向性において、エステル基（０１）の
カルボニルの酸素原子は、９，１１−エポキシド環（０４）の酸素原子と密接な
関係にある。０１−０４の距離は、約２．９７Åであり、これはファンデルワー
ルスの接触距離３．０Å（酸素に対する、ファンデルワールス半径を１．５Åと
仮定する）よりわずかに小さい。
【０１０７】 Ｌ型結晶格子のエプレレノン分子は、エステル基がＨ型のエステル基と比べて
約１５０°回転し、約＋７６．９°のＣ８−Ｃ７−Ｃ２３−０２ねじれ角を有す
る立体配座を採る。この配向性において、エステルのメトキシ基は、ステロイド
環の４，５−アルケンセグメントの方向を向いている。この配向性において、エ
ステル基（０１，０２）の酸素原子と９，１１−エポキシド環の酸素原子との距
離は、Ｈ型について決定された距離と比べて大きくなっている。０２−０４の距
離は、約３．０４Åであり、これはファンデルワールスの接触距離よりわずかに
大きくなっている。０１−０４の距離は、約３．４５Åである。
【０１０８】 エプレレノン分子は、今のところ、単結晶のＸ線回折によって分析された、溶
媒和された結晶形態のＬ型を特徴付ける立体配座を採るように思われる。
【０１０９】 ２．Ｘ線粉末回折 エプレレノンの種々の結晶形は、「シーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）Ｄ５０００
粉末回折計」又は「アイネル（Ｉｎｅｌ）多目的回折計」を用いて分析した。シ
ーメンスＤ５０００粉末回折計のための生データは、０．０２０の段階及び２秒
の段階時間で、２θ値について測定した。アイネル多目的回折計のために、諸試
料はアルミニウムの試料支持器（ｓａｍｐｌｅ ｈｏｌｄｅｒ）の中に入れ、全
ての２シータ（２θ）値で同時に３０分間の間、生データを収集した。
【０１１０】 表１Ａ、１Ｂ及び１Ｃはそれぞれ、エプレレノンのＨ型（低純度エプレレノン
の温浸により得たエタノール溶媒和物を脱溶媒和することによって調製される）
、Ｌ型（高純度エプレレノンの再結晶化により得たメチルエチルケトン溶媒和物
を脱溶媒和することによって調製される）及びメチルエチルケトン溶媒和物（メ
チルエチルケトン中の高純度エプレレノンを室温でスラリー転化することによっ
て調製される）の結晶形態についての２θ値及び強度という形での、主要ピーク
の重要なパラメータを示す（１．５４０５６Åの波長でＸ線照射）。
【０１１１】 Ｈ型及びＬ型の生成の経路（即ち、溶媒和物の脱溶媒和）に起因して、結晶回
折平面の間隔が不完全である結果として、Ｈ型及びＬ型の回折パターンの中に、
ピークの位置決めにおけるわずかなシフト（変化）存在することがある。加えて
、Ｈ型は、粗エプレレノンの温浸より調製される溶媒和物から単離される。この
方法によると、Ｈ型の総体的な化学純度が一層低くなる（約９０％）。結晶格子
中の溶媒チャネル（ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｈａｎｎｅｌｓ）内部の溶媒分子の流動
性が増大するために、結局、エプレレノンの溶媒和された形態は、回折ピークの
位置決めにおいて幾らかのシフトを示すものと思われる。
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】 図１−Ａ、１−Ｂ、及び１−Ｃにそれぞれ、エプレレノンの、Ｈ型、Ｌ型及び
メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態に対するＸ線回折パターンのグラフの例
を示す。Ｈ型は、７．０±０．２度；８．３±０．２度；及び１２．０±０．２
度の２シータ（２θ）に顕著なピークを示す。Ｌ型は、８．０±０．２度；１２
．４±０．２度；１２．８±０．２度；及び１３．３±０．２度の２シータに顕
著なピークを示す。メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、７．６±０．２
度；７．８±０．２度；及び１３．６±０．２度の２シータに顕著なピークを示
す。
【０１１６】 ３．溶融温度／分解温度 「ＴＡインストルメンツ２９２０示差走査熱量計」を用いて、溶媒和していな
いエプレレノンの結晶形態の溶融温度及び／又は分解温度を決定した。密閉した
アルミニウム鍋、又は密閉していないアルミニウム鍋の中に各々試料（１〜２ｍ
ｇ）を入れ、１０°／分で加熱した。溶融／分解の範囲は、溶融／分解の吸熱量
の外挿の開始からその最大値によって定義した。
【０１１７】 溶媒和していないエプレレノンの結晶形態（Ｈ型及びＬ型）の溶融は、結晶格
子から、閉じ込められた溶媒が化学的に分解し失われることと関連していた。溶
融温度／分解温度はまた、分析する前の、固体の操作に影響を受けた。例えば、
適切な溶媒からの直接結晶化によって調製するか、又は、適切な溶媒若しくは複
数種の溶媒の混合物の中で高純度エプレレノンを結晶化させることによって得ら
れた溶媒和物の脱溶媒和によって調製した非粉砕Ｌ型（約１８０〜４５０μｍの
近似Ｄ９０粒径）は概して、約２３７〜２４２°Ｃの溶融範囲を有した。粉砕し
たＬ型（約８０〜１００μｍの近似Ｄ９０粒径）は概して、約２２３〜２３４°
Ｃという一層広い溶融／分解範囲を有した（このＬ型は、適切な溶媒又は複数種
の溶媒の混合物の中に入っている高純度エプレレノンの溶液から溶媒和物を再結
晶化することによって調製した）。低純度エプレレノンの温浸によって得られた
溶媒和物を脱溶媒和することによって調製した非粉砕Ｈ型（約１８０〜４５０μ
ｍの近似Ｄ９０粒径）は概して、約２４７〜２５１°Ｃという一層高い溶融／分
解範囲を有した。図２−Ａ、２−Ｂ、２−Ｃ及び２−Ｄにそれぞれ、（ａ）メチ
ルエチルケトンから直接に結晶化させた非粉砕Ｌ型；（ｂ）メチルエチルケトン
からの高純度エプレレノンを結晶化させることによって得られた溶媒和物の脱溶
媒和によって調製した非粉砕Ｌ型；（ｃ）メチルエチルケトンからの高純度エプ
レレノンを結晶化させることによって得られた、脱溶媒和した溶媒和物を粉砕す
ることによって調製した非粉砕Ｌ型；及び（ｄ）メチルエチルケトンからの低純
度エプレレノンを温浸することによって得られた溶媒和物の脱溶媒和によって調
製した非粉砕Ｈ型；を示す。
【０１１８】 「パーキン・エルマー・ピリス（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ）
１ 示差走査熱量計」を用いて、エプレレノンの溶媒和した諸形態のＤＳＣ示差
熱分析曲線を決定した。密封していないアルミニウム鍋の中に各試料（１〜１０
ｍｇ）を入れて、１０°Ｃ／分で加熱した。一層低い温度での１つ以上の吸熱事
象は、溶媒和した結晶格子から溶媒が失われるに従って生じるエンタルピー変化
に関連している。最高温度の吸熱量（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ ｏｒ ｅｎｄｏｔｈ
ｅｒｍｓ）は、Ｌ型又はＨ型エプレレノンの溶融／分解と関連している。
【０１１９】 ４．赤外吸収分光分析法 「ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）ＤＲＩＦＴ（ｄｉｆｆｕｓｅ ｒｅｆｌｅｃ
ｔａｎｃｅ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｆｏｕｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ，拡散反
射赤外線フーリエ変換）マグナ（Ｍａｇｎａ）システム５５０ 分光光度計」を
用いて、溶媒和していない形態のエプレレノン（Ｈ型及びＬ型）の赤外吸収スペ
クトルを得た。「スペクトル−テク−コレクタ装置 （Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ−Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍ）」及び顕微
試料カップを使用した。臭化カリウム中の諸試料（５％）を分析し、４００〜４
０００ｃｍ−１で走査した。「バイオ・ラド（Ｂｉｏ−ｒａｄ）分光光度計」を
用いて、希釈クロロホルム溶液（３％）中のエプレレノン、又は溶媒和した結晶
形態のエプレレノンの赤外吸収スペクトルを得た。塩化ナトリウム塩の板を備え
た経路長さ０．２ｍｍの溶液セルを用いて、クロロホルム溶液の諸試料を分析し
た。溶媒和物のＦＴＩＲスペクトルは、「ＩＢＭ マイクロ−ＭＩＲ（ｍｕｌｔ
ｉｐｌｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ，多重内部反射）補機」
を用いて収集した。諸試料は、４００〜４０００ｃｍ−１で走査した。図３−Ａ
、３−Ｂ、３−Ｃ及び３−Ａにそれぞれ、（ａ）Ｈ型、（ｂ）Ｌ型、（ｃ）メチ
ルエチルケトン溶媒和物、及び（ｄ）クロロホルム溶液中のエプレレノンの、赤
外吸収スペクトルの諸例を示す。
【０１２０】 表２は、Ｈ型、Ｌ型、及びメチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態のエプレレ
ノンについての吸収帯の実例を開示する。クロロホルム溶液中のエプレレノンの
吸収帯の実例もまた、比較するために開示する。Ｈ型とＬ型の差異、或いは、Ｈ
型とメチルエチルケトン溶媒和物の差異を、例えば、スペクトルのカルボニル領
域において観察した。Ｈ型は約１７３９ｃｍ−１にカルボニル伸縮（ｃａｒｂｏ
ｎｙｌｓｔｒｅｔｃｈ）を有するが、Ｌ型とメチルエチルケトン溶媒和物の両者
はそれぞれ、約１７２４ｃｍ−１及び１７２２ｃｍ−１に対応する伸縮を有する
。クロロホルム溶液中のエプレレノンにおけるエステルのカルボニル伸縮は約１
７２７ｃｍ−１で生じる。Ｈ型とＬ型の間のエステルカルボニルの伸縮振動数の
変化は、２つの結晶形態の間のエステル基の配向性（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）
の変化を反映している。加えて、Ａ−ステロイド環中の共役ケトンのエステルの
伸縮は、Ｈ型又はメチルエチルケトン溶媒和物における約１６６４〜１６６７ｃ
ｍ−１から、Ｌ型における約１６５５ｃｍ−１へシフトする。希釈溶液中での対
応するカルボニル伸縮は、約１６６５ｃｍ−１で生じる。
【０１２１】 Ｈ型とＬ型の間のもう１つの相違は、Ｃ−Ｈ曲げ領域中に見られた。Ｈ型は、
約１３９９ｃｍ−１に吸収を持っているが、これは、クロロホルム溶液中のエプ
レレノン、Ｌ型、又はメチルエチルケトン溶媒和物には観察されない １３９９ｃｍ−１の伸びは、カルボニル基に隣接する、Ｃ２及びＣ２１のメチレ
ン基に対してはさみ振動しているＣＨ２の領域に生じる。
【０１２２】
【０１２３】 ５．核磁気共鳴 ３１．９４ＭＨｚの領域で、１３Ｃスペクトルが得られた。Ｈ型及びＬ型のエ
プレレノンの１３Ｃスペクトルの例を図４及び５にそれぞれ示す。図４に反映さ
れているデータを得るように分析したＨ型エプレレノンは相として純粋ではなく
、少量のＬ型エプレレノンを含有した。Ｈ型は、６４．８ｐｐｍ、２４．７ｐｐ
ｍ及び１９．２ｐｐｍ近辺の炭素共鳴によって、非常に明瞭に識別される。Ｌ型
は、６７．１ｐｐｍ及び１６．０ｐｐｍ近辺の炭素共鳴によって、非常に明瞭に
識別される。
【０１２４】 ６．熱重量分析 「ＴＡインストルメンツ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ＴＧＡ２９５０熱重量分
析器」を用いて、溶媒和物の熱重量分析を行った。窒素パージ下、密封していな
いアルミニウム鍋の中に諸試料を置いた。出発温度は２５°Ｃであり、この温度
は約１０°Ｃ／分の速度で上昇させた。図６−Ａに、メチルエチルケトン溶媒和
物についての熱重量分析のプロフィルの例を示す。
【０１２５】 ７．単位格子パラメータ 下の表３Ａ、３Ｂ及び３Ｃに、Ｈ型、Ｌ型、及び幾つかの溶媒和した結晶形態
について決定した単位格子パラメータをまとめる。
【０１２６】
【０１２７】 （１）溶媒和物の分子は、チャネル中の溶媒和物分子が無秩序であるために、
完全には精製されなかった。
【０１２８】 （１）溶媒和物の分子は、チャネル中の溶媒和物分子が無秩序であるために、
完全には精製されなかった。
【０１２９】 エプレレノンの選択された溶媒和結晶形態に関する追加情報を次の表４に記載
する。メチルエチルケトン溶媒和物についての、上の表３Ａに記載される単位格
子データもまた、これら多くの追加エプレレノン結晶溶媒和物の単位格子パラメ
ータを表わしている。試験を行った大抵のエプレレノン結晶溶媒和物は、互いに
実質的に同形（ｉｓｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）である。 溶媒和した結晶形態からのＸ線粉末回折ピークにおいて、それら結晶形態毎にあ
る種の小さなシフチング（ｓｈｉｆｔｉｎｇ，変化）が存在することがあるが、
総体的な回折パターンは同一であり、単位格子パラメータ及び分子位置は、試験
を行った大抵の溶媒和物と実質的に同一である。
【０１３０】 （１）窒素パージ下の１０°Ｃ／分の加熱速度での熱重量分析によって決定され
た最終溶媒減量段階からの、外挿された脱溶媒和温度として定義される。しかし
、脱溶媒和温度は、溶媒和物の製造方法によって影響を受けることがある。異な
る方法によって、溶媒和物に一層低い温度で脱溶媒和を開始することのできる、
異なる多数の核形成サイト（ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ）が生じること
がある。
【０１３１】 溶媒和物の単位格子は、４つのエプレレノン分子から成る。単位格子中のエプ
レレノン分子と溶媒分子との化学量論比もまた、多数の溶媒について上の表４に
記載する。Ｈ型の単位格子は、４つのエプレレノン分子から成る。Ｌ型の単位格
子は、２つのエプレレノン分子から成る。エプレレノン分子が並進（ｔｒａｎｓ
ｌａｔｉｏｎ）と回転（ｒｏｔａｔｉｏｎ）とを受けて、溶媒分子によって残さ
れた空間を満たすとき、溶媒和物の単位格子は脱溶媒和の間にＨ型及び／又はＬ
型の単位格子に転化される。表４はまた、多数の種々の溶媒和物に対する脱溶媒
和温度を記載する。
【０１３２】 ８．不純物分子の結晶特性 溶媒和物が脱溶媒和する間、エプレレノン中の選ばれた不純物によって、Ｈ型
の形成が引き起こされることがある。特に、次の２種の不純物分子の効果は評価
された：７−メチル水素４α，５α：９α，１１α−ジエポキシ−１７−ヒドロ
キシ−３−オキソ−１７α−プレグナン−７α，２１−ジカルボキシレート，γ
−ラクトン（３）（ジエポキシド）；及び、７−メチル水素１１α，１２α−エ
ポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−７α，
２１−ジカルボキシレート，γ−ラクトン（４）（１１，１２−エポキシド）。
【０１３３ 】
【０１３４】
【０１３５】 脱溶媒和によって生じるエプレレノン結晶形態に及ぼすこれら不純物分子の影
響は、本願明細書の諸例中にかなり詳細に記述する。
【０１３６】 ７−メチル水素 １７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，９
（１１）−ジエン−７α，２１−ジカルボキシレート，γ−ラクトン（５）（９
，１１−オレフィン）の単結晶構造とＨ型との類似性が認められるため、９，１
１−オレフィンもまた、溶媒和物が脱溶媒和する間にＨ型の形成を引き起こすこ
とがあるものと仮定される。
【０１３７】
【０１３８】 ジエポキシド、１１，１２−オレフィン及び９，１１−オレフィンは、例えば
、Ｎｇ等のＷＯ９８／２５９４８号明細書の例４７Ｃ、４７Ｂ及び３７Ｈにそれ
ぞれ開示する通りにして調製することができる。
【０１３９】 単結晶形態は、各々不純物化合物から単離した。図７、８及び１０に、ジエポ
キシド、１１，１２−エポキシド及び９，１１−オレフィンから単離した諸結晶
形態に対する代表的なＸ線粉末回折パターンをそれぞれ示す。各不純物化合物の
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｈ型のＸ線粉末回折パターンに類似しており、Ｈ型と
それら３種の不純物化合物とは類似の単結晶構造を有することが示唆される。
【０１４０】 各々不純物化合物の単結晶はまた、単離してＸ線構造決定を行い、これら３種
の化合物がＨ型の単結晶構造に類似した単結晶構造を採っていることが立証され
た。ジエポキシドの単結晶は、メチルエチルケトンから単離した。１１，１２−
エポキシドの単結晶は、イソプルパノールから単離した。９，１１−オレフィン
の単結晶は、ｎ−ブタノールから単離した。表５に、各々不純物化合物の結晶形
のために決定した結晶構造のデータを示す。Ｈ型、ジエポキシド、１１，１２−
エポキシド、及び９，１１−オレフィンの結晶形に関し、得られた結晶系及び格
子パラメータは実質的に同一であった。
【０１４１】
【０１４２】 表５に記載の４種の化合物は結晶化して、同一の空間群（ｓｐａｃｅ ｇｒｏ
ｕｐ）となり、類似の格子パラメータを有する［即ち、それら化合物は同形（ｉ
ｓｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ，同じ結晶形態）である］。ジエポキシド、１１，１
２−エポキシド及び９，１１−オレフィンは、Ｈ型の立体配座を採っているもの
と仮定される。各不純物化合物のＨ型パッキング（ｐａｃｋｉｎｇ，充填）を単
離することが相対的に容易であることは、Ｈ型格子がこれら一連の構造的に類似
した化合物のための安定したパッキングモード（ｐａｃｋｉｎｇ ｍｏｄｅ，充
填形態）であることを示す。
【０１４３】エプレレノンの製造 本発明の新規な結晶形を製造するために用いられるエプレレノン出発物質は、
Ｎｇ等のＷＯ９７／２１７２０号明細書；およびＮｇ等のＷＯ９８／２５９４８
号明細書に記載される方法、特にＷＯ９７／２１７２０号およびＷＯ９８／２５
９４８号明細書に記載される反応式１を用いて製造することができる。
【０１４４】結晶形の製造 １．溶媒和された結晶形の製造 エプレレノンの溶媒和された結晶形は、エプレレノンを適切な溶媒または適切
な溶媒の混合物から結晶化することによって製造することができる。適切な溶媒
または適切な溶媒の混合物は、一般に、エプレレノンを昇温下でどんな不純物と
も一緒に可溶化するが、冷却すると溶媒和化合物を優先的に結晶化させる有機溶
媒または有機溶媒の混合物から成る。このような溶媒または溶媒混合物中のエプ
レレノンの溶解度は、一般に、室温では約５〜約２００ｍｇ／ｍＬである。この
溶媒または溶媒混合物は、先に本発明の方法でエプレレノン出発物質を製造する
ために用いられたそれら溶媒、特にエプレレノン結晶形を含んでいる最終製剤組
成物中に含まれているとしても、製剤上許容できるそれら溶媒から選ばれるのが
好ましい。例えば、塩化メチレンを含む溶媒和化合物を生成させる、塩化メチレ
ンを含んでいる溶媒系は、一般に望ましくない。
【０１４５】 使用される各溶媒は、製剤上許容できる溶媒、特にヒトに使用するための製剤
の技術的登録要件の一致に関する国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ
ｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃ
ａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ Ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）（ＩＣＨ運営
委員会［ＩＣＨ Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ］による１９９７年７
月１７日の、ＩＣＨプロセスのステップ４での選定に推奨［Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄ
ｅｄ ｆｏｒ Ａｄｏｐｔｉｏｎ ａｔ Ｓｔｅｐ ４ ｏｆ ｔｈｅ ＩＣＨ
Ｐｒｏｃｅｓｓ］）における「不純物：残留溶媒についての指針（Ｉｍｐｕｒ
ｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔ
ｓ）」で定義されるクラス２またはクラス３の溶媒であるのが好ましい。溶媒ま
たは溶媒の混合物は、メチルエチルケトン、１−プロパノール、２−ペンタノン
、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソブタノール、
酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、ｎ−ブタノール、ｎ−オク
タノール、イソプロパノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、ｔ−ブタ
ノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノールおよび酢酸ｔ−ブチルより
成る群から選ばれるのがなおもさらに好ましい。溶媒はメチルエチルケトンおよ
びエタノールより成る群から選ばれるのがなおもそれ以上に好ましい。
【０１４６】 エプレレノンの溶媒和された結晶形を製造するために、ある量のエプレレノン
出発物質がある容量の溶媒中で可溶化され、そして結晶が生成するまで冷却され
る。エプレレノンが溶媒に加えられる溶媒温度は、一般に、溶媒または溶媒混合
物の溶解度曲線に基づいて選択される。例えば、本明細書に記載される溶媒のほ
とんどで、この溶媒温度は典型的には少なくとも約２５℃、好ましくは約３０℃
から溶媒の沸点までの温度、さらに好ましくは溶媒の沸点より約２５℃低い温度
から溶媒の沸点までの温度である。
【０１４７】 別法として、熱溶媒をエプレレノンに加えることができ、この場合その混合物
は結晶が生成するまで冷却することができる。熱溶媒がエプレレノンに加えられ
る時点の溶媒温度は、一般に、溶媒または溶媒混合物の溶解度曲線に基づいて選
択される。例えば、本明細書に記載される溶媒のほとんどで、この溶媒温度は典
型的には少なくとも約２５℃、好ましくは約５０℃から溶媒の沸点までの温度、
さらに好ましくは溶媒の沸点より約１５℃低い温度から溶媒の沸点までの温度で
ある。
【０１４８】 所定容量の溶媒と混合されるエプレレノン出発物質の量も、同様に、溶媒また
は溶媒の混合物の溶解度曲線に依存する。典型的には、溶媒に加えられるエプレ
レノンの量は、室温においては、その容量の溶媒中では、完全には可溶化しない
。例えば、本明細書に記載される溶媒のほとんどで、所定容量の溶媒と混合され
るエプレレノン出発物質の量は、通常、その容量の溶媒中で室温において可溶化
するエプレレノンの量の少なくとも約１．５倍で、約４．０倍まで、好ましくは
約２．０〜約３．５倍、さらに好ましくは約２．５倍である。
【０１４９】 エプレレノン出発物質が溶媒中で完全に可溶化した後、その溶液はエプレレノ
ンの溶媒和された結晶形を結晶化させるためにゆっくり冷却される。例えば、本
明細書に記載される溶媒のほとんどで、その溶液は約２０℃／分より遅い速度、
好ましくは約１０℃／分またはそれ以下の速度、さらに好ましくは約５℃／分ま
たはそれ以下の速度、なおもさらに好ましくは約１℃／分またはそれ以下の速度
で冷却される。
【０１５０】 溶媒和された結晶形が採取される終点温度は、溶媒または溶媒混合物の溶解度
曲線に依存する。例えば、本明細書に記載される溶媒のほとんどで、その終点温
度は典型的には約２５℃未満、好ましくは約５℃未満、さらに好ましくは約−５
℃未満である。溶媒和結晶形の形成には、終点温度を下げることが一般に有利で
ある。
【０１５１】 あるいはまた、溶媒和化合物を製造するのに他の技術を用いることもできる。
このような技術の例として、（ｉ）エプレレノン出発物質を１種の溶媒に溶解し
、そして溶媒和化合物の結晶形の結晶化を促進するために共溶媒を加える方法、
（ｉｉ）溶媒和化合物の蒸気拡散成長法、（ｉｉｉ）回転蒸発のような蒸発によ
る溶媒和化合物の単離法、および（ｉｖ）スラリー転化法が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
【０１５２】 上記のようにして製造された溶媒和結晶形の結晶は、濾過または遠心分離によ
るような任意、適当な常用手段で溶媒から分離することができる。結晶化中にそ
の溶媒系の攪拌を増強すると、一般に、結晶粒度がより小さくなる。
【０１５３】 ２．溶媒和化合物からのＬ態（Ｆｏｒｍ Ｌ）の製造 Ｌ態エプレレノンは、溶媒和された結晶形から脱溶媒和により直接製造するこ
とができる。脱溶媒和は、限定されるものではないが、溶媒和化合物を加熱する
方法、溶媒和化合物を囲んでいる周囲圧力を下げる方法、またはそれらの組み合
わせのような任意、適当な脱溶媒和方法で成し遂げることができる。溶媒和化合
物を、例えばオーブン中で加熱して溶媒を除去する場合、このプロセス中の溶媒
和化合物の温度は、典型的には、Ｈ態およびＬ態の互変転移温度を越えない。こ
の温度は約１５０℃を越えないのが好ましい。
【０１５４】 脱溶媒和の脱溶媒和圧力および時間は、厳密には、臨界性ではない。脱溶媒和
圧力は約１気圧またはそれ以下であるのが好ましい。しかし、脱溶媒和圧力を下
げると、それにつれて脱溶媒和を行うことができる温度および／または脱溶媒和
時間も同様に低下する。特に脱溶媒和温度がより高い溶媒和化合物では、真空下
での乾燥がより低い乾燥温度の使用を可能にする。脱溶媒和時間は、脱溶媒和、
従ってＬ態の形成が完了に至るのを可能にするのに十分な時間であることを必要
とするだけである。
【０１５５】 実質的に全てＬ態から成る生成物を確実に製造するために、エプレレノン出発
物質は典型的には高純度エプレレノンであり、好ましくは実質的に純粋なエプレ
レノンである。Ｌ態エプレレノンを製造するのに用いられるエプレレノン出発物
質は、純度が一般的には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、さら
に好ましくは少なくとも９９％である。本出願明細書中の外の所でさらに詳しく
議論されているように、エプレレノン出発物質中のある種特定の不純物は、本発
明の方法から得られる生成物の収率およびＬ態含有量に悪影響を及ぼす可能性が
ある。
【０１５６】 こうして高純度エプレレノン出発物質から製造された結晶化エプレレノン生成
物は、一般に少なくとも１０％のＬ態、好ましくは少なくとも５０％のＬ態、さ
らに好ましくは少なくとも７５％のＬ態、なおもさらに好ましくは少なくとも９
０％のＬ態、なおもまたさらに好ましくは少なくとも約９５％のＬ態を含み、そ
してなおもそれ以上に好ましくは実質的に相純粋なＬ態（ｐｈａｓｅ ｐｕｒｅ
Ｆｏｒｍ Ｌ）から成る。
【０１５７】 ２．溶媒和化合物からのＨ態（Ｆｏｒｍ Ｈ）の製造 Ｈ態を含んでいる生成物は、（ｉ）高純度エプレレノン出発物質に代えて低純
度エプレレノン出発物質を用いるか、（ｉｉ）溶媒系に相純粋Ｈ態の種晶を添加
するか、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）との組み合わせを用いることによっ
て、Ｌ態の製造について上記で説明したのと実質的に同じようにして製造するこ
とができる。
【０１５８】 Ａ．不純物の成長促進剤および成長抑制剤としての利用 エプレレノン出発物質中の全不純物の総量ではなく、エプレレノン出発物質中
の選択された不純物の存在とその量は、その溶媒和化合物の脱溶媒和中における
Ｈ態結晶の形成可能性に影響を及ぼす。この選択された不純物は、一般に、Ｈ態
成長促進剤またはＬ態成長抑制剤である。それはエプレレノン出発物質中に含ま
れていることもあるし、エプレレノン出発物質を加える前の溶媒または溶媒混合
物中に含まれていることもあるし、および／またはエプレレノン出発物質を加え
た後の溶媒または溶媒混合物に添加されることもある。Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．、第１１７巻、第３０号（１９９５年８月２日）のボナフェード（Ｂ
ｏｎａｆｅｄｅ）等による「分子結晶基板上でのレッジ方位エピタキシーによる
有機多形相の選択的核形成および成長（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎｕｃｌｅａｔｉ
ｏｎ ａｎｄ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈ ｂｙ Ｌｅｄｇｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｅｐｉｔａｘｙ ｏｎ ａ Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）」は、多形相系中での成
長促進剤および成長抑制剤の使用について議論しているが、この文献はこれをこ
こで参照することにより本明細書に含まれるものである。本発明の場合、この不
純物は、一般に、Ｈ態の単結晶構造と実質的に同一の単結晶構造を有する化合物
から成る。この不純物はＨ態のＸ−線粉末回折図形と実質的に同一のＸ−線粉末
回折図形を有する化合物であるのが好ましく、そしてジエポキシド、１１，１２
−エポキシド、９，１１−オレフィンおよびそれらの組み合わせより成る群から
選ばれるのがさらに好ましい。
【０１５９】 Ｈ態結晶を製造するのに必要とされる不純物の量は、典型的には、溶媒または
溶媒混合物、およびエプレレノンに対するその不純物の溶解度に一部依存する可
能性がある。例えば、メチルエチルケトン溶媒からのＨ態の結晶化において、ジ
エポキシド対低純度エプレレノン出発物質の重量比は、典型的には少なくとも約
１：１００、好ましくは少なくとも約３：１００、さらに好ましくは約３：１０
０〜約１：５、なおもさらに好ましくは約３：１００〜約１：１０である。１１
，１２−エポキシドはメチルエチルケトン中ではジエポキシドよりも高い溶解度
を有し、従って、一般的には、Ｈ態結晶を製造するのに一般に必要である１１，
１２−エポキシドはより大量であることが必要とされる。不純物が１１，１２−
エポキシドから成る場合、このジエポキシド−対−低純度エプレレノン出発物質
の重量比は、典型的には少なくとも約１：５、さらに好ましくは少なくとも約３
：２５、なおもさらに好ましくは約３：２５〜約１：５である。Ｈ態結晶の製造
においてジエポキシドと１１，１２−エポキシドの両不純物が用いられる場合、
各不純物のエプレレノン出発物質に対する重量比は、Ｈ態結晶の製造においてそ
の不純物だけしか用いられないときの対応する重量比より低いだろう。
【０１６０】 選択された不純物を含んでいる溶媒和化合物が脱溶媒和されると、Ｈ態とＬ態
との混合物が一般に得られる。溶媒和化合物の初期脱溶媒和の結果として得られ
る生成物中のＨ態の重量分率は約５０％未満である。この生成物を、以下におい
て議論されるように、結晶化または温浸によりさらに処理すると、生成物中のＬ
態の重量分率が一般に増加せしめられる。
【０１６１】種晶添加 Ｈ態結晶は、溶媒系に相純粋Ｈ態結晶（または前記で議論したＨ態成長促進剤
および／またはＬ態成長抑制剤）を種晶としてエプレレノンの結晶化前に添加す
ることによっても製造することができる。エプレレノン出発物質は低純度エプレ
レノンかまたは高純度エプレレノンのいずれであってもよい。両出発物質からそ
れぞれ製造された、得られた溶媒和化合物が脱溶媒和されるとき、その生成物中
のＨ態の重量分率は典型的には少なくとも約７０％であり、そして約１００％も
の高割合であることもある。
【０１６２】 溶媒系に加えられるＨ態種晶の、溶媒系に加えられるエプレレノン出発物質に
対する重量比は、一般に少なくとも約０．７５：１００、好ましくは約０．７５
：１００〜約１：２０、さらに好ましくは約１：１００〜約１：５０である。Ｈ
態種晶は、Ｈ態結晶の製造、特に以下において議論される温浸によるＨ態結晶の
製造について本出願明細書で議論される方法のいずれによっても製造することが
できる。
【０１６３】 Ｈ態種晶は一度に、多数回添加で、またはある一定期間にわたって実質的に連
続的に加えることができる。Ｈ態種晶の添加は、しかし、一般的には、エプレレ
ノンが溶液から結晶化し始める前に完了される、即ち種晶添加は曇り点（準安定
域の下方端）に達する前に完了される。種晶添加は、典型的には、溶液温度が曇
り点より約０．５℃高い温度から曇り点より約１０℃高い温度までの範囲となる
ときに、好ましくは曇り点より約２℃〜約３℃高い温度内の温度になるときに行
われる。種晶が加えられる曇り点より高いその温度が上昇すると、それにつれて
Ｈ態結晶の結晶化に必要とされる種晶の添加量は一般に減少する。
【０１６４】 種晶添加は、曇り点より高い温度だけでなく、準安定域内でも行われるのが好
ましい。これらの曇り点および準安定域は共に溶媒または溶媒混合物中のエプレ
レノンの溶解度および濃度に対して依存性である。例えば、メチルエチルケトン
の１２容量希釈度の場合、準安定域の高い端は一般に約７０〜約７３℃にあり、
また準安定域の低い方の端（即ち、曇り点）は約５７〜６３℃にある。８容量の
メチルエチルケトン濃度の場合、その準安定域は、その溶液が過飽和となってい
るためにさらに狭い。この濃度では、その溶液の曇り点は約７５〜約７６℃で生
ずる。メチルエチルケトンの沸点は周囲条件下では約８０℃であるので、この溶
液についての種晶添加は典型的には約７６．５℃からその沸点の間で行われる。
【０１６５】 Ｈ態による種晶添加の例示非限定実施例が後記において実施例１１で説明され
ている。
【０１６６】 Ｈ態成長促進剤またはＬ態成長抑制剤および／またはＨ態種晶添加を用いて得
られた、結晶化されたエプレレノン生成物は、一般に少なくとも２％のＨ態、好
ましくは少なくとも５％のＨ態、さらに好ましくは少なくとも７％のＨ態、なお
もさらに好ましくは少なくとも約１０％のＨ態を含んでいる。残りの結晶化エプ
レレノン生成物は一般にＬ態である。
【０１６７】エプレレノンを粉砕することにより製造されるＨ態 さらにもう１つの代替法において、エプレレノンを適切に粉砕することによっ
て少量のＨ態が製造できることが発見された。粉砕されたエプレレノン中には約
３％程度のＨ態濃度が観察された。
【０１６８】 ４．低純度エプレレノンから製造された溶媒和化合物からのＬ態の製造 前記のように、溶媒和化合物を形成するための低純度エプレレノンの結晶化と
、それに続くその溶媒和化合物の脱溶媒和で、一般に、Ｈ態とＬ態の両者を含ん
でいる生成物が得られる。Ｌ態含有量がより多い生成物は、低純度エプレレノン
から、溶媒系に相純粋Ｌ態結晶を種晶として添加することによるか、またはＬ態
成長促進剤および／またはＨ態成長抑制剤を用いることによって、Ｈ態の製造に
ついて前記で説明したのと実質的に同じようにして製造することができる。種晶
の添加プロトコル、および溶媒系に加えられるＬ態種晶の量の、溶媒系に加えら
れるエプレレノン出発物質の量に対する重量比は、一般に、相純粋Ｈ態結晶を種
晶として添加することによるＨ態エプレレノンの製造について前記で議論された
それら重量比と同様である。
【０１６９】 こうして製造された結晶化エプレレノン生成物は、一般に少なくとも１０％の
Ｌ態、好ましくは少なくとも５０％のＬ態、さらに好ましくは少なくとも７５％
のＬ態、それよりさらに好ましくは少なくとも９０％のＬ態、なおもさらに好ま
しくは少なくとも約９５％のＬ態を含み、そしてなおもそれ以上に好ましくは実
質的に相純粋なＬ態から成る。
【０１７０】 本節およびＨ態エプレレノンの製造に関する先の節で説明された種晶の添加プ
ロトコルは、また、結晶化エプレレノンの粒度制御を改善するのを可能にするこ
とができる。
【０１７１】 ５．溶液からのＬ態の直接結晶化 Ｌ態エプレレノンは、また、中間体としての溶媒和化合物の形成なしでの、従
ってその形成に付随する脱溶媒和の必要なしでの、適切な溶媒また溶融混合物か
らのエプレレノンの直接結晶化によっても製造することができる。典型的には、
（ｉ）その溶液は溶媒和化合物の結晶格子中の有効チャンネル空間とは一致しな
い分子の大きさを有し、（ｉｉ）エプレレノンおよび全ての不純物は昇温下でそ
の溶媒に可溶であり、そして（ｉｉｉ）冷却すると、結果として非溶媒和Ｌ態エ
プレレノンの結晶化が起こる。溶媒または溶媒混合物中のエプレレノンの溶解度
は、一般に、室温で約５〜約２００ｍｇ／ｍＬである。この溶媒または溶媒の混
合物は、メタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ニトロ
ベンゼン、水およびエチルベンゼンより成る群から選ばれる１種または２種以上
の溶媒から成る。
【０１７２】 Ｌ態エプレレノンを溶液から直接結晶化させるために、ある量のエプレレノン
出発物質がある容量の溶媒中で可溶化され、そして結晶が生成するまで冷却され
る。そのエプレレノンが溶媒に加えられる溶媒温度は、一般に、溶媒または溶媒
混合物の溶解度曲線に基づいて選択される。例えば、本明細書に記載される溶媒
のほとんどで、その溶媒温度は典型的には少なくとも約２５℃、好ましくは約３
０℃から溶媒の沸点までの温度、さらに好ましくは溶媒の沸点より約２５℃低い
温度から溶媒の沸点までの温度である。
【０１７３】 別法として、熱溶媒をエプレレノンに加えることができ、この場合その混合物
は結晶が生成するまで冷却することができる。熱溶媒がエプレレノンに加えられ
る時点の溶媒温度は、一般に、溶媒または溶媒混合物の溶解度曲線に基づいて選
択される。例えば、本明細書に記載される溶媒のほとんどで、この溶媒温度は典
型的には少なくとも約２５℃、好ましくは約５０℃から溶媒の沸点までの温度、
さらに好ましくは溶媒の沸点より約１５℃低い温度から溶媒の沸点までの温度で
ある。
【０１７４】 所定容量の溶媒と混合されるエプレレノン出発物質の量も、同様に、溶媒また
は溶媒混合物の溶解度曲線に依存する。典型的には、溶媒に加えられるエプレレ
ノンの量は、室温においては、その容量の溶媒中では完全には可溶化しない。例
えば、本明細書に記載される溶媒のほとんどで、所定容量の溶媒と混合されるエ
プレレノン出発物質の量は、通常、その容量の溶媒中で室温において可溶化する
エプレレノンの量の少なくとも約１．５倍で、約４．０倍まで、好ましくは約２
．０〜約３．５倍、さらに好ましくは約２．５倍である。
【０１７５】 実質的に相純粋なＬ態から成る生成物を確実に製造するために、エプレレノン
出発物質は一般に高純度エプレレノンである。エプレレノン出発物質は、純度が
好ましくは少なくとも６５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、なおもさら
に好ましくは少なくとも９８％、そしてなおもそれ以上に好ましくは少なくとも
９９％である。
【０１７６】 エプレレノン出発物質が溶媒中で完全に可溶化した後、その溶液は、典型的に
は、エプレレノンの溶媒和された結晶形を結晶化させるためにゆっくり冷却され
る。例えば、本明細書に記載される溶媒のほとんどで、その溶液は約１．０℃／
分より遅い速度、好ましくは約０．２℃／分またはそれ以下の速度、さらに好ま
しくは約５〜約０．１℃／分の速度で冷却される。
【０１７７】 Ｌ態の結晶が採取される終点温度は、溶媒または溶媒混合物の溶解度曲線に依
存する。例えば、本明細書に記載される溶媒のほとんどで、その終点温度は典型
的には約２５℃未満、好ましくは約５℃未満、さらに好ましくは約−５℃未満で
ある。
【０１７８】 あるいはまた、Ｌ態結晶を製造するのに他の技術を用いることもできる。この
ような技術の例として、（ｉ）エプレレノン出発物質を１種の溶媒に溶解し、そ
してＬ態エプレレノンの結晶化を促進するために共溶媒を加える方法、（ｉｉ）
Ｌ態エプレレノンの蒸気拡散成長法、（ｉｉｉ）回転蒸発のような蒸発によるＬ
態エプレレノンの単離法、および（ｉｖ）スラリー転化法が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
【０１７９】 上記のようにして製造された溶媒和された結晶形の結晶は、濾過または遠心分
離によるのような任意、適当な常用手段で溶媒から分離することができる。
【０１８０】 加えて、Ｌ態エプレレノンは、高純度エプレレノンのメチルエチルケトン中ス
ラリーを（以下において説明されるように）温浸処理し、そしてその温浸処理エ
プレレノンをスラリーの沸点において濾過することによっても製造することがで
きる。
【０１８１】 ６．溶液からのＨ態の直接製造 結晶化がＨ態およびＬ態の互変転移温度（Ｔｔ）より高い温度で行われるなら
ば、特にＨ態成長促進剤若しくはＬ態成長抑制剤が存在するか、または溶媒に相
純粋Ｈ態結晶が種晶として添加されるならば、Ｈ態はこれらのより高い温度にお
いてより一層安定であるから、Ｈ態が溶液から直接結晶化するはずであると想定
される。使用される溶媒系はニトロベンゼンのような高沸点溶媒を含んでいるの
が好ましい。適切なＨ態成長促進剤としてジエポキシドおよび１１，１２−オレ
フィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８２】 ７．エプレレノンの溶媒による温浸 エプレレノンの溶媒和された結晶形、即ちエプレレノンのＨ態およびＬ態は、
また、エプレレノン出発物質の、適切な溶媒または溶媒混合物中における温浸に
よっても製造することができる。この温浸プロセスでは、エプレレノンのスラリ
ーを溶媒または溶媒混合物の沸点において加熱される。例えば、ある量のエプレ
レノン出発物質をある容量の溶媒または溶媒混合物と組み合わせ、加熱還流し、
そして留出物を除去し、その留出物の除去と同時に追加量の上記溶媒を加える。
別法として、留出物を温浸プロセス中に溶媒をそれ以上は加えずに凝縮させ、そ
して再循環させることもできる。一般的には、元々の溶媒容量が一旦除去されて
しまうか、または凝縮、再循環されてしまうと、そのスラリーは冷却されて、溶
媒和された結晶が生成する。溶媒和された結晶は濾過または遠心分離によるよう
な任意、適当な常用手段で溶媒から分離することができる。溶媒和化合物を前記
のように脱溶媒和すると、溶媒和された結晶中に選択された不純物が存在するか
しないかに依存してＨ態かＬ態のいずれかのエプレレノンがもたらされる。
【０１８３】 適切な溶媒または溶媒混合物は、一般に、本明細書で先に開示された溶媒の内
の１種または２種以上から成る。溶媒は、例えば、メチルエチルケトンおよびエ
タノールより成る群から選ぶことができる。温浸プロセスで用いられる溶媒に加
えられるエプレレノン出発物質の量は、一般に、溶媒または溶媒混合物の沸点に
スラリー（即ち、溶媒または溶媒混合物中のエプレレノンは、完全には可溶化さ
れていない）を保持しておくのに十分な量である。実例としての値を挙げると、
メチルエチルケトン４ｍＬにつきエプレレノン約１グラムであり、またエタノー
ル８ｍＬにつきエプレレノン約１グラムであるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０１８４】 溶液は、一般に、一旦ゆっくり冷却されると、溶媒の交換（ｓｏｌｖｅｎｔ
ｔｕｒｎｏｖｅｒ）でエプレレノンの溶媒和結晶形の結晶化が終わる。例えば、
試験された溶媒の場合、その溶液は約２０℃／分より遅い速度、好ましくは約１
０℃／分またはそれ以下の速度、さらに好ましくは約５℃／分またはそれ以下の
速度、なおもさらに好ましくは約１℃／分またはそれ以下の速度で冷却される。
【０１８５】 溶媒和された結晶形が採取される終点（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）温度は、溶媒また
は溶媒混合物の溶解度曲線に依存する。例えば、本明細書に記載される溶媒のほ
とんどで、その終点温度は典型的には約２５℃未満、好ましくは約５℃未満、さ
らに好ましくは約−５℃未満である。
【０１８６】 主としてまたは専らＬ態から成る生成物が望まれれ場合、典型的には、高純度
のエプレレノン出発物質が温浸処理される。この高純度エプレレノン出発物質は
、純度が好ましくは少なくとも９８％、さらに好ましくは少なくとも９９％、な
おもさらに好ましくは少なくとも９９．５％である。こうして製造された温浸処
理エプレレノン生成物は、一般に少なくとも１０％のＬ態、好ましくは少なくと
も５０％のＬ態、さらに好ましくは少なくとも７５％のＬ態、それよりさらに好
ましくは少なくとも９０％のＬ態、なおもさらに好ましくは少なくとも約９５％
のＬ態を含み、そしてなおもそれ以上に好ましくは実質的に相純粋なＬ態から成
る。
【０１８７】 主としてまたは専らＨ態から成る生成物が望まれれ場合、典型的には、低純度
のエプレレノン出発物質が温浸処理される。この低純度エプレレノン出発物質は
、一般に、Ｈ態を生成させるのに必要とされる程度の量のＨ態成長促進剤および
／またはＬ態成長抑制剤を含んでいるだけである。低純度エプレレノン出発物質
は、純度が好ましくは少なくとも６５％、さらに好ましくは少なくとも７５％、
なおもさらに好ましくは少なくとも８０％である。こうして製造された温浸処理
エプレレノン生成物は、一般に、少なくとも１０％のＨ態、好ましくは少なくと
も５０％のＨ態、さらに好ましくは少なくとも７５％のＨ態、それよりさらに好
ましくは少なくとも９０％のＨ態、なおもさらに好ましくは少なくとも約９５％
のＨ態を含み、そしてなおもそれ以上に好ましくは実質的に相純粋なＨ態から成
る。
【０１８８】 ８．非晶質エプレレノンの製造 非晶質エプレレノンは、固体エプレレノンの破砕、粉砕および／または超微粉
砕によるような適当な微粉砕処理により少量で製造することができる。相純粋な
非晶質エプレレノンは、例えばエプレレノンの溶液、特にエプレレノンの水溶液
を凍結乾燥することによって製造することができる。これらの方法は以下の実施
例１７および１８で例証されている。
【０１８９】 実施例 下記例は、本出願書に記載の種々の固体形態のエプレレノンの製造方法の詳細
を包含する。これらの詳細な説明は、本発明の範囲内に入り、また例としての役
目を果たす。これらの詳細な説明は、例示の目的で挙げられているものであって
、本発明の範囲を制限しようとするものではない。別段の記載がないかぎり、部
は全部が重量によるものであり、また温度は摂氏度である。下記例のそれぞれに
使用されたエプレレノン出発材料は、Ｎｇ等によりＷＯ９８／２５９４８に記載
されたスキーム１に従い製造した。
【０１９０】 例５：（ａ）高純度エプレレノン出発材料からのメチルエチルケトン溶媒和物お
よび（ｂ）生成する溶媒和物からのフォームＬ結晶エプレレノンの製造 Ａ．メチルエチルケトン溶媒和物の製造： 高純度エプレレノン（４３７ｍｇ；０．２％以下のジエポキシドおよび１１，
１２−エポキシドが存在する９９％よりも大きい純度を有する）を、９００ｒｐ
ｍで磁気撹拌しながらホットプレート上で加熱沸騰させることによって、メチル
エチルケトン１０ｍｌに溶解した。生成する溶液を、連続磁気撹拌しながら室温
まで冷却させた。室温に達した時点で、この溶液を１℃浴に移し、１時間にわた
り撹拌を維持した。１時間後、固形のメチルエチルケトン溶媒和物を減圧濾過に
より採取した。
【０１９１】 Ｂ．フォームＬ結晶エプレレノンの製造 上記工程Ａで製造された固形メチルエチルケトン溶媒和物を、オーブン中で１
００℃において大気圧下に乾燥させた。この乾燥した固形物は、ＤＳＣおよびＸ
ＰＲＤ分析により純粋なフォームＬであることが測定された。
【０１９２】 例６：高純度エプレレノン出発材料からの追加の溶媒和物の製造 結晶形態の追加の溶媒和物を、メチルエチルケトンの代わりに下記溶媒の１種
を使用し、次いで例５の工程Ａで上記した結晶化と実質的に同一の結晶化を行っ
た：ｎ−プロパノール、２−ペンタノン、酢酸、アセトン、ブチルアセテート、
クロロホルム、エタノール、イソブタノール、イソブチルアセテート、イソプロ
パノール、メチルアセテート、エチルプロピオネート、ｎ−ブタノール、ｎ−オ
クタノール、プロピルアセテート、プロピレングリコール、ｔ−ブタノール、テ
トラヒドロフランおよびトルエン。例５の工程Ｂの記載と実質的に同様にして、
これらの溶媒和物のそれぞれから、フォームＬエプレレノンを生成した。
【０１９３】 例７：蒸気拡散成長によるメチルエチルケトン溶媒和物の製造 エプレレノン（４００ｍｇ；純度９９，９％以上）を、ホットプレート上で加
温することによってメチルエチルケトン２０ｍｌに溶解し、原料溶液を生成した
。この原料溶液を第一の２０ｍｌシンチレーションバイアルに移し、次いでメチ
ルエチルケトン１０ｍｌで稀釈した（８０％）。この原料溶液１０ｍｌを第二の
２０ｍｌシンチレーションバイアルに移し、次いでメチルエチルケトン１０ｍｌ
で稀釈した（４０％）。この原料溶液の最終２ｍｌをメチルエチルケトン１０ｍ
ｌで稀釈した（２０％）。この稀釈液を含有する４個のバイアルを、抗−溶媒と
して少量のヘキサンを含有するデシケータージャーに移した。このデシケーター
ジャーを密閉し、メチルエチルケトン溶液中にヘキサン蒸気を拡散させた。８０
％稀釈試料中で成長したメチルエチルケトン溶媒和物結晶を翌日に採取した。
【０１９４】 例８：回転蒸発によるメチルエチルケトン溶媒和物の製造 エプレレノン約４００ｍｇ（純度９９，９％以上）を、２５０ｍｌ丸底フラス
コに計量添加した。このフラスコに溶媒（１５０ｍｌ）を添加し、必要に応じて
、この溶液を、固形物が溶解するまでおだやかに加熱した。生成する清明な溶液
を、約８５℃の浴温度を有するバッチ（Ｂｕｃｈｉ）回転蒸発器上に置き、次い
で溶媒を減圧で分離した。丸底フラスコ中に溶媒約１０ｍｌが残った時点で、溶
媒分離を停止した。生成する固形物を適当な方法（ＸＰＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、
顕微鏡など）により形態決定に関して分析する。
【０１９５】 例９：スラリー変換 フォームＬエプレレノン約１５０ｍｇおよびフォームＨエプレレノン約１５０
ｍｇを、エチルアセテート５ｍｌに添加した。生成するスラリーを３００ｒｐｍ
で一夜にわたり撹拌した（磁気撹拌）。翌日、この固形物の試料を濾過により採
取した。この試料のＸＰＲＤによる分析は、この試料が完全にフォームＬエプレ
レノンからなることを示した。
【０１９６】 例１０：（ａ）低純度エプレレノン出発材料からの溶媒和物および（ｂ）生成す
る溶媒和物からのフォームＨ結晶エプレレノンの製造 種々の量で夾雑７−メチル水素４α，５α：９α，１１α−ジエポキシ−１７
−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナン−７α，２１−ジカルボキシレ
ート，γ−ラクトン（「ジエポキシド」）または夾雑７−メチル水素１１α，１
２α−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン
−７α，２１−ジカルボキシレート，γ−ラクトン（「１１，１２−エポキシド
」）を含有する試料を、７ｍｌシンチレーションバイアルに、総試料塊１００ｍ
ｇを得るのに充分な量のエプレレノンとともに所望量夾雑物を添加することによ
って調製した。各試料中のジエポキシドまたは１１，１２−エポキシドの重量パ
ーセントを、それぞれ表６Ａおよび６Ｂに示す。各シンチレーションバイアルに
は、メチルエチルケトン１ｍｌとともに、微小−虫状（ｍｉｃｒｏ−ｆｌｅａ）
磁気撹拌用具を加えた。
【０１９７】 これらのバイアルにゆるく栓を被せ、次いでホットプレート上で磁気撹拌しな
がら加熱還流させることによって固形物を溶解した。固形物が溶解した時点で、
この溶液をホットプレート上で室温まで冷却させた。磁気撹拌は、冷却期間中に
わたり維持した。溶液が室温に達した後、固形物を減圧濾過により採取し、次い
でＸ−線粉末回析法（ＸＰＲＤ）により直ちに分析した。この固形物を次いで、
１００℃オーブン内に入れ、次いで大気圧下に１時間にわたり乾燥させた。乾燥
した固形物はＸＰＲＤにより、約１２．１度２θにおけるフォームＨ回析ピーク
の面積の走査によりフォームＨ含有量について分析した。全部のＸＰＲＤ回析パ
ターンは、イネル（Ｉｎｅｌ）多目的回析計を用いて記録した。
【０１９８】
【０１９９】
【０２００】 Ａ．ジエポキシド結果 図１０は、（ａ）０％、（ｂ）１％、（ｃ）３％および（ｄ）５％のジエポキ
シド添加メチルエチルケトン結晶化から得られた湿潤ケーキ（メチルエチルケト
ン溶媒和物）にかかわるＸ−線粉末回析パターンを示している。これらのピーク
強度は各比較対照に対して標準化した。この回析パターンには、フォームＨまた
はジエポキシドのピーク特徴は存在しない。これらのパターンはエプレレノンの
メチルエチルケトン溶媒和物の特徴を有する。
【０２０１】 図１１は、（ａ）０％、（ｂ）１％、（ｃ）３％および（ｄ）５％のジエポキ
シド添加メチルエチルケトン結晶化から得られた乾燥した固形物にかかわるＸ−
線粉末回析パターンを示している。これらのピーク強度は各比較対照に対して標
準化した。０％および１％のレベルの添加で行ったメチルエチルケトン結晶化に
対応する乾燥試料に、フォームＨは検出されなかった。フォームＨは、３％およ
び５％の添加レベルで行ったメチルエチルケトン結晶に対応する乾燥試料で検出
された。約１２．１°２θにおけるフォームＨ回析ピークにかかわる面積および
各試料にかかわる推定フォームＨ含有量を下記表６Ｃに示す。
【０２０２】
【０２０３】 表６Ｃに示されている結果は、ジエポキシドの存在が脱溶媒和期間中のフォー
ムＨの形成に影響することを確証している。これらの結果は、メチルエチルケト
ン溶媒和物結晶中に配合されているか、および／またはその上に吸着されている
場合、ジエポキシドがフォームＨエプレレノンの形成の誘発に有効であることを
示している。
【０２０４】 ３％ジエポキシド添加実験を反復し、脱溶媒和期間中に形成されるフォームＨ
の量に対する製造経路の衝撃を分析した。この実験において、添加結晶化から得
られたメチルエチルケトン溶媒和物は、２つの部分に分けた。第一の部分は、未
処理のままにし、他方、第二部分はモーターおよびペストルで軽く粉砕し、高レ
ベルの結晶破壊を誘発させた。これら２つの部分を両方ともに、１００℃で大気
圧下に１時間にわたり乾燥させた。乾燥した固形物をＸＰＲＤにより分析した。
このＸＰＲＤパターンを、（ａ）乾燥に先立ち固形物を粉砕しない場合および乾
燥に先立ち固形物を粉砕した場合（ｂ）で、ジエポキシド３％を添加したメチル
エチルケトン結晶化からの乾燥固形物について図１２に示す。このＸＰＲＤパタ
ーンは、粉砕されていない試料に比較して粉砕した試料に、より多い量のフォー
ムＨが存在することを示している。これらの結果はメチルエチルケトン溶媒和物
の分離および取り扱いの条件が脱溶媒和から生じる結晶形態に影響することがで
きることを示唆している。
【０２０５】 Ｂ．１１，１２−エポキシド結果 図１３は、（ａ）０％、（ｂ）１％、（ｃ）５％および（ｄ）１０％の１１，
１２−エポキシド添加メチルエチルケトン結晶化から得られた湿潤ケーキ（メチ
ルエチルケトン溶媒和物）にかかわるＸ−線粉末回析パターンを示している。こ
れらのピーク強度は各比較対照に対して標準化した。この回析パターンには、フ
ォームＨまたは１１，１２−エポキシドのピーク特徴は存在しない。これらのパ
ターンは、エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和物の特徴を有する。
【０２０６】 図１４は、（ａ）０％、（ｂ）１％、（ｃ）５％および（ｄ）１０％の１１，
１２−エポキシド添加メチルエチルケトン結晶化から得られた乾燥した固形物に
かかわるＸ−線粉末回析パターンを示している。これらのピーク強度は各比較対
照に対して標準化した。０％、１％および５％の添加レベルで行ったメチルエチ
ルケトン結晶化に対応する乾燥試料に、フォームＨは検出されなかった。フォー
ムＨは、１０％の添加レベルで行ったメチルエチルケトン結晶化に対応する乾燥
試料で検出された。約１２．１度２θにおけるフォームＨ回析ピークにかかわる
面積および各試料の推定フォームＨ含有量を下記表６Ｄに示す。
【０２０７】
【０２０８】 表６Ｄに示されている結果は、１１，１２−エポキシドの存在が脱溶媒和期間
中のフォームＨの形成に衝撃を与えることを確証している。フォームＨエプレレ
ノンの形成の誘発に要するメチルエチルケトン溶媒和物結晶化の夾雑物のパーセ
ンテージは、ジエポキシドの場合に比較して、１１，１２−エポキシドの場合に
より大きいように見做される。
【０２０９】 例１１：最終結晶形態に対する結晶化および乾燥の作用 最終結晶形態に対する結晶化および乾燥の作用を分析する下記４つの実験を行
った：（ｉ）エプレレノンのメチルエチルケトン結晶化（実験の統計学的デザイ
ン２３＋３）、（ｉｉ）貧弱な品質の母液残留物の結晶化、（ｉｉｉ）フォーム
Ｈ接種による高純度エプレレノンの結晶化および（ｉｖ）フォームＨ接種による
低純度エプレレノンの結晶化。この実験のデザインの可変要素には、冷却速度、
出発材料の純度レベルおよび結晶化の最終点温度が包含される。この例の目的に
対して、高純度エプレレノンは、超純粋粉砕エプレレノンであると定義し（ＨＰ
ＬＣ分析は、この材料の純度が１００．８％であることを示した）、また低純度
エプレレノンは、８９％純度のエプレレノンであると定義した。低純度エプレレ
ノンを調製するために、エプレレノンの製造方法からの留出母液を分析し、次い
で配合し、エプレレノン６１．１％、ジエポキシド１２．８％および１１，１２
−エポキシド７．６％である材料を生成した。この材料を次いで、８９％エプレ
レノンを生成させるのに充分な量の高純度エプレレノンと混合した。
【０２１０】 Ａ．メチルエチルケトン結晶化 メチルエチルケトン結晶化実験において、全操作工程は、高純度エプレレノン
６０ｇを用いて行った。高い方の最終点は４５℃に定め、また低い方の最終点は
５℃に定めた。早い冷却速度は３℃／分冷却に定め、また遅い冷却速度は０．１
℃／分冷却に定めた。中央点は、１．５℃／分冷却、９４．５％純度エプレレノ
ン、および２５℃最終点であった。
【０２１１】 バックグラウンド読みをＦＴＩＲにより読み取った後、メチルエチルケトン２
００ｍｌを、１Ｌメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＲＣ−１，ＭＦ１０反応器に仕込
み、１００ｒｐｍで撹拌した。数秒後、この反応器にエプレレノンを供給し、次
いで追加のメチルエチルケトン４７０ｍｌを供給した。撹拌を５００ｒｐｍに増
加し、固形物を懸濁させ、このバッチ温度を次いで、８０℃に上げた。このバッ
チ温度は８０℃に維持し、エプレレノンの溶解を確実なものとした。黒色ないし
白色の小粒は次第に、生成する透明溶液中で目に見えるようになった。このバッ
チ温度を次いで、所望の最終点まで望ましい速度で勾配冷却させた。ここで、移
送フラスコ中に詰め込み、濾過する前の１時間、これを保持した。反応器を減圧
し、移送フラスコおよびケーキを次いで、メチルエチルケトン１２０ｍｌで洗浄
した。洗浄液がケーキを通過した時点で、停止した。各湿潤ケーキ約１０ｇを、
減圧オーブン中で軽い窒素流出雰囲気で７５℃の名目上の条件下に乾燥させた。
下記の「高、高、高」（“ｈｉｇｈ，ｈｉｇｈ，ｈｉｇｈ”）および「低、低、
低」（“ｌｏｗ，ｌｏｗ，ｌｏｗ”）実験の場合、流動床乾燥を高および低条件
下に行った。高流動床乾燥は、“４”の吹き出し設定で１００℃に定め、また低
流動床乾燥は、“１”の吹き出し設定で４０℃に定めた。
【０２１２】 Ｂ．貧弱な品質の母液残留物の結晶化 貧弱な品質の母液残留物の結晶化実験において、６１．１％純度の材料６０ｇ
およびメチルエチルケトン７２０ｍｌを、１Ｌメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＲＣ
−１，ＭＦ１０反応器に直接に供給した。この６１．１％純度の材料は、反応器
への供給に先立ち、高純度エプレレノンと配合しなかった。生成する混合物を８
０℃に加熱した。この温度で、混合物は不透明なスラリーであった。結晶化を継
続させ、この混合物を４５℃で迅速冷却条件下に濾過した。
【０２１３】 Ｃ．フォームＨの接種 フォームＨの接種実験において、純粋（１００．８％）エプレレノン６０ｇお
よびメチルエチルケトン７２０ｍｌを、１Ｌメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＲＣ−
１，ＭＦ１０反応器に供給した。この混合物を８０℃に加熱し、次いで１．５℃
／分の速度で２５℃まで冷却させた。この溶液が６２℃に冷却された時点で、相
純粋フォームＨ結晶３ｇを接種し、結晶化を開始させた。このフォームＨの接種
結晶は、下記例１３に記載の消化法により調製した。
【０２１４】 Ｄ．フォームＬの接種 フォームＬの接種実験において、８９．３％エプレレノン６６．６ｇ（これは
１００％エプレレノンを６１．１％エプレレノン１８．３ｇと混合することによ
って製造される）およびメチルエチルケトン７２０ｍｌを、１Ｌメトラー（Ｍｅ
ｔｔｌｅｒ）ＲＣ−１，ＭＦ１０反応器に供給した。この混合物を８０℃に加熱
し、次いで１．５℃／分の速度で２５℃まで冷却させた。この溶液が６３℃まで
冷却された時点で、相純粋フォームＬ結晶３ｇを接種し、結晶化を開始させた。
このフォームＬの接種結晶は、上記例５に記載の結晶化および脱溶媒和方法によ
り調製した。
【０２１５】 これらの実験からの結果を、表７Ａに報告する。ｎ＋１結晶化実験において、
フォームＨは低純度エプレレノンを用いる実験でのみ検出され、この場合、生成
物はジエポキシドを含有していた。最終生成物中の高められたジエポキシドレベ
ルはまた、より早い冷却速度でも得られた。 貧弱な品質の母液残留物の結晶化実験は、Ｘ−線粉末回析法により分析して、
ジエポキシドとフォームＨとの混合物であると見做される貧弱な品質の材料をも
たらした。
【０２１６】 フォームＨの接種実験（この場合、高純度エプレレノンがフォームＨをもって
接種された）では、Ｘ−線粉末回析分析に基づき７７％がフォームＨであるが、
ＤＳＣに基づけば全部がフォームＨである生成物が得られた。しかしながら、こ
のＸ−線粉末回析モデルは、フォームＨを約１５％を超えて線状濃度では試験さ
れていない。この実験は、フォームＨがジエポキシドの不存在下に生成された場
合に相当する本例の４つの実験の内の一つのみであった。
【０２１７】 フォームＬ接種実験（この場合、低純度エプレレノンがフォームＬをもって接
種された）では、全部がフォームＬである生成物が得られた。 エプレレノンの高流動床乾燥で得られたデータは、減圧オーブン乾燥の場合に
得られたデータに対応するように見えた。低流動床乾燥は、減圧オーブン乾燥の
場合に得られたデータとは相違する結果が得られた。
【０２１８】
【０２１９】１ 冷却速度：（＋）＝３℃／分；（０）＝１．５℃／分；および（−）＝０．１
℃／分。２ 冷却最終点：（＋）＝４５℃；（０）＝２５℃；および（−）＝５℃。３ 夾雑物レベル：（＋）＝８９．３％純度エプレレノン出発材料；（＋＋）＝６
１．１％純度エプレレノン出発材料；（０）＝１００．８％純度エプレレノン出
発材料；および（−）＝９４．５％純度エプレレノン出発材料。４ 溶媒和物を７５℃で減圧オーブン中において乾燥させた後の重量パーセント。５ ＸＰＲＤにより分析した場合、フォームＨとジエポキシドとの混合物であるも
のと見做される。６ ＸＰＲＤにより分析した場合、７７％フォームＨであると見做され、またＤＳ
Ｃにより分析した場合、１００％フォームＨであると見做される。
【０２２０】 Ａ．材料純度 表７Ａに示されているデータに基づく生成物純度、出発材料純度、冷却速度お
よび最終点温度の立体グラフ（ｃｕｂｅ ｐｌｏｔ）が図１５に示されている。
この立体グラフは、結晶化の出発時点で純度が高い方の材料を使用すると、純度
が高い方の生成物が得られることを示唆している。結晶化の最終点温度は、生成
物の純度に大きい影響を及ぼすようには見えない。しかしながら、冷却速度は、
冷却速度が速いほど純度が僅かに低い生成物をもたらす作用を有するように見え
る。実際に、ジエポキシドのレベルは、冷却速度が速いほど次第に高くなった。
【０２２１】 図１６は、たとえあるとしても、生成物純度に対して統計学的に有意の効果を
有する可変条件を測定するために、立体グラフの結果を用いて調製された半標準
グラフ（ｈａｌｆ ｎｏｒｍａｌ ｐｌｏｔ）を示している。出発材料純度は、
生成物純度に対してより最大の統計学的に有意の効果を有していたが、冷却速度
および冷却速度と生成物純度との間の相互関係ならびに出発材料純度はまた、統
計学的に有意の効果を有するように見えた。
【０２２２】 図１７は、これらの結果に基づく相互関係グラフであり、生成物純度に対する
出発材料純度と冷却速度との間の相互関係を示している。高純度エプレレノン（
１００．８％エプレレノン出発材料）の場合、冷却速度は最終純度に対して僅か
な効果を有するか、または効果を有していないように見える。しかしながら、低
純度エプレレノン（８９．３％エプレレノン出発材料）の場合、冷却速度が増加
するほど、生成物純度は減少する。この結果は、エプレレノン結晶化をより早い
冷却速度で行うと、より多くの夾雑物が晶出することを示唆している。
【０２２３】 Ｂ．フォームＨ含有量 表７Ａに示されているデータに基づくフォームＨ重量フラクション、出発材料
生成物純度、冷却速度および最終点温度の立体グラフが図１８に示されている。
この立体グラフは、結晶化の出発時点で高純度エプレレノンを使用すると、より
少ない量のフォームＨが生成されることを示唆している。結晶化の最終時点の温
度はまた、最終生成物の形態に対して効果を有するように見做される。冷却速度
は、フォームＨの生成に対して大きい効果を有するようには見えないが、若干の
フォームＨは、夾雑物の存在下に低い最終点温度で、迅速冷却から生じることが
ある。
【０２２４】 図１９は、たとえあるとしても、最終生成物中のフォームＨの量に対して統計
学的に有意の効果を有する可変条件を決定するために、立体グラフの結果を用い
て調製された半標準グラフを示している。出発材料純度、結晶化の最終点の温度
およびこれら２種の可変条件間の相互関係は、統計学的に有意の効果を有するよ
うに見えた。
【０２２５】 図２０は、これらの結果に基づく相互関係グラフであり、最終フォームＨ含有
量に対する出発材料純度と最終点温度との間の相互関係を示している。高純度エ
プレレノン（１００．８％エプレレノン出発材料）の場合、最終点温度はフォー
ムＨ含有量に対して僅かな効果を有するものと見做される。純粋エプレレノンを
用いるどちらの場合も、フォームＨは生成されなかった。しかしながら、低純度
エプレレノン（８９．３％エプレレノン出発材料）の場合、フォームＨがどちら
の場合にも存在し、最終点温度が高くなるほど、フォームＨの量はさらに多くな
った。
【０２２６】 表７Ｂは、流動床（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ／Ｐ．Ｒ．Ｌ．Ｈｉ−Ｓｐｅｅｄ Ｆｌ
ｕｉｄ Ｂｅｄ Ｄｒｙｅｒ，Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉ
ｎｃ．）または減圧オーブン（Ｂａｘｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ Ｖａｃｕｕｍ Ｄｒｙｅｒ Ｏｖｅｎ，Ｍｏｄｅｌ ＤＰ−３２）を
用いて乾燥された材料で測定されたフォームＨの重量フラクションを示している
。高流動床または減圧オーブンのどちらかで乾燥された相当する材料について、
類似のフォームＨ含有量が見出された。しかしながら、減圧オーブンに比較して
、低流動床で乾燥された相当する材料については、差異が見出された。
【０２２７】
【０２２８】 例１２：溶媒和物を製造するためのフォームＨとフォームＬとの混合物のメチル
エチルケトンからの結晶化、および（ｂ）溶媒和物のフォームＬへの脱溶媒和 フォームＨエプレレノン（１０ｇ）をメチルエチルケトン８０ｍｌと配合した
。この混合物を加熱還流させ（７９℃）、この温度で約１０分間にわたり撹拌し
た。生成するスラリーを次いで、６５℃、５０℃、３５℃および２５℃において
、各温度で約９０分間にわたる段階的固定温度方式で冷却させた。このスラリー
を濾過し、メチルエチルケトン約２０ｍｌで洗浄した。分離された固形物を、初
めにフィルター上で、次いで減圧オーブン中で、４５〜５０℃において乾燥させ
た。この乾燥は減圧オーブン中で９０〜１００℃において完了させた。脱溶媒和
された固形物は、８２％の回収率で得られた。ＸＰＲＤ、ＭＩＲおよびＤＳＣに
より、この固形物がフォームＬ結晶構造を有することが確証された。
【０２２９】 例１３：フォームＨを製造するための低純度エプレレノン出発材料の溶媒による
消化（ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ） Ａ．エタノール溶媒による消化 低純度エプレレノン（２４．６ｇ；ＨＰＬＣによる分析で６４重量％）をエタ
ノール３Ａ １２６ｍｌと混合した。このスラリーを加熱還流させ、次いで蒸留
物を分離した。溶媒１２６ｍｌが大気圧蒸留により分離されると同時的に、追加
のエタノール３Ａ １２６ｍｌを添加した。溶媒交換が完了した時点で、この混
合物を２５℃に冷却させ、次いで１時間撹拌した。この固形物を濾別し、次いで
エタノール３Ａで洗浄した。この固形物を空気乾燥させ、エタノール溶媒和物を
得た。この溶媒和物を減圧オーブン中で９０〜１００℃において６時間にわたり
さらに乾燥させ、フォームＨエプレレノン１４．９ｇを得た。
【０２３０】 Ｂ．メチルエチルケトン溶媒による消化 別の消化法において、低純度エプレレノン（約６５％純度）をメチルエチルケ
トン４ｍｌ中で２時間かけて消化させた。２時間後、この混合物を室温まで冷却
させた。冷却した時点で、固形物を減圧濾過により採取し、濾過し、次いでＸｐ
ＲＤ分析によりメチルエチルケトン溶媒和物であることが測定された。この固形
物を１００℃で３０〜６０分間にわたり乾燥させた。乾燥した固形物はＸＰＲＤ
分析により純粋フォームＨであることが測定された。
【０２３１】 例１４：フォームＬを製造するための高純度エプレレノン出発材料の溶媒による
消化 Ａ．エタノール溶媒による消化 高純度エプレレノン（１ｇ）をエタノール８ｍｌ中で約２時間かけて消化させ
た。この溶液を次いで、室温まで冷却させ、固形物を減圧濾過により採取した。
この固形物を濾過後すぐにＸＰＲＤにより分析すると、この固形物が溶媒和物（
エタノール溶媒和物であるものと推定される）であることが示された。この固形
物を次いで、大気圧において１００℃で３０分間にわたり乾燥させた。乾燥した
固形物をＸＰＲＤにより分析し、主としてフォームＬであることが測定された（
フォームＨは検出されなかった）。
【０２３２】 Ｂ．メチルエチルケトン溶媒による消化 高純度エプレレノン（１ｇ）をメチルエチルケトン４ｍｌ中で２時間かけて消
化させた。２時間後、この溶液を室温まで冷却させ、次いで固形物を減圧濾過に
より採取した。この固形物を直ちに、ＸＰＲＤにより分析し、エプレレノンの溶
媒和物であることが測定された（メチルエチルケトン溶媒和物であると推定され
る）。この溶媒和物を次いで、大気圧において１００℃で３０〜６０分間にわた
り乾燥させた。乾燥した固形物はＸＰＲＤ分析により、主としてフォームＬであ
ることが測定され、フォームＨを示す回析ピークは存在しなかった。
【０２３３】 例１５：フォームＬの溶液からの直接結晶化 方法Ａ：エプレレノン（２．５ｇ）をエチルアセテート中で７５℃に加熱する
ことによって溶解した。エプレレノンが溶解した時点で、この溶液を７５℃に３
０分間にわたり保持し、溶解の完了を確実にした。この溶液を次いで、１℃／分
で１３℃まで冷却させた。１３℃の時点で、このスラリーをオーバーヘッド撹拌
機により７５０ｒｐｍで２時間にわたり撹拌した。この結晶を減圧濾過により採
取し、次いで減圧オーブン中で４０℃において１時間かけて乾燥させた。この固
形物のＸＰＲＤパターンおよびＤＳＣサーモグラフは、フォームＬエプレレノン
の特徴を示した。この固形物の熱重量分析（ＴＧＡ）は、固形物からの重量損失
が２００℃までないことを示した。
【０２３４】 方法Ｂ：別法として、エプレレノン２ｇを１５／８５％アセトニトリル／水１
５０ｍｌ中にホットプレート上で磁気撹拌しながら加熱することによって溶解し
た。エプレレノンが溶解した時点で、この溶液を磁気撹拌しながら一夜かけて室
温まで冷却させた。生成する固形物を減圧濾過により採取した。この結晶は毛髪
フリンジェント様（ｈｉｒｅｆｒｉｎｇｅｎｔ）であり、三角形のプレート状結
晶特性を有していた。この固形物はフォームＬエプレレノンのＸＰＲＤおよびＤ
ＳＣ特徴を有していた。ＴＧＡは固形物からの重量損失が２００℃までないこと
を示した。
【０２３５】 方法Ｃ：別法として、エプレレノン６４０ｍｇを、エチルベンゼン２０ｍｌを
含有する５０ｍｌフラスコに入れた。生成するスラリーを、１１６℃に加熱する
と、清明な溶液になった。この清明な溶液を、３０分間かけて２５℃に冷却させ
た。この冷却期間中に８４℃で、核形成が開始された。この溶液から生成する固
形物を濾別し、次いで空気乾燥させ、固形物５３０ｍｇを得た（回収率８３％）
。ホットステージ顕微鏡およびＸＰＲＤにより、この固形物がフォームＬ結晶で
あることが確認された。
【０２３６】 方法Ｄ：別法として、エプレレノン１．５５ｇをニトロベンゼン２．０ｍｌに
添加し、次いで２００℃に加熱した。生成するスラリーを２００℃で一夜にわた
り撹拌した。この溶液を一日かけて室温まで冷却させ（自然の空気対流）、次い
で固形物を分離した。この固形物は、ＸＰＲＤおよび偏光顕微鏡により、フォー
ムＬエプレレノンであることが決定された。
【０２３７】 方法Ｅ：別法として、エプレレノン５．０ｇ（９９％よりも高い純度）を、メ
タノール８２ｇ（１０４ｍｌ）に添加した。撹拌作用下に（２１０ｒｐｍ）、こ
の溶液を６０℃に加熱し、次いでこの温度に２０分間にわたり保持することによ
って溶解を完了させた。この溶液を次いで、撹拌下に０．１６℃／分の速度で−
５℃まで冷却させた。この結晶を濾過により採取し、次いで減圧オーブン中で４
０℃において２０時間にわたり乾燥させた。この乾燥した固形物は、ＤＳＣおよ
びＸＰＲＤ分析により純粋フォームＬエプレレノンであることが測定された。
【０２３８】 方法Ｆ：別法として、エプレレノン６．０ｇ（エタノール９％を含有するエタ
ノール溶媒和物であり、９５．２％の補正純度を有する）を、メタノール８２ｇ
（１０４ｍｌ）に添加した。撹拌作用下に（２１０ｒｐｍ）、この溶液を６０℃
に加熱し、次いでこの温度に２０分間にわたり保持することによって、溶解を完
了させた。この溶液を次いで、０．１４℃／分の速度で５０℃まで冷却させ、次
いでこの温度で約２．５時間にわたり保持した。この溶液を次いで、撹拌下に０
．１３℃／分の速度で−５℃まで冷却させた。結晶を濾過により採取し、次いで
減圧オーブン中で４０℃において１６時間にわたり乾燥させた。この乾燥した固
形物は、ＤＳＣおよびＸＰＲＤ分析により純粋フォームＬエプレレノンであるも
のと決定された。
【０２３９】 例１６：フォームＬの溶液からの直接結晶化 ジエポキシド１５０．５ｍｇおよびエプレレノン２．８５ｇを、ニトロベンゼ
ン１．５ｍｌに添加した。この混合物を２００℃で数時間にわたり磁気撹拌した
。このスラリーを次いで、自然の空気換気により室温まで冷却させた。試料を乾
燥させ、次いで偏光顕微鏡およびＸＰＲＤにより分析した。ＸＰＲＤは、この試
料がフォームＨとフォームＬとの混合物であることを示した。この結晶は顕微鏡
下に半透明であった。これは、脱溶媒和（およびフォームＨまたはフォームＬの
どちらかへの変換）が生じなかったことを示している。
【０２４０】 例１７：粉砕による無定型エプレレノンの製造 スチール製Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ容器のほぼ半分を、エプレレノン約６０ｇ（９
９．９％よりも高い純度）で満した。この試料容器上に、スチール製ボールおよ
びキャップを設置し、次いでＷｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ装置により３０秒間にわたりか
き混ぜた。エプレレノンを、Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ容器の表面から掻き取り、この
容器をさらに３０分間にわたりかき混ぜた。生成する固形物をＸＰＲＤおよびＤ
ＳＣにより分析し、無定型エプレレノンとフォームＬ結晶エプレレノンとの混合
物であるものと測定された。
【０２４１】 例１８：凍結乾燥による無定型の製造 粗製エプレレノン約１００ｍｇを、水４００ｍｌ含有ビーカー中に計量添加し
た。この溶液を５分間にわたり僅かに加熱し、次いで超音波処理し、次いでさら
に５分間にわたり撹拌しながら加熱した。このエプレレノン溶液約３５０ｍｌを
、ＨＰＬＣ水５０ｍｌを含有する１０００ｍｌ丸底フラスコ中に濾別添加した。
この溶液を、ドライアイス／アセトン浴内で１〜２時間の経過時間をかけて瞬間
（ｆｌａｓｈ）凍結させた。このフラスコを、Ｌａｂｃｏｎｃｏ Ｆｒｅｅｚｏ
ｎｅ ４．５凍結乾燥機に付け、一夜にわたり乾燥させた。このフラスコ内の固
形物を小型褐色瓶に移した。少量の一定量を、偏光顕微鏡下にカルギル油（１．
４０４）中の１０Ｘ、１．２５Ｘオプティバル（ｏｐｔｉｖａｒ）で観察し、少
なくとも９５％無定型エプレレノンであることが見出された。図２１および２２
は、無定型エプレレノンについて得られたＸＰＲＤパターンおよびＤＳＣサーモ
グラムを示している。図２１において、３９°２θに見出されるピークはアルミ
ニウム製試料容器に関係するものである。
【０２４２】 ＩＩ． 例１９：エプレレノン多形体組成物 フォームＬエプレレノンの２５ｍｇ，５０ｍｇ，１００ｍｇ及び２００ｍｇ用
量を含有する錠剤を調製し、以下の組成を有する。
【０２４３】 例２０：エプレレノン多形体組成物 カプセル（硬質ゼラチンカプセル，＃０）、エプレレノンの１００ｍｇ用量を
含有するものを調製し、以下の組成を有する。
【０２４４】 例２１：エプレレノン多形体組成物 カプセル（硬質ゼラチンカプセル，サイズ＃０）、エプレレノンの２００ｍｇ
用量を含有するものを調製し、以下の組成を有する。
【０２４５】 例２２：粉砕エプレレノンの調製 乾燥メチルエチルケトン溶媒和物は初め、その溶媒和物をフィツミル（Ｆｉｔ
ｚｍｉｌｌ）で２０メッシュスクリーンを通すことによって、塊をなくす。そし
て、塊ではなくなった固体を、アルピンホサカワ・スタッド・ディスク・ピン・
ミル（Ａｌｐｉｎｅ Ｈｏｓａｋａｗａ ｓｔｕｄ ｄｉｓｋ ｐｉｎ ｍｉｌ
ｌ）を用いて、約２５０キログラム／時間の供給速度での液体窒素冷却下で操作
して、ピン・ミルする。ピン・ミルすることによって、約６５〜１００ミクロン
のＤ９０サイズの粉砕エプレレノンが生成する。
【０２４６】 以下の例は、本願の様相を表しているが、限定的に解釈されるべきものではな
い。示されているデータを作出するのに用いられた実験方法は、以下でより詳細
に論議される。これらの例で使用される記号及び規定は、同時代の薬理学の文献
で使用されるものと一致している。他に記述がなければ、（ｉ）これらの例で記
載されるパーセントは全て、総組成物重量に基く重量パーセントである、（ｉｉ
）カプセルについての総組成物重量は、総カプセル充填重量であり、使用された
実質のカプセルの重量は含まない、及び（ｉｉｉ）コートされた錠剤は、オパド
ライホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）ＹＳ−１−１８０２７Ａなどの一般
的なコーティング材料でコートされ、そのコーティング重量画分は、コートされ
た錠剤の総重量の約３％である。
【０２４７】 例２３：２５ｍｇ用量直接放出錠剤 ２５ｍｇ用量直接放出錠剤（錠剤直径７／３２”）、以下の組成を有するもの
を調製した。
【０２４８】 例２４：５０ｍｇ用量直接放出錠剤 ５０ｍｇ用量直接放出錠剤（錠剤直径９／３２”）、以下の組成を有するもの
を調製した。
【０２４９】 例２５： １００ｍｇ用量直接放出錠剤 １００ｍｇ用量直接放出錠剤（錠剤直径１２／３２”）、以下の組成を有する
ものを調製した。
【０２５０】 例２６： １０ｍｇ用量直接放出カプセル １０ｍｇ用量直接放出カプセル製剤、以下の組成を有するものを調製した。
【０２５１】 例２７： ２５ｍｇ用量直接放出カプセル ２５ｍｇ用量直接放出カプセル製剤、以下の組成を有するものを調製した。
【０２５２】 例２８： ５０ｍｇ用量直接放出カプセル ５０ｍｇ用量直接放出カプセル製剤、以下の組成を有するものを調製した。
【０２５３】 例２９： １００ｍｇ用量直接放出カプセル １００ｍｇ用量直接放出カプセル製剤、以下の組成を有するものを調製した。
【０２５４】 例３０： ２００ｍｇ用量直接放出カプセル ２００ｍｇ用量直接放出カプセル製剤、以下の組成を有するものを調製した。
【０２５５】 生物学的評価Ｉ ＡＣＥ阻害薬、エプレレノン、およびフロセミドの併用療法を以下の臨床試験
に記載したヒトにおいて評価した。
【０２５６】 材料と方法 試験計画 これは、プラセボと比較した４つの異なる１日量のエプレレノンを評価する無
作為化、二重盲検、多施設、プラセボおよび活性薬対照並行群試験であった。１
日１回投与した２５ｍｇの用量のスピロノラクトンを活性対照とした。二重盲検
治療期間は１２週間であった。試験は図２３に図示されている。
【０２５７】 試験集団 登録被験者 合計で３２１人の被験者を二重盲検治療期間に無作為化した。このサンプルサ
イズは、尿中アルドステロンの７ｎｍｏｌ／日平均差を検出する両側５％有意性
レベルで９０％検定力を提供した。
【０２５８】 包含の基準 この試験の包含を認定するために、候補は以下の基準を満たした：
【０２５９】 １． 患者は年齢１８歳以上の男性または女性であった。女性患者は閉経後、
外科的に不妊、または有効なバリア型避妊薬を使用していた。
【０２６０】 ２． 患者は症候性心不全の以下の証拠のすべてを有した： １）試験薬物の
最初の投与前６か月以内の（心室造影、放射性核種スキャン、または心エコーに
基づく）４０％以下の駆出率；２）試験登録前６か月以内のＮＹＨＡ機能分類Ｉ
ＩＩまたはＩＶの既往；および３）試験登録時のＩＩ〜ＩＶのＮＹＨＡ機能分類
。
【０２６１】 ３． 患者は試験登録時に以下の療法を受けており、またそれを継続する：ａ
）試験薬物の最初の投与前２週間の間に用量を変化させなかったループ利尿薬；
およびｂ）試験薬物の最初の投与前１か月の間に用量を変化させなかったＡＣＥ
阻害薬。
【０２６２】 ４． 患者がジギタリス療法を受けた場合は、その療法は登録の少なくとも３
か月前に開始し、試験薬物の最初の投与前１か月の間の用量を変化させなかった
。
【０２６３】 ５． 患者の血清カリウムは５ｍＥｑ／Ｌ未満であった。
【０２６４】 ６． 患者の座位収縮期血圧は９０ｍｍＨｇ以上であった。
【０２６５】 ７． 患者は診断手順および試験薬物の最初の用量の投与前に書面によるイン
フォームドコンセントを提供した。
【０２６６】 除外の基準 候補は下記の基準のいずれか１つに合致した場合は試験から除外した。
【０２６７】 １． 避妊薬を使用せず、または経口もしくはデポー（ホルモン）避妊手段を
使用して出産可能な女性。
【０２６８】 ２． 患者は急性の重篤な疾患を有した（自動植え込み式電気除細動器／除細
動器を有する患者を含む）または原発性肝不全を有する。
【０２６９】 ３． 患者は心臓移植を行っており、または心臓移植手術を待っていた。
【０２７０】 ４． 患者は血行力学的に重要な弁膜症を有した。外科的に矯正された弁膜症
患者は資格があった。
【０２７１】 ５． 患者は、試験薬物の最初の投与前３か月以内に心筋梗塞を経験または冠
動脈形成術もしくはバイパス手術を受けていた。
【０２７２】 ６． 患者は不安定狭心症を有した。
【０２７３】 ７． 患者は座位でとられた収縮期血圧が１６０ｔｍｍＨｇを超え、または拡
張期血圧が９５ｔｍｍＨｇを超えた。
【０２７４】 ８． 患者は内因性腎疾患（１８０Ｆｍｏｌ／Ｌを超え、または２．０超える
血清クレアチニン濃度として規定される）を有した。
【０２７５】 ９． 患者は、２００ｔｍｇ／Ｌを超える空腹時血糖として規定されるコント
ロール不良の糖尿病、インスリン依存型糖尿病、または他のコントロール不良の
内分泌障害を有した。 １０． 患者はいずれかの型の活動性悪性腫瘍、または悪性腫瘍の既往歴を有
意した。（外科的に除去した基底細胞癌の既往歴のある患者は許容可能であった
。外科的に除去され、または治癒のために治療され、試験登録の少なくとも５年
間に再発の証拠を示さない患者も許容可能であった）。
【０２７６】 １１． 患者の肝酵素測定値（ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、ＧＴＴ）は、正常の上限
の１．５倍を超えた。
【０２７７】 １２． 患者は血液学または生化学の測定値における他の臨床的に有意な異常
を有した。
【０２７８】 １３． 患者はカリウムサプリメント、または抗不整脈療法（アミオダロンを
除く）を受けていた。薬剤はベースライン来診前の少なくとも５半減期、カリウ
ムサプリメントは少なくとも４８時間前に中止した。
【０２７９】 １４． 患者は試験薬物の最初の投与前１か月以内にカリウム節約型利尿薬が
投与されていた。
【０２８０】 １５． 患者は試験登録時点で定期的に以下のいずれかが投与されていた：
ａ）非ステロイド性抗炎症薬（３００ｍｇ／日を超えるアスピリンを含む）、ｂ
）ステロイド剤、ｃ）ドーパミン拮抗薬または拮抗薬、ｄ）ヘパリン、またはｅ
）インスリン。
【０２８１】 １６． 患者は試験薬物の最初の投与前３０日以内にいずれかの治験薬を受け
ていた、またはこの試験経過中に試験薬物以外の治験薬の投与が予定されている
。
【０２８２】 １７． 患者はエプレレノン、スピロノラクトン、または関連化合物に対する
既知の過敏性を有した。
【０２８３】 １８． 患者は以前にこの試験に許容されていた。
【０２８４】 無作為化の手順 患者を登録順に、試験開始前にサールで調製されたコンピュータ生成無作為化
スケジュールに従い、エプレレノン２５ｍｇ１日１回、２５ｍｇ１日２回、５０
ｍｇ１日１回、１００ｍｇ１日１回、２５ｍｇのスピロノラクトン１日１回また
はプラセボの１２週の投与様式を受けるように割り当てた。無作為化は全群で１
：１であった。患者にはベースライン来診時に試験番号を割り当てた。
【０２８５】 臨床的サプライの詳細 患者を登録順に、試験開始前にサールで調製されたコンピュータ生成無作為化
スケジュールに従い、エプレレノン２５ｍｇ１日１回、２５ｍｇ１日２回、５０
ｍｇ１日１回、１００ｍｇ１日１回、２５ｍｇのスピロノラクトン１日１回また
はプラセボの１２週の投与様式を受けるように割り当てた。無作為化は全群で１
：１であった。患者にはベースライン来診時に試験番号を割り当てた。
【０２８６】 臨床的供給の詳細 治験薬の供給はサールにより提供され以下で構成された： − すべて外見が同一の用量２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００
ｍｇのエプレレノンを含有するカプセル。 − エプレレノンと外見が同一のプラセボカプセル。 − 用量２５ｍｇのスピロノラクトンを含有する錠剤。 − スピロノラクトン錠剤と外見が同一のプラセボ錠剤。 新しい試験薬物は、ベースライン来診、２週、４週、および８週の来診に分配さ
れた。
【０２８７】 すべての投与期間について、患者には朝の起床時にビン１から１カプセルとビ
ン２から１錠を服用し、１２時間後の夜にビン３から１カプセルを服用するよう
に指示した。服用し損なった場合は、患者は翌日に倍の用量を服用することはな
かった。しかし、服用し損なった用量は、１日２回の用量間に８時間の間隔が置
かれた場合は、その日の終わり前に服用することができた。朝に１用量、夜に１
用量の２用量のみ１日に服用された。患者には試験薬物を毎日同じ時間に服用す
るように奨励した。
【０２８８】 試験プラン 治療前期間 スクリーニング来診 スクリーニング来診 書面によるインフォームドコンセントを試験関連手順の開始前に得た。 ・ 病歴を二重盲検治療の開始前２週間以内に取った。病歴には、ＣＨＦの症
候群を引き起こす潜在的な心疾患のベースライン確認を可能にし、治験に入る前
にＣＨＦの期間および臨床的経過を確認する特異的な質問が含まれた。 ・ この治療前期間に理学的検査も行った。 ・ 体重およびバイタルサインは座位心拍数およびカフによる血圧（血圧計）
を含んだ。 ・ 試験前６か月以内に完了した駆出率（ＥＦ）測定は許容された。ＥＦが６
か月以内に得られなかった場合は、４０％以下のＥＦを確認するために測定を行
った。 ・ ＮＹＨＡ機能分類を測定した。 ・ 血圧および心拍数や体温の測定完了後につねにＥＣＧ（１２リード）を行
った。
【０２８９】 包含／除外基準を検討し、これらを用いて各患者の潜在的な試験の適格性を判
定した。
【０２９０】 臨床検査 絶食時の臨床検査を行い（血液と尿）、以下を分析した： 血液学 百分率数によるＷＢＣ 血小板数 ＲＢＣ ヘマトクリット ヘモグロビン 生化学 ナトリウム 総ビリルビン／直接および間接 カリウム 尿酸 塩化物 糖 カルシウム アルカリホスファターゼ マグネシウム グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ） リン酸塩（無機） ＳＧＯＴ（ＡＳＴ） 尿素（ＢＵＮ） ＳＧＰＴ（ＡＬＴ） 生化学つづき クレアチニン ＬＤＨ 総タンパク クレアチンキナーゼ（ＣＫ） アルブミン 中性脂肪 尿分析 ｐＨ 糖 比重 ケトン タンパク 血液
【０２９１】 手順および所見 ＮＹＨＡ機能分類 患者の現在のＮＹＨＡ機能分類を試験全体にわたり選択された来診時に測定し
た。患者の機能分類の評価において以下を用いた； 分類Ｉ： 通常の身体活動では症状なし 分類ＩＩ： 安静時以外の通常の身体活動での症状 分類ＩＩＩ： 安静時以外の通常の身体活動以下での症状 分類ＩＶ： 安静時に存在する症状。
【０２９２】 ナトリウム貯留スコア スコアリングシステムを用いて各患者の現在のナトリウム貯留スコアを測定し
た。スコアリングシステムは表１５に示されている。
【０２９３】 評点のすべての合計は患者のナトリウム貯留スコアであった。可能なスコアの範
囲は−１ないし１１である。
【０２９４】 尿採取 ２４時間尿採取を０日の２日前、１２週および１６週の来診時に開始した。尿
量および採取期間を測定し、以下について検体を分析した： １． ナトリウム ２． カリウム ３． アルドステロン。 ２４時間ナトリウム排泄速度およびナトリウム／カリウム比を引き続き測定した
。
【０２９５】 血漿レニン、心房ナトリウム利尿ペプチド、および脳ナトリウム利尿ペプチド 血液検体を一晩絶食後の朝、ただし薬物を服用する前に採取した。患者を採取
前３０分間、仰臥位とした。検体を分析し、活性および総レニン、Ｎ末端ＡＮＰ
濃度およびＢＮＰ濃度を測定した。
【０２９６】 可能であれば、治療期間には、この試験で必要とされる薬物以外の薬物の使用
を回避した。以下の薬物を特に除外した： １． カリウム節約型利尿薬（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン） ２． 非ステロイド性抗炎症薬（３００ｍｇ／日を超えて摂取した長期のアス
ピリンを含む） １． カリウム節約型利尿薬（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン） ２． 非ステロイド性抗炎症薬（３００ｍｇ／日を超えて摂取した長期のアス
ピリンを含む） ３． ステロイド ４． ドーパミン作動薬または拮抗薬 ５． ヘパリン ６． インスリン カリウムサプリメントは参加時に除外したが、特に３．５ｍＥｑ／Ｌ未満の低カ
リウム血症の場合に、試験時の救出療法として担当医師の自由裁量で用いること
ができた。ジキタリス、硝酸塩、カルシウムおよびβ遮断薬は許容可能な併用薬
物であった。継続中のＡＣＥ阻害薬、ループ利尿薬、またはジキタリス療法の変
更は、必要みなされた場合に許可した。血圧の低下が薬物の調節を必要とした場
合は、試験薬物の投与を中断することなく、まず利尿薬の用量を減少させ、次に
ＡＣＥ阻害薬の用量を減少させることを勧めた。
【０２９７】 結果の評価 分析母集団 試験薬の少なくとも１用量を服用したすべての患者を包括解析コホートに含め
た。評価可能なコホートは、以下の基準のすべてを満たした無作為化患者で構成
された： １． 登録時に症候性心不全の証拠を示し、これは以下のように規定された： ａ．試験薬物の最初の投与前６か月以内の（心室造影、放射性核種スキャ
ン、または心エコーに基づく）＃４０％以下の駆出率 ｂ．試験薬物の最初の投与前６か月以内のＮＹＨＡ機能分類ＩＩＩまたは
ＩＶ、および ｃ．試験登録時のＮＹＨＡ機能分類ＩＩ〜ＩＶ。 ２． 継続してＡＣＥ阻害薬およびループ利尿薬が投与され、その用量は試験
薬物の最初の投与前１か月に変更されなかった。 試験参加時にジキタリス療法を行っていた場合は、その療法は少なくとも登録の
少なくとも３か月前に開始されている必要があり、用量は試験薬物の最初の投与
前の少なくとも１か月間は変更されない。 ３． 以下が認められなった： ａ．参加時の血行力学的に重要かつ矯正されていない弁膜症 ｂ．試験薬物の投与前３か月以内の心筋梗塞 ｃ．参加時の不安定性狭心症 ４． 治験時または試験薬物の最初の投与前１か月以内のいずれにおいてもカ
リウム節約型利尿剤が投与されなかった。 ５． 試験登録時または計画中の合間のいずれにおいても以下のいずれも投与
されなかった： ａ．非ステロイド性抗炎症薬の長期使用（３００ｍｇ／日を超えるアスピ
リンを含む）。長期は連続３日以上の使用と規定する。 ｂ．ステロイド剤 ｃ．ドーパミン拮抗薬または拮抗薬 ｄ．インスリン ｅ．ヘパリン ｆ．抗不整脈薬（アミオダロンを除く） ６． 試験薬物の最初の投与前１４日以内に試験前心臓評価を行った。 ７．計画中の合間に試験薬物の処方量の少なくとも８０％を服用した。
【０２９８】 有効性の評価 この試験の臨床的有効性の尺度は、ＮＹＨＡ機能分類およびベースラインと治
療１２週間後のナトリウム貯留スコアである。治療群はベースラインから１２週
までの各変数の改善、無変化、または悪化に関して比較される。ＮＹＨＡ機能分
類について、心臓状態の改善が少なくとも１機能クラスの減少と規定され、悪化
は少なくとも１機能クラスの増加と規定される。同様に、ナトリウム貯留スコア
の改善（悪化）は累積スコアの減少（増加）と規定される。各変数については、
センターで層別化されたコクラン・マンテル・ヘルツェル（ＣＭＨ）検定を用い
て治療群間の差を評価する。また、層別化ＣＭＨ検定を用いて各活性治療をプラ
セボと、各エプレレノン用量をスピロノラクトンと比較する。
【０２９９】 クルスカル・ウォリス検定を用いて、バイタルサイン（血圧、心拍数、および
体重）、尿中ナトリウム排泄速度、尿中Ｎａ／Ｋ比、２４時間尿中アルドステロ
ン、血漿ＡＮＰ、ＢＮＰ、血漿レニンおよび血清マグネシウムの各来診時のベー
スラインからの変化に関して治療群を比較した。用量反応はスペルマン順位相関
を用いて検定した。各活性治療をプラセボと比較し、各エプレレノン用量をスピ
ロノラクトンとウィルコクスン順位和検定を用いて比較した。
【０３００】 結果 採用 安定性ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ心不全の患者３２１人が採用された。
【０３０１】 患者背景 ベースライン時の患者の人口統計、バイタルサイン、および心臓状態を表２４
に示す。
【０３０２】 患者の平均年齢は６１歳であり、約８０％が男性であった。ベースライン時に
患者の約９７％がＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＩＩであった。ナトリウム貯留スコア
に関して、治療１２週間後にいずれの群にも統計的に有意な変化は認められなか
った。治療１２週間後にいずれの群にもＮＹＨＡクラスの有意な変化は認められ
なかった。
【０３０３】 患者療法 この試験の患者により服用された併用薬物を図２５に示す。患者の７５パーセ
ントがカプトプリル、エナラプリルまたはリシノプリルを服用した。残りの２５
％はさまざまな他のＡＣＥ阻害薬のうち１つを服用した。８５パーセントがルー
プ利尿薬フラセミドを服用した。５５パーセントがジキタリスを服用した。
【０３０４】 バイタルサインの変化 ベースラインおよび１２週来診時の尿中アルドステロンを測定した。尿中アル
ドステロン分泌はすべての治療群においてベースラインから中等度の増加を示し
たが、統計的有意性に達することはなかった（ｐ＞０．０５）。５０および１０
０ｍｇのエプレレノン用量で大きな増加が確認された。
【０３０５】 血漿レニン活性（図２８を参照） 血漿レニン活性（ＰＲＡ）はエプレレノンおよびスピロノラクトン療法により
有意に上昇した。ＰＲＡの増大はアルドステロン分泌の増大と相関し、薬物治療
に応答してレニンアンジオテンシン、アルドステロン系の活性を示した。
【０３０６】 Ｎ末端心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）および脳ナトリウム利尿ペプチド
（ＢＮＰ）（図２９と３０を参照） 治療１２週間後にすべての群がＡＮＰ濃度の有意でない減少を示した。
【０３０７】 ＢＮＰの減少は、２５ｍｇおよび１００ｍｇでのエプレレノンできわめて有意
であった（図２９を参照）。ベースラインＢＮＰ濃度が高い患者でも減少は大き
かった（図３０を参照）。ＡＮＰとＢＮＰは、心不全において調節されない対抗
制御ホルモンであり、他のホルモンにより誘発される血管収縮や体液貯留を妨げ
る。ＡＮＰおよびＢＮＰの血中濃度は心不全を予測する。心室で合成されるＢＮ
Ｐは、左心室駆出率の減少を予測する点でＡＮＰよりも感受性であり、心不全の
尺度となる。エプレレノン治療群で確認されたＢＮＰ濃度の有意な減少は、ＡＣ
Ｅ阻害薬とループ利尿薬と共に投与された２５ｍｇ／日でのエプレレノンが心不
全患者における有意な利益を提供することを示す。
【０３０８】 男性において、エプレレノン治療群に比べ、スピロノラクトン治療群ではテス
トステロン濃度の有意な上昇が認められた。この結果はテストステロン受容体へ
のスピロノラクトンの付加的結合を表し、これにより前立腺減少、性欲の喪失お
よび女性化乳房など望ましくない副作用が生じることがある。エプレレノン治療
で確認されたテストステロン濃度に対する効果の欠如は、エプレレノンがテスト
ステロンの受容体への結合を妨げることはなく、エプレレノンが関連した望まし
くない副作用を引き起こすものでもないことを示す。 血清カリウム 治療１２週間後にいずれの群にも血清カリウム濃度の有意差は認められなかっ
た。
【０３０９】 本願の各々の実施例で用いられたラクトース一水和物は、フォアモストファー
ムズ社、バラブー、ウィスコンシン州から市販されている。微結晶性セルロース
のアビセル銘柄とクロスカルメロースナトリウムのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ銘柄が本
願の各々の実施例で用いられた。両方の化合物はＦＭＣコーポレーション、シカ
ゴ、イリノイ州から市販されている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフ
ァルマコート６０３銘柄が本願の各々の実施例で用いられた。この化合物は信越
化学工業から市販されている。本願の各々の実施例で用いられた硫酸ラウリルナ
トリウムはヘンケル社、シンシナティー、オハイオ州から市販されている。本願
の各々の実施例で用いられるタルクは、キプロスフーティミネラル社、キングマ
ウンテン、ノースカロライナ州、またはルゼナックアメリカ社、エングルウッド
、コロラド州から市販されている。本願の各々の実施例で用いられるステアリン
酸マグネシウムは、マリンクロット社、セントルイス、ミズーリ州から市販され
ている。本願の実施例に開示された被覆錠剤を調製するために用いられる ＯｐａｄｒｙホワイトＹＳ−１−１８０２７Ａは、コーティング物を被覆する用
意がさえており、コロルコン、ウェストポイント、ペンシルベニア州から市販さ
れている。
【０３１０】 本発明は特定の実施形態に関して記載されているが、これらの実施形態の詳細
は限定として解釈されるべきではない。 生物学的評価ＩＩ 試験計画と手順 この多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、２腕、並行群試験は、１，
０１２例の死亡が生じるまで継続され、これは平均約２．５年追跡される約６，
２００人の無作為化患者を必要と推定される。
【０３１１】 適格な患者は、緊急治療室評価後およびＨＦによるＡＭＩの推定的な診断後い
つでも包含について確認することができる。この試験に適格な患者は、（ＡＩＲ
Ｅ試験担当医の代表としてホール・ＡＳ、ウィンター・Ｃ、ボーグル・ＳＭ、マ
ッキントッシュ・ＡＦ、マレー・ＧＤ、バル ・ＳＧによる。急性梗塞ラミプリル有効性（ＡＩＲＥ）試験： 原理、計画、組
織、および結果の既述。Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９
９１；１８（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１０５−Ｓ１０９）、有する必要がある： ・ 以下により記録されたＡＭＩ（指標イベント）： − 異常な心酵素（正常上限［ＵＬＮ］の２倍を超えるクレアチニンホスホキナ
ーゼ［ＣＰＫ］および／または総ＣＰＫの１０％を超えるＣＰＫ−ＭＢ［ＣＰＫ
ＭＢイソ酵素帯］；および − ＭＩの診断となる心電図（ＥＣＧ）の進展（すなわち、病理学的Ｑ波の存在
有り無しでのＡＭＩと矛盾しないＳＴ部分およびＴ波の進行性変化） ・ 指標ＡＭＩの後および無作為化の前に測定された心エコー、放射性核種血管
造影、またはＬＶ血管造影による４０％以上のＬＶ駆出率により記録されたＬＶ
機能不全。 ・ 以下の少なくとも１つにより記録されたＨＦ： − 肺浮腫（重篤な慢性肺疾患の非存在下に肺野上方の少なくとも３分の１に延
びる両側の咳後湿性ラ音）；または − 間質性または肺胞性浮腫を有する肺静脈うっ血を示す胸部Ｘ線；または − 持続的な頻脈（１分当り１００拍を超える）を有する第３心音（Ｓ３）の聴
診の所見
【０３１２】 患者は、ＡＣＥ−１、利尿薬、硝酸塩、およびβ遮断薬を含む標準療法を受け
、抗凝固薬や抗血小板薬が投与されており、また血栓溶解薬または緊急血管造影
を受けていてもよい。
【０３１３】 適格な患者は、緊急治療室評価後およびＨＦによるＡＭＩの推定的な診断後い
つでも包含について確認することができる。試験に適性である患者は、その臨床
状態が安定している場合、例えば、昇圧剤または筋収縮薬、大動脈バルーンパン
ピング（ＩＡＢＰ）、低血圧症（ＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇ）、または急性冠動脈形
成術につながる可能性のある再発性胸痛がない場合は、ＡＭＩ後３日（＞４８時
間）と１０日に無作為化される。無作為化は退院前に行われることが好ましい。
【０３１４】 患者は、エプレレノンを２５ｍｇＱＤ（１日１回）またはプラセボを投与され
るように無作為化される。４週時点で、血清カリウムが５．０ｍＥｑ／Ｌ未満の
場合は、試験薬の用量を５０ｍｇＱＤ（２錠）に増大する。試験中の任意の時点
で、血清カリウムが５．５ｍＥｑ／Ｌを超えるが６．０ｍＥｑ／Ｌを下回る場合
は、試験薬の用量を次の低い用量レベルに減少させる、すなわち、５０ｍｇＱＤ
から２５ｍｇＱＤ（１錠）へ、２５ｍｇＱＤから２５ｍｇＱＯＤ（１日おき）、
または２５ｍｇＱＯＤから一時的に差し控える（詳細な投与指示について「試験
薬投与」を参照）。試験中の任意の時点で血清カリウムが６．０ｍＥｑ／Ｌ以上
の場合は、試験薬物は一時的に差し控えるべきであり、血清カリウム濃度が５．
５ｍＥｑ／Ｌ未満になれば、２５ｍｇＱＯＤで再開し、「試験薬投与」、表１６
に示されたシェーマに従い増量することができる。試験中の任意の時点で、血清
カリウムが持続的に６．０ｍＥｑ／Ｌ以上の場合は、試験薬物は永久に中止され
ることになる。カリウム濃度は、カリウムの増大が偽と考えられる場合は反復し
うる（すなわち、溶血またはカリウムサプリメントの最近の投与のため）。患者
が試験薬物の不耐性となった場合は、試験薬物の用量調節前に併用薬物の用量変
更を考慮するべきである。血清カリウムは、治療開始後４８時間、１、４および
５週の時点、他の予定されたすべての来診時、および用量変更後１週間以内に測
定する。投与量の調節は、「試験薬投与」に記載されているように、最近のカリ
ウム濃度に基づき行われる。
【０３１５】 試験来診は、スクリーニング時、ベースライン（無作為化）時、１および４週
、３か月、およびその後、試験が終了するまで３か月ごとに行われる。スクリー
ニング時には、病歴、心酵素、キリップクラス、再灌流までの時間（適用できれ
ば）、ＡＭＩおよびＨＦの記録、ＬＶＥＦの測定、および出産可能な女性の血清
妊娠検査が行われる。理学的検査はスクリーニング時および最終来診（試験薬の
休止）時に行われる。安全性のための血液学と生化学評価および尿分析をスクリ
ーニング時、４週、３および６か月、およびその後、試験が終了するまで６か月
ごとに行う。スクリーニング時にＤＮＡ分析のための追加の血液サンプルを採取
する。バイタルサイン（座位心拍数および血圧）、ニューヨーク心臓協会（ＮＹ
ＨＡ）機能クラス、有害事象、および選択された併用薬物をすべての来診時に記
録する。生活の質（ＱＯＬ）の評価を、スクリーニング時、４週、３、６、およ
び１２、および最終来診時に行う。すべての無作為化患者は、試験が終了するま
で３か月ごとにすべての試験エンドポイントについて追跡される。
【０３１６】 １．併用療法には以下を含めることができる： ＡＣＥ、±利尿薬、±β遮断薬
、±アスピリン、±他の有効なＡＭＩ後療法。 ２．現在の用量が忍容され、血清カリウムが５．０ｍＥｑ／未満である場合は用
量を増大させる。 ３．血清カリウムは４８時間、１週、５週および試験薬物の用量を変更した後１
週間以内に測定しなければならない。投与量の調節は最近のカリウム濃度に基づ
き行う。試験中の任意の時点で、血清カリウムが５．５ｍＥｑ／Ｌを超えるが６
．０ｍＥｑ／Ｌを下回る場合は、試験薬の用量を次の低い用量レベルに減少させ
る。試験中の任意の時点で血清カリウムが６．０ｍＥｑ／Ｌ以上の場合は、試験
薬物は一時的に差し控える。試験薬物を一時的に差し控える場合は、血清カリウ
ムが５．５ｍＥｑ／Ｌ未満となり、表１６に指示されたように滴定されれば、１
錠ＱＯＤで再開することができる。試験中の任意の時点で、血清カリウムが持続
的に６．０ｍＥｑ／Ｌ以上の場合は、試験薬物を氷久に中止する。
【０３１７】 投与開始後４８時間での血清カリウムの測定
【０３１８】 試験集団 患者登録 十分な数の患者を登録し、確実に試験の経過中に合計で１，０１２例の死亡が
生じるようにする。
【０３１９】 包含基準 １．患者は以下により記録されたＡＭＩを有していた： ａ．ＭＩの診断となる心電図の進展（すなわち、病理学的Ｑ波の存在有り無しで
のＡＭＩと矛盾しないＳＴ部分およびＴ波の進行性変化）
【０３２０】 ２．患者は指標ＡＭＩの後および無作為化の前に測定された心エコー、放射性核
種血管造影、またはＬＶ血管造影による４０％以上のＬＶ駆出率により記録され
たＬＶ機能不全を有する。
【０３２１】 ３．患者は以下の少なくとも１つにより記録されたＨＦの臨床的所見を有する： ａ．肺浮腫（重篤な慢性肺疾患の非存在下に肺野上方の少なくとも３分の１に延
びる両側の咳後湿性ラ音）；または ｂ．間質性または肺胞性浮腫を有する肺静脈うっ血を示す胸部Ｘ線；または ｃ．持続的な頻脈（１分当り１００拍を超える）を有する第３心音（Ｓ３）の聴
診の所見。 ＡＭＩ後のＨＦの臨床的所見は一時的であり、無作為化前の指標ＡＭＩの発症か
らつねに生じる。ＨＦの所見は無作為化の時点で必ずしも存在する必要はない。
【０３２２】 ４．ＡＭＩ後３日（＞４８時間）ないし１０日の無作為化の時点での安定した臨
床状態。安定した臨床状態は、ＩＡＢＰの使用、低血圧症（ＳＢＰ＜９０ｍｍＨ
ｇ）、および急性冠動脈形成術につながる可能性のある再発性胸痛を除外する。
【０３２３】 ５．患者は年齢２１歳以上の男性または妊娠していない女性である。
【０３２４】 ６．患者が女性の場合は、その患者は閉経後または出産の可能性がある場合は、
適切な避妊薬（ホルモン、例えば、経口避妊薬またはホルモン移植、もしくはバ
リア法、例えば、ペッサリー、ＩＵＤ等）を使用中であり、または外科的に不妊
であり、授乳中ではない。禁欲は避妊の許容可能な形態ではない。
【０３２５】 ７．患者が出産の可能性のある患者の場合は、二重盲検試験薬の最初の予定され
た投与前７２時間以内に血清妊娠検査が陰性であった。
【０３２６】 ８．患者は、治験担当医師の意見において、この試験に安全に参加することを妨
げる臨床的に重要な異常な臨床検査値を示していない。
【０３２７】 ９．患者は試験期間に喜んで参加することができる。
【０３２８】 １０．患者は、この試験のため、実施される検査または手順の前、または変更さ
れる投薬の前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【０３２９】除外基準 １． 初期の弁膜の、もしくは先天的病因による心不全のある患者。 ２． 臨床的不安定性（例えば心房細動以外の不整脈、心原性ショック、等）
を示す現在の徴候が認められる患者。 ３． 鋭敏な冠動脈造影を必要とするであろうと思われる心筋梗塞後の狭心症
がある患者。 ４． 急性心筋梗塞（ＡＭＩ）指標として冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を
計画している患者。 ５． 心臓除細動器（ＩＣＤ）が移植された患者。 ６． コントロール不可能な低血圧（収縮期血圧（ＳＢＰ）＜９０ｍｍＨｇ）
がある患者。 ７． カリウム保持性利尿薬もしくはスピロノラクトンの使用を希望している
患者。 ８． スクリーニング期間における患者の血清クレアチニン値＞２．５ｍｇ／
ｄＬである患者。 ９． スクリーニング期間における患者の血清カリウム値＞５．０ｍＥｑ／Ｌ
である患者。 １０． 心臓移植の予定がある患者。 １１． 治験責任医師の意見として、患者は治験への参加を妨げるアルコールも
しくは麻薬乱用の現在の徴候を認める患者。 １２． 治験責任医師の意見として、この治験に参加するにあたって、最大の利
益がある条件におかれていない患者。 １３． エプレレノンもしくはスピロノラクトンに対して過度の感受性があるこ
とを認識している患者。 １４． 治験責任医師の意見として、治験薬の吸収、薬物動態、もしくは排出を
妨げる可能性のある重篤な臓器障害があるか、あるいは消化器官の外科手術の既
往歴あるいは疾患の現病歴がある患者。 １５． 治験責任医師の意見として、この治験の要件を満たす患者の能力を制限
するような慢性精神病あるいは行動状況が認められる患者。 １６． 免疫抑制剤もしくは抗腫瘍薬治療を受けている患者を含めて、３年以内
に死に至るであろうと予想される病的共存状態である（例えば末期癌、エイズ、
等）患者。 １７． 治験薬の第１回目の投与前３０日以内に治験薬もしくは治験装置の適用
をうけていたか、あるいは何らかの治験薬もしくは装置の治験に積極的に参加し
ているか、あるいはこの治験の一クールの間にエプレレノン以外の治験薬の投与
をうける予定、もしくは治験装置による試験治療をうける予定がある患者。 １８． 以前に治験に参加したことのある患者。
【０３３０】ランダム化手順 患者をランダム化の基準に合致した順序で二重盲検試験治療部門のそれぞれ
の施設に割付ける。患者は治験の開始前にＳｅａｒｌｅで準備されたコンピュー
ターにより一般化されたランダム化割付表に従って、割付けられた試験治療を受
ける。
【０３３１】ランダム化コードの一般化 Ｓｅａｒｌｅ臨床データベース管理者はＳｅａｒｌｅの標準ランダム化プロ
グラムを用いて患者のランダム化割付表を一般化する。患者のランダム化割付表
とは別に、Ｓｅａｒｌｅの統計専門家は医薬品キットの識別番号に対応するラン
ダム化割付表を一般化する。ランダム化は医薬品包装業者および医薬品割付けの
ための対話式音声応答システム（ＩＶＲＳ）の施設に対して行なわれる。Ｓｅａ
ｒｌｅの統計専門家は患者の募集を開始した後ランダム化コードにはアクセスし
ない。Ｓｅａｒｌｅ臨床データベース管理者は患者ランダム化割付表および医薬
品識別割付表の両方を治験の間鍵のかかるファイル内に保管する。患者ランダム
化割付表の封印した複写を治験の開始前に米国食品・医薬品局（ＦＤＡ）に提出
する。ランダム化割付表はまたデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）の
ために統計解析をしている非盲検統計グループにとっても有用となる。Ｓｈｅａ
ｒｌｅ製薬において指名された個人は医薬品包装の目的だけのために医薬品キッ
ト識別ランダム化にアクセスする。他のＳｅａｒｌｅの職員は治験が終了するま
でランダム化割付表にはアクセスしない。
【０３３２】 全般に、どの治験施設の職員もランダム化コードにはアクセスしない。しか
しながら、それがもし非盲検の特定の患者に医学的に必要であるなら、封印され
た試験治療割付表をそれぞれの治験医薬品とともに提供する。
【０３３３】対話式音声ランダム化システム（ＩＶＲＳ） ２４時間ＩＶＲＳは患者、施設における治験薬の追跡明細表、および患者の
追跡募集と経過に対して患者番号および盲検治験薬を割付けるために用いる。
【０３３４】 施設の職員は個々の患者のランダム化を行なうためＩＶＲＳセンターに連絡
をする。治験責任医師はＩＶＲＳセンターに個々の患者の多様な識別名を提供し
選択／除外基準に合致していることを確認する。ＩＶＲＳセンターは上記の患者
ランダム化割付表に従って、患者を試験治療に割付ける。ＩＶＲＳシステムはそ
の後治験施設に有用なものから患者の試験治療割付けに適当な盲検医薬品識別番
号を選択する。
【０３３５】 ランダム化の後、治験医薬品が投与された時はいつでも施設はＩＶＲＳセン
ターに連絡することになっている。ＩＶＲＳセンターにはまた患者が試験治療か
ら脱落したかどうか、または非盲検試験を受けているかどうかを知らせるべきで
ある。さらに、ＩＶＲＳセンターに治験薬供給の受領を確認するために連絡をす
るべきである。
【０３３６】 ＩＶＲＳシステムおよび手順の補足的な詳細は別のＩＶＲＳ手引き書の中に
記載している。
【０３３７】緊急コード破壊 緊急の事象において、施設には治験盲検を破壊するよう要請するために連絡
用の電話番号を提供する。治験責任医師の意見によってコードの情報を求めると
いうような緊急事態がおこった場合、コードは破壊される可能性がある。このよ
うな場合、治験責任医師はコード破壊の前に治験依頼者に連絡を試みるべきであ
る。コード破壊の年月日および理由は、治療責任医師によってできる限り早くデ
ータ調整センターに適当な症例報告書に記載して提出しなければならない。追加
の情報については補遺３．０を参照すること。
【０３３８】 臨床的供給品の品目 Ｓｅａｒｌｅは次のようにエプレレノン２５ｍｇ錠および同等の外観のエプ
レレノン２５ｍｇのプラセボを供給する。
【０３３９】初期相の治験薬（０週から４週まで） 開始時（０日目）に投与された子供のあけられない４０錠入りのボトル
【０３４０】維持相の治験薬（４週目以降） 治験の残りの被験者に対して投与された子供のあけられない２００錠のボト
ル
【０３４１】 ２重盲検のエプレレノンもしくは同等の外観のプラセボ治験投薬は個々の試
験治療部門に対して適当なキット番号を記したラベルをあらかじめつけたボトル
に入れて供給する。投与の前に、全ての治験薬の制限されたアクセスのみ可能な
安全な場所にラベルをつけた保存状態で保存しなければならない。自宅において
は、患者は環境的な条件から医薬品を無事に保管しなければならない。治験を完
了、もしくは中止したとき全ての医薬品の使用済および未使用供給品はＳｅａｒ
ｌｅモニターもしくはＳｅａｒｌｅによって指名されたモニターによる指示によ
って返却するか廃棄しなければならない。
【０３４２】 臨床用供給品のラベリング この盲検治験のために２枚のラベルをコンピューターによって一般化する。
治験および患者の情報を記載した１枚のラベルは容器に接着する。他の１枚は割
付けられた治験治療の識別情報を記載した封印された袋に同じ情報を記載したも
ので破り捨てる部分である。この破り捨てるラベルは投与の時に取り除き、患者
の適当な症例報告書に接着し、治験責任医師の治験ファイルに保管する。
【０３４３】 医薬品が使用される国の言語で次のような投薬の指示がラベルに記載されて
いる。
【０３４４】初期相のボトル 「毎朝水といっしょに１錠を服用、そうでなければ主治医の指示通りに」
【０３４５】維持相のボトル 「毎朝水といっしょに２錠服用、そうでなければ主治医の指示通りに」
【０３４６】 ランダム化および盲検の保護に関する詳細な情報は３．３章および補遺３、３．
０章を参照すること。
【０３４７】 治験医薬品投与 患者は１日エプレレノン２５ｍｇもしくはプラセボ（１錠）を試験治療の最
初の４週間服用する。もし血清カリウムが５．０ｍＥｑ／Ｌ未満であるなら４週
間で治験薬の用量は１日５０ｍｇ（２錠）にまで増量する。もし血清カリウムが
４週目に５．０ｍＥｑ／Ｌ以上であるが５週目には５．０ｍＥｑ／Ｌであれば、
治験薬の用量は１日５０ｍｇ（２錠）まで増量する。このような場合、血清カリ
ウムは６週目にチェックすべきである。
【０３４８】 図１６は血清カリウム値に対する指示された用量変化を示している。血清カ
リウムは試験治療の開始後４８時間、１週および５週に測定する。またなんらか
の用量変更の後には１週間以内に測定する。もし治験の間に血清カリウムが５．
５ｍＥｑ／Ｌを超えるならば、治験薬の用量は次のような低い用量に減ずる。す
なわち１日５０ｍｇから２５ｍｇ、１日２５ｍｇから１日おきに２５ｍｇ、１日
おきに２５ｍｇから一時的に中止する。血清のカリウム値が５．５ｍＥｑ／Ｌ未
満であり図１０に示した図に従って増加するとき治験薬は１日おきに２５ｍｇで
再開始すべきである。もしカリウム増加が見かけ上のものであると考えられるな
らカリウム値は再びもとにもどる可能性がある。（すなわち溶血のためもしくは
最近カリウムサプリメントを服用したため）。
【０３４９】 もし患者が治験薬に耐えられなかったならば、治験薬の用量補正の前に随伴
する医薬品への変更が考慮されるべきである（たとえばカリウムサプリメント、
ＡＣＥ阻害剤等）。もし治験の間に血清カリウム値が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上であ
るなら治験薬は一時的に休止すべきである。もし血清カリウム値が持続的に６．
０ｍＥｑ／Ｌ以上であるならば、患者は治験薬を中止すべきである。もし上昇し
たカリウム値が６．０ｍＥｑ／Ｌ未満であるなら、カリウムサプリメントを中止
し、患者は治験薬服用を続けるべきである。もし治験薬を中止した場合、併用薬
を再検討しもし可能であれば臨床症例にしたがって用量を補正すべきである。
【０３５０】 もし持続的な上昇が認められる時は、医薬品を中止する。もし単回の上昇であれ
ば投与しないで保留する。
【０３５１】 治験計画 観察および手順のスケジュール
【０３５２】 スクリーニング期間 スクリーニング期間は急性心筋梗塞のあとおよびランダム化の前の期間とし
て定義されている。この章ではスクリーング期間に行なわなければならない手順
について述べている。
【０３５３】 この治験の目的のために文書で通知された内容は治験関連手順もしくは医薬
品の変更の前に個々の患者について得られたものでなければならない。
【０３５４】 選択／除外基準は再検討され個々の患者の治験に対する潜在的な適格性を確
認するために用いられる。
【０３５５】 急性心筋梗塞のあともし適当ならば再潅流の時間を記録する。
【０３５６】医療歴、理学的検査バイタルサイン、および心電図検査 医療歴 は原因になっている心臓疾患の識別のための個々の質問である。
【０３５７】理学的検査 は体重と身長の測定、肺のラ音が存在するか否か持続的な頻脈のある
奔馬律（Ｓ３）、および末梢浮腫の評価である。
【０３５８】バイタルサイン は座位心拍数の測定およびカフ（血圧計）による血圧の測定であ
る。
【０３５９】１２誘導の心電図検査 を実施する。
【０３６０】急性心筋梗塞、左室機能障害、および心不全の文書による記録 急性心筋梗塞指標の文書による記録は下記の項目である（ＡＩＲＥ治験責任
医師を代表してＨａｌｌＡＳ．Ｗｉｎｔｅｒ Ｃ，Ｂｏｇｌｅ ＳＭ，Ｍａｃｈ
ｉｎｔｏｓｈ ＡＦ，Ｍｕｒｒａｙ ＧＤ，Ｂａｌｌ ＳＧによる。急性心筋梗
塞のラミプリル効力（ＡＩＲＥ）治験：論理的根拠、治験計画、組織および結果
の定義。Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１；１８（Ｓ
ｕｐｐｌ ２）；Ｓ１０５−Ｓ１０９） １．心臓の酵素上昇 ・総ＣＰＫ＞正常値の最高の２倍 および／もしくは ・ＣＰＫ−心筋アイソザイム（ＭＢ）＞総ＣＰＫの１０％、および １．心筋梗塞の心電図による診断（すなわちＳＴ波の前進および病理学的Ｑ波の
存在がある場合もしくはない場合の心筋梗塞を併発したＴ波）
【０３６１】 左室機能障害は心エコー検査、ＲＩ血管造影、もしくは左室血管造影によっ
て急性心筋梗塞指数評価の後およびランダム化の前に確認しＬＶＥＦが４０％以
下であることを記録するべきである。
【０３６２】 心不全の文書による記録は次のうち少なくとも１つである（ＡＩＲＥ治験責
任医師を代表してＨａｌｌ ＡＳ．Ｗｉｎｔｅｒ Ｃ，Ｂｏｇｌｅ ＳＭ，Ｍａ
ｃｈｉｎｔｏｓｈ ＡＦ，Ｍｕｒｒａｙ ＧＤ，Ｂａｌｌ ＳＧ急性心筋梗塞の
ラミプリル効力（ＡＩＲＥ）治験：論理的根拠、治験計画、組織および結果の定
義。Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１；１８（Ｓｕｐ
ｐｌ ２）：Ｓ１０５−Ｓ１０９）。 １．肺浮腫（有意な慢性肺疾患のないときに肺野の少なくとも１／３に認められ
る咳のあとの両側クラックル） ２．間質性のもしくは肺胞の浮腫を伴った肺静脈うっ血を示している胸部Ｘ線、
もしくは ３．持続性の頻脈（脈拍１分間に１００を超える）を伴ったＩＩＩ音（Ｓ３）の
聴診の所見
【０３６３】 急性心筋梗塞後の心不全の臨床所見は一時的で、ランダム化の前に急性心筋梗塞
指標の開始からいつでもおこる可能性がある。
【０３６４】臨床検査 臨床的安全性臨床検査は次のパラメータについて実施される。もし可能なら
ば血液採取は朝に行なわれるべきである。
【０３６５】 血液学 血液像を含めた白血球数 血小板数（容認できない推定値） 赤血球数 ヘモグロビン ヘマトクリット
【０３６６】 生化学検査 ナトリウム グルコース カリウム アルカリホスファターゼ クロライド ガンマーグルタミールトランスフェラーゼ（γ−ＧＴ） カルシウム ＳＧＯＴ（ＡＳＴ） マグネシウム ＳＧＴＰ（ＡＬＴ） リン酸塩（無機性） ＬＤＨ ＢＵＮ（尿素） クレアチンホスフォキナーゼ（ＣＰＫ） クレアチニン ＣＰＫ−ＭＢ（スクリーミングのみ） 総タンパク 総コレステロール 総ビリルビン（直接および間接） ＬＤＬコレステロール アルブミン ＨＤＬコレステロール 尿酸 トリグリセライド
【０３６７】 出産可能な女性に対する血清妊娠試験
【０３６８】 尿検査 ｐＨ タンパク 比重 グルコース ケトン体 血液
【０３６９】 治験責任医師はすべての臨床検査の結果および初期の個々の臨床検査報告書
を再検討する。臨床的な介入が必要もしくは治験責任医師が臨床的に有意である
と考える試験治療前のいかなる異常値についても患者を治験参加から除外する。
すべての臨床検査は指名された中央検査室もしくは適当な地方の検査室で実施さ
れる。中央検査室を利用した施設のために検体の収集および輸送のための指示お
よび材料は中央検査室によって個々の治験施設に供給される。
【０３７０】 （ｋｉｌｌｉｐ分類クラス） 患者の現在のｋｉｌｌｉｐ分類クラス（Ｋｉｌｌｉｐ Ｔ ａｎｄ Ｋｉｍｂ
ａｌｌ ＪＴ．「冠疾患集中治療室における心筋梗塞の治療。患者２５０名にお
ける２年間の経験」Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ１９６７；２０：４５７−４６７
）は、以下のように決定される。
【０３７１】 クラスＩ： ラ音及び第３音の欠如 クラスＩＩ： ラ音が各肺野の５０％以下または第３音の存在 クラスＩＩＩ： ラ音が各肺野の５０％以上 クラスＩＶ： 心原性ショック（重篤な心疾患（通常はＡＭＩ）に続発する心拍
出量の低下に起因する）
【０３７２】 （ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の機能分類） 患者の現在のＮＹＨＡ機能分類（Ｓｉｌｂｅｒ ＥＮ，Ｋａｔｚ ＬＮ．「医
師と心疾患患者」Ｃｈａｐｔｅｒ １２，Ｐ．２３４ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｄｉ
ｓｅａｓｅ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，１９７５）は、以下のように決定される。
【０３７３】 クラスＩ： 通常の身体活動で症状がない クラスＩＩ： 通常の身体活動で症状が出るが、安静時には症状がない クラスＩＩＩ： 通常以下の身体活動で症状が出るが、安静時には症状がない クラスＩＶ： 安静時にも症状がある
【０３７４】 （生活の質の評価） 米国、英国、スペイン、カナダ、ブラジル、ドイツ、ベルギー、フランス、オ
ランダ、アルゼンチンで試験に登録した患者は、スクリーニング期間から試験薬
の初回投薬前まで、以下のＱＯＬ評価を満たすものとする。
【０３７５】 １．Ｔｈｅ Ｋａｎｓｕｓ Ｃｉｔｙ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ Ｑ
ｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＫＣＣＱ）： この心不全患者用の疾病特異的質問
表は、評価精度を確保するため広範な試験と確認が行われた。この質問表は心不
全症候群により強い影響を受ける健康状態全域を数量化するものである。２３項
目のＫＣＣＱは、特に、症状（頻度、重篤度、経時的変化）、機能（身体的およ
び社会的）、生活の質を数量化する。疾病特異的な方法は、一般的な健康状態測
定法よりも臨床的変化をより鋭敏に反映することが繰り返し実証されてきたが、
ＫＣＣＱは、エプレレノンが患者の健康状態に及ぼす影響に対し確実な評価を提
供するはずである（Ｇｕｙａｔｔ ＧＨ，Ｆｅｅｎｙ ＤＨ，Ｐａｔｒｉｃｋ
ＤＬ．「健康に関連する生活の質の測定」Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９
９３；１１８：６２２−６２９；Ｓｐｅｒｔｕｓ ＪＡ，Ｗｉｎｄｅｒ ＪＡ，
Ｄｅｗｈｕｒｓｔ ＴＡ，Ｄｅｙｏ ＲＡ，Ｆｉｈｎ ＳＤ．「冠動脈疾患患者
における生活の質のモニタリング」Ａｍ Ｊ Ｃａｒｉｄｏｌ １９９４；７４
：１２４０−１２４４）。
【０３７６】 ２． Ｔｈｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−１２ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ
（ＳＦ−１２）： ＳＦ−１２は身体的および精神的健康の全体的なサマリースコアの算出が可能
な一般的な１２項目の質問表である（Ｗａｒｅ Ｊ Ｊｒ．，Ｋｏｓｈｉｎｋｓ
ｉ Ｍ，Ｋｅｌｌｅｒ ＳＤ．「１２項目ショートフォームによる健康調査：尺
度の構成と信頼性および妥当性の予備試験」Ｍｅｄ Ｃａｒｅ １９９６；３４
：２２０−２３３；Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ Ｃ，Ｌａｙｔｅ Ｒ，Ｊｅｎｋｉｎｓ
ｏｎ Ｄ，ｅｔ ａｌ．「ショートフォームによる健康調査：ＳＦ−１２はＳＦ
−３６縦断研究の結果を複製できるか？」Ｊ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｍ
ｅｄ １９９７；１９：１７９−１８６；Ｇａｎｄｅｋ Ｂ，Ｗａｒｅ ＪＥ，
Ａａｒｏｎｓｏｎ ＮＫ，ｅｔ ａｌ．「９ヶ国におけるＳＦ−１２健康調査の
項目選択およびスコアリングのクロス確認：ＩＱＯＬＡプロジェクトの結果」Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ａｓｓｅｓｓｍ
ｅｎｔ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １９９８；５１
：１１７１−１１７８）。ＫＣＣＱとは異なり心不全に特異的なものではなく、
同時に存在するその他の病的状態により呈する健康の限界を捕える。それにもか
かわらず、この質問表に対する母集団の平均的状態を得ることができ、これによ
り他の試験と比較した患者母集団の基準を定めることが可能である（異なる疾患
の治療に対する基準も含めて）。
【０３７７】 ３． ＥｕｒｏＱＯＬ健康評価尺度： ＥｕｒｏＱＯＬは５つの異なる一般的領域における機能を３レベルに数量化す
る（ＫｉｎｄＰ．「ＥｕｒｏＱＯＬ：健康に関連する生活の質の指標」Ｉｎ：Ｓ
ｐｉｌｋｅｒ Ｂ，ｅｄ．Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｎｄ ｐｈａｒ
ｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒａｉａｌｓ．２ｎ
ｄｅｄｉｔｉｏｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖ
ｅｎ；１９９６：１９１−２０１）。「感覚の指標」を含めると６つの質問から
なり、健康状態の幅を効果的に１つの数値（有用性）にまとめ上げて、本試験で
計画された経済評価に使用するにことができる （Ｔｏｒｒｅｎｃｅ ＧＷ．「経済評価のための健康状態測定ユーティリティ」
Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｃｏｎ １９８６；５：１−３０）。
【０３７８】 ４． Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＭＯＳ−Ｄ）： ＭＯＳ−Ｄは、医療の結果に関する国内試験で患者母集団における抑うつ障害
スクリーニングの方策として使用するために開発された（Ｂｕｒｎｈａｍ ＭＡ
，Ｗｅｌｌｓ ＫＢ，Ｌｅａｋｅ Ｂ，Ｌａｎｄｓｖｅｒｋ Ｊ．「抑うつ障害
を検出するための簡潔なスクリーニング用具の開発」Ｍｅｄ Ｃａｒｅ １９８
８；２６：７７５−７８９）。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ Ｓ
ｃｈｅｄｕｌｅ（ＤＩＳ）およびＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＣＥＳ−Ｄ
）から組み込まれた８項目からなり、心不全の患者ではうつ病の混乱因子となる
可能性があるうつ病の身体的指標を使用しない。ＭＯＤ−Ｄは感受性に優れ（９
３％（９５％ＣＩ ８６〜９７）、特異性も良好である（７２％（９５％ＣＩ
６８〜７６）。ＭＯＳ−Ｄは、ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅにより大きな利益を得る（
死亡率および健康状態の結果の両方において）ベースラインでの予測因子を確定
するという第２および第３の目的に対して行われるベースラインにおける臨床的
関連性のある亜集団の識別（すなわち、抑うつ患者ｖｓ．非抑うつ患者）、およ
び本試験のもう１つの第２の目的であるｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅによる治療に対す
るうつ病の反応性評価に使用される。
【０３７９】 ５． Ｂｒｉｅｆ ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ａｎｘｉｅｔｙ
（ＢＳＩ−Ａ）： ＢＳＩ−Ａは、Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ ９０−Ｒｅｖｉｓｅｄ
の代わりとなり、より簡便化されたものである。不安を測定する６項目で構成さ
れている（Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ ＬＲ，Ｍｅｌｉｓａｒａｔｏｓ Ｎ．「簡潔な
症状項目表：予備報告」Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ １９８３；１３：５９５−６
０５）。ＭＯＳ−Ｄと同様に、心血管疾患の患者における気分状態レベルを過大
評価する別性、予測的妥当性が十分に確立されている。不安と心血管疾患との関
連に関する新しい文献で示されているように、ベースライン時の不安は健康状態
および死亡率の結果に対するｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ療法の特異的作用の評価（本
試験の第２および第３の目的）に使用される。ＢＳＩ−Ａはその簡便性および優
れた心理測定的特性により、この研究の新分野を切り開く極めて優れた方法とな
っている。
【０３８０】 （ＤＮＡ分析用血液サンプル） ＤＮＡ分析用血液サンプル３０ｍＬを入手する。このサンプルのうち２０ｍＬ
はＥＤＴＡを含む試験管に入れ、１０ｍＬはクエン酸ナトリウムを含む試験管に
入れる。試験管はクーリエが集配に来るまで４°Ｃに保ち、直ちにクーリエで指
定の検査室に輸送する。
【０３８１】 患者の試験への組み入れ スクリーニング後、適格な患者に順番に試験番号を付与する。さらに患者を名
字、ミドルネームおよび名前の頭文字で識別する。ミドルネームの頭文字がない
場合はダッシュを用いる。
【０３８２】 （投与期間） 併用薬 本試験の期間中は、カリウム保持性利尿薬およびスピロノラクトンの使用を禁
止する。本試験では、それ以外の併用薬に関する制限はない。治験責任医師の見
解で必要な場合には、いかなる薬剤でも使用を認める。患者は、事前に治験責任
医師の承認を得ることなくその他の薬剤を追加使用することを避ける（大衆薬〔
ＯＴＣ〕を含む）。
【０３８３】 併用薬はすべて開始日および中止日、使用理由を適切なＣＲＦに記録する。選
択された併用薬（ＡＣＥ阻害薬、ＡＩＩ拮抗薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、血小板
び開始日、中止日を適切なＣＲＦに記録する。これら選択された併用薬の変更は
すべて適切なＣＲＦに記録する。
【０３８４】 初回来院時ベースラインおよび無作為化（０日目） 無作為化はＡＭＩ発症（最初の症状発現）後３日（＞４８時間）から１０日の
間で、できれば退院前に行うのが望ましい。
【０３８５】 患者の投与期間の適格性を初回来院時（０日目）に評価する。初回来院時の評
価には以下を含む： １． 座位心拍数および座位カフ血圧 ２． ＮＹＨＡ機能分類の確認 ３． 併用薬の記録 ４． 組み入れ／除外基準の確認
【０３８６】 各適格患者に、順番どおり次の４桁の患者番号を割り当て、本試験の開始前に
Ｓｅａｒｌｅで準備したコンピュータによる無作為化スケジュールでその番号に
割り当てられた治療を行う。
【０３８７】 患者に二重盲検で４週間、試験薬を投与するが、毎朝１錠を水と一緒に服用す
るか、あるいは治験責任医師により指示された別の方法で服用するよう指導する
。
【０３８８】 臨床検査による安全性評価（無作為化後４８時間） 投与開始後４８時間目に血清カリウム濃度を測定する。可能であれば、この測
定に用いる血液は午前中に採取する。
【０３８９】 試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌを超え６
．０ｍＥｑ／Ｌ未満になった場合、試験薬の用量を次に低い用量に減量し、例え
ば１日２５ｍｇの場合は隔日で２５ｍｇに、隔日２５ｍｇの場合は一時中止とす
る。各用量調整後１週間以内に血清カリウム濃度を測定する。用量の調整は最新
の血清カリウム濃度を基に行う。試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃
度が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上になった場合、試験薬の投与を一時中止する。試験薬
の投与を一時中止した場合、血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌ未満になった
時点で、隔日１錠で投与を再開し、表１６の「試験薬の投与」で指示されている
とおりに滴定する。投薬指示の詳細および試験薬の再開指示については「試験薬
の投与」を参照のこと。試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が持続
的に６．０ｍＥｑ／Ｌ以上となった場合、試験薬の投与を完全に中止する。
【０３９０】 ２回目来院（無作為化後１週間±３日） 投与１週間後に以下を実施する： １． 座位心拍数および座位カフ血圧。 ２． 血清カリウム濃度測定用採血。可能な場合には、午前中に採血する。 ３． ＮＹＨＡ機能分類の確認およびエンドポイントの評価。 ４． 選択された薬剤に対する新規併用薬および用量変更の記録。有害事象の記
録。 ５． 元に戻った投薬の計数および服薬遵守の記録。
【０３９１】 試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌを超え６
．０ｍＥｑ／Ｌ未満になった場合、試験薬の用量を次に低い用量に減量し、例え
ば１日５０ｍｇ（２錠）の場合は２５ｍｇ（１錠）に、１日２５ｍｇの場合は隔
日２５ｍｇに、隔日２５ｍｇの場合は一時中止とする。各用量調整後１週間以内
に血清カリウム濃度を測定する。用量の調整は最新の血清カリウム濃度を基に行
う。試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上に
なった場合、試験薬の投与を一時中止する。試験薬の投与を一時中止した場合、
血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌ未満になった時点で、隔日１錠で投与を再
開し、表１６の「試験薬の投与」で指示されているとおりに滴定する。投薬指示
の詳細および試験薬の再開指示については「試験薬の投与」を参照のこと。試験
期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が持続的に６．０ｍＥｑ／Ｌ以上と
なった場合、試験薬の投与を完全に中止する。
【０３９２】 ３回目来院（無作為化後４週間±３日） 投与４週間後に以下を実施する： １． 座位心拍数および座位カフ血圧。 ２． カリウムを含む臨床的安全性臨床検査のための血液採取。 ３． 臨床的安全性のための尿検査用尿採取。 ４． ＮＹＨＡ機能分類の確認。 ５． エンドポイントの評価。 ６． ＱＯＬ評価。 ７． 選択された薬剤に対する新規併用薬および用量変更の記録。 ８． 有害事象の記録。 ９． 元に戻った投薬の計数および服薬遵守の記録 １０． 投薬日記カードによる３ヶ月分の試験薬の調剤
【０３９３】 この来院では、患者に１日２５ｍｇのｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅまたはプラセボを
継続するよう指示する。この回の来院で測定した血清カリウム濃度が５．０ｍＥ
ｑ／Ｌ未満の場合は、患者と面接して１日２錠に増量するよう指示する。血清カ
リウム濃度が４週間目は５．０ｍＥｑ／Ｌ以上であったが５週間目には５．０ｍ
Ｅｑ／Ｌ未満になった場合、試験薬の用量を１日５０ｍｇ（２錠）に増量する。
この場合、６週間目に血清カリウム濃度を調べる。試験期間中のいずれかの時点
で血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌを超え６．０ｍＥｑ／Ｌ未満になった場
合、試験薬の用量を次に低い用量に減量し、例えば１日５０ｍｇ（２錠）の場合
は２５ｍｇ（１錠）に、１日２５ｍｇの場合は隔日２５ｍｇに、隔日２５ｍｇの
場合は一時中止とする。各用量調整後１週間以内に血清カリウム濃度を測定する
。用量の調整は最新の血清カリウム濃度を基に行う。試験期間中のいずれかの時
点で血清カリウム濃度が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上になった場合、試験薬の投与を一
時中止する。試験薬の投与を一時中止した場合、血清カリウム濃度が５．５ｍＥ
ｑ／Ｌ未満になった時点で、隔日１錠で投与を再開し、表１６の「試験薬の投与
」で指示されているとおりに滴定する。投薬指示の詳細および試験薬の再開指示
については「試験薬の投与」を参照のこと。試験期間中のいずれかの時点で血清
カリウム濃度が持続的に６．０ｍＥｑ／Ｌ以上となった場合、試験薬の投与を完
全に中止する。
【０３９４】 臨床検査による安全性評価（無作為化後５週間目） ５週間目に全患者の血清カリウム濃度を測定する。４週間目で用量を増加しな
かった患者に対しては、血清カリウム濃度が５．０ｍＥｑ／Ｌ未満の場合、１日
２錠に増量する。この来院で用量を増量した場合、１週間以内に血清カリウム濃
度を測定する。可能であれば、この測定に用いる血液は午前中に採取する。
【０３９５】 試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌを超え６
．０ｍＥｑ／Ｌ未満になった場合、試験薬の用量を次に低い用量に減量し、例え
ば１日５０ｍｇ（２錠）の場合は２５ｍｇ（１錠）に、１日２５ｍｇの場合は隔
日２５ｍｇに、隔日２５ｍｇの場合は一時中止とする。各用量調整後１週間以内
に血清カリウム濃度を測定する。用量の調整は最新の血清カリウム濃度を基に行
う。試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上に
なった場合、試験薬の投与を一時中止する。試験薬の投与を一時中止した場合、
血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌ未満になった時点で、隔日１錠で投与を再
開し、表１６の「試験薬の投与」で指示されているとおりに滴定する。投薬指示
の詳細および試験薬の再開指示については「試験薬の投与」を参照のこと。試験
期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が持続的に６．０ｍＥｑ／Ｌ以上と
なった場合、試験薬の投与を完全に中止する。
【０３９６】 ４回目来院以後（無作為化後３ヶ月±１０日、およびその後３ヶ月ごと） 投与３ヶ月後およびその後３ヶ月ごとに以下を実施する： １． 座位心拍数および座位カフ血圧。 ２． カリウムを含む臨床的安全性臨床検査のための採血および臨床的安全性の
ための尿検査用尿採取を、３、６、１２、１８、２４ヶ月目およびその後６ヶ月
ごとに試験が終了するまで行う。血清カリウムのみを測定するための採血を、９
、１５、２１ヶ月目およびその後３ヶ月ごとに試験が終了するまで行う。 ３． ＮＹＨＡ機能分類の確認。 ４． エンドポイントの評価。 ５． ＱＯＬ評価を３、６、１２ヶ月目に行う。 ６． 選択された薬剤に対する新規併用薬および用量変更の記録。 ７． 有害事象の記録。 ８． 元に戻った投薬の計数および服薬遵守の記録 ９． 投薬日記カードによる３ヶ月分の試験薬の調剤
【０３９７】 試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌを超え６
．０ｍＥｑ／Ｌ未満になった場合、試験薬の用量を次に低い用量に減量し、例え
ば１日５０ｍｇ（２錠）の場合は２５ｍｇ（１錠）に、１日２５ｍｇの場合は隔
日２５ｍｇに、隔日２５ｍｇの場合は一時中止とする。各用量調整後１週間以内
に血清カリウム濃度を測定する。用量の調整は最新の血清カリウム濃度を基に行
う。試験期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上に
なった場合、試験薬の投与を一時中止する。試験薬の投与を一時中止した場合、
血清カリウム濃度が５．５ｍＥｑ／Ｌ未満になった時点で、隔日１錠で投与を再
開し、表１６の「試験薬の投与」で指示されているとおりに滴定する。投薬指示
の詳細および試験薬の再開指示については「試験薬の投与」を参照のこと。試験
期間中のいずれかの時点で血清カリウム濃度が持続的に６．０ｍＥｑ／Ｌ以上と
なった場合、試験薬の投与を完全に中止する。
【０３９８】 最終来院または試験薬の早期投与停止 最終来院時には以下を実施する： １． 座位心拍数および座位カフ血圧。 ２． 身体検査 ３． １２誘導心電図 ４． カリウムを含む臨床的安全性臨床検査のための血液採取。 ５． 臨床的安全性のための尿検査用尿採取。 ６． ＮＹＨＡ機能分類の確認。 ７． エンドポイントの評価。 ８． ＱＯＬ評価。 ９． 選択された薬剤に対する新規併用薬および用量変更の記録。 １０． 有害事象の記録。 １１． 元に戻った投薬の計数および服薬遵守の記録
【０３９９】 最終評価で認められた異常な所見はすべて十分に解決されるまで治験責任医師
が経過観察を行う。
【０４００】試験終了前における試験投薬の永久中断 当該試験が終了する前に、何らかの理由で患者が永久に試験投薬を中断する場
合、当該中断の理由を「試験投薬永久中断申告書」に記入しなければならない。
当該患者の試験投薬永久中断については、コーディネータ又は研究者がこれをＩ
ＲＶＫセンターにも登録しなければならない。当該患者は、第４．３．ｈ部「最
終訪問又は試験投薬の早期中断」記載の手続きを取り、適切なＣＲＦにこれを完
全記入しなければならない。当該患者に関する試験投薬中断前の全データは、こ
れをＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．社に通知し、当該患者に関しては，当該
試験終了まで３ヵ月毎に，電話でその経過を継続追跡し、エンドポイントの確認
を行うものとする。
【０４０１】 下記いずれかの理由により、患者は試験投薬を永久中断することができる。 １．試験投薬に耐えられなくなった場合； ２．当該患者が最低投与量（１錠ＱＯＤ）の投与を行っているときに、カリウム
の血清濃度が≧６．０ｍＥｑ／Ｌとなった場合； ３．妊娠した場合； ４．行政上の理由による場合； ５．当該研究者が当該患者にとってそれが最善であると考えた場合； ６．当該患者が投薬の中断を要求した場合；当該患者には、如何なる理由によっ
ても，投薬をいつでも中断できる権利がある。 ７．スピロノラクトン治療を行う場合。
【０４０２】 試験投薬を余りにも簡単に中断してしまうと、当該試験結果の解釈が後で困難
になることは誰でも容易に理解できる。従って、不必要な投薬中断はこれを避け
るべきである。患者に対して試験手順を明確に説明し、患者にインフォームドコ
ンセントの方式を理解させることは法律上の義務であるだけでなく、投薬を不必
要に中断してしまうことを防止するためにも非常に大切である。
【０４０３】 統計学的処理サンプルサイズの正当化 サンプルサイズ及び死亡率に関する仮定 ランダム化した患者の１，０１２人が死亡するまで、当該患者の追跡調査を続
行した。この人数は、プラセボ集団と比較して１８．５％の死亡率減少を検出す
る確度が９０％を越える人数である。１年目においてプラセボ集団の患者死亡率
は１５％以上であり、１８カ月間に渡り最高６，２００人の患者が参加している
場合、死亡者１，０１２人という目標値は、当該試験における最初の３０カ月（
参加期間１８カ月＋最後に参加した患者の１２カ月目迄の追跡調査期間）以内に
実現する数字である。
【０４０４】 この人数を達成するために必要な患者数及び追跡調査の必要継続期間を推定す
るために、３回の試験データについて検討を行った。これらの試験において、活
性治療を行った集団の１年後における死亡率は、１２％−２３％であった。ヨー
ロッパの５−６カ国で実施したＡＩＲＥ試験，及びデンマークで実施したＴＲＡ
ＣＥ試験において、活性（ＡＣＥ−Ｉ）治療を行った患者の１年目における死亡
率は、それぞれ１６％及び２３％であった〔急性梗塞に対するラミプリルの有効
性（ＡＩＲＥ）試験研究者：「ラミプリルが，臨床的心不全の徴候を示す急性心
筋梗塞患者の死亡率及び罹病率に及ぼす効果」：Ｌａｎｃｅｔ，３４２，８２１
−８２８，１９９３；Ｋφｂｅｒ Ｌ，Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ Ｃ，Ｃａ
ｒｌｓｅｎ Ｊ．Ｅ．，Ｂａｇｇｅｒ Ｈ．，Ｅｌｉａｓｅｎ Ｐ．，Ｌｙｎｇ
ｂｏｒｇ Ｋ．，Ｖｉｄｅｂａｅｋ Ｊ．，Ｇｏｌｅ Ｄ．Ｓ．，Ａｕｃｌｅｒ
ｔ Ｌ．，Ｐａｕｌｙ Ｎ．Ｃ．，Ａｌｉｏｔ Ｅ．，Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｓ．，
Ｃａｍｍ Ａ．Ｊ．）；「トランドールアプリル法による心筋梗塞の評価（ＴＲ
ＡＣＥ）試験グループ」：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３，１６７０−１６
７６，１９９５を参照のこと〕。ＡＩＲＥ試験において、ジゴキシンの投与を受
けなかった全ランダム化患者の１年目死亡率は約１２％であった（これに対して
、ジゴキシン投与を受けた患者の死亡率は約１７％であった）（Ｓｐａｒｇｉａ
ｓ Ｋ．Ｓ．，Ｈａｌｌ Ａ．Ｓ．，Ｂａｌｌ Ｓ．Ｇ．；「ジゴキシンに関す
る安全性に対する懸念」：Ｌａｎｃｅｔ ３５４，３９１−３９２，１９９９）
。キリップ分類が＞Ｉで、３日目に生存していたリシノプリルランダム化患者の
ＧＩＳＳＩ−３試験において、１年目死亡率は２２％であった。これらの患者に
対しては、４２日目にＡＣＥ−Ｉ治療を中止した。しかし、５０％を越える患者
は長期治療を継続した。下表は、１年後におけるプラセボの死亡率に関して３つ
の異なる推定結果（１２％，１５％，及び１８％）に基づいて算出した，必要患
者数及び追跡調査の必要継続期間を示している。これらの結果は、Ｓｈｉｈ，１
９９５が報告したソフトウェアを使用して得られたものである（Ｓｈｉｈ Ｊ．
Ｈ．，「生存エンドポイントを使用する，複雑臨床試験におけるサンプルサイズ
の算出，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ １６，３９
５−４０７，１９９５）。
【０４０５】 当該計算においては、ＡＩＲＥ試験における活性治療の場合に類似した，死亡
率減少ハザードを仮定している。ＴＲＡＣＥ試験を使用した場合においても、同
様の結果が得られた。これらのＡＣＥ−Ｉ試験においては、プラセボ試験ではな
く活性試験を使用した。現在実施している当該試験により、全患者に対してＡＣ
Ｅ−Ｉを含む背景投薬が可能だからである。また本試験においては、２種類の治
療ハザード比が時間の経過とともに変化せず一定（比例ハザード）であり、試験
における最初の６ヵ月間ではなく，最後の１２カ月間に新参加者の加入率が増加
するものと仮定した。
【０４０６】
【０４０７】 試験期間を通じて死亡率が減少した割合は、ＡＩＲＥ試験で２７％，ＴＲＡＣ
Ｅ試験で２２％であった。現在行っている試験の初期段階においては、治療効果
はこれより小さいものと期待されていた。初期試験における活性治療の効果が、
本試験におけるプラセボ治療の効果にもっと近似していると期待されたからで ある。従って、初年度死亡率が１５％，１８．５％及び２２％減少したのは、サ
ンプルサイズの差に起因するものと考えられた。最近におけるＲＡＬＥＳ試験に
おいて、当該活性薬剤（エプレレノンと同じ作用機構を有する）が、患者集団は
異なっていても、プラセボ法と比較して３０％を越える死亡率低下を達成したこ
とは注目に値する（ランダム化アルダクトン評価試験研究者：Ｐｉｔｔ Ｂ．，
Ｚａｎｎａｄ Ｆ．，Ｒｅｍｍｅ Ｗ．Ｊ．，Ｃｏｄｙ Ｒ．，Ｃａｓｔａｉｇ
ｎｅ Ａ．，Ｐｅｒｅｚ Ａ．，Ｐａｌｅｎｓｋｙ Ｊ．，Ｗｉｔｔｅｓ Ｊ．
；「高度の心不全を持つ患者の罹病率及び死亡率に及ぼすスピロノラクトンの効
果」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１（１０），７０９−７１７，１９９９
）。ＲＡＬＥＳ試験の各治療集団においては、試験投薬の他にも標準的な治療を
受けた患者が多かった。
【０４０８】追跡の失敗 試験結果の追跡に失敗しても、これに対してサンプルサイズの推定値を調節す
ることはしなかった。試験管理手順により、当該失敗を１％未満に抑え得ると考
えたからである。
【０４０９】ベースライン及び人口統計学的解析 連続変数に対するｔ試験法，及び絶対変数に対するカイ二乗試験法を使用して
、ベースライン及び人口統計学的要因に関して治療集団を比較し得る可能性につ
いて調べる。
【０４１０】 効能の解析一次及び二次エンドポイント 一次及び二次エンドポイントに関する全統計学的解析は、「治療意図の原則」
に従ってこれを実施する。患者をランダム化して得たデータを、当該患者に固有
の治療条件に従って解析し、全患者について死亡率及びその他のエンドポイント
を、当該試験が試験投薬のルールに従っているか否かを問わず、試験の全継続期
間に渡って追跡する。
【０４１１】 中間解析に必要な全体水準０．０５におけるログランク試験を使用し、各エン
ドポイントに対して時間とエンドポイントの関係を解析する。統計学的解析に含
めるために、如何なる判定可能なエンドポイント現象も、当該重要事象委員会が
これを判定しなければならない。カプラン−マイヤー曲線を使用して、種々の時
間−事象分布の関係を要約する。ベースライン特性を使用するこれらエンドポイ
ントの共変数として説明的解析を行うことにより、コックス比例ハザード回帰法
を使用する相対ハザード率及び９５％信頼限界値を推定することができる。
【０４１２】 ログランク試験及びコックス回帰分析は、地理的な地域によりこれを階層化す
ることができる。当該地域は、米国及びカナダ，ラテンアメリカ，東ヨーロッパ
，及び西ヨーロッパで構成され、オーストラリア，ニュージーランド，イスラエ
ル，及び南アフリカもこの中に含まれる。
【０４１３】生活の質 適切な統計学的方法を使用してＱＯＬ解析を行うことができる。解析対象手段
には、ＫＣＣＱ，ＳＦ−１２，ＥｕｒｏＱｏＬ健康格付尺度，ＭＯＳ−Ｄ鬱病尺
度，及びＢＳＩ−Ａ不安尺度などが含まれる。
【０４１４】 下位集団の解析 一次及び二次エンドポイントの下位集団について、その解析を行う。下位集団
は、人種（黒人，非黒人），性別，年齢，糖尿病の存在，排泄物分画，血清カリ
ウム，血清クレアチニン，βブロッカーの使用，ジゴキシンの使用，カリウム補
足剤の使用，初期ＡＭＩ及び後期ＡＭＩ，キリップ分類，再灌流状況，高血圧歴
，ＨＦ歴，喫煙歴，アンギナ歴，指数ＡＭＩからランダム化までの時間，及び地
理的な地域のベースライン記録に基づいて決められる。年齢，排泄物分画，血清
カリウム，及び血清クレアチニンなどの連続測定値に基づく下位集団は、これら
の中央値で二分される。
【０４１５】安全性の分析 患者は一服でも試験投薬を受ければ、その全員に対して安全分析が行われる。
日常的な安全データは、依然として試験投与を続けている患者についてのみこれ
を採取する。
【０４１６】症状及び副作用 副作用は全てこれをコード化し、治療集団毎に要約される。治療による突発的
な副作用の発生例について、治療集団及び身体組織，並びにその程度及び特性毎
にこれを纏めた。さらに、試験投薬中断の原因となった副作用及び深刻な症状に
ついては、治療集団別にこれらを要約する。患者が試験薬剤の最終投薬を行って
から３０日以内に発生する副作用及び深刻な副作用だけを、安全分析の対象とし
た。
【０４１７】 生命に係わる症状 生命に係わるような症状に関しては、その治療スケジュールを要約する。心臓
鼓動数及びＢＰベースラインからの変化を、ベースライン値を共変数として共変
数解析法により解析した。
【０４１８】臨床試験室試験 臨床試験室のデータを要約し、治療集団間の比較を行う。治療集団内において
は、ペアｔ試験法によりベースラインから治療後の状態への変化について解析す
る。共変数解析法を使用し、ベースライン値を共変数として治療集団間の差異を
評価する。シフト表を使用して、試験室測定値のシフトをグラフで表す。これら
のシフト表により、ベースライン又は治療後において臨床的に適切な高さ又は低
さを有する試験室測定値を捕捉することができる。臨床的に妥当な試験室測定値
の事例を、治療集団別に表示する。
【０４１９】委員会 主催者とともに、各参加国又は参加地域から参加した主導的立場の研究者達で
構成される運営委員会が、本試験に関してその監督を行う。独立データ安全監視
局も設置される。全エンドポイントは、重要事例委員会がこれを決定する。
【０４２０】運営委員会 運営委員会は、各参加国又は参加地域の主導的な研究者達，主催者，及び独立
統計学者でこれを構成する。全試験実施期間を通じて、試験結果はこれをブライ
ンド化する。運営委員会は、研究者達のネットワーク開発を含む当該試験の実施
及び報告状況を監督し、専門医による臨床指導及び科学的な高基準を保証し、プ
ロトコルに対して必要なあらゆる修正を加える。
【０４２１】重要事例委員会（ＣＥＣ） 独立重要事例委員会（ＣＥＣ）の目的は、本試験期間中に起きた各患者のエン
ドポイント事例全てに関して、その原因を分類することにある。本委員会は、疑
われるエンドポイント事例のそれぞれに関する文書を見直し、且つ治療担当者に
対してはその内容をブラインド状態にしておく。ＣＥＣは各事例の性格について
評価し、予め定められたエンドポイントの基準に適合しているかどうかを決定す
る。当該委員会の責任については、ＣＥＣ憲章にこれを定義する。
【０４２２】データ安全監視局（ＤＳＭＢ）及び中間解析 当該試験の安全性及び効能を監視し、充分な治療差異が存在するかどうかを決
定し、早期に当該試験の方向性を決定するために、独立ＤＳＭＢを組織する。Ｄ
ＳＭＢは５人のメンバーで構成される。その中の４人は心臓医（心不全及びその
進行状況診断の専門家）であり、もう１人は医学統計学者（臨床試験データ解析
の専門家）である。これら５人のメンバー中の１人が議長を務める。ＤＳＭＢの
メンバーは当該試験の研究者としては行動しない。当該委員会の責任については
、ＤＳＭＢ憲章にこれを規定するものとする。
【０４２３】 治療効能に関する初期試験の終了決定については、ランデメッツ アルファ消
費機能を持つ，オブライエン−フレミング型境界法を目安としてこれを決定する
。 ＤＳＭＢの提案は、試験の中断決定権を有する運営委員会議長に対してこれを報
告する。
【０４２４】 Ｓｅａｒｌｅ社及び他の試験参加者に対してブラインド状態を維持するために
、外部統計グループが全中間報告を作成し、ＤＳＭＢと直接対話を行う。
【０４２５】ＩＶＲＳセンター 治療；及び試験参加者の採用，中止及び投薬状況の追跡は、ＩＶＲＳセンター
でこれを実施するものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 フォームＨエプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）のＸ線粉体（ｐｏｗｄｅｒ
）回折パターンを示す。
【図１Ｂ】 フォームＬエプレレノンのＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１Ｃ】 エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）のＸ線粉体回
折パターンを示す。
【図２Ａ】 メチルエチルケトンから直接結晶化させた、非粉砕（ｎｏｎ−ｍｉｌｌｅｄ）
フォームＬの示差走査熱量測定（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ
ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図２Ｂ】 メチルエチルケトンからの高純度エプレレノンの結晶化によって得られた溶媒
和物の脱溶媒（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）によって調製された、非粉砕フォーム
Ｌの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図２Ｃ】 高純度エプレレノンのメチルエチルケトン溶液から溶媒和物を結晶化し、その
溶媒和物を脱溶媒してフォームＬを生成し、その生じたフォームＬを粉砕するこ
とによって調製されたフォームＬの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを
示す。
【図２Ｄ】 適当な溶媒からの低純度エプレレノンの消化（ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）によって
得られた溶媒和物の脱溶媒によって調製された非粉砕フォームＨの示差走査熱量
測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３Ａ】 フォームＨエプレレノンの赤外線スペクトル（散乱反射、ＤＲＩＦＴＳ）を示
す。
【図３Ｂ】 フォームＬエプレレノンの赤外線スペクトル（散乱反射、ＤＲＩＦＴＳ）を示
す。
【図３Ｃ】 エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和物の赤外線スペクトル（散乱反射、
ＤＲＩＦＴＳ）を示す。
【図３Ｄ】 クロロホルム溶液中のエプレレノンの赤外線スペクトル（散乱反射、ＤＲＩＦ
ＴＳ）を示す。
【図４】 エプレレノンのフォームＨについての１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】 エプレレノンのフォームＬについての１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６Ａ】 メチルエチルケトン溶媒和物についての熱重量測定分析プロファイルを示す。
【図７】 メチルエチルケトンから分離された７−メチル水素４α，５α：９α，１１α
−ジエポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナン−７α，２
１−ジカルボキシレート，γ−ラクトンの結晶フォームのＸ線粉体回折パターン
を示す。
【図８】 イソプロパノールから分離された７−メチル水素１１α，１２α−エポキシ−
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−７α，２１−ジ
カルボキシレート，γ−ラクトンの結晶フォームのＸ線粉体回折パターンを示す
。
【図９】 ｎ−ブタノールから分離された７−メチル水素−１７−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−７α，２１−ジカルボキシレ
ート，γ−ラクトンの結晶フォームのＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１０】 （ａ）０％，（ｂ）１％，（ｃ）３％及び（ｄ）５％ジエポキシド−添加メチ
ルエチルケトン結晶化から得られた湿固形（メチルエチルケトン溶媒和物）につ
いてのＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１１】 （ａ）０％，（ｂ）１％，（ｃ）３％及び（ｄ）５％ジエポキシド−添加メチ
ルエチルケトン結晶化から得られた乾燥固体についてのＸ線粉体回折パターンを
示す。
【図１２】 ジエポキシドの３％添加でのメチルエチルケトン結晶化からであって、（ａ）
乾燥前に溶媒和物の粉砕なしの（ｂ）乾燥前に溶媒和物の粉砕をした乾燥固体に
ついてのＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１３】 （ａ）０％，（ｂ）１％，（ｃ）５％及び（ｄ）１０％１１，１２−エポキシ
ド−添加メチルエチルケトン結晶化から得られた湿固形（メチルエチルケトン溶
媒和物）についてのＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１４】 （ａ）０％，（ｂ）１％，（ｃ）５％及び（ｄ）１０％１１，１２−エポキシ
ド−添加メチルエチルケトン結晶化から得られた乾燥固体についてのＸ線粉体回
折パターンを示す。
【図１５】 表７Ａで報告されたデータに基づく生産物純度、出発材料純度、冷却率及びエ
ンドポイント温度の立方（ｃｕｂｅ）プロットを示す。
【図１６】 最終材料の純度での統計的に有為な効果を有するこれらの変数を決定するため
に図１５の立方プロットを用いて調整された半正常（ｈａｌｆ ｎｏｒｍａｌ）
プロットを示す。
【図１７】 出発材料純度と最終材料純度での冷却率との相互作用を示す、表７Ａで報告さ
れた結果に基づく相互作用グラフである。
【図１８】 表７Ａで報告されたデータに基づくフォームＨ重量画分、出発材料純度、冷却
率及びエンドポイント温度の立方プロットを示す。
【図１９】 最終材料の純度での統計的に有為な効果を有するこれらの変数を決定するため
に図１８の立方プロットを用いて調整された半正常プロットを示す。
【図２０】 出発材料純度と最終材料純度でのエンドポイント温度との相互作用を示す、表
７Ａで報告された結果に基づく相互作用グラフである。
【図２１】 非結晶エプレレノンのＸ線回折パターンを示す。
【図２２】 非結晶エプレレノンのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２３】 臨床トライアル計画の要約である。
【図２４】 異なる処理グループについてのベースラインパラメーターを示す。
【図２５】 組合せ治療を含むスタディにおける患者についての併用投薬を示す。
【図２６】 プラセボとの比較による、エプレレノン（５０ｍｇ／日）及びスピロノラクト
ン（２５ｍｇ／日）で処理されたグループについての心臓拡張期血圧における変
化を示す。
【図２７】 プラセボとの比較による、エプレレノン（２５ｍｇＱＤ，２５ｍｇＢ１Ｄ，５
０ｍｇＱＤ，１００ｍｇＱＤ）及びスピロノラクトン（２５ｍｇＱＤ）の異なる
比率の投与での尿アルドステロンレベルを示す。
【図２８】 プラセボとの比較による、エプレレノン（５０ｍｇ／日）及びスピロノラクト
ン（２５ｍｇ／日）で処理されたグループについての血漿レニン活性及びアルド
ステロン排出を示す。
【図２９】 プラセボとの比較による、エプレレノン及びスピロノラクトンの異なる比率の
投与での全患者についてのＢＮＰレベルにおける変化を示す。
【図３０】 プラセボとの比較による、エプレレノン及びスピロノラクトンの異なる比率の
投与での高ベースラインのＢＮＰを有する患者についてのＢＮＰレベルにおける
変化を示す。
【図３１】 生物学的評価ＩＩのスタディ図：マルチセンター（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ）
、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照化、二腕（ｔｗｏ−ａｒｍ）、パラレル
グループトライアル（ｐａｒａｌｌｅｌ ｇｒｏｕｐ ｔｒｉａｌ）を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月１２日（２００１．４．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｊ 21/00 Ｃ０７Ｊ 21/00 71/00 71/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デサイ、サブハシュ アメリカ合衆国 イリノイ、ウィルメッ ト、 グリーンウッド アベニュー 1011 Ｆターム(参考） 4C069 AA18 BD02 4C084 AA20 MA02 NA06 NA14 ZA361 ZA421 ZA511 ZC022 ZC202 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC07 DA13 MA02 MA04 NA06 NA14 ZA36 ZA42 ZA51 ZC02 ZC20 ZC42 4C091 AA01 BB05 CC01 DD01 FF01 FF07 GG02 GG16 HH04 JJ03 KK12 LL01 MM01 NN01 PA13 PB02 QQ18

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬とエポキシステロイド性ア
    ルドステロン受容体拮抗薬の治療上有効量であって、該エポキシステロイド性ア
    ルドステロン受容体拮抗薬がアルドステロンと拮抗するには治療上有効な量であ
    るが該アルドステロン受容体拮抗薬が実質的に有害な副作用を誘発するには十分
    でない量で含まれているものを含んでなる組合せ。
  2. 【請求項２】 上記アルドステロン受容体拮抗薬が９α−，１１α−置換エ
    ポキシ残基を有することを特徴とするエポキシステロイド型化合物である、請求
    項１に記載の組合せ。
  3. 【請求項３】 上記エポキシステロイド型化合物がエプレレノンである、請
    求項２に記載の組合せ。
  4. 【請求項４】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、ベナゼ
    プリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリ
    レート、フォシノプリル、フォシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、
    ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリ
    ル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリレート、スピラ
    プリル、Ｂｉｏｐｒｏｊｅｃｔ ＢＰＬ．１３７、Ｃｈｉｅｓｉ ＣＨＦ１５１
    ４、Ｆｉｓｏｎｓ ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒ
    ｒｅｌｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−１００２４０、ペリンドプリレート、およびＳｅｒ
    ｖｉｅｒ Ｓ−５５９０からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  5. 【請求項５】 上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、ベ
    ナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラ
    プリレート、フォシノプリル、フォシノプリレート、イミダプリル、リシノプリ
    ル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカ
    プリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリレート、お
    よびスピラプリルからなる群から選択される、請求項４に記載の組合せ。
  6. 【請求項６】 上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬とアルドステロン受容
    体拮抗薬が、約０．５：１〜約２０：１の範囲の上記アンギオテンシン変換酵素
    阻害薬：アルドステロン受容体拮抗薬の重量比で上記組合せに含まれる、請求項
    １に記載の組合せ。
  7. 【請求項７】 上記重量比が約１：１〜約１５：１の範囲である、請求項６
    に記載の組合せ。
  8. 【請求項８】 上記重量比が約１：１〜約５：１の範囲である、請求項７に
    記載の組合せ。
  9. 【請求項９】 多発性循環器疾患に罹っているまたは罹りやすい患者の循環
    器疾患を治療するための組合せ療法であって、第一成分としてのアンギオテンシ
    ン変換酵素阻害薬と、アルドステロンと拮抗するには治療上有効であるが有害な
    副作用を誘発するには十分でない量の第二成分としてのエポキシステロイド性ア
    ルドステロン受容体拮抗薬とから本質的になる二成分の組合せの治療上有効量を
    投与することを含んでなる、上記組合せ療法。
  10. 【請求項１０】 上記患者が心不全に罹っておりまたは罹りやすく、かつ上
    記患者が高カリウム血症の発病を回避する必要もある、請求項９に記載の組合せ
    療法。
  11. 【請求項１１】 上記患者が鬱血性心不全にも罹りやすい、請求項１０に記
    載の組合せ療法。
  12. 【請求項１２】 上記患者が高血圧にも罹りやすい、請求項１０に記載の組
    合せ療法。
  13. 【請求項１３】 上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記エポキシ
    −ステロイド性アルドステロン受容体拮抗薬を投与することをも特徴とする、請
    求項１０に記載の組合せ療法。
  14. 【請求項１４】 上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬と上記エポキシ−ス
    テロイド性アルドステロン受容体拮抗薬を実質的に同時に投与することをも特徴
    とする、請求項１０に記載の組合せ療法。
  15. 【請求項１５】 上記エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗薬
    が、９α−１１α−置換エポキシ残基を有することを特徴とする化合物である、
    請求項９に記載の組合せ療法。
  16. 【請求項１６】 上記エポキシ−ステロイド性化合物がエプレレノンである
    、請求項１５に記載の組合せ療法。
  17. 【請求項１７】 上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、
    ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナ
    ラプリレート、フォシノプリル、フォシノプリレート、イミダプリル、リシノプ
    リル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモ
    カプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリレート、
    スピラプリル、Ｂｉｏｐｒｏｊｅｃｔ ＢＰｌ．１３７、Ｃｈｉｅｓｉ ＣＨＦ
    １５１４、Ｆｉｓｏｎｓ ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、Ｍａｒｉｏｎ
    Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−１００２４０、ペリンドプリレートおよびＳ
    ｅｒｖｉｅｒ Ｓ−５５９０からなる群から選択される、請求項９に記載の組合
    せ療法。
  18. 【請求項１８】 上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、
    ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナ
    ラプリレート、フォシノプリル、フォシノプリレート、イミダプリル、リシノプ
    リル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモ
    カプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリレート、
    およびスピラプリルからなる群から選択される、請求項１７に記載の組合せ療法
    。
  19. 【請求項１９】 上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬とアルドステロン受
    容体拮抗薬が、約０．５：１〜約２０：１の範囲の上記アンギオテンシン変換酵
    素阻害薬：アルドステロン受容体拮抗薬の重量比で上記組合せ療法に用いられる
    、請求項９に記載の組合せ療法。
  20. 【請求項２０】 上記重量比が約１：１〜約１５：１の範囲である、請求項
    １９に記載の組合せ療法。
  21. 【請求項２１】 上記重量比が約１：１〜約５：１の範囲である、請求項２
    ０に記載の組合せ療法。
  22. 【請求項２２】 上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、一回当たり約４
    ０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量範囲のカプトプリル、または一回当たり約５ｍｇ〜約
    ２５ｍｇの用量範囲のエナラプリルである、請求項９に記載の組合せ療法
  23. 【請求項２３】 上記エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗薬
    が一回当たり約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量範囲のエプレレノンである、請求
    項２２に記載の組合せ療法。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001041535A2 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form
EP1580193A3 (en) * 1999-12-08 2010-06-23 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form
AU784946B2 (en) * 1999-12-08 2006-08-03 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
EP1505072A3 (en) * 1999-12-08 2006-06-21 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form exhiniting enhanced dissolution rate
AU2001255730A1 (en) * 2000-04-26 2001-11-07 First Horizon Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for the treatment of cardiac indications
US20020111337A1 (en) * 2000-08-28 2002-08-15 Fedde Kenton N. Use of an aldosterone receptor antagonist to improve cognitive function
WO2006119779A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Lifecycle Pharma A/S A pharmaceutical composition comprising an aldosterone antagonist in form of solid solution
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
US20070112593A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Rxcera Pharmaceutical, Inc. Selection system, dispensing system and treatment with a one-a-day combination pill for hypertension, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and anti-platelet treatment
US20100318371A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Halliburton Energy Services, Inc. Comprehensive hazard evaluation system and method for chemicals and products
WO2014018930A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Isis Pharmaceuticals. Inc. Modulation of renin-angiotensin system (ras) related diseases by angiotensinogen
CN106267147A (zh) * 2015-06-10 2017-01-04 上药东英（江苏）药业有限公司 一种复方降压药物组合物
BR112018005223B1 (pt) 2015-10-08 2022-08-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc Compostos, uso dos mesmos, e composição farmacêutica
IL302817A (en) 2020-11-18 2023-07-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040255A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination therapy of an angiotensin ii antagonist and an epoxy-steroidal aldosterone antagonist
ES2167571T3 (es) * 1995-06-07 2002-05-16 Searle & Co Terapia de combinacion de antagonista de aldosterona epoxi-esteroideo y antagonista de angiotensina ii para el tratamiento del fallo cardiaco congestivo.

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