JP2021534138A - オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態は、オメカムチブメカルビルの非イオン形態であり得る。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態III〜VIIは無水であり得る。図13に示すオメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態I及びIIは、Morrison et al.,Organic Process Research & Development,2015,19,1842−1848において調製され、詳細に論じられている。
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態IIIは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約9.50、19.06及び23.01±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態IIIは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約14.27、15.25、16.10、17.78及び23.87±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態IIIは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約7.91、20.65、28.11、31.01、31.95及び32.34±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態IIIは、任意選択により、実施例で記載する表1に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態IIIは、実質的に図1に示されるようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。XRPDの分野では、スペクトルの相対ピーク高さは試料の調製及び機器の形状寸法などの多くの要因に依存するが、ピーク位置は実験の詳細には比較的影響されないことがよく知られている。
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態IVは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約5.18、10.35、14.84、15.54、18.10及び19.92±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態IVは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約14.21、20.62、20.77、22.86、24.05、24.36、27.81及び29.42±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態IVは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約7.42、7.70、21.70、22.40、23.09、25.20、25.72、27.40、28.18、28.63、28.98及び30.51±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態IVは、実施例で記載する表2に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態IVは、実質的に図4に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態Vは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約7.38、8.56、9.14及び18.28±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態Vは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約8.93、10.03、10.73、11.71、13.69、15.08、16.85、17.85、18.86、20.05、20.72、21.74、23.56、24.03、26.23及び27.62±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態Vは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約5.40、16.04、22.83、25.45、26.23、27.62、28.58、29.85、32.10及び33.37±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態Vは、実施例で記載する表3に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態Vは、実質的に図7に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形VIは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約9.07、16.67、18.18、19.70、20.89及び21.28±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態VIは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約15.88、17.81、18.80、23.72、24.26、26.80、27.59及び29.82±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態VIは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約14.28、20.23、26.19及び28.90±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態VIは、実施例で記載する表4に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態VIは、実質的に図10に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形VIIは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約8.40、8.71、13.08、15.66及び19.61±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態VIIは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約4.37、16.83、18.92、20.32、20.49、22.26、24.21及び25.41±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態VIIは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約7.84、10.81、21.61、23.22、23.46、27.58、29.53、30.13及び31.32±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態VIIは、実施例で記載する表5に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態VIIは、実質的に図12に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルの種々の結晶塩が本明細書において提供される。具体的には、塩が、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、ナフタル酸−2−スルホン酸塩、ナパジシル酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、又は酒石酸塩である、オメカムチメカルビルの結晶塩が提供される。
オメカムチブメカルビルのエタンスルホン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約8.61、16.14、16.76、16.97、20.73、20.96、25.95及び26.30±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。エタンスルホン酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約17.23、18.35、19.20、20.27、23.73、25.24及び27.09±0.2°2θに追加のピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。エタンスルホン酸結晶塩は、実施例で記載する表7に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、エタンスルホン酸結晶塩は、実質的に図18に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。いくつかの実施態様では、エタンスルホン酸結晶塩は、実質的に図19に示すようなTG/DTAを有する。
オメカンチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Aは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して約5.64、15.76、22.03及び23.87±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Aは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約16.80、21.55、21.87、23.61、23.87、26.01及び27.20±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Aは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約10.80、12.04、15.76、16.40、17.94、18.32、19.87、20.61、22.88、27.86、32.73及び36.54±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Aは、実施例で記載する表8に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスフマル酸結晶塩形態Aは、実質的に図20に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Bは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を用いて、約5.68、6.11、13.13、18.08及び22.47±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Bは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約9.69、11.43、12.92、15.95、20.81、22.95、26.04、27.01及び28.43±0.2°2θに追加のピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Bは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約19.52、24.53、31.37、32.32、34.89、35.89及び37.16±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Bは、任意選択により、実施例で記載する表9に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスフマル酸結晶塩形態Bは、実質的に図22に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Cは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を用いて、約5.88、18.79、25.41及び26.86±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Cは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約12.74、13.56、17.15、17.63、20.29、21.47、21.77、22.21、22.92、23.58、24.15、25.41、26.78及び27.83±0.2°2θに追加のピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Cは、実施例で記載する表10に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスフマル酸結晶塩形態Cは、実質的に図24に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカンチブメカルビルのモノフマル酸結晶塩形態Dは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して約8.01、15.20及び20.02±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。モノフマル酸結晶塩形態Dは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約12.11、12.67、14.46、16.01、16.57、17.04、17.63、20.51、21.75、22.86、24.25、24.97、25.84、26.17、27.10、27.97及び29.21±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。モノフマル酸結晶塩形態Dは、実施例で記載する表11に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、モノフマル酸結晶塩形態Dは、実質的に図26に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカンチブメカルビルのビスマレイン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を用いて、約9.97、15.31、16.04及び26.96±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスマレイン酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約10.56、13.25、15.53、16.38、17.44、17.70、18.17、19.00、20.13、21.47、22.31、22.44、24.38、24.64、25.66、26.66及び27.83±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスマレイン酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、4.99、14.83、17.10、22.02、28.55、30.76、32.01、34.39及び34.51±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスマレイン酸結晶塩は、実施例で記載する表13に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスマレイン酸結晶塩は、実質的に図30に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビスマロン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約4.74、11.37、14.25、15.13、18.29、20.14、23.87、27.78及び28.01±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスマロン酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約9.30、13.73、16.45、16.83、18.08、18.88、19.54、20.77、21.21、23.32、24.67、26.51、27.59及び28.90±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスマロン酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約15.69、25.72、30.18、33.70、34.19±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスマロン酸結晶塩は、実施例で記載する表14に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスマロン酸結晶塩は、実質的に図33に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのメシル酸結晶塩形態Aは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約4.02、4.87、15.21、15.86、20.53及び24.39±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。メシル酸結晶塩形態Aは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約7.79、11.61、16.51、17.57、18.42、19.26、21.55、23.17、25.51、26.38及び27.63±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。メシル酸結晶塩形態Aは、実施例で記載する表15に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、メシル酸結晶塩形態Aは、実質的に図35に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビスメシル酸結晶塩形態Bは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約8.30、8.94、9.59、12.15、14.37、19.82、20.29、22.04及び25.02±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスメシル酸結晶塩形態Bは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約11.66、16.18、16.64、16.81、17.07、17.19、17.41、17.76、19.24、20.66、21.62、22.39、23.95、24.60、25.59、25.89、27.14、27.35、27.41及び29.45±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスメシル酸結晶塩形態Bは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約10.78、11.15、14.93、15.36、15.57、23.54、26.14、26.49、27.89、28.86、29.89、31.11、32.47、33.10、33.51及び34.56±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスメシル酸結晶塩形態Bは、実施例で記載する表16に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスメシル酸結晶塩形態Bは、実質的に図37に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。いくつかの実施態様では、ビスメシル酸結晶塩形態Bは、実質的に図38に示すようなTG/DTAを有する。
ビスナフタル酸−2−スルホン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約4.49、18.20、18.62、21.38、21.52及び26.11±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスナフタル酸−2−スルホン酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約6.25、6.65、13.44、14.39、14.92、16.28、18.90、19.53、20.82、22.02、22.43、22.80、24.40、25.16、27.01、29.67、31.63及び33.42±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスナフタル酸−2−スルホン酸結晶塩は、実施例で記載する表18に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスナフタル酸−2−スルホン酸結晶塩は、実質的に図40に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、ビスナフタル酸−2−スルホン酸結晶塩は、実質的に図41に示すようなTG/DTAを有する。
オメカムチブメカルビルのモノナパジシル酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約12.27、15.75、16.5、17.83、19.94、21.83及び22.87±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。モノナパジシル酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約13.41、14.57、15.14、18.82、23.49、24.34及び25.26±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。モノナパジシル酸結晶塩は、実施例で記載する表19に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、モノナパジシル酸結晶塩は、実質的に図42に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのニコチン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約3.69、8.55、9.13、16.70、16.84、18.30、19.99、20.76、23.43、24.83及び25.95±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ニコチン酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約7.36、10.01、12.43、14.74、15.50、17.62、18.58、19.59、20.34、21.32、22.03、22.91、23.87、24.92、25.40、26.85、26.94、27.32、28.01及び28.94±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ニコチン酸結晶塩は、実施例で記載する表20に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ニコチン酸結晶塩は、実質的に図45に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、ニコチン酸結晶塩は、実質的に図46に示すようなTG/DTAを有する。
オメカムチブメカルビルのシュウ酸結晶塩形態Aは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して約6.48、13.01及び23.82±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Aは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約10.36、11.85、14.79、15.35、17.11、19.23、19.91、21.48、22.07、22.75、25.70、28.55及び30.71±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Aは、実施例で記載する表21に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、シュウ酸結晶塩形態Aは、実質的に図47に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのシュウ酸結晶塩形態Bは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して約7.38、13.30及び16.54±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Bは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約17.11、17.95、18.45、21.25、22.63、24.82及び25.77±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Bは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約14.76、24.35、28.61、29.58、30.49、31.76、34.46及び37.35±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Bは、実施例で記載する表22に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、シュウ酸結晶塩形態Bは、実質的に図50に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのサリチル酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を用いて、約8.36、16.75、17.56、23.58及び28.21±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。サリチル酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約10.08、11.30、13.69、17.77、17.86、18.67、19.11、20.22、21.07、25.23及び27.40±0.2°2θに追加のピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。サリチル酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約9.78、12.00、13.80、15.51、19.27、19.62、20.02、20.79、22.19、22.39、22.75、22.92、24.99、25.59、26.79、29.94及び34.07±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。サリチル酸結晶塩は、実施例で記載する表24に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、サリチル酸結晶塩は、実質的に図53に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、サリチル酸結晶塩は、実質的に図54に示すようなTG/DTAを有する。
オメカムチブメカルビルのヘミコハク酸結晶塩は、実施例に示すように得られ、CuKα照射を使用して、約6.32、18.87、19.32、20.5、21.24、21.89、23.49、24.23及び26.71±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ヘミコハク酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約12.93、15.08、16.97、25.36、27.39及び28.32±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ヘミコハク酸結晶塩は、実施例で記載する表25に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ヘミコハク酸結晶塩は、実質的に図55に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Aは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約5.39、7.55、14.35、19.26及び20.22±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Aは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約16.17、16.71、16.92、17.07、18.60、20.83、21.38、22.27、22.77、23.14、23.42、23.76、24.32、25.11、25.74、26.46、27.71、28.15及び29.92±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Aは、実施例で記載する表26に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス硫酸結晶塩形態Aは、実質的に図57に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Bは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約11.72及び20.48±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Bは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約12.17、12.93、17.79、18.39、18.76、19.84、23.60、25.13、25.63及び30.12±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Bは、実施例で記載する表27に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス硫酸結晶塩形態Bは、実質的に図58に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Cは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約10.98、11.49、18.04及び19.60±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Cは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約10.39、10.72、12.52、12.99、17.11、17.43、20.94、24.76、25.25、25.87及び26.51±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Cは、実施例で記載する表28に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス硫酸結晶塩形態Cは、実質的に図60に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルの硫酸結晶塩形態Dは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して約7.32、8.02及び20.44±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。硫酸結晶塩形態Dは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約13.57、14.54、16.29、16.41、16.91、17.36、18.70、21.02、21.77、22.37、22.90、23.72、24.28、25.14、25.88、26.58、27.25、28.10及び29.43±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。硫酸結晶塩形態Dは、実施例で記載する表29に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、硫酸結晶塩形態Dは、実質的に図62に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。実施形態では、硫酸結晶塩形態Dは、実質的に図63に示すようなTG/DTAを有する。
オメカムチブメカルビルの2−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約9.95、17.85、19.93、20.07、20.46、25.06及び26.20±0.2°2θにピークを有すX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。2−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、任意選択により、CuKα照射を使用して、約6.26、6.69、14.99、16.37、19.61、20.95、29.98、32.16及び34.39±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。2−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、実施例で記載する表31に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、2−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、実質的に図65に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、2−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、実質的に図66に示すようなTG/DTAを有する。
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸結晶塩形態Aは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約4.20、7.49、8.22、11.88、16.42及び21.19±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス−酒石酸結晶塩形態Aは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約4.77、7.67、8.43、9.49、13.05、13.26、14.98、15.14、17.34、17.47、18.02、18.23、18.72、19.20、22.50、24.53、25.67、26.30及び28.14±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Aは、実施例で記載する表32に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Aは、実質的に図67に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸塩形態Bは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して、約3.77、5.69及び10.07±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Bは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約4.72、6.95、9.34、11.18、12.63、15.18、17.69、22.35及び25.46±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Bは、実施例で記載する表33に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Bは、実質的に図69に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸結晶塩形態Cは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して約3.57、6.23及び15.84±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Cは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約3.86、4.78、7.04、9.36、13.08、13.96、16.88、17.60、18.20、18.73、20.40、22.58、25.44、26.06及び28.61±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Cは、実施例で記載する表34に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Cは、実質的に図71に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
オメカムチブメカルビルのモノ酒石酸結晶塩形態Dは、実施例に記載されるように得られ、CuKα照射を使用して約9.77及び15.40±0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。モノ酒石酸結晶塩形態Dは、任意選択により、CuKα照射を使用して、約10.87、13.79、17.36、17.74、18.58、18.87、21.78、25.43及び26.24±0.2°2θにさらなるピークを有するX線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。モノ酒石酸結晶塩形態Dは、実施例で記載する表35に示すピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、モノ酒石酸結晶塩形態Dは、実質的に図73に示すようなX線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±0.2°変動し得ることを意味する。
また、本明細書においては、オメカムチブメカルビルの非晶質塩酸塩もまた提供され、その非晶質性の確認は、図14に示すようなそのX線粉末回折パターンによって提供される。
本明細書においてはまた、本明細書に開示されるオメカムチブメカルビルの塩又は結晶形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
様々な場合において、本明細書に記載される医薬製剤は、錠剤中の放出制御剤の水和によって形成されるゲル層を通してオメカムチブメカルビルが拡散することによって制御されるペースで均一にオメカムチブメカルビルを放出することができる。いくつかの実施形態では、他の上記又は下記の実施形態と併せて、本発明の放出調節マトリックス錠剤は、インビトロでの最小のpH依存性放出を示す。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、オメカムチブメカルビルの完全な放出は、pH2及び6.8の両方の溶解媒体中で24時間以内に達成され、おそらく対象間及び対象内の変動及び食物の影響を減らすことになろう。本発明の放出調節マトリックス錠剤剤形は、血漿ピーク−トラフ比を最小にする点で、前者の即時放出剤形よりも優れていることがわかった。結果として、本発明の放出調節マトリックス錠剤は、血漿濃度の変動を減少させ、副作用を減少させ、安全性及び有効性を改善する。また、本発明の放出調節マトリックス錠剤は、投薬頻度を減少させることによって、患者のコンプライアンスを改善することが期待される。さらに、本発明の放出調節マトリックス錠剤は物理化学的に安定であり、40℃/75%RHで6ヶ月間貯蔵した後、物理的属性、アッセイ、不純物、又は溶解プロファイルの変化をもたらさない。
本明細書においては、本明細書に開示される塩又は結晶形態としてのオメカムチブメカルビルを含む薬物層、膨潤層、及び少なくとも1つの送達口を有する半透膜コーティングを含む医薬製剤が提供される。
本明細書に開示される塩又は結晶形態としてのオメカムチブメカルビル、
薬物層ポリマー及び
潤滑剤
を含む薬物層;
膨潤層ポリマー、
浸透剤、
希釈剤及び
潤滑剤
を含む膨潤層;並びに
不溶性ポリマー及び
細孔形成ポリマー
を含む少なくとも1つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む製剤が提供される。
10〜20(w/w%)オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、40〜60(w/w%)ポリエチレンオキシド、及び0〜2%(w/w%)潤滑剤を含む薬物層;
12〜30(w/w%)ポリエチレンオキシド、2〜10(w/w%)浸透剤、1〜8(w/w%)微結晶セルロース、及び0.1〜2(w/w%)潤滑剤を含む膨潤層;並びに
5〜15(w/w%)酢酸セルロース、及び0.3〜5(w/w%)ポリエチレングリコールを含む少なくとも1つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
14〜17(w/w%)オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、48〜55(w/w%)ポリエチレンオキシド、及び0.1〜0.5%(w/w%)潤滑剤を含む薬物層;
18〜25(w/w%)ポリエチレンオキシド、4〜9(w/w%)浸透剤、3〜6(w/w%)微結晶セルロース、及び0.1〜0.5(w/w%)潤滑剤を含む膨潤層;並びに
8〜10(w/w%)酢酸セルロース、及び0.5〜3(w/w%)ポリエチレングリコールを含む少なくとも1つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
10〜20(w/w%)オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、40〜60(w/w%)ポリエチレンオキシド、及び0〜2%(w/w%)ステアリン酸マグネシウムを含む薬物層;
12〜30(w/w%)ポリエチレンオキシド、2〜10(w/w%)塩化ナトリウム、1〜8(w/w%)微結晶セルロース、及び0.1〜2(w/w%)ステアリン酸マグネシウムを含む膨潤層;並びに
5〜15(w/w%)酢酸セルロース、及び0.3〜5(w/w%)ポリエチレングリコール3350を含む少なくとも1つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
15〜16(w/w%)オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、50〜52(w/w%)PolyOxTMWSR N−80、及び0.1〜0.5%(w/w%)ステアリン酸マグネシウムを含む薬物層;
20〜23(w/w%)PolyOxTMWSR凝集剤、4〜9(w/w%)塩化ナトリウム、3〜6(w/w%)Avicel PH 200、及び0.1〜0.5(w/w%)潤滑剤を含む膨潤層;並びに
8〜10(w/w%)酢酸セルロース、及び0.5〜3(w/w%)ポリエチレングリコール3350を含む少なくとも1つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
15〜16(w/w%)オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、50〜52(w/w%)PolyOxTMWSR N−80、及び0.1〜0.5%(w/w%)ステアリン酸マグネシウムを含む薬物層;
20〜23(w/w%)PolyOxTMWSR凝集剤、4〜9(w/w%)塩化ナトリウム、3〜6(w/w%)Avicel PH 200、及び0.1〜0.5(w/w%)潤滑剤を含む膨潤層;並びに
8〜9(w/w%)酢酸セルロース、及び2〜3(w/w%)ポリエチレングリコール3350を含む少なくとも1つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
15〜16(w/w%)オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、50〜52(w/w%)PolyOxTMWSR N−80、及び0.1〜0.5%(w/w%)ステアリン酸マグネシウムを含む薬物層;
20〜23(w/w%)PolyOxTMWSR凝集剤、4〜9(w/w%)塩化ナトリウム、3〜6(w/w%)Avicel PH 200、及び0.1〜0.5(w/w%)潤滑剤を含む膨潤層;並びに
9〜10(w/w%)酢酸セルロース、及び0.5〜2(w/w%)ポリエチレングリコール3350を含む少なくとも1つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
本明細書中に開示されるオメカムチブメカルビル塩若しくは結晶形態、又は本明細書中に記載される医薬組成物は、心不全、例えば、以下に限定されないが 急性(若しくは非代償性)鬱血性心不全、及び慢性鬱血性心不全;特に収縮期心機能不全に関連する疾患の治療又は予防に使用され得る。
X線粉末回折
手順A:XRPD分析をPANalytical X’pert proで行い、3〜35°2θで試料を走査した。材料を穏やかに粉砕して凝集体を放出させ、Kapton又はMylarポリマーフィルムを有するマルチウェルプレート上に搭載し、試料を支持した。次いで、マルチウェルプレートを回折計に配置し、CuK照射(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を用い、40kV/40mAジェネレータ設定を使用して、伝送モード(ステップサイズ0.0130°2θ)で実行し、分析した:
手順A:熱特性を、DSC Q1000型又はDSC Q100型,TA Instruments,示差走査熱量計、及びQ500,TA Instruments,熱重量分析計を用いて特徴付けた。データ分析は、Universal Analysis 2000,TA Instrumentsを用いて行った。示差走査熱量測定及び熱重量分析のために、種々の温度範囲にわたって、1、10及び100℃/分の加熱速度を使用した。DSC分析のために、1〜5mgの範囲のサンプルを、圧着、密閉又は開放アルミニウムパン中で調製した。
約5mgの材料を開放アルミニウムパンに秤量し、同時熱重量/示差熱同時分析装置(TG/DTA)にロードし、室温に保持した。次いで、試料を10℃/分の速度で20℃から300℃まで加熱し、その間に試料重量の変化を任意の示差熱イベント(DTA)と共に記録した。パージガスとして窒素を流量300cm3/分で使用した。
手順A:TA Instruments Q500熱重量分析計でサーモグラムを収集した。試料を白金パン(1〜10mg)にロードし、10℃/分で周囲温度から300℃まで加熱した。
水分バランスを、動的水蒸気収着(DVS)分析計を用いて収集した。25℃での2回の収着/脱着サイクルに、相対湿度(RH)を0、5、15、25、35、45、55、65、75、85及び95%RHに設定した。平衡化基準は0.001重量%に設定した。約10mgの試料を使用した。
過剰の固体を水、pH1.0又はpH4.5の緩衝液に添加して懸濁液を生成し、室温で少なくとも24時間分散させた。懸濁液を濾過した。濾液をHPLC−UVで分析し、標準曲線と比較して、結晶形態の溶液濃度を測定した。
遊離塩基結晶形態III:手順A−429mgのオメカムチブメカルビルを20mLの2−プロパノール及び20mLの水に添加し、次いで、50℃に加熱して溶解させ、次いで、200mLの水で沈殿させることによって調製した。
水溶性は9mg/mL(pH3.5)と測定された。
THF中の1M溶液として1.05当量の硫酸を添加し、試料を3〜5日間、温度サイクルにかけた。
Claims (144)
- CuKα照射を使用して、9.50、19.06及び23.01±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態III。
- CuKα照射を使用して、14.27、15.25、16.10、17.78及び23.87±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、7.91、20.65、28.11、31.01、31.95及び32.34±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項2に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図1に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 示差走査熱量測定による測定で、175℃〜190℃に吸熱転移を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 前記吸熱転移は186℃±3℃にある、請求項5に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図3に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、5.18、10.35、14.84、15.54、18.10及び19.92±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態IV。
- CuKα照射を使用して、14.21、20.62、20.77、22.86、24.05、24.36、27.81及び29.42±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項8に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、7.42、7.70、21.70、22.40、23.09、25.20、25.72、27.40、28.18、28.63、28.98及び30.51±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項9に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図4に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項8〜10のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 示差走査熱量測定による測定で、175℃〜約190℃に吸熱転移を有する、請求項8〜11のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 前記吸熱転移は185℃±3℃にある、請求項12に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図6に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項8〜13のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、7.38、8.56、9.14及び18.28±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態V。
- CuKα照射を使用して、8.93、10.03、10.73、11.71、13.69、15.08、16.85、17.85、18.86、20.05、20.72、21.74、23.56、24.03、26.23及び27.62±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項15に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、5.40、16.04、22.83、25.45、26.23、27.62、28.58、29.85、32.10及び33.37±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項16に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図7に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項15〜17のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 示差走査熱量測定による測定で、175℃〜190℃に吸熱転移を有する、請求項15〜18のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 前記吸熱転移は185℃±3℃にある、請求項19に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図9に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項15〜20のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、9.07、16.67、18.18、19.70、20.89及び21.28±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態VI。
- CuKα照射を使用して、15.88、17.81、18.80、23.72、24.26、26.80、27.59及び29.82±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項22に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、14.28、20.23、26.19及び28.90±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項23に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図10に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項22〜24のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 示差走査熱量測定による測定で、175℃〜190℃に吸熱転移を有する、請求項22〜25のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 前記吸熱転移は185℃±3℃にある、請求項26に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して8.40、8.71、13.08、15.66及び19.61±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態VII。
- CuKα照射を使用して、4.37、16.83、18.92、20.32、20.49、22.26、24.21及び25.41±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項28に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、7.84、10.81、21.61、23.22、23.46、27.58、29.53、30.13及び31.32±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項29に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図12に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項28〜30のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、8.61、16.14、16.76、16.97、20.73、20.96、25.95及び26.30±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルエタンスルホン酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して、17.23、18.35、19.20、20.27、23.73、25.24、及び27.09±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項32に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図18に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項32又は33に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、5.64、15.76、22.03及び23.87±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩、形態A。
- CuKα照射を使用して、16.80、21.55、21.87、23.61、23.87、26.01及び27.20±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項35に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、10.80、12.04、15.76、16.40、17.94、18.32、19.87、20.61、22.88、27.86、32.73及び36.54±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項36に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図20に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項35〜37のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図21に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項35〜38のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、5.68、6.11、13.13、18.08及び22.47±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩、形態B。
- CuKα照射を使用して、9.69、11.43、12.92、15.95、20.81、22.95、26.04、27.01及び28.43±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項40に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、19.52、24.53、31.37、32.32、34.89、35.89及び37.16±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項41に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図22に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項40〜42のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図23に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項40〜43のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、5.88、18.79、25.41及び26.86±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩、形態C。
- CuKα照射を使用して、12.74、13.56、17.15、17.63、20.29、21.47、21.77、22.21、22.92、23.58、24.15、25.41、26.78及び27.83±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項45に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図24に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項45又は46に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図25に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項45〜47のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、8.01、15.20及び20.02±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルモノフマル酸結晶塩、形態D。
- CuKα照射を使用して、12.11、12.67、14.46、16.01、16.57、17.04、17.63、20.51、21.75、22.86、24.25、24.97、25.84、26.17、27.10、27.97及び29.21±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項49に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図26に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項49又は50に記載のオメカムチブメカルビル。
- 示差走査熱量測定による測定で、110℃〜130℃に吸熱転移を有する、請求項49〜51のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 前記吸熱転移は125℃±3℃にある、請求項52に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図28に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項49〜53のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、9.97、15.31、16.04及び26.96±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスマレート結晶塩。
- CuKα照射を使用して10.56、13.25、15.53、16.38、17.44、17.70、18.17、19.00、20.13、21.47、22.31、22.44、24.38、24.64、25.66、26.66及び27.83±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項55に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、4.99、14.83、17.10、22.02、28.55、30.76、32.01、34.39及び34.51±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項56に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図30に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項55〜57のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 示差走査熱量測定による測定で、160℃〜210℃に吸熱転移を有する、請求項55〜58のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 前記吸熱転移は190℃±3℃にある、請求項59に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図32に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項55〜60のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、4.74、11.37、14.25、15.13、18.29、20.14、23.87、27.78及び28.01±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスマロン酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して、9.30、13.73、16.45、16.83、18.08、18.88、19.54、20.77、21.21、23.32、24.67、26.51、27.59及び28.90±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項62に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、15.69、25.72、30.18、33.70及び34.19±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項63に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図33に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項62〜64のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図34に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項62〜65のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、4.02、4.87、15.21、15.86、20.53及び24.39±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルメシル酸結晶塩、形態A。
- CuKα照射を使用して、7.79、11.61、16.51、17.57、18.42、19.26、21.55、23.17、25.51、26.38及び27.63±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項67に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図35に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項67又は68に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図36に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項67〜69のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、8.30、8.94、9.59、12.15、14.37、19.82、20.29、22.04及び25.02±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスメシル酸結晶塩、形態B。
- CuKα照射を使用して、11.66、16.18、16.64、16.81、17.07、17.19、17.41、17.76、19.24、20.66、21.62、22.39、23.95、24.60、25.59、25.89、27.14、27.35、27.41及び29.45±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項71に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、10.78、11.15、14.93、15.36、15.57、23.54、26.14、26.49、27.89、28.86、29.89、31.11、32.47、33.10、33.51及び34.56±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項72に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図37に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項71〜73のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、4.49、18.20、18.62、21.38、21.52及び26.11±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスナフタル酸−2−スルホン酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して、6.25、6.65、13.44、14.39、14.92、16.28、18.90、19.53、20.82、22.02、22.43、22.80、24.40、25.16、27.01、29.67、31.63及び33.42±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項75に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図40に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項75又は76に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、12.27、15.75、16.5、17.83、19.94、21.83及び22.87±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルモノナパジシル酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して、10.84、13.41、14.57、15.14、18.82、23.49、24.34及び25.26±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項78に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図42に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項78又は79に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図43に示されるような示差走査熱量測定(DSC)を有する、請求項78〜80のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図44に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項78〜81のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、3.69、8.55、9.13、16.70、16.84、18.30、19.99、20.76、23.43、24.83及び25.95±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルニコチン酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して、7.36、10.01、12.43、14.74、15.50、17.62、18.58、19.59、20.34、21.32、22.03、22.91、23.87、24.92、25.40、26.85、26.94、27.32、28.01及び28.94±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項83に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図45に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項83又は84に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、6.48、13.01及び23.82±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルシュウ酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して、10.36、11.85、14.79、15.35、17.11、19.23、19.91、21.48、22.07、22.75、25.70、28.55及び30.71±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項86に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図47に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項86又は87に記載のオメカムチブメカルビル。
- 示差走査熱量測定による測定で、190℃〜230℃に吸熱転移を有する、請求項86〜88のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 前記吸熱転移は209℃±3℃にある、請求項89に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図49に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項86〜87のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、7.38、13.30及び16.54±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルシュウ酸結晶塩、形態B。
- CuKα照射を使用して、17.11、17.95、18.45、21.25、22.63、24.82及び25.77±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項92に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、14.76、24.35、28.61、29.58、30.49、31.76、34.46及び37.35±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項93に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図50に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項92〜94のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図51に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項92〜95のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、8.36、16.75、17.56、23.58及び28.21±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルサリチル酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して10.08、11.30、13.69、17.77、17.86、18.67、19.11、20.22、21.07、25.23及び27.40±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項97に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、9.78、12.00、13.80、15.51、19.27、19.62、20.02、20.79、22.19、22.39、22.75、22.92、24.99、25.59、26.79、29.94及び34.07±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項98に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図53に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項97〜99のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、6.32、18.87、19.32、20.5、21.24、21.89、23.49、24.23及び26.71±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルヘミコハク酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して、12.93、15.08、16.97、25.36、27.39及び28.32±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項101に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図55に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項101又は102に記載のオメカムチブメカルビル。
- 示差走査熱量測定による測定で、155℃〜190℃に吸熱転移を有する、請求項101〜103のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 前記吸熱転移は171℃±3℃にある、請求項104に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、5.39、7.55、14.35、19.26及び20.22±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩、形態A。
- CuKα照射を使用して、16.17、16.71、16.92、17.07、18.60、20.83、21.38、22.27、22.77、23.14、23.42、23.76、24.32、25.11、25.74、26.46、27.71、28.15及び29.92±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項106に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図57に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項106又は107に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、11.72及び20.48±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩、形態B。
- CuKα照射を使用して、12.17、12.93、17.79、18.39、18.76、19.84、23.60、25.13、25.63及び30.12±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項109に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図58に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項109又は110に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図59に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項109〜111のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、10.98、11.49、18.04及び19.60±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩、形態C。
- CuKα照射を使用して、10.39、10.72、12.52、12.99、17.11、17.43、20.94、24.76、25.25、25.87及び26.51±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項113に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図60に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項113又は114に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図61に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項113〜115のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、7.32、8.02及び20.44±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル硫酸結晶塩、形態D。
- CuKα照射を使用して、13.57、14.54、16.29、16.41、16.91、17.36、18.70、21.02、21.77、22.37、22.90、23.72、24.28、25.14、25.88、26.58、27.25、28.10及び29.43±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項117に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図62に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項117又は118に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、9.95、17.85、19.93、20.07、20.46、25.06及び26.20±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル2−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩。
- CuKα照射を使用して、6.26、6.69、14.99、16.37、19.61、20.95、29.98、32.16及び34.39±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項120に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図65に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項120又は121に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、4.20、7.49、8.22、11.88、16.42及び21.19±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス酒石酸結晶塩、形態A。
- CuKα照射を使用して、4.77、7.67、8.43、9.49、13.05、13.26、14.98、15.14、17.34、17.47、18.02、18.23、18.72、19.20、22.50、24.53、25.67、26.30及び28.14±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項123に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図67に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項123又は124に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図68に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項123〜125のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して3.77、5.69及び10.07±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス酒石酸結晶塩、形態B。
- CuKα照射を使用して、4.72、6.95、9.34、11.18、12.63、15.18、17.69、22.35及び25.46±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項127に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図69に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項127又は128に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図70に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項127〜129のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、3.57、6.23及び15.84±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス酒石酸結晶塩、形態C。
- CuKα照射を使用して、3.86、4.78、7.04、9.36、13.08、13.96、16.88、17.60、18.20、18.73、20.40、22.58、25.44、26.06及び28.61±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項131に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図71に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項131又は132に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図72に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項131〜133のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- CuKα照射を使用して、9.77及び15.40±0.2°2θでのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルモノ酒石酸結晶塩、形態D。
- CuKα照射を使用して、10.87、13.79、17.36、17.74、18.58、18.87、21.78、25.43及び26.24±0.2°2θでのXRPDパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項135に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図73に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項135又は136に記載のオメカムチブメカルビル。
- 図74に示されるような熱重量分析(TGA)を有する、請求項135〜137のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- オメカムチブメカルビル非晶質塩酸塩。
- 実質的に図15に示されるような示差走査熱量分析(DSC)転移を有する、請求項139に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図16に示されるようなTGAを有する、請求項139又は140に記載のオメカムチブメカルビル。
- 実質的に図17に示されるような水分収着プロファイルを有する、請求項139〜141のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
- 請求項1〜142のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- それを必要としている対象における心不全の治療方法であって、請求項1〜142のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル、又は請求項143に記載の医薬組成物を、心不全の治療に有効な量で、前記対象に投与することを含む方法。
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