MD3500564T2 - Inhibitori ai diacilglicerol aciltransferazei 2 - Google Patents

Inhibitori ai diacilglicerol aciltransferazei 2 Download PDF

Info

Publication number
MD3500564T2
MD3500564T2 MDE20190711T MDE20190711T MD3500564T2 MD 3500564 T2 MD3500564 T2 MD 3500564T2 MD E20190711 T MDE20190711 T MD E20190711T MD E20190711 T MDE20190711 T MD E20190711T MD 3500564 T2 MD3500564 T2 MD 3500564T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
pyridin
oxy
inhibitors
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MDE20190711T
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Boehm
Shawn Cabral
Matthew S Dowling
Kentaro Futatsugi
Kim Huard
Esther Cheng Yin Lee
Qifang Li
Allyn T Londregan
Jana Polivkova
David A Price
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MD3500564T2 publication Critical patent/MD3500564T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Sunt descrişi compuşi cu Formula (I), care inhibă activitatea diacilglicerol aciltransferazei 2 (DGAT2) şi utilizarea lor pentru tratamentul bolilor legate de aceasta la animale.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la noi compuşi farmaceutici, la compoziţii farmaceutice care conţin aceşti compuşi şi la utilizarea lor pentru a inhiba activitatea diacilglicerol aciltransferazei 2 (DGAT2).
CONTEXTUL INVENŢIEI
Trigliceridele sau triacilglicerolii (TAG) reprezintă o formă principală de depozitare a energiei la mamifere. TAG-urile se formează prin esterificarea succesivă a glicerinei cu trei acizi graşi cu lungimi ale lanţului şi grade de saturaţie (1) diferite. TAG sintetizate în intestin sau ficat sunt ambalate în chilomicroni sau, respectiv, lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), şi sunt exportate în ţesuturi periferice unde sunt hidrolizate în acizii graşi constituenţi şi glicerol de către lipoproteina lipază (LPL). Acizii graşi neesterificaţi rezultaţi (NEFA) pot fi, fie metabolizaţi suplimentar pentru a produce energie, fie reesterificaţi şi depozitaţi.
În condiţii fiziologice normale, TAG-ul cu densitate de energie rămâne sechestrat în diferite depozite adipoase până când apare o cerere pentru eliberarea acestuia, după care este hidrolizat în glicerol şi acizi graşi liberi, care sunt apoi eliberaţi în fluxul sanguin. Acest proces este strict reglementat de acţiunile opuse ale insulinei şi ale hormonilor, cum ar fi catecolaminele, care promovează depunerea şi mobilizarea depozitelor de TAG în diferite condiţii fiziologice. În contextul postprandial, insulina acţionează pentru a inhiba lipoliza, limitând astfel eliberarea de energie sub formă de NEFA şi asigurând depozitarea adecvată a lipidelor din alimentaţie în depozite de grăsime. Cu toate acestea, la pacienţii cu diabet de tip 2, capacitatea insulinei de a suprima lipoliza este ameliorată, şi fluxul de NEFA din adipocite este crescut în mod necorespunzător. Acest lucru, la rândul său, are ca rezultat o eliberare crescută a lipidelor în ţesuturi, cum ar fi muşchi şi ficat. În absenţa unei cereri de energie, TAG şi alţi metaboliţi lipidici, cum ar fi diacilglicerolul (DAG), se pot acumula şi pot provoca o pierdere a sensibilităţii la insulină (2). Rezistenţa la insulină în muşchi este caracterizată prin absorbţia redusă a glucozei şi depozitarea glicogenului, în timp ce în ficat, pierderea semnalizării insulinei dă naştere unei producţii neregulate de glucoză şi unei supraproducţii de VLDL bogată în TAG, semn distinctiv al diabetului de tip 2 (3). Se consideră că secreţia crescută de VLDL îmbogăţită cu TAG, aşa-numitele particule VLDL1, stimulează producţia de lipoproteine mici, dense cu densitate mică (sdLDL), o subfracţiune proaterogenă a LDL care este asociată cu un risc crescut de boli coronariene (4).
Diacilglicerol aciltransferazele (DGAT) catalizează etapa terminală în sinteza TAG, mai exact, esterificarea unui acid gras cu diacilglicerol rezultând formarea TAG. La mamifere, au fost caracterizate două enzime DGAT (DGAT1 şi DGAT2). Deşi aceste enzime catalizează aceeaşi reacţie enzimatică, secvenţele lor de aminoacizi respective nu au legătură şi ele ocupă familii de gene distincte. Şoarecii care au o perturbare a genei care codifică DGAT1 sunt rezistenţi la obezitatea indusă prin alimentaţie şi au consum de energie şi activitate energetică mari (5). Şoarecii Dgat1-/- prezintă o eliberare postabsorbtivă dereglată a chilomicronilor şi acumulează lipide în enterocite (6). Fenotipul favorabil metabolic observat la aceşti şoareci este sugerat a fi condus de pierderea exprimării DGAT1 în intestin (7). Este important faptul că, în ciuda unui defect la lactaţie la şoareci Dgat1-/- femele, aceste animale îşi păstrează capacitatea de a sintetiza TAG, ceea ce sugerează existenţa unor enzime suplimentare DGAT. Această observaţie şi izolarea unei a doua DGAT de la ciuperca Mortierella rammaniana au condus la identificarea şi caracterizarea DGAT2 (8)
DGAT2 este puternic exprimat în ficat şi adipos şi, spre deosebire de DGAT1, prezintă o specificitate excelentă de substrat pentru DAG (8). Eliminarea genei DGAT2 la rozătoare conduce la o dezvoltare intrauterină defectuoasă, la lipemie severă, la o funcţie de barieră cutanată afectată şi la moarte post-natală precoce (9). Datorită letalităţii cauzate de pierderea DGAT2, o mare parte din înţelegerea noastră privind rolul fiziologic al DGAT2 provine din studiile efectuate cu oligonucleotide antisens (ASO) în modele ale bolii metabolice la rozătoare. În acest context, inhibarea DGAT2 hepatic a avut ca rezultat îmbunătăţirea profilului lipoproteinelor plasmatice (scăderea colesterolului total şi al TAG) şi o reducere a încărcăturii lipidice hepatice, care a fost însoţită de o îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină şi de control al glicemiei la nivelul întregului corp (10-12). Deşi mecanismele moleculare care stau la baza acestor observaţii nu sunt pe deplin elucidate, este clar că suprimarea DGAT2 are ca rezultat o reglare în sens descrescător a expresiei genelor multiple care codifică proteinele implicate în lipogeneză, incluzând proteinele 1c (SREBP1c) de legare a elementului reglator sterol şi stearoil CoA-desaturaza 1 (SCD1) (11, 12). În paralel, sunt induse căile oxidante, după cum reiese din creşterea expresiei genelor, cum ar fi carnitin palmitoil transferaza 1 (CPT1) (11). Rezultatul net al acestor modificări este scăderea nivelurilor de DAG hepatic şi a lipidelor TAG, care, la rândul lor, conduc la îmbunătăţirea receptivităţii insulinei în ficat. Mai mult, inhibarea DGAT2 suprimă secreţia de TAG VLDL hepatic şi reduce nivelurilor de colesterol circulant. În final, nivelurile plasmatice ale apolipoproteinei B (APOB) au fost suprimate, posibil din cauza scăderii aportului de TAG pentru lipidarea proteinei APOB nou sintetizate (10, 12). Efectele benefice ale inhibării DGAT2, atât asupra controlului glicemic, cât şi asupra profilului colesterolului din plasmă, sugerează că acest obiectiv ar putea fi valoros în tratamentul bolilor metabolice (11). În plus, observaţia că suprimarea activităţii DGAT2 are ca rezultat o acumulare redusă a lipidelor hepatice sugerează că inhibitorii acestei enzime ar putea avea utilitate în tratamentul steatohepatitei nealcoolice (NASH), o boală hepatică predominantă, caracterizată prin depunerea excesului de grăsime în ficat.
În ultimii ani, în literatura de specialitate (13-19) şi în cererile de brevet de invenţie (WO2013150416, WO2013137628, US20150259323, WO2015077299, WO2016036633, WO2016036638, WO2016036636) au fost raportaţi mai mulţi inhibitori de molecule mici de DGAT.
1. Coleman, R. A., şi D. G. Mashek. 2011. Chem Rev 111: 6359-6386.
2. Erion, D. M., şi G. I. Shulman. 2010. Nat Med 16: 400-402.
3. Choi, S. H., şi H. N. Ginsberg. 2011. Trends Endocrinol Metab 22: 353-363.
4. St-Pierre, A. C. şi colab. 2005. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: 553-559.
5. Smith, S. J. şi colab. 2000. Nat Genet 25: 87-90.
6. Buhman, K. K. şi colab. 2002. J Biol Chem 277: 25474-25479.
7. Lee, B., A. M. şi colab. 2010. J Lipid Res 51:1770-1780.
8. Yen, C. L. şi colab. 2008. J Lipid Res 49: 2283-2301.
9. Stone, S. J. şi colab. 2004. J Biol Chem 279: 11767-11776.
10. Liu, Y. şi colab. 2008. Biochim Biophys Acta 1781: 97-104.
11. Choi, C. S. şi colab. 2007. J Biol Chem 282: 22678-22688.
12. Yu, X. X.şi colab. 2005. Hepatology 42: 362-371.
13. Qi, J. şi colab. J. Lipid. Res. 2012, 53 (6), 1106-16.
14. Wurie, H. R. şi colab. FEBS. J. 2012, 279 (17), 3033-47;
15. Kim, M. O. şi colab. Biol. Pharm. Bull. 2013, 36 (7), 1167-73
16. Lee, K. şi colab. Org. Biomol. Chem. 2013, 11 (5), 849-58
17. Kim, M. O. şi colab. Biol. Pharm. Bull. 2014, 37 (10), 1655-1660.
18. Futatsugi, K. şi colab. J Med Chem 2015, 58 (18), 7173-85.
19. Imbriglio, J. E. şi colab. J. Med. Chem. 2015, 58 (23), 9345-9353.
REZUMATUL INVENŢIEI
Prezenta cerere se referă la compuşi cu Formula (I) şi (Ia)
în care
D1 şi D2 sunt fiecare, în mod independent, N sau CH;
R1 este H, sau (C1-C2)alchil opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, dintre fluor şi (C3-C6)cicloalchil;
R2 este H sau fluor;
R3 este
R4 este H, ciano sau (C1-C4)alchil opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, dintre -OH şi -S(O)2R6;
R5 este H sau -OH; şi
R6 este (C1-C4)alchil;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un cristal care cuprinde un compus care are structura:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care includ un compus cu Formula (I) sau (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, prezentă într-o cantitate eficientă terapeutic, în amestec cu cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
Mai mult, prezenta invenţie se referă la compoziţii farmaceutice care includ un compus cu Formula (I) sau (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, prezentă într-o cantitate eficientă terapeutic, în amestec cu cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic, şi care includ în plus cel puţin un agent farmaceutic suplimentar selectat din grupul constând dintr-un agent antiinflamator, un agent anti-diabetic şi un agent de modulare a colesterolului/lipidelor.
În altă variantă de realizare, metoda din prezenta invenţie este pentru tratamentul hiperlipidemiei, diabetului de tip I, diabetului zaharat de tip II, diabetului de tip I idiopatic (tip Ib), diabetului autoimun latent la adulţi (LADA), diabetului de tip 2 cu debut timpuriu (EOD), diabetului atipic cu debut în tinereţe (YOAD), diabetului tinerilor cu debut la maturitate (MODY), diabetului legat de malnutriţie, diabetului gestaţional, bolii coronariene, accidentului vascular cerebral ischemic, restenozei după angioplastie, bolii vasculare periferice, claudicaţiei intermitente, infarctului miocardic, dislipidemiei, lipemiei postprandiale, afecţiunii de scădere a toleranţei la glucoză (IGT), afecţiunii de scădere a glucozei plasmatice la repaus alimentar, acidozei metabolice, cetozei, artritei, obezităţii, osteoporozei, hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace congestive, hipertrofiei ventriculare stângi, bolii arteriale periferice, retinopatiei diabetice, degenerescenţei maculare, cataractei, nefropatiei diabetice, glomerulosclerozei, insuficienţei renale cronice, neuropatiei diabetice, sindromului metabolic, sindromului X, sindromului premenstrual, anginei pectorale, trombozei, aterosclerozei, atacurilor ischemice tranzitorii, accidentului vascular cerebral, restenozei vasculare, hiperglicemiei, hiperinsulinemiei, hipertrigliceridemiei, rezistenţei la insulină, scăderii metabolismului glucozei, disfuncţiei erectile, tulburărilor ţesutului pielii şi conjunctiv, ulceraţiilor piciorului şi colitei ulcerative, disfuncţiei endoteliale şi complianţei vasculare scăzute, hiper apolipoproteinemiei B, bolii Alzheimer, schizofreniei, tulburărilor cognitive, bolii inflamatorii intestinale, colitei ulcerative, bolii Crohn, şi sindromului intestinului iritabil, steatohepatitei nealcoolice (NASH), sau al bolii ficatului gras nealcoolic (NAFLD), la oameni.
În altă variantă de realizare, metoda reduce hipertensiunea portală, capacitatea de sinteză a proteinelor hepatice, hiperbilirubinemia sau encefalopatia.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o metodă de tratament pentru reducerea cu cel puţin un punct în sistemele de notare a gradului de gravitate a bolii ficatului gras nealcoolic sau a steatohepatitei nealcoolice, pentru reducerea nivelului markerilor serici ai activităţii steatohepatitei nealcoolice, pentru reducerea activităţii bolii steatohepatitei nealcoolice sau reducerea consecinţelor medicale ale steatohepatitei nealcoolice la om, care cuprinde etapa de administrare la un om, care are nevoie de o astfel de reducere a diabetului, care cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu Formula (I) sau (Ia) sau de o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, sau de o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, la un pacient care are nevoie de aceasta.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o metodă pentru tratarea ficatului gras, a bolii ficatului gras nealcoolic, a steatohepatitei nealcoolice, a steatohepatitei nealcoolice cu fibroză hepatică, a steatohepatitei nealcoolice cu ciroză, sau a steatohepatitei nealcoolice cu ciroză şi cu carcinom hepatocelular metabolic sau cu boală, afecţiune sau tulburare metabolică legată de metabolism la om, care cuprinde etapa de administrare la un om, care are nevoie de astfel de tratament care cuprinde etapa de administrare la un pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus cu Formula (I) sau (Ia) sau de o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, sau de o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o metodă pentru tratarea ficatului gras, a bolii ficatului gras nealcoolic, a steatohepatitei nealcoolice, a steatohepatitei nealcoolice cu fibroză hepatică, a steatohepatitei nealcoolice cu ciroză, sau a steatohepatitei nealcoolice cu ciroză şi cu carcinom hepatocelular metabolic sau cu boală, afecţiune sau tulburare metabolică legată de metabolism la om, care cuprinde etapa de administrare la un om, care are nevoie de astfel de tratament, care cuprinde etapa de administrare la un pacient care are nevoie de astfel de tratament, a unei cantităţi eficiente terapeutic de două compoziţii farmaceutice separate, care cuprind
(i) o primă compoziţie care include un compus cu Formula (I) sau (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, prezentă într-o cantitate eficientă terapeutic, în amestec cu cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic; şi
(ii) o a doua compoziţie care cuprinde cel puţin un agent farmaceutic suplimentar selectat din grupul constând dintr-un agent antiinflamator, un agent antidiabetic şi un agent de modulare a colesterolului/lipidelor şi un agent antidiabetic, şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
Trebuie înţeles că, atât descrierea generală de mai sus, cât şi următoarea descriere detaliată sunt doar exemplificatoare şi explicative şi nu sunt restrictive pentru invenţie, aşa cum este revendicată.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
Figura 1 este un model caracteristic de difracţie de raze X în pulbere, care arată forma cristalină 1 din Exemplul 1 (Axa verticală: Intensitate (CPS); Axa orizontală: Două theta (grade)).
Figura 2 este un model caracteristic de difracţie de raze X în pulbere, care arată forma cristalină 2 din Exemplul 1 (Axa verticală: intensitate (CPS); Axa orizontală: Două theta (grade))
Figura 3 şi 4 rezumă efectele administrării orale a Exemplului 1 asupra nivelului de trigliceride plasmatice şi, respectiv, hepatice la şobolanii Sprague Dawley hrăniţi cu dietă occidentală.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Prezenta invenţie poate fi înţeleasă mai uşor prin referire la următoarea descriere detaliată a variantelor de realizare exemplificatoare ale invenţiei şi a exemplelor incluse în acestea.
Trebuie să se înţeleagă că această invenţie nu este limitată la metode de sinteză specifice de fabricare care, desigur, pot varia. De asemenea, trebuie să se înţeleagă că terminologia utilizată aici este în scopul de a descrie doar variante de realizare particulare şi nu se intenţionează să fie limitativă. În această specificaţie şi în revendicările care urmează, se va face referire la o serie de termeni care vor fi definiţi pentru a avea următoarele semnificaţii:
Aşa cum este utilizat aici în specificaţie, "o" sau "un" poate însemna una sau mai multe. Aşa cum este utilizat aici în revendicare (revendicări), atunci când este utilizat împreună cu cuvântul "care cuprinde", cuvintele "o" sau "un" poate însemna unu sau mai mult decât unu. Aşa cum este utilizat aici "altul" poate însemna cel puţin al doilea sau mai mult.
Termenul "aproximativ" se referă la un termen relativ care indică o aproximare de plus sau minus 10% din valoarea nominală la care se referă, într-o variantă de realizare, de plus sau minus 5%, într-o altă variantă de realizare, de plus sau minus 2%. Pentru domeniul acestei dezvăluiri, acest nivel de aproximare este adecvat, cu excepţia cazului în care este specificat în mod precis că valoarea necesită un interval mai strâns.
"Compuşi", atunci când sunt utilizaţi aici, includ orice derivat sau variaţie acceptabilă farmaceutic, selectată dintre izomeri conformaţionali (de ex., izomeri cis şi trans) şi toţi izomerii optici (de ex., enantiomeri şi diastereomeri), racemici, diastereomerici, şi alte amestecuri de astfel de izomeri, precum şi solvaţi, hidraţi, izomorfi, polimorfi, tautomeri şi forme de sare.
Compuşii pot fi administraţi sub forma unui "promedicament", adică un compus care este un precursor al medicamentului care, după administrare, eliberează medicamentul in vivo printr-un proces chimic sau fiziologic (de ex., un promedicament, la aducerea la pH-ul fiziologic sau la acţiune enzimatică, este transformat în forma de medicament dorită). Promedicamentele exemplificatoare, după scindare, eliberează acidul liber corespunzător, şi astfel de reziduuri hidrolizabile care formează esteri ale compuşilor din prezenta invenţie includ, dar nu sunt limitate la acelea care au un fragment carboxil în care hidrogenul liber este înlocuit cu (C1-C4)alchil, (C2-C7)alcanoiloximetil, 1-(alcanoiloxi) etil care are de la 4 până la 9 atomi de carbon, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etil care are de la 5 până la 10 atomi de carbon, alcoxicarboniloximetil care are de la 3 până la 6 atomi de carbon, 1-(alcoxicarboniloxi)etil care are de la 4 până la 7 atomi de carbon, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi) etil care are de la 5 până la 8 atomi de carbon, N-(alcoxicarbonil) aminometil care are de la 3 până la 9 atomi de carbon, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etil care are de la 4 până la 10 atomi de carbon, 3-ftalidil, 4-crotonolactonil, gama-butirolacton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alchilamino(C2-C3)alchil (cum ar fi β-dimetilaminoetil), carbamoil-(C1-C2)alchil, N,N-di(C1-C2)alchilcarbamoil-(C1-C2)alchil şi piperidino-, pirolidino- sau morfolino (C2-C3)alchil. Aşa cum este utilizat aici, un vârf de săgeată "
" sau linie ondulată "
" indică un punct de ataşare a unui substituent la o altă grupare.
Prin "alchil" se înţelege hidrocarbură saturată cu catenă liniară sau hidrocarbură saturată cu catenă ramificată. Exemple de astfel de grupări alchil (presupunând că lungimea indicată include exemplul particular) sunt metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, butil terţiar, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, pentil terţiar, 1-metilbutil, 2- metilbutil, 3-metilbutil, hexil, izohexil, heptil şi octil.
Termenul "aril" înseamnă un sistem carbociclic aromatic care conţine unu, două sau trei cicluri, în care astfel de cicluri pot fi fuzionate. Dacă ciclurile sunt fuzionate, unul dintre cicluri trebuie să fie complet nesaturat, şi ciclul (ciclurile) fuzionat poate fi complet saturat, parţial nesaturat sau complet nesaturat. Termenul "fuzionat" înseamnă că este prezent un al doilea ciclu (adică ataşat sau format) care are doi atomi adiacenţi în comun (adică împărţiţi) cu primul ciclu. Termenul "fuzionat" este echivalent cu termenul "condensat". Termenul "aril" cuprinde radicali aromatici, cum ar fi fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onil, 2,3-dihidro-1H indenil, şi 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil.
"Cicloalchil" se referă la un ciclu nearomatic care este complet hidrogenat care are unu, două sau trei cicluri, în care astfel de cicluri pot fi fuzionate, în care fuziunea este definită mai sus. Cicloalchil include, de asemenea, structuri biciclice care pot fi punte sau spirociclice în natură, fiecare ciclu individual din biciclu variind de la 3 până la 8 atomi. Exemple de astfel de cicluri carbociclice includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil.
Termenul "heteroaril" înseamnă un sistem carbociclic aromatic, care conţine unu, doi, trei sau patru heteroatomi selectaţi, în mod independent, dintre oxigen, azot şi sulf, şi care are unu, două sau trei cicluri, în care astfel de cicluri pot fi fuzionate, în care fuziunea este definită mai sus. Termenul "heteroaril" include, dar nu este limitat la furil, tienil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoxazolil, izotiazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, piridinil, piridiazinil, pirimidinil, pirazinil, piridin-2(1H)-onil, piridazin-2(1H)-onil, pirimidin-2(1H)-onil, pirazin-2(1H)-onil, imidazo[1,2-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, 5,6,7,8-tetrahidroizochinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrochinolinil, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] piridinil, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridinil, 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolil, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, 6,7-dihidro-5H-pirolo [1,2-b][1,2,4]triazolil, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolil şi 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolil.
Trebuie să se înţeleagă că, dacă un fragment carbociclic sau heterociclic poate fi legat sau ataşat în alt mod la un substrat indicat prin atomi diferiţi din ciclu, fără a indica un punct specific de ataşare, atunci toate punctele potenţiale sunt posibile, fie printr-un atom de carbon, fie, de exemplu, printr-un atom de azot trivalent. De exemplu, termenul "piridil" înseamnă 2-, 3- sau 4-piridil, termenul "tienil" înseamnă 2- sau 3-tienil, şi aşa mai departe.
"Pacient" se referă la animale cu sânge cald, cum ar fi, de exemplu, porci de guineea, şoareci, şobolani, gerbile, pisici, iepuri, câini, bovine, capre, oi, cai, maimuţe, cimpanzei şi oameni.
Prin "acceptabil farmaceutic" se înţelege că substanţa sau compoziţia trebuie să fie compatibilă chimic şi/sau toxicologic cu celelalte ingrediente care cuprind o formulare, şi/sau cu mamiferul tratat cu aceasta.
Aşa cum este utilizat aici, expresiile "solvent inert de reacţie" şi "solvent inert" se referă la un solvent sau la un amestec al acestuia care nu interacţionează cu materiile prime, reactivii, intermediarii sau produsele într-un mod care afectează negativ randamentul produsului dorit.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "selectivitate" sau "selectiv" se referă la un efect mai mare al unui compus într-un prim test, în comparaţie cu efectul aceluiaşi compus într-un al doilea test. De exemplu, în compuşii "selectivi intestinal", primul test este pentru timpul de înjumătăţire al compusului din intestin şi al doilea test este pentru timpul de înjumătăţire al compusului în ficat.
"Cantitate eficientă terapeutic" înseamnă o cantitate dintr-un compus din prezenta invenţie care (i) tratează sau previne boala, afecţiunea sau tulburarea particulară, (ii) atenuează, ameliorează sau elimină unu sau mai multe simptome ale bolii, afecţiunii, sau tulburării particulare, sau (iii) previne sau întârzie debutul unuia sau mai multor simptome ale bolii, afecţiunii sau tulburării particulare descrise aici.
Termenul "tratare", "a trata" sau "tratament", aşa cum este utilizat aici, include, atât tratament preventiv, adică profilactic, cât şi tratament paliativ, adică atenuează, ameliorează sau încetineşte progresia bolii (sau afecţiunii) pacientului, sau a oricărei leziuni tisulare asociată cu boala.
Compuşii din prezenta invenţie pot conţine centre asimetrice sau chirale şi, prin urmare, există în diferite forme stereoizomerice. Dacă nu se specifică altfel, se intenţionează ca toate formele stereoizomerice ale compuşilor din prezenta invenţie, precum şi amestecurile acestora, incluzând amestecurile racemice, să facă parte din prezenta invenţie. În plus, prezenta invenţie cuprinde toţi izomerii geometrici şi de poziţie. De exemplu, dacă un compus din prezenta invenţie încorporează o dublă legătură sau un ciclu fuzionat, ambele forme cis- şi trans-, precum şi amestecurile, sunt incluse în sfera de întindere a invenţiei.
Compuşii chirali din invenţie (şi precursorii chirali ai acestora) pot fi obţinuţi în formă îmbogăţită enantiomeric folosind cromatografie, de obicei, cromatografie de lichid de înaltă presiune (HPLC) sau cromatografie de fluid supercritic (SFC), pe o răşină cu o fază staţionară asimetrică şi cu o fază mobilă constând dintr-o hidrocarbură, de obicei, heptan sau hexan, care conţine de la 0 până la 50% izopropanol, de obicei, de la 2 până la 20%, şi de la 0 până la 5% dintr-o alchilamină, de obicei, 0,1% dietilamină (DEA) sau izopropilamină. Concentrarea eluantului conduce la obţinerea amestecului îmbogăţit.
Amestecurile diastereomerice pot fi separate în diastereoizomerii lor individuali pe baza diferenţelor lor fizico-chimice, prin metode bine cunoscute specialiştilor în domeniu, cum ar fi prin cromatografie şi/sau cristalizare fracţionată. Enantiomerii pot fi separaţi prin transformarea amestecului enantiomeric într-un amestec diastereomeric prin reacţia cu un compus optic activ adecvat (de ex., un auxiliar chiral, cum ar fi un alcool chiral sau clorură acidă Mosher), prin separarea diastereoizomerilor şi transformarea (de exemplu, prin hidrolizare) diastereoizomerilor individuali în enantiomerii puri corespondenţi. Enantiomerii pot fi, de asemenea, separaţi prin utilizarea unei coloane HPLC chirale. În mod alternativ, stereoizomerii specifici pot fi sintetizaţi utilizând o materie primă optic activă, prin sinteză asimetrică utilizând reactivi optic activi, substraturi, catalizatori sau solvenţi, sau prin transformarea unui stereoizomer în celălalt prin transformare asimetrică.
Dacă compuşii din prezenta invenţie au doi sau mai mulţi centrii stereogeni şi stereochimia absolută sau relativă este dată în denumire, desemnările R şi S se referă la fiecare centru stereogen în ordine numerică crescătoare (1, 2, 3 etc.) conform schemelor convenţionale de numere IUPAC pentru fiecare moleculă. Dacă compuşii din prezenta invenţie au unu sau mai mulţi centrii stereogeni şi nu este dată nicio stereochimie în denumire sau structură, se înţelege că denumirea sau structura se intenţionează să cuprindă toate formele compusului, incluzând forma racemică.
Compuşii din această invenţie pot conţine duble legături de tip olefină. Dacă sunt prezente astfel de legături, compuşii din invenţie există ca configuraţii cis şi trans şi ca amestecuri ale acestora. Termenul "cis" se referă la orientarea a doi substituenţi unul faţă de celălalt şi la planul ciclului (fie ambii "în sus", fie ambii "în jos"). În mod analog, termenul "trans" se referă la orientarea a doi substituenţi unul faţă de celălalt şi la planul ciclului (substituenţii fiind pe laturile opuse ale ciclului).
Este posibil, de asemenea, ca intermediarii şi compuşii din prezenta invenţie să existe în diferite forme tautomerice, şi toate aceste forme să fie incluse în sfera de întindere a invenţiei. Termenul "tautomer" sau "formă tautomerică" se referă la izomerii structurali de diferite energii care sunt interconvertibile prin intermediul unei bariere de energie scăzută. De exemplu, tautomerii de proton (cunoscuţi şi sub denumirea de tautomeri prototropi) includ interconversii prin intermediul migrării unui proton, cum ar fi izomerizările ceto-enol şi imină-enamină.
Tautomerii de valenţă includ interconversii prin reorganizarea unora dintre electronii care leagă.
Sunt incluşi în sfera de întindere a compuşilor revendicaţi în prezenta invenţie toţi stereoizomerii, izomerii geometrici şi formele tautomerice ale compuşilor cu formula (I), incluzând compuşii care prezintă mai mult decât un tip de izomerism, şi amestecurile unuia sau mai multora dintre aceştia. De asemenea, sunt incluse sărurile de adiţie acidă sau bazică, în care contraionul este optic activ, de exemplu, D-lactat sau L-lizină, sau racemic, de exemplu, DL-tartrat sau DL-arginină.
Prezenta invenţie include toţi compuşii marcaţi izotopic acceptabili farmaceutic cu Formula (I), în care unu sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu atomi care au acelaşi număr atomic, dar o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă găsit de obicei în natură.
Exemple de izotopi adecvaţi pentru includerea în compuşii din invenţie, includ izotopi de hidrogen, cum ar fi 2H şi 3H, carbon, cum ar fi 11C, 13C şi 14C, clor, cum ar fi 36Cl, fluor, cum ar fi 18F, iod, cum ar fi 123I, 124I şi 125I, azot, cum ar fi 13N şi 15N, oxigen, cum ar fi 15O, 17O şi 18O, fosfor, cum ar fi 32P şi sulf, cum ar fi 35S.
Anumiţi compuşi marcaţi izotopic cu Formula (I), de exemplu, cei care încorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studii de distribuţie a medicamentului şi/sau substratului în ţesut. Izotopii radioactivi tritium, adică 3H şi carbon-14, adică 14C, sunt deosebit de utili în acest scop, având în vedere uşurinţa de încorporare a lor şi mijloacele gata de detectare.
Substituirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate conduce la obţinerea anumitor avantaje terapeutice rezultate dintr-o stabilitate metabolică mai mare, de exemplu, timp crescut de înjumătăţire in vivo, sau necesitatea de dozare redusă şi, prin urmare, poate fi preferată în unele circumstanţe.
Substituirea cu izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, poate fi utilă în studiile de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorilor de substrat.
Compuşii cu formula (I) marcaţi izotopic pot fi preparaţi, în general, prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu, sau prin procedee analoage celor descrise în Exemple şi Preparate din prezenta, utilizând un reactiv marcat izotopic adecvat în locul reactivului nemarcat folosit anterior.
Compuşii din prezenta invenţie pot fi izolaţi şi utilizaţi ca atare sau, atunci când este posibil, sub forma sării sale acceptabile farmaceutic. Termenul "săruri" se referă la săruri anorganice şi organice ale unui compus din prezenta invenţie. Aceste săruri pot fi preparate in situ în timpul izolării şi purificării finale ale unui compus, sau prin tratarea separată a compusului cu un acid sau cu o bază organică sau anorganică adecvată, şi izolarea sării astfel formate. Acizii, care sunt utilizaţi pentru a prepara sărurile de adiţie acidă acceptabile farmaceutic ale compuşilor bazici menţionaţi mai sus din această invenţie, sunt cei care formează săruri de adiţie acidă netoxice, (adică, săruri care conţin anioni acceptabili farmacologic, cum ar fi sărurile clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat acid, acetat, lactat, citrat, citrat acid, tartrat, bitartrat, succinat, maleat, fumarat, gluconat, zaharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, naftilat, mesilat, glucoheptonat, lactobionat, laurilsulfonat, hexafluorofosfat, benzen sulfonat, tosilat, formiat, trifluoracetat, oxalat, besilat, palmitat, pamoat, malonat, stearat, laurat, borat, p-toluensulfonat şi pamoat (adică, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoat)).
Invenţia se referă, de asemenea, la săruri de adiţie bazică ale compuşilor din prezenta invenţie. Bazele chimice, care pot fi utilizate ca reactivi pentru a prepara săruri de baze acceptabile farmaceutic ale compuşilor din prezenta invenţie care sunt de natură acidă, sunt cele care formează săruri de baze netoxice cu astfel de compuşi. Astfel de săruri de baze netoxice includ, dar nu sunt limitate la cele derivate din astfel de cationi acceptabili farmacologic, cum ar fi cationi de metale alcaline (de ex., litiu, potasiu şi sodiu) şi cationi de metale alcalino-pământoase (de ex., calciu şi magneziu), amoniu sau săruri de adăugare a aminei solubile în apă, cum ar fi N-metilglucamină-(meglumină), tetrametilamoniu, tetraetilamoniu, metilamină, dimetilamină, trimetilamină, trietilamină, etilamină şi alcanolamoniu inferior, şi alte săruri de baze ale aminelor organice acceptabile farmaceutic. Vezi de ex. Berge şi colab. J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).
Anumiţi compuşi din prezenta invenţie pot exista în mai multe forme cristaline (denumite, în general, "polimorfi"). Polimorfii pot fi preparaţi prin cristalizare în diferite condiţii, de exemplu, utilizând diferiţi solvenţi sau diferite amestecuri de solvenţi pentru recristalizare; cristalizarea la diferite temperaturi; şi/sau diferite moduri de răcire, variind de la răcire foarte rapidă la cea foarte lentă în timpul cristalizării. Polimorfii pot fi, de asemenea, obţinuţi prin încălzirea sau topirea compusului din prezenta invenţie, urmată de o răcire treptată sau rapidă. Prezenţa polimorfilor poate fi determinată prin spectroscopie RMN cu sondă solidă, spectroscopie IR, calorimetrie de scanare diferenţială, difracţie de raze X în pulbere, sau prin astfel de alte tehnici.
Într-o variantă de realizare, R3 este
Într-o altă variantă de realizare, R3 este
Într-o altă variantă de realizare, R1 este metil.
Într-o altă variantă de realizare, R4 este H, -CH2OH sau ciano.
Într-o altă variantă de realizare, compusul este
(S)-2-(5-((3-Etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
N-(2-cianopropan-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă;
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
(R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(2-metil-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă;
(S)-2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
3-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-triazin-6-carboxamidă;
N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
(S)-3-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1,2,4-triazin-6-carboxamidă;
N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
(R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; sau
(S)2-(5-((3-etoxipirazin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă variantă de realizare, compusul este:
(R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă;
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; sau
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă variantă de realizare, compusul are structura:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă variantă de realizare, compusul cu Formula (I) sau (Ia) sau o sare a compusului este prezent într-o compoziţie farmaceutică într-o cantitate eficientă terapeutic, în amestec cu cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţia include în plus cel puţin un agent farmaceutic suplimentar selectat din grupul constând dintr-un agent antiinflamator, un agent antidiabetic şi un agent de modulare a colesterolului/lipidelor.
Într-o variantă de realizare, metoda pentru tratamentul diabetului include administrarea unei cantităţi eficiente de compus din prezenta invenţie sau a unei sări acceptabile farmaceutic a compusului menţionat, la un pacient care are nevoie de aceasta.
În altă variantă de realizare, metoda de tratare a unei boli, afecţiuni sau tulburări metabolice sau legate de metabolism include etapa de administrare la un pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus din prezenta invenţie sau de o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat.
Într-o altă variantă de realizare, metoda pentru tratarea unei afecţiuni selectate din grupul constând din hiperlipidemie, diabet de tip I, diabet zaharat de tip II, diabet de tip I idiopatic (tip Ib), diabet autoimun latent la adulţi (LADA), diabet de tip 2 cu debut timpuriu (EOD), diabet atipic cu debut în tinereţe (YOAD), diabet al tinerilor cu debut la maturitate (MODY), diabet legat de malnutriţie, diabet gestaţional, boală coronariană, accident vascular cerebral ischemic, restenoză după angioplastie, boală vasculară periferică, claudicaţie intermitentă, infarct miocardic (de ex., necroză şi apoptoză), dislipidemie, lipemie postprandială, scăderea toleranţei la glucoză (IGT), afecţiunii de scădere a glucozei plasmatice la repaus alimentar, acidoză metabolică, cetoză, artrită, obezitate, osteoporoză, hipertensiune, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, retinopatie diabetică, degenerescenţă maculară, cataractă, nefropatie diabetică, glomeruloscleroză, insuficienţă renală cronică, neuropatie diabetică, sindrom metabolic, sindrom X, sindrom premenstrual, boală coronariană, angină pectorală, tromboză, ateroscleroză, infarct miocardic, atacuri ischemice tranzitorii, accident vascular cerebral, restenoză vasculară, hiperglicemie, hiperinsulinemie, hiperlipidemie, hipergliceridemie, rezistenţă la insulină, metabolism scăzut al glucozei, afecţiuni de toleranţă scăzută la glucoză, afecţiunii de scădere a glucozei plasmatice la repaus alimentar, obezitate, disfuncţie erectilă, tulburări ale ţesutului pielii şi conjunctiv, ulceraţii ale piciorului şi colită ulcerativă, disfuncţie endotelială şi complianţă vasculară scăzută, hiper apohipoproteinemie B, Alzheimer, schizofrenie, tulburări cognitive, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, boala Crohn, şi sindromul intestinului iritabil, steatohepatită nealcoolică (NASH), boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD), include administrarea unei cantităţi eficiente dintr-un compus conform prezentei invenţii sau a unei sări acceptabile farmaceutic a compusului menţionat.
Într-o altă variantă de realizare, metoda de tratare a unei boli, afecţiuni sau tulburări metabolice sau legate de metabolism include etapa de administrare la un pacient, care are nevoie de astfel de tratament, a două compoziţii farmaceutice separate, care cuprind
(i) o primă compoziţie conform prezentei invenţii; şi
(ii) o a doua compoziţie care cuprinde cel puţin un agent farmaceutic suplimentar selectat din grupul constând dintr-un agent anti-obezitate şi un agent antidiabetic, şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
Într-o încă altă variantă de realizare, metoda din prezenta invenţie este realizată atunci când prima compoziţie menţionată şi a doua compoziţie menţionată sunt administrate simultan.
În încă o altă variantă de realizare, metoda din prezenta invenţie este realizată atunci când prima compoziţie şi a doua compoziţie menţionate sunt administrate succesiv şi în orice ordine.
Într-o variantă de realizare, atunci când sunt administrate două compoziţii, prima compoziţie şi a doua compoziţie sunt administrate simultan. În altă variantă de realizare, prima compoziţie şi a doua compoziţie sunt administrate succesiv şi în orice ordine.
Compuşii din prezenta invenţie pot fi sintetizaţi prin căi de sinteză care includ procese analoage celor bine cunoscute în domeniul chimiei, în special, în lumina descrierii conţinute aici. Materiile prime sunt disponibile, în general, din surse comerciale, cum ar fi Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) sau sunt preparate cu uşurinţă folosind metode bine cunoscute specialiştilor în domeniu (de ex., preparate prin metode descrise în general în Louis F. Fieser şi Mary Fieser, Reactivi pentru sinteza organică, v. 1-19, Wiley, New York (ed. 1967-1999.), sau Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluzând suplimente (de asemenea, disponibile online via baza de date Beilstein)). Mulţi dintre compuşii utilizaţi aici, sunt înrudiţi sau sunt derivaţi din compuşi în care există un interes ştiinţific mare şi necesităţi comerciale şi, în consecinţă, mulţi astfel de compuşi sunt disponibili comercial sau sunt raportaţi în literatura de specialitate, sau sunt uşor de preparat din alte substanţe disponibile în mod obişnuit, prin metode care sunt raportate în literatura de specialitate.
Pentru scopuri ilustrative, schemele de reacţie reprezentate mai jos oferă căi potenţiale pentru sintetizarea compuşilor din prezenta invenţie, precum şi intermediari cheie. Pentru o descriere mai detaliată a etapelor individuale de reacţie, vezi secţiunea Exemple de mai jos. Specialiştii în domeniu vor aprecia că pot fi utilizate alte căi de sinteză pentru a sintetiza compuşii inventivi. Deşi materiile prime şi reactivii specifici sunt discutaţi mai jos, alte materii prime şi reactivi pot fi uşor substituiţi pentru a se obţine o varietate de derivaţi şi/sau condiţii de reacţie. În plus, mulţi dintre compuşii preparaţi prin metodele descrise mai jos pot fi modificaţi în plus, în lumina acestei dezvăluiri, utilizând reacţii chimice convenţionale bine cunoscute specialiştilor în domeniu.
La prepararea compuşilor cu Formula I, se observă că unele dintre metodele de preparare utile pentru prepararea compuşilor descrişi aici pot necesita protejarea funcţionalităţii la distanţă (de ex., amină primară, amină secundară, carboxil în precursori de Formula I). Necesitatea unei astfel de protejări va varia în funcţie de natura funcţionalităţii la distanţă şi de condiţiile metodelor de preparare. Nevoia unei astfel de protejări este uşor determinată de către un specialist în domeniu. Utilizarea unor astfel de metode de protejare/deprotejare este, de asemenea, în competenţa specialiştilor din domeniu. Pentru o descriere generală a grupărilor protectoare şi a utilizării acestora, vezi T.W. Greene, Grupări protectoare în sinteza organică, John Wiley & Sons, New York, 1991.
De exemplu, anumiţi compuşi conţin amine primare sau funcţionalităţi ale acidului carboxilic care pot interfera cu reacţiile în alte situsuri ale moleculei dacă sunt lăsate neprotejate. În consecinţă, astfel de funcţionalităţi pot fi protejate de o grupare protectoare adecvată care poate fi îndepărtată într-o etapă ulterioară. Grupările protectoare adecvate pentru protejarea aminei şi a acidului carboxilic includ acele grupări protectoare utilizate în mod obişnuit în sinteza peptidelor (cum ar fi N-t-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), şi 9-fluorenilmetilenoxicarbonil (Fmoc) pentru amine, şi alchil inferior sau esteri benzilici pentru acizi carboxilici) care, în general, nu sunt reactive chimic în condiţiile de reacţie descrise, şi pot fi îndepărtate, în mod obişnuit, fără modificarea chimică a altor funcţionalităţi în compuşii cu Formula I şi Ia.
Schemele de reacţie descrise mai jos se intenţionează să furnizeze o descriere generală a metodologiei utilizate pentru prepararea compuşilor din prezenta invenţie. Unii dintre compuşii din prezenta invenţie conţin un singur centru chiral. În schemele următoare, metodele generale de preparare a compuşilor sunt prezentate, fie în formă racemică, fie în formă îmbogăţită enantiomeric. Va fi evident pentru un specialist în domeniu că toate transformările de sinteză pot fi realizate într-o manieră exact similară, indiferent dacă materialele sunt îmbogăţite enantiomeric sau sunt racemice. Mai mult, rezoluţia la materialul optic activ dorit poate avea loc în orice moment dorit al etapei, utilizând metode bine cunoscute, cum ar fi aşa cum este descris aici şi în literatura de chimie.
În schemele de reacţie I şi II, variabilele D1, D2, R1, R2 şi R3 sunt aşa cum este descris în rezumat, cu excepţia cazului în care este menţionat altfel. Variabila R este metil sau etil. Schema de reacţie I prezintă procedurile generale care pot fi utilizate pentru a se obţine compuşi din prezenta invenţie care au Formula (I).
Compuşii cu Formula (I) pot fi sintetizaţi pornind de la intermediari adecvaţi, prin metode descrise în literatura de specialitate, cum ar fi: J. Med. Chem., 2007, 50, 2990-3003; Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592; J. Med. Chem., 2011, 54, 6342-6363; Org. Proc. Res. Dev. 2014, 18, 1145-1152; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9943; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8146; J. Org. Chem. 2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973; Org. Lett., 2011, 13, 1840-1843; Reacţii de cuplare încrucişată catalizate cu metale, şi mai mult, Wiley-VCH, Weinheim, Germania, 2014, 3, 995; Aplicaţii de cataliză cu metale de tranziţie în descoperirea şi dezvoltarea medicamentelor, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, SUA, 2012, 3, 97. Intermediarii (1a) şi (1b) sunt disponibili comercial şi/sau pot fi preparaţi prin metode cunoscute specialiştilor în domeniu. De exemplu, intermediarii (1a) şi (1b) pot fi sintetizaţi prin metode descrise în literatura de specialitate, cum ar fi: J. Med. Chem. 2000, 43, 3995; Org. Proc. Rez. Dev. 2010, 14, 936. Intermediarii (2a) şi (2b) sunt disponibili comercial sau sunt descrişi în literatura de specialitate, şi pot fi preparaţi prin metode cunoscute specialiştilor în domeniu, incluzând pe cele descrise mai jos (Schema de reacţie II).
Intermediarul (3a) poate fi preparat din intermediarii (1a) şi (2a) printr-o reacţie de cuplare mediată de un metal de tranziţie. Una dintre halogenurile (1a) sau (2a) poate fi transformată într-un reactiv organometalic, cum ar fi un acid boronic, zincat, stanan sau derivat Grignard, folosind metode bine cunoscute specialiştilor în domeniu. Reactivul organometalic rezultat poate fi apoi reacţionat cu celălalt intermediar de halogenură într-o reacţie de cuplare încrucişată catalizată de un metal de tranziţie. Preferabil, intermediarul (2a) este transformat într-un zincat şi este cuplat cu intermediarul (1a) folosind un catalizator de paladiu sau nichel într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi toluen, 1,2-dimetoxietan, dioxan, DMSO, DMF sau THF, în prezenţa unui ligand adecvat şi a unei baze, cum ar fi sodiu, potasiu sau terţ-butoxid de litiu, sau carbonat de cesiu, la o temperatură cuprinsă între 10°C şi 130°C, prin metodele descrise în literatura de specialitate, cum ar fi: J. Med. Chem., 2007, 50, 2990-3003; Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592; J. Med. Chem., 2011, 54, 6342-6363; Org. Proc. Rez. Dev. 2014, 18, 1145-1152 sau prin alte metode cunoscute specialiştilor în domeniu.
Intermediarul (4) poate fi preparat din ester (3a) printr-o reacţie de hidroliză în condiţii bine cunoscute specialiştilor în domeniu. Preferabil, intermediarul (3a, R = metil sau etil) este tratat cu o bază apoasă, cum ar fi hidroxid de sodiu, hidroxid de litiu sau hidroxid de potasiu, într-un solvent adecvat sau într-un amestec de solvenţi format din apă, metanol şi/sau THF, la o temperatură cuprinsă între 20°C şi 60°C.
Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi din acid (4) şi amină (5) în condiţii de formare a amidelor bine cunoscute specialiştilor în domeniu, utilizând reactivi de cuplare, cum ar fi anhidrida acidului propan fosfonic (T3P), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfat de benzotriazo-1-iloxtris(dimetilamino)fosfoniu (BOP), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uroniu hexafluorofosfat metanaminiu (HATU), clorură de oxalil, O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-fosfat de hexafluor tetrametiluroniu (HBTU), clorură de 2-clor-1,3-dimetilimidazolinium (DMC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă (EDCI) sau 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi acetonitril, diclorometan (DCM), DMF, DMSO sau THF, în prezenţa unei baze cum ar fi trietilamină, N-metil-morfolină sau N,N-diizopropiletilamină la o temperatură cuprinsă între 10°C şi 90°C, preferabil, între 20°C şi 65°C.
În mod alternativ, compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi printr-o secvenţă în două etape din intermediar (1b) şi amină (5) printr-o reacţie de cuplare amidică pentru a se obţine intermediarul (1c), urmată de o reacţie de cuplare mediată de metal cu halogenură de aril (2a). Preferabil, intermediarul (1c) este preparat din clorură acidă (1b, Y = CI) şi amină (5) în prezenţa unei baze, cum ar fi trietilamina sau N,N-diizopropiletilamină, într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi diclormetan, la o temperatură cuprinsă între -20°C până la 30°C, preferabil, între -20°C şi 0°C. În mod alternativ, intermediarul (1c) poate fi preparat din acid (1b, Y = OH) şi amină (5) în prezenţa unui reactiv de cuplare amidică, cum ar fi anhidrida acidului propan fosfonic (T3P), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfat de benzotriazo-1-iloxtris(dimetilamino)fosfoniu (BOP), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uroniu hexafluorofosfat metanaminiu (HATU), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-fosfat de hexafluor tetrametiluroniu (HBTU), clorură de 2-clor-1,3-dimetilimidazolinium (DMC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă (EDCI) sau 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) într-un solvent de reacţie inert, cum ar fi acetonitril, diclorometan, DMF, DMSO sau THF, în prezenţa unei baze, cum ar fi trietilamină, N-metil-morfolină sau N,N-diizopropiletilamină, la o temperatură cuprinsă între 10°C şi 90°C. Compuşii cu Formula (I) pot fi apoi preparaţi din halogenuri (1c) şi (2a) printr-o reacţie de cuplare mediată de un metal de tranziţie. Una dintre halogenuri (1c) sau (2a) poate fi transformată într-un reactiv organometalic, cum ar fi un acid boronic, zincat, stanan sau derivat Grignard, utilizând metode bine cunoscute specialiştilor în domeniu. Reactivul organometalic rezultat poate fi apoi reacţionat cu celălalt intermediar de halogenură printr-o reacţie de cuplare încrucişată catalizată de un metal de tranziţie. Preferabil, intermediarul (2a) este transformat într-un zincat şi este cuplat cu intermediarul (1c) folosind un catalizator de paladiu sau nichel într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi toluen, 1,2-dimetoxietan, dioxan, DMSO, DMF sau THF, în prezenţa unui ligand adecvat şi a unei baze, cum ar fi sodiu, potasiu sau terţ-butoxid de litiu sau carbonat de cesiu, la o temperatură cuprinsă între 10°C şi 130°C prin metodele descrise în literatura de specialitate, cum ar fi: J. Med. Chem., 2007, 50, 2990-3003; Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592; J. Med. Chem., 2011, 54, 6342-6363; Org. Proc. Rez. Dev. 2014, 18, 1145-1152 sau prin alte metode cunoscute specialiştilor în domeniu.
În mod alternativ, compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi din intermediarul (1c) printr-o secvenţă în trei etape care implică adăugarea de halogenură de heteroaril (2b) urmată de demetilare şi adăugare de halogenură de aril (6a). Intermediarul (3b) poate fi preparat prin reacţia de cuplare mediată de metalul de tranziţie pornind de la halogenuri (1c) şi (2b). Una dintre halogenuri (1c) sau (2b) poate fi transformată într-un reactiv organometalic, cum ar fi acid boronic, zincat, stanan sau derivaţi Grignard, utilizând metode bine cunoscute specialiştilor în domeniu. Reactivul organometalic rezultat poate fi apoi reacţionat cu celălalt intermediar de halogenură printr-o reacţie de cuplare încrucişată catalizată de un metal de tranziţie. Preferabil, intermediarul (2b) este transformat într-un zincat şi este cuplat cu intermediarul (1c) folosind un catalizator de paladiu sau nichel într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi toluen, 1,2-dimetoxietan, dioxan, DMSO, DMF sau THF, în prezenţa unui ligand adecvat şi a unei baze, cum ar fi sodiu, potasiu sau terţ-butoxid de litiu sau carbonat de cesiu, la o temperatură cuprinsă între 10°C şi 130°C prin metodele descrise în literatura de specialitate, cum ar fi: J. Med. Chem., 2007, 50, 2990-3003; Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592; J. Med. Chem., 2011, 54, 6342-6363; Org. Proc. Rez. Dev. 2014, 18, 1145-1152 sau prin alte metode cunoscute specialiştilor în domeniu. Intermediarul (3c) poate fi preparat din intermediarul (3b) prin demetilare folosind acizi hidrohalogenaţi, cum ar fi acid bromhidric, baze, cum ar fi hidroxid de sodiu sau alcoxid de sodiu, tribromură de bor, tiol, sau prin alte metode cunoscute specialiştilor în domeniu. De exemplu, demetilarea poate fi realizată prin metode descrise în literatura de specialitate, cum ar fi: Arch Pharm Res 2008, 31, 305-309; Tetrahedron, 2005, 61, 7833-7863; Grupări protectoare în sinteza organică, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, SUA, 2007, 370-382. Compuşii cu Formula (I) pot fi apoi preparaţi din halogenură de heteroaril (6a) printr-o reacţie de substituţie aromatică nucleofilă cu alcool (3c) într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi dimetilsulfoxid (DMSO), N,N-dimetilformamidă (DMF), acetonitril sau tetrahidrofuran (THF), în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi carbonat de cesiu, trietilamină (TEA) sau N,N-diizopropiletilamină (DIPEA), la o temperatură cuprinsă între 20°C şi 160°C. Preferabil, intermediarii (6a) şi (3c) reacţionează în DMSO, THF sau acetonitril în prezenţa trietilaminei sau N,N-diizopropiletilaminei, la o temperatură cuprinsă între 100°C şi 160°C pentru a se obţine compuşi cu Formula (I) prin metode descrise în literatura de specialitate, cum ar fi: Tetrahedron 2005, 62 6000-6005, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(7), 3036-3059.
Schema de reacţie II prezintă sinteza intermediarilor (2a).
Intermediarii (6a), (6b) şi (2c) sunt disponibili comercial sau sunt descrişi în literatura de specialitate, şi pot fi preparaţi prin metode cunoscute specialiştilor în domeniu. Intermediarul (2a) poate fi sintetizat prin reacţia de substituţie nucleofilă aromatică a halogenurii de heteroaril (6a) cu hidroxipiridină (2c) într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi dimetilsulfoxid (DMSO), N,N-dimetilformamidă (DMF), acetonitril, N-metil-2-pirolidinonă (NMP) sau tetrahidrofuran (THF), în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi carbonat de cesiu, carbonat de potasiu, trietilamină (TEA) sau N,N-diizopropiletilamină (DIPEA), la o temperatură cuprinsă între 20°C şi 160°C. Preferabil, intermediarii (6a) şi (2c) reacţionează în DMSO, NMP sau acetonitril în prezenţa trietilaminei sau N,N-diizopropiletilaminei, la o temperatură cuprinsă între 100°C şi 160°C pentru a se obţine intermediarul (2a), folosind metode descrise în literatura de specialitate, cum ar fi: Tetrahedron 2005, 62 6000-6005, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(7), 3036-3059. În mod alternativ, intermediarul (2a) poate fi sintetizat prin formarea eterului promovată de metalul de tranziţie între un partener de cuplare hidroxi-aromatic (2c) şi o halogenură aromatică (6a), utilizând metode cum ar fi cele descrise în: Advanced Synthesis & Catalysis, 2011, 353, 3403-3414; Chemistry - A European Journal, 2015, 21, 8727-8732; Synlett 2012, 23, 101; J. Org. Chem. 2009, 74, 7187; Org. Lett. 2007, 9, 643; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9943; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8146; J. Org. Chem. 2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973. Materiile prime adecvate (6a) şi (2c) pot fi tratate cu o sare metalică, cum ar fi clorură de cupru (I), bromură de cupru (I) sau iodură de cupru (I), şi un ligand, cum ar fi 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-dionă, 1,10-fenantrolină sau alt ligand adecvat, într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi toluen, DMSO sau DMF, în prezenţa unei baze, cum ar fi carbonat de potasiu, carbonat de cesiu, sau fosfat de potasiu, la o temperatură de 80°C până la 120°C. Preferabil, materiile prime adecvate (6a) şi (2c) sunt tratate cu clorură de cupru (I) şi 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-dionă, în toluen, în prezenţa carbonatului de cesiu, la o temperatură de 100°C până la 120°C.
În mod alternativ, intermediarul (2a) poate fi preparat dintr-o secvenţă în două etape care implică formarea de N-oxid (6c), urmată de adăugare de hidroxil piridină (2c). N-oxidul (6c) poate fi preparat din agenţi de oxidare, cum ar fi acid m-cloroperoxibenzoic, apă oxigenată, permanganat de potasiu sau alţi agenţi de oxidare cunoscuţi specialiştilor în domeniu, într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi diclormetan, 1,2-dicloroetan sau acetonitril, la o temperatură cuprinsă între 0°C şi 25°C. Preferabil, intermediarul (6b) reacţionează în diclormetan cu acid m-cloroperoxibenzoic la o temperatură cuprinsă între 10°C şi 25°C pentru a se obţine intermediarul (6c). Intermediarul (2a) poate fi preparat din intermediarul (6c) şi intermediarul (2c) în prezenţa hexafluorofosfatului de bromotripirolidinofosfoniu (PyBroP) într-un solvent inert de reacţie, cum ar fi tetrahidrofuran, diclorometan sau dioxan, la o temperatură cuprinsă între 10°C şi 25°C. Preferabil, intermediarul (6c) reacţionează cu intermediarul (2c) în prezenţa hexafluorofosfatului de bromotripirolidinofosfoniu în tetrahidrofuran la o temperatură cuprinsă între 10°C şi 25°C aşa cum este descris în Org. Lett., 2011, 13, 1840-1843.
AGENŢI DE COMBINAŢIE
Compuşii din prezenta invenţie pot fi administraţi singuri sau în combinaţie cu unu sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Prin "administrat în combinaţie" sau "terapie combinată" se înţelege că un compus din prezenta invenţie şi unu sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari sunt administraţi concomitent la mamiferul care este tratat. Atunci când este administrată în combinaţie, fiecare componentă poate fi administrată în acelaşi timp sau succesiv, în orice ordine, la momente diferite în timp. Astfel, fiecare componentă poate fi administrată separat, dar suficient de apropiat în timp, astfel încât să fie asigurat efectul terapeutic dorit. Astfel, metodele de prevenire şi tratament descrise aici includ utilizarea agenţilor de combinaţie.
Agenţii de combinaţie sunt administraţi unui mamifer într-o cantitate eficientă terapeutic. Prin "cantitate eficientă terapeutic" se înţelege o cantitate dintr-un compus din prezenta invenţie care, atunci când este administrată la un mamifer singură sau în combinaţie cu un agent terapeutic suplimentar, este eficientă pentru tratarea bolii/ afecţiunii dorite, de ex., obezitate, diabet şi afecţiuni cardiovasculare, cum ar fi agenţii antihipertensivi şi boli coronariene.
Exemple de agenţi antidiabetici adecvaţi includ (de ex., insuline, metfomină, inhibitori de DPPIV, agonişti de GLP-1, analogi şi mimetice, inhibitori de SGLT1 şi SGLT2). Agenţii antidiabetici adecvaţi includ un inhibitor al acetil-CoA carboxilazei (ACC), cum ar fi cei descrişi în WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 şi WO2008065508, un inhibitor al diacilglicerol O-aciltransferazei 1 (DGAT-1), cum ar fi cei descrişi în WO09016462 sau WO2010086820, AZD7687 sau LCQ908, inhibitori de monoacilglicerol O-aciltransferază, un inhibitor al fosfodiesterazei (PDE)-10, un activator de AMPK, o sulfoniluree (de ex., acetohexamidă, clorpropamidă, diabineză, glibenclamidă, glipizidă, gliburidă, glimepiridă, gliclazidă, glipentidă, glichidonă, glisolamidă, tolazamidă, şi tolbutamidă), o meglitinidă, un inhibitor de α-amilază (de ex., tendamistat, trestatină şi AL-3688), un inhibitor de α-glucozidhidrolază (de ex., acarboză), un inhibitor de α-glucozidază (de ex., adipozină, camigliboză, emiglitat, miglitol, vogliboză, pradimicină-Q şi salbostatină), un agonist de PPARγ (de ex., balaglitazonă, ciglitazonă, darglitazonă, englitazonă, isaglitazonă, pioglitazonă şi rosiglitazonă), un agonist de PPAR α/γ (de ex., CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 şi SB-219994), o biguanidă (de ex., metformină), un modulator de peptidă 1 de tip glucagon (GLP-1), cum ar fi un agonist (de ex., exendin-3 şi exendin-4), liraglutidă, albiglutidă, exenatidă (Byetta®), albiglutidă, lixisenatidă, dulaglutidă, semaglutidă, NN-9924, TTP-054, un inhibitor de protein tirozin fosfatază-1B (PTP-1B) (de ex., trodusquemină, extract hrtiosal şi compuşi dezvăluiţi de către Zhang, S., şi colab., Drug Discovery Today, 12 (9/10), 373-381 (2007)), activator de SIRT-1 (de ex., resveratrol, GSK2245840 sau GSK184072), un inhibitor de dipeptidil peptidează IV (DPP-IV) (de ex., cei din WO2005116014, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin şi saxagliptin), un secreatagog de insulină, un inhibitor al oxidării acizilor graşi, un antagonist de A2, un inhibitor al kinazei amino-terminale c-jun (JNK), activatori ai glucokinazei (GKa), cum ar fi cei descrişi în WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 sau GKM-001, insulină, mimetic de insulină, un inhibitor de glicogen fosforilază (de ex. GSK1362885), un agonist al receptorului de VPAC2, inhibitori de SGLT2, cum ar fi cei descrişi în E. C. Chao şi colab. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (iulie 2010) incluzând dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, tofogliflozin (CSG452), Ertugliflozin, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 şi LX4211, precum şi cei din WO2010023594, un modulator al receptorului de glucagon, cum ar fi cei descrişi în Demong, D.E. şi colab. Rapoarte anuale în chimie medicală 2008, 43, 119-137, modulatori de GPR119, în special, agonişti, cum ar fi cei descrişi în WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414,
WO2010106457, Jones, R.M. şi colab. în Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (de ex. MBX-2982, GSK1292263, APD597 şi PSN821), derivaţi FGF21 sau analogi, cum ar fi cei descrişi în Kharitonenkov, A. şi colab., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, modulatori ai receptorilor TGR5 (denumiţi şi GPBAR1), în special agonişti, precum cei descrişi în Zhong, M., Subiecte actuale în chimia medicinii, 2010, 10 (4), 386-396 şi INT777, agonişti de GPR40, cum ar fi cei descrişi în Medina, J.C., Rapoarte anuale în chimie medicală, 2008, 43, 75-85, incluzând dar fără a limitare la TAK-875, modulatori de GPR120, în special, agonişti, activatori ai receptorului acidului nicotinic cu afinitate mare (HM74A), şi inhibitori de SGLT1, cum ar fi GSK1614235. O altă listă reprezentativă de agenţi antidiabetici care pot fi combinaţi cu compuşii din prezenta invenţie poate fi găsită, de exemplu, la pagina 28, linia 35 până la pagina 30, linia 19 din WO2011005611. Agenţii antidiabetici preferaţi sunt metformina şi inhibitorii de DPP-IV (de ex., sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin şi saxagliptin). Alţi agenţi antidiabetici ar putea include inhibitori sau modulatori ai enzimelor carnitin palmitoil transferazei, inhibitori ai fructozei 1,6-difosfatază, inhibitori ai aldozei reductază, inhibitori ai receptorilor mineralocorticoizi, inhibitori ai TORC2, inhibitori ai CCR2 şi/sau CCR5, inhibitori ai izoformelor PKC (de exemplu PKCα, PKCβ, PKCγ), inhibitori ai sintetazei acizilor graşi, inhibitori ai serin palmitoil transferazei, modulatori ai GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteină 4 de legare a retinolului, receptor de glucocorticoid, receptori de somatostaină (de ex., SSTR1, SSTR2, SSTR3 şi SSTR5), inhibitori sau modulatori ai PDHK2 sau PDHK4, inhibitori ai MAP4K4, modulatori ai familiei IL1, incluzând IL1beta, modulatori ai RXRalpha. În plus, agenţii antidiabetici adecvaţi includ mecanisme enumerate de către Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
Agenţii anti-obezitate adecvaţi includ inhibitori de 11β-hidroxi steroid dehidrogenază-1 (11β-HSD tip 1), inhibitor de stearoil-CoA desaturază-1 (SCD-1), agonişti de MCR-4, agonişti ai colecistochininei-A (CCK-A), inhibitori de reabsorbţie a monoaminei (cum ar fi sibutramina), agenţi simpatomimetici, agonişti β3 adrenergici, agonişti de dopamină (cum ar fi bromocriptina), analogi ai hormonilor de stimulare a melanocitelor, agonişti de 5HT2c, antagonişti ai hormonilor de concentrare a melaninei, leptină (proteina OB), analogi de leptină, agonişti de leptină, antagonişti de galanină, inhibitori ai lipazei (cum ar fi tetrahidrolipstatin, adică orlistat), agenţi anorectici (cum ar fi un agonist al bombesinei), antagonişti ai neuropeptidelor-Y (de ex., antagonişti ai NPY Y5), PYY3-36 (incluzând analogi ai acestora), agenţi tiromimetici, dehidroepiandrosteron sau un analog al acestuia, agonişti sau antagonişti de glucocorticoid, antagonişti de orexin, agonişti de peptidă 1 de tip glucagon, factori neurotrofici ciliari (cum ar fi Axokine™ disponibili de la Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY şi Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibitori ai proteinelor umane legate de agouti (AGRP), antagonişti de grelin, antagonişti ai histaminei 3 sau agonişti inverşi, agonişti ai neuromedinei U, inhibitori de MTP/ApoB (de ex., inhibitori MTP selectivi intestinali, cum ar fi dirlotapidă), antagonist de opioide, antagonist de orexin, combinaţia de naltrexonă cu buproprion, şi altele asemenea.
Agenţii anti-obezitate preferaţi pentru utilizare în aspectele cu combinaţii din prezenta invenţie, includ inhibitori de MTP selectivi intestinali (de ex., dirlotapidă, mitratapidă şi implitapidă, R56918 (CAS Nr. 403987) şi CAS nr. 913541-47-6), agonişti de CCKa (de ex., N-benzil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azulen-6-il]-N-izopropil-acetamidă descrisă în publicaţia PCT Nr. WO 2005/116034 sau în publicaţia US Nr. 2005-0267100 A1), agonişti de 5HT2c (de ex., lorcaserin), agonişti de MCR4 (de ex., compuşi descrişi în US 6,818,658), inhibitor al lipazei (de ex., Cetilistat), PYY3-36 (aşa cum este utilizat aici, "PYY3-36" include analogi, cum ar fi PYY3-36 peglat, de ex., cei descrişi în publicaţia US 2006/0178501), antagonişti de opioide (de ex., naltrexonă), combinaţia de naltrexonă cu buproprion, oleoil-estronă (CAS nr. 180003-17-2), obinepitidă (TM30338), pramlintidă (Symlin®), tesofensină (NS2330), leptină, liraglutidă, bromocriptină, orlistat, exenatidă (Byetta®), AOD-9604 (CAS nr. 221231-10-3), fentermină şi topiramat (denumire comercială: Qsymia) şi sibutramină. Preferabil, compuşii din prezenta invenţie şi terapiile combinate sunt administrate împreună cu exerciţiul fizic şi o alimentaţie sănătoasă.
Compuşii din prezenta invenţie pot fi utilizaţi în combinaţie cu agenţi de modulare a colesterolului (incluzând agenţi de scădere a colesterolului), cum ar fi un inhibitor de lipază, un inhibitor de HMG-CoA reductază, un inhibitor de HMG-CoA sintază, un inhibitor de expresie a genei HMG-CoA reductază, un inhibitor al expresiei genei HMG-CoA sintază, un inhibitor de secreţie MTP/Apo B, un inhibitor de CETP, un inhibitor de absorbţie a acidului biliar, un inhibitor de absorbţie a colesterolului, un inhibitor de sinteză a colesterolului, un inhibitor de squalen sintetază, un inhibitor de squalen epoxidază, un inhibitor de squalen ciclază, un inhibitor combinat de squalen epoxidază / squalen ciclază, un fibrat, niacină, o răşină schimbătoare de ioni, un antioxidant, un inhibitor de ACAT sau un sechestrant de acid biliar sau un agent, cum ar fi mipomersen.
Exemple de agenţi de scădere a colesterolului/lipidelor şi de terapii cu profil lipidic includ: inhibitori de HMG-CoA reductază (de ex., pravastatină, lovastatină, atorvastatină, simvastatină, fluvastatină, NK-104 (alias itavastatină sau nisvastatină sau nisbastatină) şi ZD-4522 (alias rosuvastatină sau atavastatină sau visastatină); inhibitori ai squalen sintetazei; fibraţi; sechestranţi ai acidului biliar (cum ar fi questran); inhibitori de ACAT; inhibitori de MTP; inhibitori ai lipooxigenazei; inhibitori ai absorbţiei colesterolului şi inhibitori ai proteinelor de transfer al colesteril esterilor. Alţi agenţi aterosclerotici includ modulatori de PCSK9.
În altă variantă de realizare, un compus cu Formula I poate fi administrat concomitent cu agenţi pentru tratamentul steatohepatitei nealcoolice (NASH) şi/sau a bolii ficatului gras nealcoolic (NAFLD), cum ar fi Orlistat, TZD-uri şi alţi agenţi sensibilizatori la insulină, analogi de FGF21, metformină, esteri etilici ai acidului omega-3 (de ex. Lovaza), fibraţi, inhibitori de HMG CoA-reductază, ezitimbe, probucol, acid ursodeoxicolic, agonişti ai TGR5, agonişti ai FXR, vitamina E, betaină, pentoxifilină, antagonişti ai CB1, carnitină, N-acetilcisteină, glutation redus, lorcaserină, combinaţia de naltrexonă cu bupropriune, inhibitori de SGLT2, fentermină, topiramat, incretină (GLP şi GIP) şi blocante ale receptorilor de angiotensină.
În altă variantă de realizare, agentul farmaceutic suplimentar este selectat din grupul constând din cisteamină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, cistamină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, un compus anti-oxidant, lecitină, complex de vitamina B, un preparat de sare biliară, un antagonist al receptorului de Cannabinoid-1 (CB1), un agonist invers al receptorului de Cannabinoid-1 (CB1), un regulator al activităţii receptorului activat de proliferatorul de peroxizom, un compus benzotiazepinic sau benzotiepinic, un construct ARN antisens pentru inhibarea protein tirozin fosfatazei PTPRU, o piperidină substituită legată de heteroatom şi derivaţi ai acesteia, un derivat azaciclopentan capabil să inhibe stearoil-coenzima alfa delta-9 desaturază, compus acilamidic care are activitate secretagogă sau inductivă de adiponectină, un compus de amoniu cuaternar, acetat de glatiramer, proteine pentraxin, un inhibitor de reductază HMG-CoA, n-acetil cisteină, compus izoflavon, un antibiotic macrolidic, un inhibitor de galectină, un anticorp, sau orice combinaţie a acestora.
Agenţii terapeutici suplimentari includ agenţi anti-coagulanţi sau de inhibare a coagulării, agenţi anti-trombocitari sau inhibitori de trombocite, inhibitori ai trombinei, agenţi trombolitici sau fibrinolitici, agenţi anti-aritmici, agenţi antihipertensivi, blocante ale canalelor de calciu (tip L şi tip T), glicozide cardiace, diruetice, antagonişti ai receptorilor mineralocorticoizi, agenţi donatori NO, cum ar fi organonitraţi, agenţi promotori de NO, cum ar fi inhibitori ai fosfodiesterazei, agenţi de scădere a colesterolului/lipidelor şi terapii cu profil lipidic, agenţi antidiabetici, antidepresive, agenţi antiinflamatori (steroidieni şi nesteroidieni), agenţi anti-osteoporoză, terapii de substituţie hormonală, contraceptive orale, agenţi anti-obezitate, agenţi anti-anxietate, agenţi anti-proliferativi, agenţi antitumorali, agenţi împotriva ulcerului şi a bolii de reflux gastroesofagian, hormon de creştere şi/sau secretagogi ai hormonului de creştere, mimetice tiroidiene (incluzând antagonist al receptorilor de hormon tiroidian), agenţi anti-infecţioşi, agenţi anti-virali, agenţi anti-bacterieni şi agenţi antifungici.
Sunt incluşi agenţi folosiţi într-un cadru ICU, de exemplu, dobutamină, dopamină, dpinefrină, nitroglicerină, nitroprusidă etc.
Sunt incluşi agenţi combinaţi utili pentru tratarea vasculitei, de exemplu, azatioprină, ciclofosfamidă, micofenolat, mofetil, rituximab etc.
În altă variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie în care al doilea agent este cel puţin un agent selectat dintre un inhibitor al factorului Xa, un agent anti-coagulant, un agent anti-trombotic, un agent de inhibare a trombinei, un agent trombolitic şi un agent fibrinolitic. Exemple de inhibitori ai factorului Xa includ apixaban şi rivaroxaban. Exemple de anti-coagulanţi adecvaţi pentru utilizare în combinaţie cu compuşii din prezenta invenţie includ heparine (de ex., heparine nefracţionate şi cu greutate moleculară mică, cum ar fi enoxaparină şi dalteparină).
În altă variantă de realizare preferată, al doilea agent este cel puţin un agent selectat dintre warfarină, dabigatran, heparină nefracţionată, heparină cu greutate moleculară mică, pentazaharidă sintetică, hirudină, argatroban, aspirină, ibuprofen, naproxen, sulindac, indometacin, mefenamat, droxicam, diclofenac, sulfinpirazonă, piroxicam, ticlopidină, clopidogrel, tirofiban, eptifibatidă, abciximab, melagatran, disulfatohirudină, activator plasminogen tisular, activator plasminogen tisular modificat, anistreplază, urokinază şi streptokinază.
Un al doilea agent preferat este cel puţin un agent anti-trombocitar. Agenţii anti-trombocitari preferaţi în mod deosebit sunt aspirina şi clopidogrelul.
Termenul de agenţi anti-trombocitari (sau agenţi inhibitori de trombocite), aşa cum este utilizat aici, indică agenţi care inhibă funcţia trombocitelor, de exemplu, prin inhibarea agregării, adeziunii sau a secreţiei granulare a trombocitelor. Agenţii includ, dar nu sunt limitaţi la, diferitele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene cunoscute (NSAID-uri), cum ar fi aspirină, ibuprofen, naproxen, sulindac, indometacin, mefenamat, droxicam, diclofenac, sulfinpirazonă, piroxicam, şi săruri acceptabile farmaceutic sau promedicamente ale acestora. Dintre NSAID-uri, sunt preferate aspirina (acid acetilsaliciclic sau ASA) şi inhibitorii de COX-2, cum ar fi CELEBREX sau piroxicam. Alţi agenţi inhibitori de trombocite pot include antagonişti de IIb/IIIa (de ex., tirofiban, eptifibatidă şi abciximab), antagonişti ai receptorului de tromboxan-A2 (de ex., ifetroban), inhibitori ai tromboxan-A2-sintetază, inhibitori ai PDE-III (de ex., Pletal, dipiridamol), şi săruri acceptabile farmaceutic sau promedicamente ale acestora.
Termenul de agenţi anti-trombocitari (sau agenţi inhibitori de trombocite), aşa cum este utilizat aici, se intenţionează, de asemenea, să includă antagonişti ai receptorilor de ADP (adenozin difosfat), preferabil, antagonişti ai receptorilor purinergici de P2Da1 şi P2Da12, cu P2Da12 fiind chiar mai preferat. Antagoniştii preferaţi ai receptorilor de P2Da12 includ ticagrelor, prasugrel, ticlopidină şi clopidogrel, incluzând săruri acceptabile farmaceutic sau promedicamente ale acestora. Clopidogrelul este un agent chiar mai preferat. Ticlopidina şi clopidogrelul sunt, de asemenea, compuşi preferaţi, deoarece se ştie că la utilizare sunt blânzi cu tractul gastro-intestinal.
Termenul de inhibitori ai trombinei (sau agenţi anti-trombină), aşa cum este utilizat aici, indică inhibitori ai trombin serin proteazei. Prin inhibarea trombinei, sunt perturbate diferite procese mediate de trombină, cum ar fi activarea trombocitelor mediată de trombină (adică, de exemplu, agregarea trombocitelor şi/sau secreţia granulară a inhibitorului de activator al plasminogenului-1 şi/sau al serotoninei) şi/sau formarea fibrinei. Un număr de inhibitori de trombină sunt cunoscuţi de către un specialist în domeniu, şi aceşti inhibitori sunt avuţi în vedere pentru utilizare în combinaţie cu prezenţii compuşi. Astfel de inhibitori includ, dar nu sunt limitaţi la, derivaţi de boroarginină, boropeptide, dabigatran, heparine, hirudină, argatroban şi melagatran, incluzând săruri acceptabile farmaceutic şi promedicamente ale acestora. Derivaţii de boroarginină şi boropeptidele includ N-acetil şi derivaţi peptidici ai acidului boronic, cum ar fi derivaţii acidului alfa-aminoboronic C-terminal al lizinei, ornitinei, argininei, homoargininei, şi analogi corespunzători de izotiouroniu ai acestora. Termenul hirudină, aşa cum este utilizat aici, include derivaţi sau analogi adecvaţi ai hirudinei, denumiţi aici ca hirulogi, cum ar fi disulfatohirudină. Termenul agenţi trombolitici sau fibrinolitici (sau trombolitici sau fibrinolitici), aşa cum este utilizat aici, indică agenţi care lizează cheagurile de sânge (trombi). Astfel de agenţi includ activator plasminogen tisular (natural sau recombinant) şi forme modificate ale acestuia, anistreplază, urokinază, streptokinază, tenecteplază (TNK), lanoteplază (nPA), inhibitori ai factorului Vila, inhibitori de PAI-1 (adică, inactivatori ai inhibitorilor activatorului de plasminogen tisular), inhibitori de alfa2-antiplasmină, şi complex activator de plasminogen streptokinază anisoilat, incluzând săruri acceptabile farmaceutic sau promedicamente ale acestora. Termenul anistreplază, aşa cum este utilizat aici, se referă la complexul activator de plasminogen streptokinază anisoilat, aşa cum este descris, de exemplu, în EP 028,489, a cărui dezvăluire este încorporată aici prin referinţă. Termenul de urokinază, aşa cum este utilizat aici, se intenţionează să indice, atât urokinaza cu lanţ dublu, cât şi pe cea cu un singur lanţ, aceasta din urmă fiind denumită aici şi prourokinază.
Exemple de agenţi anti-aritmici adecvaţi includ: agenţi de clasa I (cum ar fi propafenonă); agenţi de clasa II (cum ar fi metoprolol, atenolol, carvadiol şi propranolol); agenţi de clasa III (cum ar fi sotalol, dofetilidă, amiodaronă, azimilidă şi ibutilidă); agenţi de clasa IV (cum ar fi ditiazem şi verapamil); deschizătoare de canale de K+, cum ar fi inhibitori de IAch, şi inhibitori de IKur (de ex., compuşi, cum ar fi cei descrişi în WO01/40231).
Compuşii din prezenta invenţie pot fi utilizaţi în combinaţie cu agenţi antihipertensivi, şi o astfel de activitate antihipertensivă este uşor determinată de către specialiştii în domeniu conform testelor standard (de ex., măsurători ale tensiunii arteriale). Exemple de agenţi antihipertensivi adecvaţi includ: blocante alfa adrenergice; blocante beta adrenergice; blocante ale canalelor de calciu (de ex., diltiazem, verapamil, nifedipină şi amlodipină); vasodilatatoare (de ex., hidralazină), diuretice (de ex., clorotiazidă, hidroclorotiazidă, flumetiazidă, hidroflumetiazidă, bendroflumetiazidă, metilclorotiazidă, triclorometiazidă, politiazidă, benztiazidă, acid etacrnicic tricrinafen, clortalidonă, torsemid, furosemid, musolimină, bumetamidă, triamtrenenă, amiloridă, spironolactonă); inhibitori ai reninei; inhibitori de ACE (de ex., captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lisinopril); antagonişti ai receptorului de AT-1 (de ex., losartan, irbesartan, valsartan); antagonişti ai receptorului de ET (de ex., sitaxsentan, atrsentan şi compuşi dezvăluiţi în brevetele U.S. numerele 5,612,359 şi 6,043,265); antagonist dual al ET/AII (de ex., compuşi dezvăluiţi în WO 00/01389); inhibitori ai endopeptidazei neutre (NEP); inhibitori ai vasopepsidazei (inhibitori duali de NEP-ACE) (de ex., gemopatrilat şi nitraţi). Un agent antianginal exemplificator este ivabradina.
Exemple de blocante adecvate ale canalelor de calciu (de tip L sau de tip T) includ diltiazem, verapamil, nifedipină şi amlodipină şi mibefradil.
Exemple de glicozide cardiace adecvate includ digitalis şi ouabaină.
Într-o variantă de realizare, un compus cu Formula I poate fi administrat concomitent cu unu sau mai multe diuretice. Exemple de diuretice adecvate includ (a) diuretice de tip buclă, cum ar fi furosemid (cum ar fi LASIX™), torsemid (cum ar fi DEMADEX™), bemetanidă (cum ar fi BUMEX™) şi acid etacrinic (cum ar fi EDECRlN™); (b) diuretice de tip tiazidic, cum ar fi clorotiazidă (cum ar fi DIURIL™, ESIDRIX™ sau HYDRODIURIL™), hidroclorotiazidă (cum ar fi MlCROZlDE™ sau ORETIC™), benztiazidă, hidroflumetiazidă (cum ar fi SALURON™), bendroflumetiazid, meticlortiazidă, politiazidă, triclometiazidă şi indapamidă (cum ar fi LOZOL™); (c) diuretice de tip ftalimidină, cum ar fi clortalidonă (cum ar fi HYGROTON™) şi metolazonă (cum ar fi ZAROXOLYN™); (d) diuretice de tip chinazolină, cum ar fi chinetazonă; şi (e) diuretice care economisesc potasiu, cum ar fi triamterenă (cum ar fi DYRENIUM™), şi amiloridă (cum ar fi MIDAMOR™ sau MODURETIC™).
În altă variantă de realizare, un compus cu Formula I poate fi administrat concomitent cu un diuretic de tip buclă. Într-o altă variantă de realizare, diureticul de tip buclă este selectat dintre furosemid şi torsemid. În încă altă variantă de realizare, unu sau mai mulţi compuşi cu Formula I sau Ia pot fi administraţi concomitent cu furosemid. În încă altă variantă de realizare, unu sau mai mulţi compuşi cu Formula I sau Ia pot fi administraţi concomitent cu torsemid, care poate fi, în mod opţional, o formă de eliberare controlată sau modificată a torsemidei.
În altă variantă de realizare, un compus cu Formula I poate fi administrat concomitent cu un diuretic de tip tiazidă. În încă altă variantă de realizare, diureticul de tip tiazidă este selectat din grupul constând din clorotiazidă şi hidroclorotiazidă. În încă altă variantă de realizare, unu sau mai mulţi compuşi cu Formula I sau Ia pot fi administraţi concomitent cu clorotiazidă. În încă altă variantă de realizare, unu sau mai mulţi compuşi cu Formula I sau Ia pot fi administraţi concomitent cu hidroclorotiazidă.
În altă variantă de realizare, unu sau mai mulţi compuşi cu Formula I sau Ia pot fi administraţi concomitent cu un diuretic de tip ftalimidină. În încă altă variantă de realizare, diureticul de tip ftalimidină este clortalidona. Exemple de antagonişti adecvaţi ai receptorilor mineralocorticoizi includ sprionolactonă şi eplerenonă. Exemple de inhibitori de fosfodiesterază adecvaţi includ: inhibitori de PDE III (cum ar fi cilostazol); şi inhibitori de PDE V (cum ar fi sildenafil).
Specialiştii în domeniu vor recunoaşte că compuşii din această invenţie pot fi utilizaţi, de asemenea, împreună cu alte tratamente cardiovasculare sau cerebrovasculare, incluzând PCI, dispunere de stenturi, stenturi de eluare a medicamentelor, terapie cu celule stem şi dispozitive medicale, cum ar fi stimulatoare cardiace, defibrilatoare sau terapie de resincronizare cardiacă.
Dozarea agentului farmaceutic suplimentar depinde, în general, de o serie de factori, incluzând starea de sănătate a subiectului tratat, amploarea tratamentului dorit, natura şi tipul terapiei concomitente, dacă există, şi frecvenţa tratamentului şi natura efectului dorit. În general, intervalul de dozare a agentului farmaceutic suplimentar este în intervalul de la aproximativ 0,001 mg până la aproximativ 100 mg la fiecare kilogram de greutate corporală a individului pe zi, preferabil, de la aproximativ 0,1 mg până la aproximativ 10 mg la fiecare kilogram de greutate corporală a individului pe zi. Cu toate acestea, poate fi necesară o anumită variabilitate a intervalului general de dozare, în funcţie de vârsta şi greutatea subiectului care este tratat, de calea de administrare intenţionată, de agentul special anti-obezitate administrat, şi de altele asemenea. Determinarea intervalelor de dozare şi a dozelor optime pentru un anumit pacient este, de asemenea, la dispoziţia unui specialist în domeniu, care are avantajul dezvăluirii instantanee.
Conform metodelor de tratament din invenţie, un compus din prezenta invenţie sau o combinaţie de un compus din prezenta invenţie şi cel puţin un agent farmaceutic suplimentar (denumit aici "o combinaţie"), este administrată unui subiect care are nevoie de astfel de tratament, preferabil, sub forma unei compoziţii farmaceutice. În aspectul de combinaţie al invenţiei, compusul din prezenta invenţie şi cel puţin un alt agent farmaceutic (de ex., un alt agent anti-obezitate) pot fi administraţi, fie separat, fie într-o compoziţie farmaceutică care îi cuprinde pe ambii. În general, este de preferat ca o astfel de administrare să fie orală.
Atunci când o combinaţie de un compus din prezenta invenţie şi cel puţin un alt agent farmaceutic sunt administrate împreună, o astfel de administrare poate fi în timp succesivă sau simultană. În general, este preferată administrarea simultană a combinaţiilor de medicamente. Pentru administrare succesivă, un compus din prezenta invenţie şi agentul farmaceutic suplimentar pot fi administraţi în orice ordine. În general, este de preferat ca o astfel de administrare să fie orală. În special, este de preferat ca o astfel de administrare să fie orală şi simultană. Atunci când un compus din prezenta invenţie şi agentul farmaceutic suplimentar sunt administraţi succesiv, administrarea fiecăruia poate fi prin aceeaşi metodă sau prin metode diferite.
Conform metodelor din invenţie, un compus din prezenta invenţie sau o combinaţie este administrată, preferabil, sub forma unei compoziţii farmaceutice. În consecinţă, un compus din prezenta invenţie sau o combinaţie poate fi administrată unui pacient separat sau împreună în orice formă de dozare convenţională orală, rectală, transdermică, parenterală (de ex., intravenoasă, intramusculară sau subcutanată), intracisternală, intravaginală, intraperitoneală, topică (de ex., pulbere, unguent, cremă, pulverizat sau loţiune), bucală sau nazală (de ex., pulverizat, picături sau inhalant).
Compuşii din invenţie sau combinaţiile pot fi administrate singure, dar vor fi administrate, în general, într-un amestec cu unu sau mai mulţi excipienţi, adjuvanţi, diluanţi sau purtători farmaceutici cunoscuţi în domeniu şi selectaţi în ceea ce priveşte calea de administrare intenţionată şi practica farmaceutică standard. Compusul din invenţie sau combinaţia poate fi formulată pentru a oferi forme de dozare cu eliberare imediată, întârziată, modificată, prelungită, pulsată sau controlată, în funcţie de calea de administrare dorită şi de specificitatea profilului de eliberare, proporţional cu necesităţile terapeutice.
Compoziţia farmaceutică cuprinde un compus din invenţie sau o combinaţie, într-o cantitate, în general, în intervalul de la aproximativ 1% până la aproximativ 75%, 80%, 85%, 90% sau chiar 95% (în greutate) din compoziţie, de obicei, în intervalul de aproximativ 1%, 2% sau 3% până la aproximativ 50%, 60% sau 70%, mai frecvent în intervalul de la aproximativ 1%, 2% sau 3% până la mai puţin decât 50%, cum ar fi aproximativ 25%, 30% sau 35%.
Metodele de preparare a diferitelor compoziţii farmaceutice cu o anumită cantitate de compus activ sunt cunoscute specialiştilor în domeniu. Pentru exemple, vezi Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams şi Wilkins, Baltimore Md. 20. ed. 2000.
Compoziţiile adecvate pentru injectare parenterală includ, în general, soluţii apoase sau neapoase sterile acceptabile farmaceutic, dispersii, suspensii sau emulsii, şi pulberi sterile pentru reconstituire în soluţii sau dispersii injectabile sterile. Exemple de purtători sau diluanţi apoşi şi neapoşi adecvaţi (incluzând solvenţi şi vehicule) includ apă, etanol, polioli (propilenglicol, polietilen glicol, glicerol, şi altele asemenea), amestecuri adecvate ale acestora, trigliceride incluzând uleiuri vegetale, cum ar fi ulei de măsline, şi esteri organici injectabili, cum ar fi oleat de etil. Un purtător preferat este marca Miglyol.RTM. ester al acidului caprilic/capric cu glicerină sau propilenglicol (de ex., Miglyol.RTM. 812, Miglyol.RTM. 829, Miglyol.RTM. 840) disponibil de la Condea Vista Co., Cranford, N.J. Se poate menţine fluiditatea adecvată, de exemplu, prin utilizarea unui strat de acoperire, cum ar fi lecitina, prin menţinerea dimensiunii necesare a particulelor în cazul dispersiilor şi prin utilizarea surfactanţilor.
Aceste compoziţii pentru injectare parenterală pot conţine, de asemenea, excipienţi cum ar fi agenţi de conservare, umectare, emulsionare şi dispersare. Prevenirea contaminării cu microorganisme a compoziţiilor poate fi realizată cu diverşi agenţi antibacterieni şi antifungici, de exemplu, parabeni, clorobutanol, fenol, acid sorbic şi altele asemenea. De asemenea, poate fi de dorit să se includă agenţi izotonici, de exemplu, zaharuri, clorură de sodiu, şi altele asemenea. Absorbţia prelungită a compoziţiilor farmaceutice injectabile poate fi realizată prin utilizarea agenţilor capabili să întârzie absorbţia, de exemplu, monostearat de aluminiu şi gelatină.
Formele de dozare solide pentru administrare orală includ capsule, tablete, masticabile, pastile, pilule, pulberi şi preparate cu particule multiple (granule). În astfel de forme de dozare solide, un compus din prezenta invenţie sau o combinaţie este amestecată cu cel puţin un excipient, diluant sau purtător inert. Excipienţii, diluanţii sau purtătorii adecvaţi includ materiale, cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat dicalcic şi/sau (a) unu sau mai multe materiale de umplutură sau diluanţi (de ex., celuloză microcristalină (disponibilă ca Avicel.TM. de la FMC Corp.) amidonuri, lactoză, zaharoză, manitol, acid silicic, xilitol, sorbitol, dextroză, hidrogen fosfat de calciu, dextrină, alfa-ciclodextrină, beta-ciclodextrină, polietilen glicol, acizi graşi cu lanţ mediu, oxid de titan, oxid de magneziu, oxid de aluminiu, şi altele asemenea); (b) unu sau mai mulţi lianţi (de ex., carboximetilceluloză, metilceluloză, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, gelatină, gumă arabică, etilceluloză, alcool polivinilic, pullulan, amidon pregelatinizat, agar, tragacant, alginate, gelatină, polivinilpirolidonă, zaharoză, acacia, şi altele asemenea); (c) unu sau mai mulţi umectanţi (de ex., glicerol şi altele asemenea); (d) unu sau mai mulţi agenţi de dezintegrare (de ex., agar-agar, carbonat de calciu, amidon din cartofi sau tapioca, acid alginic, anumiţi silicaţi complecşi, carbonat de sodiu, laurilsulfat de sodiu, amidon glicolat de sodiu (disponibil ca Explotab.TM de la Edward Mendell Co.), polivinil pirolidonă reticulată, croscarmeloză sodică tip A (disponibil ca Ac-di-sol.TM.), poliacrilină potasică (o răşină schimbătoare de ioni), şi altele asemenea); (e) unu sau mai mulţi agenţi de întârziere a soluţiei (de ex., parafină şi altele asemenea); (f) unu sau mai mulţi acceleratori de absorbţie (de exemplu, compuşi de amoniu cuaternar, şi altele asemenea); (g) unu sau mai mulţi agenţi de umectare (de ex., alcool cetilic, monostearat de glicerol şi altele asemenea); (h) unu sau mai mulţi adsorbanţi (de ex., caolină, bentonită şi altele asemenea); şi/sau (i) unu sau mai mulţi lubrifianţi (de ex., talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, acid stearic, stearat de polioxil, cetanol, talc, ulei de ricin hidrogenat, esteri de zaharoză ai acidului gras, dimetilpolisiloxan, ceară microcristalină, ceară galbenă de albine, ceară albă de albine, polietilen glicoli solizi, laurilsulfat de sodiu, şi altele asemenea). În cazul capsulelor şi tabletelor, formele de dozare pot cuprinde, de asemenea, agenţi de tamponare.
Compoziţiile solide de un tip similar pot fi, de asemenea, utilizate ca agenţi de umplutură în capsule gelatinoase cu umplutură moale sau tare, utilizând excipienţi, cum ar fi lactoză sau zahăr din lapte, precum şi polietilen glicoli cu greutate moleculară mare, şi altele asemenea.
Formele de dozare solide, cum ar fi tablete, drajeuri, capsule şi granule pot fi preparate cu acoperiri şi cochilii, cum ar fi acoperiri enterice şi altele bine cunoscute în domeniu. De asemenea, pot conţine agenţi de opacifiere şi pot avea, de asemenea, o astfel de compoziţie încât să elibereze într-un mod întârziat compusul din prezenta invenţie şi/sau agentul farmaceutic suplimentar. Exemple de compoziţii de încorporare care pot fi utilizate sunt substanţele polimerice şi cerurile. Medicamentul poate fi, de asemenea, sub formă micro-încapsulată, dacă este cazul, cu unu sau mai mulţi dintre excipienţii menţionaţi mai sus.
Pentru tablete, agentul activ va cuprinde, de obicei, mai puţin decât 50% (în greutate) din formulare, de exemplu mai puţin decât aproximativ 10%, cum ar fi 5% sau 2,5% în greutate. Porţiunea predominantă a formulării cuprinde agenţi de umplutură, diluanţi, dezintegranţi, lubrifianţi şi, opţional, arome. Compoziţia acestor excipienţi este bine cunoscută în domeniu. Frecvent, agenţi de umplutură/diluanţii vor cuprinde amestecuri de două sau mai multe dintre următoarele componente: celuloză microcristalină, manitol, lactoză (toate tipurile), amidon şi fosfat di-calcic. Amestecurile de agent de umplutură/diluant cuprind, de obicei, mai puţin decât 98% din formulare şi, preferabil, mai puţin decât 95%, de exemplu, 93,5%. Dezintegranţii preferaţi includ Ac-di-sol™, Explotab™, amidon şi laurilsulfat de sodiu. Atunci când este prezent, un dezintegrant va conţine, de obicei, mai puţin decât 10% din formulare sau mai puţin decât 5%, de exemplu, aproximativ 3%. Un lubrifiant preferat este stearatul de magneziu. Atunci când este prezent, un lubrifiant va conţine, de obicei, mai puţin decât 5% din formulare sau mai puţin decât 3%, de exemplu, aproximativ 1%.
Tabletele pot fi fabricate prin procedee standard de tabletare, de exemplu, prin comprimare directă sau prin granulare umedă, uscată sau din topitură, prin proces de congelare a topiturii şi extrudare. Miezurile tabletei pot fi mono sau multistrat şi pot fi acoperite cu straturi adecvate cunoscute în domeniu.
Formele de dozare lichide pentru administrare orală includ emulsii, soluţii, suspensii, siropuri şi elixiruri acceptabile farmaceutic. În plus faţă de compusul sau combinaţia din prezenta invenţie, forma de dozare lichidă poate conţine diluanţi inerţi utilizaţi în mod obişnuit în domeniu, cum ar fi apă sau alţi solvenţi, agenţi de solubilizare şi emulgatori, cum ar fi, de exemplu, alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetat de etil, alcool benzilic, benzoat de benzil, propilenglicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamidă, uleiuri (de ex., ulei de bumbac, ulei de arahide, ulei de germeni de porumb, ulei de măsline, ulei de ricin, ulei de seminţe de susan, şi altele asemenea), Miglyole.RTM. (disponibil de la CONDEA Vista Co., Cranford, N.J.), glicerol, alcool tetrahidrofurfurilic, polietilen glicoli şi esteri ai acizilor graşi ai sorbitanului, sau amestecuri ale acestor substanţe, şi altele asemenea.
Pe lângă astfel de diluanţi inerţi, compoziţia poate include, de asemenea, excipienţi, cum ar fi agenţi de umectare, agenţi de emulsionare şi suspendare, agenţi de îndulcire, aromatizare şi parfumare.
Formele lichide orale ale compuşilor din invenţie sau combinaţiile includ soluţii, în care compusul activ este complet dizolvat. Exemple de solvenţi includ toţi solvenţii farmaceutici precedenţi, adecvaţi pentru administrare orală, în special, cei în care compuşii din invenţie prezintă o solubilitate bună, de ex., polietilen glicol, polipropilenglicol, uleiuri comestibile şi sisteme pe bază de gliceril şi gliceridă. Sistemele pe bază de gliceril şi gliceridă pot include, de exemplu, următoarele produse de marcă (şi produsele generice corespunzătoare): Captex.TM. 355 EP (tricaprilat/caprat de gliceril, de la Abitec, Columbus Ohio), Crodamol.TM. GTC/C (trigliceride cu lanţ mediu, de la Croda, Cowick Hall, Marea Britanie) sau Labrafac.TM. CC (triglicide cu lanţ mediu, de la Gattefosse), Captex.TM. 500P (triacetat de gliceril, adică triacetină, de la Abitec), Capmul.TM. MCM (mono- şi digliceride cu lanţ mediu, de la Abitec), Migyol.TM. 812 (trigliceridă caprilică/caprică, de la Condea, Cranford N.J.), Migyol.TM. 829 (trigliceridă caprilică/caprică/succinică, de la Condea), Migyol.TM. 840 (dicaprilat/dicaprat de propilenglicol, de la Condea), Labrafil.TM. M1944CS (gliceride oleoil macrogol-6, de la Gattefosse), Peceol.TM. (gliceril monooleat, de la Gattefosse) şi Maisine.TM. 35-1 (gliceril monooleat, de la Gattefosse). De un interes deosebit sunt uleiurile trigliceridice cu lanţ mediu (aproximativ C8 până la C10). Aceşti solvenţi formează frecvent porţiunea predominantă a compoziţiei, adică mai mare de aproximativ 50%, de obicei, mai mare decât aproximativ 80%, de exemplu, aproximativ 95% sau 99%. Adjuvanţii şi aditivii pot fi, de asemenea, incluşi cu solvenţii, în principal ca agenţi de mascare a gustului, agenţi de gust şi aromă, antioxidanţi, stabilizatori, modificatori de textură şi vâscozitate, şi solubilizatori.
Suspensiile, în plus faţă de compusul sau combinaţia din prezenta invenţie, pot cuprinde de asemenea purtători, cum ar fi agenţi de suspendare, de exemplu, alcooli izostearil etoxilaţi, esteri polioxietilen sorbitol şi sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar şi tragacant, sau amestecuri ale acestor substanţe, şi altele asemenea.
Compoziţiile pentru administrare rectală sau vaginală cuprind, preferabil, supozitoare, care pot fi preparate prin amestecarea unui compus sau a unei combinaţii din prezenta invenţie cu excipienţi sau purtători adecvaţi care nu irită, cum ar fi untul de cacao, polietilen glicolul sau o ceară de supozitoare care sunt solide la temperatura obişnuită a camerei, dar sunt lichide la temperatura corpului şi, prin urmare, se topesc în rect sau în cavitatea vaginală, eliberând astfel componenta (componentele) activă.
Formele de dozare pentru administrarea topică a compuşilor sau combinaţiilor din prezenta invenţie includ unguente, creme, loţiuni, pulberi şi pulverizate. Medicamentele sunt amestecate cu un excipient, diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, şi cu orice conservanţi, tampoane sau propulsori care ar putea fi necesari.
Mulţi dintre compuşii prezenţi sunt slab solubili în apă, de exemplu, mai puţin decât aproximativ 1 μg/ml. Prin urmare, compoziţiile lichide în solvenţi de solubilizare neapoşi, cum ar fi uleiurile de trigliceride cu lanţ mediu discutate mai sus, sunt o formă de dozare preferată pentru aceşti compuşi.
Dispersiile amorfe solide, incluzând dispersii formate printr-un proces de uscare prin pulverizare, sunt, de asemenea, o formă de dozare preferată pentru compuşii slab solubili din invenţie. Prin "dispersie amorfă solidă" se înţelege un material solid în care cel puţin o porţiune a compusului slab solubil este sub formă amorfă şi dispersată într-un polimer solubil în apă. Prin "amorf" se înţelege că compusul slab solubil nu este cristalin. Prin "cristalin" se înţelege că compusul prezintă o ordine pe distanţă lungă în trei dimensiuni de cel puţin 100 de unităţi repetate în fiecare dimensiune. Astfel, termenul amorf se intenţionează să includă nu numai materialul care în principal nu are nicio ordine, ci şi materialul care poate avea un grad mic de ordine, dar ordinea este în mai puţin de trei dimensiuni şi/sau este doar pe distanţe scurte. Materialul amorf poate fi caracterizat prin tehnici cunoscute în domeniu, cum ar fi cristalografia cu difracţie de raze X (PXRD), RMN de cristal în stare solidă sau tehnici termice, cum ar fi calorimetria de scanare diferenţială (DSC).
Preferabil, cel puţin o porţiune principală (adică cel puţin aproximativ 60% în greutate) din compusul slab solubil din dispersia amorfă solidă, este amorfă. Compusul poate exista în dispersie amorfă solidă în domenii sau regiuni amorfe relativ pure, sub forma unei soluţii solide a compusului distribuită omogen în polimer, sau în orice combinaţie a acestor stări sau a acelor stări care se află între ele. Preferabil, dispersia amorfă solidă este substanţial omogenă, astfel încât compusul amorf este dispersat cât mai omogen posibil în tot polimerul. Aşa cum este utilizat aici, "substanţial omogen" înseamnă că fracţiunea de compus care este prezentă în domenii sau regiuni amorfe relativ pure în dispersia amorfă solidă, este relativ mică, de ordinul a mai puţin decât 20% în greutate şi, preferabil, mai puţin decât 10% în greutate din cantitatea totală de medicament.
Polimerii solubili în apă, adecvaţi pentru utilizare în dispersiile amorfe solide, ar trebui să fie inerţi, în sensul că nu reacţionează chimic cu compusul slab solubil într-o manieră adversă, sunt acceptabili farmaceutic şi au cel puţin o anumită solubilitate în soluţie apoasă la pH-uri relevante la nivel fiziologic (de ex., 1-8). Polimerul poate fi neutru sau ionizabil, şi ar trebui să aibă o solubilitate apoasă de cel puţin 0,1 mg/ml pe cel puţin o porţiune din intervalul de pH de 1-8.
Polimerii solubili în apă adecvaţi pentru utilizare cu prezenta invenţie pot fi celulozici sau necelulozici. Polimerii pot fi neutri sau ionizabili în soluţie apoasă. Dintre aceştia, polimerii ionizabili şi celulozici sunt preferaţi, polimerii celulozici ionizabili fiind mai preferaţi.
Exemple de polimeri solubili în apă includ succinat de hidroxipropil metil celuloză (HPMCAS) acetat, hidroxipropil metil celuloză (HPMC), ftalat de hidroxipropil metil celuloză (HPMCP), carboxi metil etil celuloză (CMEC), acetat ftalat de celuloză (CAP), acetat trimelitat de celuloză (CAT), polivinilpirolidonă (PVP), hidroxipropil celuloză (HPC), metil celuloză (MC), copolimeri bloc de oxid de etilenă şi oxid de propilenă (PEO/PPO, cunoscuţi şi cu denumirea de poloxameri), şi amestecuri ale acestora. Polimerii preferaţi în mod deosebit includ HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, poloxameri şi amestecuri ale acestora. Cel mai preferat este HPMCAS. Vezi publicaţia cererii de brevet european nr. 0 901 786 A2 a cărui dezvăluire este încorporată aici prin referinţă.
Dispersiile amorfe solide pot fi preparate conform oricărui procedeu de formare a dispersiilor amorfe solide care are ca rezultat cel puţin o porţiune principală (cel puţin 60%) din compusul slab solubil care să fie în stare amorfă. Astfel de procedee includ procedee mecanice, termice şi cu solvent. Procedeele mecanice exemplificatoare includ măcinare şi extrudare; procedeele de topire includ fuziunea la temperaturi ridicate, fuziunea modificată cu solvent şi procedeele de topire-congelare; şi procedeele cu solvent includ precipitarea fără solvent, acoperirea prin pulverizare şi uscarea prin pulverizare. Vezi, de exemplu, următoarele brevete U.S. ale căror dezvăluiri pertinente sunt încorporate aici prin referinţă: numerele 5,456,923 şi 5,939,099, care descriu formarea dispersiilor prin procedee de extrudare; numerele 5,340,591 şi 4,673,564, care descriu formarea dispersiilor prin procedee de măcinare; şi numerele 5,707,646 şi 4,894,235, care descriu formarea dispersiilor prin procedee de congelare a topiturii. Într-un procedeu preferat, dispersia amorfă solidă se formează prin uscare prin pulverizare, aşa cum este dezvăluit în publicaţia cererii de brevet european nr. 0 901 786 A2. În acest procedeu, compusul şi polimerul sunt dizolvate într-un solvent, cum ar fi acetonă sau metanol, şi solventul este apoi îndepărtat rapid din soluţie prin uscare prin pulverizare pentru a forma dispersia amorfă solidă. Dispersiile amorfe solide pot fi preparate astfel încât să conţină până la aproximativ 99% în greutate de compus, de ex., 1% în greutate, 5% în greutate, 10% în greutate, 25% în greutate, 50% în greutate, 75% în greutate, 95% în greutate sau 98% în greutate, aşa cum se doreşte.
Dispersia solidă poate fi utilizată ca formă de dozare ca atare, sau poate servi ca produs pentru utilizare la fabricare (MUP) pentru prepararea altor forme de dozare, cum ar fi capsule, tablete, soluţii sau suspensii. Un exemplu de suspensie apoasă este o suspensie apoasă 1:1 (g/g) de dispersie uscată prin pulverizare de compus / HPMCAS-HF, care conţine 2,5 mg/ml de compus în 2% polisorbat-80. Dispersiile solide pentru utilizare într-o tabletă sau capsulă vor fi, în general, amestecate cu alţi excipienţi sau adjuvanţi care se găsesc în mod obişnuit în astfel de forme de dozare. De exemplu, un agent de umplutură exemplificator pentru capsule conţine 2:1 (g/g) de dispersie uscată prin pulverizare de compus / HPMCAS-MF (60%), lactoză (flux rapid) (15%), celuloză microcristalină (de ex., Avicel.sup. (R0-102) (15,8%), amidon de sodiu (7%), laurilsulfat de sodiu (2%) şi stearat de magneziu (1%)).
Polimerii HPMCAS sunt disponibili în clasele inferioare, medii şi superioare, ca Aqoa.sup.(R)-LF, Aqoat.sup.(R)-MF şi, respectiv, Aqoat.sup.(R)-HF de la Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tokyo, Japonia. Clasele MF şi HF superioare sunt, în general, preferate.
Următoarele paragrafe descriu formulări exemplificatoare, doze, etc. utile pentru animalele non-umane. Administrarea compuşilor din prezenta invenţie şi a combinaţiilor de compuşi din prezenta invenţie cu agenţi anti-obezitate, poate fi realizată pe cale orală sau non-orală.
O cantitate dintr-un compus din prezenta invenţie sau de o combinaţie a unui compus din prezenta invenţie cu un alt agent anti-obezitate, este administrată astfel încât să se primească o doză eficientă. În general, o doză zilnică care este administrată pe cale orală la un animal, este cuprinsă între aproximativ 0,01 şi aproximativ 1.000 mg/kg de greutate corporală, de ex., între aproximativ 0,01 şi aproximativ 300 mg/kg sau între aproximativ 0,01 şi aproximativ 100 mg/kg sau între aproximativ 0,01 şi aproximativ 50 mg/kg de greutate corporală, sau între aproximativ 0,01 şi aproximativ 25 mg/kg, sau aproximativ 0,01 şi aproximativ 10 mg/kg sau aproximativ 0,01 şi aproximativ 5 mg/kg.
În mod convenabil, un compus din prezenta invenţie (sau combinaţia) poate fi transportat în apa de băut, astfel încât o doză terapeutică de compus să fie ingerată prin alimentarea zilnică cu apă. Compusul poate fi contorizat direct în apa de băut, preferabil, sub formă de concentrat lichid, solubil în apă (cum ar fi o soluţie apoasă de sare solubilă în apă).
În mod convenabil, un compus din prezenta invenţie (sau combinaţia) poate fi adăugat, de asemenea, direct la furaje, ca atare, sau sub forma unui supliment pentru hrana animalelor, denumit şi premix sau concentrat. Un premix sau un concentrat al compusului într-un excipient, diluant sau purtător este mai frecvent utilizat pentru includerea agentului în furaje. Excipienţii, diluanţii sau purtătorii adecvaţi sunt lichizi sau solizi, aşa cum se doreşte, cum ar fi apă, diverse mâncăruri, cum ar fi făină de lucernă, făină de soia, făină de la extracţia uleiului din seminţe de bumbac, făină de la extracţia uleiului de in, făină de ştiuleţi de porumb şi făină de porumb, melasă, uree, făină de oase, şi amestecuri minerale, aşa cum sunt utilizate în mod obişnuit în furajele pentru păsări. Un excipient, diluant sau purtător deosebit de eficient este furajul în sine pentru animalele respective; adică o mică parte din astfel de furaje. Purtătorul facilitează distribuţia uniformă a compusului în furajele finite cu care se amestecă premixul. Preferabil, compusul este bine amestecat în premix şi, ulterior, în furaj. În acest sens, compusul poate fi dispersat sau dizolvat într-un vehicul uleios adecvat, cum ar fi ulei de soia, ulei de porumb, ulei din seminţe de bumbac şi altele asemenea, sau într-un solvent organic volatil, şi apoi este amestecat cu purtătorul. Se va aprecia că proporţiile de compus din concentrat sunt capabile de variaţii mari, deoarece cantitatea de compus din furajul finit poate fi ajustată prin amestecarea proporţiei adecvate de premix cu furajul pentru a se obţine un nivel dorit de compus.
Concentratele cu putere mare pot fi amestecate de către producătorul furajelor cu purtători proteici, cum ar fi făină de la extracţia uleiului din soia şi alte mâncăruri, aşa cum este descris mai sus, pentru a se produce suplimente concentrate, care sunt adecvate pentru hrănirea directă a animalelor. În astfel de cazuri, animalelor li se permite să consume alimentaţia obişnuită. În mod alternativ, astfel de suplimente concentrate pot fi adăugate direct la furaje pentru a produce un furaj finit echilibrat nutriţional care conţine un nivel eficient terapeutic dintr-un compus din prezenta invenţie. Amestecurile sunt bine amestecate prin proceduri standard, cum ar fi într-un blender cu două cochilii, pentru a asigura omogenitatea.
Dacă suplimentul este folosit pentru răspândire la suprafaţa furajelor, acesta ajută la asigurarea uniformităţii distribuţiei compusului pe partea superioară a furajului pe care e răspândit.
Apa de băut şi furajul eficiente pentru creşterea depunerii de carne slabă şi pentru îmbunătăţirea raportului dintre carnea slabă şi grăsime, sunt preparate, în general, prin amestecarea unui compus din prezenta invenţie cu o cantitate suficientă de furaj pentru animale, pentru a se obţine de la aproximativ 10-3 până la aproximativ 500 ppm. de compus în furaj sau în apă.
Furajele medicamentoase preferate pentru porcine, bovine, ovine şi caprine conţin, în general, de la aproximativ 1 până la aproximativ 400 de grame dintr-un compus din prezenta invenţie (sau combinaţie) la fiecare tonă de furaj, cantitatea optimă pentru aceste animale fiind, de obicei, aproximativ 50 până la aproximativ 300 de grame la fiecare tonă de furaj.
Furajele preferate pentru păsări şi animale domestice de companie conţin, de obicei, aproximativ 1 până la aproximativ 400 de grame şi, preferabil, aproximativ 10 până la aproximativ 400 de grame dintr-un compus din prezenta invenţie (sau combinaţie) la fiecare tonă de furaj.
Pentru administrare parenterală la animale, compuşii din prezenta invenţie (sau combinaţie) pot fi preparaţi sub formă de pastă sau o peletă, şi sunt administraţi sub formă de implant, de obicei, sub pielea capului sau a urechii animalului în care se caută creşterea depunerii de carne slabă şi îmbunătăţirea raportului dintre carne slabă şi grăsime.
Formulările de pastă pot fi preparate prin dispersarea medicamentului într-un ulei acceptabil farmaceutic, cum ar fi ulei de arahide, ulei de susan, ulei de porumb, sau altele asemenea.
Peletele care conţin o cantitate eficientă de compus din prezenta invenţie, de compoziţie farmaceutică sau de combinaţie, pot fi preparate prin amestecarea unui compus din prezenta invenţie sau a unei combinaţii cu un diluant, cum ar fi carbowax, ceară carnuba şi altele asemenea, şi poate fi adăugat un lubrifiant, cum ar fi stearat de magneziu sau de calciu, pentru a îmbunătăţi procesul de peletizare.
Se recunoaşte, desigur, că mai mult decât o peletă poate fi administrată unui animal pentru a atinge nivelul de doză dorit, care va asigura creşterea depunerii de carne slabă şi îmbunătăţirea raportului dorit dintre carne slabă şi grăsime. Mai mult, implanturile pot fi făcute periodic în timpul perioadei de tratament al animalelor, pentru a menţine nivelul adecvat de medicament în corpul animalului.
Prezenta invenţie are mai multe caracteristici veterinare avantajoase. Pentru proprietarul de animale de companie sau pentru medicul veterinar care doreşte să crească carnea slabă şi/sau să taie grăsimea nedorită de la animalele de companie, prezenta invenţie furnizează mijloacele prin care acest lucru poate fi realizat. Pentru crescătorii de păsări, vite şi porcine, utilizarea metodei din prezenta invenţie conduce la obţinerea de animale mai slabe, ceea ce dispune la preţuri mai mari de vânzare din industria cărnii.
EXEMPLE
Dacă nu se specifică altfel, materiile prime sunt disponibile, în general, din surse comerciale, cum ar fi Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England) şi Tyger Scientific (Princeton, NJ). Au fost utilizate anumite abrevieri şi acronime obişnuite care pot include: AcOH (acid acetic), DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă), CDI (1,1'-carbonildiimidazol), DCM (diclormetan ), DEA (dietilamină), DIPEA (N,N-diizopropiletilamină), DMAP (4-dimetilaminopiridină), DMF (N,N'-dimetilformamidă), DMSO (dimetilsulfoxid), EDCI (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă), Et2O (dietil eter), EtOAc (acetat de etil), EtOH (etanol), HATU (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uroniu hexafluorofosfat metanaminiu), HBTU (O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniu hexafluor fosfat), HOBT (1-hidroxibenzotriazol), IPA (alcool izopropilic), KHMDS (hexametildisilazan de potasiu), MeOH (metanol), MTBE (terţ-butil metil eter), NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidrură de sodiu), NaHMDS (hexametildisilazan de sodiu), NMP (N-metilpirolidonă), SEM ([2-(Trimetilsilil)etoxi]metil), TEA (trietilamină), TFA (acid trifluoroacetic), THF (tetrahidrofuran), şi T3P (anhidridă a acidului propan fosfonic).
Reacţiile au fost efectuate în aer sau, atunci când au fost folosiţi reactivi sau intermediari sensibili la oxigen sau umiditate, într-o atmosferă inertă (azot sau argon). După caz, aparatele de reacţie au fost uscate în vid dinamic folosind un pistol termic, şi au fost folosiţi solvenţi anhidri (produse Sure-Seal™ de la Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin sau produse DriSolv™ de la EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Solvenţii şi reactivii comerciali au fost folosiţi fără purificare suplimentară. Atunci când a fost indicat, reacţiile au fost încălzite prin iradiere cu microunde folosind microundele Initiator Biotage sau Personal Chemistry Emrys Optimizer. Progresul reacţiei a fost monitorizat folosind cromatografie în strat subţire (TLC), cromatografie de lichid-spectrometrie de masă (LCMS), cromatografie de lichid de înaltă performanţă (HPLC) şi/sau cromatografie de gaz-spectrometrie de masă (GCMS). TLC a fost efectuată pe plăci de silicagel pre-acoperite cu un indicator de fluorescenţă (lungime de undă de excitaţie de 254 nm), şi au fost vizualizate cu lumină UV şi/sau cu I2, KMnO4, CoCl2, acid fosfomolibdic şi/sau cu pete de molibdat de amoniu ceric. Datele LCMS au fost achiziţionate pe un instrument din seria Agilent 1100 cu un automat de probe Leap Technologies, coloane Gemini C18, gradienţi MeCN/apă, şi cu modificatori, fie TFA, acid formic, fie hidroxid de amoniu. Eluentul coloanei a fost analizat folosind scanarea cu spectrometrul de masă Waters ZQ în ambele moduri de ioni pozitivi şi negativi de la 100 până la 1200 Da. Au fost folosite şi alte instrumente similare. Datele HPLC au fost achiziţionate pe un instrument din seria Agilent 1100 utilizând coloane Gemini sau XBridge C18, gradienţi MeCN/apă şi modificatori TFA sau hidroxid de amoniu. Datele GCMS au fost achiziţionate folosind un cuptor Hewlett Packard 6890 cu un injector HP 6890, coloană HP-1 (12 m × 0,2 mm × 0,33 µm) şi gaz purtător de heliu. Proba a fost analizată pe un detector selectiv de masă HP 5973 prin scanare de la 50 până la 550 Da utilizând ionizarea electronică. Purificările au fost efectuate prin cromatografie de lichid de performanţă medie (MPLC) utilizând instrumentele Isco CombiFlash Companion, AnaLogix IntelliFlash 280, Biotage SP1 sau Biotage Isolera One şi cartuşele pre-ambalate Isco RediSep sau Biotage Snap. Purificările chirale au fost efectuate prin cromatografie chirală de lichid supercritic (SFC) folosind instrumente Berger sau Thar; Coloane ChiraIPAK-AD, -AS, -IC, Chiralcel-OD sau-OJ; şi amestecuri de CO2 cu MeOH, EtOH, iPrOH sau MeCN, singur sau modificat folosind TFA sau iPrNH2. Detectarea UV a fost utilizată pentru a declanşa colectarea fracţiunilor.
Datele de spectrometrie de masă sunt raportate din analizele LCMS. Spectrometria de masă (MS) a fost realizată prin intermediul ionizării chimice la presiune atmosferică (APCI), ionizare prin electropulverizare (ESI), ionizare cu impact electronic (EI) sau cu dispersie electronică (ES). Deplasările chimice în spectroscopia de rezonanţă magnetică nucleară de protoni (1H RMN) sunt date în părţi la fiecare milion în jos de la tetrametilsilan, şi au fost înregistrate pe spectrometre Varian la 300, 400, 500 sau 600 MHz. Deplasările chimice sunt exprimate în părţi la fiecare milion (ppm, δ) cu referire la vârfurile reziduale ale solventului deuterizat. Formele de vârf sunt descrise după cum urmează: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, cvartet; quin, cvintet; m, multiplet; br s, singlet larg; app, aparent. Datele analitice SFC au fost achiziţionate pe un instrument analitic Berger, aşa cum a fost descris mai sus. Datele de rotaţie optică au fost achiziţionate pe un polarimetru model PerkinElmer 343 folosind o celulă de 1 dm. Cromatografia pe silicagel a fost efectuată, în principal, folosind un sistem Biotage sau ISCO de presiune medie utilizând coloane preambalate de către diverşi furnizori comerciali, incluzând Biotage şi ISCO. Microanalizele au fost efectuate de către Quantitative Technologies Inc., şi au fost în limita a 0,4% din valorile calculate.
Cu excepţia cazului în care este menţionat altfel, reacţiile chimice au fost efectuate la temperatura camerei (aproximativ 23 de grade Celsius).
Compuşii şi intermediarii descrişi mai jos au fost denumiţi utilizând convenţia de denumire furnizată împreună cu ChemBioDraw Ultra, versiunea 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, Massachusetts). Convenţia de denumire furnizată cu ChemBioDraw Ultra, versiunea 12.0 este bine cunoscută de către specialiştii în domeniu, şi se crede că convenţia de denumire furnizată cu ChemBioDraw Ultra, versiunea 12.0 este, în general, însoţită de recomandările IUPAC (Uniunea Internaţională pentru Chimie Pură şi Aplicată) privind Nomenclatura chimiei organice şi regulile indicelui CAS. Dacă nu se specifică altfel, toţi reactanţii au fost obţinuţi comercial fără alte purificări, sau au fost preparaţi folosind metode cunoscute în literatura de specialitate.
Termenii "concentrat", "evaporat" şi "concentrat în vid" se referă la îndepărtarea solventului la presiune redusă pe un evaporator rotativ cu o temperatură a băii mai mică decât 60°C. Abrevierea "min" şi "h" reprezintă "minute" şi, respectiv, "ore". Termenul "TLC" se referă la cromatografie în strat subţire, "temperatura camerei sau temperatura ambiantă" înseamnă o temperatură cuprinsă între 18 şi 25°C, "GCMS" se referă la cromatografie de gaze - spectrometrie de masă, "LCMS" se referă la cromatografie de lichid - spectrometrie de masă, "UPLC" se referă la cromatografie de lichid de înaltă performanţă, şi "HPLC" se referă la cromatografie de lichid de înaltă presiune, "SFC" se referă la cromatografie de fluid supercritic.
Hidrogenarea poate fi efectuată într-un Parr Shaker în hidrogen gazos sub presiune sau în aparatul de hidrogenare în flux H-Cube Tales-nano la hidrogen complet şi la un debit între 1-2 ml/min la temperatura specificată.
Timpii de retenţie în HPLC, UPLC, LCMS, GCMS şi SFC au fost măsuraţi utilizând metodele menţionate în proceduri.
Prepararea intermediarilor şi a exemplelor
Procedura generală A: Este adăugată diizopropiletilamină (3,0 echiv) la o soluţie de intermediar 1 sau de Intermediar 2 (1 echiv) în dimetilformamidă sau tetrahidrofuran (0,15 M). HATU (1,0 echiv) şi amină adecvată (2,0 echiv) au fost adăugate succesiv într-un flacon. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Reacţia a fost concentrată şi purificată prin HPLC preparativă pentru a se obţine produsul specificat, cu excepţia cazului în care este menţionat altfel.
Procedura generală B: Este adăugată clorură de oxalil (2,0 echiv., 2 M în diclormetan) la o suspensie de Intermediar 1 sau de Intermediar 2 (1,0 echiv) în diclormetan (0,1 M). Dimetilformamidă (10 µL) a fost adăugată la suspensie, şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Suspensia s-a transformat într-o soluţie în acest timp. Amină (1,0 echiv) şi diizopropiletilamină (2,3 echiv) adecvate în diclormetan (0,5 ml) au fost adăugate la amestecului de reacţie şi au fost agitate la temperatura camerei timp de 16 ore. Reacţia a fost diluată cu diclormetan (2 ml) şi a fost spălată succesiv cu hidroxid de sodiu 1N (100 µL) şi saramură (100 µL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, a fost filtrat, şi solventul a fost evaporat la presiune redusă. Reziduul rezultat a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a se obţine produsul specificat, cu excepţia cazului în care este menţionat altfel.
Intermediar 1: acid 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic
Etapa 1: 3-etoxipiridină
Au fost adăugate carbonat de cesiu (12 moli, 1,5 echiv) şi iodură de etil (9,7 moli, 1,2 echiv) la o soluţie de 3-hidroxipirdină (8,10 moli, 1,0 echiv) în acetonă (12 L) la 15°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 24 de ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi stratul organic a fost concentrat pentru a se obţine produs brut. A fost adăugat acetat de etil (20 L) şi a fost spălat cu apă (3x5 L). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine 3-etoxipiridină (620 g, 62%) sub forma unui ulei. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (t, 3H), 4,07 (q, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H).
Etapa 2: 3-etoxipiridin-1-oxid
A fost adăugat acid m-cloroperoxibenzoic (6,5 moli, 1,3 echiv) la o soluţie de 3-etoxipiridină (5,0 moli, 1,0 echiv) în diclormetan (12 L) la 10°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 24 de ore. A fost adăugat tiosulfat de sodiu (4 kg, în 5 L de apă). Amestecul de reacţie a fost agitat la 15°C timp de 2 ore. A fost adăugată o altă porţie de tiosulfat de sodiu (1,5 kg, în 5 L de apă). Amestecul de reacţie a fost agitat la 15°C timp de 1 oră. Amestecul a fost extras cu diclormetan (16x10 L). Straturile organice combinate au fost concentrate pentru a se obţine produs brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (diclormetan:metanol; 100:1-10:1) pentru a se obţine compusul din titlu (680 g, 97%) sub formă de ulei maro. Acesta a fost purificat suplimentar prin triturare cu eter de petrol (4 L) la temperatura camerei timp de 24 de ore, pentru a se obţine 3-etoxipiridin-1-oxid (580 g, 83%) sub formă de solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (t, 3H), 4,02 (q, 2H), 6,84 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H).
Etapa 3: 2-((5-Bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxipiridină
Această reacţie a fost efectuată în cinci loturi paralele.
Diizopropiletilamină (2,69 moli, 3,7 echiv) şi hexafluorofosfat de bromotripirolidinofosfoniu (0,93 moli, 1,3 echiv) au fost adăugate la o soluţie agitată de 3-etoxipiridin-1-oxid (0,72 moli, 1,0 echiv) şi 3-brom-5-hidroxipiridină (0,72 moli, 1,0 echiv) în tetrahidrofuran (2500 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 zile, apoi loturile separate au fost combinate într-un singur lot. Suspensia rezultată a fost concentrată până la uscare şi a fost dizolvată în diclormetan (25 L). Stratul organic a fost spălat cu hidroxid de sodiu 1N (15 L), apă (3x20 L) şi saramură (20 L). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine un ulei. Uleiul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol: acetat de etil; 10:1-1:1) pentru a se obţine produsul brut sub formă de solid maro. Acest solid a fost triturat cu metil terţ-butil eter: eter de petrol (1:10; 11 L) pentru a se obţine 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxipiridină (730 g, 69%) sub formă de solid galben închis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,49 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,49 (d, 1H). MS (ES+) 297,1 (M+H).
Etapa 4: 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilat de etil
O soluţie de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxipiridină (300 mmoli, 1,0 echiv) în tetrahidrofuran (1,3 L) a fost degazată cu azot timp de 30 de minute. Turbo Grignard (390 mmoli, 1,3 echiv, 1,3 M în tetrahidrofuran) a fost adăugat la temperatura camerei cu o viteză care să menţină temperatura internă sub 30°C. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 3 ore. Reacţia a fost răcită la 10°C şi a fost adăugată clorură de zinc (390 mmoli, 1,3 echiv, 1,9 M în 2-metiltetrahidrofuran) pentru a menţine temperatura sub 15°C. Suspensia rezultată a fost încălzită la temperatura camerei până când tot precipitatul a fost dizolvat, şi apoi a fost răcită la 10°C. Au fost adăugate ca solide 2-cloropirimidin-5-carboxilat de etil (360 mmoli, 1,2 echiv) şi diclor[bis(2-(difenilfosfino)fenil)eter]paladiu(II) (6,00 mmoli, 0,02 echiv). Suspensia rezultată a fost degazată cu azot timp de 30 minute, apoi a fost încălzită la 50°C timp de 16 ore. Reacţia a fost prelucrată în condiţii apoase, apoi a fost tratată succesiv cu sare disodică a acidului etilendiaminetetraacetic, tiosiliciu şi cărbune pentru a îndepărta impurităţile metalice. Compusul brut a fost recristalizat din metanol (450 ml) pentru a se obţine 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilat de etil (77 g, 70%) sub forma unui solid galben pal. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,46 (q, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,32 (s, 2H), 9,55 (s, 1H).
Etapa 5: acid 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic
Au fost adăugate hidroxid de sodiu (307 mmoli, 1,5 echiv, 4M apos) şi metanol (50 ml) la o suspensie de 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidină-5-carboxilat (205 mmoli, 1,0 echiv) în tetrahidrofuran (300 mL). Soluţia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (400 mL) şi a fost extras cu dietil eter:heptani 2:1 (2x 300 mL). Stratul apos a fost acidifiat până la un pH de 4 cu acid clorhidric 4M. Suspensia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Solidul a fost filtrat, a fost spălat cu apă şi uscat pentru a se obţine acid 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic (69 g, 100%) sub forma unui solid galben pal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ1,37 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,41 (d, 1H), 13,9 (br. s, 1H).
Intermediar 2: acid 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-triazin-6-carboxilic
Etapa 1. 6-Bromo-1,2,4-triazin-3-amină
A fost adăugată apă (120 ml) la un amestec de 3-amino-1,2,4-triazină (104 mmoli, 1,0 echiv) în acetonitril (120 ml), şi au fost agitate la temperatura camerei până s-a format o soluţie maro. Amestecul a fost răcit la 0°C, a fost tratat cu N-bromosuccinimidă (109 mmoli, 1,05 echiv) într-o manieră în porţii, şi a fost agitat la 0°C timp de 20 min. După încălzire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu acetat de etil (350 ml) şi a fost răcit la 0°C. A fost adăugat carbonat de sodiu (12 g) la amestec şi au fost agitate timp de 10 min. Cele două straturi au fost separate, şi faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (200 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu bicarbonat de sodiu apos, au fost uscate pe sulfat de sodiu, au fost filtrate şi concentrate, pentru a se obţine 6-brom-1,2,4-triazin-3-amină (10,5 g, 58%) sub forma unui solid galben. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,32 (s, 1H).
Etapa 2. 3-amino-1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil
În două loturi separate, a fost adăugat acetat de paladiu (0,87 mmoli, 0,05 echiv) la o soluţie de 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amină (17 mmoli, 1,0 echiv), trietilamină (35 mmoli, 2,0 echiv.), şi au fost adăugate xantphos (1,40 mmoli, 0,08 echiv) în etanol (60 ml). Amestecul a fost degazat cu monoxid de carbon şi a fost agitat la 85°C într-o atmosferă de monoxid de carbon (16 Psi) timp de 16 ore. Amestecul de reacţie răcit a fost diluat cu acetat de etil (60 ml), a fost filtrat printr-un strat de celită şi a fost concentrat. Produsele brute din ambele loturi au fost combinate şi purificate folosind cromatografie pe coloană (acetat de etil/eter de petrol = 3:7) pentru a se obţine 3-amino-1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil (2,5 g, 88%) sub forma unui solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,49 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 8,79 (s, 1H).
Etapa 3. 3-clor-1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil
A fost adăugat nitrit de terţ-butil (4,5 mmoli, 1,5 echiv) la o soluţie de 3-amino-1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil (3,0 mmoli, 1,0 echiv) şi clorură de cupru(II) (3,6 mmoli, 1,2) echiv) în acetonitril (15 ml) într-o manieră prin picurare. Amestecul rezultat a fost încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi a fost tratat cu acid clorhidric rece (10 ml, 1 N). Amestecul a fost extras cu acetat de etil (3 x 30 ml), şi straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, au fost filtrate şi evaporate. Produsul brut a fost purificat folosind cromatografie pe coloană prin eluare cu acetat de etil/eter de petrol (5:95 la 1:1) pentru a se obţine 3-clor-1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil (300 mg, 54%) sub forma unui solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 (t, 3H), 4,58 (q, 2H), 9,11 (s, 1H).
Etapa 4. 3-Etoxi-2-{[5-(tributiletanil)piridin-3-il]oxi}piridină
A fost adăugat tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0) (0,68 mmoli, 0,10 echiv) la o soluţie de 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-3-etoxipiridină (6,8 mmoli, 1,0 echiv) şi hexabutildistanan (7,5 mmoli, 1,1 echiv) în dioxan (40 ml) într-o atmosferă de azot. Reacţia a fost încălzită la 110°C şi a fost agitată la această temperatură timp de 16 ore. Amestecul a fost stins cu fluorură de potasiu apoasă şi a fost agitat timp de 1 h. Suspensia rezultată a fost filtrată printr-un strat de celită şi filtratul a fost extras cu acetat de etil (3 x 60 ml). Produsele organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe sulfat de sodiu, au fost filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat folosind cromatografie pe coloană (acetat de etil/eter de petrol = 0:100 până la 1:4) pentru a se obţine 3-etoxi-2-{[5-(tributiletanil)piridin-3-il]oxi}piridină (1,6 g , 47%) sub forma unui ulei galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, 9H), 1,06-1,11 (m, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,47-1,58 (m, 9H), 4,17 (q, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,37-8,40 (m, 2H).
Etapa 5. 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil
A fost adăugat tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0) (0,05 mmoli, 0,05 echiv) la un amestec de 3-etoxi-2-{[5-(tributiletanil)piridin-3-il]oxi}piridină (0,99 mmoli, 1,0 echiv) şi 3-clor-1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil (0,99 mmoli, 1,0 echiv) în dioxan (8 ml). Flaconul a fost degazat, pentru a îndepărta oxigenul, prin barbotare uşoară prin azot gazos timp de 2 minute. Flaconul a fost apoi agitat la 115°C timp de 30 de minute sub iradiere cu microunde. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost tratat cu fluorură de potasiu apoasă şi a fost agitat timp de 1 h. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de celită, şi filtratul a fost extras cu acetat de etil (3 x 30 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe sulfat de sodiu şi au fost concentrate. Materialul brut a fost purificat folosind cromatografie pe coloană (acetat de etil / eter de petrol = 1: 4 la 1:1) pentru a se obţine 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}- 1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil (150 mg, 41%) sub forma unui ulei galben. MS (ES+) 368,0 (M+H).
Etapa 6. Acid 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-triazin-6-carboxilic
A fost adăugat hidroxid de sodiu (1,0 mmoli, 20 echiv, 2M) la o soluţie de 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-triazin-6-carboxilat de etil (0,053 mmoli, 1,0 echiv) în metanol (1 ml) la temperatura camerei. Soluţia a fost agitată timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat pentru a îndepărta metanolul, a fost diluat cu apă şi a fost extras cu diclormetan (2 x 15 ml). Stratul apos a fost acidifiat până la pH = 5 cu acid clorhidric 2 N, şi a fost extras cu acetat de etil (3 x10 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (20 ml), au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, au fost filtrate şi concentrate până la uscare pentru a se obţine produsul (15 mg, 83%) sub forma unui solid galben deschis. MS (ES+) 339,9 (M+H).
Intermediar 3: acid 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxilic
Etapa 1. 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-3-etoxipirazină
5-Bromopiridin-3-ol (32 mmoli, 1,0 echiv) şi carbonat de cesiu (39 mmoli, 1,3 echiv) au fost adăugate la o soluţie de 2-clor-3-etoxipirazină (32 mmoli, 1,0 echiv) în N-metil-2- pirolidonă (250 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la 150°C timp de 1 h. Amestecul de reacţie răcit a fost turnat în apă (300 mL) şi a fost extras cu acetat de etil (3 x 250 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, au fost filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat folosind cromatografie pe coloană prin eluare cu eter de petrol/acetat de etil (0% până la 100%) pentru a se obţine compusul din titlu (5,0 g, 54%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 (t, 3H), 4,54 (q, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Etapa 2. 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxilat de etil
Complex [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) cu diclormetan (124 mg, 0,05 echiv.) a fost adăugat la o suspensie de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxipirazină (3,4 mmoli, 1,0) echiv), bis(pinacolato)diboron (4,1 mmoli, 1,2 echiv.) şi acetat de potasiu (13 mmoli, 4,0 echiv.) în dioxan (5 ml). Amestecul de reacţie a fost purjat cu azot şi a fost agitat la 100°C timp de 2 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost stinsă cu apă (50 ml). Amestecul a fost extras cu acetat de etil (25 ml) şi a fost spălat cu saramură (3x 50 ml). Stratul organic a fost concentrat pentru a se obţine 2-etoxi-3-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)oxi)pirazină (1,4 g, 110%) sub forma unui ulei negru care a fost utilizat direct în etapa următoare.
Etil-2-cloropirimidin-5-carboxilat (930 mg, 1,2 echiv.), carbonat de potasiu (1,1 g, 2,0 echiv.) şi complex [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) cu diclormetan (150 mg, 0,05 echiv.) au fost adăugate la o soluţie de 2-etoxi-3-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)oxi)pirazină (1,4 g, 4,1 mmol) în dioxan (5 ml). Suspensia neagră a fost spălată cu azot şi a fost agitată la 80°C timp de 16 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost stinsă cu apă (50 ml). Amestecul a fost extras cu acetat de etil (25 ml), a fost spălat cu saramură (3x 50 ml) şi uscat până la reziduu negru. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (acetat de etil în eter de petrol) pentru a se obţine 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxilat de etil (700 mg, 46 %) sub forma unui solid galben. MS (ES+) 367,9 (M+H).
Etapa 4. Acid 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxilic
Hidroxid de sodiu (6,8 mmoli, 5,0 echiv, 2M) a fost adăugat la 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxilat de etil (1,4 mmoli, 1,0 echiv) în etanol (5 ml). Reacţia a fost agitată la 30°C timp de 16 ore. A fost adăugat eter metil terţ-butil eter (30 ml) la amestecul de reacţie şi solidul rezultat a fost filtrat şi uscat pentru a se obţine acid 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidină-5-carboxilic (500 mg, 101%) sub formă de sare de sodiu. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (t, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,45 (s, 1H).
Intermediar 4: acid 2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic
Etapa 1: 3-(2-fluoroetoxi)piridină
A fost adăugat carbonat de potasiu (1,5 g, 2,0 echiv) la o soluţie de 3-hidroxipiridină (500 mg, 1 echiv) şi 1-fluor-2-iodoetan (920 mg, 1,0 echiv) în dimetilformamidă (10 ml). Suspensia a fost agitată la 30°C timp de 16 ore. Reacţia a fost diluată cu metanol 10% în diclormetan (90 ml), şi a fost spălată cu apă (20 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură, a fost uscat pe sulfat de sodiu şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (gradient: 0-4,5% metanol în diclormetan) pentru a se obţine 3-(2-fluoroetoxi)piridină (500 mg, 67%) sub forma unui ulei maro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,19-4,33 (m, 2H), 4,67-4,74 (m, 1H), 4,79-4,86 (m, 1H), 7,22 (dd, 2H), 8,24 (t, 1H), 8,34 (t, 1H).
Etapa 2: 1-oxid de 3-(2-fluoroetoxi)piridină
Acid m-cloroperoxibenzoic (2,49 g, 1,2 echiv) a fost adăugat la o soluţie de 3-(2-fluoroetoxi)piridină (1,7 g, 1,0 echiv) în diclormetan (30 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. Reacţia a fost purificată direct prin cromatografie rapidă (gradient: 0-5% metanol în diclormetan) pentru a se obţine 1-oxid de 3-(2-fluoroetoxi)piridină (1,2 g, 63%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,16-4,22 (m, 1H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,66-4,73 (m, 1H), 4,77-4,84 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,87-7,94 (m, 1H), 7,99 (t, 1H).
Etapa 3: 2-((5-Bromopiridin-3-il)oxi)-3-(2-fluoroetoxi)piridină
Diizopropiletilamină (5,2 ml, 3,8 echiv) a fost adăugată la o soluţie de1-oxid de 3-(2-fluoretoxi)piridină (1,2 g, 1,0 echiv), 3-bromo-5-hidroxipiridină (1,3 g, 1,0 echiv) şi hexafluorofosfat de bromotripirolidinofosfoniu (4,6 g, 1,3 echiv) în tetrahidrofuran (25 ml) la 13°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu apă (20 ml) şi a fost extrasă cu acetat de etil (50 ml). Produsele organice combinate au fost spălate cu clorură de amoniu saturată (3x 20 ml) şi cu saramură (100 ml), au fost uscate pe sulfat de sodiu şi au fost concentrate. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (gradient: 0-70% acetat de etil în eter de petrol) pentru a se obţine 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-(2-fluoretoxi)piridină (1,9 g, 81%) sub forma unui ulei galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,28 - 4,33 (m, 1H), 4,34 - 4,41 (m, 2H), 4,70 - 4,78 (m, 1H), 4,82- 4,82 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,31 (dt, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 2H), 8,44 (dd, 1H), 8,48- 8,52 (m, 2H).
Etapa 4: acid 2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic
Bis(pinacolato)diboron (580 mg, 1,2 echiv), acetat de potasiu (560 mg, 3,0 echiv) şi complex [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) cu diclorometan (70 mg, 0,05 echiv) au fost adăugate la o soluţie de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-(2-fluoroetoxi)piridină (600 mg, 1,0 echiv) în dioxan (10 ml) la temperatura camerei. Reacţia a fost agitată la 100°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (60 ml), a fost spălat cu apă (20 ml) şi saramură, apoi a fost concentrat până la un reziduu. Reziduul a fost diluat cu dioxan (15 ml) şi apă (5 ml). 2-cloropirimidin-5-carboxilat de etil (310 mg, 1,0 echiv), complex [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) cu diclormetan (61 mg, 0,05 echiv) şi carbonat de potasiu (460 mg, 2,0 echiv) au fost adăugate la amestecul de reacţie, şi suspensia rezultată a fost agitată la 80°C timp de 16 ore. Suspensia a fost filtrată şi apoi a fost împărţită între acetat de etil (30 mL) şi apă (50 mL). Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (2x30 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (50 ml), au fost uscate pe sulfat de sodiu, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine material brut care a fost purificat prin TLC preparativă (5% metanol în diclormetan) pentru a se obţine acid 2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic (80 mg, 13%). MS (ES+) 357,0 (M+H).
Exemplul 1: (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il) pirimidin-5-carboxamidă
Clorură de oxalil (13,8 mL, 160 mmoli, 1,2 echiv) şi dimetilformamidă (0,510 mL, 6,65 mmoli, 0,05 echiv) au fost adăugate la o suspensie de acid 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic (45,0 g, 133 mmoli, 1,0 echiv.) în diclormetan (500 mL). Suspensia a fost agitată timp de 2 ore când s-a obţinut o soluţie. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a se obţine clorură de acid brută sub forma unui solid roşu. O soluţie de (S)-tetrahidrofuran-3-amină (12,2 g, 140 mmoli, 1,05 echiv) şi diizopropiletilamină (51,0 ml, 293 mmoli, 2,2 echiv) în tetrahidrofuran (100 ml) a fost adăugată prin picurare la o soluţie de clorură acidă brută în diclormetan (200 ml) la 0°C. Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei, şi a fost agitată timp de 16 ore. Au fost adăugate apă (1,0 L) şi acetat de etil (600 ml), şi stratul organic a fost separat, a fost spălat cu bicarbonat de sodiu saturat, a fost uscat pe sulfat de magneziu şi a fost filtrat. Filtratul a fost tratat cu cărbune activ (20 g), a fost agitat la 65°C timp de 20 minute. Suspensia a fost filtrată caldă, şi filtratul a fost concentrat până la un solid galben pal, care a fost recristalizat din metanol în acetat de etil (1:4, 1 L) pentru a se obţine (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă (43,5 g, 81%) sub forma unui solid incolor. Compusul din titlu a fost combinat cu loturi anterioare (108,7 g, 266,8 mmol) preparate în acelaşi mod, şi a fost suspendat cu acetat de etil (1,0 L) la 80°C timp de 4 ore. Suspensia a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei şi a fost agitată timp de 4 zile. Solidul a fost filtrat, a fost spălat cu acetat de etil (3x200 ml) şi a fost uscat în vid înalt la 50°C timp de 24 de ore, pentru a se obţine (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă (100,5 g, 92%) sub forma unui solid incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (t, 3H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,28 (s, 2H), 9,39 (d, 1H). MS (ES+) 408,4 (M+H). Punct de topire 177,5°C. Analiza elementelor pentru C21H21N5O4: calculat C, 61,91; H, 5,20; N, 17,19; găsit C, 61,86; H, 5,18; N, 17,30.
Forma solidă din această procedură a fost caracterizată prin analiza difracţiei de raze X în pulbere (PXRD) şi a fost desemnată ca Formă 1.
Preparare alternativă pentru (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă (Exemplul 1)
Un reactor de 100 ml a fost încărcat cu acid acetonitril (35 ml), acid 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic (5,0 g, 15 mmol) şi clorhidrat de (S)-tetrahidrofuran-3-amină (2,2 g, 18 mmoli, 1,2 echiv.). A fost încărcată diizopropiletilamină (18 ml, 103 mmoli, 7,0 echiv) menţinând temperatura de la 20°C până la 30°C. O soluţie de anhidridă a acidului propan fosfonic (T3P) în acetonitril (21 ml, 30 mmoli, 2,0 echiv.) a fost încărcată cu o viteză care a menţinut temperatura sub 45°C. Reactorul a fost încălzit la 40 ± 5°C timp de 1 oră, apoi a fost eşantionat pentru finalizarea reacţiei. Reacţia a fost răcită la 20°C până la 25°C, şi a fost adăugat tetrahidrofuran (25 ml). A fost încărcată o soluţie de bicarbonat de sodiu (0,5 M, 40 ml), şi amestecul a fost agitat timp de 1 oră. PH-ul a fost verificat şi măsurat la 8,5. A fost adăugat acetat de etil (40 ml) şi amestecul a fost agitat timp de 15 minute. Amestecul a fost stabilizat şi fazele au fost împărţite. Stratul apos a fost transferat într-o pâlnie de separare şi a fost extras din nou cu acetat de etil (100 ml). Fazele organice au fost combinate şi spălate cu apă (40 ml). Stratul organic a fost transferat într-un reactor de 100 ml în porţii, şi a fost concentrat în vid până la un volum redus. A fost adăugată metil etil cetonă (100 ml), şi amestecul a fost concentrat până la un volum final de aproximativ 60 ml. Vidul a fost îndepărtat şi suspensia a fost încălzită la reflux şi a fost menţinută până când solidele au fost spălate de pe pereţii reactorului. Suspensia a fost răcită la 15°C timp de 2 ore şi s-a granulat peste noapte. Solidele au fost izolate prin filtrare, spălând reactorul şi turta de două ori cu metil etil cetonă (10 ml fiecare). Solidele au fost uscate într-un cuptor în vid la 50°C pentru a se obţine 4,86 g (81%) de produs dorit. Forma solidă din această procedură a fost caracterizată prin analiză PXRD şi a fost desemnată ca Formă 2.
Transformarea Formei 2 în Formă 1
Într-un reactor de 100 ml a fost încărcată Formă 2 de (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă (Exemplul 1) (10,0 g, 24,6 mmoli, 1,00 echiv.), metil etil cetonă (8,8 ml/g, 88,0 ml) şi apă (1,2 ml/g, 12,0 ml). Reactorul a fost încălzit la 50°C timp de 30 de minute. O soluţie completă a apărut la aproximativ 44°C. Reactorul a fost răcit la 40°C timp de 30 de minute, apoi a fost însămânţată Forma 1 de (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă (Exemplul 1) (0,050 g, 0,123 mmoli, 0,0050 echiv.) s-a încărcat. După însămânţare, suspensia tulbure a fost agitată timp de 1 oră înainte de răcire la 5°C timp de 2 ore, şi apoi a fost agitată la 5°C timp de 12 ore. O probă de control în proces a fost extrasă şi caracterizată prin analiză PXRD pentru a confirma că solidele au fost Forma 1. Suspensia a fost filtrată şi reactorul şi turta au fost spălate cu metil etil cetonă (2,5 ml/g, 25 mL) la 0°C. Solidele au fost uscate într-un cuptor cu vid la 50°C pentru a se obţine 8,15 g (81,5%) de produs dorit. Modelele PXRD ale produsului dorit au fost în concordanţă cu Forma 1.
Difracţie de raze X în pulbere:
Analiza difracţiei de raze X în pulbere a fost realizată folosind un difractometru Bruker AXS D8 Advance echipat cu o sursă de radiaţie cu Cu (lungimea de undă medie Kα de 1, 54056Å), echipată cu un twin primary care utilizează o oglindă gobel dublă. Radiaţia difractată a fost detectată de către un detector PSD-Lynx Eye. Atât primarul, cât şi secundarul sunt echipate cu fante Soller de 2,5. Tensiunea şi amperajul tubului cu raze X au fost stabilite la 40 kV şi, respectiv, 40 mA. Datele au fost colectate în goniometrul Theta-Theta într-o scanare cuplată blocată de la 3,0 până la 40,0 grade 2-Theta cu 1000 de paşi, utilizând o viteză de scanare de 6 secunde la fiecare pas. Probele au fost preparate prin plasare într-un suport de probă cu fundal redus de siliciu (C79298A3244B261). Datele au fost colectate utilizând software-ul Bruker DIFFRAC Plus. Analiza a fost efectuată cu software-ul EVA diffract plus.
Fişierul de date PXRD nu a fost procesat înainte de căutarea vârfului. Folosind algoritmul de căutare a vârfurilor în software-ul EVA, vârfurile au fost selectate cu o valoare de prag de 5 şi cu o valoare a lăţimii de 0,2. Rezultatul atribuirilor automate a fost verificat vizual pentru a asigura validitatea şi ajustările făcute manual, dacă este necesar. Au fost alese, în general, vârfuri cu intensitate relativă ≥ 3%. Vârfurile care nu au fost separate sau care au fost în concordanţă cu zgomotul au fost, de asemenea, eliminate. O eroare tipică asociată cu poziţia de vârf din PXRD menţionată în USP este în cadrul +/- 0,2° (USP-941).
Tabelul 1: Vârfurile cheie de PXRD pentru a caracteriza materialul cristalin din Exemplul 1
Forma 1 din Exemplul 1 Forma 2 din Exemplul 1 Unghi 2Θ (°) Unghi 2Θ (°) 5,3, 7,7, 15,4 6,5, 9,3, 13,6
Figura 1 este un model caracteristic de difracţie de raze X în pulbere, care arată forma cristalină 1 din Exemplul 1 (Axa verticală: Intensitate (CPS); Axa orizontală: Două theta (grade)).
Figura 2 este un model caracteristic de difracţie de raze X în pulbere, care arată forma cristalină 2 din Exemplul 1 (Axa verticală: Intensitate (CPS); Axa orizontală: Două theta (grade)).
Exemplul 2: (R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il) pirimidin-5-carboxamidă
Compusul din titlu a fost preparat utilizând metoda generală A cu Intermediar 1 (0,31 mmoli, 1,0 echiv) şi sare (R)-(+)-tetrahidro-3-furilamină toluenesulfonat (124 mg, 1,5 echiv.). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă folosind acetat de etil în heptani, pentru a se obţine (R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă (91 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (t, 3H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,28 (s, 2H), 9,39 (d, 1H). MS (ES+) 408,3 (M+H).
Exemplele 3.1 - 3.7: Exemplele din Tabelul 2 au fost preparate prin procedura generală A folosind materiile prime adecvate, şi au fost analizate prin metodele descrise mai jos. Variabila R3, intermediar (care variază R1, D1şi/sau D2) utilizat, şi metoda de analiză sunt menţionate în Tabelul 2.
Metode analitice:
Metoda A: Xbridge C18, 2,1 × 50mm, 5µm, 40°C, fază mobilă 0,0375% TFA în apă, fază mobilă 0,01875% TFA în acetonitril, gradient: 0,00 min 1% B, 0,60 min 5% B, 4,00 min 100% B, 0,8 ml/min, API-ES+.
Metoda B: Xbridge C18, 2,1 × 50mm, 5µm, 40°C, fază mobilă A 0,05% NH4OH în apă, fază mobilă B 100% acetonitril, gradient 0,00 min 5% B, 3,40 min 100% B, 0,8 ml/min, API-ES+.
Metoda C: Waters Atlantis dC18 4,6x50, 5µm, fază mobilă A: 0,05% TFA în apă (v/v); fază mobilă B: 0,05% TFA în acetonitril (v/v), Gradient: 95,0% H2O / 5,0% Acetonitril liniar în 5% H2O / 95% acetonitril în 4,0 minute, menţinere la 5% H2O / 95% acetonitril până la 5,0 minute. Debit: 2 ml/min
Metoda D: Waters XBridge C18 4,6x50, 5µm, fază mobilă A: 0,03% NH4OH în apă (v/v); fază mobilă B: 0,03% NH4OH în acetonitril (v/v), Gradient: 95,0% H2O / 5,0% Acetonitril liniar în 5% H2O / 95% Acetonitril în 4,0 minute, menţinere la 5% H2O / 95% acetonitril până la 5,0 minute. Debit: 2 ml/min.
Metoda E: Xtimate C18 5x30mm, 3µm, fază mobilă A: 0,1% TFA în apă, fază mobilă B: acetonitril, Gradient: 0,00 min 1% B, 1 min 5% B, 5min 100% B, 8 min 1% B. Debit: 1,2 ml/min
Metoda F: LCMS E (4-302) XBridge C18 2,1*50mm, 5µm, fază mobilă: 1,0% acetonitril în apă (0,1% acid formic) până la 5% acetonitril în apă (0,1% acid formic) în 0,6 minute; apoi de la 5,0% acetonitril în apă (0,1% acid formic) până la 100% acetonitril (0,1% acid formic) în 3,4 minute; apoi înapoi la 1,0% acetonitril în apă (0,1% acid formic) până la 4,3 minute şi menţinere 0,7 minute.
Debit: 0,8 ml/min
Metoda G: Xbridge C18, 2,0 × 50mm, 5µm, 40°C, fază mobilă 10mM NH4HCO3 în apă, fază mobilă B 100% acetonitril, gradient 1,0% B până la 5% B în 0,6 minute, 100% B în 3,4 minute; apoi înapoi la 1,0% B în 0,3 min. Debit: 0,8 ml/min
Tabelul 2
Exemplu Denumirea compusului R3 Numărul intermediarului MS (ES+) (M+H) Timpul de retenţie (min) şi metoda analitică 3.1 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-1,1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il)pirimidin-5-carboxamidă 1 470 2,310 Metoda C 3.2 N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă 1 426 1,683 Metoda D 3.3 N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă 1 456 3,319 Metoda E 3.4 (S)-3-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1,2,4-triazin-6-carboxamidă 2 409 2,517 Metoda F 3.5 2-(5-((3-etoxipirazin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă 3 411 2,274 Metoda C 3.6 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(2-metil-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă 1 472 2,548 Metoda F 3.7 (S)-2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă 4 425,9 2,325 Metoda F
Exemplul 4: N-(2-cianopropan-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă
Compusul din titlu a fost preparat urmând procedura generală B cu Intermediar 1 (1,0 g, 1,0 echiv) şi 2-amino-2-metilpropionitril (436 mg, 1,1 echiv.). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (50-100% acetat de etil în heptani), şi a fost tratat cu cărbune. Reziduul rezultat a fost recristalizat din acetat de etil (8 ml) pentru a se obţine N-(2-cianopropan-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă (1,1g, 92%) sub forma unui solid incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (t, 3H), 1,74 (s, 6H), 4,18 (q, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,18 (br. s, 1H), 9,30 (s, 2H), 9,40 (d, 1H). MS (ES+) 405,3 (M+H).
Exemplul 5: 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) pirimidin-5-carboxamidă
Compusul din titlu a fost preparat urmând procedura generală A cu Intermediar 1 (260 mg, 1,0 echiv) şi 2-amino-2-metilpropan-1-ol (103 mg, 1,5 echiv.). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (50-100% acetat de etil în heptani), şi a fost recristalizat din acetat de etil:metanol pentru a se obţine 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă (236 mg, 75%) sub forma unui solid incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (s, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,55 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,83 (t, 1H), 7,18 (dd, Hz, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,04 (br. s, 1H), 8,34-8,37 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,39 (d, 1H). MS (ES+) 410,3 (M+H).
[0203] Tabelul 3 include profilul de eliminare hepatică (Clint, aplicaţie în HLM) din Exemplul 5, care a arătat o îmbunătăţire semnificativă în comparaţie cu Exemplul 19.21 în WO2015140658. Această eliminare redusă semnificativ este mult mai mare decât s-ar fi preconizat, care are în vedere diferenţa de valori IC50 între structuri şi DGAT2 din Exemplul 5 şi Exemplul 19.21 din WO2015140658.
Tabelul 3. Puterea DGAT2 şi eliminarea metabolică în HLM
Exemplul nr. Structură IC50 DGAT2 [nM] CIint, app în HLM [µL/min/mg] Exemplul 5 14 18 Exemplul 19.21 din WO2015140658 7,9 121
Exemplele 6a şi 6b: (R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil) tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă şi (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi) piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă
Compuşii din titlu au fost preparaţi utilizând procedura generală A cu Intermediar 1 (840 mg, 1 echiv.) şi (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanol (320 mg, 1,1 echiv.). Produsul brut a fost trecut printr-un dop de silice pentru a se obţine racematul sub forma unui solid galben care a fost separat prin purificare SFC chirală: Chiral Tech AD-H 250mm x 4,6mm 5µm; izocratic 70% A: dioxid de carbon; fază mobilă în 30% B: 0,2% izopropilamină în izopropanol (v/v). Debit: 60ml/min; contrapresiune = 120 Bar. Primul vârf care eluează din coloană este Exemplul 6a, şi al doilea vârf este Exemplul 6b.
Enantiomerul 1: Timp de retenţie SFC = 9,31 minute. (330 mg) Acest compus a fost purificat suplimentar prin cromatografie pe coloană (metanol în diclormetan), apoi a fost recristalizat din metanol în acetat de etil, pentru a se obţine enantiomer 6a (218 mg, 20%) sub forma unui solid incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,40 (t, 3H), 2,23 (dt, 1H), 2,29 - 2,37 (m, 1H), 3,82 - 3,91 (m, 2H), 3,92 - 3,95 (m, 2H), 3,96 - 4,04 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,41 (d, 1H). MS (ES+) 438,3 (M+H).
Enantiomerul 2: Timp de retenţie SFC = 9,59 minute (300 mg). Acest compus a fost purificat suplimentar prin cromatografie pe coloană (metanol în diclormetan), apoi a fost recristalizat din metanol în acetat de etil, pentru a se obţine enantiomer 6b (205 mg, 19%) sub forma unui solid incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,40 (t, 3H), 2,23 (dt, 1H), 2,29 - 2,37 (m, 1H), 3,82 - 3,91 (m, 2H), 3,92 - 3,95 (m, 2H), 3,96 - 4,04 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,41 (d, 1H).MS (ES+) 438,3 (M+H).
Exemplul 7: 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-triazin-6-carboxamidă
Compusul din titlu a fost preparat conform procedurii generale A utilizând Intermediar 2 (15 mg, 0,04 mmol) şi 2-amino-2-metil-1-propanolul (4,73 mg, 0,053 mmol). Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă în fază inversă, pentru a se obţine compusul din titlu (2,8 mg, 16%) sub forma unui solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,40 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,56-8,58 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,48 (d, 1H). MS (ES+) 411,0 (M+H).
Exemplul 8: (S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă
Etapa 1: 3-etoxi-5-fluoropiridin-1-oxid
Carbonat de cesiu (21,6 g, 3,0 echiv) a fost adăugat la o soluţie de 5-fluor-3-piridinol (25 g, 1,0 echiv) şi iodură de etil (3,8 g, 1,1 echiv). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine 3-etoxi-5-fluoropiridină (3,1 g, 100%) sub forma unui ulei galben, care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Acid m-cloroperoxibenzoic (5,7 g, 1,5 echiv) a fost adăugat la o soluţie de 3-etoxi-5-fluoropiridină (3,1 g, 1,0 echiv) în diclorometan (50 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. Reacţia a fost purificată direct prin cromatografie rapidă (gradient: 0-5% metanol în diclormetan) pentru a se obţine 3-etoxi-5-fluoropiridin-1-oxid (3,30 g, 95%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,40 (t, 3H), 4,14 (q, 2H), 7,20 (dt, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,04-8,08 (m, 1H).
Etapa 2: 2-((5-Bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxi-5-fluoropiridină
Diizopropiletilamină (3,08 g, 3,8 echiv) a fost adăugată la o soluţie de 3-etoxi-5-fluoropiridin-1-oxid (1,0 g, 1,0 echiv) şi hexafluorofosfat de bromotripirolidinofosfoniu (3,86 g, 1,3 echiv) în tetrahidrofuran (60 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu apă (150 ml) şi a fost extrasă cu acetat de etil (3x50 ml). Produsele organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml), au fost uscate pe sulfat de sodiu şi au fost concentrate. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (gradient: 4-24% acetat de etil în eter de petrol) pentru a se obţine 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxi-5-fluoropiridină (200 mg, 10%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,48 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,66-7,67 (m, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,48-8,50 (m, 1H).
Etapa 3: 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilat de etil
Bis(pinacolato)diboron (243 mg, 1,2 echiv), acetat de potasiu (235 mg, 3,0 echiv) şi complex [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) cu diclorometan (29 mg, 0,05 echiv) au fost adăugate la o soluţie de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxi-5-fluoropiridină (250 mg, 1,0 echiv) în dioxan (5 ml) la temperatura camerei. Reacţia a fost agitată la 100°C timp de 2 ore, şi apoi a fost răcită la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (60 ml) şi a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost concentrat până la un reziduu, apoi a fost diluat cu dioxan (5 ml) şi apă (1 ml). 2-cloropirimidin-5-carboxilat de etil (164 mg, 1,1 echiv), complex [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) cu diclormetan (18 mg, 0,03 echiv) şi carbonat de potasiu (166 mg, 1,5 echiv) au fost adăugate la amestecul de reacţie, şi suspensia rezultată a fost agitată la 80°C timp de 2 ore, apoi a fost lăsată să stea la temperatura camerei timp de 4 zile. Reacţia a fost împărţită între acetat de etil (30 ml) şi apă (50 ml) şi a fost extrasă cu acetat de etil (2x30 ml). Stratul organic a fost separat, a fost spălat cu saramură (50 ml), a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi concentrat, pentru a se obţine material brut care a fost purificat prin TLC preparativă (5:1 eter de petrol: acetat de etil) pentru a se obţine 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilat de etil (50 mg, 16%). MS (ES+) 385,0 (M+H).
Etapa 4: acid 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic
Hidroxid de sodiu (0,20 ml, 3,0 echiv., 2 M) a fost adăugat la 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilat de etil (50 mg, 1,0 echiv) în etanol (10 ml). Reacţia a fost agitată la 25°C timp de 16 ore. Soluţia a fost diluată cu apă (50 ml) şi a fost extrasă cu acetat de etil (3x30 ml). Stratul apos a fost acidifiat cu acid clorhidric (2N) până la un pH de 3. Soluţia a fost extrasă cu acetat de etil (15 ml), a fost uscată pe sulfat de sodiu şi a fost concentrată, pentru a se obţine acid 2-(5-((3-etoxi-5)-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic (25 mg, 54%) sub forma unui solid galben. MS (ES+) 357,0 (M+H).
Etapa 5: (S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il) pirimidin-5-carboxamidă
Compusul din titlu a fost preparat conform procedurii generale A folosind acid 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilic (25 mg, 1,0 echiv.) şi (S)-tetrahidrofuran-3-amină (18,3 mg, 3,0 echiv.). Materialul brut a fost purificat prin HPLC preparativă, pentru a se obţine (S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă (20 mg, 67%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (t, 3H), 1,87 - 2,00 (m, 1H), 2,14 - 2,28 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,70 - 3,79 (m, 1H), 3,83 - 3,94 (m, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,46 - 4,56 (m, 1H), 7,65 - 7,74 (m, 2H), 8,37 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,29 (s, 2H), 9,40 (d, 1H). MS (ES+) 425,9 (M+H).
DATE FARMACOLOGICE
Următoarele protocoale pot fi desigur variate de către specialiştii în domeniu.
Generarea constructului de DGAT2 uman (hDGAT2)
Un construct pentru hDGAT2 a fost generat cu o etichetă FLAG N-terminală (o octapeptidă cu secvenţa de aminoacizi a AspTyrLysAspAspAspAspLys). Pentru constructul de hDGAT2 marcat cu FLAG, ADNc-ul pentru hDGAT2 a fost sintetizat personalizat la Genscript şi a fost clonat în vectorul pFastBac1 (Invitrogen) prin utilizarea enzimelor de restricţie BamHI/Xhol pentru a genera un construct pFastBac1-FLAG-hDGAT2 marcat cu aminoacizii 1-388 N-terminali). Constructul a fost confirmat prin secvenţiere în ambele direcţii.
Exprimarea şi prepararea fracţiunii de membrană DGAT2
Baculovirusul recombinant pentru hDGAT2 marcat cu FLAG a fost generat în celulele de insecte SF9 utilizând sistemul de expresie a baculovirusului Bac-to-Bac (Invitrogen), conform protocolului producătorului. Pentru exprimarea hDGAT2, celulele SF9 (20 L) crescute în mediu Sf900II au fost infectate cu baculovirus hDGAT2 la o multiplicitate de infecţie de 1 într-un sac de undă 20/50P Wave Bioreactor System (GE Healthcare). După 40 de ore de la infecţie, celulele au fost apoi recoltate prin centrifugare la 5000 x g. Peletele celulare au fost spălate prin resuspendare în soluţie salină tamponată cu fosfat (PBS) şi au fost colectate prin centrifugare la 5000 x g. Pasta de celule a fost congelată rapid în N2 lichid şi a fost depozitată la -80°C cât este necesar. Toate operaţiunile de mai jos au fost la 4°C, cu excepţia cazului în care este menţionat altfel. Celulele au fost resuspendate în tampon de liză (Tris-HCI50 mM, pH 8,0, 250 mM zaharoză) incluzând acid etilendiaminetetraacetic 1 mM (EDTA) şi cocktailul inhibitor complet de protează (Roche Diagnostics) într-un raport de 3 ml tampon la fiecare 1 g de pastă de celule. Celulele au fost lizate prin omogenizator de tip dounce. Resturile celulare au fost îndepărtate prin centrifugare la 1000 x g timp de 20 de minute, şi supernatantul a fost centrifugat la 100000 x g timp de 1 oră. Peleta rezultată a fost clătită de trei ori înainte de decantare, prin umplerea tuburilor de ultracentrifuge până la partea superioară cu PBS răcit cu gheaţă. Peleta spălată a fost resuspendată cu agitare uşoară timp de 1 oră în tampon de liză conţinând 3-[(3-colamidopropil)dimetilamoni]-1-propanesulfonat 8 mM (CHAPS) într-un raport de 1 ml de tampon la fiecare 1 g de pastă de celule iniţială, şi a fost centrifugată din nou la 100000 xg timp de 1 oră. Supernatantul rezultat a fost alicotat, a fost congelat rapid în N2 lichid, şi a fost depozitat la -80°C până la utilizare.
Analiza DGAT2 in vitro şi determinarea valorii IC50 pentru inhibitorii de DGAT2
Pentru determinarea valorilor IC50, reacţiile au fost efectuate în Polyplates albe cu 384 de godeuri (Perkin Elmer) într-un volum total de 20 µL. La 1 µL de compuşi dizolvaţi în DMSO 100% şi urmăriţi la baza fiecărei godeuri, au fost adăugaţi 5 µL de 0,04% de albumină serică bovină (BSA) (fără acizi graşi, Sigma Aldrich), şi amestecul a fost incubat la temperatura camerei timp de 15 minute. Fracţiunile de membrană hDGAT2 au fost diluate în Hepes-NaOH 100 mM, pH 7,4, MgCl2 20 mM conţinând fluorofosfonat de metil arahidonil 200 nM (Cayman Chemical; uscat din soluţie stoc de acetat de etil în argon gazos şi dizolvat în DMSO sub formă de stoc 5 mM). 10 µl din această soluţie enzimatică de lucru au fost adăugaţi la plăci, şi incubarea a continuat timp de 2 ore la temperatura camerei. Reacţiile DGAT2 au fost iniţiate prin adăugare de 4 µL de substraturi conţinând 30 µM [1-14C] decanoil-CoA (sintetizate personalizat de către Perkin Elmer, 50 mCi/ mmol), şi de 1,2-didecanoil-sn-glicerol 125 µM (lipide polare Avanti) dizolvat în 12,5% acetonă. Amestecurile de reacţie au fost incubate la temperatura camerei timp de 40 de minute, şi reacţiile au fost oprite prin adăugare de 5 µL de 1% H3PO4. După adăugarea a 45 µL de MicroScint-E (Perkin-Elmer), plăcile au fost sigilate cu capace Top Seal-A (Perkin-Elmer) şi faza de partiţionare a substraturilor şi produselor a fost realizată folosind un agitator orbital de microplacă HT-91100 (Big Bear Automation, Santa Clara, CA). Plăcile au fost centrifugate la 2000 x g timp de 1 minut într-o centrifugă Allegra 6R (Beckman Coulter) şi apoi au fost sigilate din nou cu capace noi înainte de a le citi într-un contor de scintilaţie Microbeta Wallac Trilux 1450 (Perkin Elmer). Activitatea DGAT2 a fost măsurată prin cuantificarea produsului generat [14C]tridecanoilglicerol în faza organică superioară.
Activitatea de fundal obţinută folosind 50 µM de (R)-1-(2-((S)-1-(4-clor-1H-pirazol-1-il)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)(pirolidin-1-il)metanonă (WO 2013150416, Exemplul 196-A) pentru inhibarea completă a DGAT2 a fost scăzut din toate reacţiile. Inhibitorii au fost testaţi la unsprezece concentraţii diferite pentru a genera valorile IC50 pentru fiecare compus. Cele unsprezece concentraţii de inhibitori utilizate au inclus, în mod obişnuit, 50, 15,8, 5, 1,58, 0,50, 0,16, 0,05, 0,016, 0,005, 0,0016 şi 0,0005 µM. Datele au fost reprezentate grafic ca procent de inhibare faţă de concentraţia de inhibitor, şi se potrivesc cu ecuaţia, y = 100/[1 + (x/IC50)z], în care IC50 este concentraţia de inhibitor la inhibare de 50%, şi z este panta Hill (panta curbei la punctul său de inflexiune).
Tabelul 4 de mai jos furnizează valorile IC50 ale exemplelor pentru inhibarea DGAT2 în conformitate cu testul descris mai sus. Rezultatele sunt raportate ca medie geometrică a valorilor IC50.
Tabelul 4. Valorile IC50 ale Exemplelor pentru inhibarea DGAT2
Numărul exemplului IC50 de DGAT2 [nM] 1 17,2 2 200 3.1 13,5 3.2 83,6 3.3 196 3.4 181 3.5 238 3.6 35,4 3.7 66,5 4 7,4 5 14,0 6a 20,9 6b 23,2 7 83,0 8 3,7
Determinarea valorilor CI50 pentru inhibitorii de DGAT2 în hepatocite umane
Pentru evaluarea efectelor inhibitorilor de DGAT2 într-un cadru pe bază de celule, hepatocitele umane crioconservate (Lot NON şi EBS, Celsis, Chicago, IL) au fost decongelate şi placate pe plăci acoperite cu colagen de tip I, conform instrucţiunilor producătorului. După o perioadă de recuperare de peste noapte de 24 de ore, celulele au fost suprapuse cu medii care conţin 250 µg/ml de Matrigel (BD Biosciences, San Jose, CA). A doua zi, mediul a fost aspirat şi înlocuit cu Williams Media E fără ser (Life Technologies, Grand Island, NY) conţinând dodecanoat de sodiu 400 µM (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Patruzeci şi cinci de minute mai târziu, un inhibitor selectiv de DGAT1 (Exemplul 3, WO2009016462, preparat ca stocuri 100X în 25% DMSO, 75% Williams E Media) a fost adăugat la toate godeurile la o concentraţie finală (3 µM) care a suprimat complet activitatea DGAT1 endogenă. Inhibitorii de DGAT2 au fost apoi adăugaţi la concentraţia finală dorită. După o preincubare de 15 minute, 0,2 µCi [1,3-14C]-glicerol (American Radio Chemicals, St. Louis, MO) au fost adăugaţi la fiecare godeu, urmaţi de o incubare de 3 ore. În acest moment mediul a fost îndepărtat, celulele au fost spălate o dată cu PBS şi apoi au fost lizate în alcool izopropilic: tetrahidrofuran (9:1) înainte de centrifugare la 3000 rpm timp de 5 minute. Lipidele radiomarcate au fost separate folosind un sistem cu 2 solvenţi, prin cromatografie în strat subţire cu solvent 1 constând din acetat de etil:alcool izopropilic:cloroform:metanol: 0,25% clorură de potasiu în apă (100:100:100: 40,2: 36,1, v/v/v/v) şi cu solvent 2 constând din hexan:dietil eter:acid acetic (70:27:3, v/v/v)). Plăcile TLC au fost developate în solvent 1 într-o treime din înălţimea plăcii, placa a fost uscată în azot şi apoi a fost developată până la partea superioară a plăcii. După separare, lipidele radiomarcate au fost vizualizate utilizând un sistem molecular Dynamics' PhosphorImager. Concentraţiile care realizează o inhibare la jumătate din maxim (valori IC50) au fost determinate folosind GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) folosind funcţia Hill cu referinţa fixă = 0 (vehicul de control) şi panta Hill = 1.
În acest cadru, Exemplul 1 a arătat media geometrică a valorii IC50 de 2,8 nM (N = 10).
Efectele inhibitorilor de DGAT2 in vivo asupra nivelului de trigliceride hepatice şi plasmatice
Modelul de şobolan cu dietă occidentală a fost utilizat pentru a evalua efectele pe termen lung ale tratamentului cu inhibitori de DGAT2 asupra producţiei de trigliceride plasmatice şi asupra conţinutului de trigliceride hepatice. Şobolani Sprague-Dawley masculi au fost adăpostiţi în condiţii standard de laborator cu un ciclu de întuneric de 12 ore, 12 ore de lumină (luminile aprinse la 06:00). Cu două săptămâni înainte de începerea studiului, animalele au fost supuse unei alimentaţii bogate în grăsimi, cu conţinut ridicat de colesterol (D12079b, Research Diets, New Brunswick, NJ). Această alimentaţie furnizează ~ 43% din kilocalorii din carbohidraţi şi ~ 41% din kilocalorii din grăsimi. Inhibitorii de DGAT2 au fost administraţi oral sub formă de soluţie (volum de dozare de 10 mL/kg) în 0,5% HPMCAS-HF şi 0,015% SLS în apă DI, pH 8,5 (metilceluloză şi hidroxitoluen butilat au fost obţinute de la Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Animalele tratate cu vehiculul au primit o soluţie apoasă de 0,5% HPMCAS-HF şi 0,015% SLS în apă DI, numai cu pH 8,5. Inhibitorii de DGAT2 au fost administraţi oral de două ori pe zi timp de 7 zile la 08:00 şi 16:00 la 1, 3, 10, 30 şi 90 mg/kg. În ziua 8, toate animalele au fost lipsite de hrană la ora 06:00, le-a fost administrat vehicul sau inhibitori de DGAT2 la ora 10:00, şi au fost sacrificate la 2 ore după administrare. Şobolanii au fost sacrificaţi prin asfixiere cu dioxid de carbon şi sângele a fost recoltat prin vena laterală a cozii. Nivelurile de TG plasmatic au fost determinate folosind un analizor Roche Hitachi Chemistry, conform instrucţiunilor producătorului (Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, IN), iar datele au fost analizate folosind GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Probele de ficat colectate pentru determinarea conţinutului de trigliceride hepatice au fost excizate la momentul sacrificării, au fost congelate imediat în azot lichid şi au fost menţinute la -80°C până la analiză. Pentru evaluarea nivelurilor de trigliceride tisulare, o secţiune de ficat înfăşurată în folie de aluminiu a fost pulverizată cu un ciocan, pe un bloc termic din aluminiu într-o baie de azot lichid. Pulverizarea ţesutului hepatic a produs o pulbere omogenă. Tamponul de omogenizare, Tris pH 7,4, 98,9 mililitri NaCI 0,9% şi 100 microlitri de Triton X 100, a fost amestecat pe o placă de agitare timp de 10 minute înainte de utilizare. Greutăţi de probă de aproximativ o sută de miligrame de ţesut hepatic omogen au fost cântărite şi plasate în tub Lysing Matrix D (MP Biomedicals, Cat # 6913-100) cu 1 mL de tampon de omogenizare. Toate probele au fost apoi plasate în FastPrep FP120 (MP Biomedicals, Cat # 6001-120) timp de 2 minute sau până când ţesutul a fost omogenizat corespunzător. Toate probele au fost apoi centrifugate timp de 30 de secunde la 10000 g, pentru a elimina spuma de la omogenizare. 50 microlitri de probă au fost transferaţi pe o placă de amestecare sterilă cu 450 microlitri de soluţie salină tamponată cu fosfat Dulbeccos (DPBS) pentru a crea o diluţie 1:10. După resuspendarea noii probe, toate probele au fost transferate în tuburile de prelevare pentru analizorul clinic Siemens Advia XPT. Testarea trigliceridelor a fost efectuată prin absorbanţă şi a fost raportată ca miligrame la fiecare decilitru. Trigliceridele au fost apoi normalizate în fiecare gram de ţesut în Microsoft Excel.
Figurile 3 şi 4 rezumă efectele administrării orale cu Exemplul 1 asupra nivelurilor de trigliceride plasmatice şi hepatice la şobolanii Sprague Dawley hrăniţi cu dietă occidentală, în conformitate cu metodele descrise mai sus. Datele sunt media ± abaterea standard de la 8 animale. Diferenţa dintre mediile de grup faţă de vehicul a fost realizată cu un ANOVA cu o singură direcţie, urmat de către un test de comparaţie multiplă al lui Dunnett ** p <0,01, **** p <0,0001.

Claims (28)

1. Un compus cu Formula (I)
în care D1şi D2 sunt fiecare, în mod independent, N sau CH; R1 este H sau (C1-C2)alchil opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, dintre fluor şi (C3-C6)cicloalchil; R2 este H sau fluor; R3 este,
R4 este H, ciano sau (C1-C4)alchil opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, dintre -OH şi -S(O)2R6; R5 este H sau -OH; şi R6 este (C1-C4)alchil; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Compusul din revendicarea 1, care are formula (Ia)
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
3. Compusul din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este
4. Compusul din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este
5. Compusul din revendicarea 3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este metil.
6. Compusul din revendicarea 4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este metil.
7. Compusul din revendicarea 6, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4 este H, -CH2OH sau ciano.
8. Compusul din revendicarea 1, care este: (S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; N-(2-cianopropan-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă; (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; (R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(2-metil-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă; (S)-2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; 3-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1,2,4-triazin-6-carboxamidă; N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; (S)-3-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1,2,4-triazin-6-carboxamidă; N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; (R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; sau 2-(5-((3-etoxipyrazin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamidă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
9. Compusul din revendicarea 1, care este: (R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; sau (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamidă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
10. Compusul din revendicarea 1, care are structura:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
11. Compusul din revendicarea 1, care are structura:
12. O compoziţie farmaceutică, care cuprinde un compus conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, prezentă într-o cantitate eficientă terapeutic, în amestec cu cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
13. Compoziţia din revendicarea 12, care cuprinde suplimentar cel puţin un agent farmaceutic suplimentar selectat din grupul constând dintr-un agent antiinflamator, un agent anti-diabetic şi un agent de modulare a colesterolului/lipidelor.
14. Compoziţia din revendicarea 13, în care agentul farmaceutic suplimentar menţionat este selectat din grupul constând dintr-un inhibitor al acetil-CoA carboxilazei (ACC), un inhibitor al diacilglicerol O-aciltransferazei 1 (DGAT-1), inhibitori ai monoacilglicerol O-aciltransferazei, un inhibitor al fosfodiesterazei (PDE)-10, un activator de AMPK, o sulfoniluree, o meglitinidă, un inhibitor de α-amilază, un inhibitor de α-glucozidhidrolază, un inhibitor de α-glucozidază, un agonist de PPARγ, un agonist de PPAR α/γ, o biguanidă, un modulator de peptidă 1 de tip glucagon (GLP-1), liraglutidă, albiglutidă, exenatidă, albiglutidă, lixisenatidă, dulaglutidă, semaglutidă, un inhibitor de protein tirozin fosfatază-1B (PTP-1B), activator de SIRT-1, un inhibitor al dipeptidil peptideazei IV (DPP-IV), un secreatagog de insulină, un inhibitor al oxidării acizilor graşi, un antagonist de A2, un inhibitor al kinazei amino-terminale c-jun (JNK), activatori ai glucokinazei (GKa), insulină, un mimetic de insulină, un inhibitor de glicogen fosforilază, un agonist al receptorului de VPAC2, inhibitori de SGLT2, un modulator al receptorului de glucagon, modulatori de GPR119, derivaţi sau analogi de FGF21, modulatori ai receptorului de TGR5, modulatori ai receptorului de GPBAR1, agonişti de GPR40, modulatori de GPR120, activatori ai receptorului acidului nicotinic cu afinitate mare (HM74A), inhibitori de SGLT1, inhibitori sau modulatori ai enzimelor carnitină palmitoil transferază, inhibitori ai fructozei 1,6-difosfatază, inhibitori ai aldozei reductază, inhibitori ai receptorilor mineralocorticoizi, inhibitori de TORC2, inhibitori de CCR2 şi/sau CCR5, inhibitori ai izoformelor PKC (de ex., PKCα, PKCβ, PKCγ), inhibitori ai sintetazei acizilor graşi, inhibitori ai serinei palmitoil transferazei, modulatori ai GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteină 4 de legare a retinolului, receptor de glucocorticoid, receptori de somatostaine, inhibitorilor sau modulatori de PDHK2 sau PDHK4, inhibitori de MAP4K4, modulatori ai familiei IL1 incluzând IL1beta, inhibitori de HMG-CoA reductază, inhibitori de squalen sintetază, fibraţi, sechestranţi ai acizilor biliari, inhibitori de ACAT, inhibitori de MTP, inhibitori ai lipooxigenazei, inhibitori ai absorbţiei colesterolului, modulatori de PCSK9, inhibitori ai proteinelor de transfer al colesteril esterilor şi modulatori de RXRalpha.
15. Compoziţia din revendicarea 13, în care agentul farmaceutic suplimentar menţionat este un inhibitor al acetil-CoA carboxilazei (ACC).
16. Compoziţia din revendicarea 12, care cuprinde în plus cel puţin un agent farmaceutic suplimentar selectat din grupul constând din cisteamină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, cistamină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, un compus anti-oxidant, lecitină, complex de vitamina B, preparate de o sare biliară, antagonişti ai receptorului de Cannabinoid-1 (CB1), agonişti inverşi ai receptorului de Cannabinoid-1 (CB1), regulatori ai activităţii receptorului activat de proliferatorul de peroxizom, un compus benzotiazepinic sau benzotiepinic, un construct ARN antisens pentru inhibarea protein tirozin fosfatazei PTPRU, o piperidină substituită legată de heteroatom şi derivaţi ai acesteia, un derivat azaciclopentan capabil să inhibe stearoil-coenzima alfa delta-9 desaturază, compus acilamidic care are activitate secretagogă sau inductivă de adiponectină, un compus de amoniu cuaternar, acetat de glatiramer, proteine pentraxin, un inhibitor de HMG-CoA reductază, n-acetil cisteină, compus izoflavon, un antibiotic macrolidic, un inhibitor de galectină, un anticorp, sau orice combinaţie a acestora.
17. Un compus, conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat pentru utilizare ca medicament.
18. Un compus, conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat pentru utilizare într-o metodă pentru reducerea cu cel puţin un punct în sistemele de notare a gradului de gravitate a bolii ficatului gras nealcoolic sau a steatohepatitei nealcoolice, pentru reducerea nivelului markerilor serici ai activităţii steatohepatitei nealcoolice, pentru reducerea activităţii bolii steatohepatitei nealcoolice, sau pentru reducerea consecinţelor medicale ale steatohepatitei nealcoolice la om.
19. Un compus din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, pentru utilizare într-o metodă de tratare a ficatului gras, a bolii ficatului gras nealcoolic, a steatohepatitei nealcoolice, a steatohepatitei nealcoolice cu fibroză hepatică, a steatohepatitei nealcoolice cu ciroză, sau a steatohepatitei nealcoolice cu ciroză şi carcinom hepatocelular la oameni.
20. Un compus din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea steatohepatitei nealcoolice cu fibroză hepatică la om.
21. Un compus, conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a compusului menţionat, pentru utilizare într-o metodă de tratare a hiperlipidemiei, diabetului de tip I, diabetului zaharat de tip II, diabetului de tip I idiopatic (tip Ib), diabetului autoimun latent la adulţi (LADA), diabetului de tip 2 cu debut timpuriu (EOD), diabetului atipic cu debut în tinereţe (YOAD), diabetului tinerilor cu debut la maturitate (MODY), diabetului legat de malnutriţie, diabetului gestaţional, bolii coronariene, accidentului vascular cerebral ischemic, restenozei după angioplastie, bolii vasculare periferice, claudicaţiei intermitente, infarctului miocardic, dislipidemiei, lipemiei postprandiale, afecţiunii de scădere a toleranţei la glucoză (IGT), afecţiunii de scădere a glucozei plasmatice la repaus alimentar, acidozei metabolice, cetozei, artritei, obezităţii, osteoporozei, hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace congestive, hipertrofiei ventriculare stângi, bolii arteriale periferice, retinopatiei diabetice, degenerescenţei maculare, cataractei, nefropatiei diabetice, glomerulosclerozei, insuficienţei renale cronice, neuropatiei diabetice, sindromului metabolic, sindromului X, sindromului premenstrual, anginei pectorale, trombozei, aterosclerozei, atacurilor ischemice tranzitorii, accidentului vascular cerebral, restenozei vasculare, hiperglicemiei, hiperinsulinemiei, hipertrigliceridemiei, rezistenţei la insulină, scăderii metabolismului glucozei, disfuncţiei erectile, tulburărilor ţesutului pielii şi conjunctiv, ulceraţiilor piciorului şi colitei ulcerative, disfuncţiei endoteliale şi complianţei vasculare scăzute, hiper apolipoproteinemiei B, bolii Alzheimer, schizofreniei, tulburărilor cognitive, bolii inflamatorii intestinale, colitei ulcerative, bolii Crohn, şi sindromului intestinului iritabil, steatohepatitei nealcoolice (NASH), sau a bolii ficatului gras nealcoolic (NAFLD), la oameni.
22. Două compoziţii farmaceutice separate, care cuprind (i) o primă compoziţie conform revendicării 12; şi (ii) o a doua compoziţie care cuprinde cel puţin un agent farmaceutic suplimentar selectat din grupul constând dintr-un agent antiinflamator, un agent anti-diabetic şi un agent de modulare a colesterolului/lipidelor, şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic; pentru utilizare într-o metodă de tratare a ficatului gras, a bolii ficatului gras nealcoolic, a steatohepatitei nealcoolice, a steatohepatitei nealcoolice cu fibroză hepatică, a steatohepatitei nealcoolice cu ciroză sau a steatohepatitei nealcoolice cu ciroză şi carcinom hepatocelular la oameni.
23. Două compoziţii farmaceutice separate pentru utilizare într-o metodă, aşa cum este revendicat în revendicarea 22, în care prima compoziţie menţionată şi a doua compoziţie menţionată sunt administrate simultan.
24. Două compoziţii farmaceutice separate pentru utilizare într-o metodă aşa cum este revendicat în revendicarea 22, în care prima compoziţie menţionată şi a doua compoziţie menţionată sunt administrate succesiv şi în orice ordine.
25. Un compus pentru utilizare aşa cum este revendicat în revendicarea 18, în care metoda reduce hipertensiunea portală, capacitatea de sinteză a proteinelor hepatice, hiperbilirubinemia sau encefalopatia.
26. Un cristal, care cuprinde compusul din revendicarea 1, care are structura:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
27. Cristalul din revendicarea 26, care are un model de difracţie de raze X în pulbere care cuprinde valori 2-theta de (radiaţie CuKα, lungime de undă de 1, 54056 Å) 5,3 ± 0,2, 7,7 ± 0,2 şi 15,4 ± 0,2.
28. Cristalul din revendicarea 26, care are un model de difracţie de raze X în pulbere care cuprinde valori 2-theta de (radiaţie CuKα, lungime de undă de 1, 54056Å) 6,5 ± 0,2, 9,3 ± 0,2 şi 13,6 ± 0,2.
MDE20190711T 2016-08-19 2017-08-09 Inhibitori ai diacilglicerol aciltransferazei 2 MD3500564T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662377137P 2016-08-19 2016-08-19
PCT/IB2017/054862 WO2018033832A1 (en) 2016-08-19 2017-08-09 Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3500564T2 true MD3500564T2 (ro) 2020-12-31

Family

ID=59762015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190711T MD3500564T2 (ro) 2016-08-19 2017-08-09 Inhibitori ai diacilglicerol aciltransferazei 2

Country Status (44)

Country Link
US (5) US10071992B2 (ro)
EP (1) EP3500564B1 (ro)
JP (1) JP6657473B2 (ro)
KR (1) KR102225925B1 (ro)
CN (1) CN109641875B (ro)
AR (1) AR109179A1 (ro)
AU (1) AU2017313420B2 (ro)
CA (1) CA2976690C (ro)
CL (1) CL2019000406A1 (ro)
CO (1) CO2019001421A2 (ro)
CR (1) CR20190085A (ro)
CU (1) CU24507B1 (ro)
CY (1) CY1123679T1 (ro)
DK (1) DK3500564T3 (ro)
DO (1) DOP2019000032A (ro)
EA (1) EA037476B1 (ro)
EC (1) ECSP19012670A (ro)
ES (1) ES2834060T3 (ro)
GE (1) GEP20207159B (ro)
HR (1) HRP20201748T1 (ro)
HU (1) HUE051731T2 (ro)
IL (1) IL264818B (ro)
LT (1) LT3500564T (ro)
MA (1) MA45985B1 (ro)
MD (1) MD3500564T2 (ro)
MX (1) MX370766B (ro)
MY (1) MY196330A (ro)
NI (1) NI201900012A (ro)
NZ (1) NZ750412A (ro)
PE (1) PE20190518A1 (ro)
PH (1) PH12019500349B1 (ro)
PL (1) PL3500564T3 (ro)
PT (1) PT3500564T (ro)
RS (1) RS61141B1 (ro)
RU (1) RU2719589C1 (ro)
SG (1) SG11201900490WA (ro)
SI (1) SI3500564T1 (ro)
SV (1) SV2019005823A (ro)
TN (1) TN2019000036A1 (ro)
TW (1) TWI688560B (ro)
UA (1) UA122100C2 (ro)
UY (1) UY37366A (ro)
WO (1) WO2018033832A1 (ro)
ZA (1) ZA201900516B (ro)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
CN112074286A (zh) 2018-01-23 2020-12-11 吉拉毒蜥治疗公司 肽yy药物制剂、组合物和方法
WO2019175869A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Yeda Research And Development Co. Ltd Treatment of a heart disease
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
AU2019329884B2 (en) 2018-08-31 2022-01-27 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
RU2706026C1 (ru) * 2018-12-28 2019-11-13 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени и сахарного диабета второго типа
EP3972596B1 (en) 2019-05-20 2025-07-16 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
WO2021076817A2 (en) * 2019-10-16 2021-04-22 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions related to treatment and prevention of cancer by inhibition of dgat1 and dgat2
US20230045419A1 (en) 2019-12-10 2023-02-09 Pfizer Inc. Solid Forms of 2-((4-((S)-2-(5-Chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid, 1,3-Dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine Salt
BR112022012352A2 (pt) * 2019-12-23 2022-09-06 Lg Chemical Ltd Novo derivado de amida útil como inibidor de diacilglicerol aciltransferase 2 e uso do mesmo
WO2021133035A1 (ko) * 2019-12-23 2021-07-01 주식회사 엘지화학 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 아미노 아릴 유도체 및 이의 용도
DK4097099T3 (da) 2020-02-07 2024-07-15 Gasherbrum Bio Inc Heterocyckliske GLP1-agonister
WO2021161222A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in inhibiting diacylglycerol o-acyltransferase and methods of making and using the same
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
JP2021134211A (ja) * 2020-02-24 2021-09-13 ファイザー・インク Ｎａｆｌｄ／ｎａｓｈおよび関連疾患の処置のための組合せ
BR112022017578A2 (pt) 2020-03-27 2022-10-18 Pfizer Tratamento do diabetes tipo 2 ou obesidade ou sobrepeso com ácido 2-[(4-{6-[(4-ciano-2-fluorobenzil)óxi]piridin-2-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2s)-oxetan-2-ilmetil]-1h-benzimidazol-6-carboxílico ou um sal farmacêutico do mesmo
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4153596A4 (en) 2020-05-18 2024-08-14 Merck Sharp & Dohme LLC NOVEL DIACYLGLYCERIDE O-ACYLTRANSFERASE 2 INHIBITORS
LT4161927T (lt) 2020-06-09 2024-09-25 Pfizer Inc. Spiro junginiai kaip melanokortino receptoriaus antagonistai ir jų panaudojimas
TWI817191B (zh) * 2020-09-04 2023-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
MX2023003842A (es) 2020-10-08 2023-04-14 Merck Sharp & Dohme Llc Preparacion de derivados de benzoimidazolona como nuevos inhibidores de la diacilglicerol o-aciltransferasa 2.
KR20230079427A (ko) 2020-10-08 2023-06-07 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의 옥스인돌 유도체의 제조
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
CN112972654B (zh) * 2021-03-05 2022-07-01 温州医科大学慈溪生物医药研究院 Fgf21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
US20250129057A1 (en) 2021-08-31 2025-04-24 Pfizer Inc. Solid Forms of 2-[(4-{6-[(4-Cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-Dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine Salt
IL312296A (en) * 2021-12-01 2024-06-01 Pfizer 3-PHENYL-1-BENZOTHIOPEN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BRANCHED ALPHA KETO ACID DEHYDROGENSIS KINASE FOR THE TREATMENT OF DIABETES, KIDNEY DISEASES, NASH AND HEART
ES3039638T3 (en) 2021-12-06 2025-10-23 Pfizer Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
US20250188103A1 (en) 2022-03-09 2025-06-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
JP2025513071A (ja) 2022-04-14 2025-04-22 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
CN115089590B (zh) * 2022-06-13 2023-05-12 同济大学 环戊基三唑嘧啶类药物作为药物成分在肝炎药物中的应用
WO2024118858A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
CN121002014A (zh) 2022-12-15 2025-11-21 加舒布鲁姆生物公司 具有glp-1激动剂活性的化合物的盐和固体形式
KR20250172881A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 화이자 인코포레이티드 글루코스-의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드 수용체 길항제 및 이의 용도
WO2025099561A1 (en) 2023-11-07 2025-05-15 Pfizer Inc. Oral controlled-release matrix formulations of 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2025141495A1 (en) 2023-12-28 2025-07-03 Pfizer Inc. Novel method of preparing ervogastat
WO2025163561A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
US20250326741A1 (en) 2024-04-22 2025-10-23 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2025224648A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Pfizer Inc. Oral compositions/formulations of 2-({4-[(2s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-benzodioxol-4-yl]piperidin-1-yl}methyl)-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP3265680B2 (ja) 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
CN1149196C (zh) 1998-07-06 2004-05-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EA200300944A1 (ru) 2001-02-28 2004-04-29 Мерк Энд Ко., Инк. Ацилированные пиперидиновые производные в качестве агонистов рецептора-4 меланокортина
HRP20040716A2 (en) 2002-02-27 2005-02-28 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
HRP20090471T1 (hr) 2004-05-12 2009-10-31 Pfizer Products Inc. Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitori dipeptidil-peptidaze iv
JP4069159B2 (ja) 2004-05-25 2008-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン誘導体及びそれらのアナログ
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP2463283B1 (en) 2006-04-20 2014-06-11 Pfizer Products Inc. Fused phenyl Amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
CN101541809A (zh) 2006-11-29 2009-09-23 辉瑞产品公司 螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
CA2707660A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Astrazeneca Ab Carbamoyl compounds as dgat1 inhibitors 190
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
JP2011529483A (ja) 2008-07-29 2011-12-08 ファイザー・インク フッ素化ヘテロアリール
MX2011002166A (es) 2008-08-28 2011-04-07 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,1-triol.
CA2745445A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Via Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of diacylglycerol aclytransferase
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
JP5086480B2 (ja) 2009-03-11 2012-11-28 ファイザー・インク グルコキナーゼ活性化剤として使用されるベンゾフラニル誘導体
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
WO2010128414A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CA2759843A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
CA2852609C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013137628A1 (ko) 2012-03-16 2013-09-19 한국생명공학연구원 신규한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 2 억제 물질 및 이의 이용
US9296745B2 (en) 2012-04-06 2016-03-29 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
CA2903285C (en) * 2013-03-15 2021-05-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
AR098394A1 (es) 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
KR101772836B1 (ko) * 2014-03-17 2017-08-29 화이자 인코포레이티드 대사 및 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제
EP3188730B1 (en) 2014-09-05 2019-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
EP3188732B1 (en) 2014-09-05 2019-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
US9828369B2 (en) 2014-09-05 2017-11-28 Merck Sharpe & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US10017992B2 (en) 2016-11-04 2018-07-10 Ashmin Holding Llc Radial ball bearing and method

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20201748T1 (hr) 2020-12-25
LT3500564T (lt) 2020-12-28
US11034678B2 (en) 2021-06-15
AR109179A1 (es) 2018-11-07
US11866425B2 (en) 2024-01-09
MX2019001872A (es) 2019-06-13
ZA201900516B (en) 2019-10-30
IL264818B (en) 2021-05-31
PH12019500349A1 (en) 2019-12-16
EA201990202A1 (ru) 2019-07-31
SV2019005823A (es) 2019-03-19
RS61141B1 (sr) 2020-12-31
MA45985A (fr) 2019-06-26
ES2834060T3 (es) 2021-06-16
EP3500564B1 (en) 2020-10-07
CL2019000406A1 (es) 2019-07-05
UA122100C2 (uk) 2020-09-10
ECSP19012670A (es) 2019-03-29
CU24507B1 (es) 2021-04-07
SG11201900490WA (en) 2019-03-28
NZ750412A (en) 2025-08-29
CY1123679T1 (el) 2022-03-24
CA2976690C (en) 2025-01-07
TW201819366A (zh) 2018-06-01
CN109641875A (zh) 2019-04-16
MX370766B (es) 2019-12-17
PE20190518A1 (es) 2019-04-10
BR112019001976A2 (pt) 2019-05-07
SI3500564T1 (sl) 2021-01-29
PL3500564T3 (pl) 2021-04-06
US10071992B2 (en) 2018-09-11
CO2019001421A2 (es) 2019-03-08
RU2719589C1 (ru) 2020-04-21
US20210309646A1 (en) 2021-10-07
CN109641875B (zh) 2021-08-31
AU2017313420B2 (en) 2020-12-24
JP6657473B2 (ja) 2020-03-04
US20180051012A1 (en) 2018-02-22
MA45985B1 (fr) 2020-10-28
WO2018033832A1 (en) 2018-02-22
KR20190035897A (ko) 2019-04-03
EA037476B1 (ru) 2021-04-01
CR20190085A (es) 2019-05-09
MY196330A (en) 2023-03-24
EP3500564A1 (en) 2019-06-26
KR102225925B1 (ko) 2021-03-09
CU20190003A7 (es) 2019-09-04
JP2019524831A (ja) 2019-09-05
US20180258081A1 (en) 2018-09-13
TWI688560B (zh) 2020-03-21
DK3500564T3 (da) 2020-10-19
UY37366A (es) 2018-03-23
US20200181127A1 (en) 2020-06-11
NI201900012A (es) 2019-04-08
PH12019500349B1 (en) 2023-03-24
US20240140937A1 (en) 2024-05-02
DOP2019000032A (es) 2019-04-15
TN2019000036A1 (en) 2020-07-15
PT3500564T (pt) 2020-11-25
GEP20207159B (en) 2020-10-12
HUE051731T2 (hu) 2021-03-29
AU2017313420A1 (en) 2019-02-07
CA2976690A1 (en) 2018-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11866425B2 (en) Diacylglycerol acyl transferase 2 inhibitors
US10188653B2 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
EP4578460A2 (en) Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
BR112019001976B1 (pt) Inibidores da diacilglicerol aciltransferase 2, composições que os compreendem e usos dos mesmos
HK40006244B (zh) 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
OA19183A (en) Diacylglycerol Acyltransferase 2 inhibitors.