CN109641875B - 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂 - Google Patents

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Abstract

Description

二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
【技术领域】
本发明涉及新型药物、含有这些化合物的药物组合物、以及它们抑制二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)活性的用途。
【现有技术】
甘油三酯或三酰基甘油(TAG)代表哺乳动物中的主要能量储存形式。TAG是藉由甘油与三种具有不同链长度及饱和度的脂肪酸按序酯化而形成的(1)。将肠或肝脏中合成的TAG分别封装于乳糜微粒或极低密度脂蛋白(VLDL)中，并输出至外周组织，它们在此被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解成它们的成分脂肪酸及甘油。所得非酯化脂肪酸(NEFA)可经代谢而进一步产生能量或经再酯化和储存。
在正常生理条件下，能量密集型TAG以多种脂肪库(adipose depots)形式保持螯合，直至需要其释放为止，随之其水解成甘油及游离脂肪酸，该甘油及游离脂肪酸接着释放至血流中。此过程是藉由胰岛素及激素(诸如儿茶酚胺)的相对作用(opposing action)而严密调节的，该相对作用促进TAG储存物在各种生理条件下的沉积及移动。在餐后情况下，胰岛素起到抑制脂解的作用，从而限制能量以NEFA的形式释放并确保膳食脂质适当地储存于脂肪库中。然而，在患有2型糖尿病的患者中，胰岛素抑制脂解的能力得到改善，且来自脂肪细胞的NEFA通量不当地升高。这进而导致递送至组织(诸如肌肉和肝脏)的脂质增加。在没有能量需求的存在下，TAG及其他的脂质代谢物(诸如二酰基甘油(DAG))可累积并造成胰岛素敏感度的丧失(2)。肌肉中的胰岛素抗药性以降低的葡萄糖摄取及肝糖储存为特征，而在肝脏中，胰岛素信号传导的损失引起葡萄糖输出失调及TAG富集的VLDL过量产生(2型糖尿病的标志)(3)。认为TAG富集的VLDL(又称为VLDL1粒子)的分泌升高会刺激小的密集型低密度脂蛋白(sdLDL)产生，该脂蛋白为与冠状动脉心脏病(4)的风险升高相关联的LDL的致动脉粥样硬化亚组分。
二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)催化TAG合成中的最终步骤，尤其以脂肪酸与二酰基甘油的酯化引起TAG的形成。在哺乳动物中，已将两种DGAT酶(DGAT1和DGAT2)表征。虽然这些酶催化相同的酶反应，但是它们各自的氨基酸序列不相关且它们拥有不同的基因家族。携有编码DGAT1的基因破坏的小鼠对膳食诱发的肥胖具有抗性，且具有升高的能量消耗及活性(5)。Dgat1-/-小鼠表现出失调的乳糜微粒吸收后释放，且累积脂质于肠细胞中(6)。在这些小鼠中所观察的代谢有利的表现型表现为通过肠中的DGAT1表达损失来驱动(7)。重要的是，尽管在雌性Dgat1-/-小鼠中有泌乳缺陷，但是这些动物保留合成TAG的能力，表明有另外的DGAT酶存在。此观察以及从真菌深黄被孢霉(Mortierella rammaniana)分离第二DGAT导致DGAT2的鉴定及表征(8)。
DGAT2在肝脏及脂肪中高度表达，且与DGAT1不同的是其表现出对DAG敏锐的底物特异性(8)。啮齿动物中的DGAT2基因删除导致有缺陷的子宫内生长、严重的脂血症、受损的皮肤屏障功能及出生后早期死亡(9)。由于DGAT2的丧失所引起的致死率，我们对DGAT2的生理学角色的大多数理解源自于以反义寡核苷酸(ASO)在代谢疾病的啮齿动物模型中进行的研究。在这种情况下，抑制肝DGAT2导致血浆脂蛋白分布的改善(总胆固醇和TAG降低)和肝脂质负荷的减少，伴随着改善的胰岛素敏感度及全身葡萄糖控制(10-12)。虽然未完全阐明这些观察的分子机制，但显然DGAT2的抑制导致编码参与脂肪生成的蛋白质的多个基因的表达下调，所述蛋白质包括固醇调节性元素结合蛋白质1c(SREBP1c)及硬脂酰基CoA-去饱和酶1(SCD1)(11、12)。同时，氧化路线被诱导，如通过增加的基因(诸如肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1))表达所证明的(11)。这些变化的直接结果为减少了肝DAG及TAG脂质水平，其进而导致肝脏中胰岛素反应的改善。此外，DGAT2抑制作用压制了肝VLDL TAG分泌及循环胆固醇水平降低。最终，血浆载脂蛋白B(APOB)水平受到抑制，这可能是由于用于新合成的APOB蛋白质的脂质化的TAG供应减少导致的(10、12)。DGAT2抑制对血糖控制及血浆胆固醇分布二者的有益效果表明此标靶可能有治疗代谢疾病的价值(11)。另外，对DGAT2活性的抑制导致肝脂质累积减少的观察表明此酶的抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)的效用，所述肝炎为以过量脂肪沉积于肝脏中为特征的高度流行性肝病。
近年来，已在文献(13-19)及专利申请(WO2013150416、WO2013137628、US20150259323、WO2015077299、WO2016036633、WO2016036638、WO2016036636)中记载了一些DGAT2的小分子抑制剂。
1.Coleman,R.A.和D.G.Mashek.的2011.Chem Rev 111:6359-6386。
2.Erion,D.M.和G.I.Shulman.的2010.Nat Med 16:400-402。
3.Choi,S.H.和H.N.Ginsberg.的2011.Trends Endocrinol Metab 22:353-363。
4.St-Pierre,A.C.等人的2005.Arterioscler Thromb Vasc Biol 25:553-559。
5.Smith,S.J.等人的2000.Nat Genet 25:87-90。
6.Buhman,K.K.等人的2002.J Biol Chem 277:25474-25479。
7.Lee,B.,A.M.等人的2010.J Lipid Res 51:1770-1780。
8.Yen，C.L.等人的2008.J Lipid Res 49:2283-2301。
9.Stone,S.J.等人的2004.J Biol Chem 279:11767-11776。
10.Liu,Y.等人的2008.Biochim Biophys Acta 1781:97-104。
11.Choi,C.S.等人的2007.J Biol Chem 282:22678-22688。
12.Yu,X.X.等人的2005.Hepatology 42:362-371。
13.Qi,J.等人的J.Lipid.Res.2012,53(6)，1106-16。
14.Wurie,H.R.等人的FEBS.J.2012,279(17),3033-47。
15.Kim,M.O.等人的Biol.Pharm.Bull.2013,36(7)，1167-73。
16.Lee,K.等人的Org.Biomol.Chem.2013,11(5),849-58。
17.Kim,M.O.等人的Biol.Pharm.Bull.2014,37(10),1655-1660。
18.Futatsugi,K.等人的J Med Chem 2015,58(18),7173-85。
19.Imbriglio,J.E.等人的J.Med.Chem.2015,58(23)，9345-9353。
【发明概述】
本发明涉及式(I)及(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003023733530000041
其中
D1和D2各自独立为N或CH；
R1为H或(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选地被一或两个各自独立地选自氟和(C3-C6)环烷基的取代基取代；
R2为H或氟；
R3为
Figure GDA0003023733530000042
R4为H、氰基或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选地被一或两个各自独立地选自-OH和-S(O)2R6的取代基取代；
R5为H或-OH；且
R6为(C1-C4)烷基。
本发明还涉及包含具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐的晶体：
Figure GDA0003023733530000051
本发明还涉及药物组合物，其包含以治疗有效量存在的式(I)或(Ia)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物。
此外，本发明涉及药物组合物，其包含以治疗有效量存在的式(I)或(Ia)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物，且还包含至少一种选自以下药剂的另外的药剂：抗炎剂、抗糖尿病剂和胆固醇/脂质调节剂。
在另一实施方案中，本发明的方法用于在人类中治疗高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性II型糖尿病(EOD)、青少年发作的非典型糖尿病(YOAD)、青春晚期糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠状动脉心脏病、缺血性中风、血管成形术后的血管再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量减低(IGT)病况、空腹血糖不良病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化症、慢性肾脏功能衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化症、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、超高胰岛素血症、高甘油三酯血症(hypertrygliceridemia)、胰岛素抗药性、葡萄糖代谢不良、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织病症、足部溃疡与溃疡性结肠炎、内皮功能障碍与血管顺应性不良、高载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔兹海默氏症(Alzheimer’s)、精神分裂症、认知损伤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)与肠易激综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
在另一实施方案中，本发明的方法降低门静脉高血压、肝蛋白合成能力、高胆红素血症或脑病。
本发明还涉及在人类中降低非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的至少一级严重性、降低非酒精性脂肪性肝炎活性的血清标记物水平、降低非酒精性脂肪性肝炎疾病活性或降低非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的治疗方法，其包括向需要此类降低的人类给药有效量的式(I)或(Ia)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的步骤。
本发明还涉及在人类中治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、具有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、具有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎或具有肝硬化和肝细胞癌代谢或代谢相关疾病、病况或病症的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的步骤。
本发明还涉及在人类中治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎,具有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、具有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎或具有肝硬化和肝细胞癌代谢或代谢相关疾病、病况或病症的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的两种单独的药物组合物的步骤，所述两种单独的药物组合物包括：
(i)第一组合物，其包含以治疗有效量存在的式(I)或(Ia)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物；和
(ii)第二组合物，其包含至少一种选自以下药剂的另外的药剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂：抗炎剂、抗糖尿病剂和胆固醇/脂质调节剂。
应理解，前文的概括说明及下列的详细说明二者仅为例示性及解释性的，并不意图限制所本发明的范围。
【附图说明】
图1为显示实施例1的晶型1的特征性X射线粉末衍射图(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图2为显示实施例1的晶型2的特征性X射线粉末衍射图(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图3和4分别总结口服给药实施例1对以西餐喂养的Sprague Dawley大鼠中的血浆及肝甘油三酯水平的效应。
【发明详述】
可藉由参考下列本发明的示例性实施方案的详细说明及其中包括的实施例而更容易地理解本发明。
应理解，本发明不限于具体的制备合成方法，其当然可以改变。亦应理解，本文中所使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，而并不意图限制。在本说明书及所附的权利要求书中，会参考许多定义为具有下列含义的术语：
如本文说明书中所使用的〝a〞或〝an〞可意指一或多个。如本文权利要求书中所使用，当与词〝包含/包括〞结合使用时，则词〝a〞或〝an〞可意指一个或多于一个。如本文中所使用的〝另一(another)〞可意指至少第二个或更多个。
术语〝约〞指表示加或减其所指标称值的10％的近似值的相对术语，在一个实施方案中指加或减5％，在另一实施方案中指加或减2％。就本发明的领域而言，该近似水平是恰当的，除非具体陈述对该值要求更紧缩的范围。
当于本文使用时，〝化合物〞包括任何药学上可接受的衍生物或变体，包括构象异构体(例如顺式和反式异构体)及所有旋光异构体(例如对映体和非对映体)，此类异构体的外消旋混合物、非对映异构混合物和其他混合物，以及溶剂合物、水合物、同晶型体、多晶型物、互变异构体、酯、盐形式及前药。词语〝前药〞指为药物前体的化合物，其在给药后经由一些化学或生理过程体内释放药物(例如前药在达至生理pH时或通过酶作用时转化成期望的药物形式)。例示性前药在裂解时释放相应的游离酸，且本发明化合物的此类可水解酯形成残基包括但不限于那些具有羧基基团的残基，其中所述羧基基团的游离氢被以下基团替代：(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基(C2-C3)烷基、吡咯烷基(C2-C3)烷基或吗啉基(C2-C3)烷基。
如本文所使用的箭头
Figure GDA0003023733530000081
或波浪线
Figure GDA0003023733530000082
代表取代基与另一基团的连接点。
〝烷基〞意指直链饱和烃或支链饱和烃。此类烷基(假设指定长度包括具体实例)的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
术语〝芳基〞意指含有一、二或三个环的碳环芳族系统，其中此类环可稠合。若环稠合，则环中之一者必须为完全不饱和，且稠合环可为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和。术语〝稠合(fused)〞意指第二环通过具有两个与第一环共有(亦即共享)的相邻原子而存在(亦即连接或形成)。术语〝稠合〞等同于术语〝缩合(condensed)〞。术语〝芳基〞包含芳族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氢-1H-茚基和1,2,3,4-四氢萘基。
〝环烷基〞指具有一、二或三个环的完全氢化的非芳族环，其中此类环可稠合，其中稠合如上文所定义。环烷基亦包括本质上可为桥连环或螺环的双环结构，双环内的各环具有3至8个原子不等。此类碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语〝杂芳基〞意指含有一、二、三或四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子且具有一、二或三个环的芳族碳环系统，其中此类环可稠合，其中稠合如上文所定义。术语〝杂芳基〞包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、哒嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。
应理解，若碳环或杂环基团可通过不同环原子键结或以其他方式连接至指定的底物而未表明特定的连接点，则意图为所有的可能点，无论经由碳原子或例如三价氮原子连接。例如，术语〝吡啶基〞意指2-、3-或4-吡啶基，术语〝噻吩基〞意指2-或3-噻吩基等。
〝患者〞指温血动物，诸如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、牛、山羊、绵羊、马、猴、黑猩猩和人类。
〝药学上可接受〞意指物质或组合物必须与制剂中包含的其他成分和/或经其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上可相容。
如本文所使用的术语〝反应惰性溶剂〞及〝惰性溶剂〞指不以不利地影响期望产物的产量的方式与原料、试剂、中间体或产物相互作用的溶剂或其混合物。
如本文所使用的术语〝选择性(selectivity)〞或〝选择性的(selective)〞指化合物在第一测定中的效应比同一化合物在第二测定中的效应更大。例如，在〝肠选择性〞化合物中，第一测定为化合物在肠中的半衰期，而第二测定为化合物在肝中的半衰期。
〝治疗有效量〞意指(i)治疗或预防特定的疾病、病况或病症；(ii)减轻、改善或消除特定的疾病、病况或病症中的一或多种症状；或(iii)预防或延迟本文中所描述的特定的疾病、病况或病症中的一或多种症状发作的本发明化合物的量。
如本文所使用的术语〝治疗(treating、treat、treatment)〞包含预防性(preventative)(亦即预防性(prophylactic))及缓解性治疗，亦即减轻、缓和或减慢患者的疾病(或病况)进展或与疾病相关联的任何组织损害。
本发明化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构体形式存在。意图使本发明化合物的所有立体异构体形式及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分，除非另有其他指定。另外，本发明涵盖所有的几何异构体及位置异构体。例如，若本发明化合物含有双键或稠环，则顺式和反式形式二者以及混合物均涵盖于本发明的范围内。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可藉由在具有不对称固定相及由含有0至50％异丙醇(通常为2％至20％)及0至5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺(DEA)或异丙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相的树脂上使用色谱法(通常为高压液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC))而以对映体富集形式获得。对洗脱物进行浓缩得到富集混合物。
可基于它们的物理化学差异而以本领域技术人员熟知的方法(诸如以色谱法和/或分段结晶)将非对映体混合物分离成它们各自的非对映体。对映体可由以下方式分离：藉由与适当的旋光性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或莫氏酰氯(Mosher’s acidchloride))反应以将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并将各非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。对映体亦可藉由使用手性HPLC柱分离。或者，特定的立体异构体可由以下方式合成：藉由使用旋光性原料，藉由使用旋光性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成法，或藉由将一种立体异构体以不对称转换而转化成另一种立体异构体。
在本发明化合物具有二或多个立体异构中心且于名称中给出绝对或相对立体化学时，标示R及S分别指根据各分子的常规IUPAC编号系统而以升序编号(1、2、3等)的各立体异构中心。当本发明化合物具有一或多个立体异构中心且未于名称或结构中给出立体化学时，则应理解名称或结构意图涵盖化合物的所有形式，包括外消旋形式。
本发明化合物可含有类烯烃双键。当此类键存在时，则本发明化合物以顺式和反式构型及其混合物的形式存在。术语〝顺式〞指两个取代基相对于于彼此及环平面的方向(两者皆〝向上〞或两者皆〝向下〞)。类似地，术语〝反式〞指两个取代基相对于彼此及环平面的方向(取代基在环的相对侧)。
本发明中间体及化合物亦有可能可以不同的互变异构体形式存在，且所有此类形式皆涵盖在本发明的范围内。术语〝互变异构体〞或〝互变异构形式〞指经由低能量壁垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(亦称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。
价键互变异构体(valence tautomer)包括藉由重组一些键电子的相互转化。
式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体形式皆包括在本发明所请求保护的化合物的范畴内，包括表现出超过一种类型的异构现象的化合物及其一或多者的混合物。亦包括这样的酸加成盐或碱式盐，其中抗衡离子具有旋光性(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋性(例如DL-酒石酸盐或DL-精胺酸)。
本发明包括所有药学上可接受的经同位素标记的式(I)的化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数与通常于自然中发现的原子质量或质量数不同的原子代替。
适合于纳入本发明化合物的同位素的实例包括以下的同位素：氢，诸如2H和3H；碳，诸如11C、13C和14C；氯，诸如36Cl；氟，诸如18F；碘，诸如123I、124I和125I；氮，诸如13N和15N；氧，诸如15O、17O和18O；磷，诸如32P；以及硫，诸如35S。
某些经同位素标记的式(I)的化合物(例如那些包含放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究中。由于放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)易于包含以及现成的检测方式，因此它们对此目的特別有用。
用较重的同位素(诸如氘，亦即2H)取代可由于较大的代谢稳定性而提供特定的治疗优势，例如增加的体内半衰期或減少的剂量需求，因此在一些情況中可能是优选的。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可用于检查底物受体占有率的正电子发射断层扫描术(PET)研究中。
经同位素标记的式(I)的化合物通常可藉由本领域技术人员已知的常规技术或藉由与那些在所附实施例及制备中描述的方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂替代先前所使用的未经标记的试剂而制得。
可将本发明化合物分离并以本身使用，或可能时以其药学上可接受的盐的形式使用。术語〝盐〞指本发明化合物的无机盐及有机盐。这些盐可在最终的化合物分离及纯化期间当场制备，或藉由用适合的有机或无机酸或碱单独处理化合物并分离因此形成的盐而制备。用于制备本发明的前述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为那些形成无毒性酸加成盐的酸(亦即含有药理上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、萘二甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、月桂基磺酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐(besylate)、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(亦即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))。
本发明亦涉及本发明化合物的碱加成盐。可用作为制备在本质上为酸的那些本发明化合物的药学上可接受的碱式盐的试剂的化学碱为那些与此类化合物形成无毒性碱式盐的碱。此类无毒性碱式盐包括但不限于那些源自此类药理上可接受的阳离子的盐，诸如源自碱金属阳离子(例如锂、钾和钠)及碱土金属阳离子(例如钙和镁)的碱式盐；铵或水溶性胺加成盐，诸如N-甲基葡糖胺(甲葡胺(meglumine))、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙基胺和低碳烷醇铵；以及药学上可接受的有机胺的其他碱式盐。参见例如Berge等人的J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)。
某些本发明化合物可以超过一种以上的晶型存在(一般称为〝多晶型物〞)。多晶型物可藉由在各种条件下结晶而制备，例如用不同的溶剂或不同的溶剂混合物进行重结晶；在不同的温度下结晶；和/或各种冷却模式，在结晶期间从非常快至非常慢的冷却范围。多晶型物亦可藉由加热或熔融本发明化合物，随后逐渐或快速冷却而获得。多晶型物的存在可藉由固体探针NMR波谱法、IR光谱法、差式扫描量热法、粉末X射线衍射或此类其他技术来测定。
在一个实施方案中，R3为
Figure GDA0003023733530000121
在另一实施方案中，R3为
Figure GDA0003023733530000131
在另外的实施方案中，R1为甲基。
在另外的实施方案中，R4为H、-CH2OH或氰基。
在另一实施方案中，所述化合物为
(S)-2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氰基丙-2-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(2-甲基-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-((3-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
3-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺；
N-(1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-3-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；或
(S)2-(5-((3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述化合物为：
(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；或
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure GDA0003023733530000141
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物或化合物的盐以治疗有效量与掺合的至少一种药学上可接受的赋形剂存在于药物组合物中。
在另外的实施方案中，所述组合物还包含至少一种选自以下药剂的另外的药剂：抗炎剂、抗糖尿病剂和胆固醇/脂质调节剂。
在一实施方案中，治疗糖尿病的方法包括向需要其的患者给药有效量的本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，治疗代谢或代谢相关疾病、病况或病症的方法包括向患者给药治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，治疗选自下列的病况的方法包括给药有效量的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性II型糖尿病(EOD)、青少年发作的非典型糖尿病(YOAD)、青春晚期糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠状动脉心脏病、缺血性中风、血管成形术后的血管再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死与凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量减低(IGT)病况、空腹血糖不良病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化症、慢性肾脏功能衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠状动脉心脏病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化症、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、超高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗药性、葡萄糖代谢不良、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织病症、足部溃疡与溃疡性结肠炎、内皮功能障碍与血管顺应性不良、高载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔兹海默氏症、精神分裂症、认知损伤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病与肠易激综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病。
在另外的实施方案中，治疗代谢或代谢相关疾病、病况或病症的方法包括向需要此类治疗的患者给药两种单独的药物组合物的步骤，所述两种单独的药物组合物包括：
(i)根据本发明的第一组合物；且
(ii)第二组合物，其包含至少一种选自以下药剂的另外的药剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂：抗肥胖剂和抗糖尿病剂。
在另外的实施方案中，本发明的方法在所述第一组合物与所述第二组合物同时给药时进行。
在另一实施方案中，本发明的方法在所述第一组合物与所述第二组合物按序且以任意顺序给药时进行。
在一个实施方案中，当给药两种组合物时，所述第一组合物与所述第二组合物同时给药。在另一实施方案中，所述第一组合物与所述第二组合物经按序且以任意顺序给药。
可以通过包括与那些化学领域中熟知的方法类似的合成路线，特别是按照本文说明的方法来合成本发明化合物。原料通常自商购来源获得，诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或使用本领域技术人员熟知的方法轻易地制备(例如藉由在LouisF.Fieser and Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley，New York(1967-1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括附录(亦经由Beilstein在线数据库取得)中一般描述的方法制备)。本文所使用的许多化合物与有较大科学利益及市场需求的化合物相关或由其所衍生，因此许多此类化合物可商购获得，或记录于文献中，或从其他通常可获得的物质以文献中记述的方法制备。
出于例示说明的目的，下文描述的反应路线提供合成本发明化合物以及关键中间体的可能路线。对于个別反应步骤的更详细说明，参见以下的实施例部分。本领域技术人员应理解，其他的合成路线可用于合成本发明化合物。虽然在下文讨论特定的原料及试剂，但是可容易以其他的原料及试剂取代以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，以下文所述的方法制备的许多化合物可使用本领域技术人员熟知的常规化学依照本发明进一步修饰。
在制备式I化合物时，应注意一些用于制备本文所述的化合物的制备方法可能需要保护远端官能团(例如在式I前体中的伯胺、仲胺、羧基)。此类保护的需求取決于远端官能团的性质及制备方法的条件而改变。此类保护的需求由本领域技术人员轻易地決定。此类保护/脱保护方法的使用亦在本领域技术范围内。关于保护基及其用途的概述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
例如，某些化合物含有伯胺或羧酸官能团，若处于无保护，则其可能干扰在分子其他位点上的反应。因此，此类官能团可以适当的通过保护基来保护，所述保护基可于后续步骤中脱除。适合于胺及羧酸保护的保护基包括那些常用于肽合成的保护基(诸如用于胺的N-叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)，及用于羧酸的低碳烷基酯或苄基酯)，其通常在所述反应条件下没有化学反应性，且通常可在不化学改变式I及Ia化合物中的其他官能团的情况下脱除。
下文所述的反应路线意图提供用于制备本发明化合物的方法的一般说明。本发明的一些化合物含有单一手性中心。在以下路线中，用于制备化合物的通用方法以外消旋形式或对映体富集形式显示。本领域技术人员明白，所有的合成转化可以明确类似的方式进行，无论材料为对映体富集形式或外消旋形式。而且，期望的旋光性材料的拆分可使用熟知的方法(诸如在本文及化学文献中所述)发生在顺序中的任意期望点处。
在反应路线I和II中，变量D1、D2、R1、R2和R3如发明概述中所述，除了以其他方式标注以外。变量R为甲基或乙基。反应路线I概述了可用于提供具有式(I)的本发明化合物的通用路线。
反应路线I
Figure GDA0003023733530000171
式(I)的化合物可通过下列文献中所述的方法从适当的中间体开始合成，诸如：J.Med.Chem.,2007,50,2990-3003；Monatsh Chem,2012,143,1575-1592；J.Med.Chem.,2011,54,6342-6363；Org.Proc.Res.Dev.2014,18,1145-1152；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,9943；J.Am.Chem.Soc.2005,127,8146；J.Org.Chem.2008,73,284；Org.Lett.2002,4,973；Org.Lett.,2011,13,1840-1843；Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions andMore,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2014,3,995；Applications of Transition MetalCatalysis in Drug Discovery and Development,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NewJersey,USA,2012,3，97。中间体(1a)和(1b)可商购获得和/或可经由本领域技术人员已知的方法制备。例如，中间体(1a)和(1b)可通过下列文献中所述的方法合成，诸如：J.Med.Chem.2000,43,3995；Org.Proc.Res.Dev.2010,14,936。中间体(2a)和(2b)可商购获得或于文献中说明，且可经由本领域技术人员已知的方法制备，包括那些下文所述的方法(反应路线II)。
中间体(3a)可从中间体(1a)和(2a)经过渡金属介导的偶联反应制备。卤化物(1a)或(2a)之一可使用本领域技术人员熟知的方法转化成有机金属试剂，诸如硼酸、锌酸盐、锡烷或Grignard衍生物。所得有机金属试剂接着可与另一卤化物中间体在过渡金属催化的交叉偶联反应中反应。优选地，中间体(2a)转化成锌酸盐，并在反应惰性溶剂(诸如甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMSO、DMF或THF)中，在适合的配体及碱(诸如叔丁醇钠、钾或锂，或碳酸铯)的存在下，在10℃-130℃的温度下，通过诸如下列文献中所述的方法或本领域技术人员已知的其他方法，使用钯或镍催化剂与中间体(1a)偶联：J.Med.Chem.,2007,50,2990-3003；Monatsh Chem,2012,143,1575-1592；J.Med.Chem.,2011,54,6342-6363；Org.Proc.Res.Dev.2014,18,1145-1152。
中间体(4)可在本领域技术人员熟知的条件下经由水解反应从酯(3a)制备。优选地，在适合的溶剂或溶剂混合物(包含水、甲醇和/或THF)中，在20℃-60℃的温度下用水性碱(诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾)处理中间体(3a，R＝甲基或乙基)。
可在本领域技术人员熟知的酰胺形成条件下，在反应惰性溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷(DCM)、DMF、DMSO或THF)中，在碱(诸如三乙胺、N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在10℃-90℃(优选20℃-65℃)的温度下，使用偶联试剂(诸如丙烷膦酸酐(T3P)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(HATU)、草酰氯、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDCI)或1-羟基苯并三唑(HOBT))，由酸(4)及胺(5)制备式(I)的化合物。
或者，可通过下列的两步顺序制备式(I)的化合物：由中间体(1b)及胺(5)经由酰胺偶联反应提供中间体(1c)，随后与芳基卤化物(2a)进行金属介导的偶联反应。优选地，在碱(诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在反应惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中，在-20℃-30℃(优选-20℃-0℃)的温度下，由酰氯(1b，Y＝Cl)及胺(5)制备中间体(1c)。或者，可在酰胺偶联试剂(诸如丙烷膦酸酐(T3P)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDCI)或1-羟基苯并三唑(HOBT))的存在下，在反应惰性溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷、DMF、DMSO或THF)中，在碱(诸如三乙胺、N-甲基-吗啉或N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在10℃-90℃的温度下，由酸(1b，Y＝OH)及胺(5)制备中间体(1c)。接着可由卤化物(1c)和(2a)经过渡金属介导的偶联反应制备式(I)的化合物。卤化物(1c)或(2a)之一可使用本领域技术人员熟知的方法转化成有机金属试剂，诸如硼酸、锌酸盐、锡烷或Grignard衍生物。所得有机金属试剂接着可与另一卤化物中间体在过渡金属催化的交叉偶联反应中反应。优选地，中间体(2a)转化成锌酸盐，并在反应惰性溶剂(诸如甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMSO、DMF或THF)中，在适合的配体及碱(诸如钠、钾或叔丁醇锂或碳酸铯)的存在下，在10℃-130℃的温度下，通过诸如下列文献中所述的方法或本领域技术人员已知的其他方法，使用钯或镍催化剂与中间体(1c)偶联：J.Med.Chem.,2007,50,2990-3003；Monatsh Chem,2012,143,1575-1592；J.Med.Chem.,2011,54,6342-6363；Org.Proc.Res.Dev.2014,18,1145-1152。
或者，可通过下列的三步顺序由中间体(1c)制备式(I)的化合物，所述三步顺序包括：添加杂芳基卤化物(2b)，随后去甲基化，并添加芳基卤化物(6a)。中间体(3b)可自卤化物(1c)和(2b)开始经由过渡金属介导的偶联反应制备。卤化物(1c)或(2b)之一可使用本领域技术人员熟知的方法转化成有机金属试剂，诸如硼酸、锌酸盐、锡烷或Grignard衍生物。所得有机金属试剂接着可与另一卤化物中间体在过渡金属催化的交叉偶联反应中反应。优选地，中间体(2b)转化成锌酸盐，并在反应惰性溶剂(诸如甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMSO、DMF或THF)中，在适合的配体及碱(诸如钠、钾或叔丁醇锂或碳酸铯)的存在下，在10℃-130℃的温度下，通过诸如以下列文献中所述的方法或本领域技术人员已知的其他方法，使用钯或镍催化剂与中间体(1c)偶联：J.Med.Chem.,2007,50,2990-3003；MonatshChem,2012,143,1575-1592；J.Med.Chem.,2011,54,6342-6363；Org.Proc.Res.Dev.2014,18,1145-1152。可经由使用氢卤酸(诸如溴化氢)、碱(诸如氢氧化钠或烷醇钠)、三溴化硼、硫醇的去甲基化反应或本领域技术人员已知的其他方法，由中间体(3b)制备中间体(3c)。例如，可以通过诸如以下的文献中所述的方法实现去甲基化反应：Arch Pharm Res 2008,31,305-309；Tetrahedron,2005,61,7833-7863；Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.,Hoboken,New Jersey,USA,2007，370-382。接着可在反应惰性溶剂(诸如二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈或四氢呋喃(THF))中，在适合的碱(诸如碳酸铯、三乙胺(TEA)或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，在20℃-160℃的温度下，通过使用醇(3c)的亲核性芳族取代反应由杂芳基卤化物(6a)制备式(I)的化合物。优选地，在DMSO、THF或乙腈中，在三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在100℃-160℃的温度下，通过记载于诸如以下的文献中的方法，使中间体(6a)和(3c)反应，以提供式(I)的化合物：Tetrahedron 2005,62 6000-6005,Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(7)，3036-3059。
反应路线II概述了中间体(2a)的合成。
反应路线II
Figure GDA0003023733530000211
中间体(6a)、(6b)和(2c)可商购获得或记载于文献中，且可经由本领域技术人员已知的方法制备。可在反应惰性溶剂(诸如二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF))中，在适合的碱(诸如碳酸铯、碳酸钾、三乙胺(TEA)或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，在20℃-160℃的温度下，通过杂芳基卤化物(6a)与羟基吡啶(2c)的亲核性芳族取代反应合成中间体(2a)。优选地，在DMSO、NMP或乙腈中，在三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在100℃-160℃的温度下，通过记载于诸如以下的文献中的方法，使中间体(6a)与(2c)反应以提供中间体(2a)：Tetrahedron 2005,626000-6005,Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(7),3036-3059。或者，可使用记载于诸如以下的文献中的方法，藉由羟基-芳族偶联配对物与芳族卤化物(6a)之间的过渡金属促进的醚形成反应来合成中间体(2a)：Advanced Synthesis&Catalysis,2011,353,3403-3414；Chemistry-A European Journal,2015,21,8727-8732；Synlett2012,23,101；J.Org.Chem.2009，74，7187；Org.Lett.2007，9,643；Angew.Chem.Int.Ed.2011，50,9943；J.Am.Chem.Soc.2005，127，8146；J.Org.Chem.2008,73,284；Org.Lett.2002,4,973。可在反应惰性溶剂(诸如甲苯、DMSO或DMF)中，在适合的碱(诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾)的存在下，在80℃至120℃的温度下，用金属盐(诸如氯化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或碘化亚铜(I))及配体(诸如2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮、1,10-菲咯啉或其他适合的配位体)处理适当的原料(6a)及(2c)。优选地，在甲苯中，在碳酸铯的存在下，在100℃至120℃的温度下，用氯化亚铜(I)及2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮处理适当的原料(6a)及(2c)。
或者，可由两步顺序制备中间体(2a)，所述两步顺序包括：形成N-氧化物(6c)，随后添加羟基吡啶(2c)。可在反应惰性溶剂(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈)中，在0℃-25℃的温度下，由氧化剂(诸如间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、高锰酸钾或本领域技术人员已知的其他氧化剂)制备N-氧化物(6c)。优选地，使中间体(6b)在二氯甲烷中与间氯过氧苯甲酸在10℃-25℃的温度下反应以提供中间体(6c)。可在溴代三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBroP)的存在下，在反应惰性溶剂(诸如四氢呋喃、二氯甲烷或二噁烷)中，在10℃-25℃的温度下，由中间体(6c)及中间体(2c)制备中间体(2a)。优选地，在溴代三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐的存在下，在四氢呋喃中，在10℃-25℃的温度下，使中间体(6c)与中间体(2c)反应，如在Org.Lett.，2011,13,1840-1843中所述。
组合药剂(combination agent)
本发明化合物可单独给药或与一或多种另外的治疗剂组合给药。〝组合给药〞或〝组合疗法〞意指对欲治疗的哺乳动物同时给药本发明化合物及一或多种另外的治疗剂。当组合给药时，各组份可在相同的时间点或在不同的时间点以任意顺序按序给药。因此，各组份可单独但在足够接近的时间内给药以提供期望的疗效。因此，本文所述的预防及治疗方法包括组合药剂的使用。
组合药剂以治疗有效量哺乳动物给药。〝治疗有效量〞意指当单独或与另外的治疗剂组合向哺乳动物给药时，本发明化合物有效治疗期望的疾病/病况(例如肥胖症、糖尿病和心血管病况(诸如抗高血压剂和冠状动脉心脏病))的量。
适合的抗糖尿病剂的实例包括(例如胰岛素、二甲双胍(metformin)、DPPIV抑制剂、GLP-1激动剂、类似物和模拟物、SGLT1及SGLT2抑制剂)。适合的抗糖尿病剂包括乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂(诸如那些在WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555和WO2008065508中所述者)、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂(诸如那些在WO09016462或WO2010086820中所述者)、AZD7687或LCQ908、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲类药物(asulfonylurea)(例如乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺氮草脲(tolazamide)和甲苯磺丁尿(tolbutamide))、美格列奈(meglitinide)、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他汀(trestatin)和AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)和沙波他汀(salbostatin))、PPARγ激动剂(例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊萨列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))、PPAR α/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-219994)、双胍类药物(a biguanide)(例如二甲双胍)、高血糖素高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂(诸如激动剂，例如艾塞那肽(exendin)-3和艾塞那肽-4)、利拉糖肽(liraglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)
Figure GDA0003023733530000231
阿比鲁肽、利司那肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、司美鲁肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如特罗杜明(trodusquemine)、西替欧醛萃取物(hyrtiosal extract)和Zhang,S.等人的Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)公开的化合物)、SIRT-1活化剂(例如白藜芦醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如那些在WO2005116014中所述者、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素促分泌素(insulin secreatagogue)、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、葡萄糖激酶活化剂(GKa)(诸如那些在WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中所述者)、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001、胰岛素、拟胰岛素(insulin mimetic)、糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂(诸如那些在E.C.Chao等人的NatureReviews Drug Discovery 9,551-559(July 2010)中所述者，包括达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)(CSG452)、依托列净(Ertugliflozin)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626和LX4211，以及那些在WO2010023594中所述者)、高血糖素受体调节剂(诸如那些在Demong,D.E.等人的Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137中所述者)、GPR119调节剂，特别为激动剂(诸如那些在WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.等人的Medicinal Chemistry 2009,44,149-170中所述者，例如MBX-2982、GSK1292263、APD597和PSN821)、FGF21衍生物或类似物(诸如那些在Kharitonenkov,A.等人的Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)359-364中所述者)、TGR5(又称为GPBAR1)受体调节剂(特别为激动剂，诸如那些在Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10(4),386-396中所述者和INT777)、GPR40激动剂(诸如那些在Medina,J.C.的Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85中所述者，包括但不限于TAK-875)、GPR120调节剂(特别为激动剂)、高亲和性烟酸受体(HM74A)活化剂及SGLT1抑制剂(诸如GSK1614235)。可与本发明化合物组合的抗糖尿病剂的另一代表性示例可见于例如WO2011005611的第28页，第35行至第30页，第19行。优选的抗糖尿病剂为二甲双胍及DPP-IV抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、阿格列汀、多格列汀、利拉利汀和沙格列汀)。其他的抗糖尿病剂可包括棕榈酰转移酶肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂或调节剂；果糖1,6-二磷酸酶抑制剂；醛醣还原酶抑制剂；盐皮质激素受体抑制剂；TORC2抑制剂；CCR2和/或CCR5抑制剂；PKC亚型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)抑制剂；脂肪酸合成酶抑制剂；丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂；下列者的调节剂：GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、视黄醇结合蛋白4、糖皮质激素受体、生长抑素受体(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)；PDHK2或PDHK4抑制剂或调节剂；MAP4K4抑制剂；包括IL1β在内的IL1家族的调节剂；RXRα调节剂。另外，适合的抗糖尿病剂包括由Carpino,P.A.,Goodwin,B.ExpertOpin.Ther.Pat，2010,20(12),1627-51示例的机制。
适合的抗肥胖剂包括11β-羟基类固醇去氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂、硬脂酰-CoA去饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再吸取抑制剂(诸如诺美婷(sibutramine))、拟交感神经剂、β3肾上腺素激动剂、多巴胺激动剂(诸如溴麦角环肽(bromocriptine))、黑色素细胞-刺激激素类似物、5HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白质)、瘦素类似物、瘦素激动剂、甘丙胺素拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如四氢利普司他汀(tetrahydrolipstatin)，亦即罗氏纤(orlistat))、厌食剂(诸如铃蟾素激动剂)、神经肽-Y拮抗剂(例如NPY Y5拮抗剂)、PYY3-36(包括其类似物)、拟甲状腺素剂、去氢表雄固酮或其类似物、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、食欲素拮抗剂、高血糖素样肽-1激动剂、睫状神经营养因子(诸如获自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY及Procter&Gamble Company,Cincinnati,OH的AxokineTM)、人类刺鼠肽基因相关蛋白(AGRP)抑制剂、饥饿素拮抗剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如肠选择性MTP抑制剂，诸如迪罗哌德(dirlotapide))、类鸦片拮抗剂、食欲素拮抗剂、纳曲酮(naltrexone)与安非他酮(buproprion)的组合等。
用于本发明的组合方面的优选的抗肥胖剂包括肠选择性MTP抑制剂(例如迪罗哌德、米瑞他匹(mitratapide)和英普他派(implitapide)、R56918(CAS编号403987)和CAS编号913541-47-6)、CCKa激动剂(例如在PCT公开案号WO 2005/116034或US公开案号2005-0267100A1中所述的N-苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-侧氧基-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]薁-6-基]-N-异丙基乙酰胺)、5HT2c激动剂(例如洛卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂(例如US 6,818,658中所述的化合物)、脂肪酶抑制剂(例如赛利司他(Cetilistat))、PYY3-36(如本文所使用的〝PYY3-36〞包括类似物，诸如聚乙二醇化PYY3-36，如那些在美国公开案2006/0178501中所述者)、类鸦片拮抗剂(例如纳曲酮)、纳曲酮与安非他酮的组合、油酰基-雌酮(CAS编号180003-17-2)、奥尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普兰林肽(pramlintide)
Figure GDA0003023733530000261
泰索酚辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、利拉糖肽、溴麦角环肽、罗氏纤、艾塞那肽
Figure GDA0003023733530000262
AOD-9604(CAS编号221231-10-3)、芬他命(phentermine)和托吡酯(topiramate)(商标名：Qsymia)及诺美婷。优选地，本发明化合物及组合疗法与运动及合理的膳食结合给药。
本发明化合物可与胆固醇调节剂(包括降胆固醇剂)组合使用，诸如脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表现抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表现抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、组合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、纤维酸、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂或诸如米泊美生(mipomersen)的药剂。
适合的降胆固醇剂/降脂质剂及脂质分布疗法的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))、NK-104(亦称为伊伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin)或尼贝司他汀(nisbastatin))、及ZD-4522(亦称为罗素他汀(rosuvastatin)或阿他伐他汀(atavastatin)或维沙他汀(visastatin))、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸、胆酸螯合剂(诸如降胆敏(questran))、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂及胆固醇酯转移蛋白抑制剂。其他的动脉粥样硬化药包括PCSK9调节剂。
在另一实施方案中，式I化合物可与治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药剂共同给药，诸如罗氏纤、TZD和其他的胰岛素敏感剂、FGF21类似物、二甲双胍、ω-3-酸乙酯(例如Lovaza)、纤维酸、HMG CoA-还原酶抑制剂、伊兹廷布(Ezitimbe)、普罗布可(Probucol)、熊脱氧胆酸(Ursodeoxycholic acid)、TGR5激动剂、FXR激动剂、维生素E、甜菜碱、己酮可可碱(Pentoxifylline)、CB1拮抗剂、肉碱、N-乙酰基半胱胺酸、还原麸胱甘肽、洛卡色林、纳曲酮与安非他酮的组合、SGLT2抑制剂、芬他命、托吡酯、肠促胰岛素(GLP和GIP)类似物及血管收缩素受体阻断剂。
在另一实施方案中，另外的药剂选自：半胱胺或其药学上可接受的盐、胱胺或其药学上可接受的盐、抗氧化化合物、卵磷脂、维生素B复合物、胆汁盐制剂、大麻素-1(CB1)受体拮抗剂、大麻素-1(CB1)受体反向激动剂、过氧化物酶体增生物激活受体活性调节剂、苯并硫氮杂卓(benzothiazepine)或苯并噻庚英(benzothiepine)化合物、抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体、经杂原子连结的取代哌啶及其衍生物、能够抑制硬脂酰基辅酶α,δ-9去饱和酶的氮杂环戊烷衍生物、具有脂联素(adiponectin)的促分泌素或诱导物活性的酰胺化合物、季铵化合物、格拉默(Glatiramer)醋酸盐、正五聚蛋白(pentraxinprotein)、HMG-CoA还原酶抑制剂、N-乙酰基半胱胺酸、异黄酮化合物、大环内酯类抗生素、半乳糖凝集素(galectin)抑制剂、抗体或其任意组合。
另外的治疗剂包括抗凝剂或凝固抑制剂、抗血小板剂或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂或纤维蛋白溶解剂、抗心律不齐剂、抗高血压剂、钙离子通道阻断剂(L型及T型)、强心苷、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、NO提供剂(诸如有机硝酸盐)、NO促进剂(诸如磷酸二酯酶抑制剂)、降胆固醇剂/降脂质剂和脂质分布疗法、抗糖尿病剂、抗抑郁剂、抗炎剂(类固醇和非类固醇)、抗骨质疏松剂、激素替代疗法、口服避孕药、抗肥胖剂、抗焦虑剂、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡剂和抗胃食道逆流病剂、生长激素和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟物(包括甲状腺激素受体拮抗剂)、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂及抗真菌剂。
包括用于ICU环境的药剂，例如多巴酚丁胺(dobutamine)、多巴胺(dopamine)、肾上腺素(dpinephrine)、硝化甘油(nitroglycerin)、硝普盐(nitroprusside)等。
包括用于治疗血管炎的组合药剂，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔单抗(rituximab)等。
在另一实施方案中，本发明提供其中第二药剂为至少一种选自下列药剂的组合：Xa因子抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂及纤维蛋白溶解剂。例示性Xa因子抑制剂包括阿派沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。适合与本发明化合物组合使用的抗凝剂的实例包括肝素(例如未分化肝素和低分子量肝素，诸如依诺肝素(enoxaparin)和达肝素(dalteparin))。
在另一优选的实施方案中，第二药剂为至少一种选自下列的药剂：华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)、未分化肝素、低分子量肝素、合成五碳醣、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹灵(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、克罗匹多(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫酸水蛭素、组织纤维蛋白溶酶原活化剂、经修饰的组织纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶及链激酶。
优选的第二药剂为至少一种抗血小板剂。特别优选的抗血小板剂为阿司匹灵和克罗匹多。
如本文所使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示例如藉由抑制血小板凝集、黏附或颗粒状分泌以抑制血小板功能的药剂。该药剂包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAID)，诸如阿司匹灵、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康及它们药学上可接受的盐或前药。在NSAID之中，以阿司匹灵(乙酰基水杨酸或ASA)及COX-2抑制剂(诸如西乐葆(CELEBREX或吡罗昔康))为优选。其他适合的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、埃替非巴肽和阿昔单抗)、凝血脂素-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A2-合成酶抑制剂、PDE-III抑制剂(例如、双嘧达莫(dipyridamole))及它们药学上可接受的盐或前药。
如本文所使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)亦意图包括ADP(腺苷二磷酸)受体拮抗剂，优选为嘌呤受体P2Y1和P2Y12拮抗剂，以P2Y12为更优选。优选的P2Y12受体拮抗剂包括替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定和克罗匹多，包括它们药学上可接受的盐或前药。克罗匹多为更优选的药剂。噻氯匹定和克罗匹多亦为优选的化合物，因为已知它们在使用时对胃肠道具有温和性。
如本文所使用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶抑制剂。藉由抑制凝血酶以破坏各种凝血酶介导的过程，诸如凝血酶介导的血小板活化(亦即例如血小板凝集和/或纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-1和/或血清素的颗粒状分泌)和/或纤维蛋白形成。一些凝血酶抑制剂为本领域技术人员已知，且预期这些抑制剂与本发明化合物组合使用。这些抑制剂包括但不限于硼精胺酸衍生物、硼肽、达比加群、肝素、水蛭素、阿加曲班及美拉加群，包括它们药学上可接受的盐及前药。硼精胺酸衍生物及硼肽包括硼酸的N-乙酰基及肽衍生物，诸如赖氨酸、鸟胺酸、精胺酸、高精胺酸和它们相应的异硫脲(isothiouronium)类似物的C端α-氨基硼酸衍生物。如本文所使用的术语水蛭素包括适合的水蛭素衍生物或类似物，在本文称为水蛭肽(hirulog)，诸如二硫酸水蛭素。如本文所使用的术语溶血栓剂或纤维蛋白溶解剂(或溶血栓剂或纤维蛋白溶解剂(fibrinolytic))表示溶解血凝块(血栓)的药剂。此类药剂包括组织纤维蛋白溶酶原活化剂(天然或重组)和其经修饰形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、兰替普酶(lanoteplase)(nPA)、VIIa因子抑制剂、PAI-1抑制剂(亦即组织纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的去活剂)、α2-抗血浆素抑制剂及茴香酰化纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物，包括它们药学上可接受的盐或前药。如本文所使用的术语阿尼普酶指茴香酰化纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如EP 028，489中所述，将其公开内容援引加入本文。如本文所使用的术语尿激酶意图代表双链及单链尿激酶二者，后者在本文亦称作尿激酶原。
适合的抗心律不齐剂的实例包括：I级药剂(诸如普罗帕酮(propafenone))；II级药剂(诸如美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、卡伐醇(carvadiol)和普萘洛尔(propranolol))；III级药剂(诸如索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齐利特(azimilide)和伊布利特(ibutilide))；IV级试剂(诸如地尔硫卓(diltiazem)和维拉帕米(verapamil))；K+通道开放剂，诸如IAch抑制剂和IKur抑制剂(例如那些在诸如WO01/40231中所公开的化合物)。
本发明化合物可与抗高血压剂组合使用，且此类抗高血压活性由本领域技术人员根据标准的测定(例如血压量测)而轻易地测定。适合的抗高血压剂的实例包括：α肾上腺素阻断剂；β肾上腺素阻断剂；钙离子通道阻断剂(例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平(nifedipine)和胺氯地平(amlodipine))；血管扩张剂(例如肼屈嗪(hydralazine))；利尿剂(例如氯塞嗪(chlorothiazide)、氢氯塞嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲塞嗪(flumethiazide)、氢氟甲塞嗪(hydroflumethiazide)、苄氟甲塞嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯塞嗪、三氯甲塞嗪(trichloromethiazide)、多塞嗪、苄塞嗪(benzthiazide)、依他尼酸三库来那芬(ethacrynic acid tricrynafen)、氯塞酮(chlorthalidone)、托西迈(torsemide)、呋色米(furosemide)、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三胺蝶素(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))；AT-1受体拮抗剂(例如洛沙坦(losartan)、依贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))；ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrasentan)和美国专利案号5,612,359与6,043,265号中所公开的化合物)；双重ET/AII拮抗剂(例如WO 00/01389中所公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如吉莫曲拉(gemopatrilat)和硝酸盐)。例示性抗心绞痛剂为伊伐布雷定(ivabradine)。
适合的钙离子通道阻断剂(L-型或T-型)的实例包括地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、胺氯地平和米贝地尔(mybefradil)。
适合的强心苷的实例包括毛地黄(digitalis)和哇巴因(ouabain)。
在一个实施方案中，式I化合物可与一或多种利尿剂共同给药。适合的利尿剂的实例包括(a)环管利尿剂(loop diuretic)，诸如呋色米(诸如LASIXTM)、托西迈(诸如DEMADEXTM)、布美他尼(诸如BUMEXTM)和依他尼酸(诸如EDECRINTM)；(b)塞嗪型利尿剂，诸如氯塞嗪(诸如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氢氯塞嗪(诸如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄塞嗪、氢氟甲塞嗪(诸如SALURONTM)、苄氟甲塞嗪、甲基氯塞嗪、多塞嗪、三氯甲塞嗪和吲达帕胺(indapamide)(诸如LOZOLTM)；(c)苄甲内酰胺型利尿剂，诸如氯噻酮(诸如HYGROTONTM)和美托拉宗(metolazone)(诸如ZAROXOLYNTM)；(d)喹唑啉型利尿剂，诸如喹乙唑酮(quinethazone)；及(e)保钾(potassium-sparing)利尿剂，诸如三胺蝶素(诸如DYRENIUMTM)和阿米洛利(诸如MIDAMORTM或MODURETICTM)。
在另一实施方案中，式I化合物可与环管利尿剂共同给药。在另一实施方案中，环管利尿剂选自呋色米和托西迈。在另一实施方案中，一或多种式I或Ia化合物可与呋色米共同给药。在另一实施方案中，一或多种式I或Ia化合物可与托西迈共同给药，该托西迈可任选为控释或缓释形式的托西迈。
在另一实施方案中，式I化合物可与塞嗪型利尿剂共同给药。在另一实施方案中，塞嗪型利尿剂选自氯塞嗪和氢氯塞嗪。在另一实施方案中，一或多种式I或Ia化合物可与氯塞嗪共同给药。在另一实施方案中，一或多种式I或Ia化合物可与氢氯塞嗪共同给药。
在另一实施方案中，一或多种式I或Ia化合物可与苄甲内酰胺型利尿剂共同给药。在另一实施方案中，苄甲内酰胺型利尿剂为氯噻酮。适合的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯和依普利酮。适合的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括：PDE III抑制剂(诸如西洛他唑(cilostazol))；及PDE V抑制剂(诸如西地那非(sildenafil))。
本领域技术人员应理解本发明化合物亦可与其他心血管或脑血管治疗(包括PCI、支架术、药物洗脱支架、干细胞疗法)及医疗装置(诸如植入节律器、电击器或心脏再同步化治疗)结合使用。
另外的药剂的剂量通常取决于许多因素，包括欲治疗个体的健康、期望治疗程度、并行疗法(若存在)的性质和种类、及治疗频率与所需效应的性质。另外的药剂的剂量范围通常在每天以每千克个体体重计约0.001毫克至约100毫克的范围内，优选在每天以每千克个体体重计约0.1毫克至约10毫克的范围内。然而，亦可取决于欲治疗个体的年龄和重量、意图的给药途径、欲给药的特定抗肥胖剂等而需要在通用的剂量范围上有一些变化。用于特定患者的剂量范围及最佳剂量的决定亦完全在一般本领域技术人员的能力范围内，具有本发明的益处。
根据本发明的治疗方法，本发明化合物或本发明化合物与至少一种另外的药剂的组合(在本文被称作〝组合〞)优选地以药物组合物的形式向需要此类治疗的个体给药。在本发明的组合方面中，本发明化合物及至少一种其他药剂(例如另一抗肥胖剂)可单独给药或以包含两者的药物组合物形式给药。通常优选的是此类给药是口服给药。
当共同给药本发明化合物与至少一种其他的药剂的组合时，此类给药可按时间按序给药或同时给药。通常优选将药物组合同时给药。用于按序给药的本发明化合物与另外的药剂可以任意顺序给药。通常优选的是口服给药。尤其优选的是此类给药是口服给药且同时给药。当本发明化合物与另外的药剂经按序给药时，各给药可以相同或不同的方法。
根据本发明的方法，本发明化合物或组合优选地以药物组合物的形式给药。因此，本发明化合物或组合可以任何常规的口服、直肠、透皮、肠胃外(例如静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如散剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂或洗剂)、含服或经鼻剂型(例如喷雾剂、滴剂或吸入剂)单独或一起向患者给药。
本发明化合物或组合可单独给药，但是通常以与本领域中已知且针对意图给药途径及标准药学操作而选择的一或多种适合的药物赋形剂、辅剂、稀释剂或载剂的混合物形式给药。本发明化合物或组合可取决于期望给药途径及释放性质(与治疗需求相称)的特异性而配制，以提供立即释放、延迟释放、缓释、持续释放、脉冲释放或控释剂型。
所述药物组合物包含本发明化合物或组合，其量通常在组合物的约1％至约75％、80％、85％、90％或甚至95％(重量)的范围内，通常在约1％、2％或3％至约50％、60％或70％范围内，更常在约1％、2％或3％至少于50％的范围内，诸如约25％、30％或35％。
制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法为本领域技术人员所知。例如，参见Remington:The Practice of Pharmacy,Lippincott Williams and Wilkins,Baltimore Md.20.sup.th ed.2000。
适合于肠胃外注射的组合物通常包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂，以及用于复原成无菌注射溶液剂或分散体的无菌粉末。适合的水性及非水性载剂或稀释剂(包括溶剂和载剂)的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的适合的混合物、甘油三酯(包括植物油，诸如橄榄油)及可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。优选的载剂为获自Condea Vista Co.,Cranford,N.J.，以Miglyol.RTM.为商标的与甘油或丙二醇形成的辛酸/癸酸酯(例如Miglyol.RTM.812、Miglyol.RTM.829、Miglyol.RTM.840)。适当的流动性可例如藉由使用包衣(诸如卵磷脂)，在分散体的例子中藉由维持所需粒度及藉由使用表面活性剂而维持。
用于肠胃外注射的这些组合物亦可含有赋形剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。组合物的微生物污染的预防可用各种抗细菌剂及抗真菌剂实现，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。亦可期望包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物组合物的延长吸收可藉由使用能够延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)实现。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、咀嚼片剂、锭剂、丸剂、散剂及多微粒制剂(颗粒)。在此类固体剂型中，本发明化合物或组合与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适合的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的材料和/或(a)一或多种填充剂或增量剂(例如微晶纤维素(以Avicel.TM.自FMC Corp.取得)、淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸、木糖醇、山梨醇、右旋糖、磷酸氢钙、糊精、α-环糊精、β-环糊精、聚乙二醇、中链脂肪酸、氧化钛、氧化镁、氧化铝等)：(b)一或多种黏合剂(例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶(gum arabic)、乙基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰(pullulan)、预胶凝化淀粉、琼脂、黄蓍胶、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶(acacia)等)；(c)一或多种保湿剂(例如甘油等)；(d)一或多种崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的复合硅酸盐、碳酸钠、月桂基硫酸钠、淀粉乙醇酸钠(以Explotab.TM.自Edward Mendell Co.取得)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、A型交联羧甲基纤维素钠(以Ac-di-sol.TM.取得)、波拉克林(polyacrilin)钾(离子交换树脂)等)；(e)一或多种溶液阻滞剂(例如烷烃等)；(f)一或多种吸收加速剂(例如季铵化合物及类似物)；(g)一或多种润湿剂(例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯及类似物)；(h)一或多种吸附剂(例如高岭土、膨润土及类似物)；和/或(i)一或多种润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、聚氧乙烯硬脂酸盐、鲸蜡醇、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠等)。在胶囊剂及片剂的例子中，所述剂型亦可包含缓冲剂。
类似形式的固体组合物亦可用作使用赋形剂(诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及类似物)的软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
固体剂型(诸如片剂、糖锭剂、胶囊剂及颗粒剂)可以用包衣及壳制备，诸如肠溶衣及本领域中熟知的其他包衣。其亦可含有遮光剂，且亦可为以延迟方式释放本发明化合物和/或另外的药剂的此类组合物。可使用的包埋组合物的实例为聚合物质及蜡。若适当时，药物亦可为具有上文提及的赋形剂中的一或多者的微囊形式。
用于片剂的活性剂通常占制剂的少于50重量％，例如少于约10重量％，诸如5重量％或2.5重量％。制剂的主要部分包含填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂及任选存在的调味剂。这些赋形剂的组成为本领域中所熟知。填充剂/稀释剂时常包含下列组份中的二或更多者的混合物：微晶纤维素、甘露醇、乳糖(所有形式)、淀粉和磷酸二钙。填充剂/稀释剂混合物通常占制剂的少于98％，且优选为少于95％，例如93.5％。优选的崩解剂包括Ac-di-sol.TM.、Explotab.TM.、淀粉和月桂基硫酸钠。当存在时，崩解剂通常占制剂的少于10％，或少于5％，例如约3％。优选的润滑剂为硬脂酸镁。当存在时，润滑剂通常占制剂的少于5％，或少于3％，例如约1％。
片剂可以标准的制片方法制造，例如直接压缩法；或湿式、干式或熔融粒化法；熔融冻凝法；及挤压法。片剂核心可为单层或多层，且可以本领域中已知适当的外包衣包覆。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂及酏剂。除了本发明化合物或组合之外，液体剂型可含有本领域中常使用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻籽油等)、Miglyole.RTM.(获自CONDEA Vista Co.,Cranford,N.J.)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等。
除了此类惰性稀释剂之外，所述组合物亦可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂及香味剂。
本发明化合物或组合的口服液体形式包括活性化合物完全溶解于其中的溶液剂。溶剂的实例包括适合于口服给药的所有药物上有先例的溶剂，特别为那些本发明化合物在其中显示良好的溶解度的溶剂，例如聚乙二醇、聚丙二醇、可食用油及以甘油基和甘油酯为底质的系统。以甘油基及甘油酯为底质的系统可包括例如下列商标产品(及相应的通用产品)：Captex.TM.355EP(三辛酸/癸酸甘油酯，来自Abitec，Columbus Ohio)、Crodamol.TM.GTC/C(中链甘油三酯，来自Croda，Cowick Hall，UK)或Labrafac.TM.CC(中链甘油三酯，来自Gattefosse)、Captex.TM.500P(三乙酸甘油酯，亦即三乙酸甘油酯(triacetin)，来自Abitec)、Capmul.TM.MCM(中链单-及二甘油酯，来自Abitec)、Migyol.TM.812(辛酸/癸酸三甘油酯，来自Condea,Cranford N.J.)、Migyol.TM.829(辛酸/癸酸/丁二酸甘油三酯，来自Condea)、Migyol.TM.840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，来自Condea)、Labrafil.TM.M1944CS(油酰基聚乙二醇-6甘油酯，来自Gattefosse)、Peceol.TM.(单油酸甘油酯，来自Gattefosse)和Maisine.TM.35-1(单油酸甘油酯，来自Gattefosse)。特别关注的是中链(约C8至C10)甘油三酯油。这些溶剂时常构成组合物的主要部分，亦即大于约50％，通常大于约80％，例如约95％或99％。亦可与溶剂一同包含辅剂及添加剂，其主要作为遮味剂、适口剂和调味剂、抗氧化剂、稳定剂、口感和黏度调节剂及增溶剂。
除了本发明化合物或组合之外，混悬剂可另外包含载剂，诸如助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地包含栓剂，其可藉由将本发明化合物或组合与适合的无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备，该赋形剂或载剂在一般室温下为固体，但在体温下为液体，且因此在直肠或阴道腔室中融化，从而释放活性组份。
用于局部给药本发明化合物或组合的剂型包括软膏剂、乳膏剂、洗剂、散剂及喷雾剂。药物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂相混合。
许多本发明化合物难溶于水中，例如少于约1微克/毫升。因此，在溶解性非水性溶剂(诸如上文讨论的中链甘油三酯油)中的液体组合物为用于这些组合物的优选剂型。
固体非晶型分散体(包括由喷雾干燥法所形成的分散体)亦为用于本发明的难溶性化合物的优选剂型。〝固体非晶型分散体〞意指其中难溶性化合物的至少一部分呈非晶形式且分散于水溶性聚合物中的固体材料。〝非晶型〞意指难溶性化合物不为结晶状。〝结晶〞意指化合物在各维度展现至少100个重复单位的三维的长程有序性(long-range order)。因此，术语非晶型不仅意图包括本质上无序的材料，并且意图包括可具有一定较小的有序度，但有序性小于三维和/或仅呈短距离的材料。非晶型材料可以本领域中已知的技术表征，诸如粉末X射线衍射(PXRD)结晶学、固态NMR或热分析技术，诸如差示扫描热量法(DSC)。
优选地，在固体非晶型分散体中的难溶性化合物的至少大部分(亦即至少约60重量％)为非晶型。化合物可以均匀地分布于整个聚合物中的化合物的固体溶液中，或这些状态的任意组合，或那些呈介于其间的中间态的状态存在于固体非晶型分散体内相对纯的非晶型域或区中。固体非晶型分散体优选为实质上均匀的，使得非晶型化合物尽可能均匀地分散于整个聚合物中。如本文所使用的〝实质上均匀的〞意指存在于固体非晶型分散体内相对纯的非晶型域或区中的化合物的分率相对较小，大约少于药物总量的20重量％，且优选为少于10重量％。
适合用于固体非晶型分散体的水溶性聚合物应为惰性的，其意义在于它们不以不利的方式与难溶性化合物化学反应，应为药学上可接受的，且在生理学相关的pH(例如1至8)的水溶液中应具有至少一定的溶解度。聚合物可为中性或可离子化的，且在1至8的pH范围的至少一部分内应具有至少0.1毫克/毫升的水性溶解度。
适合与本发明一起使用的水溶性聚合物可为纤维素或非纤维素。聚合物在水溶液中可为中性或可离子化的。在这些聚合物中，优选可离子化及纤维素化的聚合物，更优选可离子化的纤维素聚合物。
例示性水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸酞酸酯(CAP)、纤维素乙酸偏苯三甲酸酯(CAT)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO，亦称为泊洛沙姆(poloxamer))及它们的混合物。特别优选的聚合物包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、CMEC、CAP、CAT、PVP、泊洛沙姆及它们的混合物。最佳为HPMCAS。参见欧洲专利申请公开案0 901 786A2，其公开内容援引加入本文。
固体非晶型分散体可根据用于形成使至少大部分(至少60％)的难溶性化合物生成为非晶型状态的固体非晶型分散体的任何方法制备。此类方法包括机械法、加热法及溶剂法。例示性机械法包括研磨及挤压；熔融法包括高温融合、经溶剂修饰的融合及熔融冻凝法；及溶剂法包括非溶剂沉淀、喷涂及喷雾干燥。参见例如下列的美国专利，将其相关公开内容援引加入本文：案号5,456,923和5,939,099，其记载了藉由挤压法形成分散体；案号5,340,591和4,673,564，其记载了藉由研磨法形成分散体；及案号5,707,646和4,894,235，其记载了藉由熔融冻凝法形成分散体。在优选的方法中，固体非晶型分散体以喷雾干燥形成，如欧洲专利申请公开案号0 901 786 A2中所公开。在此方法中，将化合物及聚合物溶解在溶剂(诸如丙酮或甲醇)中，接着以喷雾干燥快速从溶液中移除溶剂以形成固体非晶型分散体。可制备含有至多约99重量％的化合物的固体非晶型分散体，例如视需要为1重量％、5重量％、10重量％、25重量％、50重量％、75重量％、95重量％或98重量％。
固体分散体可以本身剂型使用，或其可在制备其他剂型(诸如胶囊、片剂、溶液或悬浮液)时充当制造用产物(manufacturing-use-product)(MUP)。水性混悬剂的实例为1：1(w/w)的化合物/HPMCAS-HF喷雾干燥分散体的水性混悬剂，含有在2％聚山梨醇酯80中的2.5毫克/毫升的化合物。通常将用于片剂或胶囊剂的固体分散体与通常在此类剂型中发现的其他赋形剂或辅剂混合。例如，用于胶囊剂的例示性填充剂含有2：1(w/w)的化合物/HPMCAS-MF喷雾干燥分散体(60％)、乳糖(快速流动)(15％)、微晶纤维素(例如Avicel.sup.(R0-102))(15.8％)、淀粉钠(7％)、月桂基硫酸钠(2％)及硬脂酸镁(1％)。
HPMCAS聚合物可分别以Aqoa.sup.(R)-LF、Aqoat.sup.(R)-MF及Aqoat.sup.(R)-HF的低级、中级及高级获自Shin-Etsu Chemical Co.,LTD,Tokyo,Japan。通常优选较高的MF及HF级。
以下段落说明用于非人类动物的例示性制剂、剂量等。本发明化合物及本发明化合物与抗肥胖剂的组合的给药可经口服或非口服实现。
本发明化合物或本发明化合物与另一抗肥胖剂的组合以使得接收到有效剂量的量给药。向动物口服给药的日剂量通常为约0.01毫克/千克至约1,000毫克/千克体重，例如约0.01毫克/千克至约300毫克/千克，或约0.01毫克/千克至约100毫克/千克，或约0.01毫克/千克至约50毫克/千克体重，或约0.01毫克/千克至约25毫克/千克，或约0.01毫克/千克至约10毫克/千克，或约0.01毫克/千克至约5毫克/千克。
本发明化合物(或组合)可方便地携载于饮用水中，使得化合物的治疗剂量与日常供水一起摄取。化合物可直接计量至饮用水中，优选地呈液体、水溶性浓缩物(诸如水溶性盐的水溶液)形式。
本发明化合物(或组合)亦可方便地以其本身或以动物饲料补充物(亦称为预混物或浓缩物)形式直接添加至饲料中。更常使用化合物于赋形剂、稀释剂或载剂中的预混物或浓缩物，使药剂包含于饲料中。适合的赋形剂、稀释剂或载剂视需要为液体或固体，诸如水、各种粗粉(诸如苜蓿粉、豆粕、棉籽油粉、亚麻籽油粉、玉米穗轴和玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉)及诸如常用于家禽饲料中的矿物混合物。特别有效的赋形剂、稀释剂或载剂为个别的动物饲料本身；亦即此类饲料的一小部分。载剂有助于化合物均匀分布于掺合预混物的最终饲料中。化合物优选地充分掺合至预混物中，且随后掺合至饲料中。在此方面，化合物可分散或溶解在适合的油性载剂(诸如大豆油、玉米油、棉籽油等)或挥发性有机溶剂中，且接着与载剂掺合。应理解化合物在浓缩物中的比例能够广泛变化，因为化合物在最终饲料中的量可藉由掺合适当比例的预混物与饲料而调整，以获得期望含量的化合物。
高效能浓缩物可由饲料制造商以蛋白质载剂(诸如上文所述的大豆油粉和其他粗粉)掺合以生产浓缩的补充物，其适合于直接喂食给动物。在此类情况中，准许动物食用平常的膳食。或者，此类浓缩的补充物可直接添加至饲料中，以生产含有治疗有效含量的本发明化合物的营养学上平衡的最终饲料。将混合物以标准操作充分地掺合(诸如在双筒掺合器中)以确保均匀性。
若补充物用作饲料的追肥，则其同样有助于确保化合物遍布于调制的饲料顶部的均匀性。
有效增加瘦肉沉积且改进瘦肉对脂肪比的饮用水及饲料通常藉由混合本发明化合物与足够量的动物饲料而制备，在饲料或水中提供约10-3至约500ppm的化合物。
优选的药用猪、牛、绵羊及山羊饲料通常含有每吨饲料约1至约400克本发明化合物(或组合)，用于这些动物的最佳量通常为每吨饲料约50克至约300克。
优选的家禽及家养宠物饲料通常含有每吨饲料约1克至约400克，且优选为约10克至约400克本发明化合物(或组合)。
用于动物的肠胃外给药的本发明化合物(或组合)可以糊剂或颗粒形式制备，且通常在追求增加的瘦肉沉积及改进的瘦肉对脂肪比的动物的头或耳的皮肤下以植入物形式给药。
糊剂制剂可藉由将药物分散于药学上可接受的油(诸如花生油、芝麻油、玉米油或类似者)中而制备。
含有有效量的本发明化合物、药物组合物或组合的颗粒颗粒可藉由将本发明化合物或组合与稀释剂(诸如卡波蜡(carbowax)、巴西棕榈蜡等)混合而制备，且可添加润滑剂(诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙)以改进粒化方法。
当然，应理解可以一种以上的颗粒向动物给药，以实现提供增加瘦肉沉积及改进期望瘦肉对脂肪比的期望剂量水平。而且，亦可在动物治疗期间定期进行植入，以便于动物身体内维持适当的药物水平。
本发明具有许多有利的兽医学特征。对希望增加宠物动物的瘦肉和/或修整其非所需脂肪的宠物主人或兽医，本发明提供可实现此目标的方式。对家禽、肉牛及猪饲养者而言，使用本发明的方法得到瘦肉更多的动物，自肉品产业赢得更高的售价。
实施例
除非另有其他的指定，否则原料通常可获自商业来源，诸如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee,WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,NH)、Acros Organics(Fairlawn,NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall,England)及TygerScientific(Princeton,NJ)。已使用某些常用缩写及首字母缩略词，其可包括：AcOH(乙酸)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)、CDI(1,1’-羰基二咪唑)、DCM(二氯甲烷)、DEA(二乙胺)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMF(N，N’-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)、Et2O(乙醚)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、IPA(异丙醇)、KHMDS(六甲基二硅氮烷钾)、MeOH(甲醇)、MTBE(叔丁基甲醚)、NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠)、NaHMDS(六甲基二硅氮烷钠)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、SEM([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)及T3P(丙烷膦酸酐)。
反应在空气中进行，或当使用氧或湿气敏感性试剂或中间体时，则反应在惰性气氛(氮气或氩气)下进行。在适当时，将反应设备在动态真空下使用热枪干燥且使用无水溶剂(来自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin的Sure-SealTM产品或来自EMDChemicals,Gibbstown，NJ的DriSolvTM产品)。使用商购溶剂及试剂而无需进一步纯化。当指示时，反应藉由使用Biotage引发剂或Personal Chemistry Emrys Optimizer微波炉的微波照射加热。反应进程使用薄层色谱法(TLC)、液相色谱法-质谱法(LCMS)、高效液相色谱法(HPLC)和/或气相色谱法-质谱法(GCMS)分析监控。TLC在具有荧光指示剂(254奈米激发波长)的预涂布硅胶板上进行，且在UV光下和/或以I2、KMnO4、CoCl2、磷钼酸和/或钼酸铈铵染色剂观测。LCMS数据从具有Leap Technologies自动取样器、Gemini C18柱、MeCN/水梯度及TFA、甲酸或氢氧化铵调节剂的Agilent 1100系列仪器上获取。柱洗脱物使用正离子及负离子模式二者从100至1200Da扫描的Waters ZQ质谱仪分析。亦使用其他类似的仪器。HPLC数据在Agilent 1100系列仪器上使用Gemini或XBridge C18柱、MeCN/水梯度及TFA或氢氧化铵调节剂获取。GCMS数据使用具有HP 6890喷射器、HP-1柱(12m×0.2mm×0.33μm)及氦气载气的Hewlett Packard 6890烘箱获取。样品在使用电子电离从50至550Da扫描的HP 5973质量选择检测器上分析。纯化藉由使用Isco CombiFlash Companion、AnaLogixIntelliFlash 280、Biotage SP1或Biotage Isolera One仪器及预装填的Isco RediSep或Biotage Snap二氧化硅短柱的中效液相色谱法(MPLC)进行。手性纯化藉由使用Berger或Thar仪器；ChiralPAK-AD、-AS、-IC、Chiralcel-OD或-OJ柱；及CO2与MeOH、EtOH、iPrOH或MeCN的混合物(单独或使用TFA或iPrNH2修饰)的手性超临界流体色谱法(SFC)进行。使用UV检测触发流份收集。
质谱法数据自LCMS分析被告。质谱法(MS)经由大气压力化学离子化(APCI)、电喷雾离子化(ESI)、电子冲击离子化(EI)或电子散射(ES)离子化源进行。质子核磁波谱法(1HNMR)化学位移自四甲基硅烷以低磁场的百万分点给出，且记录于300、400、500或600MHzVarian波谱仪上。化学位移以参考氘代溶剂残余峰的百万分点(ppm，δ)表示。峰形状说明如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br s，宽单峰；app，表观。分析性SFC数据在如上文所述的Berger分析仪器上获取。旋光数据在PerkinElmer型343旋光仪上使用1dm旋光管获取。硅胶色谱法主要使用中压Biotage或ISCO系统进行，该系统使用由多个供货商(包括Biotage及ISCO)预封装的柱。微分析由QuantitativeTechnologies Inc.进行且在计算值的0.4％之内。
除非另有其他标注，否则化学反应在室温下(约23摄氏度)进行。
下文所述的化合物及中间体由ChemBioDraw Ultra，12.0版(CambridgeSoftCorp.,Cambridge,Massachusetts)提供的命名公约命名。由ChemBioDraw Ultra，12.0版提供的命名公约为本领域技术人员所熟知，且相信由ChemBioDraw Ultra，12.0版提供的命名公约通常符合基于有机化学命名法(Nomenclature of Organic Chemistry)及CAS索引规则的IUPAC(国际纯化学和应用化学联合会(International Union for Pure and AppliedChemistry))建议。除非另有其他标注，否则所有的反应物商购获得而无需进一步纯化或使用文献中已知的方法制备。
术语〝浓缩〞、〝蒸发〞及〝真空浓缩〞指在低于60℃浴温的旋转蒸发器上在减压下移除溶剂。缩写〝min〞及〝h〞分别代表〝分钟〞及〝小时〞。术语〝TLC〞指薄层色谱法，〝室温或环境温度〞意指18至25℃的温度，〝GCMS〞指气相色谱法-质谱法，〝LCMS〞指液相色谱法-质谱法，〝UPLC〞指超高效液相色谱法，且〝HPLC〞指高压液相色谱法，〝SFC〞指超临界流体色谱法。
氢化可在指定的温度下，在加压氢气下的Parr振荡器中或在Thales-nano H-Cube流动氢化装置(在全氢和1-2mL/min流速下)中进行。
HPLC、UPLC、LCMS、GCMS及SFC保留时间使用操作中标注的方法测量。
中间体及实施例的制备
通用操作A：将二异丙基乙胺(3.0当量)添加至中间体1或中间体2(1当量)在二甲基甲酰胺或四氢呋喃(0.15M)中的溶液中。将HATU(1.0当量)及适当的胺(2.0当量)按序添加至小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应浓缩并通过制备性HPLC纯化以提供特定的产物，除非另有其他标注。
通用操作B：将草酰氯(2.0当量，在二氯甲烷中的2M溶液)添加至中间体1或中间体2(1.0当量)在二氯甲烷(0.1M)中的悬浮液中。将二甲基甲酰胺(10微升)添加至悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。悬浮液随着时间转变成溶液。将二氯甲烷(0.5毫升)中的适当的胺(1.0当量)及二异丙基乙胺(2.3当量)添加至反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。将反应用二氯甲烷(2毫升)稀释，并按序用1N氢氧化钠(100微升)及食盐水(100微升)清洗。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。将所得残余物通过制备性HPLC纯化以提供指定的产物，除非另有其他标注。
中间体1：2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸
Figure GDA0003023733530000421
步骤1：3-乙氧基吡啶
在15℃下，将碳酸铯(12摩尔，1.5当量)及碘乙烷(9.7摩尔，1.2当量)添加至3-羟基吡啶(8.10摩尔，1.0当量)在丙酮(12升)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤并将有机层浓缩以给出粗制产物。添加乙酸乙酯(20升)并用水(3x5升)清洗。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出作为油的3-乙氧基吡啶(620克，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(t,3H),4.07(q,2H),7.15-7.23(m,2H),8.20(dd,1H),8.30(d,1H)。
步骤2：3-乙氧基吡啶-1-氧化物
在10℃下，将间氯过氧苯甲酸(6.5摩尔，1.3当量)添加至3-乙氧基吡啶(5.0摩尔，1.0当量)在二氯甲烷(12升)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。添加硫代硫酸钠(4千克，在5升水中)。将反应混合物在15℃下搅拌2小时。添加另一份硫代硫酸钠(1.5千克，在5升水中)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(16x10升)萃取。将合并的有机层浓缩以给出粗制产物。将粗制产物经硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇；100:1-10:1)，以给出作为棕色油的标题化合物(680克，97％)。将其在室温下用石油醚(4升)研磨24小时而进一步纯化，以给出作为黄色固体的3-乙氧基吡啶-1-氧化物(580克，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(t,3H),4.02(q,2H),6.84(dd,1H),7.12(dd,1H),7.85(d,1H),7.91-7.95(m,1H)。
步骤3：2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基吡啶
此反应以五个并行的批次进行。
室温下，将二异丙基乙胺(2.69摩尔，3.7当量)及溴代三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(0.93摩尔，1.3当量)添加至3-乙氧基吡啶-1-氧化物(0.72摩尔，1.0当量)及3-溴-5-羟基吡啶(0.72摩尔，1.0当量)在四氢呋喃(2500毫升)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天，接着将各个批次合并成单一批次。将所得悬浮液浓缩至干燥，并溶解在二氯甲烷(25升)中。将有机层用1N氢氧化钠(15升)、水(3x20升)及食盐水(20升)清洗。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出油。将粗制油经硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯；10:1-1:1)，以给出作为棕色固体的粗制产物。将固体用甲基叔丁基醚：石油醚(1:10；11升)研磨，以提供作为灰黄色固体的2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基吡啶(730克，69％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(t,3H),4.16(q,2H),7.04(dd,1H),7.25(dd,1H),7.68-7.73(m,2H),8.44(d,1H),8.49(d,1H)。MS(ES+)297.1(M+H)。
步骤4：2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
将2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基吡啶(300毫摩尔，1.0当量)在四氢呋喃(1.3升)中的溶液用氮气脱气30分钟。在室温下以维持内温低于30℃的速率添加TurboGrignard试剂(390毫摩尔，1.3当量，1.3M于四氢呋喃中)。使反应混合物冷却至室温并搅拌3小时。将反应冷却至10℃，并以维持温度低于15℃的速率添加氯化锌(390毫摩尔，1.3当量，1.9M于2-甲基四氢呋喃中)。将所得悬浮液温热至室温，直到所有的沉淀物溶解为止，接着冷却回到10℃。添加固体形式的2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(360毫摩尔，1.2当量)及二氯[双(2-(二苯基膦基)苯基)醚]钯(II)(6.00毫摩尔，0.02当量)。将所得悬浮液用氮气脱气30分钟，接着加热至50℃，持续16小时。将反应在含水条件下后处理，接着按序用乙二胺四乙酸二钠盐、硫代二氧化硅(thiosilica)及木炭处理以移除杂质。将粗制化合物从甲醇(450毫升)中重结晶以得到作为淡黄色固体的2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(77克，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(t，3H)，1.50(t，3H),4.19(q,2H)，4.46(q，2H),7.00-7.04(m,1H)，7.25(s，1H)，7.71(d,1H)，8.59(s，1H),8.66(d，1H),9.32(s,2H),9.55(s,1H)。
步骤5：2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸
将氢氧化钠(307毫摩尔，1.5当量，4M水溶液)及甲醇(50毫升)添加至2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(205毫摩尔，1.0当量)在四氢呋喃(300毫升)中的悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(400毫升)稀释，并以2:1的乙醚：庚烷(2x300毫升)萃取。将水层用4M盐酸酸化至pH 4。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。将固体过滤，用水清洗并干燥，以得到作为淡黄色固体的2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(69克，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(t,3H),4.18(q,2H),7.19(dd,1H),7.58(dd,1H),7.70(dd,1H),8.35-8.40(m,1H),8.66(d,1H),9.33(s,2H),9.41(d,1H),13.9(br.s,1H)。
中间体2：3-{5-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1,2,4-三嗪-6-羧酸
Figure GDA0003023733530000451
步骤1.6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺
将水(120毫升)添加至3-氨基-1,2,4-三嗪(104毫摩尔，1.0当量)在乙腈(120毫升)中的混合物中并在室温下搅拌，直到形成棕色溶液为止。将混合物冷却至0℃，用N-溴琥珀酰亚胺(109毫摩尔，1.05当量)以分批方式处理并在0℃下搅拌20分钟。在温热至室温之后，将混合物用乙酸乙酯(350毫升)稀释并冷却至0℃。将碳酸钠(12克)添加至混合物中并搅拌10分钟。将两层分离并将水相用乙酸乙酯(200毫升)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出作为黄色固体的6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(10.5克，58％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.32(s,1H)。
步骤2.3-氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯
在两个单独的批次中，将乙酸钯(0.87毫摩尔，0.05当量)添加至6-溴-1,2，4-三嗪-3-胺(17毫摩尔，1.0当量)、三乙胺(35毫摩尔，2.0当量)及4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos，1.40毫摩尔，0.08当量)在乙醇(60毫升)中的溶液中。将混合物用一氧化碳脱气，并在85℃及一氧化碳气氛(16Psi)下搅拌16小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(60毫升)稀释，通过硅藻土垫过滤并浓缩。将来自两个批次的粗制产物合并且使用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3:7)，以给出作为黄色固体的3-氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(2.5克，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(t,3H),4.50(q,2H),8.79(s,1H)。
步骤3.3-氯-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯
将亚硝酸叔丁酯(4.5毫摩尔，1.5当量)以逐滴方式添加至3-氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(3.0毫摩尔，1.0当量)及氯化铜(II)(3.6毫摩尔，1.2当量)在乙腈(15毫升)中的溶液中。将所得混合物在60℃下加热1小时，将反应混合物冷却至室温并用冷盐酸(10毫升，1N)处理。将混合物用乙酸乙酯(3x 30毫升)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗制产物使用用乙酸乙酯/石油醚(5:95至1:1)洗脱的柱色谱法纯化，以给出作为黄色固体的3-氯-1，2，4-三嗪-6-羧酸乙酯(300毫克，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t,3H),4.58(q,2H),9.11(s,1H)。
步骤4.3-乙氧基-2-{[5-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基]氧基}吡啶
在氮气氛下，将四(三苯膦)钯(0)(0.68毫摩尔，0.10当量)添加至气氛在2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-3-乙氧基吡啶(6.8毫摩尔，1.0当量)及六丁基二锡烷(7.5毫摩尔，1.1当量)在二噁烷(40毫升)中的溶液中。将反应加热至110℃，并在此温度下搅拌16小时。将混合物用氟化钾水溶液终止反应并搅拌1小时。将所得悬浮液通过硅藻土垫过滤并将滤液用乙酸乙酯(3x 60毫升)萃取。将合并的有机相用食盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物使用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0:100至1:4)，以给出作为黄色油的3-乙氧基-2-{[5-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(1.6克，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t,9H),1.06-1.11(m,6H),1.32(s,6H),1.47-1.58(m,9H),4.17(q,2H),6.99(dd,1H),7.22(dd,1H)，7.57(dd,1H),7.70(dd,1H),8.37-8.40(m,2H)。
步骤5.3-{5-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1,2，4-三嗪-6-羧酸乙酯
将四(三苯膦)钯(0)(0.05毫摩尔，0.05当量)添加至3-乙氧基-2-{[5-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基]氧基}吡啶(0.99毫摩尔，1.0当量)与3-氯-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(0.99毫摩尔，1.0当量)在二噁烷(8毫升)中的混合物中。将小瓶通过温和起泡的氮气脱气2分钟以移除氧。接着将小瓶在微波照射下在115℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用氟化钾水溶液处理并搅拌1小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将滤液用乙酸乙酯(3x 30毫升)萃取。将合并的有机层用食盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制材料使用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4至1:1)，以给出作为黄色油的3-{5-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(150毫克，41％)。MS(ES+)368.0(M+H)。
步骤6.3-{5-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1,2，4-三嗪-6-羧酸
室温下，将氢氧化钠(1.0毫摩尔，20当量，2M)添加至3-{5-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1,2，4-三嗪-6-羧酸乙酯(0.053毫摩尔，1.0当量)在甲醇(1毫升)中的溶液中。将溶液搅拌1小时。将混合物浓缩以移除甲醇，用水稀释并用二氯甲烷(2x 15毫升)萃取。将水层用2N盐酸酸化至pH＝5并用乙酸乙酯(3x10毫升)再萃取。将合并的有机层用食盐水(20毫升)清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥以给出作为浅黄色固体的产物(15毫克，83％)。MS(ES+)339.9(M+H)。
中间体3：2-{5-[(3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基]吡啶-3-基}嘧啶-5-羧酸
Figure GDA0003023733530000471
步骤1.2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-3-乙氧基吡嗪
将5-溴吡啶-3-醇(32毫摩尔，1.0当量)及碳酸铯(39毫摩尔，1.3当量)添加至吡咯烷酮2-氯-3-乙氧基吡嗪(32毫摩尔，1.0当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(250毫升)中的溶液中。将反应混合物在150℃下搅拌1小时。将冷却的反应混合物倒入水(300毫升)中并用乙酸乙酯(3x 250毫升)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过用石油醚/乙酸乙酯(0％至100％)洗脱的柱色谱法纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(5.0克，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(t,3H),4.54(q,2H)，7.59(d,1H)，7.77(t,1H),7.83(d,1H),8.49(d，1H)，8.56(d，1H)。
步骤2.2-{5-[(3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基]吡啶-3-基}嘧啶-5-羧酸乙酯
将[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(124毫克，0.05当量)添加至2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基吡嗪(3.4毫摩尔，1.0当量)、双(频哪醇基)二硼烷(4.1毫摩尔，1.2当量)及乙酸钾(13毫摩尔，4.0当量)在二噁烷(5毫升)中的悬浮液中。将反应混合物用氮气吹扫且在100℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温并用水(50毫升)终止反应。将混合物用乙酸乙酯(25毫升)萃取且用食盐水(3x 50毫升)清洗。将有机层浓缩以提供成为黑色油的2-乙氧基-3-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)吡嗪(1.4克，110％)，其直接用于下一步骤中。
将2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(930毫克，1.2当量)、碳酸钾(1.1克，2.0当量)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(150毫克，0.05当量)添加至二噁烷(5毫升)中的2-乙氧基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)吡嗪(1.4克，4.1毫摩尔)的溶液中。将黑色悬浮液用氮气冲洗并在80℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并用水(50毫升)终止反应。将混合物用乙酸乙酯(25毫升)萃取，用食盐水(3x50毫升)清洗并干燥成黑色残余物。将粗制物经快速色谱法纯化(在石油醚中的乙酸乙酯)，以提供作为黄色固体的2-{5-[(3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基]吡啶-3-基}嘧啶-5-羧酸乙酯(700毫克，46％)。MS(ES+)367.9(M+H)。
步骤4.2-{5-[(3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基]吡啶-3-基}嘧啶-5-羧酸
将氢氧化钠(6.8毫摩尔，5.0当量，2M)添加至在乙醇(5毫升)中的2-{5-[(3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基]吡啶-3-基}嘧啶-5-羧酸乙酯(1.4毫摩尔，1.0当量)中。将反应在30℃下搅拌16小时。将甲基叔丁基醚(30毫升)添加至反应混合物中，将所得固体过滤并干燥，以提供作为钠盐的2-{5-[(3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基]吡啶-3-基}嘧啶-5-羧酸(500毫克，101％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(t,3H),4.48(q,2H),7.67(s,1H),7.93(s,1H),8.54(s,1H),8.74(s，1H)，9.33(s，2H)，9.45(s，1H)。
中间体4：2-(5-((3-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸
Figure GDA0003023733530000491
步骤1：3-(2-氟乙氧基)吡啶
将碳酸钾(1.5克，2.0当量)添加至3-羟基吡啶(500毫克，1当量)及1-氟-2-碘乙烷(920毫克，1.0当量)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中。将悬浮液在30℃下搅拌16小时。将反应用二氯甲烷中的10％甲醇(90毫升)稀释并用水(20毫升)清洗。将有机层用食盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制材料经快速柱色谱法纯化(梯度：在二氯甲烷中的0-4.5％甲醇)，以提供作为棕色油的3-(2-氟乙氧基)吡啶(500毫克，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19-4.33(m,2H),4.67-4.74(m,1H),4.79-4.86(m,1H)，7.22(dd，2H),8.24(t,1H)，8.34(t,1H)。
步骤2：3-(2-氟乙氧基)吡啶1-氧化物
将间氯过氧苯甲酸(2.49克，1.2当量)添加至3-(2-氟乙氧基)吡啶(1.7克，1.0当量)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中。将反应在室温下搅拌16小时。将反应经快速柱色谱法直接纯化(梯度：在二氯甲烷中的0-5％甲醇)，以得到作为白色固体的3-(2-氟乙氧基)吡啶1-氧化物(1.2克，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16-4.22(m,1H)，4.23-4.29(m,1H),4.66-4.73(m,1H),4.77-4.84(m,1H),6.90(dd,1H),7.17(dd,1H),7.87-7.94(m,1H),7.99(t,1H)。
步骤3：2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-(2-氟乙氧基)吡啶
13℃下，将二异丙基乙胺(5.2毫升，3.8当量)添加至3-(2-氟乙氧基)吡啶1-氧化物(1.2克，1.0当量)、3-溴-5-羟基吡啶(1.3克，1.0当量)及溴代三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(4.6克，1.3当量)在四氢呋喃(25毫升)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用水(20毫升)终止反应并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。将合并的有机物用饱和氯化铵(3x20毫升)及食盐水(100毫升)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制材料经快速柱色谱法纯化(梯度：在石油醚中的0-70％乙酸乙酯)，以提供作为黄色油的2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-(2-氟乙氧基)吡啶(1.9克，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28-4.33(m,1H),4.34-4.41(m,2H),4.70-4.78(m,1H),4.82-4.82(m,1H),7.05(dd,1H),7.31(dt,1H),7.69-7.73(m,1H),7.74-7.80(m,2H),8.44(dd,1H),8.48-8.52(m,2H)。
步骤4：2-(5-((3-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸
室温下，将双(频哪醇基)二硼烷(580毫克，1.2当量)、乙酸钾(560毫克，3.0当量)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(70毫克，0.05当量)添加至2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-(2-氟乙氧基)吡啶(600毫克，1.0当量)在二噁烷(10毫升)中的溶液中。将反应在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(60毫升)稀释，用水(20毫升)及食盐水清洗，接着浓缩成残余物。将残余物用二噁烷(15毫升)及水(5毫升)稀释。将2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(310毫克，1.0当量)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(61毫克，0.05当量)及碳酸钾(460毫克，2.0当量)添加至反应混合物中，并将所得悬浮液在80℃下搅拌16小时。将悬浮液过滤，并在乙酸乙酯(30毫升)与水(50毫升)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x30毫升)萃取。将合并的有机层用食盐水(50毫升)清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗制材料，将其以制备性TLC纯化(在二氯甲烷中的5％甲醇)，以提供2-(5-((3-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(80毫克，13％)。MS(ES+)357.0(M+H)。
实施例1：(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003023733530000501
将草酰氯(13.8毫升，160毫摩尔，1.2当量)及二甲基甲酰胺(0.510毫升，6.65毫摩尔，0.05当量)添加至2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(45.0克，133毫摩尔，1.0当量)在二氯甲烷(500毫升)中的悬浮液中。将悬浮液搅拌2小时，此时成为溶液。将反应混合物浓缩以得到作为红色固体的粗制酰氯。0℃下，将(S)-四氢呋喃-3-胺(12.2克，140毫摩尔，1.05当量)及二异丙基乙胺(51.0毫升，293毫摩尔，2.2当量)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液逐滴添加至粗制酰氯在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中。使反应温热至室温并搅拌16小时。添加水(1.0升)及乙酸乙酯(600毫升)，并将有机层分离，用饱和碳酸氢钠清洗，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液用活性炭(20克)处理，并在65℃下搅拌20分钟。将悬浮液温热过滤，并将滤液浓缩成淡黄色固体，将其从乙酸乙酯中的甲醇(4:1，1升)中重结晶以得到作为无色固体的(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(43.5克，81％)。将标题化合物与以相同方式制备的先前批次(108.7克，266.8毫摩尔)合，并且在80℃下用乙酸乙酯(1.0升)经4小时浆化。使悬浮液冷却至室温，并搅拌4天。将固体过滤，用乙酸乙酯(3x200毫升)清洗，并在高真空下在50℃下干燥24小时，以得到作为无色固体的(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(100.5克，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(t，3H),1.89-1.98(m,1H),2.15-2.26(m,1H),3.65(dd,1H),3.70-3.78(m，1H)，3.85-3.92(m,2H),4.18(q,2H),4.46-4.55(m,1H),7.18(dd,1H),7.58(dd,1H),7.69(dd,1H),8.37(dd,1H),8.64(d,1H),8.95(d,1H),9.28(s,2H),9.39(d,1H)。MS(ES+)408.4(M+H)。熔点177.5℃。C21H21N5O4的元素分析：计算值C，61.91；H，5.20；N，17.19；实测值C，61.86；H，5.18；N，17.30。
将来自此操作的固体形式经粉末X射线衍射(PXRD)分析表征并指定为晶型1。
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例1)的另一种制备
将乙腈(35毫升)、2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(5.0克，15毫摩尔)及(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(2.2克，18毫摩尔，1.2当量)装入100毫升反应器中。装入二异丙基乙胺(18毫升，103毫摩尔，7.0当量)，同时维持20℃至30℃的温度。以维持温度低于45℃的速率装入丙烷膦酸酐(T3P)在乙腈中的溶液(21毫升，30毫摩尔，2.0当量)。将反应器加热至40±5℃，持续1小时，接着取样以使反应完成。将反应冷却至20℃至25℃，并添加四氢呋喃(25毫升)。装入碳酸氢钠溶液(0.5M，40毫升)并将混合物搅拌1小时。检查pH并测得8.5。添加乙酸乙酯(40毫升)并将混合物搅拌15分钟。使混合物沉降并使相分离。将水层转移至分液漏斗中并用乙酸乙酯(100毫升)反萃取。将有机相合并，并用水(40毫升)清洗。将有机相分批转移至100毫升反应器中，并在真空下浓缩至低体积。添加甲基乙基酮(100毫升)并将混合物浓缩至约60毫升最终体积。移除真空，将浆液加热至回流，并保持直到固体从反应器壁冲洗下来为止。将浆液经2小时冷却至15℃并粒化过夜。经过滤分离固体，用甲基乙基酮(各10毫升)清洗反应器及滤饼两次。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥，得到4.86克(81％)期望产物。将来自此操作的固体形式经PXRD分析表征并指定为晶型2。
晶型2转化成晶型1
将(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例1)的晶型2(10.0克，24.6毫摩尔，1.00当量)、甲基乙基酮(8.8毫升/克，88.0毫升)及水(1.2毫升/克，12.0毫升)装入100毫升反应器中。将反应器经30分钟加热至50℃。在约44℃出现完全的溶液。将反应器经30分钟冷却至40℃，接着装入(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的晶型1的晶种(实施例1)(0.050克，0.123毫摩尔，0.0050当量)。在接种之后，将混浊浆液搅拌1小时，然后经2小时冷却至5℃，接着在5℃下搅拌12小时。在过程控制中收集样品并经PXRD分析表征，以确认固体为晶型1。将浆液过滤，并将反应器及滤饼用0℃甲基乙基酮(2.5毫升/克，25毫升)清洗。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥，得到8.15克(81.5％)期望产物。期望产物的PXRD图案与晶型1一致。
粉末X射线衍射：
粉末X射线衍射分析使用配备有Cu辐射源(
Figure GDA0003023733530000521
的Kα平均波长)、配备有利用gobel镜的双原色(twin primary)的Bruker AXS D8 ADVANCE衍射仪进行。衍射辐射用PSD-Lynx Eye检测器检测。原色及次色(secondary)二者配备有2.5soller狭缝。将X-射线管电压及安培数分别设定在40kV及40mA。在θ-θ测角仪中使用每步6秒的扫描速度以1000步从3.0至40.0度2θ的锁定式配对扫描(locked couple scan)收集数据。通过放置在硅低背景样品架(C79298A3244B261)上来准备样品。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据。用EVAdiffract plus软件进行分析。
不处理在搜寻峰之前的PXRD数据档案。使用EVA软件中的峰搜寻算法，选择临界值为5及宽度值为0.2的峰。经目视检查自动化分配输出以确保正确性，且若必要时以手动调整。通常选择具有≥3％的相对强度的峰。将未解析的或与噪声一致的峰弃置。与来自USP中所述的PXRD的峰位置相关联的典型误差在+/-0.2°的范围内(USP-941)。
表1：表征实施例1的结晶材料的关键PXRD峰
实施例1的晶型1 实施例1的晶型2
角度2θ(°) 角度2θ(°)
5.3、7.7、15.4 6.5、9.3、13.6
图1为显示实施例1的晶型1的特征性X射线粉末衍射图(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
图2为显示实施例1的晶型2的特征性X射线粉末衍射图(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))。
实施例2：(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003023733530000531
使用通用方法A，用中间体1(0.31毫摩尔，1.0当量)及(R)-(+)-四氢-3-呋喃胺甲苯磺酸盐(124毫克，1.5当量)制备标题化合物。将粗制产物经使用在庚烷中的乙酸乙酯的快速柱色谱法纯化，得到(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(91毫克，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(t,3H),1.89-1.98(m,1H),2.15-2.28(m,1H),3.5(dd,1H),3.70-3.78(m,1H),3.85-3.92(m,2H),4.19(q,2H),4.46-4.55(m,1H),7.19(dd,1H),7.58(dd,1H),7.69(dd,1H),8.37(dd,1H),8.64(d,1H),8.96(d,1H),9.28(s,2H),9.39(d,1H)。MS(ES+)408.3(M+H)。
实施例3.1至3.7：表2中的实施例通过通用操作A使用适当的原料制备并以下述方法分析。R3变量、所用的中间体(其有不同的R1、D1和/或D2)以及分析方法标注于表2中。
Figure GDA0003023733530000541
分析方法：
方法A：Xbridge C18，2.1×50毫米，5微米，40℃，流动相A：在水中的0.0375％TFA，流动相B：在乙腈中的0.01875％TFA，梯度：0.00分钟1％B，0.60分钟5％B，4.00分钟100％B，0.8毫升/分钟，API-ES+。
方法B：Xbridge C18，2.1×50毫米，5微米，40℃，流动相A：在水中的0.05％NH4OH，流动相B 100％乙腈，梯度：0.00分钟5％B，3.40分钟100％B，0.8毫升/分钟，API-ES+。
方法C：Waters Atlantis dC18 4.6x50，5微米，流动相A：在水中的0.05％TFA(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.05％TFA(v/v)，梯度：于4分钟内95.0％H2O/5.0％乙腈直线至5％H2O/95％乙腈，保持在5％H2O/95％乙腈中至5.0分钟。流速：2毫升/分钟。
方法D：Waters XBridge C18 4.6x50，5微米，流动相A：在水中的0.03％NH4OH(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.03％NH4OH(v/v)，梯度：于4分钟内95.0％H2O/5.0％乙腈直线至5％H2O/95％乙腈，保持在5％H2O/95％乙腈中至5.0分钟。流速：2毫升/分钟。
方法E：Xtimate C18 5x30毫米，3微米，流动相A：在水中的0.1％TFA，流动相B：乙腈，梯度：0.00分钟1％B，1分钟5％B，5分钟100％B，8分钟1％B。流速：1.2毫升/分钟。
方法F：LCMS E(4-302)XBridge C18 2.1*50毫米，5微米，流动相：于0.6分钟内在水中的1.0％乙腈(0.1％甲酸)至水中的5％乙腈(0.1％甲酸)；接着于3.4分钟内在水中的5.0％乙腈(0.1％甲酸)至100％乙腈(0.1％甲酸)；接着返回至水中的1.0％乙腈(0.1％甲酸)直到4.3分钟，并保持0.7分钟。流速：0.8毫升/分钟。
方法G：Xbridge C18,2.0×50毫米，5微米，40℃，流动相A：在水中的10mM NH4HCO3，流动相B：100％乙腈，梯度：于0.6分钟内1.0％B至5％B，于3.4分钟内至100％B；接着于0.3分钟内返回至1.0％B。流速：0.8毫升/分钟。
表2
Figure GDA0003023733530000551
Figure GDA0003023733530000561
实施例4：N-(2-氰基丙-2-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003023733530000562
依照通用方法B，用中间体1(1.0克，1.0当量)及2-氨基-2-甲基丙腈(436毫克，1.1当量)制备标题化合物。将粗制产物经快速柱色谱法纯化(在庚烷中的50-100％乙酸乙酯)并用木炭处理。将所得残余物从乙酸乙酯(8毫升)中重结晶，得到作为无色固体的N-(2-氰基丙-2-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(1.1克，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(t，3H),1.74(s，6H)，4.18(q，2H)，7.18(dd，1H),7.57(dd,1H),7.69(dd,1H),8.38(dd,1H),8.66(d,1H),9.18(br.s,1H),9.30(s,2H),9.40(d,1H)。MS(ES+)405.3(M+H)。
实施例5：2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003023733530000563
依照通用方法A，用中间体1(260毫克，1.0当量)及2-氨基-2-甲基丙-1-醇(103毫克，1.5当量)制备标题化合物。将粗制产物经快速柱色谱法纯化(在庚烷中的50-100％乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯：甲醇中重结晶，得到作为无色固体的2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(236毫克，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(s,6H),1.38(t,3H),3.55(d,2H),4.18(q,2H),4.83(t,1H)，7.18(dd,Hz,1H),7.58(d,1H),7.70(d,1H)，8.04(br.s，1H),8.34-8.37(m,1H),8.64(d,1H),9.22(s，2H)，9.39(d,1H)。MS(ES+)410.3(M+H)。
表3包括实施例5的肝清除率性质(在HLM中的Clint,app)，其与WO2015140658中的实施例19.21相比时表现出显著的改善。此显著降低的清除率远远大于从实施例5及WO2015140658的实施例19.21的结构及DGAT2 IC50值的差异所给出的预期值。
表3.DGAT2效能及在HLM中的代谢清除率
Figure GDA0003023733530000571
实施例6a和6b：(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003023733530000572
使用通用方法A，用中间体1(840毫克，1当量)及(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲醇(320毫克，1.1当量)制备标题化合物。将粗制产物通过二氧化硅短柱，得到作为黄色固体的外消旋体，将其经手性SFC纯化分离：Chiral Tech AD-H250毫米x 4.6毫米，5微米；等度洗脱70％A：二氧化碳；以30％B：在异丙醇中的0.2％异丙胺(v/v)的流动相。流速：60毫升/分钟；背压＝120巴。从柱洗脱的第一峰为实施例6a，第二峰为实施例6b。
对映体1：SFC保留时间＝9.31分钟。(330毫克)。将此化合物经柱色谱法进一步纯化(在二氯甲烷中的甲醇)，接着从乙酸乙酯中的甲醇中重结晶，以提供作为无色固体的对映体6a(218毫克，20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.40(t,3H),2.23(dt,1H),2.29-2.37(m,1H),3.82-3.91(m,2H),3.92-3.95(m,2H),3.96-4.04(m,2H),4.17(q,2H),7.19(dd,1H),7.52(dd，1H),7.71(dd,1H),8.49(dd,1H),8.52(d,1H),9.22(s,2H),9.41(d,1H)。MS(ES+)438.3(M+H)。
对映体2：SFC保留时间＝9.59分钟(300毫克)。将此化合物经柱色谱法进一步纯化(在二氯甲烷中的甲醇)，接着从乙酸乙酯中的甲醇中重结晶，以提供作为无色固体的对映体6b(205毫克，19％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.40(t,3H)，2.23(dt,1H),2.29-2.37(m，1H),3.82-3.91(m,2H),3.92-3.95(m,2H),3.96-4.04(m,2H)，4.17(q,2H),7.19(dd,1H),7.52(dd,1H),7.71(dd,1H),8.49(dd,1H),8.52(d,1H),9.22(s,2H),9.41(d,1H)。MS(ES+)438.3(M+H)。
实施例7：3-{5-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-基}-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
Figure GDA0003023733530000581
根据通用方法A，使用中间体2(15毫克，0.04毫摩尔)及2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4.73毫克，0.053毫摩尔)制备标题化合物。将粗制产物经反相制备性HPLC纯化，以给出作为浅黄色固体的标题化合物(2.8毫克，16％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.40(t,3H),1.47(s,6H),3.70(s,2H),4.16(q,2H),7.20(dd,1H),7.53(dd,1H),7.71(dd,1H),8.56-8.58(m,1H),8.61(d,1H)，9.32(s，1H)，9.48(d,1H)。MS(ES+)411.0(M+H)。
实施例8：(S)-2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003023733530000591
步骤1：3-乙氧基-5-氟吡啶-1-氧化物
将碳酸铯(21.6克，3.0当量)添加至5-氟-3-吡啶醇(25克，1.0当量)及碘乙烷(3.8克，1.1当量)的溶液中。将反应在室温下搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩以提供作为黄色油的3-乙氧基-5-氟吡啶(3.1克，100％)，其无需进一步纯化而使用。将间氯过氧苯甲酸(5.7克，1.5当量)添加至3-乙氧基-5-氟吡啶(3.1克，1.0当量)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。将反应在室温下搅拌16小时。将反应经快速柱色谱法直接纯化(梯度：在二氯甲烷中的0-5％甲醇)，得到作为白色固体的3-乙氧基-5-氟吡啶-1-氧化物(3.30克，95％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.40(t，3H)，4.14(q，2H)，7.20(dt，1H)，7.96-7.98(m，1H),8.04-8.08(m,1H)。
步骤2：2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基-5-氟吡啶
0℃下，将二异丙基乙胺(3.08克，3.8当量)添加至3-乙氧基-5-氟吡啶-1-氧化物(1.0克，1.0当量)及溴代三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(3.86克，1.3当量)在四氢呋喃(60毫升)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用水(150毫升)终止反应并用乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。将合并的有机物用食盐水(100毫升)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制材料经快速柱色谱法纯化(梯度：在石油醚中的4-24％乙酸乙酯)，以提供作为白色固体的2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基-5-氟吡啶(200毫克，10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(t，3H)，4.12(q，2H),7.04(dd,1H),7.56-7.59(m,1H),7.66-7.67(m,1H),8.41-8.42(m,1H),8.48-8.50(m,1H)。
步骤3：2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
室温下，将双(频哪醇基)二硼烷(243毫克，1.2当量)、乙酸钾(235毫克，3.0当量)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(29毫克，0.05当量)添加至2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基-5-氟吡啶(250毫克，1.0当量)在二噁烷(5毫升)中的溶液。将反应在100℃下搅拌2小时，接着冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(60毫升)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩成残余物，接着用二噁烷(5毫升)及水(1毫升)稀释。将2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(164毫克，1.1当量)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(18毫克，0.03当量)及碳酸钾(166毫克，1.5当量)添加至反应混合物中，并将所得悬浮液在80℃下搅拌2小时，接着使其放置在室温下4天。将反应在乙酸乙酯(30毫升)与水(50毫升)之间分配并用乙酸乙酯(2x30毫升)萃取。将有机层分离，用食盐水(50毫升)清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供粗制材料，将其以制备性TLC纯化(5:1的石油醚：乙酸乙酯)，以提供2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(50毫克，16％)。MS(ES+)385.0(M+H)。
步骤4：2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸
将氢氧化钠(0.20毫升，3.0当量，2M)添加至乙醇(10毫升)中的2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(50毫克，1.0当量)中。将反应在25℃下搅拌16小时。将反应用水(50毫升)稀释并用乙酸乙酯(3x30毫升)萃取。将水层用盐酸(2N)酸化至pH 3。将溶液用乙酸乙酯(15毫升)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到作为黄色固体的2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(25毫克，54％)。MS(ES+)357.0(M+H)。
步骤5：(S)-2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
根据通用方法A，使用2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(25毫克，1.0当量)及(S)-四氢呋喃-3-胺(18.3毫克，3.0当量)制备标题化合物。将粗制产物通过制备性HPLC纯化，以提供作为白色固体的(S)-2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(20毫克，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(t,3H),1.87-2.00(m,1H),2.14-2.28(m,1H),3.65(dd,1H),3.70-3.79(m,1H),3.83-3.94(m,2H),4.21(q,2H),4.46-4.56(m,1H),7.65-7.74(m,2H),8.37(dd,1H),8.65(d,1H),8.98(d,1H),9.29(s,2H),9.40(d,1H)。MS(ES+)425.9(M+H)。
药理数据
下列方案当然可由本领域技术人员改变。
人DGAT2(hDGAT2)构建体的产生
用N端FLAG标签(具有氨基酸序列AspTyrLysAspAspAspAspLys的八肽)产生hDGAT2构建体。对于经FLAG标签化的hDGAT2构建体，在Genscript委托合成hDGAT2的cDNA，并藉由使用BamHI/XhoI限制性酶定殖到pFastBac1载体(Invitrogen)中以产生经N端FLAG标签化的pFastBac1-FLAG-hDGAT2构建体(氨基酸1至388)。通过在两个方向上定序而确认构建体。
DGAT2表达及DGAT2膜部分的制备
根据制造商的规程，使用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)在SF9昆虫细胞中产生用于经FLAG标签化的hDGAT2的复原杆状病毒。对于hDGAT2的表达，将在Sf900II培养基中生长的SF9细胞(20升)在Wave Bioreactor System 20/50P波浪袋(wave bag)(GEHealthcare)中用hDGAT2杆状病毒以1倍的感染倍率感染。在感染40小时之后，接着藉由在5,000×g下离心以收获细胞。将细胞沉淀物通过再悬浮于磷酸盐缓冲食盐水(PBS)中进行清洗，并在5,000×g下经离心收集。将细胞糊状物在液态N2中急剧冷冻，并储存于-80℃下，直到需要为止。以下所有的操作均在4℃下发生，除非另有其他标注。将细胞以每1克细胞糊状物3毫升溶解缓冲液之比再悬浮于包含1mM乙二胺四乙酸(EDTA)及完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche Diagnostics)的溶解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，250mM蔗糖)中。将细胞用dounce均质机溶解。在1,000×g下离心20分钟以移除细胞碎片，并将上清液在100,000×g下离心1小时。通过用冰冷的PBS填充至超离心管顶端来将所得沉淀物冲洗三次，然后倾析。将清洗的沉淀物以每1克初始细胞糊状物1毫升溶解缓冲液之比经温和搅拌1小时而再悬浮于含有8mM 3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵]-1-丙烷磺酸盐(CHAPS)的溶解缓冲液中，并在100,000×g下再离心1小时。将所得上清液分成等分试样，在液态N2中急剧冷冻并储存于-80℃下，直到使用为止。
体外DGAT2测定及测定DGAT2抑制剂的IC50值
用于测定IC50值的反应在384孔白色Polyplates(Perkin Elmer)中以20微升总体积进行。将5微升0.04％牛血清白蛋白(BSA)(无脂肪酸，Sigma Aldrich)添加至溶解在100％DMSO中并点样在各孔底部的1微升化合物中，并将混合物在室温下孵育15分钟。将hDGAT2膜部分稀释于100mM Hepes-NaOH(pH 7.4)、含有200nM花生四烯基氟代膦酸甲酯(methyl arachidonyl fluorophosphonate)(Cayman Chemical；在氩气下从乙酸乙酯储备溶液中干燥并溶解在DMSO中成为5mM储备液)的20mM MgCl2中。将10微升此酶工作溶液添加至培养板中，并在室温下继续孵育2小时。藉由添加溶解在12.5％丙酮中的含有30μM[1-14C]癸酰基-CoA(由Perkin Elmer委托合成，50mCi/毫摩尔)及125μM 1,2-二癸酰基-sn-甘油(Avanti Polar Lipids)的4微升底物引发DGAT2反应。将反应混合物在室温下孵育40分钟，并通过添加5微升1％H3PO4停止反应。在添加45微升MicroScint-E(Perkin-Elmer)之后，将培养板用Top Seal-A覆盖物(Perkin-Elmer)密封，并使用HT-91100微量培养板定轨振荡器实现底物与产物的相分配。将培养板在Allegra 6R离心机(Beckman Coulter)中以2,000×g离心，接着再用新制覆盖物密封，然后在1450Microbeta Wallac Trilux闪烁计数器(Perkin Elmer)中读数。藉由定量在上层有机相中产生的产物[14C]十三酰基甘油来测量DGAT2活性。
从所有反应中减去使用完全抑制DGAT2的50μM(R)-1-(2-((S)-1-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(WO2013150416，实例196-A)所获得的背景活性。在11种不同的浓度下测试抑制剂以产生各化合物的IC50值。所使用的11种抑制剂浓度通常包括50、15.8、5、1.58、0.50、0.16、0.05、0.016、0.005、0.0016和0.0005μM。以抑制百分比相对于抑制剂浓度绘制数据，并拟合方程式y＝100/[1+(x/IC50)z]，其中IC50为50％抑制的抑制剂浓度，且z为希尔斜率(Hill slope)(在其拐点的曲线斜率)。
下表4提供依照上述测定法用于抑制DGAT2的实施例的IC50值。结果以几何平均IC50值的形式报告。
表4.实施例抑制DGAT2的IC50值
实施例编号 DGAT2 IC<sub>50</sub>[nM]
1 17.2
2 200
3.1 13.5
3.2 83.6
3.3 196
3.4 181
3.5 238
3.6 35.4
3.7 66.5
4 7.4
5 14.0
6a 20.9
6b 23.2
7 83.0
8 3.7
测定DGAT2抑制剂在人类肝细胞中的IC50值
为了评估DGAT2抑制剂在基于细胞的环境中的效应，将冷冻保存的人类肝细胞(批号NON及EBS，Celsis，Chicago，IL)解冻，并根据制造商指示涂布在I型胶原涂布的培养板上。在24小时隔夜恢复期之后，将细胞用含有250微克/毫升Matrigel的培养基(BDBiosciences，San Jose，CA)覆盖。第二天，将培养基吸出，并用含有400μM十二烷酸钠(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的无血清Williams培养基E(Life Technologies，GrandIsland，NY)替代。在45分钟之后，将选择性DGAT1抑制剂(实施例3，WO2009016462，制备成在25％DMSO、75％Williams培养基E中的100倍储备液)以完全抑制内源性DGAT1活性的最终浓度(3μM)添加至所有孔中。接着添加DGAT2抑制剂至期望的最终浓度。在15分钟预孵育之后，将0.2μCi[1,3-14C]-甘油(American Radio Chemicals,St.Louis,MO)添加至各孔中，接着孵育3小时。在此时移除培养基，将细胞用PBS清洗一次，接着溶解于异丙醇：四氢呋喃(9:1)中，然后在3000rpm下离心5分钟。使用2-溶剂系统，通过薄层色谱法解析经放射标记的脂质，溶剂1由乙酸乙酯：异丙醇：氯仿：甲醇：0.25％氯化钾水溶液(100:100:100:40.2:36.1，v/v/v/v)组成，且溶剂2由己烷：乙醚：乙酸(70:27:3，v/v/v)组成。TLC板在三分之一的板高度处在溶剂1中展开，将板在氮气下干燥，接着展开至板顶端。在分离之后，使用MolecularDynamics哦PhosphorImager系统观测经放射标记的脂质。利用固定基线＝0(载剂对照物)且希尔斜率＝1的希尔方程式，使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)测定半数最大抑制浓度(IC50值)，载剂。
在此环境中，实施例1显示出2.8nM的几何平均IC50值(N＝10)。
DGAT2抑制剂对血浆及肝甘油三酯水平的体内效应
利用大鼠西餐模型评定用DGAT2抑制剂治疗对血浆甘油三酯产生及肝甘油三酯含量的较长期效应。将雄性Sprague-Dawley大鼠圏养在12小时照明、12小时黑暗循环(在06:00照明)的标准实验室条件下。在研究开始前两周，使动物置于高脂肪、高胆固醇膳食下(D12079b，Research Diets,New Brunswick,NJ)。此膳食提供来自碳水化合物的～43％卡路里及来自脂肪的～41％卡路里。将DGAT2抑制剂以在DI水中的0.5％HPMCAS-HF及0.015％SLS，pH 8.5(甲基纤维素及丁羟甲苯获自Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)中的溶液形式口服给药(10毫升/千克的给药体积)。载剂治疗动物接受单独的在DI水中的0.5％HPMCAS-HF及0.015％SLS，pH 8.5的水溶液。将DGAT2抑制剂在每天08:00及16:00以1、3、10、30和90毫克/千克口服给药两次，历经7天。在第8天，所有的动物在06:00禁食，在10:00用载剂或DGAT2抑制剂给药，并在给药后2小时处死处死。将大鼠经二氧化碳窒息处死，并经由侧尾静脉收集血液。使用Roche Hitachi Chemistry分析仪根据制造商(Roche DiagnosticsCorporation，Indianapolis,IN)的指示测定血浆TG水平，并使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)分析数据。将收集用于测定肝甘油三酯含量的肝样品在处死时切除，立即冷冻在液氮中，并在-80℃下保存，直到分析为止。为了评定组织甘油三酯水平，将包裹于铝箔内的肝切片在液氮浴中的铝制热块上用锤子粉碎。粉碎肝组织产生均匀的粉末。将Tris pH 7.4、98.9毫升0.9％NaCl及100微升Triton X 100的均化缓冲液在使用前于搅拌盘上混合10分钟。称量约100毫克样品重量的均匀肝组织，并放入具有1毫升均化缓冲液的Lysing Matrix D管(MP Biomedicals，Cat#6913-100)中。接着将所有样品放入FastPrep FP120(MP Biomedicals，目录#6001-120)中，持续2分钟或直到组织适当地均化为止。接着将所有样品在10,000g下旋转30秒，以清除来自均化的泡沫。将50微升样品转移至具有450微升Dulbeccos磷酸盐缓冲食盐水(DPBS)的无菌混合板中，得到1:10稀释。一旦新样品再悬浮时，将所有的样品转移至用于Siemens Advia XPT临床分析仪的取样管中。通过吸收度进行甘油三酯测定，并以毫克/公合报告。接着在Microsoft Excel中将每克组织的甘油三酯归一化。
图3和4总结了依照上文所述方法，用实施例1口服给药对以西餐喂养的SpragueDawley大鼠中的血浆及肝甘油三酯水平的效应。数据为来自8只动物的平均值±标准偏差。相对于载剂的组间平均差异通过单因子(1-way)ANOVA以及随后的Dunnett多重比较试验**p<0.01，****p<0.0001进行。
在整个本申请全文中参考各种公开案。这些公开案的公开内容出于所有目的而以其全文援引加入本申请。
本领域技术人员显然可在本发明中进行各种不背离本发明的范围或精神的修改及变化。从本文所公开的本发明的说明书及实施方案，使本领域技术人员清楚本发明的其他的实施方案。意图仅将说明书及实施例视为示例性的，本发明的真正范围及精神藉由所附的权利要求书表明。

Claims (31)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003023733520000011
其中
D1和D2各自独立地为N或CH；
R1为H或(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选地被一或两个各自独立地选自氟和(C3-C6)环烷基的取代基取代；
R2为H或氟；
R3为
Figure FDA0003023733520000012
R4为H、氰基或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选地被一或两个各自独立地选自-OH和-S(O)2R6的取代基取代；
R5为H或-OH；且
R6为(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)
Figure FDA0003023733520000021
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
Figure FDA0003023733520000022
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
Figure FDA0003023733520000023
5.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
6.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H、-CH2OH或氰基。
8.以下化合物或其药学上可接受的盐：
(S)-2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氰基丙-2-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(2-甲基-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-((3-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
3-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-3-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；或
2-(5-((3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺。
9.以下化合物或其药学上可接受的盐：
(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；或
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺。
10.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003023733520000041
11.药物组合物，其包含以治疗有效量存在的根据权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物。
12.根据权利要求11的组合物，其还包含至少一种选自以下药剂的另外的药剂：抗炎剂、抗糖尿病剂和胆固醇/脂质调节剂。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述另外的药剂选自：乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂，二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂，单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂，磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂，AMPK活化剂，α-淀粉酶抑制剂，α-葡萄糖苷水解酶抑制剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂，PPARγ激动剂，PPARα/γ激动剂，双胍类药物(a biguanide)，高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，SIRT-1活化剂，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，胰岛素促分泌素，脂肪酸氧化抑制剂，A2拮抗剂，c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂，葡萄糖激酶活化剂(GKa)，胰岛素，拟胰岛素，糖原磷酸化酶抑制剂，VPAC2受体激动剂，SGLT2抑制剂，高血糖素受体调节剂，GPR119调节剂，TGR5受体调节剂，GPBAR1受体调节剂，GPR40激动剂，GPR120调节剂，高亲和性烟酸受体(HM74A)活化剂，SGLT1抑制剂，肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂或调节剂，果糖1,6-二磷酸酶抑制剂，醛醣还原酶抑制剂，盐皮质激素受体抑制剂，TORC2抑制剂，CCR2和/或CCR5抑制剂，PKC亚型抑制剂，脂肪酸合成酶抑制剂，丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂，下列者的调节剂：GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、视黄醇结合蛋白4、糖皮质激素受体、生长抑素受体，PDHK2或PDHK4抑制剂或调节剂，MAP4K4抑制剂，包括IL1β在内的IL1家族的调节剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，贝特类药物，胆酸螯合剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，脂氧化酶抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，PCSK9调节剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂和RXRα调节剂。
14.根据权利要求12的组合物，其中所述另外的药剂是磺酰脲类药物(asulfonylurea)。
15.根据权利要求12的组合物，其中所述另外的药剂是美格列奈。
16.根据权利要求12的组合物，其中所述另外的药剂是利拉糖肽、阿比鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽或司美鲁肽。
17.根据权利要求13的组合物，其中所述PKC亚型为PKCα、PKCβ或PKCγ。
18.根据权利要求11的组合物，其还包含至少一种选自以下药剂的另外的药剂：半胱胺或其药学上可接受的盐、胱胺或其药学上可接受的盐、抗氧化化合物、卵磷脂、维生素B复合物、胆汁盐制剂、大麻素-1(CB1)受体拮抗剂、大麻素-1(CB1)受体反向激动剂、过氧化物酶体增生物激活受体活性调节剂、苯并硫氮杂卓或苯并噻庚英化合物、抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体、能够抑制硬脂酰基辅酶α,δ-9去饱和酶的氮杂环戊烷衍生物、具有脂联素的促分泌素或诱导物活性的酰胺化合物、季铵化合物、正五聚蛋白、HMG-CoA还原酶抑制剂、N-乙酰基半胱胺酸、异黄酮化合物、大环内酯类抗生素、半乳糖凝集素抑制剂或其任意组合。
19.根据权利要求11的组合物，其还包含格拉默醋酸盐。
20.权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备用于在人类中降低非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的至少一级严重性、降低非酒精性脂肪性肝炎活性的血清标记物水平、降低非酒精性脂肪性肝炎疾病活性或降低非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的药物中的用途。
21.权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备用于在人类中治疗脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、具有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、具有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎或具有肝硬化和肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
22.权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备用于在人类中治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物中的用途。
23.根据权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备用于在人类中治疗I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性II型糖尿病(EOD)、青少年发作的非典型糖尿病(YOAD)、青春晚期糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠状动脉心脏病、缺血性中风、血管成形术后的血管再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量减低(IGT)病况、空腹血糖不良病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化症、慢性肾脏功能衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化症、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、超高胰岛素血症、胰岛素抗药性、葡萄糖代谢不良、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织病症、足部溃疡与溃疡性结肠炎、内皮功能障碍与血管顺应性不良、高载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔兹海默氏症(Alzheimer’s)、精神分裂症、认知损伤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)与肠易激综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物中的用途。
24.根据权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备用于在人类中治疗高脂血症或高甘油三酯血症的药物中的用途。
25.两种单独的药物组合物的组合在制备用于在人类中治疗脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、具有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、具有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎或具有肝硬化和肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途，其中所述两种单独的药物组合物包括：
(i)根据权利要求12的第一组合物；和
(ii)第二组合物，其包含至少一种选自抗炎剂、抗糖尿病剂和胆固醇/脂质调节剂的另外的药剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
26.两种单独的药物组合物的组合在制备用于在人类中治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物中的用途，其中所述两种单独的药物组合物包括：
(i)根据权利要求12的第一组合物；和
(ii)第二组合物，其包含至少一种选自抗炎剂、抗糖尿病剂和胆固醇/脂质调节剂的另外的药剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
27.根据权利要求25或26的用途，其中所述第一组合物与所述第二组合物用于同时给药。
28.根据权利要求25或26的用途，其中所述第一组合物与所述第二组合物用于按序且以任意顺序给药。
29.根据权利要求20的用途，其中所述药物用于降低门静脉高血压、肝蛋白合成能力、高胆红素血症或脑病。
30.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的晶体：
Figure FDA0003023733520000081
其中所述晶体具有如图1所示的粉末X射线衍射图。
31.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的晶体：
Figure FDA0003023733520000082
其中所述晶体具有如图2所示的粉末X射线衍射图。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
JP2021512051A (ja) 2018-01-23 2021-05-13 ギラ セラピューティクス インコーポレイテッドＧｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドｙｙ薬学的調剤物、組成物、および方法
WO2019175869A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Yeda Research And Development Co. Ltd Treatment of a heart disease
TWI707683B (zh) 2018-06-13 2020-10-21 美商輝瑞股份有限公司 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
US11254660B2 (en) * 2018-08-31 2022-02-22 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
RU2706026C1 (ru) * 2018-12-28 2019-11-13 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени и сахарного диабета второго типа
EP3972596A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TWI771766B (zh) * 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
EP4073028A1 (en) 2019-12-10 2022-10-19 Pfizer Inc. Solid forms of 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d] [1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d] imidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
BR112022012368A2 (pt) * 2019-12-23 2022-08-30 Lg Chemical Ltd Composto, e, composição farmacêutica para o tratamento de doenças associadas a diacilglicerol aciltransferase 2
EP4074701B1 (en) * 2019-12-23 2023-12-13 Lg Chem, Ltd. Novel amide derivative useful as diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor, and use thereof
WO2021161222A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in inhibiting diacylglycerol o-acyltransferase and methods of making and using the same
JP2021134211A (ja) * 2020-02-24 2021-09-13 ファイザー・インク Ｎａｆｌｄ／ｎａｓｈおよび関連疾患の処置のための組合せ
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
CN115348863A (zh) 2020-03-27 2022-11-15 辉瑞公司 以2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸或其药学上的盐治疗2型糖尿病或肥胖症或体重过重
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
WO2021236401A1 (en) 2020-05-18 2021-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
PE20231215A1 (es) 2020-06-09 2023-08-17 Pfizer Compuestos espiro como antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de los mismos
TWI817191B (zh) * 2020-09-04 2023-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
MX2023003842A (es) 2020-10-08 2023-04-14 Merck Sharp & Dohme Llc Preparacion de derivados de benzoimidazolona como nuevos inhibidores de la diacilglicerol o-aciltransferasa 2.
CN112972654B (zh) * 2021-03-05 2022-07-01 温州医科大学慈溪生物医药研究院 Fgf21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
CN117940422A (zh) 2021-08-31 2024-04-26 辉瑞大药厂 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的固体形式
TW202337429A (zh) * 2021-12-01 2023-10-01 美商輝瑞股份有限公司 支鏈酮酸脫氫酶激酶（ｂｃｋｄｋ）抑制劑及／或降解劑
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
CN115089590B (zh) * 2022-06-13 2023-05-12 同济大学 环戊基三唑嘧啶类药物作为药物成分在肝炎药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104334557A (zh) * 2012-04-06 2015-02-04 辉瑞公司 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
WO2015140658A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP3265680B2 (ja) 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
MXPA03007785A (es) 2001-02-28 2003-12-08 Merck & Co Inc Derivados de piperidina acilados como agonistas del receptor de melanocortina 4.
PL372887A1 (en) 2002-02-27 2005-08-08 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
ATE437870T1 (de) 2004-05-12 2009-08-15 Pfizer Prod Inc Prolinderivate und deren verwendung als dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren
BRPI0510273A (pt) 2004-05-25 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
ES2487967T3 (es) 2006-04-20 2014-08-25 Pfizer Products Inc. Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa
EA200900613A1 (ru) 2006-11-29 2009-10-30 Пфайзер Продактс Инк. Спирокетоновые ингибиторы ацетил-коа-карбоксилаз
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
WO2009144555A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
JP2011529483A (ja) 2008-07-29 2011-12-08 ファイザー・インク フッ素化ヘテロアリール
AP2728A (en) 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
CA2745445A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Via Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of diacylglycerol aclytransferase
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EA018894B1 (ru) 2009-03-11 2013-11-29 Пфайзер Инк. N,n-диметил-5-(2-метил-6-((5-метилпиразин-2-ил)карбамоил)бензо-фуран-4-илокси)пиримидин-2-карбоксамид, используемый в качестве активатора глюкокиназы, и содержащая его фармацев-тическая композиция
EP2406230A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
US20120052130A1 (en) 2009-05-08 2012-03-01 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
JP2012526097A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
GEP20135907B (en) 2009-06-05 2013-08-12 Pfizer L-(piperidin-4-yl)-pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
ES2638595T3 (es) * 2011-11-29 2017-10-23 Genentech, Inc. Derivados de aminopirimidina como moduladores de LRRK2
WO2013137628A1 (ko) 2012-03-16 2013-09-19 한국생명공학연구원 신규한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 2 억제 물질 및 이의 이용
BR112015022288B1 (pt) 2013-03-15 2022-06-21 Deciphera Pharmaceuticals Llc 2-aminopirimidin-6-onas e análogos exibindo atividades anticâncer e antiproliferativas, seus usos, e composição farmacêutica
AR098394A1 (es) 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
WO2016036633A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
EP3188730B1 (en) 2014-09-05 2019-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
WO2016036638A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US10017992B2 (en) 2016-11-04 2018-07-10 Ashmin Holding Llc Radial ball bearing and method

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104334557A (zh) * 2012-04-06 2015-02-04 辉瑞公司 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
WO2015140658A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders

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Publication number Publication date
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