UA122100C2 - Інгібітори діацилгліцеринацилтрансферази 2 - Google Patents

Інгібітори діацилгліцеринацилтрансферази 2 Download PDF

Info

Publication number
UA122100C2
UA122100C2 UAA201900751A UAA201900751A UA122100C2 UA 122100 C2 UA122100 C2 UA 122100C2 UA A201900751 A UAA201900751 A UA A201900751A UA A201900751 A UAA201900751 A UA A201900751A UA 122100 C2 UA122100 C2 UA 122100C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
inhibitors
pyridin
oxy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201900751A
Other languages
English (en)
Inventor
Маркус Боуем
Шон Кебрел
Метью С. Даулінґ
Мэтью С. Даулинг
Кентаро Футацуґі
Кентаро Футацуги
Кім Гуард
Ким Гуард
Естер Чен Інь Лі
Эстер Чен Инь Ли
К'юіфанґ Лі
Кьюифанг Ли
Еллін Т. Лондріґан
Эллин Т. Лондриган
Яна Полівкова
Яна Поливкова
Дейвід Е. Прайс
Дэйвид А. Прайс
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк., Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA122100C2 publication Critical patent/UA122100C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Описаними в даному документі є сполуки Формули І, які інгібують активність діацилгліцеринацилтрансферази 2 (DGAT2), та їх застосування в лікуванні захворювань, пов'язаних з цим у тварин.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується нових фармацевтичних сполук, фармацевтичних композицій, які містять дані сполуки, та їх застосування для інгібування активності діацилгліцеринацилтрансферази 2 (рРОАТг).
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Тригліцериди або триацилгліцерини (ТАС) є основною формою запасання енергії у ссавців.
ТАС утворюються шляхом послідовно естерифікації гліцерину з трьома жирними кислотами різної довжини ланцюга та ступеня насиченності (1). ТАС, синтезований в кишечнику або печинці, є упаковані в хіломікрони або ліпопротеїн дуже низької щільності (ЛЛОДНЩ), відповідно, та експортуються в периферичні тканини, де вони піддаються гідролізу до їх складових жирних кислот та гліцерин з допомогою ліпопротеїнліпази (ЛІПЛ). Отримані в результаті неестерифіковані жирні кислоти (НЕЖК) можуть або бути метаболізованими в подальшому для виробництва енергії, або переестерифікованими та збереженими.
В нормальних фізіологічних умовах, високої енергетичної щільністю ТАС залишається ізольованим в різних жирових депо, поки не буде попит на його вивільнення, після чого, він гідролізується до гліцерину та вільних жирних кислот, які потім вивільняються в кровоток. Даний процес жорстко регулюється протистоянням дії інсуліну та гормонів, таких як катехоламіни, які сприяють відкладенню та мобілізації ТАС запасів в різних фізіологічних умовах. У постпрандіальних умовах, інсулін діє для інгібування ліполізу, тим самим, стримуючи вивільнення енергії у вигляді НЕЖК та забезпечуючи належне зберігання харчових ліпідів в жирових депо. Однак, у хворих на цукровий діабет 2 типу, здатність інсуліну пригнічувати ліполіз є покращеною та НЕЖК, яка надлишково виділяється з адипоцитів, є неприйнятно підвищеною.
Це, в свою чергу, в результаті призводить до підвищенної доставки ліпіда в тканини, такі як м'язи та печінка. При відсутності енергетичного попиту ТАС та інші ліпідні метаболіти, такі як діацилгліцерин (САС), можуть накопичуватися та спричинити втрату чутливості до інсуліну (2).
Резистентність до інсуліну в м'язах характеризується зниженим захопленням глюкози та відкладанням глікогену, в той час як в печінці, втрата сигналінгу інсуліну призводить до виникнення розрегульованого продукування глюкози та над-продукування ТАсСі-збагаченого
ЛІИДНЩ, характерної ознаки діабету типу 2 (3). Підвищена секреція ТАС збагаченого ЛЛДНЩЦ,
Зо так званих частинок ЛІПДНІЩІ, як вважають, стимулює продукування дрібного, густого ліпопротеїну низької щільності (ЗАЛІПНЩ), проатерогенної субфракції, ЛЛНЩ, що є пов'язаним з підвищеним ризиком розвитку ішемічного захворювання серця (4).
Діацилгліцеринацилтрансферази (ОСБАТ) каталізують термінальну стадію в синтезі ТАС, зокрема, естерифікацію жирної кислоти з діацилгліцерином, яка в результаті призводить до утворення ТАС. У ссавців охарактеризованими є два типа ферментів ОСАТ (ОБАТІ1 та ОСАТ).
Хоча дані ферменти каталізують таку ж саму ферментативну реакцію їх відповідні амінокислотні послідовності не пов'язані між собою та вони займають різні родини генів. Миші, що несуть порушення в гені, які кодують ОСАТІ, є стійкими до спричиненого дієтою ожиріння та мають підвищені витрати енергії та активність (5). Юдай-/- миші демонструють розрегульоване післяобіднє вивільнення хіломікронів та накопичення ліпіду в ентероцитах (6). Вважається, що метаболічно переважний фенотип, який спостерігається у даних мишей, обумовлюється втратою експресії ОСАТІ в кишечнику (7). Важливо відзначити, що, незважаючи на дефект в лактації у самок Одай1-/- мишей, дані тварини зберігають здатність синтезувати ТАС, що вказує на існування додаткових ОБАТ ферментів. Дане спостереження та виділення другого ОСАТ з гриба Могііегеа гаттапіапа призвело до ідентифікації та характеристики ОСАТЗ (8). раАТа більше всього експресується в печінці та жировій тканині, та на відміну від ОСАТІ, демонструє сильну субстратну специфічність щодо БАС (8). Видалення ОСАТАО гена у гризунів в результаті призводить до дефектного внутрішньоутробного розвитку, важкої ліпемії, погіршення функції шкірного бар'єру та ранньої післяпологової смерті (9). Внаслідок смертності, викликаної втратою ЮСАТ2, значна частина нашого розуміння фізіологічної ролі ОСАТ2 походить з досліджень, проведених з використанням антисенсових олігонуклеотидів (АБО) в моделях метаболічного захворювання на гризунах. В даному контексті, інгібування печінкової ОСАТ2 в результаті призводить до покращення профілю ліпопротеїну в плазмі (зменшення загального холестерину та ТАС) та зменшення гепатоліпідного навантаження, яке супроводжується покращеною чутливістю до інсуліну та контролю глюкози у всьому організмі (10-12). Хоча молекулярні механізми, які лежать в основі даних спостережень ще не повністю пояснюються, зрозуміло, що пригнічення ОЮОСАТ2 в результаті призведе до негативної регуляції експресії множини генів, які кодують протеїни втягнуті в ліпогенез, включаючи протеїни 1с, які зв'язують стерольні регуляторні елементи (ЗКЕВРІс) та стеароїл СоА-десатуразу 1 (З5СО1) (11, 12). бо Паралельно з цим, стимулюються окисні шляхи, про що свідчить підвищення експресії генів,
таких як карнітинпальмітоїлтрансфераза 1 (СРТ1) (11). Загальний результат даних змін полягає в зменшенні рівнів печінкового САС та ТАС ліпіду, що в свою чергу, призводить до покращеної чутливості до інсуліну в печінці. Крім того, інгібування ОСАТ2 пригнічує ТАС секретування печінкового ЛЛДНЩ та зменшує циркулюючі рівні холестерину. Нарешті, пригнічувалисю рівні аполіпротеїну В (АРОВ) в плазмі, можливо, внаслідок зменшення постачання ТАС для ліпідації новосинтезованого АРОВ протеїну (10, 12). Позитивні результати від інгібування ОСАТ2 як щодо глікемічного контролю, так і профілю холестерину в плазмі підтверджують, що дана ціль може бути цінною в лікуванні метаболічного захворювання (11). Крім того, спостереження того, що пригнічення ЮСАТ2 активності в результаті призводить до зниженого накопичення печінкових ліпідів, що свідчить про те, що інгібітори даного ферменту можуть мати застосування в лікуванні неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), дуже поширеного захворювання печінки, яке характеризується відкладенням надлишкової кількості жиру в печінці.
В останні роки, про декілька низькомолекулярних інгібіторів ОС/АТ2 доповідалось в літературі (13-19) та патентних заявках (М/О2013150416, М/О2013137628, 0520150259323, мМО2015077299, ШМО2016036633, УМО2016036638, УМО2016036636). 1. Соієтап, В. А., апа 0. сх. Мазнек. 2011. Снет Вем 111: 6359-6386. 2. Епіоп, 0. М., апа а. І. ЗпйІтап. 2010. Маї Меа 16: 400-402.
З. Спої, 5. Н., апа Н. М. Сііперегу. 2011. Ттепавз Епдосіїпої Меїаб 22: 353-363. 4. БІ-Рієїте, А. бС.еї.аІ. 2005. Апетіозсієї Титотр Мавзс Віої! 25: 553-559. 5. ЗІПЙЙ, 5. у. еї. аІ... 2000. Маї Сепеї 25: 87-90. 6. Виптан, К. К. еї.аї. 2002. У Віої Снет 277: 25474-25479. 7.І ее, В., А. М. еї.аї. 2010. У Гіріа Рез 51: 1770-1780. 8. Меп, 0. Ї. еї.аІ. 2008. У Ііріа Рез 49: 2283-2301. 9. Біопе, 5. У. еї.аІ. 2004. У) Віої Снет 279: 11767-11776. 10. Пи, У. еїа)І. 2008. Віоспіт Віорпуз Асіа 1781: 97-104. 11. Спої, б. 5. егаіІ. 2007. У ВіоїЇ Спет 282: 22678-22688. 12. Ми, Х. Х.еїаІ. 2005. Нераїйоіоду 42: 362-371. 13. ОЇ, у. еї.аї. 9. Ііріа. Вев. 2012, 53 (6), 1106-16. 14. М/игів, Н. В. еї.аІ. РЕВ5. У). 2012, 279 (17), 3033-47;
Зо 15. Кіт, М. О. еї.а)ї. Віої. Рнагт. Виїї. 2013, 36 (7), 1167-73 16. І еє, К. еіаІ. Огу. Віотої. Снет. 2013, 11 (5), 849-58 17. Кіт, М. 0. еї.а)ї. ВіоІ. Рнагт. Виїї. 2014, 37 (10), 1655-1660. 18. Ршаївиді, К. еї.а)І. У Мей Спет 2015, 58 (18), 7173-85. 19. Ітрпдійо, 4. Е. еїаі. У. Мед. Спет. 2015, 58 (23), 9345-9353.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується сполуки Формули (І) та (Іа) 2 ось о
К витоиих у 2 зеу Н жд
М
(І) е2
Ї
З візояЕ М р -
М
(Іа) де р" та 0-2 кожен незалежно є М або СН;
В" є Н, або (С1і-Сг)алкілом, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з флуору та (Сз-Св)циклоалкілу;
В? є Н або флуором; во о, Ж с М се; З х х М х
М У
ВЗ є шк ; " ро ,або "7 В.
В" є Н, ціано або (С:і-С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з -ОН та -5(0)286;
Во є Н або -ОН; та
Ве є (С1-Са)алкілом; або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Винахід також стосується кристала, що містить сполуку, яка має структуру: й: (в) ом Хо тя лк
Н ще
М або її фармацевтично прийнятну сіль.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку Формули (І) або (Іа) або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, яка присутня в терапевтично ефективній кількості, в суміші з щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку (І) або (Іа) або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, яка присутня в терапевтично ефективній кількості, в суміші з щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом та, яка додатково містить щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, вибраний з групи, яка складається з протизапального агента, протидіабетичного агента та холестерин/ліпід- модулюючого агента.
В іншому варіанті здійснення, спосіб за винаходом є для лікування гіперліпідемії, цукрового діабету І типу, цукрового діабету Ії типу, ідіопатичного цукрового діабету І типу (ІБ типу), латентного аутоїмунного діабету у дорослих (ГАБА), раннього початку діабету типу 2 (ЕОБ), атипового діабету з виникненням в молодому віці (МОАЮ), діабету зрілого віку у молодих (МОБУ), пов'язаного з виснаженням діабету, гестаційного діабету, ішемічного захворювання серця, ішемічного інсульту, рестенозу після пластичної операції на судинах, захворювання периферичних судин, дисліпідемії, постпрандіальної ліпемії, станів порушеної толерантності до
Зо глюкози (ІТ), станів порушеною глюкози в плазмі натще, метаболічного ацидозу, кетозу, артриту, ожиріння, остеопорозу, гіпертонії, застійної серцевої недостатності, гіпертрофії лівого шлуночка, захворювання периферичних артерій, діабетичної ретинопатії, макулярної дегенерації, катаракти, діабетичної нефропатії, гломерулосклерозу, хронічної ниркової недостатності, діабетичної нейропатії, метаболічного синдрому, синдрому Х, передменструального синдрому, стенокардії, тромбозу, атеросклерозу, транзиторного ішемічного нападу, інсульту, судинного рестенозу, гіперглікемії, гіперінсуліненії, гіпертригліцеридемії, резистентності до інсуліну, порушення метаболізму глюкози, еректильної дисфункції, розладів шкіри та сполучної тканини, виразок стопи та неспецифічного виразкового коліту, ендотеліальної дисфункції та порушення судинного відповідності, гіпер аро В ліпопротеїнемії, хвороби Альцгеймера, шизофренії, когнітивного порушення, запального захворювання кишечника, виразкового коліту, захворювання Крона, та синдрому подразненого кишечника, неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), або неалкогольного захворювання жирної печінки (МАРІО), у людей.
В іншому варіанті здійснення, спосіб знижує портальну гіпертензію, здатність до печінкового протеїнового синтезу, гіпербілірубінемію або енцефалопатію.
Винахід також стосується способу лікування зниження, щонайменше одного параметру тяжкості неалкогольної жирової хвороби печінки або неалкогольних стеатогепатитів за системою оцінювання, зниження рівня сироваткових маркерів неалкогольної стеатогепатитної активності, зниження активності неалкогольної стеатогепатитної хвороби або зниження медичних наслідків неалкогольного стеатогепатиту у людини, який включає стадію введення людині, яка потребує такого зниження, цукрового діабету, який включає введення ефективної кількості сполуки Формули (І) або (Іа) або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятною солі зазначеної сполуки пацієнту, який цього потребує.
Винахід також стосується способу лікування жирової дегенерації печінки, неалкогольної жирової хвороби печінки, неалкогольного стеатогепатита, неалкогольного стеатогепатита з фіброзом печінки, неалкогольного стеатогепатита з цирозом, або неалкогольного стеатогепатита з цирозом та гепатоцелюлярною карциномою метаболічного або метаболічно- пов'язаного захворювання, стану або розладу у людей, який включає стадію введення людині, яка потребує такого лікування, яке включає стадію введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) або (Іа) або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки.
Винахід також стосується способу лікування жирової дегенерації печінки, неалкогольної жирової хвороби печінки, неалкогольного стеатогепатита, неалкогольного стеатогепатита з фіброзом печінки, неалкогольного стеатогепатита з цирозом, або неалкогольного стеатогепатита з цирозом та гепатоцелюларною карциномою метаболічного або метаболічно- пов'язаного захворювання, стану або розладу у людей, який включає стадію введення людині, яка потребує такого лікування, який включає стадію введення пацієнту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості двох окремих фармацевтичних композицій, які включають () першу композицію, що містить сполуку Формули (І) або (Іа) або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, присутню в терапевтично ефективній кількості, в суміші з щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом; та (ї) другу композицію, що містить щонайменше один додатковий фармацевтичній агент, вибраний з групи, яка складається з протизапального агента, протидіабетичного агента, та холестерин/ліпід-модулюючого агента та протидіабетичного агента, та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
Слід розуміти, що як зазначений вище загальний опис, так і наступний докладний опис є тільки ілюстративними та пояснювальними, та не обмежують винахід, як заявлено.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На Фіг. 1 представлено характеристичну порошкову рентгенівську дифрактограму, яка
Зо показує кристалічну форму 1 з прикладу 1 (Вертикальна вісь: Інтенсивність (СРБ);
Горизонтальна вісь: Два тета (градуси)).
На Фіг. 2 представлено характеристичну порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показує кристалічну форму 2 з прикладу 1 (Вертикальна вісь: Інтенсивність (СРБ);
Горизонтальна вісь: Два тета (градуси)).
Фіг. З та 4 - підсумок ефектів перорального введення з прикладу 1 на рівні тригліцеридів в плазмі та печинці у щурів лінії Спрага-Доулі на західній дієті харчування, відповідно.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Винахід можна зрозуміти більш легко з посиланням на наступний детальний опис ілюстративних варіантів здійснення винаходу та прикладів, включених в даний документ.
Слід розуміти, що даний винахід не обмежується певними способами синтезу, які можуть зазвичай змінюватись. Крім того, слід розуміти, що використана в даному документі термінологія призначена для цілей опису тільки конкретних варіантів здійснення та не призначена для обмеження. В даному описі та в пунктах формули, що слідують далі, посилання буде робитись на ряд термінів, які мають наступні значення:
Як використовується в даному документі, в описі, однина може означати один або більше.
Як використовується в даному документі, в пунктах) формули винаходу, коли використовується в поєднані з виразом "який містить", термін в однині може означати один або більше, ніж один. Як використовується в даному документі, "Інший" може означати, щонайменше, другий або більше.
Термін "приблизно" стосується відповідного терміну, що означає приблизно плюс або мінус 10 95 від номінального значення, до якого він відноситься, в одному варіанті здійснення, плюс або мінус 5 95, в іншому варіанті здійснення, плюс або мінус 2 95. Для галузі даного опису, даний рівень наближення є прийнятним, доки спеціально визначене значення не потребує більш вузького інтервалу. "Сполуки", коли використовується в даному документі, включає будь-яку фармацевтично прийнятну похідну або варіацію, включаючи конформаційні ізомери (наприклад, цис та транс ізомери) та всі оптичні ізомери (наприклад, енантіомери та діастереомери), рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів, також як вираз "проліки" стосується сполук, що є попередниками лікарського засобу, які після введення, вивільняють лікарський засіб іп мімо бо внаслідок деякого хімічного або фізіологічного процесу (наприклад, пролікарська форма під дією фізіологічного рН або завдяки дії ферменту перетворюється на бажану лікарську форму).
Приклади проліків при розщепленні вивільнюють відповідну вільну кислоту та такими здатними до гідролізу залишками сполук, які утворюють естери за винаходом, включають, але не обмежується ними, такі, які мають карбоксильний залишок, в якому вільний водень є заміщеним на (Сі-Са)алкіл, (С»-С7)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлоксі)етил, який має від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1--(алканоїлокси)етил який має від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, який має від З до б атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілоксі)етил, який має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілоксі)етил, який має від 5 до 8 атомів вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)уамінометил, який має від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М- (алкоксикарбоніл)аміно)детил, який має від 4 до 10 атомів вуглецю, З-фталідил, 4- кротонолактоніл, гама-бутиролактон-4-іл, ді-М, М-(С1-Сг)алкіламіно(С2-Сз)алкіл (такий як рД- диметиламіноетил), карбамоїл-(Сі-Сг)алкіл, М, М-ді(С1і-Сг)алкілкарбамоїл-(Сі-Сг)алкіл та піперидино-, піролідино- або морфоліно(Сг2-Сз)алкіл. / х
Як використовується в даному документі, стрілка, " " або хвиляста лінія, "ї / 7" означають точку приєднання замісника до іншої групи. "Алкіл" означає лінійний ланцюговий насичений вуглеводень або розгалужений ланцюговий насичений вуглеводень. Прикладами таких алкільних груп (за умови, що визначення довжини охоплюється конкретним прикладом) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, третенний-бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, неопентил, третинний- пентил, 1-метилбутил, 2- метилбутил, З-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил та октил.
Термін "арил" означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить один, два або три кільця, де такі кільця можуть бути анельованими. Якщо кільця є анельованими, одне з кілець повинно бути повністю ненасиченим та анельоване(ї) кільце(я) може бути повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим. Термін "анельований" означає, що присутнє друге кільце (тобто, приєднане або утворене) має два сусідні атоми в спільному користуванні (тобто, спільні) з першим кільцем. Термін "анельований" є еквівалентним терміну "конденсований". Термін "арил" охоплює ароматичні радикали, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, біфеніл, бензо(Гб1И1,4оксазин-3(4Н)-оніл, 2,3-дигідро-1Н-інденіл та 1,2,3,4-тетрагідронафталиніл. "Циклоалкіл" стосується неароматичного кільця, яке є повністю гідрованим, яке має одне, два або три кільця, де такі кільця можуть бути анельованими, де анельований є визначеним вище. Циклоалкіл також включає біциклічні структури які можуть бути місточковими або спіроциклічними за природою з кожним конкретним кільцем в межах біциклу, яка варіює від З до 8 атомів. Приклади таких карбоциклічних кілець включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил.
Термін "гетероарил" означає ароматичну карбоциклічну систему, яка містить один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки, та яка має одне, два або три кільця, де такі кільця можуть бути анельованими, де анельований є визначеним вище.
Термін "гетероарил" включає, але необмежується цим фурил, тієніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридіазиніл, піримідиніл, піразиніл, піридин-2(1Н)-оніл, піридазин-2(1Н)-оніл, піримідин-2(1Н)-оніл, піразин-2(1Н)-оніл, імідазо(1,2-а|піридиніл, піразоло|1,5-а|піридиніл, 5,6,7,8-тетрагідроїізохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-циклопента|с|піридиніл, 1,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразоліл, 2,4,5,6- тетрагідроциклопента|с|піразоліл, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразоліл, 6,7-дигідро-5Н- піроло|(1,2-5111,2,АІгриазоліл, 5,6,7,8-тетрагідро-1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридиніл, 4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазоліл та 4,5,6,7-тетрагідро-2Н- індазоліл.
Слід розуміти, що якщо карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент може бути зв'язаним або іншим чином приєднаним до вказаного субстрату через різні атоми кільця без зазначення конкретної точки приєднання, тоді маються на увазі всі можливі точки, а саме через атом вуглецю або, наприклад, тривалентний атом азоту. Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3- або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2- або 3-тієніл, тощо. "Пацієнт" стосується теплокровних тварин, таких як, наприклад, морські свинки, миші, щури, пісчанки, коти, кролі, собаки, велика рогата худоба, кози, вівці, коні, мавпи, шимпанзе та люди. "Фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинні бути сумісними хімічно та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, які містяться в препараті, та/або ссавцем, якому вона вводиться.
Як використовується в даному документі, вирази "реакційноінертний розчинник" та "інертний розчинник" стосуються розчинника або їх суміші, що не взаємодіє з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними речовинами або продуктами в сенсі шкідливого впливу на вихід бажаного продукту.
Як використовується в даному документі, термін "селективність" або "селективний" стосується більшої дії сполуки в першому дослідженні, порівняно з дією тієї ж самої сполуки у другому дослідженні. Наприклад, в "кишечній селективності" сполук, першим дослідженням є визначення часу напіввиведення сполуки в кишечнику та другим дослідженням є визначення часу напіввиведення сполуки в печінці. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за винаходом, яка (ї) лікує або попереджає певне захворювання, стан або розлад, (ії) послаблює, покращує або ліквідує один або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу, або (ії) попереджає або відстрочує появу одного або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу описаного в даному документі.
Термін "лікуючи", "лікувати" або "лікування", як використовується в даному документі, охоплює як превентивне, тобто, профілактичне, так і паліативне лікування, тобто, полегшення, пом'якшення або уповільнення розвитку захворювання у пацієнта (або стану) або будь-яке тканинне ураження, пов'язане з захворюванням.
Сполуки за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри, та, таким чином, існувати в різних стереоїзомерних формах. Якщо невказано інше, мається на увазі, що всі стереоізомерні форми сполук за винаходом, так само як і їх суміші, включаючи рацемічні суміші, становлять частину за винаходу. Крім того, винахід охоплює всі геометричні та позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука за винаходом містить подвійний зв'язок або анельоване кільце, як цис-, так і транс-форми, а також суміші, охоплюються обсягом винаходу.
Хіральні сполуки за винаходом (та їх хіральні попередники) можуть одержувати в енантіомернозбагаченій формі, використовуючи хроматографію, як правило, високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) або надкритичну рідинну хроматографію (5ЕС), на смолі з асиметричною стаціонарною фазою та з рухомою фазою, що містить вуглеводень, як правило, гептан або гексан, який містить від 0 до 50 95 ізопропанолу, як правило, від 2 до 20 95, та від 0
Зо до 5965 алкіламіну, як правило, 0,1 95 діетиламіну (ДЕА) або ізопропіламіну. Концентрація елюенту надає збагачену суміш.
Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереоізомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей з допомогою способів добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі, таких як хроматографія та/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш з допомогою реакції із прийнятною оптичноактивною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною сполукою, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера), розділення діастереоізомерів та перетворенням (наприклад, шляхом гідролізу) окремих діастереоізомерів на відповідні чисті енантіомери. Енантіомери також можуть бути розділені, використовуючи ВЕРХ з хоральною колонкою. Як варіант, конкретні стереоїзомери можуть бути синтезовані, використовуючи оптично активний вихідний матеріал, з допомогою асиметричного синтезу, використовуючи оптично активні реагенти, субстрати, каталізатори або розчинники, або шляхом перетворення одного стереоізомера в іншій з допомогою асиметричної трансформації.
Коли сполуки за винаходом мають два або більше стереогенні центри та абсолютна або відносна стереохімія наведена в назві, позначення К та 5 стосуються відповідно кожного стереогенного центру у порядку нумерелогічного збільшення (1, 2, 3, тощо) відповідно до звичайних схем нумерації ІШРАС кожної молекули. Коли сполуки за винаходом мають два або більше стереогенних центри та стереохімія не наведена в назві або структурі, слід розуміти, що назва або структура охоплюють всі форми сполуки, включаючи рацемічну форму.
Сполуки за даним винаходом можуть містити олефінподібні подвійні зв'язки. Коли присутні такі зв'язки, сполуки за винаходом існують як в цис-, так і транс-конфігурації та як їх суміші.
Термін "цис" стосується орієнтації двох замісників щодо один до одного та площини кільця (або обидва "зверху", або обидва "знизу"). Аналогічно, термін "транс" стосується орієнтації двох замісників щодо один до одного та площини кільця (замісники розташовані на протилежних сторонах кільця).
Також можливим є те, що проміжні сполуки та сполуки за винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах, та всі такі форми охоплюються обсягом винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів з різними енергіями, що є взаємозамінними через низький енергетичний бар'єр. Наприклад, протонові таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення через міграцію протону, такі як кетоенольна та імін-енамінна ізомеризації.
Валентні таутомери включають взаємоперетворення через реорганізацію деяких зв'язаних електронів.
Включеними в межі обсягу заявлених сполук за винаходом є всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук Формули (І), включаючи сполуки, які демонструють більше ніж один тип ізомеризму та суміші одного або більше їх типів. Також включеними є кислотноадитивні або основні солі, де протиіон є оптичноактивним, наприклад, О-лактат або І - лізин, або рацемат, наприклад, Оі -тартрат або бі -аргінін.
Винахід стосується всіх фармацевтично прийнятних ізотопномічених сполук Формули (1), в якій один або більше атомів замінено атомами, що мають таке ж саме атомне число, але атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі.
Приклади ізотопів прийнятних для включення в сполуки винаходу включають ізотопи гідрогену, такі як 2Н та ЗН, карбону, такі як "С, 19С та "С, хлору, такий як З5СІ, флуору, такий як 18г, йоду, такі як 729|, 124) та 125І, нітрогену, такі як "ЗМ та "М, оксигену, такі як 720, 770 та 780, фосфору, такий як ЗР, та сульфуру, такий як 255.
Деякі ізотопномічені сполуки Формули (І), наприклад, ті в які включені радісактивні ізотопи, є корисними в дослідженнях лікарського засобу та/або розподілення субстрату в тканині.
Радіоактивні ізотопи тритію, тобто, ЗН, та карбону-14, тобто, "С, є особливо корисними для цих цілей з огляду на легкість їх включення та наявних засобів виявлення.
Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, наприклад, 2Н, дає деякі терапевтичні переваги, що забезпечуються більшою метаболітичною стабільністю, наприклад, збільшенням періоду напіввиведення іп мімо, або зменшенним необхідним дозуванням та, тому, у деяких випадках може бути переважним.
Заміщення випромінюючими позитрон ізотопами, такими як "С, "9Е, 150 та "ЗМ, може бути корисним в дослідженнях Позитрон-Емісійної Томографії (РЕТ) для визначення блокування рецептора субстратом.
Ізотопномічені сполуки Формули (І) загалом одержують застосовуючи звичайні методики,
Зо відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі або за методиками аналогічними тим, які описані в супровідних прикладах та одержаннях, використовуючи відповідні ізотопномічені реагенти замість неміченого реагенту, використовуваного до цього.
Сполуки за винаходом можуть бути виділені та використані безпосередньо, або, коли можливо, у формі їх фармацевтично прийнятної солі. Термін "солі" стосується неорганічних та органічних солей сполуки за винаходом. Дані солі можуть одержувати іп 5йи під час кінцевого виділення та очистки сполуки, або шляхом окремого оброблення сполуки прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою та виділення одержаної таким чином солі.
Кислоти, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей зазначених вище основних сполук за винаходом, є кислотами, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, (тобто, солі, які містить фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, гідрофосфат, ацетат, лактат, цитрат, гідроцитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат, лаурилсульфонат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, форміат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмітат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, п-толуолсульфонат та памоат (тобто, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Винахід також стосується основно-адитивних солей сполук за винаходом. Хімічні онови, які можуть бути використані як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основних солей даних сполук за винаходом, які є кислими за природою, є основами, які утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежуються ними, солі, які отримують з фармакологічно прийнятних катіонів, таких як катіони лужних металів (наприклад, літій, калій та натрій) та катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцій та магній), амоній або водорозчинні солі приєднання аміну, такого як М- метилглюкамін-(меглумін), тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін та нижчий алканоламоній та інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів. Дивись, наприклад, Вегоде, еї аї. У. Ріагт. зсі. 66, 1-19 (1977).
Деякі сполуки за винаходом можуть існувати в більше ніж одній кристалічній формі (як правило, зазначаються як "поліморфи"). Поліморфи можуть бути одержані кристалізацією за бо різних умов, наприклад, використовуючи різні розчинники або різні суміші розчинників для перекристалізації; кристалізацію при різних температурах; та/або різні режими охолодження, які змінюються від дуже швидкого до дуже повільного охолодження під час кристалізації.
Поліморфи також можуть одержувати нагріванням або плавленням сполуки за винаходом після чого поступово або швидко охолоджують. Присутність поліморфів може бути визначена з допомогою ЯМР спектроскопії в твердій фазі, ІЧ спектроскопії, диференційної скануючої калориметрії, порошкової рентгенографії або інших методик. 0;
У у х рі
В одному варіанті здійснення, КЗ є . во іншому варіанті здійснення, КЗ є .
В наступному варіанті здійснення, КЕ є метилом.
В ще іншому варіанті здійснення, К- є Н, -СНоОН або ціано.
В іншому варіанті здійснення, сполукою є: (5)-2-(5-(3-Етокси-5-флуорпіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)/піримідин-5-карбоксамід;
М-(2-ціанопропан-2-іл)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)уокси)піридин-3-іл)піримідин-5-карбоксамід; 2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(З-метил-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3- іл)/піримідин-5-карбоксамід; 2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піримідин-5- карбоксамід; (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5- карбоксамід; (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)/піримідин-5-карбоксамід; (8!)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)/піримідин-5-карбоксамід; 2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(2-метил-1-(метилсульфоніл)пропан-2- іл)/піримідин-5-карбоксамід; (5)-2-(5-(3-(2-флуоретокси)піридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)/піримідин-5-карбоксамід; 3-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1,2,4-
Ко) триазин-6-карбоксамід;
М-(1,3-дигідрокси-2-метилпропан-2-іл)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3- іл)/піримідин-5-карбоксамід; (5)-3-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-триазин-6- карбоксамід;
М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-З-іл)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3- іл)/піримідин-5-карбоксамід; (8!)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5- карбоксамід; або (5)2-(5-((З-етоксипіразин-2-іл)/окси)піридин-3-іл)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піримідин-
Б-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті здійснення, сполукою є: (8!)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)/піримідин-5-карбоксамід; (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5- карбоксамід; або (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксамід, або їх фармацевтично прийнятна сіль.
В наступному варіанті здійснення, сполука має структуру:
й: (в)
М гу ро: ем я М т:
Н ще
М або її фармацевтично прийнятна сіль.
В наступному варіанті здійснення, сполука Формули (І) або (Іа) або сіль сполуки є присутньою в фармацевтичній композиції в терапевтично ефективній кількості, в суміші з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
В наступному варіанті здійснення, композиція додатково включає, щонайменше, один додатковий фармацевтичний агент, вибраний з групи, яка складається з протизапального агента, протидіабетичного агента та модулюючого холестерин/ліпід агента.
В одному варіанті здійснення, спосіб лікування діабету включає введення ефективної кількості сполуки за винаходом або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки пацієнту, що цього потребує.
В іншому варіанті здійснення, спосіб лікування метаболічного або пов'язаного з метаболізмом захворювання, стану або розладу включає стадію введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки.
В іншому варіанті здійснення, спосіб лікування стану, вибраного з групи, яка складається з гіперліпідемії, цукрового діабету | типу, цукрового діабету ІЇ типу, ідіопатичного цукрового діабету І типу (ІБ типу), латентного аутоїмунного діабету у дорослих (І АБА), раннього початку діабету типу 2 (ЕОБ)), атипового діабету з виникненням в молодому віці (УОАО), діабету зрілого віку у молодих (МООУ), пов'язаного з виснаженням діабету, гестаційного діабету, ішемічного захворювання серця, ішемічного інсульту, рестенозу після пластичної операції на судинах, захворювання периферичних судин, переміжної кульгавості, інфаркту міокарда (наприклад, некрозу та апоптозу), дисліпідемії, постпрандіальної ліпемії, станів порушеної толерантності до глюкози (ІСТ), станів порушеною глюкози в плазмі натще, метаболічного ацидозу, кетозу, артриту, ожиріння, остеопорозу, гіпертонії, застійної серцевої недостатності, гіпертрофії лівого шлуночка, захворювання периферичних артерій, діабетичної ретинопатії, макулярної дегенерації, катаракти, діабетичної нефропатії, гломерулосклерозу, хронічної ниркової недостатності, діабетичної нейропатії, метаболічного синдрому, синдрому Х, передменструального синдрому, коронарних судин серця, стенокардії, тромбозу,
Зо атеросклерозу, інфаркту міокарда, транзиторного ішемічного нападу, інсульту, судинного рестенозу, гіперглікемії, гіперінсуліненії, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, резистентності до інсуліну, порушення метаболізму глюкози, станів порушеної толерантності до глюкози, станів порушеної глюкози в плазмі натще, ожиріння, еректильної дисфункції, розладів шкіри та сполучної тканини, виразок стопи та неспецифічного виразкового коліту, ендотеліальної дисфункції та порушення судинного відповідності, гіпер аро В ліпопротеїнемії, хвороби
Альцгеймера, шизофренії, когнітивного порушення, запального захворювання кишечника, виразкового коліту, захворювання Крона, та синдрому подразненого кишечника, неалкогольного стеатогепатиту (МАН), неалкогольного захворювання жирної печінки (МАРІО), включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до винахід або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки.
В наступному варіанті здійснення, спосіб лікування метаболічного або пов'язаного з метаболізмом захворювання, стану або розладу включає стадію введення пацієнту, який потребує такого лікування, двох окремих фармацевтичних композицій, що включає () першу композицію за винаходом; та (і) другу композицію, яка містить, щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, вибраний з групи, яка складається з агента проти ожиріння та протидіабетичного агента, та, щонайменше, одного фармацевтично прийнятного ексципієнта.
В ще наступному варіанті здійснення, спосіб за винаходом здійснюють таким чином, що зазначену першу композицію та зазначену другу композицію вводять одночасно.
В ще іншому варіанті здійснення, спосіб за винаходом здійснюють таким чином, що першу композицію та зазначену другу композицію вводять послідовно та в будь-якому порядку.
В одному варіанті здійснення, коли дві композиції вводять, то першу композицію та другу композицію вводять одночасно. В іншому варіанті здійснення, першу композицію та другу композицію вводять послідовно та в будь-якому порядку.
Сполуки за винаходом можуть бути синтезовані використовуючи способи синтезу, які включають способи аналогічні тим, що добре відомі в хімічній галузі, зокрема, в світлі опису, наведеного в даному документі. Вихідні матеріали зазвичай доступні з комерційних джерел, таких як АїЇйгіспй СпетісаІ!є (Мім/"аиКееє, М/) або легко одержуються, використовуючи способи добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі (наприклад, одержуються за способами загально описаними в ГІ оці5 Р. Ріезег апа Магу Рієзег, Кеадепів Ттог Огдапіс Зупіпевів, м. 1-19,
ММПеу, Мем Хогк (1967-1999 еа.), або Веїйвіеіп5 Напдрисі дег огдапізспеп Спетіє, 4, Айції. ей.
Зргіпде!-Мепад, Вегпіп, включаючи доповнення (також доступна через онлайн базу даних
Веїйївівїп)). Більшість сполук, які використовують в даному документі, відносяться до або є похідними сполук, щодо яких існує значний науковий інтерес та комерційна потреба та, відповідно, більшість з таких сполук є комерційно доступними, або описані в літературі, або легко одержуються з інших загально доступних речовин за способами, які описані в літературі.
З метою ілюстрації, схеми реакцій, приведені нижче, представляють потенційні шляхи для синтезу сполук за винаходом, також як ключових проміжних сполук. Для більш детального опису окремих стадій реакцій, дивіться розділ Приклади нижче. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що інші шляхи синтезу можуть бути використані для синтезу сполук за винаходом. Хоча конкретні вихідні матеріали та реагенти обговорюються нижче, вони можуть бути легко замінені іншими вихідними матеріалами та реагентами з метою одержання різних похідних та/або зміни умов реакції. Крім того, більшість сполук, одержаних за способами описаними нижче, можуть бути додатково модифіковані в світлі опису, використовуючи звичайну хімічні підходи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
При одержанні сполук Формули І слід відмітити, що деякі способи одержання прийнятні для одержання сполук, описаних в даному документі, можуть потребувати захисту віддалених функціональних груп (наприклад, первинного аміну, вторинного аміну, карбоксилу у попередниках сполук Формули І). Необхідність такого захисту буде змінюватись в залежності від природи віддаленої функціональноїгрупи та умов здійснення способів отримання. Необхідність такого захисту легко визначить кваліфікований фахівець в даній галузі. Використання таких способів захисту/зняття захисту також заходиться в межах знань кваліфікованого фахівця в даній галузі. Для загального ознайомлення із захисними групами та їх використанням, дивіться
ТМ. Сгеєпе, Ргоїєсіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп У/еу в 5опв, Мем ХогКк, 1991.
Наприклад, конкретні сполуки містять первинні амінні або карбоксильні функціональні групи, які можуть перешкоджати реакціям в інших місцях молекули, якщо залишаються незахищеними.
Відповідно, такі функціональні групи можуть бути захищеними прийнятною захисною групою, яка може бути видаленою на наступній стадії. Прийнятні захисні групи для аміногрупи та карбоксигрупи включають такі захисні групи, які, зазвичай, використовують в пептидному синтезі (такі як М-трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Ср2), та 9- флуоренілметиленоксикарбоніл (Етос) для амінів та нижчі алкілові або бензилові естери для карбоксигруп), які зазвичай не є хімічно реакційноздатними в описаних умовах реакції та, як правило, можуть видалятись без хімічної зміни іншої функціональної групи в сполуках Формули
Ї та а.
Схеми реакцій, описані нижче, призначені для того, щоб забезпечити загальний опис методології одержання сполук за винаходом. Деякі зі сполук за винаходом містять один хіральний центр. В наступних схемах, показані загальні способи одержання сполук або в рацемічній, або енантіомернозбагаченій формі. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі повинно бути очевидним, що всі синтетичні трансформації можуть бути проведені таким же самим чином, коли матеріали є енантіозбагаченими або рацемічними. Крім того, може мати місце розділення бажаного оптичного активного матеріалу в будь-якій бажаний момент, використовуючи добре відомі способи, такі як описані в даному документі та в хімічній літературі.
БО В схемах реакцій І та ІІ, змінні 0", 02, В", Ве, та ВЗ є такими як описано в розділі короткий опис винаходу, за винятком, якщо зазначено інше. Змінна В є метилом або етилом. Схема реакції І розкриває загальні методики, які можуть бути використані для одержання сполук за винаходом, які мають Формули у І.
Схема реакції І вето є що а шо вена з о», їх нео 7 г ве х ство я сей дер підпролів ютер мер он ше нин й Фк ние ся мл щи ей х що Й ї Її - |Ї Що М
Моно абої ен ВЕ диеа і онм м до ше ' Щ ї їх о. шо КН Е. м -х се в сли, м ЕЕ З я те я я Й г бу жк ж що
Шк Ще Ж й жов, СМТ, ВИреЮ оф ен кл хм й ми ОНИ хо Б. З, ва Ве щ йх ще
Же СН ва СЯ Ме т те й
Не сових | ви чий | я їни цей в Й не м ХУ хі ВО Й в евАУОТ а з пен ге мину» чт
М ПИх М ки
Сполуки Формули (І) можуть бути синтезовані виходячи з відповідних проміжних сполук за способами, описаними в літературі, такій як: ). Мед. Спет., 2007, 50, 2990-3003; Мопаїбвй Спет, 2012, 143, 1575-1592; 3. Мед. Снет., 2011, 54, 6342-6363; Ога. Ргос. Вевз. ЮОєм. 2014, 18, 1145- 1152; Апдем/. Спет. Іпї. Ед. 2011, 50, 9943; 9). Ат. Спет. ос. 2005, 127, 8146; 9. Огу. Спет. 2008, 73, 284; Ог9. Ген. 2002, 4, 973; Ог9. Ген., 2011, 13, 1840-1843; Мета! Саїаулей Стго55-
Соиріїпд Кеасібп5 та Моге, Уміеу-МСН, М/віппєійт, Септапу, 2014, 3, 995; Арріїсайопе ої
Тгапзйіоп Мега! Саїаузі5 іп Огид Оібзсомегу та ОемеІюортепі, Чопп УмМіеу 5 Зоп5, Іпс., НобокКеп,
Мем Уегвєеу, ОБА, 2012, 3, 97. Проміжні сполуки (Та) та (15) є комерційно доступними та/або можуть бути отриманими за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Наприклад, проміжні сполуки (Та) та (15) можуть бути синтезовані за способами, описаними в літературі, такій як: У). Мей. Спет. 2000, 43, 3995; Ого9. Ргос. Ке5. ЮОем. 2010, 14, 936. Проміжні сполуки (2а) та (260) є комерційно доступними або є описаними в літературі та можуть бути отриманими за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, включаючи ті, які описані нижче (Схема реакції І).
Проміжна сполука (За) може бути отриманою з проміжних сполук (Та) та (2а) за реакцією сполучення, опосередкованою перехідним металом. Один з таких галогенідів (1а) або (2а) може бути перетвореним в металорганічний реагент, такий як боронова кислота, цинкат, станан, або похідна Гріньяра, застосовуючи способи добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Отриманий в результаті металорганічний реагент потім може взаємодіяти з іншою галогенідною проміжною сполукою в реакції перехресного сполучення, яка каталізується перехідним металом. Переважно, проміжна сполука (2а) перетворюється в цинкат та сполучається з проміжною сполукою (1а) з використанням паладієвого або нікелевого каталізатора в реакційному інертному розчиннику, такому як толуол, 1,2-диметоксіетан, діоксан, ДМСО, ДМФ, або ТГФ, в присутності прийнятного ліганда, та основи, такої як натрію, калію, або літію трет- бутоксид, або цезію карбонат, при температурі від 10 "С до 130 "С за способами, описаними в літературі, такій як: У. Мед. Спет., 2007, 50, 2990-3003; Мопаїбйи Спет, 2012, 143, 1575-1592; У.
Мей. Спет., 2011, 54, 6342-6363; Ога. Ргос. Ве5. ЮОєм. 2014, 18, 1145-1152 або за іншими способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Зо Проміжна сполука (4) може бути отримана з естеру (За) за реакцією гідролізу в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Переважно, проміжну сполуку (За, К - метил або етил) обробляють водною основою, такою як натрію гідроксид, літію гідроксид або калію гідроксид, в прийнятному розчиннику або суміші розчинників, яка складається з води, метанолу та/або ТГФ, при температурі від 20 "С до 60 "С.
Сполуки Формули (І) можуть бути отримані з кислоти (4) та аміну (5) в умовах отримання аміду, добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі, використовуючи реагенти сполучення, такі як ангідрид пропанфосфонової кислоти (ТзР), 1,1"-карбонілдіїімідазол (СО), бензотриазо-1-ілокситри(диметиламіно)уфосфонію гексафторфосфат (ВОР), 2-(1Н-7- азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат метанамінію (НАТУ), оксалілхлорид, О-бензотриазол-1-іл-М, М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТУ), 2- хлор-1,3-диметилімідазолінію хлорид (ОМС), М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід (ЕОСІ) або 1-гідроксибензотриазол (НОВТ) в інертному розчиннику реакції, такому як ацетонітрил, дихлорметан (ДХМ), ДМФ, ДМСО, або ТГФ в присутності основи, такої як триетиламін, М-метилморфолін, або М, М-дііззопропілетиламін при температурі від 10 С до 90 "С, переважно від 20 "С до 65 С.
Як варіант, сполуки Формули (І) можуть бути отримані за двостадійним процесом з проміжної сполуки (15) та аміну (5) за реакцією амідного сполучення з отриманням проміжної сполуки (1с), з наступною опосередкованою металом реакцією сполучення з арилгалогенідом (2а). Переважно, проміжну сполуку (1с) отримують з хлорангідриду кислоти (16, У-СІ) та аміну (5) в присутності основи, такої як триетиламін або М, М-діїізопропілетиламін, в інертному розчиннику реакції, такому як дихлорметан, при температурі від -20 "С до 30 "С, переважно від -
С до 0 "С. Як варіант, проміжна сполука (1с) може бути отримана з кислоти (16, У-ОН) та аміну (5) в присутності конденсуючого реагента для утворення аміду, такого як ангідрид пропанфосфонової кислоти (ТзР), 1,1"-карбонілдіїмідазол (СО), бензотриазо-1- ілокситридиметиламіно)фосфонію гексафтор фосфат (ВОР), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)- 20 1,1,3,3-тетраметилуронію гексафтор фосфатметанамінію (НАТО), О-бензотриазол-1-іл-М,
М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТ), 2-хлор-1,3-диметилімідазолінію хлорид (ОМС), М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід (ЕОСІ) або 1-гідроксибензотриазол (НОВТ) в інертному розчиннику реакції, такому як ацетонітрил, дихлорметан, ДМФ, ДМСО або ТГФ в присутності основи, такої як триетиламін, М-метилморфолін або М, М-діізопропілетиламін при температурі від 10 "С до 90 "С. Сполуки Формули (І) можуть потім бути отримані з галогенідів (1с) та (2а) за реакцією сполучення, опосередкованою перехідним металом. Один з таких галогенідів (1с) або (2а) може бути перетвореним в металорганічний реагент, такий як боронова кислота, цинкат, станан, або похідна Гріньяра, застосовуючи способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Отриманий в результаті металорганічний реагент потім
Зо може взаємодіяти з іншою галогенідною проміжною сполукою в реакції перехресного сполучення, яка каталізується перехідним металом. Переважно, проміжна сполука (2а) перетворюється в цинкат та сполучається з проміжною сполукою (1с), з використанням паладієвого або нікелевого каталізатора в реакційному інертному розчиннику, такому як толуол, 1,2-диметоксіетан, діоксан, ДМСО, ДМФ, або ТГФ, в присутності прийнятного ліганда, та основи, такої як натрію, калію, або літію трет-бутоксид, або цезію карбонат, при температурі від 10 "С до 130 "С за способами, описаними в літературі, такій як: У. Мей. Спет., 2007, 50, 2990-3003;
Мопаїбзи Спет, 2012, 143, 1575-1592; 3. Мед. Спет., 2011, 54, 6342-6363; Ого. Ргос. Нев. Оєу. 2014, 18, 1145-1152, або за іншими способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Як варіант, сполуки Формули (І) можуть бути отриманими з проміжної сполуки (1с) шляхом тристайного послідовного введення додавання гетероарильного галогеніда (20) з наступним деметилюванням та додаванням арилгалогеніда (ба). Проміжна сполука (35) може бути отримана за реакцією сполучення, яка опосередковується перехідним металом, виходячи з галогенідів (1с) та (265). Один з таких галогенідів (1с) або (25) може бути перетвореним в металорганічний реагент, такий як боронова кислота, цинкат, станан, або похідні Гріньяра, застосовуючи способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Отриманий в результаті металорганічний реагент потім може взаємодіяти з іншою галогенідною проміжною сполукою в реакції перехресного сполучення, яка каталізується перехідним металом.
Переважно, проміжна сполука (25) перетворюється в цинкат та сполучається з проміжною сполукою (1с), з використанням паладієвого або нікелевого каталізатора в реакційному інертному розчиннику, такому як толуол, 1,2-диметоксієтан, діоксан, ДМСО, ДМФ, або ТІФ, в присутності прийнятного ліганда, та основи, такої як натрію, калію, або літію трет-бутоксид, або цезію карбонат, при температурі від 10 "С до 130 "С за способами, описаними в літературі, такій як: у). Мед. Спет., 2007, 50, 2990-3003; Мопаїз!й Спет, 2012, 143, 1575-1592; У. Мед. Спет., 2011, 54, 6342-6363; Огу. Ргос. Не. Оем. 2014, 18, 1145-1152 або за іншими способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Проміжна сполука (Зс) може бути отримана з проміжної сполуки (30) за рахунок деметилювання з використанням гідрогенгалогенідних кислот, таких як гідрогенбромідна, основ, таких як натрію гідроксид або натрію алкоксид, бору трибромід, тіол, або за іншими способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. 60 Наприклад, деметилювання може здійснюватися за способами, описаними в літературі, такій як: Агсп Ріапт Не 2008, 31, 305-309; Теїапеадгоп, 2005, 61, 7833-7863; Ргоїєсііпа СтоиМирв іп
Огдапіс Зупіпезів, доп УМПєу б Бопв, Іпс., НороКеп, Мем дУегвеу, ОБА, 2007, 370-382. Сполуки
Формули (І) можуть потім бути отримані з гетероарильного галогеніда (ба) в реакції нуклеофільного ароматичного заміщення з використанням спирту (Зс) в реакційному інертному розчиннику, такому як диметилсульфоксид (ДМСО), М, М-диметилформамід (ДМФ), ацетонітрил, або тетрагідрофуран (ТГФ), в присутності прийнятної основи, такої як цезію карбонат, триетиламін (ТЕА) або М, М-діззопропілетиламін (ОІРЕА) при температурі від 20 "С до 160 "С. Переважно, проміжні сполуки (ба) та (Зс) взаємодіють в ДМСО, ТГФ, або ацетонітрил в присутності триетиламіну або М, М-діізопропілетиламіну, при температурі від 100 "С до 160 "С з отриманням сполук Формули (І) за способами, описаними в літературі, такій як: Теігапеагоп 2005, 62 6000-6005, доитаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2015, 58(7), 3036-3059.
Схема реакції ІЇ показує схематичний синтез проміжної сполуки (2а).
Схема реакції ІЇ й ! ря с «и ЩО пон ек НІ ;
І Б м че т | не я НА. й ше щ їжі в -о ак саво вет, Врю ще і КИ пенні Ну кн втоєяй дп ко
Проміжні сполуки (ба), (65), та (2с) є комерційно доступними або є описаними в літературі та можуть бути отриманими за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Проміжна сполука (2а) може бути синтезована за реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення з гетероарильним галогенідом (ба) з гідроксипіридином (2с) в реакційному інертному розчиннику, такому як диметилсульфоксид (ДМСО), М, М-диметилформамід (ДМФ), ацетонітрил, М-метил-2-піролідинон (ММР), або тетрагідрофуран (ТГФ), в присутності прийнятної основи, такої як цезію карбонат, калію карбонат, триетиламін (ТЕА) або М, М- діізопропілетиламін (ОІРЕА) при температурі від 20 "С до 160 "С. Переважно, проміжні сполуки (ба) та (2с) взаємодіють в ДМСО, ММР, або ацетонітрилі в присутності триетиламіну або М, М- діізопропілетиламіну, при температурі від 100 "С до 160 "С з отриманням проміжної сполуки (2а), застосовуючи способи, описані в літературі, такій як: Тейгапедгоп 2005, 62 6000-6005, доитаї! ої Медісіпа! Спетівігу, 2015, 58(7), 3036-3059. Як варіант, проміжна сполука (2а) може бути синтезована з використанням перехідного металу, що сприяє утворенню етера між гідрокси-ароматичним учасником сполучення (26) та ароматичним галогенідом (ба), застосовуючи способи такі як ті, які описані в: Адмапсей бупіпевів 4 Саїа|увзів, 2011, 353, 3403-
Зо 3414; Спетівігу - А Ептореап дошттаї, 2015, 21, 8727-8732; Зупівєй 2012, 23, 101; 9. Ога. Спет. 2009, 74, 7187; Ог9. Ген. 2007, 9, 643; Апдем. Спет. Іпії. Ед. 2011, 50, 9943; У. Ат. Спет. 5о0бс. 2005, 127, 8146; 9. Ога. Снет. 2008, 73, 284; Оу. І еіїї. 2002, 4, 973. Відповідні вихідні матеріали (ба) та (2с) можуть оброблятися сіллю метала, такою як купруму (І) хлорид, купруму (І) бромід, або купруму (І) йодид, та лігандом, таким як 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-діон, 1,10- фенантролін, або іншим прийнятним лігандом, в реакційному інертному розчиннику, такому як толуол, ДМСО, або ДМФ, в присутності основи, такої як калію карбонат, цезію карбонат, або калію фосфат, при температурі від 80 "С до 120 "С. Переважно, відповідні вихідні матеріали (ба) та (2с) обробляють купруму(І) хлоридом та 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-діоном, в толуолі, в присутності цезію карбонату, при температурі від 100 "С до 120 "С.
Як варіант, проміжна сполука (2а) може бути отримана з двостадійного послідовного введення з утворенням М-оксиду (бс) з наступним додаванням гідроксилпіридину (2с). М-оксид (бс) може бути отриманим з окиснюючих агентів, таких як м-хлорпероксибензойна кислота, гідрогену пероксид, калію перманганат, або інших окиснюючих агентів, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі в реакційному інертному розчиннику, такий як дихлорметан, 1,2- дихлоретан, або ацетонітрил при температурі від 0 "С до 25 "С. Переважно, проміжна сполука (65) взаємодіє в дихлорметані з м-хлорпероксибензойною кислотою при температурі від 10 С до 25 "С з отриманням проміжної сполуки (бс). Проміжна сполука (2а) може бути отримана з проміжної сполуки (бс) та проміжної сполуки (2с) в присутності бромтрипіролідинофосфонію гексафлуорфосфат (РУВгоОР) в реакційному інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан, або діоксан при температурі від 10 "С до 25 "С. Переважно, проміжна сполука (бс) взаємодіє з проміжною сполукою (2с) в присутності бромтрипіролідинофосфонію гексафлуорфосфату в тетрагідрофурані при температурі від 10 "С до 25 "С, як описується в
Огу. І ей., 2011, 13, 1840-1843.
КОМБІНОВАНІ ЗАСОБИ
Сполуки за винаходом можуть бути введені самостійно або в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. "Введений в комбінації" або "комбінована терапія" означає, що ссавцю, якого лікують, одночасно вводять сполуку за винаходом та один або більше додаткових терапевтичних агентів. При введенні в комбінації кожний компонент може вводитись в один і той же час або послідовно в будь-якому порядку в різні моменти часу. Таким чином, кожен компонент може вводитись окремо, але достатньо близько в часі для того, щоб забезпечити бажаний терапевтичний ефект. Таким чином, способи попередження та лікування, описані в даному документі, включають застосування комбінованих засобів.
Комбіновані засоби вводять ссавцю в терапевтично ефективній кількості. "ТГерапевтично ефективна кількість" означає таку кількість сполуки за винаходом, яка при введенні самостійно або в комбінації з додатковим терапевтичним агентом ссавцю, є ефективною для лікування потрібного захворювання/стану, наприклад, ожиріння, діабету та серцевосудинних станів, таких як гіпотензивні засоби, та ішемічного захворювання серця.
Приклади прийнятних протидіабетичних агентів включають (наприклад, інсуліни, метформін,
Зо інгібітори ОРРІМ, СІ Р-1 агоністи, аналоги та міметики, інгібітори 5 Т1 та 5ЦІ 12). Прийнятні протидіабетичні агенти включають інгібітор ацетил-СоА карбоксилази-(АСС), такі як ті, що описані в М/О 2009144554, МО 2003072197, МО 2009144555 та МО 2008065508, інгібітор діацилгліцерин О-ацилтрансферази 1 (ОСАТ-1), такі як ті, що описані в УУО 09016462 або МО 2010086820, А07687 або І СО908, інгібітор моноацилгліцерин О-ацилтрансферази, інгібітор фосфодіестерази (РОЕ)-10, АМРК активатор, сульфонілсечовину (наприклад, ацетогексамід, хлорпропамід, діабінез, глібенкламід, гліпізид, глібурид, глімепірид, гліклазид, гліпентид, гліхідон, глісоламід, толазамід та толбутамід), меглітинід, інгібітор а-амілоази (наприклад, тендамістат, трестатин та А -3688), інгібітор а-глюкозидгідролази (наприклад, акарбозу), інгібітор а-глюкозидази (наприклад, адипозин, каміглібоз, еміглітат, міглітол, воглібоз, прадиміцин-О ота сальбостатин), РРАКУу агоніст (наприклад, балаглітазон, циглітазон, дарглітазон, енглітазон, ізаглітазон, пілглітазон та розиглітазон), РРАК а/у агоніст (наприклад,
СІ Х-0940, (МУ-1536, СМуУ-1929, СМуУ-2433, КАР-297, І -796449, 18-90, МК-0767 та 58-219994), бігуанід (наприклад, метформін), модулятор глюкагонподібного пептиду 1 (СІ Р-1), такий як агоніст (наприклад, ексендин-3 та ексендин-4), ліраглутид, албіглутид, ексенатид (Вуеєйаф), албіглутид, ліксісенатид, дулаглутид, семаглутид, МІЧ-9924, ТТР-054, інгібітор протеїнтирозинфосфатазу-1В (РТР-18) (наприклад, тродусквемін, хіртіозальний екстракт та сполуки, описані 2Напод, 5., еї аіЇ.,, Огид Оівсомегу Тодау, 12(9/10), 373-381 (2007)), 5ІВТ-1 активатор (наприклад, ресвератол, а5зкК2245840 або а5зК184072), інгібітор дипептидилпептидази ІМ (ОРР-ЇМ) (наприклад, ті, які описані в М/О 2005116014, сітагліптин, вілдагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин та саксагліптин), стимулятор секреції інсуліну, інгібітор окиснення жирної кислоти, А2 антагоніст, інгібітор с-їшп аміно-термінальних кіназ (МК), активатори глюкокінази (СіКа), такі як ті, що описані в МО 2010103437, УМО 2010103438, МО 2010013161, МО 2007122482, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, А20О1656, АВНУ403, МК-0599, ТАК- 329, АЙО5658 або (аКкМ-001, інсулін, міметик інсуліну, інгібітор глікогенфосфорилази (наприклад, 45К1362885), агоніст МРАС2 рецептор, інгібітори 5 12, такі як ті, що описані в
Е.С. Снао єї а. Маїште Немієжше ЮОгид Оівсомегу 9, 551-559 (липень 2010), включаючи дапагліфлозин, канагліфлозин, емпагліфлозин, тофогліфлозин (052452), Епидійогіп, АБР- 1941, ТНА1474, Т5-071, І5І5388626 та І Х4211, а також ті, що описані в МО 2010023594, модулятор глюкагонового рецептора, такі як ті, що описані в Оетопа, О.Е. єї аІ. Аппиа! Нерогі5 60 іп Медісіпа! Спетівігу 2008, 43, 119-137, СРА119 модулятори, часткові агоністи, такі як ті, що описані в УМО 2010140092, МО 2010128425, МО 2010128414, МО 2010106457, допев, В.М. евї аї. іп Меадісіпаї Спетівігу 2009, 44, 149-170 (наприклад, МВХ-2982, п5К1292263, АРО597 та
РБОМ821), похідні або аналоги ЕСЕ21, такі як ті, що описані в Кпагпіопепкому, А. єї аї. єї аіІ., Ситепі
Оріпіоп іп Іпмевіїдайопа! Огидбе 2009, 10(4)359-364, модулятори рецептора ТОВ5 (які також називають СРВАВІ), часткові агоністи, такі як ті, що описані в попа, М., Ситепі Торісв іп
Меадісіпа! Спетівігу, 2010, 10(4), 386-396 та ІМТ777, СРА40О агоністи, такі як ті, що описані в
Меадіпа, 9У.С., Аппиа! Верогів іп Меадісіпаї Спетівігу, 2008, 43, 75-85, включаючи, але не обмежуючись ними, ТАК-875, ЯРА120 модулятори, часткові агоністи, активатори рецептору нікотинової кислоти з високою афінністю (НМ74А), та 5СЦІ 11 інгібітори, такі як П5К1614235.
Наступний ілюстративний перелік протидіабетичних агентів, які можуть бути комбінованими зі сполуками за винаходом, можуть бути знайдені, наприклад, на сторінці 28, рядок 35 - сторінці 30, рядок 19 МО 2011005611. Переважними протидіабетичними агентами є метформін та інгібітори ОРР-ЇМ (наприклад, сітагліптин, вілдагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин та саксагліптин). Інші протидіабетичні агенти можуть включати інгібітори або модулятори ферментів карнітинпальмітоїлтрансферази, інгібітори фруктози 1,6-дифосфатази, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори мінералокортикоїдного рецептору, інгібітори ТОВС2, інгібітори
ССВ2 та/або ССВ5, інгібітори РКС ізоформ (наприклад, РКСа, РКСВДВ, РКСУ), інгібітори синтетази жирних кислоту, інгібітори серинпальмітоїлтрансферази, модулятори СРА81, РАЗ,
СРА4З3, СРА41, СРА105, Км1,3, ретинол-зв'язуючого протеїн 4, глюкокортикоїдний рецептор, соматостатинові рецептори (наприклад, 55181, 55182, 55183 та 55185), інгібітори або модулятори РОНК?2 або РОНКА, інгібітори МАРАКА, модулятори родини ЇЇ 1, включаючи ІІ бета, модулятори АХНальфа. Крім того, прийнятні протидіабетичні агенти включають механізми, перелічені Сагріпо, Р.А., Ссоодм/п, В. Ехреп Оріп. ТНег. Раї, 2010, 20(12), 1627-51.
Прийнятні агенти проти ожиріння включають інгібітори 11р-гідроксистероїддегідрогенази- 1 (118-Н5О тип 1), інгібітор стеароїл-СоОА десатурази-ії (5С00-1), агоністи МСЕ-4, агоністи холецистокінін-А (ССК-А), інгібітори зворотного захоплення моноаміну (такі як сібутрамін), симпатоміметичні агенти, Вз адренергічні агоністи, агоністи допаміну (такі як бромкриптин), аналоги меланоцит-стимулюючого гормону, агоністи 5НТ2с, антагоністи меланінконцентруючого гормону, лептин (ОВ протеїн), аналоги лептину, агоністи лептину, антагоністи галаніну,
Зо інгібітори ліпази (такі як тетрагідроліпстатин, тобто, орлістат), аноректичні засоби (такі як агоніст бомбезину), антагоністи нейропептиду-у (наприклад, антагоністи МРУ МУ5), РУМУз-зв (ВкКлЛЮЧаючи його аналоги), тироміметичні агенти, дегідроепіандростерон або його аналог, агоністи або антагоністи глюкортикоїду, антагоністи орексину, агоністи глюкагон-подібного пептиду-ї, циліарні нейротропні фактори (такі як АхоКіпе "М, доступний від Кедепегоп Рпаптасеціїса!5, Іпс.,
Тату, МУ та Ргосіег 5 Сатбіе Сотрапу, Сіпсіппаїї, ОН), інгібітори людського агуті- зв'язаного протеїну (АСКР), антагоністи греліну, антагоністи або зворотні агоністи гістаміну 3, агоністи нейромедину М, інгібітори МТР/АроВ (наприклад, кишково-селективні інгібітори МТР, такі як дирлотапід), опіоїдний антагоніст, антагоніст орексину, комбінацію налтрексону з бупропріоном, тощо.
Переважні агенти проти ожиріння для застосування в комбінаціях за аспектами винаходу включають кишково-селективні інгібітори МТР (наприклад, дирлотапід, матратапід та імплітапід, 856918 (САЗ Мо. 403987) та СА5 Мо. 913541-47-6), агоністи ССКа (наприклад, М-бензил-2-|4- (ІН-індол-З-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10р-тетраазабензо(|е)азулен-б-іл|-М- ізопропілацетамід, описаний в РСТ публікації Мо МО 2005/116034 або 5 публікації Ме 2005- 0267100 Ат), 5НТ2с агоністи (наприклад, лоркасерин), МСКА агоніст (наприклад, сполуки описані в 05 6,818,658), інгібітор ліпази (наприклад, цетилістат), РУУз-зв (як використовується в даному документі "РУУз-зєє включає аналоги, такі як пегильовані РУУз-зв, наприклад, ті, що описані в 5 публікації 2006/0178501), опіоїдні антагоністи (наприклад, налтрексон), комбінацію налтрексону з бупропріоном, олеоїл-естрон (САБ Мо. 180003-17-2), обінепітид (ТМ30338), прамлінтид (ЗуптіїпФ), тесофенсин (М52330), лептин, ліраглутид, бромокриптин, орлістат, ексенатид (ВуецафФ), АОБ-9604 (СА Мо. 221231-10-3), фентермін та топірамат (торгова назна:
Озвутіа), та сибутрамін. Переважно, сполуки за винаходом та комбіновані терапевтичні засоби вводять в поєднані з фізичними вправами та підходящою дієтою.
Сполуки за винаходом можуть використовуватись в комбінації з холестерин-модулюючими агентами (включаючи, холестерин знижуючі агенти), такі як інгібітор ліпази, інгібітор НМАа-СоА редуктази, інгібітор НМОа-СоА синтази, інгібітор експресії гена НМОа-СоА редуктази, інгібітор експресії гена НМа-СоА синтази, інгібітор секреції МТР/Аро В, інгібітор СЕТР, інгібітор абсорбції жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестерину, інгібітор синтезу холестерину, інгібітор скваленсинтетази, інгібітор скваленепоксидази, інгібітор скваленциклази, комбінований інгібітор скваленепоксидази/скваленциклази, фібрат, ніацин, іонообмінну смолу, антиоксидант, інгібітор
АСАТ або стимулятор екскреції жовчних кислот або засіб, такий як міпомерсен.
Приклади прийнятних холестерин/ліпід-знижуючих агентів та терапевтичних засобів коригування профілю ліпідів включають: інгібітори НМоО-СоА редуктази (наприклад, правастатин, ловастатин, аторвастатин, сімвастатин, флувастин, МК-104 (також відомий як ітавастатин, або нісвастатин, або нісбастатин) та 2720-4522 (також відомий як розувастатин, або атавастатин, або вісастатин)); інгібітори скваленсинтетази; фібрати; посилюючі екскрекцію жовжних кислот речовини (такі як квестран); інгібітори АСАТ; інгібітори МТР; інгібітори ліпооксигенази; інгібітори абсорбції холестерину; та інгібітори транспортного протеїну холестеринових естерів. Інші атеросклеротичні засоби включаючи РО5КО модулятори.
В іншому варіанті здійснення, сполука Формули І може бути введенна разом з агентами для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН) та/або неалкогольної жирової дистрофії печінки (МАРІО), такими як орлістат, Т2О та інші сенсибілізатори інсуліну, ЕСЕ21 аналоги, метформін, етилові естери омега-3-кислот (наприклад, ловаза), фібрати, інгібітори НМО СоА- редуктази, езитимбе, пробукол, урсодезоксихолінова кислота, ТОК5 агоністи, ЕХЕ. агоністи, вітамін Е, бетаїн, пентоксифілін, антагоністи СВІ, карнітин, М-ацетилцистеїн, відновлений глутатіон, лоркасерин, комбінація налтрексону з бупропріоном, інгібітори 501 Т2, фентермін, топірамат, аналоги інкретину (СІ Р та СІР) та блокатори ангіотензинового рецептора.
В іншому варіанті здійснення додатковий фармацевтичний агент вибирають з групи, яка складається з цистеаміну або його фармацевтично прийнятної солі, цистаміну або його фармацевтично прийнятної солі, антиоксидантної сполуки, лецитину, комплексу вітаміну В, препаратів солі жовчі, антагоністів рецептора каннабіноїда-ї (СВІ), зворотного агоніста регуляторів активності рецептора каннабіноїда-1 (СВІ), регуляторів активності пероксисомного проліфератор-активованого рецептора, бензотіазепинової або бензотієпінової сполуки, РНК антисмислового конструкта для інгібування протеїнтирозинфосфатази РТРВАІШ, гетероатом- зв'язаного заміщеного пиперидина та його похідної, похідної азациклопентану, здатного інгібувати стеароїл-кюофермент альфа-дельта-9 десатурази, ациламідної сполуки, яка має секретагозну або індукторну активність адипонектину, четвертинної амонійної сполуки, інгібітора редуктази НМИ-СоА, п-ацетилцистеїна, сполуки ізофлавону, макролидного
Ко) антибіотика, галектинового інгібітора, антитіла або будь-якої їх комбінації.
Додаткові терапевтичні агенти включають антикоагулянт або інгібітори коагуляції, антитромбоцитарні агенти або інгібітори агрегації тромбоцитів, інгібітори тромбіну, тромболітичні або фібринолітичні агенти, протиаритмічні агенти, гіпотензивні засоби, блокатори кальцієвих каналів (І-типу та Т-типу), серцеві глікозиди, діуретики, антагоністи мінералокортикоїдного рецептора, донори МО, такі як органонітрати, МО промотуючи засоби, такі як інгібітори фосфодіестерази, холестерин/ліпід знижуючі агенти та терапевтичні агенти коригування ліпідного профілю, протидіабетичні агенти, антидепресанти, протизапальні агенти (стероїдні та нестероїдні), засоби для лікування остеопорозу, гормонзаміщувальна терапевтичні засоби, пероральні контрацептиви, агенти проти ожиріння, седативні засоби, антипроліферативні агенти, протипухлинні агенти, противиразкові засоби та засоби для лікування гастроезофагіального рефлюксу, гормон росту та/або стимулятори секреції гормону росту, тіроїдні міметики (включаючи антагоніст рецептора тіроїдного гормону), протиінфекційні засоби, противірусні засоби, протибактеріальні засоби та протигрибкові засоби.
Агенти, які використовуються у відділеннях інтенсивної терапії, включають, наприклад, добутамін, допамін, епінефрин, нітрогліцерин, нітропрусид, тощо.
Комбіновані засоби корисні для лікування васкуліту включають, наприклад, азатіоприн, циклофосфамід, мікофенолат, мотефіл, ритуксимаб, тощо.
В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає комбінацію, в якій другий агент, щонайменше, один агент є вибраним з інгібітору фактора Ха, антикоагулянта, антитромбоцитарного засобу, інгібітора тромбіну, тромболітичного агента та фібринолітичного агента. Приклади інгібіторів фактора Ха включають апіксабан та ривароксабан. Приклади прийнятних антикоагулянтів для використання в комбінації зі сполуками за винаходом включають гепарини (наприклад, нефракціоновані та низькомолекулярні гепарини, такі як еноксапарин та дельтапарин).
В іншому переважному варіанті здійснення другий агент є, щонайменше, одним агентом вибраним з варфарину, дабігатрану, нефракціонованого гепарину, низькомолекулярного гепарину, синтетичного пентасахариду, хірудину, аргатробанасу, аспірину, ібупрофену, напроксену, суліндаку, індометацину, мефенамату, дроксикаму, диклофенаку, сульфінпіразону, піроксикаму, тіклопідину, клопідрогелю, тирофібану, ептифібатиду, абциксимабу, мелагатрану,
дисульфатохірудину, активатора плазімногену тканини, активатора модифікованого плазміногену тканини, аністреплази, урокінази та трептокінази.
Переважним другим засобом є, принаймні, один антитромбоцитарний агент. Особливо переважними антитромбоцитарними агентами є аспірин та клопідогрель.
Термін антитромбоцитарні засоби (або інгібітори агрегації тромбоциту), як використовується в даному документі, означає агенти, які інгібують функцію тромбоцитів, наприклад, шляхом інгібування агрегації, адгезії або секреторної грануляції тромбоцитів. Агенти включають, але не обмежуються цим, різні відомі нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МЗАІЮО5), такі як аспірин, ібупрофен, напроксен, суліндак, індометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфінпіразон, піроксикам та їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Серед МЗАЇЮ5, переважними є аспірин (ацетилсаліцилова кислота або АБА) та інгібітори СОХ-2, такі як целебрекс. Інші прийнятні інгібітори агрегації тромбоцитів включають ПБ/Па антагоністи (наприклад, тирофібрат, ептифібатид та абциксимаб), антагоністи рецептора тромбоксан-А2 (наприклад, іфетробан), інгібітори тромбоксан-Аг2-синтетази, РОБ-ЇЇ інгібітори (наприклад, плеталь, дипіридамол) та їх фармацевтично прийнятні солі або проліки.
Термін антитромбоцитарні засоби (або інгібітори агрегації тромбоцитів), як використовується в даному документі, також включають антагоністи рецептора АР (аденозиндифосфат), переважно антагоністи пуринергічних рецепторів Ром: та Ро», де РоМі2 є навіть білош переважним. Переважні антагоністи рецептора РоМі2 включають тикагрелор, празугрель, тиклопідин та клопідогрель, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Клопідогрель є ще більш переважним. Тиклопідин та клопідогрель також є переважними сполуками, оскільки вони є відомими своєю м'якою дією на шлунково-кишковий тракт при застосуванні.
Термін інгібітори тромбіну (або протитромбінові засоби), як використовується в даному документі, означає інгібітори серинпротеази тромбіну. При інгібуванні тромбіну, руйнуються різні тромбін-опосередковані процеси, такі як тромбін-опосередкована активація тромбоцитів (тобто, наприклад, агрегація тромбоцитів, та/або секреторна грануляція інгібітора активатора плізміногену-1 та/або серотоніну) та/або утворення фібрату. Кваліфікованим фахівцям в даній галузі є відомим ряд інгібіторів тромбіну, та дані інгібітори можуть використовуватись в
Зо комбінації з цими сполуками. Такі інгібітори включають, але не обмежується цим, похідні бороаргініну, боропептиди, дабігатран, гепарини, хірудин, аргатробан та мелагатран, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки. Похідні бороаргініну та боропептиди включають похідні М-ацетильні та пептидні похідні боронової кислоти, такі як похідні С- термінальної альфа-аміноборонової кислоти лізину, орнітину, аргініну, гомоаргініну та їх відповідні ізотіоуронієві аналоги. Термін хірудин, як використовується в даному документі, включає прийнятні похідні або аналоги хірудину, які згадуються в даному документі як хірулоги, такі як дисульфахірудин.
Термін тромболітичні або фібринолітичні агенти (або тромболітки, або фібринолітики), як використовується в даному документі, означає агенти, які руйнують згустки крові (тромби). Такі агенти включають активатор плазімногену тканини (природний або рекомбінантний) та його модифіковані форми, аністреплазу, урокіназу, стрептокіназу, тенестеплазу (ТМК), ланотеплазу (пРА), інгібітори фактора Мііа, інгібітори РАЇ-1 (тобто, інактиватори інгібіторів активатора плазміногену тканини), інгібітори альфа2г-антиплазміну та анізоїльований активатор комплексу стрептокінази, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Термін аністреплаза, як використовується в даному документі, стосується анізоїльованого плазімногенного комплексу активатора стрептокінази, як описано, наприклад, в ЕР 028,489, розкриття якого є включеним в даний документ у всій своїй повноті через посилання. Термін урокіназа, як використовується в даному документі, позначає як подвійну, так і одноланцюгову урокіназу, де остання також згадується в даному документі, як проурокіназа.
Приклади прийнятних антиаритмічних засобів включають: засоби класу ! (такі як пропафенон); засоби класу ІІ (такі як метопролол, атенолол, карвадіол та пропранолол); засоби класу ПІ (такі як соталол, дофетилід, аміодарон, азимілід та ібутилід); засоби класу ІМ (такі як дітіазем та верапаміл); відкривачі К" каналів, такі як інгібітори Ідсп та інгібітори Ікиг (наприклад, сполуки описані в МУО01/40231).
Сполуки за винаходом можуть використовуватись в комбінації з гіпотензивними агентами та така гіпотензивна активність легко визначається кваліфікованим фахівцем в даній галузі відповідно до стандартних досліджень (наприклад, вимірювання кров'яного тиску). Приклади прийнятних гіпотензивних засобів включають: альфа адренергічні блокатори; бета адренергічні блокатори; блокатори кальцієвих каналів (наприклад, ділтіазем, верапаміл, ніфедипін та 60 амлодипін); вазодилатори (наприклад, гідралазин), діуретики (наприклад, хлортіазид,
гідрохлортіазид, флуметіазид, гідрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, бензтіазид, трикринафен етакринової кислоти, хлорталідон, торсемід, фуросемід, мусолімін, буметанід, триамтренен, амілорид, спіронолактон); інгібітори реніну; АСЕ інгібітори (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, сераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квінаприл, раміприл, лізиноприл); антагоністи
АТ-1 рецептора (наприклад, лозартан, ірбесартан, валсартан); антагоністи ЕТ рецептора (наприклад, ситакссентан, атрсентан та сполуки, описані в патентах США 5,612,359 та 6,043,265); подвійні антагоністи ЕТ/АЇЇ (наприклад, сполуки описані в М/УО 00/013859); інгібітори нейрональної ендопептидази (МЕР); інгібітори вазопепсидази (подвійні інгібітори МЕР-АСЕ) (наприклад, гемопатрилат і нітрати). Типовим протистенокардичним засобом є івабрадин.
Приклади прийнятних блокаторів кальцієвих каналів (І-типу або Т-типу) включають ділтіазем, верапаміл, ніфедипін та амлодипін та мібефрадил.
Приклади прийнятних серцевих глікозидів включають дигіталіс та суабаїн.
В одному варіанті здійснення, сполуку Формули | можуть вводити разом з одним або більше діуретиками. Приклади прийнятних діуретиків включають (а) петлеві діуретики, такі як фуросемід (такий як І АБІХ М), торсемід (такий як ОЕМАОЕХ "М), беметанід (такий як ВИМЕХ 7М) та етакринову кислоту (таку як ЕОЕСКІМ М); (БЮ) тіазидні діуретики, такі як хлортіазид (такий як
РІОКІСтМ, ЕБІОКІХ"М або НУОКОБІШМКІІ М), гідрохлортіазид (такий як МІСКОЛІОЄЕ "М або
ОРЕТІСТМ), бензтіазид, гідрофлуметіазид (такий як ЗАГШОКОМ"М), бендрофлуметіазид, метихлортіазид, політіазид, трихлорметіазид та індапамід (такий як 0201 тм); (с) фталімідні діуретики, такі як хлорталідон (такий як НУСКОТОМ'М) та метолазон (такий як 2АКОКСОЇ УМ М); (а) хінолінові діуретики, такі як хінетазон; та (е) калійзберігаючі діуретики, такі як тріамтерен (такі як ОМКЕМІШМ "М) та амілорид (такий як МІВТАМОК М або МОБИМЕТІС М),
В іншому варіанті здійснення, сполуку Формули І можуть вводити разом з петлевим діуретиком. В ще іншому варіанті здійснення, петлевий діуретик є вибраними з фуросеміду та торсеміду. В ще іншому варіанті здійснення, одна або більше сполук Формули І або Іа можуть вводитись разом з фуросемідом. В ще іншому варіанті здійснення, одна або більше сполук
Формули І або Іа можуть вводитись разом з торсемідом, який може необов'язково бути контрольованою або модифікованою формою вивільнення торсеміду.
Зо В іншому варіанті здійснення, сполука Формули І може вводитись разом з діуретиком тіазидного типу. В ще іншому варіанті здійснення, діуретик тіазидного типу є вибраним з групи, яка складається з хлортіазиду та гідрохлортіазиду. В ще іншому варіанті здійснення, одна або більше сполук Формули І або Іа можуть вводитись разом з хлортіазидом. В ще іншому варіанті здійснення, одна або більше сполук Формули ! або Іа можуть вводитись разом з гідрохлортіазидом.
В іншому варіанті здійснення, одна або більше сполук Формули І або Іїа може вводитись разом з діуретиком фталімідного типу. В ще іншому варіанті здійснення, діуретик фталімідного типу є хлорталідоном. Приклади прийнятних антагоністів мінералокортикоїдного рецептора включають спіронолактон та еплеренон. Приклади прийнятних інгібіторів фосфодіестерази включають: інгібітори РОЕ ПП (такі як цилостазол); та інгібітори РОЕ М (такі як силденафіл).
Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за даним винаходом також можуть використовуватись в поєднані з іншими серцевосудинними або цереброваскулярними способами лікування, включаючи РСІ, шунтування, стенти, що вивільнюють лікарські засоби, лікування із застосуванням стовбурових клітин та медичні пристрої, такі як електрокардіостимулятори, що імплантуються, дефібрилятори або ресинхронізуюча серцева терапія.
Доза додаткового фармацевтичного засобу зазвичай залежить від ряду чинників, включаючи стан здоров'я суб'єкта, якого лікують, тривалість бажаного лікування, природа та вид супутнього лікування, якщо це має місце, та частота лікування та природа бажаної дії. Загалом, інтервал дозування додаткового фармацевтичного засобу знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла особи на день, переважно від приблизно 0,1 мг до приблизно 10 мг на кілограм маси тіла особи на день. Однак, також можуть бути потрібні деякі варіації в загальному інтервалі дозування в залежності від віку та маси суб'єкта, що лікується, запланованого шляху введення, певного засобу проти ожиріння, який вводиться, тощо. Визначення інтервалу дозувань та оптимальних дозувань для конкретного пацієнта знаходяться в межах знань кваліфікованого фахівця в даній галузі, яке має перевагу даного розкриття.
Відповідно до способів лікування за винаходом, сполуку за винаходом або комбінацію сполуки за винаходом та, щонайменше, одного додаткового фармацевтичного агента (в даному бо документі зазначається як "комбінація") вводять суб'єкту, який потребує такого лікування,
переважно у вигляді фармацевтичної композиції. В аспекті комбінації за винаходом, сполука за винаходом та, щонайменше, один інший фармацевтичний агент (наприклад, інший агент проти ожиріння, ) може вводитись або окремо, або в фармацевтичній композиції, яка містить обидва.
Як правило, переважним таким введенням є пероральне.
Коли комбінацію сполуки за винаходом та, щонайменше, одного іншого фармацевтичного агента вводять разом, таке введення може бути послідовним у часі або одночасним.
Переважним зазвичай є одночасне введення комбінацій лікарських засобів. Для послідовного введення, сполуку за винаходом та додатковий фармацевтичний агент можуть вводитись в будь-якому порядку. Як правило, переважним таким введенням є пероральне. Особливо, переважним таким введенням є пероральне та одночасне введення. Коли сполука за винаходом та додатковий фармацевтичний агент вводяться послідовно, кожен може вводитись таким же самим або іншим способом.
Відповідно до способів за винаходом, сполука за винаходом або комбінація переважно вводяться у вигляді фармацевтичної композиції. Відповідно, сполука за винаходом або комбінація можуть бути введені пацієнту окремо або разом в будь-якій загальнопийнятій пероральній, ректальній, трансдермальній, парентеральній (наприклад, внутрішньовенній, внутрішньом'язовій або підшкірній), інтрацистернальній, інтравагінальній, інтраперитонеальній, місцевій (наприклад, порошок, мазь, крем, спрей або лосьйон), букальній або назальній дозованій формі (наприклад, спрей, краплі або інгалянт).
Сполуки за винаходом або комбінації можуть бути введені самостійно, але як правило будуть вводитись в суміші з одним або більше прийнятними фармацевтичними ексципієнтами, ад'ювантами, розріджувачами або носіями, відомими в даній галузі та вибраними відповідно до призначеного способу введення та стандартної фармацевтичної практики. Сполука за винаходом або комбінація може бути сформульованою таким чином, щоб забезпечити дозовані форми негайного-, відстроченого-, модифікованого-, тривалого-л пульсуючого- або контрольованого-вивільнення в залежності від бажаного способу введення та специфічності профілю вивільнення, що відповідає терапевтичним потребам.
Фармацевтична композиція містить сполуку за винаходом або комбінацію в кількості, як правило, в діапазоні від приблизно 1 95 до приблизно 75 95, 80 95, 85 95, 90 95 або навіть 95 95
Ко) (за масою) композиції, як правило, в діапазоні від приблизно 1 95, 2 95 або З 956 до приблизно 50 95, 60 95 або 70 95, більш часто в діапазоні від приблизно 1 95, 2 95 або З 95 до менше, ніж 50 95, наприклад, приблизно 25 95, 30 95 або 35 95.
Способи отримання різних фармацевтичних композицій з конкретною кількістю активної сполуки є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Для прикладів дивіться Нетіпдіоп:
ТНе Ргасіїсе ої Рпаптасу, Іірріпсоїй УМППатв апа УМіїКіпо, Вайітоге Ма. 20.5,р.й єд. 2000.
Композиції прийнятні для парентеральної ін'єкції, як правило, включають фармацевтично прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, та стерильні порошки для відновлення в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії. Приклади прийнятних водних та неводних носіїв або розріджувачів (включаючи розчинники та носії) включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин, тощо), їх прийнятні суміші, тригліцериди, що включають рослинні олії, такі як оливкова олія, та ін'єкційні органічні естери, такі як етилолеат. Переважним носієм є Мідіуо!"М, естер каприлової/капронової кислоти з гліцерином або пропіленгліколем (наприклад, Мідіуо!"М 812, Мідіуо!"М 829, Мідіуо!"М 840), доступні від СОМОБЕА Мівїа Со., Стапіога, М.)У. Необхідну текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом використання емульгатора, такого як лецитин, що підтримує необхідний розмір частинок у випадку дисперсій, та шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Дані композиції для парентерального ін'єкційного введення також можуть містити ексціпієнти, такі як консерванти, зволожуючі агенти, емульгуючі та диспергуючі агенти. Для попередження забруднення мікроорганізмами, композиції можуть містити різні антибактеріальні та протигрибкові засоби, наприклад, парабени, хлорбутанол, фенол, сорбінону кислоту, тощо.
Також бажаним може бути включати ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлорид натрію, тощо.
Пролонговану абсорбцію ін'єкційних фармацевтичних композицій можна забезпечити за рахунок використання агентів, які здатні відстрочувати абсорбцію, наприклад, моностеарату алюмінію та желатину.
Тверді дозовані форми для перорального введення включають капсули, таблетки, гумки, пастилки, пігулки, порошки та багаточастинкові препарати (гранули). В таких твердих дозованих формах, сполуку за винаходом або комбінацію змішують з принаймні одним інертним ексціпієнтом, розріджувачем або носієм. Прийнятні ексціпієнти, розріджувачи або носії включають матеріали, такі як цитрат натрію або дикальцію фосфат та/або (а) один або більше бо наповнювачів (наприклад, мікрокристалічну целюлозу (доступна як Амісе!"М від ЕМС Согр.),
крохмалі, лактозу, цукрозу, маніт, кремнієву кислоту, ксиліт, сорбіт, декстрозу, гідрофосфат кальцію, декстрин, альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, поліетиленгліколь, середньоланцюгові жирні кислоти, оксид титану, оксид магнію, оксид алюмінію, тощо); (б) один або більше зв'язуючих агентів (таких як, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, желатин, гуміарабік, етилцелюлоза, полівініловий спирт, пуллулан, прежелатинізований крохмаль, агар, трагакант, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза, акація, тощо); (с) один або більше зволожувачів (наприклад, гліцерин, тощо); (4) один або більше розпушуючих агентів (таких як, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі складні силікати, карбонат натрію, лаурилсульфат натрію, натрій крохмальгліколят (доступний як
Ехріотар"М від Едулага Мепаєеї! Со.), перехресно-сшиті полівінілпіролідони, натрію кроскармелоза
А-типу (доступна як Ас-аїі-501І"М), калію поліакрилін (онообмінна смола), тощо); (е) один або більше уповільнювачів (наприклад, парафін, тощо); () один або більше прискорювачів абсорбції (наприклад, четвертинні амонієві сполуки, тощо); (ду) один або більше зволожуючих агентів (наприклад, цетиловий спирт, моностерат гліцерину, тощо); (п) один або більше адсорбентів (наприклад, каолін, бентоніт, тощо); та/або (ї) один або більше лубрикантів (таких як, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, стеаринова кислота, поліоксистеарат, цетанол, тальк, гідрогенізована рицинова олія, естери сахарози та жирної кислоти, диметилполісилоксан, мікрокристалічний віск, жовтий бджолиний віск, білий бджолиний віск, тверді поліетиленгліколі, натрій лаурилсульфат, тощо). У випадку капсул та таблеток, дозовані форми також можуть містити буферні агенти.
Тверді композиції подібного типу також можуть використовуватись як наповнювачі м'яких або твердих желатинових капсул, використовуючи такі ексціпієнти як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі, тощо.
Тверді дозовані форми, такі як таблетки, драже, капсули та гранули можуть бути отримані з покриттями та оболонками, такими як кишковорозчинні покриття та інші види, добре відомі в даній галузі Вони також можуть містити матувальні агенти та також можуть бути такою композицією, що відстрочує вивільнення сполуки за винаходом та/або додаткового фармацевтичного засобу. Прикладами композиції, що імплантуються, які можуть бути
Зо використаними, є полімерні речовини та воски. Лікарський засіб також може бути у мікроінкапсульованій формі, коли прийнятно, з одним або більше зазначених вище ексціпієнтів.
Для таблеток, активний агент буде, як правило, становити менше ніж 50 95 (за масою) препарату, наприклад, менше ніж приблизно 10 95, наприклад 5 95 або 2,5 мас. 95. Переважну частину препарату складають наповнювачі, розріджувачі, розпушувачі, лубриканти та, необов'язково, ароматизатори. Композиція даних ексціпієнтів є добре відомою в даній галузі.
Часто, наповнювачі/розріджувачі будуть складатися з суміші з двох або більше наступних компонентів: мікрокристалічна целюлоза, маніт, лактоза (всі типи), крохмаль та дикальцію фосфат. Суміші наповнювач/розріджувач типово складають менше ніж 9895 препарату та переважно менше ніж 95 95, наприклад 93,5 95. Переважні розпушувачі включають Ас-аїі-501"М,
Ехріоїар"М, крохмаль та натрію лаурилсульфат. Коли присутній, розпушувач зазвичай буде складати менше ніж 1095 препарату або менше ніж 595, наприклад, приблизно 3 95.
Переважним лубрикантом є стеарат магнію. Коли присутній, лубрикант зазвичай буде складати менше ніж 5 95 препарату або менше ніж З 95, наприклад, приблизно 1 95.
Таблетки можуть виготовляти за стандартними способами таблетування, наприклад, прямим пресуванням або вологим або сухим гранулюванням або гранулюванням розплаву, охолодженням розплаву та екструзією. Ядра таблеток можуть бути моно- або полі-шаровими та можуть бути покриті прийнятним покриттям, відомим в даній галузі.
Рідкі дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до сполуки за винаходом або комбінації рідка дозована форма може містити інертні розріджувачі, які зазвичай використовуються в даній галузі, такі як вода або інші розчинники, солюбілізатори та емульгатори, як наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (наприклад, олію з насіння бавовнику, арахісову олію, олію з початків кукурудзи, оливкову олію, рицинову олію, кунжутову олію, тощо), Мідіуоіе"М (доступний від СОМОЕА Мівіа Со., Стапіога,
М.9.), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та естери жирних кислот та сорбітану або суміші цих речовин, тощо.
Крім інертних розріджувачів, композиція також може включати ексціпієнти, такі як зволожуючі агенти, емульгатори та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові агенти та (516) ароматизатори.
Пероральні рідкі форми сполук за винаходом або комбінацій включають розчини, в яких активна сполука є повністю розчиненою. Приклади розчинників включають всі фармацевтичні розчинники прийнятні для перорального вживання, зокрема, ті в яких сполуки за винаходом демонструють гарну розчинність, наприклад, полієтиленгліколь, поліпропіленгліколь, їстівні олії та гліцерилові і гліцеридні системи. Гліцерилові та гліцеридні системи можуть включати, наприклад, наступні брендові продукти (та відповідні дженеричні продукти): Саріех"М 355 ЕР (гліцерил трикаприлат/капрат, від АбБійес, Соїмтри5 ОПіо) Сгодато!М стс/С (середньоланцюговий тригліцерид, від Стгода, Сом/іск Наїї, ШК) або іІаргагасм сс (середньоланцюгові тригліцериди, від Сацеїоз55е), Саріех"М 500Р. (гліцерилтриацетат, тобто, триацетин, від Абіїес), Сарти!"М МОМ (середньоланцюгові моно- та дигліцериди, від Абігес),
Мідуо!"М 812 (каприловий/каприновий тригліцерид, від Сопіаєа, Стапіога М.9.), Мідуо!"М 829 (каприловий/каприновий/сукциновий тригліцерид, від Сопаєа), Мідуо!"М 840 (пропіленгліколь дикаприлат/дикапрат, від Сопаєа), ІГаргай мМ Мм1944с5 (олеоїлмакрогол-б гліцериди, від
Сайеїов5е), Ресео/"М (гліцерилмоноолеат, від Сацеїовзе) та Маїзіпе"М 35-1 (гліцерилмоноолеат, від сацегто55е). Особливо цікавими є середньоланцюгові (приблизно Св-Сто) тригліцеридні олії.
Дані розчинники часто складають переважну частку композиції, тобто, більше ніж приблизно 50 95, зазвичай більше ніж приблизно 80 956, наприклад приблизно 95 95 або 9995. Також з розчинниками включають адюванти та добавки, головним чином як агенти, що маскують смак, створюють приємний смак та аромат, є антиоксидантами, стабілізаторами, модифікаторами текстури та в'язкості, та солюбілізаторами.
Суспензії, на додаток до сполуки за винаходом або комбінації, можуть додатково містити носії, такі як суспендуючі агенти, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, естери поліоксіетиленсорбіту та сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант або суміші цих речовин, тощо.
Композиції для ректального або вагінального введення переважно включають супозиторії, які можуть одержувати шляхом змішування сполуки за винаходом або комбінації з прийнятними неподразнюючими ексціпієнтами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими при температурі тіла, та, крім того, плавиться в прямій кишці або вагіні, вивільнюючи таким чином активний(і)
Зо компоненти).
Дозовані форми для місцевого введення сполуки за винаходом або комбінацій включають мазі, креми, лосьйони, порошки та спреї. Лікарські засоби змішуються з фармацевтично прийнятним ексціпієнтом, розріджувачем або носієм та будь-якими консервантами, буферами або пропелантами, що можуть бути необхідними.
Більшість цих сполук є погано розчинними у воді, наприклад, менше ніж приблизно 1 мкг/мл.
Крім того, рідкі композиції в солюбілізуючих, неводних розчинниках, таких як середньоланцюгові тригліцеридні олії, обговорені вище, є переважно дозованою формою для даних сполук.
Тверді аморфні дисперсії, включаючи дисперсії сформовані шляхом висушування при розпиленні, також є переважно дозованою формою для погано розчинних сполук винаходу. "Тверда аморфна дисперсія" означає твердий матеріал, в якому, щонайменше, частина погано розчинної сполуки знаходиться в аморфній формі та є диспергованою у водорозчинному полімері. "Аморфний" означає, що погано розчинна сполука не є кристалічною. "Кристалічна" означає, що сполука демонструє дальній порядок у трьох вимірах, принаймні, 100 одиниць повтору в кожному напрямку. Таким чином, термін аморфний включає не тільки матеріал, що, по суті, не є впорядкованим, але також матеріал, що може мати деякий малий ступінь упорядкування, але порядок є в менше ніж в трьох напрямках та/або є тільки на коротких відстанях. Аморфний матеріал може бути охарактеризований з допомогою відомих методик, таких як порошкова рентгенограма (РХКО), ЯМР твердого стану або термічні методи, такі як диференційна скануюча калориметрія (ДСК).
Переважно, щонайменше, основна частина (тобто, щонайменше, приблизно 60 мас. 95) погано розчинної сполуки в дисперсії аморфної твердої речовини є аморфною. Сполука може існувати в межах дисперсії аморфної твердої речовини у відносно чистих аморфних доменах або ділянках, як твердий розчин сполуки гомогенно розподілений по полімеру або будь-якій комбінації цих станів або тих станів, що знаходяться між ними. Переважно, дисперсія аморфної твердої речовини є, по суті, гомогенною, так що аморфна сполука однорідно диспергована по полімеру. Як використовується в даному документі, "по суті гомогенна" означає, що фракція сполуки, яка присутня у відносно чистих аморфних доменах або ділянках в межах дисперсії аморфної твердої речовини є відносно малою, на порядок менше ніж 20 мас. 95, та переважно менше ніж 10 мас. 95 від загальної кількості лікарського засобу.
Водорозчинні полімери прийнятні для використання в дисперсіях аморфної твердої речовини повинні буті інертними, у сенсі, що вони хімічно не реагують з погано розчинною сполукою небажаним чином, є фармацевтично прийнятними та мають, щонайменше, деяку розчинність у водному розчині при фізіологічно релевантних рН (наприклад, 1-8). Полімер може бути нейтральним або таким що іонізується та повинен мати водорозчинність щонайменше 0,1 мг/мл, щонайменше, частково при рн в інтервалі 1-8.
Водорозчинні полімери прийнятні для використання у винаході можуть бути целюлозними або нецелюлозними. Полімери можуть бути нейтральними або такими що іонізуються у водному розчині. Серед них, полімери, що іонузуються, та целюлозні полімери є переважними, де більш переважними є целюлозні полімери, які іонізуються.
Приклади водорозчинних полімерів включають гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинат (НРМСАБ), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМО), гідроксипропілметилцелюлози фталат (НРМСР), карбоксиметилетилцелюлозу (СМЕС), целюлози ацетатфталат (САР), целюлози ацетаттримеллітат (САТ), полівінілпіролідон (РМР), гідроксипропілдюОелюлозу (НРС), метилцелюлозу (МС), блокспівполімери етиленоксиду та пропіленоксиду (РЕО/РРО, також відомі як полоксамери) та їх суміші. Особливо переважними полімерами є НРМСАБЗ, НРМС, НРМСР, СМЕС, САР, САТ, РУР, полоксамери та їх суміші.
Найбільш переважним є НРМСАФ5. Дивіться Європейську патенту заявку Мо 0 901 786 А2, опис якої включений в даний документ у всій своїй повноті у вигляді посилання.
Дисперсії аморфної твердої речовини можуть бути отримані відповідно до будь-якого способу одержання дисперсії аморфної твердої речовини, що забезпечує, принаймні, основну частину (принаймні 60 95) поганорозчинної сполуки, в аморфному стані. Такі способи включають механічні, термічні способи та способи з використанням розчинника. Прикладами механічних способів є розмелювання та екструзія; процеси плавлення включають високотемпературне плавлення, плавлення з модифікованим розчинником та процеси з охолодженням розплаву; та способи з використанням розчинника включають осадження нерозчинником, нанесення покриття при розпиленні та висушування розпиленням. Дивіться, наприклад, наступні патенти
США, описи яких включені в даний документ через посилання: Мо 5,456,923 та 5,939,099, які описують одержання дисперсій шляхом екструзії; Мо 5,340,591 та 4,673,564, які описують одержання дисперсій шляхом розмелювання; та Мо 5,707,646 та 4,894,235, які описують одержання дисперсій шляхом охолодженням розплаву. В переважному способі, дисперсію аморфної твердої речовини одержують висушуванням при розпиленні, як описано в
Європейській патентній заявці Мо 0 901 786 А2. В цьому способі, сполуку та полімер розчиняють в розчиннику, такому як ацетон або метанол, та розчинник потім швидко видаляють з розчину шляхом висушування при розпиленні, одержуючи дисперсію аморфної твердої речовини.
Дисперсії аморфної твердої речовини можуть бути отримані так, що вони містять до приблизно 99 мас. 95 сполуки, наприклад, коли потрібно 1 мас. 95, 5 мас. 95, 10 мас. 95, 25 мас. бо, 50 мас. 95, 75 мас. 95, 95 мас. 95, або 98 мас. 95.
Тверду дисперсію можна використовувати як дозовану форму саму по собі або вона може слугувати продуктом для використання у виробництві (МОР) при одержанні інших дозованих форм, таких як капсули, таблетки, розчини або суспензії. Прикладом водної суспензії є водна суспензія 1:1 (мас./мас.), висушена при розпиленні дисперсії сполукалНРМСАЗ-НЕ, що містить 2,5 мг/мл сполуки в 2 95 полісорбаті-80. Тверді дисперсії для використання в таблетці або капсулі зазвичай змішують з іншими ексціпієнтами або ад'ювантами, які, як правило, знаходяться в таких дозованих формах. Наприклад, типовий наповнювач для капсул містить 2:1 (мас./мас.) висушеної при розпиленні дисперсії сполука?НРМСА5Б-МЕ (60 95), лактозу (швидкотекучу) (15 95), мікрокристалічну целюлозу (наприклад, Амісе!.вир.(НО-102) (15,8 95), натрію крохмаль (7 95), натрію лаурилсульфат (2 90) та стеарат магнію (1 Об).
НРМСАФЗ полімери є доступними в низькій, середній та високій градації як Адоа.зир.(А)-Г Е,
Адоаї.зир.(А)-МЕ та Адоаї.з,ир.(А)-НЕ, відповідно від Зпіп-Еїви Спетіса! Со., І. ТО, ТоКуо, Уарап.
Переважно використовують високоякісні МЕ та НЕ.
Наступні параграфи описують приклади препаратів, дозувань, тощо, корисних для тварин, не людей. Введення сполук за винаходом та комбінацій сполук за винаходом із засобами проти ожиріння може здійснюватись перорально або іншим чином.
Кількість сполуки за винаходом або комбінації сполуки за винаходом з іншим засобом проти ожиріння, що вводиться, забезпечує ефективну дозу. Загалом, добова доза, яка вводиться тварині перорально, знаходиться в межах від приблизно 0,01 до приблизно 1 000 мг/кг маси тіла, наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 300 мг/кг або від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг або від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла, або від приблизно
0,01 до приблизно 25 мг/кг, або від приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг або від приблизно 0,01 до приблизно 5 мг/кг.
Зручним є те, що сполука за винаходом (або комбінація) може бути добавлена у питну воду, так що терапевтична доза сполуки вживається з добовою порцією води. Сполуку можуть безпосередньо відмірювати в питну воду, переважно у формі рідини, водорозчинного концентрату (такого як водний розчин водорозчинної солі).
Зручним є те, що сполука за винаходом (або комбінація) може бути безпосередньо добавлена до їжі як така або у формі добавки до їжі для тварини, яка також зазначається як готова суміш або концентрат. Готова суміш або концентрат сполуки в ексціпієнті, розріджувачі або носії більш часто використовують для включення агента в їжу. Прийнятні ексціпієнти, розріджувачі або носії є рідкими або твердими, за необхідністю, такими як вода, різні борошна, такі як борошно з люцерни, соєве борошно, борошно з насіння бавовнику, борошно з насіння льону, борошно з кукурудзяних качанів та кукурудзяне борошно, меласа, сечовина, кісткове борошно та мінеральні суміші, такі які звичайно використовуються для годівлі тварин. Особливо ефективним ексціпієнтом, розріджувачем або носієм є відповідна їжа для тварин; тобто, маленька порція такої їжі. Носій полегшує однорідне розподілення сполуки у кінцевій їжі, з якою змішується готова суміш. Переважно, сполуку добре змішують з готовою сумішшю та потім з їжею. В цьому відношенні, сполуку диспергують або розчиняють в прийнятному олійному розчиннику, такому як соєва олія, кукурудзяна олія, олія з насіння бавовнику тощо, або в леткому органічному розчиннику та потім змішують з носієм. Зрозуміло, що пропорції сполуки в концентраті можуть змінюватись в широкому інтервалі, оскільки, кількість сполуки в кінцевій їжі може коригуватись шляхом примішування прийнятної пропорції готової суміші до їжі з одержанням бажаного рівня сполуки.
Висококонцентровані концентрати можуть змішуватись виробником їжі з протеїновим носієм, таким як соєве борошно та інші види борошна, як описано вище, з одержанням концентрованих добавок, які придатні для безпосереднього вживання тваринами. В таких випадках, тваринам дозволяється мати звичайну дієту. Як варіант, такі концентровані добавки можуть додаватись безпосередньо до їжі з утворенням для одержання поживно збалансованої кінцевої їжі, що містить терапевтично ефективний рівень сполуки винаходу. Суміші гарно перемішують з допомогою стандартних методик, таких як дволопатевий блендер, до повної гомогенності.
Якщо добавка використовується як просочувальний засіб для їжі, вона допомагає гарантувати однорідність розподілення сполуки по всій просоченій їжі.
Питну воду та їжу, ефективну для підвищення утворення пісного м'яса та для покращення співвідношення жирів в пісному м'ясі, зазвичай одержують шляхом змішуванням сполуки за винаходом з достатньою кількістю їжі тварин, одержуючи вміст сполуки у їжі або воді від приблизно 103 до приблизно 500 м.ч.
Переважно, їжа свиней, корів, овець та кіз, яких лікують, зазвичай містить від приблизно 1 до приблизно 400 грам сполуки за винаходом (або комбінації) на тону їжі, оптимальна кількість для цих тварин зазвичай складає від приблизно 50 до приблизно 300 грам на тону їжі.
Переважно, їжа домашньої птиці та домашніх улюбленців зазвичай містить від приблизно 1 до приблизно 400 грам та переважно від приблизно 10 до приблизно 400 грам сполуки за винаходом (або комбінації) на тону їжі.
Для парентерального введення тварині, сполуки за винаходом (або комбінацію) одержують у формі пасти або пелети та вводять як імплантат, зазвичай під шкіру голови або вуха тварини, у якої підвищують утворення пісного м'яса та покращують співвідношення жирів у пісному м'ясі.
Пастоподібні препарати можуть одержувати шляхом диспергування лікарського засобу у фармацевтично прийнятній олії, такій як арахісова олія, кунжутова олія, кукурудзяна олія, тощо.
Пелети, які містять ефективну кількість сполуки за винаходом, фармацевтичну композицію або комбінацію, можуть бути одержані шляхом змішування сполуки за винаходом або комбінації з розріджувачем, таким як віск, карнаубський віск, тощо, та лубрикантом, таким як стеарат магнію або кальцію, який може додаватись для покращення процесу пелетування.
Звичайно зрозумілим є те, що тварині може вводитись більше ніж одна пелета для досягнення бажаного рівня дози, що буде забезпечувати збільшення утворення бажаного пісного м'яса та покращення співвідношення жирів у пісному м'ясі. Однак, імплантати також можуть вводитись періодично під час лікування тварини для того, щоб підтримати відповідний рівень лікарського засобу в організмі тварини.
Винахід має декілька переваг при ветеринарному застосуванні. Для власників тварин або ветеринарів, які бажають зменшити масу та/або прибрати небажаний жир з тварин, винахід забезпечує засіб, з допомогою якого це можна здійснити. Для утримувачів домашньої птиці,
корів та свиней, використання способу за винаходом дасть худіших тварин, які мають вищу ціну на ринку м'яса.
ПРИКЛАДИ
Якщо не вказано інше, вихідні матеріали зазвичай одержують з комерційних джерел, таких як АІдгісп Спетіса!5 Со. (Мім'"аийкеє, УМ), Гапсазіег 5зупіпевів, Іпс. (УМіпапат, МН), Асго5 Огдапісв (Раійамуп, МУ), Маубгідде СНетісаї Сотрапу, ЦЯ. (Согпулаії, Епдіапа) та Тудег Зсіепійіс (Ргіпсеїоп, МУ). Використовують деякі звичайні скорочення та акроніми, які включають: АСОН (оцтова кислота), СОВИ (1,8-діазабіцикло/5.4.01ундец-7-ен), СОЇ (1,1"-карбонілдіїмідазол), ДХМ (дихлорметан), ДЕА (діетиламін), ОМАР (4-диметиламінопіридин), ДМФ (М, М- диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), ЕОСІ /(М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїмід), ЕБО (діетиловий етер), ЕМОАс (етилацетат), ЕН (етанол), НАТИ (гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію метанаміній), НВТО (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-іл-М, М,М",М'-тетраметилуронію), нов (1- гідроксибензотриазол), ІПС (ізопропіловий спирт), КНМО5 (гексаметилдисилазан калію), МЕОН (метанол), МТБЕ (трет-бутилметиловий етер), Мавн(ОАс)з (триацетоксиборгідрид натрію), манмо5з (гексаметилдисилазан натрію), ММР (М-метилпіролідон), ЗЕМ (2- (триметилсиліл)етокси|метил), ТФО (трифтороцтова кислота), ТГФ (тетрагідрофуран) та ТзР (ангідрид пропанфосфонової кислоти).
Реакції проводили на повітрі або, коли використовуються кисне- або вологочутливі реагенти або проміжні, в інертній атмосфері (азоту або аргону). Коли прийнятно, реакційні пристрої сушили при динамічному вакуумі, використовуючи тепловий пістолет, та використовували безводні розчинники (Зиге-Зеа!"М продукти від Аїдгіспй Спетіса! Сотрапу, Міїм"аикееє, Умізсопвіп або Огібоїм"М продукти від ЕМО Спетісаї5, (ібб5іом/п, МУ). Комерційні розчинники та реагенти використовували без додаткової очистки. Коли зазначено, реакції нагрівали з використанням мікрохвильового випромінювання, використовуючи мікрохвильові установки Віоїаде Іпйіаюг або
Регзопа! СПетібігу Етиуб5 Орійтігег. Протікання реакцій контролювали з допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ), рідинної хроматографії-масспектрометрії (РХ-МО), високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) та/або газової хроматографії- масспектрометрії (ГХ-МС). ТШХ проводили на пластинках покритих силікагелем з індикатором
Зо флуоресценції (з довжиною хвилі збудження 254 нм) та візуалізацією в Уф світлі та/або використовуючи г, КМпО»4, СоСі», фосфомолібденову кислоту та/або молібдат церію амонію.
Дані РХ-МС отримували на приладі Адіїепі 1100 Зегіе5 з автоматичним відбором зразків І еар
Тесппоодіє5, колонками Сетіпі С18, градієнтами МеСМ/вода та або ТФО, мурашиною кислотоб або гідроксидом амонію. Елюенти колонки аналізували, використовуючи мас-спектрометр
Уумаїйтеге 20), який сканує як позитивні, так і негативні іони від 100 до 1200 Да. Також використовували інші аналогічні прилади. Дані ВЕРХ отримували на приладі Адіїепі 1100 Зегієв, використовуючи колонки Сетіпі або ХВгідде С18, градієнти МеСМ/вода та модифікатори або
ТФО, або гідроксид амонію. Дані ГХ-МС отримували, використовуючи термостат Неу/Лей РаскКага 6890 з інджектором НР 6890, колонку НР-1 (12 мх0,2 ммх0О,33 мкм) та гелій, як газ-носій. Зразок аналізували на мас-селективному детекторі НР 5973 зі скануванням від 50 до 550 Да, використовуючи електронну іонізацію. Очистки проводили з допомогою середньоефективної рідинної хроматографії (СЕРХ), використовуючи прилади Ізсо Сотбрігіази! Сотрапіоп, Апаї одіх
ІптейПЕРїІазп 280, Віоїаде 5Р1І або Віоїаде Ізоїега Опе та попередньо запаковані силікагелеві картриджі Ізсо Кедізер або Віоїаде Зпар. Хіральну очистку проводили з допомогою хіральної надкритичної рідинної хроматогорафії (ЗЕС), використовуючи прилади Вегдег або Таг; колонки
Спіга!РАК-АО, -А5, -ІС, СпігаісеІ-0ОО або -07; та суміші СО» з Меон, ЕН, іРГОН або месм, окремо або модифіковані ТФО або іРгМН». УФ детектування використовували для запуску збору фракцій.
Дані масспектрометрії одержували з РХ-МС аналізів. Мас-спектрометрію (МС) здійснювали з використанням джерела хімічної іонізації при атмосферному тиску (АРСІ), електроспрей іонізації (ЕІ), іонізації електронним ударом (ЕЇ) або іонізації електронним розсіюванням (Е5).
Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (Н ЯМР) знімали в мільйонних частках в області слабкого поля від тетраметилсилану на спектрометрах Магіап 300, 400, 500, або 600
МГц. Хімічні зсуви виражали в мільйонних частках (м.ч., б) відносно залишкових піків дейтерованого розчинника. Форми піків описуються як: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; квін, квінтет; м, мультиплет; ш с, широкий синглет; вид, видимий. Дані аналітичної ЗЕС одержували на аналітичному пристрої Вегдег як описано вище. Дані оптичного обертання одержували на поляриметрі Ре КкіпЕІтег модель 343, використовуючи 1 дм кювету.
Хроматографію на силікагелі проводили, спочатку використовуючи системи з середнім тиском бо Віотїаде або І5СО на колонках, попередньо запакованих різними комерційними постачальниками, включаючи Віоїаде та ІЗСО. Мікроаналізи проводили, використовуючи
Оцапійайме Тесппоїодієз Іпс. та вони були в межах 0,4 95 від розрахованих значень.
Якщо не вказано інше, хімічні реакції проводили при кімнатній температурі (приблизно 23 градуси Цельсія).
Сполуки та проміжні сполуки, описані нижче, називали використовуючи угоди про назви та застосовуючи СпетВіоОгам Ога, Версія 12.0 (Сатьгіддезой Согр., Сатбгідде, Маззаспизейв).
Угода з назв, що забезпечується в СПпетВіоЮОгам/ ШкКга, Версія 12.0, добре відома кваліфікованому фахівцю в даній галузі та вважається, що угода з назв, яка забезпечується в
СпетВіоОгам ОГга, Версія 12.0, загалом узгоджується з рекомендаціями ІШРАС (Міжнародний союз з теоретичної та прикладної хімії) з номенклатури в органічній хімії та правилами СА5
Іпдех. Якщо не вказано інше, всі реагенти одержували з комерційних джерел без додаткової очистки або одержували, використовуючи способи відомі в літературі.
Терміни "концентрований", "випарений" та "концентрований в вакуумі" стосуються видалення розчинника при пониженому тиску на роторному випаровувачі з температурою бані менше ніж 602С. Скорочення "хв." та "год." означають "хвилини" та "години", відповідно. Термін "ТШХ" стосується тонкошарової хроматографії, "кімнатна температура" означає температуру від 18 до 252С, "ГХ-МС" стосується газової хроматографії-мас-спектрометрії, "РХ-МСО" стосується рідинної хроматографії-мас-спектрометрії "УЕРХ" стосується ультраефективної рідинної хроматографії та "ВЕРХ" стосується високоефективної рідинної хроматографії, "ЗЕС" стосується надкритичної рідинної хроматографії.
Гідрогенування може проводитись в шейкері Парра під тиском газоподібного водню або пристрої для гідрогенування в потоці Тпаіез-папо Н-Сире при повному заповненні воднем та швидкості потоку 1-2 мл/хв при певній температурі.
Час утримання ВЕРХ, УЕРХ, РХ-МС, ГХ-МС та 5ЕС вимірювали, використовуючи способи, зазначені в методиках.
Отримання проміжних сполук та приклади
Загальна процедура А: Додати діїзопропілетиламін (3,0 екв.) до розчину проміжної сполуки 1 або проміжної сполуки 2 (1 екв.) в диметилформаміді або тетрагідрофурані (0,15 М). НАТИ (1,0 екв.) та відповідний амін (2,0 екв.) додавали послідовно в ємність. Реакційну суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували та чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи конкретний продукт якщо не зазначено інше.
Загальна процедура В: Додати оксалілхлорид (2,0 екв., 2М в дихлорметані) до суспензії проміжної сполуки 1 або проміжної сполуки 2 (1,0 екв.) в дихлорметані (0,1М).
Диметилформамід (10 мкл) додавали до суспензії, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суспензія поверталася до розчину протягом цього часу. Відповідний амін (1,0 екв.) та діїізопропілетиламін (2,3 екв.) в дихлорметані (0,5 мл) додавали до реакційної суміші та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (2 мл) та промивали послідовно 1М натрію гідроксидом (100 мкл) та насиченим сольовим розчином (100 мкл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи конкретний продукт, якщо не зазначено інше.
Проміжна сполука 1: 2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл/окси)піридин-3-іл)/піримідин-о-карбонова кислота
І Ї то" ря
М
Стадія 1: 3-Етоксипіридин
Цезію карбонат (12 моль, 1,5 екв.) та етилиодид (9,7 моль, 1,2 екв.) додавали до розчину 3- гідроксипіридину (8,10 моль, 1,0 екв.) в ацетоні (12 л) при 15 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували, та органічний шар концентрували, отримуючи сирий продукт. Додавали етилацетат (20 л) та промивали водою (3 х 5 л). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, отримуючи 3-етоксипіридин (620 г, 62 90) у вигляді олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,44 (т, ЗН), 4,07 (кв, 2Н), 7,15-7,23 (м, 2Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н).
Стадія 2: 3-Етоксипіридин-1-оксид т-Хлорпероксибензойну кислоту (6,5 моль, 1,3 екв.) додавали до розчину 3-етоксипіридину (5,0 моль, 1,0 екв.) в дихлорметані (12 л) при 10 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали натрію тіосульфат (4 кг, в 5 л води).
Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин. Додавали іншу частину натрію тіосульфату (1,5 кг, в 5 л води). Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 години.
Суміш екстрагували дихлорметаном (16 х 10 л). Об'єднані органічні шари концентрували, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (дихлорметан:метанол; 100:1-10:1), отримуючи названу сполуку (680 г, 97 Ов) у вигляді коричневою олією. Отримане додатково чистили шляхом розтирання з петролейним етером (4 л) при кімнатній температурі протягом 24 годин, отримуючи З-етоксипіридин-1-оксид (580 г, 83 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,41 (т, ЗН), 4,02 (кв, 2Н), 6,84 (дд, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,91-7,95 (м, 1Н).
Стадія 3: 2-(5-Бромпіридин-З-іл)оксі)-3-етоксипіридин
Дану реакцію здійснювали в п'ять паралельних партій.
Діїзопропілетиламін (2,69 Моль, 3,7 екв.) та бромтрипіролідинофосфонію гексафлуорфосфат (0,93 моль, 1,3 екв.) додавали до перемішуваного розчину З-етоксипіридин- 1-оксиду (0,72 моль, 1,0 екв.) та 3-бром-5-гідроксипіридин (0,72 моль, 1,0 екв.) в тетрагідрофурані (2500 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів, потім окремі партії об'єднували в одну партію. Отриману в результаті суспензія концентрували насухо та розчиняли в дихлорметані (25 л). Органічний шар промивали 1М натрію гідроксидом (15 л), водою (3 х 20 л), та насиченим сольовим розчином (20 л). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, отримуючи олію. Сиру олію чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (петролейний етер: етилацетат; 10:1-1:1), отримуючи сирий продукт у вигляді коричневої твердої речовини. Дану тверду речовину розтирали з метил-трет-бутиловим етером: петролейним етером (1:10; 11 л), отримуючи 2-((5-бромпіридин-3-іл)оксі)-3-етоксипіридин (730 г, 69 95) у вигляді майже жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 1,49 (т, ЗН), 4,16 (кв, 2Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,68-7,73 (м, 2Н), 8,44 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н). МС (ЕСхж) 2971
Коо) (М--Н).
Стадія 4: Етил 2-(5-((3-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5о-карбоксилат
Розчин /2-(5-бромпіридин-З-іл)уокси)-З-етоксипіридину (300 ммоль, 1,0 екв) в тетрагідрофурані (1,3 л) дегазували азотом протягом 30 хвилин. Турбо Гріньяр (390 ммоль, 1,3 екв., 1,3 М в тетрагідрофурані) додавали при кімнатній температурі з такою швидкістю, щоб підтримувати внутрішню температуру нижче 30 "С. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до 10 "С, та цинку хлорид (390 ммоль, 1,3 екв., 1,9 М в 2-метилтетрагідрофурані) додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче 15 С. Отриману в результаті суспензію нагрівали до кімнатної температури доки весь осад не розчинився, та потім охолоджували знову до 10 С. Етил 2-хлорпіримідин-о-карбоксилат (360 ммоль, 1,2 екв.) та дихлор(|біс(2- (дифенілфосфіно)феніл)етер|паладію (ІІ) (6,00 ммоль, 0,02 екв.) додавали у вигляді твердих речовин. Отриману в результаті суспензію дегазували азотом протягом 30 хвилин, потім нагрівали до 50 С протягом 16 годин. Реакційну суміш збирали в водних умовах, потім обробляли послідовно динатрієвою сіллю етилендіамінтетраоцтової кислоти, тіооксидом силіцію, та вугіллям, щоб видалити металеві домішки. Сиру сполуку перекристалізовували з метанолу (450 мл), отримуючи етил 2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5- карбоксилат (77 г, 70 95) у вигляді світлої, жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,44 (т, ЗН), 1,50 (т, ЗН), 4,19 (кв, 2Н), 4,46 (кв, 2Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 9,32 (с, 2Н), 9,55 (с, 1Н).
Стадія 5: 2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5-карбонова кислота
Натрію гідроксид (307 ммоль, 1,5 екв., 4М водний) та метанол (50 мл) додавали до суспензії 2-(5-(3-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилату (205 ммоль, 1,0 екв.) в тетрагідрофурані (300 мл). Отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли водою (400 мл) та екстрагували сумішшю 2:1 діетиловий етер'гептани (2 х 300 мл). Водний шар підкислювали до рН 4 4М гідрохлоридною кислотою. Отриману в результаті суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину фільтрували, промивали водою, та сушили, отримуючи 2-(5-(3-етоксипіридин-2-іл)уокси)піридин-3-іл)/піримідин-о-карбонову кислоту (69 г, 100 95) у вигляді світлої, жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 61,37 (т, ЗН),
4,18 (кв, 2Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 9,33 (с, 2Н), 9,41 (д, 1Н), 13,9 (ш с, 1Н).
Проміжна сполука 2: 3-15-(3-Етоксипіридин-2-іл)окси|піридин-3-іл)-1,2,4-триазин-6- карбонова кислота
Ф Ї то а" мг сон
М
Стадія 1. 6-Бром-1,2,4-триазин-3-амін
Воду (120 мл) додавали до суміші з З-аміно-1,2,4--риазину (104 ммоль, 1,0 екв.) в ацетонітрилі (120 мл) та перемішували при кімнатній температурі доки не утворювався коричневий розчин. Суміш охолоджували до 0 "С, порціями обробляли М-бромсукцинімідом (109 ммоль, 1,05 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Після нагрівання до кімнатної температури, суміш розбавляли етилацетатом (350 мл) та охолоджували до 0 "С. Натрію карбонат (12 г) додавали до суміші та перемішували протягом 10 хв. Два шари розділялися, та водну фазу екстрагували етилацетатом (200 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним натрію бікарбонатом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, отримуючи б-бром-1,2,4-триазин-3-амін (10,5 г, 58 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) 8,32 (с, 1Н).
Стадія 2. Етил З-аміно-1,2,4-триазин-6-карбоксилат
В двох окремих партіях, паладію ацетат (0,87 ммоль, 0,05 екв.) додавали до розчину 6- бром-1,2,4-триазин-3-аміну (17 ммоль, 1,0 екв.), триетиламіну (35 ммоль, 2,0 екв.), та додавали ксантфос (1,40 ммоль, 0,08 екв.) в етанолі (60 мл). Суміш дегазували моноксидом карбону та перемішували при 85 "С в атмосфері моноксиду карбону (16 фунт/кв. дюйм) протягом 16 год.
Охолоджену реакційну суміш розбавляли етилацетатом (60 мл), фільтрували через шар целіту та концентрували. Сирі продукти з обох партій об'єднували та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (етилацетат/петролейний етер - 3:7), отримуючи етил З3-аміно-1,2,4-триазин-6- карбоксилат (2,5 г, 88 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 1,49 (т,
ЗН), 4,50 (кв, 2Н), 8,79 (с, 1Н).
Стадія 3. етил З-хлор-1,2,4-триазин-6-карбоксилат трет-Бутилнітрит (4,5 ммоль, 1,5 екв.) по краплям додавали до розчину етил З3-аміно-1,2,4- триазин-6-карбоксилату (3,0 ммоль, 1,0 екв.) та купруму (Ії) хлориду (3,6 ммоль, 1,2 екв.) в
Зо ацетонітрилі (15 мл). Отриману в результаті суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та обробляли холодною гідрохлоридною кислотою (10 мл, 1М). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл), та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випаровували. Сирий продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію, елююючи етилацетатом/петролейним етером (від 5:95 до 1:1), отримуючи етил З-хлор-1,2,4-триазин-6- карбоксилат (300 мг, 54 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,50 (т, ЗН), 4,58 (кв, 2Н), 9,11 (с, 1Н).
Стадія 4. 3-Етокси-2-Ц5-(трибутилстананіл)піридин-З-іл|окси)піридин
Тетра(трифенілфосфін)паладію(0) (0,68 ммоль, 0,10 екв.) додавали до розчину 2-((5- бромпіридин-З-іл)оксі|Ї-3-етоксипіридину (6,8 ммоль, 1,0 екв.) та гексабутилдистанану (7,5 ммоль, 1,1 екв.) в діоксані (40 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до 110 "С та перемішували при даній температурі протягом 16 год. Суміш гасили водним флуоридом калію та перемішували протягом 1 год. Отриману в результаті суспензію фільтрували через шар целіту, та фільтрат екстрагували етилацетатом (З х 60 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Сирий продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (етилацетат/петролейним етером - від 0:100 до 1:4), отримуючи 3-етокси-2-Ц5-(трибутилстананіл)піридин-3- іл|окси)піридин (1,6 г, 47 95) у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б 0,88 (т, 9Н), 1,06- 1,11 (м, 6Н), 1,32 (с, 6Н), 1,47-1,58 (м, 9Н), 4,17 (кв, 2Н), 6,99 (дд, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 8,37-8,40 (м, 2Н).
Стадія 5. Етил 3-5-|(З-етоксипіридин-2-іл)окси|піридин-3-іл)-1,2,4-триазин-6-карбоксилат
Тетра(трифенілфосфін)паладію(0О) (0,05 ммоль, 0,05 екв.) додавали до суміші З-етокси-2-1(5- (трибутилстананіл)піридин-З3-іл|окси)піридин (0,99 ммоль, 1,0 екв.) та етил З-хлор-1,2,4-триазин- б-карбоксилат (0,99 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (8 мл). Ємність дегазували щоб видалити кисень шляхом обережного барботування газоподібного азоту протягом 2 хв. Ємність потім перемішували при 115 "С протягом 30 хв. під дією мікрохвильового випромінення. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли водним флуоридом калію, та перемішували протягом 1 год. Суспензію фільтрували через шар целіту, та фільтрат екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сиру речовину чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (етилацетат/петролейний етер - від 1:4 до 111), отримуючи етил 3-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси|піридин-3-іл)-1,2,4-триазин-6-карбоксилат (150 мг, 41 90) у вигляді жовтої олії. МС (ЕС-) 368,0 (М'-Н).
Стадія 6. 3-15-(З-етоксипіридин-2-іл)окси|піридин-3-іл)-1,2,4-триазин-6-карбонова кислота
Натрію гідроксид (1,0 ммоль, 20 екв., 2М) додавали до розчину етил 3-15-(З-етоксипіридин- 2-іл)окси|піридин-3-ілІ)-1,2,4-триазин-6-карбоксилату (0,053 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (1 мл) при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом 1 год. Суміш концентрували, щоб видалити метанол, розбавляли водою, та екстрагували дихлорметаном (2 х 15 мл). Водний шар підкислювали до рнН-5 2 М гідрохлоридною кислотою та екстрагували етилацетатом (З х 10 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи продукт (15 мг, 83 Фо) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС (ЕС к) 339,9 (МН).
Проміжна сполука 3: 2-(5-((З-етоксипіразин-2-іл)/окси|піридин-3-іл/іпіримідин-5-карбонова кислота
Мб о фі тя ря
М
Стадія 1. 2-(5-бромпіридин-З3-іл)окси|-З-етоксипіразин 5-Бромпіридин-3-ол (32 ммоль, 1,0 екв.) та цезію карбонат (39 ммоль, 1,3 екв.) додавали до розчину 2-хлор-3-етоксипіразину (32 ммоль, 1,0 екв.) в М-метил-2-піролідоні (250 мл). Реакційну суміш перемішували при 150 "С протягом 1 год. Охолоджену реакційну суміш виливали у воду (300 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію елююючи з петролейним етером/етилацетатом (від 0 95 до 100 95), отримуючи названу сполуку (5,0 г, 54 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
Коо) СОФІ») б 1,50 (т, ЗН), 4,54 (кв, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н).
Стадія 2. Етил 2-15-((3З-етоксипіразин-2-іл)окси|піридин-3-іл)іпіримідин-5-карбоксилат
П,1-Бісі(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (Ії) комплекс з дихлорметаном (124 мг, 0,05 екв.) додавали до суспензії 2-(5-бромпіридин-З-іл)оксі)-3-етоксипіразину (3,4 ммоль, 1,0 екв.), біс(пінаколато)дибору (4,1 ммоль, 1,2 екв.), та калію ацетат (13 ммоль, 4,0 екв.) в діоксані (5 мл). Реакційну суміш продували азотом та перемішували при 100 "С протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили водою (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (25 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (3 х 50 мл).
Органічний шар концентрували, отримуючи //2-етокси-3-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-З-іл)окси)піразин (1,4 г, 11095) у вигляді чорної олії, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Етил-2-хлорпіримідин-5-карбоксилат (930 мг, 1,2 екв.), калію карбонат (1,1 г, 2,0 екв.), та
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІЇ) комплекс дихлорметаном (150 мг, 0,05 екв.) додавали до розчину 2-етокси-3-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-
З-іл)окси)піразину (1,4 г, 4,1 ммоль) в діоксані (5 мл). Чорну суспензію продували азотом та перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили водою (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (25 мл), промивали насиченим сольовим розчином (3 х 50 мл) та сушили до чорного залишку. Сиру речовину чистили, застосовуючи флеш хроматографію (етилацетат в петролейному етері), отримуючи етил 2-15-(З-етоксипіразин-2-іл)/окси|піридин-З3-іліпіримідин-5-карбоксилат (700 мг, 4695) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ЕС) 367,9 (МНН).
Стадія 4. 2-15-(З-етоксипіразин-2-іл)уокси|піридин-3-іліпіримідин-5-карбонова кислота
Натрію гідроксид (6,8 ммоль, 5,0 екв., 2М) додавали до етил 2-15-(З-етоксипіразин-2- іл)уокси|піридин-3-іліпіримідин-5-карбоксилату (1,4 ммоль, 1,0 екв.) в етанолі (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 16 годин. Метил-трет-бутиловий етер (30 мл) додавали до реакційної суміші, та отриману в результаті тверду речовину фільтрували та сушили, отримуючи 2-(5-((З-етоксипіразин-2-іл)/окси|Іпіридин-3-іліпіримідин-5--карбонову кислоту (500 мг, 101 95) у вигляді натрієвої солі. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,42 (т, ЗН), 4,48 (кв, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,33 (с, 2Н), 9,45 (с, 1Н).
Проміжна сполука 4: 2-(5-(3-(2-Флуоретокси)піридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5- карбонова кислота
Ф Ї
Бито а" ря
М
Стадія 1: 3-(2-Флуоретокси)піридин
Калію карбонат (1,5 г, 2,0 екв.) додавали до розчину 3-гідроксипіридину (500 мг, 1 екв.) та 1- флуор-2-йодетану (920 мг, 1,0 екв.) в диметилформаміді (10 мл). Суспензію перемішували при 30 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли 10 95 метанолом в дихлорметані (90 мл) та промивали водою (20 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сиру речовину чистили, застосовуючи флеш хроматографію (градієнт: 0-4,595 метанол в дихлорметані), отримуючи /-3-(2- флуоретокси)піридин (500 мг, 67 95) у вигляді коричневої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,19- 4,33 (м, 2Н), 4,67-4,74 (м, 1Н), 4,79-4,86 (м, 1Н), 7,22 (дд, 2Н), 8,24 (т, 1Н), 8,34 (т, 1Н).
Стадія 2: 3-(2-Флуоретокси)піридин 1-оксид т-Хлорпероксибензойна кислота (2,49 г, 1,2 екв) додавали до розчину 3-(2- флуоретокси)піридину (1,7 г, 1,0 екв.) в дихлорметані (30 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш чистили, безпосередньо застосовуючи флеш хроматографію (градієнт: 0-5 96 метанол в дихлорметані), отримуючи 3-(2- флуоретокси)піридин 1-оксид (1,2 г, 63 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОбсІі») б 4,16-4,22 (м, 1Н), 4,23-4,29 (м, 1Н), 4,66-4,73 (м, 1Н), 4,77-4,84 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 1,17 (дд, 1Н), 7,87-7,94 (м, 1Н), 7,99 (т, 1Н).
Стадія 3: 2-(5-Бромпіридин-3-іл)окси)-3-(2-флуоретокси)піридин
Діїзопропілетиламін (5,2 мл, 3,8 екв.) додавали до розчину 3-(2-флуоретокси)піридин 1- оксиду (1,2 Г, 1,0 екв.), З-бром-5-гідроксипіридину (1,3 Г, 1,0 екв.) (та бромтрипіролідинофосфонію гексафлуорфосфату (4,6 г, 1,3 екв.) в тетрагідрофурані (25 мл) при 13 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш
Зо гасили водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином амонію хлориду (3 х 20 мл) та насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом натрію, та концентрували. Сиру речовину чистили, застосовуючи флеш хроматографію (градієнт: 0-70 90 етилацетат в петролейному етері), отримуючи 2-((5-бромпіридин-3-іл)окси)-3-(2-флуоретокси)піридин (1,9 г, 81 95) у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,28 - 4,33 (м, 1Н), 4,34 - 4,41 (м, 2Н), 4,70 - 4,78 (м, 1Н), 4,82- 4,82 (м, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,31 (дт, 1Н), 7,69 - 7,73 (м, 1Н), 7,74 - 7,80 (м, 2Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,48- 8,52 (м, 2Н).
Стадія 4: 2-(5-(3-(2-Флуоретокси)піридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5-карбонова кислота
Біс(пінаколато)удибор (580 мг, 1,2 екв.), калію ацетат (560 мг, 3,0 екв), та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) комплекс з дихлорметаном (70 мг, 0,05 екв.) додавали до розчину 2-((5-бромпіридин-З3-іл)/окси)-3-(2-флуоретокси)піридину (600 мг, 1,0 екв.) в діоксані (10 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (60 мл), промивали водою (20 мл) та насиченим сольовим розчином, потім концентрували до залишку. Залишок розбавляли діоксаном (15 мл) та водою (5 мл). Етил 2-хлорпіримідин-5-карбоксилат (310 мг, 1,0 екв.), (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) комплекс з дихлорметаном (61 мг, 0,05 екв.), та калію карбонат (460 мг, 2,0 екв.) додавали до реакційної суміші, та отриману в результаті суспензія перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Суспензію фільтрували, та потім розподіляли між етилацетатом (30 мл) та водою (50 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували, отримуючи сиру речовину, яку чистили застосовуючи препаративну ТШХ (5595 метанол в дихлорметані), отримуючи 2-(5-(3-(2-флуоретокси)піридин-2-іл)/окси)піридин-3-іл)піримідин-5-карбонову кислоту (80 мг, 13 95). МС (ЕС) 357,0 (МАН).
Приклад 1: (5)-2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксамід й: о)
М гу Хо йо лк:
Н
М
Оксалілхлорид (13,8 мл, 160 ммоль, 1,2 екв.) та диметилформамід (0,510 мл, 6,65 ммоль, 0,05 екв.) додавали до суспензії 2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-З3-іл)/піримідин-5- карбонової кислоти (45,0 г, 133 ммоль, 1,0 екв.) в дихлорметані (500 мл). Суспензію перемішували протягом 2 годин, доки не досягали розчину. Реакційну суміш концентрували, отримуючи сирий хлорангідрид кислоти у вигляді червоної твердої речовини. Розчин (5)- тетрагідрофуран-3-аміну (12,2 г, 140 ммоль, 1,05 екв.) та діїізопропілетиламіну (51,0 мл, 293 ммоль, 2,2 екв.) в тетрагідрофурані (100 мл) додавали по краплям до розчину сирого хлорангідриду кислоти в дихлорметані (200 мл) при 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Додавали воду (1,0 л) та етилацетат (600 мл), та органічний шар відокремлювали, промивали насиченим бікарбонатом натрію, сушили над сульфатом магнію, та фільтрували. Фільтрат обробляли активованим вугіллям (20 г) перемішували при 65 "С протягом 20 хвилин. Суспензію фільтрували теплою, та фільтрат концентрували до світлої, жовтої твердої речовини, яку перекристалізовували з метанолу в етилацетаті (1:4, 1 л), отримуючи (5)-2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3З-іл)-
М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5-карбоксамід (43,5 г, 81 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. Названу сполуку об'єднували з попередніми партіями (108,7 г, 266,8 ммоль), отриманими за тим самим способом, та суспендували етилацетатом (1,0 л) при 80 "С протягом 4 годин. Суспензії давали охолонути до кімнатної температури та перемішували протягом 4 днів. тверду речовину фільтрували, промивали етилацетатом (3 х 200 мл) та сушили в високому вакуумі при 50"С протягом 24 годин, отримуючи (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2- іл)уокси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-З3-іл)піримідин-5-карбоксамід (100,5 г, 92 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сбв) 5 1,38 (т, ЗН), 1,89-1,98 (м, 1Н), 2,15- 2,26 (м, 1Н), 3,65 (дд, 1Н), 3,70-3,78 (м, 1Н), 3,85-3,92 (м, 2Н), 4,18 (кв, 2Н), 4,46-4,55 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 9,28 (с, 2Н), 9,39 (д, 1Н). МС (ЕС) 408,4 (МН). Температура плавлення 177,5 "С. Елементний аналіз для
Ко) Са На М50х: розраховано С, 61,91; Н, 5,20; М, 17,19; знайдено С, 61,86; Н, 5,18; М, 17,30.
Тверду форму з даної процедури характеризували з використанням порошкового рентгенівського дифракційного аналізу (РХКО) та призначали як форму 1.
Необов'язкове отримання для (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-З-іл)-М- (тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5-карбоксаміду (Приклад 1)
В 100 мл реактор завантажували ацетонітрил (35 мл), 2-(5-(З-етоксипіридин-2- іл)уокси)піридин-3-іл)піримідин-о-карбонову кислоту (5,0 г, 15 ммоль) та (5)-тетрагідрофуран-3- амін гідрохлорид (2,2 г, 18 ммоль, 1,2 екв.). Діїізопропілетиламін (18 мл, 103 ммоль, 7,0 екв.) завантажували, при цьому витримуючи температуру від 20"С до 30 "С. Розчин ангідриду пропанфосфонової кислоти (ТЗР) в ацетонітрилі (21 мл, 30 ммоль, 2,0 екв.) завантажували з такою швидкістю, щоб витримувати температуру нижче 45 "С. Реактор нагрівали до 40-57 протягом 1 години, потім відбирали зразок щодо завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до від 20 "С до 25"С, та додавали тетрагідрофуран (25 мл). Завантажували розчин натрію бікарбонату (0,5М, 40 мл), та суміш перемішували протягом 1 години.
Контролювали рнН та вимірювали при 8,5. Додавали етилацетат (40 мл), та суміш перемішували протягом 15 хвилин. Суміш залишали, та фази розділялися. Водний шар переносили в ділильну лійку та знову екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічні фази об'єднували та промивали водою (40 мл). Органічний шар переносили в 100 мл реактор частинами та концентрували в вакуумі до низького об'єму. Додавали метилетилкетон (100 мл), та суміш концентрували до кінцевого об'єму приблизно 60 мл. Вакуум знімали, та суспензію нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником та витримували до тих пір, доки тверді речовини не змивалися зі стінок реактора. Суспензію охолоджували до 15 "С протягом 2 годин та гранулювали протягом ночі. Тверді речовини виділяли фільтрацією, промивали реактор та корж двічі метилетилкетоном (10 мл кожен). Тверді речовини сушили в вакуумній шафі при 50 с,
Зо отримуючи 4,86 г (81 95) бажаного продукту. Тверду форму з даної процедури характеризували з використанням аналізу РХКО та призначали як форму 2.
Перетворення форми 2 в форму 1
В 100 мл реактор завантажували форму 2 (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-З-іл)-
М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5-карбоксаміду (Приклад 1) (10,0 г, 24,6 ммоль, 1,00 екв...), метилетилкетон (8,8 мл/г), 88,0 мл) та воду (1,2 мл/г, 12,0 мл). Реактор нагрівали до 50" протягом 30 хвилин. Повний розчин виникав при приблизно 44 "С. Реактор охолоджували до 40 "С протягом 30 хвилин потім завантажували зародки форми 1 (5)-2-(5-((З-етоксипіридин-2- іл)уокси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-З3-іл)піримідин-5-карбоксаміду (Приклад 1) (0,050 г, 0,123 ммоль, 0,0050 екв...). Після внесення зародків, каламутну суспензію перемішували протягом 1 години перед охолодженням до 5 "С протягом 2 годин та потім перемішували при 5Б"С протягом 12 годин. В процесі контролю зразок відбирали та характеризували, застосовуючи аналіз РХКО, щоб підтвердити те, що тверді речовини були формою 1. Суспензію фільтрували, та реактор та корж промивали 0 "С метилетилкетоном (2,5 мл/г, 25 мл). Тверді речовини сушили в вакуумній шафі при 50 "С, отримуючи 8,15 г (81,5 95) бажаного продукту.
РХАО діаграми бажаного продукту відповідали формі 1.
Порошковий рентгенівський дифракційний аналіз:
Порошковий рентгенівський дифракційний аналіз здійснювали, використовуючи дифрактометр Вгикег АХ5 08 Аймапсе, використовуючи Си джерело випромінювання (Ка- середня довжина хвилі 1,54056А), обладнаний подвійним первинним використанням дзеркала гобеля. Діфраговане випромінювання детектували, застосовуючи РОЮО-ІЇупх Еує детектор. Як первинне, так і вторинне оснащене 2,5 щілинами Соллера. Напруга та сила струму рентгенівської трубки були встановлені на 40 кВ та 40 мА, відповідно. Дані збирали в тета-тета гоніометрі в закріпленому парному скані від 3,0 до 40,0 градусів 2-тета з 1000 кроками, застосовуючи швидкість скану б секунд на крок. Зразки готували шляхом розташування їх на силіконовому низькопрофільному утримувачі зразків (С079298А32448261). Дані збирали, застосовуючи програмне забезпечення ВгикКег ОІРЕВАС Рів. Аналіз здійснювали, застосовуючи програмне забезпечення ЕМА дифракція плюс.
Файл даних РХВО не обробляли до пошуку піків. Застосовуючи алгоритм пошуку піків в
Зо програмному забезпеченні ЕМА, піки були обрані з пороговим значенням 5 та значенням ширини 0,2. Висновок автоматизованих завдань перевірявся візуально для забезпечення достовірності та коригування вручну, якщо це необхідно. Загалом були обрані піки з відносною інтенсивністю 2 З 95. Піки, які не були вирішені або були узгоджені з шумом, також були відкинуті. Типова помилка, пов'язана з положенням піку від РХКО, вказана в ОБР, знаходиться в межах ч/-0,27 (О5Р-941).
Таблиця 1:
Ключові РХАО піки для характеристики кристалічної речовини з приклада 1
На Фіг. 1 представлено характеристичну порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показує кристалічну форму 1 з прикладу 1 (Вертикальна вісь: Інтенсивність (СРБ);
Горизонтальна вісь: Два тета (градуси)).
На Фіг. 2 представлено характеристичну порошкову рентгенівську дифрактограму, яка показує кристалічну форму 2 з прикладу 1 (Вертикальна вісь: Інтенсивність (СРБ);
Горизонтальна вісь: Два тета (градуси)).
Приклад 2: (8п)-2-(5-(3-Етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксамід й (в)
І С тя ми МУ
Н
М
Названу сполуку отримували, застосовуючи загальний спосіб А з проміжною сполукою 1 (0,31 ммоль, 1,0 екв.) та (К)-(--)-тетрагідро-3-фуриламін толуолсульфонатною сіллю (124 мг, 1,5 екв.). Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію, застосовуючи етилацетат в гептанах, отримуючи (К)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл/окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксамід (91 мг, 70 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,38 (т, ЗН), 1,89-1,98 (м, 1Н), 2,15-2,28 (м, 1Н), 3,5 (дд, 1Н), 3,70-3,78 (м, 1Н), 3,85-3,92 (м, 2Н), 4,19 (кв, 2Н), 4,46-4,55 (м, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,96 (д, 1Н), 9,28 (с, 2Н), 9,39 (д, 1Н). МС (ЕС. 408,3 (М'-Н).
Приклади 3,1 - 3,7: Приклади в таблиці 2 отримували за загальною процедурою А, застосовуючи відповідні вихідні матеріали, та аналізували за способами, описаними нижче.
Використовувались КЗ змінні, проміжні сполуки (які змінюються В", 0", та/або 0), та спосіб аналізу зазначається в таблиці 2. різ (в)
І Ві Ге вто Я мя 2
М
Аналітичні способи:
Спосіб А: Хбгідде С18, 2,1х50 мм, 5 мкм, 40 "С, Рухома фаза А 0,0375 95 ТФО у воді, Рухома фаза В 0,01875 95 ТФО в ацетонітрилі, Градієнт: 0,00 хв. 1 95 В, 0,60 хв. 5 Фо В, 4,00 хв. 100 95 В, 0,8 мл/хв., АРІ-Е5-к.
Спосіб В: ХЬгідде С18, 2,1х50 мм, 5 мкм, 40 "С, Рухома фаза А 0,05 95 МНАОН у воді, Рухома фаза В 100 95 ацетонітрил, Градієнт 0,00 хв. 5 95 В, 3,40 хв. 100 95 В, 0,8 мл/хв., АРІ-Е5-к.
Спосіб С: М/агтег5 АйМапії5 С18 4,6 х 50, 5 мкм, Рухома фаза А: 0,05 95 ТФО у воді (об./о06.);
Рухома фаза В: 0,05 95 ТФО в ацетонітрилі (об./06.), Градієнт: 95,0 95 НгО/5,0 95 Ацетонітрил лінійний до 5 95 НгО/95 95 Ацетонітрил в 4,0 хв., НОЇ О при 5 95 НгО/95 95 Ацетонітрил до 5,0 хв.
Потік: 2мл/хв.
Спосіб Ю: Умаїег5 ХВгідде С18 4,6 х 50, 5 мкм, Рухома фаза А: 0,03 95 МНАОН у воді (об./06.);
Рухома фаза В: 0,03 95 МНАОН в ацетонітрилі (об./о6.), Градієнт: 95,0 95 НгО/5,0 956 Ацетонітрил лінійний до 5 95 НгО/95 95 Ацетонітрил в 4,0 хв., утримання при 5 95 Н20/95 95 Ацетонітрил до 5,0 хв. Потік: 2мл/хв.
Спосіб Е: Хіїтаїге С18 5 х 30 мм, З мкм
Зо Рухома фаза А: 0,1 956 ТФО у воді, Рухома фаза В: ацетонітрил, Градієнт: 0,00 хв. 1 95 В, 1 хв. 5 95 В, 5 хв. 100 95 В, 8 хв. 1 95 В. Швидкість потоку: 1,2 мл/хв.
Спосіб Е: РХ-МС Е(4-302) ХВгідде С18 2,1750 мм, 5 мкм
Рухома фаза: 1,0 95 ацетонітрил у воді (0,1 96 мурашиної кислоти) до 5 95 ацетонітрилу у воді (0,1 96 мурашиної кислоти) в 0,6 хв.; потім від 5,0 95 ацетонітрилу у воді (0,1 96 мурашиної кислота) до 100 95 ацетонітрилу (0,1 96 мурашиної кислоти) в 3,4 хвилини; потім знову до 1,0 Фо ацетонітрилу у воді (0,1 96 мурашиної кислоти) до 4,3 хв., та утримання 0,7 хвилин. Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.
Спосіб Си: Хбгідде С18, 2,0х50 мм, 5 мкм, 40 "С, Рухома фаза А 10 мМ МНАНСО: у воді,
Рухома фаза В 100 95 ацетонітрил, Градієнт від 1,095 В до 595 В в 0,6 хв., 10095 В в 3,4 хвилини; потім знову до 1,0 95 В в межах 0,3 хв. Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.
Таблиця 2
Номер Мо Час утримання сполуки МАН) (аналітичний спосіб 2-(5-(З-етоксипіридин-2- іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3- о 3 метил-1,1- - 4 470 2,310 діоксидотетрагідротіофен- ж о Спосіб С
З-іл)піримідин-5- карбоксамід
М-(1,3-дигідрокси-2- метилпропан-2-іл)-2-(5- 3.2 ((З-етоксипіридин-2- он 4 426 1,683 іл)окси)піри-дин-3- з лон Спосіб О іл)піримідин-5- карбоксамід
М-(1,1- діоксидотетрагідротіофен- є) 3.3 З-іл)-2-(5-((3- у 4 456 3,319 етоксипіридин-2-іл)окси)- Ж о Спосіб Е піридин-3-іл)піримідин-5- карбоксамід (5)-3-(5-(З-етоксипіридин- 2-іл)окси)піридин-3-іл)-М- 3.4 (тетрагідрофуран-3-іл)- 50; 2 409 свв Е 1,2,4-триазин-6- Н карбоксамід 2-(5-(З-етоксипіразин-2- 3.5 | іл)окси)піридин-3-іл)-М-(1- з лон З ді 2,274 гідрокси-2-метилпропан-2- Спосіб С іл)упіримідин-5-карбоксамід 2-(5-(З-етоксипіридин-2- іл)окси)піридин-3-іл)-М-(2- 3.6 метил-1- о,,0 і 472 2,548 (метилсульфоніл)пропан- З Спосіб Е 2-іл)піримідин-5- карбоксамід (5)-2-(5-(3-(2- флуоретокси)піридин-2- 3.7 іл)окси)піридин-3-іл)-М- С 2,325 (тетрагідрофуран-3- їх 2 4 425,9 Спосіб Е іл)піримідин-5- Н карбоксамід
Приклад 4: М-(2-ціанопропан-2-іл)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5- карбоксамід
Ї я М йо ЯМ тур СМ ще
М
Названу сполуку отримували за загальною процедурою В з проміжною сполукою 1 (1,0 г, 1,0 екв.) та 2-аміно-2-метилпропіонітрилом (436 мг, 1,1 екв.). Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію (50-100 95 етилацетат в гептанах) та обробляли вугіллям. Отриманий в результаті залишок перекристалізовували з етилацетату (8 мл), отримуючи М-(2-ціанопропан-2- іл)-2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)/піримідин-5-карбоксамід (1,1 г, 92 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,38 (т, ЗН), 1,74 (с, 6Н), 4,18 (кв, 2Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 9,18 (ш с, 1Н), 9,30 (с, 2Н), 9,40 (д, 1Н). МС (ЕС) 405,3 (МНН).
Приклад 5: 2-(5-(3-Етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2- іл)упіримідин-5-карбоксамід
І Ї ит М ура
Н
-
М
Названу сполуку отримували за загальною процедурою А з проміжною сполукою 1 (260 мг, 1,0 екв.) та 2-аміно-2-метилпропан-ії-олом (103 мг, 1,5 екв.-). Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію (50-100 9о етилацетат в гептанах) та перекристалізовували з етилацетату: метанолу, отримуючи 2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)уокси)піридин-3-іл)-М-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піримідин-5-карбоксамід (236 мг, 7595) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,33 (с, 6Н), 1,38 (т, ЗН), 3,55 (д, 2Н), 4,18 (кв, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 7,18 (дд, Гц, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 8,04 (ш с, 1Н), 8,34-8,37 (м, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 9,22 (с, 2Н), 9,39 (д, 1Н). МС (ЕС .ю) 410,3 (М--Н). Таблиця З включає профіль печінкового кліренсу (СІ, арр В НІМ) з приклада 5, який показав значне покращення при порівнянні з
Прикладом 19.21 в МО2015140658. Дане значне зменшення кліренсу є набагато більшим, ніж було б передбаченим наданою відмінністю в структурах та значеннях ОСАТа2 ІСзхо з приклада 5 та приклада 19.21 з М/О2015140658.
Таблиця З
Ефективність ОСАТаЗ та метаболічний кліренс в НІ М
Сі, арр
Приклад Мо Структура рода ІСво в НІМ
І(нМІ мкл/хв./мг
І Ї
АМ М сон
Приклад 5 7то ту 14 18
ГФ) се
Іо «-
М
ХМ. он
УОгої5140658 177 мим 79 124
Приклад 19.21 о А. Н ' а
Приклади ба та бр: (К)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(З3- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З3-іл)піримідин-5-карбоксамід та (5)-2-(5-(3-етоксипіридин-2- іл)уокси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-іл)/піримідин-5-карбоксамід о іа й, рев: ту ИН
Н о) с Зм -
М
Названі сполуки отримували, застосовуючи загальну процедуру А з проміжною сполукою 1 (840 мг, 1 екв.) та (З-амінотетрагідрофуран-3-іл)уметанолом (320 мг, 1,1 екв.). Сирий продукт пропускали через шар оксиду силіцію, отримуючи рацемат у вигляді жовтої твердої речовини, яку розділяли з використанням хіральної очистки 5ЕС: Хіральна Тесі АБ-Н 250 мм х 4,6 мм Б5мк;
Ізократична 70 95 А: діоксид карбону; Рухома фаза в 30 95 В: 0,2 95 ізопропіламін в ізопропанолі (об./о06.). Потік: бОмл/хв.; фоновий тиск - 120 бар. Перший пік елюювали з колонки є прикладом ба, та другий пік є прикладом 6б.
Енантіомер 1: 5ЕС час утримання - 9,31 хвилин. (330 мг) Дану сполуку додатково чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (метанол в дихлорметані), потім перекристалізовували з метанолу в етилацетаті, отримуючи енантіомер ба (218 мг, 20 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 1,40 (т, ЗН), 2,23 (дт, 1Н), 2,29 - 2,37 (м, 1Н), 3,82 - 3,91 (м, 2Н), 3,92 - 3,95 (м, 2Н), 3,96 - 4,04 (м, 2Н), 4,17 (кв, 2Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 9,22 (с, 2Н), 9,41 (д, 1Н). МС (ЕС) 438,3 (МНН).
Енантіомер 2: ЕС час утримання - 9,59 хвилин (300 мг). Дану сполуку додатково чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (метанол в дихлорметані) потім перекристалізовували з метанолу в етилацетаті, отримуючи енантіомер 65 (205 мг, 19 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 56 1,40 (т, ЗН), 2,23 (дт, 1Н), 2,29 - 2,37 (м, 1Н), 3,82 - 3,91 (м, 2Н), 3,92 - 3,95 (м, 2Н), 3,96 - 4,04 (м, 2Н), 4,17 (кв, 2Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 9,22 (с, 2Н), 9,41 (д, 1Н).МС (ЕС) 438,3 (М.Н).
Приклад 7: 3-5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)- 1,2,4-триазин-6-карбоксамід
Ф Ї ло он я
М
Названу сполуку отримували відповідно до загальної процедури А, застосовуючи проміжну сполуку 2 (15 мг, 0,04 ммоль) та 2-аміно-2-метил-1-пропанол (4,73 мг, 0,053 ммоль). Сирий продукт чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи названу сполуку (2,8 мг, 16 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,40 (т, ЗН), 1,47 (с, 6Н), 3,70 (с, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 8,56- 8,58 (м, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,48 (д, 1Н). МС (ЕС кю) 411,0 (МН).
Приклад 8: (5)-2-(5-(3-Етокси-5-флуорпіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксамід
Е й: (о) що; Хо то - М й ще
М
Зо Стадія 1: 3-Етокси-5-флуорпіридин-1-оксид
Цезію карбонат (21,6 г, 3,0 екв.) додавали до розчину 5-флуор-З-піридинолу (25 г, 1,0 екв.) та етилиодиду (3,8 г, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш фільтрували та концентрували, отримуючи З3-етокси-5-флуорпіридин (3,1 г, 10095) у вигляді жовтої олії, яку використовували без додаткової очистки. м-
Хлорпероксибензойну кислоту (5,7 г, 1,5 екв.) додавали до розчину 3-етокси-5-флуорпіридину (3,1 г, 1,0 екв.-) в дихлорметані (50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш чистили, безпосередньо застосовуючи флеш хроматографію (градієнт: 0-595 метанолу в дихлорметані), отримуючи З-етокси-5- флуорпіридин-1-оксид (3,30 г, 95 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,40 (т, ЗН), 4,14 (кв, 2Н), 7,20 (дт, 1Н), 7,96-7,98 (м, 1Н), 8,04-8,08 (м, 1Н).
Стадія 2: 2-(5-Бромпіридин-3-іл)оксі)-3-етокси-5-флуорпіридин
Діїзопропілетиламін (3,08 г, 3,8 екв.) додавали до розчину 3-етокси-5-флуорпіридин-1-оксид (1,0 г, 1,0 екв.) та бромтрипіролідинофосфонію гексафлуорфосфату (3,86 г, 1,3 екв.) в тетрагідрофурані (60 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом натрію, та концентрували. Сиру речовину чистили, застосовуючи флеш хроматографію (градієнт: 4-24 95 етилацетат в петролейному етері), отримуючи 2-((5- бромпіридин-З-іл)оксі)-3-етокси-5--флуорпіридин (200 мг, 10 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 1,48 (т, ЗН), 4,12 (кв, 2Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,56-7,59 (м, 1Н), 7,66-7,67 (м, 1Н), 8,41-8,42 (м, 1Н), 8,48-8,50 (м, 1Н).
Стадія З: Етил 2-(5-(3-етокси-5--флуорпіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5- карбоксилат
Біс(пінаколатодудибор (243 мг, 1,2 екв.), калію ацетат (235 мг, 3,0 екв), та (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) комплекс з дихлорметаном (29 мг, 0,05 екв.) додавали до розчину 2-(5-бромпіридин-3-іл)окси)-3-етокси-5-флуорпіридину (250 мг, 1,0 екв.) в діоксані (5 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин та потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (60 мл) та фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували до залишку потім розбавляли діоксаном (5 мл) та водою (1 мл). Етил 2-хлорпіримідин-5-карбоксилат (164 мг, 1,1 екв.), 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (ІІ) комплекс з дихлорметаном (18 мг, 0,03 екв.), та калію карбонат (166 мг, 1,5 екв.) додавали до реакційної суміші, та отриману в результаті суспензія перемішували при 80 "С протягом 2 годин, потім давали постояти при кімнатній температурі протягом 4 днів. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (30 мл) та водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували, отримуючи сиру речовину, яку чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (5:11 петролейний етер: етилацетат), отримуючи етил 2-(5-(3-етокси-5-флуорпіридин-2- іл)уокси)піридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилат (50 мг, 16 95). МС (ЕС к) 385,0 (М--Н).
Стадія 4: 2-(5-(3-Етокси-5-флуорпіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5-карбонова кислота
Натрію гідроксид (0,20 мл, 3,0 екв., 2М) додавали до етил 2-(5-(3-етокси-5-флуорпіридин-2- іл)уокси)піридин-3-іл)піримідин-о-карбоксилату (50 мг, 1,0 екв.) в етанолі (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Розчин розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (З х 30 мл). Водний шар підкислювали гідрохлоридною кислотою (2М) до рН 3.
Розчин екстрагували етилацетатом (15 мл), сушили над сульфатом натрію, та концентрували,
Зо отримуючи 2-(5-((3-етокси-5-флуорпіридин-2-іл)/окси)піридин-3-іл)піримідин-о-карбонову кислоту (25 мг, 54 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ЕС) 357,0 (МАН).
Стадія 5: (5)-2-(5-(3-Етокси-5-флуорпіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксамід
Названу сполуку отримували відповідно до загальна процедура А, застосовуючи 2-(5-((3- етокси-5-флуорпіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)/піримідин-5-карбонову кислоту (25 мг, 1,0 екв.) та (5)-тетрагідрофуран-З-амін (18,3 мг, 3,0 екв). Сиру речовину чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи (5)-2-(5-(3-етокси-5-флуорпіридин-2-іл)окси)піридин-З-іл)-М- (тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5-карбоксамід (20 мг, 67 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 1,38 (т, ЗН), 1,87 - 2,00 (м, 1Н), 2,14 - 2,28 (м, 1Н), 3,65 (дд, 1Н), 3,70 - 3,79 (м, 1Н), 3,83 - 3,94 (м, 2Н), 4,21 (кв, 2Н), 4,46 - 4,56 (м, 1Н), 7,65 - 7,74 (м, 2Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 9,29 (с, 2Н), 9,40 (д, 1Н). МС (ЕС) 425,9 (М.Н).
ФАРМАКОЛОГІЧНІ ДАНІ
Наступні протоколи можуть звичайно змінюватись кваліфікованим фахівцем в даній галузі.
Одержання людського конструкту ОБАТ2 (ПОСАТ2)
Одержували конструкт ПОСАТ2 оз М-термінальною РАС міткою (октапептид з амінокислотною послідовністю АзртТугузА5зраА5раАб5рАвзрі уз). Для БАС -міченого ПОСАТ2 конструкту, КДНК для ПОСАТаО була виготовлена на замовлення Сепвсгірі та клонована в вектор рЕазіВас1 (Іпмігодеп), використовуючи рестрикційні ферменти ВатнНі/ХпоїЇ, з одержанням М- термінально РГАСб-міченого конструкту рЕазіВас1-Р да-прОАТ2 (амінокислоти 1-388).
Конструкт підтверджували секвенуванням в обох напрямках.
Експресія ОСАТІ2 та одержання фракції мембран ОСАТ2
Рекомбінантний бакуловірус для РІ Аб-міченого ПОСАТ2 одержували в клітинах комах 5Е9, використовуючи систему експресії бакуловірусу Вас-ю-Вас (Іпмігодеп) відповідно до протоколу виробника. Для експресії пПОСАТ2, 5ЕУ клітини (20 л), вирощені в середовищі 519001, інфікували бакуловірусом ПЮОСАТ2 при множинній інфекції 1 в хвилястому пакеті Умаме
Віогеасіог Зузіет 20/50Р (СЕ Неайсаге). Після 40 годин інфікування, клітини потім збирали центрифугуванням на 5000 х 4. Клітинні пелети промивали шляхом повторного суспендування в фосфатному буферному сольовому розчині (РВ5) та збирали центрифугуванням на 5000 х 4.
Клітинну пасту швидко заморожували рідким М?» та зберігали при -80 "С до потреби. Всі операції бо зазначені нижче проводили при 4 "С, якщо не вказано інше. Клітини знову суспендували в буфері для лізису (50 мМ Тріс-НСІ, рн 8,0, 250 мМ сахарози), який містить 1 мМ етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТО) та повний коктейль інгібітору протеази (Коспе
Ріадповіїс5) із співвідношенням З мл буферу на 1 г клітинної пасти. Клітини лізували, використовуючи гомогенізатор Даунса. Клітинний дебріс видаляли центрифугуванням при 1000 х д 20 хв., та супернатант центрифугували при 100 000 х уд протягом 1 години. Одержану в результаті пелету промивали три рази шляхом наповнення пробірок для ультрацентрифугування до верху охолодженим кригою РВ5 та наступного декантування.
Промиту пелету знову суспендували при обережному перемішуванні протягом 1 години в буфері для лізису, який містить 8 мМ 3-(З-холамідопропілудиметиламонію)|-1-пропансульфонат (СНАРБЗ) зі співвідношенням 1 мл буферу на 1 г вихідної клітинної пасти та знову центрифугували при 100 000 х д протягом 1 години. Одержаний в результаті супернатант ділили на аліквоти, швидко заморожували в рідкому М» та зберігали при -80 "С до використання.
Іп Міго дослідження ОСАТ?2 та визначення значень ІСбхо для інгібіторів ОСАТ2
Для визначення значень ІСзо, реакції проводили в 384-лунковому білому планшеті Роїуріаїе5 (Регкіп ЕІтег) в загальному об'ємі 20 мкл. До 1 мкл сполук, розчинених в 100 95 ДМСО та нанесених краплею на дно кожної лунки, додавали 5 мкл 0,04 95 альбуміну сироватки теляти (В5А) (вільного від жирних кислот, 5ідта Аїагісп), та суміш інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Фракції мембран ПОСАТ2 розбавляли в 100 мт Нере5-маон, рн 7,4, 20 міт Масі», що містить 200 нМ метиларахідонілфторфосфонату (Саутап Спетісаї; висушеного з етилацетатного вихідного розчину в атмосфері газоподібного аргону та розчиненого в ДМСО як 5 ММ вихідний розчин). 10 мкл робочого розчину даного фермента додавали в планшети та інкубування продовжували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакції ОСАТ2 ініціювали шляхом додавання 4 мкл субстратів, які містять 30 мкМ (1-"С|деканоїл-СоА (синтезованого на замовлення Регкіп ЕІтег, 50 мКі/ммоль) та мкМ 1,2-дидеканоїл-5п-гліцерину (Амапії Роїаг І іріад5), розчиненого в 12,5 95 ацетоні. Реакційні суміші інкубували при кімнатній температурі протягом 40 хв., та реакції зупиняли додаванням 5 мкл 1 95 НзРОх. Після додавання 45 мкл Місгозсіпі-Е (РеїЖКкіп-ЕІтег), планшети герметично покривали кришками Тор зЗеаїІ-А (РеїКкіп-Еітег) та досягали фазорозділення субстратів та продуктів, використовуючи мікропланшетний орбітальний шейкер НТ-91100 (Від Веаг Ашотаїййоп, Запіа Сіага, СА).
Зо Планшети центрифугували при 2000 х д протягом 1 хв. на центрифузі АПеага 6А Сепігпиде (ВесКтап СошиМег), та знову герметично закривали свіжими кришками перед зчитуванням в сцинтиляційному лічильнику 1450 Місгобеїа ММаПйас Тгйих ЗсіпіШаноп Соипіег (РегКкіп ЕІтег).
Вимірювали активність ЮСАТ2 шляхом визначення кількості утвореного продукту
Г"СТгрридеканоїлгліцерину в верхній органічній фазі.
Фонову активність, одержану з використанням 50 мкМ (К)-1-(2-((5)-1-(4-хлор-1Н-піразол-1- іл)етил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-5-іл)піперидин-3-іл)(піролідин-1-іл)уметанону (ММО 2013150416,
Приклад 196-А) для повного інгібування ОСяАТ2, віднімали від всіх реакцій. Інгібітори досліджували в одинадцяти різних концентраціях для одержання значень ІСво для кожної сполуки. Використані одинадцять концентрацій інгібітору типово включали 50, 15,8, 5, 1,58, 0,50, 0,16, 0,05, 0,016, 0,005, 0,0016, та 0,0005 мкМ. По даним будували графік як відсоток інгібування проти концентрації інгібітору та узгоджували з рівнянням, у-100/Л1 я (х/ІСьо)ї, де ІСво є концентрацією інгібітору при 50 95 інгібуванні та 7 є нахилом Хілла (нахил кривої в її точці перегину). Таблиця 4 нижче наводить значення ІСво прикладів для інгібування ЮСБАТ2 відповідно до описаного вище аналізу. Результати приведені як середнє геометричне значення
ІСво.
Таблиця 4. значення ІСвхо прикладів для інгібування раАТ2 ба 17777111 209 ДЮ 11166711 232 81111113
Визначення значень ІСбзо для інгібіторів ОСАТ2 в гепатоцитах людини
Для оцінки дії інгібіторів ЮСАТ2 в дослідженні на основі клітин, розморожували кріоконсервовані гепатоцити людини (ої МОМ та ЕВ5, Сеї5і5, Спісадо, І) та наносили на покриті колагеном планшети типу | відповідно до інструкцій виробника. Після 24 годинного періоду відновлення, клітини покривали середовищем, яке містить 250 мкг/мл Маїгіде! (ВО
Віозсіепсе5, Зап ЧЩдозе, СА). На наступний день, середовище відсмоктували та замінювали середовищем Вілльямса Е, яке не містить сироватку (І Ше ТесппоїЇодіе5, сгапа Івзіапа, МУ) та містить 400 мкМ додеканоату натрію (5ідта-Аїагісп, 51. І оці5, МО). Через сорок п'ять хвилин, додавали селективний інгібітор ОСАТІ (Приклад 3, М/О2009016462, одержаний у вигляді 100Х вихідних розчинів в 2595 ДМСО, 7595 середовища Вілльямса Е) додавали в усі лунки до кінцевої концентрації (З мкМ), що повністю пригнічувало ендогенну активність ОСАТІ1. Потім до бажаної кінцевої концентрації додавали інгібітори ЮСАТ2. Після 15 хвилин попереднього інкубування, до кожної лунки додавали 0,2 мкКі (1,3-2С1-гліцерину (Атегісап Кадіо Спетіса!5,
ЗІ. Гоці5, МО) з наступним інкубування протягом З годин. Після цього, середовище видаляли, клітини промивали один раз РВБ5 та потім лізували в суміші ізопропіловий спирт: тетрагідрофуран (9:1) перед центрифугуванням при 3000 об/хв протягом 5 хвилин. Радіомічені ліпіди розділяли, використовуючи систему з 2-х розчинників з допомогою тонкошарової хроматографії з розчинником 1, який складається з етилацетату: ізопропілового спирту: хлороформу: метанолу: 0,25 95 калію хлориду у воді (100:100:100:40,2:36,1, об./об./06./06.) та розчинником 2, який складається з гексану: діетилового етеру: оцтової кислоти (70:27:3, об./о06./06.)). Пластини ТШХ розробляли в розчиннику 1 на третину висоти пластини, планшет сушили під азотом та потім розробляли до верхньої пластини. Після поділу радіоактивно мічені ліпіди візуалізували з використанням системи Рпозрпогітадег Моїесшаг бупатіс5. Половинні максимальні інгібіторні концентрації (значення ІСвхо) були визначені з допомогою СгарпРаай Ргізт (сгарпРайд Боїймаге, Іпс., Га доПа, СА) з використанням функції Хілла з фіксованою базовою лінією - 0 (контроль носієм) та нахилом Хілла - 1.
В даному налаштуванні, Приклад 1 показав середнє геометричне значення ІСвзо 2,8 нм (М-10).
Зо Іп мімо ефекти інгібіторів ОСАТЗ2 на рівні в плазмі та рівні печінкових тригліцеридів
Для оцінки довгострокових ефектів лікування інгібіторами ОСАТ2 на продукування тригліцеридів плазми та вміст печінкових тригліцеридів використовували модель західної дієти на щурах. Самців щурів Спрег-Доулі розміщували в стандартних лабораторних умовах з 12- годинним світловим, 12-годинним темрявним циклом (світло в 06:00). За два тижні до початку дослідження тварин поміщали на дієту з високим вмістом жиру, високим рівнем холестерину (0120790, Кезеагсп Оієї5, Мем/ ВгипбулсК, МО). Ця дієта забезпечує - 43 95 кілокалорій від вуглеводів та «- 41 95 кілокалорій від жиру. Інгібітори ОСАТ2 вводили перорально у вигляді розчину (10 мл/кг об'єму дозування) в 0,5 925 НРМСА5Б-НЕ та 0,01595 515 в бі воді, рН 8,5 (метилцелюлоза та бутильований гідрокситолуол були отримані від бідта Аїагісп, 51. Іоців,
МО). Тварини, оброблені носієм, отримували водний розчин 0,5 95 НРМСАЗБ-НЕ та 0,015 95 51 5 у 0І воді, рН 8,5, окремо. Інгібітори ОСАТ2 вводили перорально двічі на день протягом 7 днів у 08:00 та 16:00 при 1, 3, 10, 30 та 90 мг/кг. На 8-й день всі тварини голодували о 06:00, дозували носій або інгібітори ОСАТ2 о 10:00 та піддавали евтаназії через 2 години після введення дози.
Щурів піддавали евтаназії шляхом удушення діоксидом карбону, та кров збирали через бічну хвостову вену. Рівні ТО в плазмі визначали з використанням аналізатора Коспе Ніаспі
Спетівігу відповідно до інструкцій виробника (Коспе Оіадповіїс5 Согрогайоп, Іпаіапароїїв, ІМ) та дані аналізували, застосовуючи сгарпРай Ргізт (СсгарпРай Зоїймаге, Іпс., Га УдоМа, СА). Збір зразків печінки для визначення вмісту тригліцеридів в печінці висікали під час евтаназії, негайно заморожували в рідкому азоті та зберігали при -807 С до проведення аналізу. Для оцінки рівня тригліцеридів в тканині зрізу печінки, загорнутій в алюмінієву фольгу, подрібнювали молотком на алюмінієвому тепловому блоці в бані з рідким азотом. Пульверизація тканини печінки давала гомогенний порошок. Буфер для гомогенізації, Тгі5 рН 7,4, 98,9 мл 0,9 95 Масі та 100 мкл Тгйоп
Х 100, змішували на пластині перемішування протягом 10 хвилин перед використанням. Маси зразків приблизно сто міліграмів гомогенної тканини печінки зважували та поміщали в пробірку
І узіпа Майіх О (МР Віотеєаіса!є, Саї Ж 6913-100) з 1 мл буфера для гомогенізації. Всі зразки потім поміщали в РахзіРгер ЕР120 (МР Віотеадісаї5, Саї Ж 6001-1200) протягом 2 хвилин або поки тканина не була належним чином гомогенізована. Всі зразки потім обертали протягом 30 секунд при 10000 д, щоб очистити піну від гомогенізації. 50 мікролітрів зразка переносили в стерильну пластину для перемішування з 450 мікролітрами фосфатно-буферного сольового розчину (ОРВ5) Дульбекко для створення розведення 1:10. Після повторного суспендування нового зразка всі зразки були перенесені в пробірки для зразків для клінічного аналізатора біетепь5
Адма ХРТ. Аналіз тригліцеридів проводили з допомогою абсорбції та повідомляли як міліграми на децилітр. Потім тригліцериди нормалізувалися на грам тканини в Місгозоїї Ехсеї|.
Фіг. З та Фіг. 4 підсумовано ефекти перорального введення з Прикладу 1 на рівні в плазми та рівні печінкових тригліцеридів у щурів Спрег-Доулі, яких годували західною дієтою у відповідності з описаними вище способами. Дані є середнім значенням «з стандартне відхилення щодо 8 тварин. Різниця між середніми значеннями в групах по відношенню до носія проводилася з використанням 1-факторного дисперсійного аналіза АМОМА з наступним тестуванням множинних порівнянь Даннета ""р«к0,01, и7"р-0,0001.
По всій даній заявці згадано різні публікації. Розкриття даних публікацій у всій своїй повноті є, таким чином, включеними в дану заявку шляхом посилання для всіх цілей.
Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде очевидно, що різні модифікації та варіації винаходу можуть бути зроблені без відходу від обсягу та задуму винаходу. Інші варіанти здійснення будуть очевидними кваліфікованому фахівцю в даній галузі при розгляді опису та експериментальної частини винаходу, які розкриті в даному документі. Очевидно, що опис та приклади слід розглядати тільки як ілюстрацію, де чіткий обсяг та задум винаходу розкривається в наступних прикладах.

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (1): рин» о Ж з а гм «М са й ге і с Б й т х ! ШИ ця М ; (І) в якій р" та Щ0- кожен незалежно є М або СН; В' є Н або (С:-Сг)алкілом, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен незалежно вибрано з флуору та (Сз-Св)циклоалкілу; В2 є Н або флуором; х до : щ ра о ХХ р х склкн х я ; ще уза Що кт о х 4 ВЗ є К ; Кк або 7» К ; В" є Н, ціано або (С:-Са)алкілом, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен незалежно вибрано з -ОН та -5(0)2Н5; Во є Н або -ОН; та Ве є (Сі-Са)алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1 Формули (Іа)
ще і Ї і З діто М гу «ек
0. с М Н ще М (з) або її фармацевтично прийнятна сіль. як 90; х я - ! й х де
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЗ є : . ро
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЗ є Й
5. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К' є метилом.
6. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К' є метилом.
7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К" є Н, -СНоОН або ціано.
8. Сполука Формули (І), вибрана з групи, що складається з: (5)-2-(5-(З-етокси-5-флуорпіридин-2-іл)уокси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5- карбоксаміду; М-(2-ціанопропан-2-іл)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)уокси)піридин-3-іл)піримідин-5-карбоксаміду; 2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(З-метил-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3- іл)упіримідин-5-карбоксаміду; 2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піримідин-5- карбоксаміду; (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5- карбоксаміду; (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксаміду; (8)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксаміду; 2-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(2-метил-1-(метилсульфоніл)пропан-2- іл)упіримідин-5-карбоксаміду; (5)-2-(5-(3-(2-флуоретокси)піридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-З3-іл)піримідин-5- карбоксаміду; 3-(5-((З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1,2,4-триазин-6- карбоксаміду; М-(1,3-дигідрокси-2-метилпропан-2-іл)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5- Ко) карбоксаміду; (5)-3-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-триазин-6- карбоксаміду; М-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-З-іл)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)піримідин-5- карбоксаміду; (8)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5- карбоксаміду або 2-(5-((З-етоксипіразин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піримідин-5- карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука Формули (І), вибрана з групи, що складається з: (8)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксаміду;
(5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5- карбоксаміду або (5)-2-(5-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)піридин-3-іл)-М-(3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-карбоксаміду, або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука Формули (І), яка має структуру: о а шу ! Н Б М з або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, присутню в терапевтично ефективній кількості, в суміші з щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
12. Композиція за п. 11, яка додатково містить щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, вибраний з групи, яка складається з протизапального агента, протидіабетичного агента та холестерин/ліпід-модулюючого агента.
13. Композиція за п. 12, в якій зазначений додатковий фармацевтичний агент є вибраним з групи, яка складається з інгібітору ацетил-СоА-карбоксилази (АСС), інгібітору діацилгліцерин О- ацилтрансферази 1 (ОСАТ-1), інгібіторів моноацилгліцерин О-ацилтрансферази, інгібітору фосфодіестерази (РОЕ)-10, активатора АМРК, сульфонілсечовини, меглітиніду, інгібітору с- амілоази, інгібітору о-глюкозидгідролази, інгібітору о-глюкозидази, агоніста РРАКУ, агоніста РРАБК с/у, бігуаніду, модулятора глюкагонподібного пептиду 1 (СІ Р-1), ліраглутиду, албіглутиду, ексенатиду, албіглутиду, ліксисенатиду, дулаглутиду, семаглутиду, інгібітору протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-1В), активатора 5ІКТ-1, інгібітору дипептидилпептидази ЇМ (ОРР-ЇМ), стимулятора секреції інсуліну, інгібітору окиснення жирної кислоти, антагоніста А2, інгібітору с-Ї0п амінотермінальних кіназ (МК), активаторів глюкокінази (СКа), інсуліну, міметику інсуліну, інгібітору глікогенфосфорилази, агоніста рецептора МРАС2, інгібіторів ЗО 2, модулятора глюкагонового рецептора, модуляторів СРК119, похідних або аналогів ЕОЕ21, модуляторів рецептора ТОК», модуляторів рецептора СРВАКТ, агоністів СОРК40, модуляторів Зо ОСРЕ120, активаторів рецептора нікотинової кислоти з високою афінністю (НМ74А), інгібіторів ЗОБІ 11, інгібіторів або модуляторів карнітинпальмітоїлтрансферазних ферментів, інгібіторів фруктоза-1,6-дифосфатази, інгібіторів альдозоредуктази, інгібіторів мінералокортикоїдного рецептора, інгібіторів ТОКС2, інгібіторів ССК2 та/або ССК5, інгібіторів РКС ізоформ (наприклад, РКСо, РКСрР, РКСУ), інгібіторів жирнокислотної синтетази, інгібіторів серинпальмітоїлтрансферази, модуляторів ОРК81І, СРКЗ9, ОРК43, ОРК41, СРК105, Км1.3, ретинол-зв'язуючого протеїну 4, глюкокортикоїдного рецептора, соматостатинових рецепторів, інгібіторів або модуляторів РОНК2 або РОНКУА, інгібіторів МАРАКА, модуляторів І/1 родини, включаючи ІІ 1-бета, інгібіторів редуктази НМО-СоА, інгібіторів скваленсинтетази, фібратів, секвестрантів жовчних кислот, інгібіторів АСАТ, інгібіторів МТР, інгібіторів ліпооксигенази, інгібіторів абсорбції холестерину, модуляторів РОЗКУО, інгібіторів протеїну холестерилестерного переносу та модуляторів ЕХК-альфа.
14. Композиція за п. 11, яка додатково містить щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, вибраний з групи, яка складається з цистеаміну або його фармацевтично прийнятною солі, цистаміну або його фармацевтично прийнятною солі, антиоксидантної сполуки, лецитину, комплексу вітаміну В, препаратів солі жовчі, антагоністів рецептора канабіноїду-1 (СВІ), зворотних агоністів рецептора канабіноїду-ї (СВ1), регуляторів активності пероксисому проліфератор-активованого рецептора, бензотіазепінової або бензотієпінової сполуки, РНК антисенсового конструкта для інгібування тирозинфосфатази РТРЕКИ, зв'язаного через гетероатом заміщеного піперидину та його похідних, похідної азациклопентану, здатної інгібувати стеароїл-кофермент альфа-дельта-9-десатурази, ациламідної сполуки, яка має секретогенну або індукторну активність адипонектину, четвертинної амонієвої сполуки, глатирамерацетату, пентраксинових протеїнів, інгібітору редуктази НМО-СоА, п-ацетилцистеїну, ізофлавонової сполуки, макролідного антибіотика, інгібітору галектину, антитіла або будь-якої їх комбінації.
15. Спосіб зниження щонайменше одного параметру тяжкості неалкогольної жирової хвороби печінки або неалкогольного стеатогепатиту, класифікованих за системами оцінки, зниження рівня сироваткових маркерів активності неалкогольного стеатогепатиту, зниження активності захворювання неалкогольного стеатогепатиту або зниження медичних наслідків неалкогольного стеатогепатиту у людей, який включає стадію введення людині, яка потребує такого зниження, ефективної кількості сполуки за п. 1 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки пацієнту, який цього потребує.
16. Спосіб лікування жирової дегенерації печінки, неалюогольної жирової хвороби печінки, неалкогольного стеатогепатиту, неалкогольного стеатогепатиту з фіброзом печінки, неалкогольного стеатогепатиту з цирозом або неалкогольного стеатогепатиту з цирозом та гепатоцелюларною карциномою у людей, який включає стадію введення людині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки.
17. Спосіб лікування гіперліпідемії, цукрового діабету І типу, цукрового діабету ЇЇ типу, ідіопатичного цукрового діабету І типу (ІБ типу), латентного аутоїмунного діабету у дорослих (АВА), раннього початку діабету типу 2 (ЕОБ), атипового діабету з виникненням в молодому віці (МОАО), діабету зрілого віку у молодих (МОЮУ), пов'язаного з виснаженням діабету, гестаційного діабету, ішемічного захворювання серця, ішемічного інсульту, ростенозу після пластичної операції на судинах, захворювання периферичних судин, переміжної кульгавості, інфаркту міокарда, дисліпідемії, постпрандіальної ліпемії, станів порушеної толерантності до глюкози (ІСТ), станів порушеної глюкози в плазмі натще, метаболічного ацидозу, кетозу, артриту, ожиріння, остеопорозу, гіпертонії, застійної серцевої недостатності, гіпертрофії лівого шлуночка, захворювання периферичних артерій, діабетичної ретинопатії, макулярної дегенерації, катаракти, діабетичної нефропатії, гломерулосклерозу, хронічної ниркової недостатності, діабетичної нейропатії, метаболічного синдрому, синдрому Х, передменструального синдрому, стенокардії, тромбозу, атеросклерозу, транзиторного ішемічного нападу, інсульту, судинного рестенозу, гіперглікемії, гіперінсуліненії, гіпертригліцеридемії, резистентності до інсуліну, порушення метаболізму глюкози, еректильної дисфункції, розладів шкіри та сполучної тканини, виразок стопи та неспецифічного виразкового Зо коліту, ендотеліальної дисфункції та порушення судинної відповідності, гіпер- або р- ліпопротеїнемії, хвороби Альцгеймера, шизофренії, когнітивного порушення, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, захворювання Крона та синдрому подразненого кишечнику, неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н) або неалкогольного захворювання жирової печінки (МАРІ О)) у людей, який включає стадію введення людині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки.
18. Спосіб лікування жирової дегенерації печінки, неалюогольної жирової хвороби печінки, неалкогольного стеатогепатиту, неалкогольного стеатогепатиту з фіброзом печінки, неалкогольного стеатогепатиту з цирозом або неалкогольного стеатогепатиту з цирозом та гепатоцелюларною карциномою у людей, який включає стадію введення людині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості двох окремих фармацевтичних композицій, що включає: () першу композицію за п. 12; та (її другу композицію, яка містить щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, вибраний з групи, яка складається з протизапального агента, протидіабетичного агента та холестерин/ліпід-модулюючого агента, та щонайменше одного фармацевтично прийнятного ексципієнта.
19. Спосіб за п. 18, в якому зазначену першу композицію та зазначену другу композицію вводять одночасно.
20. Спосіб за п. 18, в якому зазначену першу композицію та зазначену другу композицію вводять послідовно та в будь-якому порядку.
21. Спосіб за п. 15, який знижує портальну гіпертензію, здатність до синтезу протеїнів печінки, гіпербілірубінемію або енцефалопатію.
22. Кристалічна форма 1 сполуки, що має структуру:
Шк Го) т тую «М тро А Ж о о Су ск мі ЩІ М я ос ро - М або її фармацевтично прийнятної солі, в якій порошкова рентгенівська дифрактограма має значення 2-тета (СиКо; випромінення, довжина хвилі 1,540564А) 5,3:20,2, 7,70,2 та 15,4:50,2.
23. Кристалічна форма 2 сполуки, що має структуру: Шк Го) т ши | шк оз Ж Ко - гу сни хі с КІ к я ос ро ще М або її фармацевтично прийнятної солі, в якій порошкова рентгенівська дифрактограма має значення 2-тета (СиКо; випромінення, довжина хвилі 1,540564А) 6,5:0,2, 9,3:20,2 та 13,6:50,2.
UAA201900751A 2016-08-19 2017-08-09 Інгібітори діацилгліцеринацилтрансферази 2 UA122100C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662377137P 2016-08-19 2016-08-19
PCT/IB2017/054862 WO2018033832A1 (en) 2016-08-19 2017-08-09 Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122100C2 true UA122100C2 (uk) 2020-09-10

Family

ID=59762015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201900751A UA122100C2 (uk) 2016-08-19 2017-08-09 Інгібітори діацилгліцеринацилтрансферази 2

Country Status (43)

Country Link
US (5) US10071992B2 (uk)
EP (1) EP3500564B1 (uk)
JP (1) JP6657473B2 (uk)
KR (1) KR102225925B1 (uk)
CN (1) CN109641875B (uk)
AR (1) AR109179A1 (uk)
AU (1) AU2017313420B2 (uk)
CA (1) CA2976690A1 (uk)
CL (1) CL2019000406A1 (uk)
CO (1) CO2019001421A2 (uk)
CR (1) CR20190085A (uk)
CU (1) CU24507B1 (uk)
CY (1) CY1123679T1 (uk)
DK (1) DK3500564T3 (uk)
DO (1) DOP2019000032A (uk)
EA (1) EA037476B1 (uk)
EC (1) ECSP19012670A (uk)
ES (1) ES2834060T3 (uk)
GE (1) GEP20207159B (uk)
HR (1) HRP20201748T1 (uk)
HU (1) HUE051731T2 (uk)
IL (1) IL264818B (uk)
LT (1) LT3500564T (uk)
MA (1) MA45985B1 (uk)
MD (1) MD3500564T2 (uk)
MX (1) MX370766B (uk)
MY (1) MY196330A (uk)
NI (1) NI201900012A (uk)
PE (1) PE20190518A1 (uk)
PH (1) PH12019500349A1 (uk)
PL (1) PL3500564T3 (uk)
PT (1) PT3500564T (uk)
RS (1) RS61141B1 (uk)
RU (1) RU2719589C1 (uk)
SG (1) SG11201900490WA (uk)
SI (1) SI3500564T1 (uk)
SV (1) SV2019005823A (uk)
TN (1) TN2019000036A1 (uk)
TW (1) TWI688560B (uk)
UA (1) UA122100C2 (uk)
UY (1) UY37366A (uk)
WO (1) WO2018033832A1 (uk)
ZA (1) ZA201900516B (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
BR112020014596A2 (pt) 2018-01-23 2020-12-08 Gila Therapeutics, Inc. Formulações, composições e métodos farmacêuticos de peptídeo yy
WO2019175869A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Yeda Research And Development Co. Ltd Treatment of a heart disease
US10934279B2 (en) 2018-06-13 2021-03-02 Pfizer Inc. GLP-1 receptor agonists and uses thereof
BR112021003039A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Pfizer Inc. combinações para o tratamento de nash/nafld e doenças relacionadas
RU2706026C1 (ru) * 2018-12-28 2019-11-13 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени и сахарного диабета второго типа
WO2020234726A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
WO2021116874A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Pfizer Inc. Solid forms of 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d] [1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d] imidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
CA3161640A1 (en) * 2019-12-23 2021-07-01 Seung Hyun Yoon Novel amide derivative useful as diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor, and use thereof
TWI762100B (zh) * 2019-12-23 2022-04-21 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 新穎胺基芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
WO2021161222A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in inhibiting diacylglycerol o-acyltransferase and methods of making and using the same
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
JP2021134211A (ja) * 2020-02-24 2021-09-13 ファイザー・インク Ｎａｆｌｄ／ｎａｓｈおよび関連疾患の処置のための組合せ
WO2021191812A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
US20230174521A1 (en) 2020-05-18 2023-06-08 Merck Sharp & Dohme Llc Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
MX2022015706A (es) 2020-06-09 2023-01-24 Pfizer Antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de estos.
TWI817191B (zh) * 2020-09-04 2023-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
AU2021356589A1 (en) 2020-10-08 2023-05-25 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
CN112972654B (zh) * 2021-03-05 2022-07-01 温州医科大学慈溪生物医药研究院 Fgf21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
CA3230347A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Pfizer Inc. Solid forms of 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
TWI843301B (zh) * 2021-12-01 2024-05-21 美商輝瑞股份有限公司 支鏈酮酸脫氫酶激酶（ｂｃｋｄｋ）抑制劑及／或降解劑
CA3241470A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
CN115089590B (zh) * 2022-06-13 2023-05-12 同济大学 环戊基三唑嘧啶类药物作为药物成分在肝炎药物中的应用
WO2024118858A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
WO1992018106A1 (en) 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP3265680B2 (ja) 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
KR20030076716A (ko) 2001-02-28 2003-09-26 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 효능제로서 아실화 피페리딘 유도체
EP1478437B1 (en) 2002-02-27 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
PL1753748T3 (pl) 2004-05-12 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Pochodne proliny i ich zastosowanie jako inhibitorów peptydazy dipeptylowej IV
EA010888B1 (ru) 2004-05-25 2008-12-30 Пфайзер Продактс, Инк. Тетраазабензо[е]азуленовые производные и их аналоги
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
ES2487967T3 (es) 2006-04-20 2014-08-25 Pfizer Products Inc. Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa
AP2009004880A0 (en) 2006-11-29 2009-06-30 Pfizer Prod Inc Spiroketone acetyl-COA carboxylase inhibitors
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
JP2011521940A (ja) 2008-05-28 2011-07-28 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
WO2010013161A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
RS52236B (en) 2008-08-28 2012-10-31 Pfizer Inc. DIOKASA-BICYCLE DERIVATIVES (3.2.1) OCTOBER-2,3,4-TRIOLA
WO2010077861A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Via Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of diacylglycerol aclytransferase
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2754681C (en) 2009-03-11 2014-01-07 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
JP2012526096A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
WO2010128425A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
AU2010255422B2 (en) 2009-06-05 2014-04-10 Pfizer Inc. 1- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as GPR 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
CA2852609C (en) 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013137628A1 (ko) 2012-03-16 2013-09-19 한국생명공학연구원 신규한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 2 억제 물질 및 이의 이용
KR20140137404A (ko) * 2012-04-06 2014-12-02 화이자 인코포레이티드 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제
US9181223B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
AR098394A1 (es) 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
HUE039446T2 (hu) 2014-03-17 2018-12-28 Pfizer Diacilglicerol-aciltranszferáz-2 inhibitorok metabolikus rendellenességek és kapcsolódó rendellenességek kezelésében történõ alkalmazásra
WO2016036636A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
WO2016036633A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
US9828369B2 (en) 2014-09-05 2017-11-28 Merck Sharpe & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US10017992B2 (en) 2016-11-04 2018-07-10 Ashmin Holding Llc Radial ball bearing and method

Also Published As

Publication number Publication date
CN109641875B (zh) 2021-08-31
EA037476B1 (ru) 2021-04-01
US20200181127A1 (en) 2020-06-11
ES2834060T3 (es) 2021-06-16
WO2018033832A1 (en) 2018-02-22
HRP20201748T1 (hr) 2020-12-25
PH12019500349A1 (en) 2019-12-16
BR112019001976A2 (pt) 2019-05-07
PT3500564T (pt) 2020-11-25
TN2019000036A1 (en) 2020-07-15
MA45985A (fr) 2019-06-26
LT3500564T (lt) 2020-12-28
ZA201900516B (en) 2019-10-30
NI201900012A (es) 2019-04-08
CL2019000406A1 (es) 2019-07-05
KR20190035897A (ko) 2019-04-03
DK3500564T3 (da) 2020-10-19
CY1123679T1 (el) 2022-03-24
CA2976690A1 (en) 2018-02-19
US11034678B2 (en) 2021-06-15
SV2019005823A (es) 2019-03-19
MA45985B1 (fr) 2020-10-28
CN109641875A (zh) 2019-04-16
UY37366A (es) 2018-03-23
SI3500564T1 (sl) 2021-01-29
CO2019001421A2 (es) 2019-03-08
EA201990202A1 (ru) 2019-07-31
MY196330A (en) 2023-03-24
IL264818B (en) 2021-05-31
US20180051012A1 (en) 2018-02-22
JP6657473B2 (ja) 2020-03-04
US20180258081A1 (en) 2018-09-13
US11866425B2 (en) 2024-01-09
RU2719589C1 (ru) 2020-04-21
US20210309646A1 (en) 2021-10-07
GEP20207159B (en) 2020-10-12
AU2017313420B2 (en) 2020-12-24
TWI688560B (zh) 2020-03-21
AU2017313420A1 (en) 2019-02-07
HUE051731T2 (hu) 2021-03-29
AR109179A1 (es) 2018-11-07
EP3500564A1 (en) 2019-06-26
TW201819366A (zh) 2018-06-01
DOP2019000032A (es) 2019-04-15
CU24507B1 (es) 2021-04-07
KR102225925B1 (ko) 2021-03-09
PL3500564T3 (pl) 2021-04-06
MD3500564T2 (ro) 2020-12-31
CU20190003A7 (es) 2019-09-04
SG11201900490WA (en) 2019-03-28
EP3500564B1 (en) 2020-10-07
PE20190518A1 (es) 2019-04-10
US20240140937A1 (en) 2024-05-02
US10071992B2 (en) 2018-09-11
MX2019001872A (es) 2019-06-13
ECSP19012670A (es) 2019-03-29
JP2019524831A (ja) 2019-09-05
CR20190085A (es) 2019-05-09
MX370766B (es) 2019-12-17
RS61141B1 (sr) 2020-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122100C2 (uk) Інгібітори діацилгліцеринацилтрансферази 2
US10188653B2 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US9296745B2 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
TW202026292A (zh) 用於治療ｎａｓｈ／ｎａｆｌｄ和相關疾病之組合
EA028386B1 (ru) Замещенные 7-азабициклы и их применение в качестве модуляторов рецепторов орексина
OA19183A (en) Diacylglycerol Acyltransferase 2 inhibitors.
BR112019001976B1 (pt) Inibidores da diacilglicerol aciltransferase 2, composições que os compreendem e usos dos mesmos
OA18481A (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders.