KR20190035897A - 다이아실글리세롤 아실전이효소 2 억제제 - Google Patents

다이아실글리세롤 아실전이효소 2 억제제 Download PDF

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Abstract

다이아실글리세롤 아실전이효소 2(DGAT2)의 활성을 억제하는 하기 화학식 I의 화합물 및 이와 관련된 동물의 치료에 있어서 이의 용도가 본원에 기재된다.
[화학식 1]
Figure pct00036

Description

다이아실글리세롤 아실전이효소 2 억제제
본 발명은 신규한 약학 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 다이아실글리세롤 전이효소 2(DGAT2)를 억제하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
트라이아실글리세리드 또는 트라이아실글리세롤(TAG)는 포유동물의 에너지 저장의 주요 형태를 대표한다. TAG는 쇄 길이 및 포화도가 변하는 3개의 지방산과 글리세롤의 연속 에스터화에 의해 형성된다(1). 장 또는 간에서 합성된 TAG는 암죽미립 또는 초저밀도 지질단백질(VLDL)로 각각 패키징(packaging)되고, 말초 조직으로 배출되어 여기서 지질단백질 리파제(LPL)에 의해 이들의 구성요소인 지방산 및 글리세롤로 가수분해된다. 생성되는 비에스터화된 지방산(NEFA)은 추가로 대사되어 에너지를 생산하거나 재에스터화 및 저장된다.
통상적인 생리학적 조건 하에, 고밀도 에너지의 TAG는 글리세롤 및 유리 지방산으로 가수분해된 후 혈류로 방출되는 이의 방출에 대한 요구가 있을 때까지 다양한 지방 축적소에 격리된다. 이러한 과정은 다양한 생리학적 상태 하에 TAG 저장물의 축적 및 가동화를 촉진하는 인슐린 및 호르몬들(예컨대 카테콜아민)의 반작용에 의해 엄격하게 조절된다. 식후 상태에서, 인슐린은 지질분해를 억제함으로써 NEFA 형태의 에너지 방출을 억제하고 지방 축적소에서 식이 지질의 적절한 저장을 확보하도록 작용한다. 그러나, 2형 당뇨를 앓는 환자에서, 지질분해를 억제하는 인슐린의 능력이 개선되고, 지방세포로부터 NEFA의 유동이 부적절하게 증기한다. 이는 결과적으로 근육 및 간과 같은 조직으로 지질이 전달되는 것을 증가시킨다. 에너지적 요구의 부재 하에, TAG 및 기타 지질 대사물, 예컨대 다이아실글리세롤(DAG)이 축적되고 인슐린 민감성의 손실을 야기한다(2). 근육에서의 인슐린 내성은 감소된 글루코스 흡수 및 글리코겐 저장으로 특징지어지는 반면, 간에서는 인슐린 신호의 손실이 이상 조절된 글루코스 산출량 및 TAG-풍부 VLDL의 과잉-생산을 야기하는데, 이는 2형 당뇨의 특징이다(3). VLDL1 입자로도 지칭되는 TAG-풍부화된 VLDL의 증가된 분비는 관상 심장 질환 위험의 증가와 연관된 소형 농후성 저밀도 지질단백질(sdLDL)(LDL의 전구죽종형성성 하위부분(proatherogenic subfraction))의 생성을 촉진한다(4).
다이아실글리세롤 아실전이효소(DGAT)는 TAG 합성의 최종 단계, 특히 TAG의 생성을 야기하는 지방산과 다이아실글리세롤의 에스터화를 촉매한다. 포유동물에서는, 2개의 DGAT 효소(DGAT1 및 DGAT2)가 특성규명되어 있다. 이러한 효소들은 동일한 효소 반응을 촉매하지만, 이들 각각의 아미노산 서열은 연관성이 없고, 이들은 뚜렷이 구별되는 유전자 과(family)를 보유한다. DGAT1을 인코딩하는 유전자에서 파열을 갖는 마우스는 식이-유도된 비만에 내성이 있고, 증가된 에너지 소비 및 활성을 갖는다(5). DGAT1 -/- 마우스는 압죽미립의 이상 조절된 흡수-후 방출을 나타내고 장세포에 지질을 축적한다(6). 이러한 마우스에서 관찰되는 대사적으로 바람직한 표현형은 장에서 DGAT1 발현의 손실에 의해 야기되는 것으로 제안된다. 중요하게는, 암컷 DGAT1 -/- 마우스에서 젖분비의 결여에도 불구하고, 상기 동물들은 TAG를 합성하는 능력을 보유하여 추가의 DGAT 효소가 존재함이 제안된다. 진균류 모르티에렐라 라만니아나(Mortierella rammaniana)로부터 제2 DGAT의 관찰 및 단리는 DGAT2의 동정 및 특성규명을 야기하였다(8).
DGAT2는 간 및 지방에 고도로 발현되고, DGAT1과는 달리 DAG에 대한 정교한 기질 특이성을 나타낸다(8). 설치류에서 DGAT2 유전자의 결실은 결함성 자궁내 성장, 중증의 지질혈증, 피부 장벽 기능 부전 및 조기 출산 후 사망을 야기한다(9). DGAT2의 손실에 의해 야기되는 치사율에 기인하여, 우리가 이해하는 DGAT2의 생리학적 역할의 대부분은 대사성 질환의 설치류 모델에서 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)에 의해 수행된다. 이러한 상태에서, 간 DGAT2의 억제는 혈장 지질단백질 프로필의 개선(총 콜레스테롤 및 TAG의 감소) 및 간의 지질 부하 감소를 야기하였고, 이는 향상된 인슐린 민감성 및 전신 글루코스 제어를 동반하였다(10 내지 12). 이러한 관찰의 저변에 있는 분자 기작이 완전히 밝혀진 것은 아니지만, DGAT2의 억제가 지질생성과 관련된 단백질, 예컨대 스테롤 조절성 요소-결합 프로틴 1c(SPREBP1c) 및 스테아로일 CoA-불포화효소 1(SCD1)을 인코딩하는 다수의 유전자의 발현의 하향 조절을 야기하는 것은 분명하다(11 및 12). 한편, 산화적 경로는 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(CPT1)과 같은 유전자의 증가된 발현에 의해 입증된 바와 같이 유도된다(11). 이러한 변화들의 최종적인 결과는 간 DAG 및 TAG 지질의 감소이고, 이는 간에서 향상된 인슐린 반응성을 야기한다. 또한, DGAT2 억제는 간 VLDL TAG 분비 및 순환 콜레스테롤 수준의 감소를 억제한다. 최종적으로, 새롭게 합성된 아포지질단백질 B(APOB)의 지질화에 대한 TAG의 감소된 공급에 기인하여 혈정 아포지질단백질 B(APOB) 수준이 억제된다(10 및 12). 고혈당 제어 및 혈장 콜레스테롤 프로필 둘 다에 대한 DGAT2 억제의 유익한 효과는 이러한 표적이 대사성 질환의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다(11). 또한, DGAT2 활성의 억제가 간 지질 축적의 감소를 야기하였음에 대한 관찰은 이러한 효소가 간의 과도한 지방 축적으로 특징지어지는 유행성 높은 간 질환인 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료에 효용성을 가질 수 있음을 시사한다.
최근 몇 년간, DGAT2의 몇몇 소형 분자 억제제가 문헌(13 내지 19) 및 특허 출원(WO 2013150416, WO 2013137628, US 20150259323, WO 2015077299, WO 2016036633, WO 2016036638 및 WO 2016036636)에 보고되어 왔다.
상기 괄호 각주에 대한 참조 문헌
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본 발명은 하기 화학식 I 및 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 식에서,
D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
R1은 H이거나, 각각 독립적으로 플루오로 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C1-C2)알킬이고;
R2는 H 또는 플루오로이고;
R3은
Figure pct00003
이고;
R4는 H 또는 시아노이거나, 각각 독립적으로 -OH 및 -S(O)2R6으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
R5는 H 또는 -OH이고;
R6은 (C1-C4)알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 결정에 관한 것이다:
Figure pct00004
.
또한, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 치료 효과량으로 존재하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 치료 효과량으로 존재하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 소염제, 항당뇨제 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 추가로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 고지질혈증, 인체의 I형 당뇨, II형 당뇨, 특발성 I형(Ib형) 당뇨, 잠재성 자가면역 성인 당뇨(LADA), 초기 발병성 II형 당뇨(EOD), 청년 발병 비정형 당뇨(YOAD), 청년의 성인 발병 당뇨(MODY), 영양실조-관련 당뇨, 임신 당뇨, 관상 심장 질환, 허혈성 발작, 혈관성형 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐적 파행(intermittent claudication), 심근 경색증, 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 글루코스 부하 부전의 병태(IGT), 공복 혈장 글루코스 부전의 병태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 죄심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상경화증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고트라이글리세리드혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 부전, 발기 부전, 피부와 연결조직의 장애, 족 궤양, 내피 기능장애 및 혈관 탄성 부전, 고 아포 B 지질단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 부전, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 상기 방법은 문맥 고혈압, 간 단백질 합성 능력, 고빌리루빈혈증 또는 뇌 병증을 감소시킨다.
또한, 본 발명은 인체의 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 등급 산정 체계의 중증도의 1점 이상의 감소, 비알콜성 지방간염 활성의 혈청 마커의 수준 감소, 비알콜성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알콜성 지방간염의 의학적 예후의 감소를 위해 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 상기 감소를 필요로 하는 인체에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인체의 지방간, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 간 섬유종에 의한 비알콜성 지방간염, 간경변에 의한 비알콜성 지방간염, 간경변 및 간세포 암종에 의한 비알콜성 지방간염 또는 대사관련 질환, 병태 또는 장애를 치료하기 위해 상기 치료를 필요로 하는 인체에 화학식 I 또는 Ia 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 상기 치료를 필요로 하는 인체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(i) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 치료 효과량으로 존재하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 조성물; 및
(ii) 소염제, 항당뇨제 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 약학 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제2 조성물
을 포함하는 2개의 개별적인 약학 조성물의 치료 효과량을 상기 치료를 필요로 하는 인체에 투여하는 단계를 포함하는 인체의 지방간, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 간 섬유종에 의한 비알콜성 지방간염, 간경변에 의한 비알콜성 지방간염, 간경변 및 간세포 암종에 의한 비알콜성 지방간염 또는 대사관련 질환, 병태 또는 장애의 치료 방법.
후술되는 일반적인 설명 및 하기 구체적인 내용 모두는 단지 예시적이고 설명적인 것이고, 청구된 본 발명을 한정하지는 않는다.
도 1은 실시예 1의 결정질 형태 1을 나타내는 특징적 X-선 분말 회절 분산을 도시한 것이다(수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).
도 2는 실시예 1의 결정질 형태 2를 나타내는 특징적 X-선 분말 회절 분산을 도시한 것이다(수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).
도 3 및 4는 서구 식이(western diet)를 급식한 스프래그 다우리(Sprague Dawley) 랫에서 혈장 트라이글리세리드 및 간 트라이글리세리드 수준 각각에 대한 실시예 1의 경구 투여의 효과를 요약한 것이다.
본 발명은 본 발명의 예시적인 양태의 하기 구체적인 내용 및 이에 포함호딘 실시예를 참조로 하여 더 수월하게 이해될 것이다.
본 발명은 다양한 경로의 것일 수 있는 특정한 합성 제법에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 양태를 기재하기 위한 것이되 한정하는 것은 아니다. 본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기 의미를 갖도록 정의되는 다수의 용어가 참조될 것이다.
본 명세서에 사용된 단수 부정관사는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원의 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"과 연결되어 사용될 때, 이러한 단수 부정관사는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 "또 다른"은 두번째(제2) 이상의 것을 의미할 수 있다.
용어 "약"은 이것이 지칭하는 공칭값의 ±10%, 하나의 양태에서 ±5%, 또 다른 양태에서 ±2%의 근사값을 나타내는 상대적 용어를 지칭한다. 본 개시의 분야에서, 근사값의 수준은 값이 협소한 범위를 요하도록 구체적으로 언급되지 않는 한 적절하다.
본원에 사용되는 용어 "화합물"은 임의의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 변이체, 예컨대 형태 이성질체(예를 들어 시스 및 트랜스 이성질체), 라세미체, 부분입체 이성질체, 및 이러한 이성질체의 기타 혼합물, 및 용매화물, 수화물, 동형체(isomorph), 다형체, 호변 이성질체, 에스터, 염 형태 및 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 투여 후, 일부 화학적 또는 물리적 과정을 통해(예를 들어 생리학적 pH에 도달하거나 효소 작용을 거친 전구 약물이 목적하는 약물 형태로 전환됨) 생체내에 약물을 방출하는 약물 전구체를 지칭한다. 절단시, 예시적인 전구 약물은 상응하는 유리 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해가능한 에스터-형성 잔기는 유리 수소가 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로톤올락톤일, γ-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예컨대 β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬인 카복실 잔기를 갖는 것들을 포함하되 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된, 화살표 "
Figure pct00005
" 또는 파선 "
Figure pct00006
"은 또 다른 기에 대한 치환기의 부착점을 나타낸다.
용어 "알킬"은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예(표시된 길이는 특정 예를 포괄하는 것으로 가정함)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
용어 "아릴"은 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 탄소환 방향족 체계를 의미한다. 상기 고리가 융합되는 경우, 상기 고리들 중 하나는 반드시 완전 불포화되고, 융합된 고리는 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2의 고리가 제1의 고리와 공통의 인접원자 2개를 갖는 것(즉 공유함)에 의해 존재(즉 부착되거나 형성됨)하는 것을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "응축된"과 동등하다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일, 바이페닐, 벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온일, 2,3-다이하이드로-1H인덴일 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일을 포괄한다.
용어 "사이클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 고리들을 갖는 완전 수소화된 비방향족 고리를 의미하되, 상기 고리들은 융합(상기 정의된 바와 같음)될 수 있다. 또한, 사이클로알킬은 가교될 수 있는 2환식 구조 또는 실재적인 스피로환을 포함하되, 2환 내에서 가각의 고리는 3 내지 8개의 원자로 달라질 수 있다. 이러한 탄소환 고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 융합(상기 정의된 바와 같음)될 수 있는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 방향족 탄소환 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 퓨릴, 티에닐, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피리딘-2(1H)-온일, 피리다진-2(1H)-온일, 피리미딘-2(1H)-온일, 피라진-2(1H)-온일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린일, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘일, 1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸일, 2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸일, 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸일, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸일을 포함한다.
탄소환 또는 헤테로환 잔기가 특정 부착점을 나타냄 없이 상이한 고리 원자를 통해 지시되는 기질에 결합하거나 부착되는 경우에는 탄소 원자를 통해서든, 예를 들어 3가 질소 원자를 통해서든 모든 가능한 점들이 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 티에닐은 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
용어 "환자"는 온혈 동물, 예컨대 기니피그, 마우스, 랫, 게빌루스쥐, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분들 및/또는 이러한 제형에 의해 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 반드시 양립가능해야 함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 목적 생성물의 수율에 해로운 영향을 주도록 반응하지 않는 용매 또는 이의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "선택성" 또는 "선택적"은 제2의 분석에서의 화합물의 효과보다 제1의 분석에서의 화합물의 효과가 더 큼을 지칭한다. 예를 들어, "소화관(gut) 선택성" 화합물에서, 제1의 분석은 소장에서 상기 화합물의 반감기에 대한 것이고, 제2의 분석은 간에서 상기 화합물의 반감기에 대한 것이다.
용어 "치료적 효과량"은 본원에 기재된
(i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나;
(ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 징후를 감쇠, 개선 또는 제거하거나;
(iii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 징후의 개시를 방지하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지 치료(즉 예방) 및 완화 치료 둘 다, 즉 환자의 질환(또는 병태) 또는 상기 질환과 관련된 임의의 조직 손상의 진행을 완화, 경감 또는 둔화시킴을 포괄한다.
본원의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태 및 이의 혼합물(예컨대 라세미 혼합물)은 본 발명의 일부이다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중결합 또는 융합된 고리를 혼입하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 및 혼합물도 본 발명의 범주에 포괄된다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 크로마토그래피, 전형적으로는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 비대칭 고정 상 및 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산을 갖는 0 내지 50%, 전형적으로는 2 내지 20%의 이소프로판올 및 0 내지 5%, 전형적으로는 0.1%의 다이에틸아민(DEA) 또는 이소프로필아민을 함유하는 수지 상에서 사용하여 탄화수소, 거울상 이성질체로 풍부화된 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축으로 상기 풍부화된 혼합물이 수득된다.
부분입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 주지되어 있는 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이의 물리화학적 차이를 기반으로 하여 이의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를들어 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 상기 부분입체 이성질체를 분리하고 개별적인 부분입체 이성질체를 상응하는 순수 거울상 이성질체로 전환(가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용함으로써 분리될 수 있다. 다르게는, 특정 입체 이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 입체 이성질체를 비대칭 전환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체 중심(stereogenic center)을 보유하고, 절대적 또는 상대적 입체화학이 명칭으로 제시되는 경우, 지시되는 R 및 S 각각은 각각의 분자에 대한 각각의 입체 중심을 통상적인 IUPAC 번호 체계에 따라 오름차 순(1, 2, 3 등)으로 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 입체 중심을 갖고, 입체화학이 명칭 또는 구조로 제시되는 경우, 상기 명칭 또는 구조는 라세미 형태를 비롯한 화합물의 모든 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재할 때, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열 및 이의 혼합으로서 존재한다. 용어 "시스"는 서로 및 고리의 평면울 참조로 하는 2개의 치환기의 배향을 지칭한다(둘 다 "상향(up)"이거나, 둘 다 "하향(down)"). 유사하게, 용어 "트랜스"는 서로 및 고리의 평면을 참조로 하는 2개의 치환기의 배향을 지칭한다(치환기들이 고리의 대척하는 쪽들에 존재함).
또한, 본 발명의 중간체 및 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주에 포괄된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 호변 이성질체로도 지칭됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다.
원자가 호변 이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포한한다.
하나 초과의 유형의 이성질체화를 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태, 및 이의 하나 이상의 혼합물은 본 발명에서 청구되는 화합물에 범주에 포함된다. 또한, 상대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 염 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어 DL-타르타레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 대체되되 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 화학식 I의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 함유되기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I, 124I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S 동위원소를 포함한다.
방사성 동위원소를 혼입하는 특정 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 이의 혼입 용이성 및 검출 용이성으로 볼 때 이러한 목적에 특히 유용하다.
중량 동위원소, 예컨대 이중수소, 즉 2H에 의한 치환으로 대사적 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투약량으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점이 수득될 수 있고, 이에 따라 일부 상황에 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 보유도를 검사하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 적합할 수 있다.
화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 기법 또는 하기 실시예 및 제조법에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 원래 사용된 비표지된 시약을 대신하여 적절히 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단리되거나 그 자체로, 또는 가능할 때에는 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 염 및 유기 염을 지칭한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 상기 화합물을 적합한 유기 또는 유기 산 또는 염기로 처리하고 이에 따라 형성되는 염을 단리함으로써 제자리(in situ) 제조될 수 있다. 전술된 본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하기 위해 사용되는 산은 비독성 산 부가 염(즉 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 라우릴설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 토실레이트, 포르메이트, 트라이플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것들이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이다. 자연계에서 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염은 약리학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예를 들어 리튬, 포타슘 및 소듐) 및 알칼리토 금속 양이온(예를 들어 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민(메글루민), 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 기타 염기 염으로부터 유도되는 것들이되 이로 한정되지는 않는다(예를 들어 문헌[Berge, et al. J. Pharm . Sci. 66, 1-19 (1977)] 참고).
본 발명의 특정 화합물은 하나 초과의 결정 형태(일반적으로 "다형체"로 지칭됨)로 존재할 수 있다. 다형체는 다양한 조건 하에, 예를 들어 재결정화를 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용하여 결정화; 상이한 온도에서의 결정화; 및/또는 결정화 동안의 초고속 내지는 초저속 냉각의 다양한 방식의 냉각에 의해 제조될 수 있다. 또한, 다형체는 본 발명의 화합물을 가열하거나 용융시킨 후, 점직적 또는 고속 냉각에 의해 수득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브(probe) NMR 스펙트럼분석, 적외선 스펙트럼분석, 시차 주사 열량계, 분말 X-선 회절 또는 기타 기법에 의해 측정될 수 있다.
하나의 양태에서, R3은
Figure pct00007
이다.
또 다른양태에서, R3은
Figure pct00008
이다.
추가의 양태에서, R1은 메틸이다.
또 다른 양태에서, R4는 H, -CH2OH 또는 시아노이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은
(S)-2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
N-(2-시아노프로판-2-일)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리미딘-5-카복스아미드;
(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
(R)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(2-메틸-1-(메틸설포닐)프로판-2-일)피리미딘-5-카복스아미드;
(S)-2-(5-((3-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
3-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-트라이아진-6-카복스아미드;
N-(1,3-다이하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
(S)-3-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-트라이아진-6-카복스아미드;
N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
(R)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드; 또는
(S)2-(5-((3-에톡시피라진-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리미딘-5-카복스아미드
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구조를 갖는다:
Figure pct00009
.
추가의 양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 염은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 약학 조성물 중에 치료 효과량으로 존재한다.
추가의 양태에서, 상기 조성물은 소염제, 항당뇨제 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 당뇨의 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 대사성 또는 대사-관련 질환, 병태 또는 장애의 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 고지질혈증, I형 당뇨, II형 당뇨, 특발성 I형(Ib형) 당뇨, 잠재성 자가면역 성인 당뇨(LADA), 초기 발병성 II형 당뇨(EOD), 청년 발병 비정형 당뇨(YOAD), 청년의 성인 발병 당뇨(MODY), 영양실조-관련 당뇨, 임신 당뇨, 관상 심장 질환, 허혈성 발작, 혈관성형 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐적 파행(intermittent claudication), 심근 경색증, 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 글루코스 부하 부전의 병태(IGT), 공복 혈장 글루코스 부전의 병태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 죄심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상경화증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고트라이글리세리드혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 부전, 발기 부전, 피부와 연결조직의 장애, 족 궤양, 내피 기능장애 및 혈관 탄성 부전, 고 아포 B 지질단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 부전, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 비알콜성 지방간염(NASH) 및 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태의 치료 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 대사성 또는 대사-관련 질환, 병태 또는 장애의 치료 방법은
(i) 본 발명에 따른 제1 조성물; 및
(ii) 소염제, 항당뇨제 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 약학 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제2 조성물
을 포함하는 2개의 개별적인 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법이 수행될 때, 전술된 제1 조성물 및 전술된 제2 조성물이 동시 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법이 수행될 때, 전술된 제1 조성물 및 전술된 제2 조성물이 임의의 순서로 순차 투여된다.
하나의 양태에서, 상기 2개의 조성물이 투여될 때, 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시 투여된다. 또 다른 양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 임의의 순서로 순차 투여된다.
본 발명의 화합물은 화학분야에 주지되어 있는 것과 유사한 과정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본원에 기재된 설명에 비추어 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시판처, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 이용가능하거나 당업자에게 주지되어 있는 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다(예를 들어 일반적으로 보충자료(베일슈타인 온라인 데이터 베이스(the Beilstein online database)를 통해서도 이용가능)을 포함한 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)]; 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin]에 기재된 방법에 의해 제조됨). 본원에 사용되는 다수의 화합물은 과학적으로 큰 관심사가 되거나 시장 수요가 큰 화합물과 관련되거나 이로부터 유도되고, 이에 따라 다수의 이러한 화합물은 시판되거나 문헌에 보고되어 있거나 다른 시판되는 물질로부터 문헌에 보고된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
예시를 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 및 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 보다 상세한 설명은 하기 실시예 부분을 참고한다. 당업자는 다른 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 출발 물질 및 시약이 하기 논의되어 있지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조되는 다수의 화합물은 당업자에게 주지되어 있는 통상적인 화학반응을 사용하여 본 개시에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 제조법의 일부는 원위(remote) 작용기(예를 들어 화학식 I의 전구체에서 1차 아민, 2차 아민, 카복실)의 보호를 요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성 원격 작용기의 성질 및 제조법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 판단될 수 있다. 또한, 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 해당 기술분야에 속한다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참고한다.
예를 들어, 특정 화합물은 보호되지 않은 채로 방치될 경우 다른 부위에서 반응을 방해할 수 있는 1차 아민 또는 카복시산 작용기를 함유한다. 따라서, 이러한 작용기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 아민 및 카복시산 보호에 적합한 보호기는 펩티드 합성에 통상적으로 사용되는 보호기(예컨대 아민에 대해 N-t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루르엔일메틸에녹시카보닐(Fmoc), 또는 카복시산에 대해 저급 알킬 또는 벤질 에스터)를 포함하고, 일반적으로, 이는 기재된 반응 조건 하에 화학적으로 반응성이 없고, 전형적으로, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 다른 작용기를 화학적으로 변경함 없이 제거될 수 있다.
후술되는 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 방법론의 일반적인 설명을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물의 일부는 단일 키랄 중심을 함유한다. 하기 반응식에서, 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 라세미 또는 거울상 이성질체-풍부화된 형태로 제시된다. 모든 합성 전환이 물질이 거울상 이성질체-풍부화된 것이든 라세미이든 엄밀하게는 유사한 방식으로 수행될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 목적되는 광학적으로 활성인 물질에 대한 분리는 어떠한 원하는 지점에서든 본원 및 화학 문헌에 기재된 것과 같이 주지되어 있는 방법을 사용한 순서로 수행될 수 있다.
반응식 I 및 II에서, 변수 D1, D2, R1, R2 및 R3는 달리 제시되는 경우를 제외하고는 발명의 내용에 기재된 바와 같다. 변수 R은 메틸 또는 에틸이다. 반응식 I은 화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물을 제공하는데 사용될 수 있는 일반적인 절차를 개괄한 것이다.
[반응식 I]
Figure pct00010
화학식 I의 화합물은 적절한 중간체로부터 출발하여 문헌, 예컨대 문헌[J. Med. Chem ., 2007, 50, 2990-3003]; 문헌[Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592]; 문헌[J. Med . Chem ., 2011, 54, 6342-6363]; 문헌[Org . Proc . Res. Dev . 2014, 18, 1145-1152]; 문헌[Angew . Chem . Int . Ed. 2011, 50, 9943]; 문헌[J. Am. Chem . Soc . 2005, 127, 8146]; 문헌[J. Org . Chem . 2008, 73, 284]; 문헌[Org . Lett . 2002, 4, 973]; 문헌[Org . Lett ., 2011, 13, 1840-1843]; 문헌[Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2014, 3, 995]; 및 문헌[Applications of Transition Metal Catalysis in Drug Discovery and Development, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, USA, 2012, 3, 97]에 기재된 방법을 통해 합성될 수 있다. 중간체 1a 및 1b는 시판되고/거나 당업자에게 주지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 1a 및 1b는 문헌, 예컨대 문헌[J. Med . Chem . 2000, 43, 3995]; 및 문헌[Org . Proc . Res. Dev. 2010, 14, 936]에 기재된 방법을 통해 합성될 수 있다. 중간체 2a 및 2b는 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 후술되는 것(반응식 II)을 비롯한 당업자에게 주지되어 있는 방법을 통해 제조될 수 있다.
중간체 3a는 전이 금속으로 매개되는 커플링 반응에서 중간체 1a 및 2a로부터 제조될 수 있다. 할라이드 1a 또는 1b 중 하나는 당업자에게 주지되어 있는 방법을 사용하여 유기금속 시약, 예컨대 보론산, 징케이트, 스탄난 또는 그리냐드 유도체로 전환될 수 있다. 이어서, 생성되는 유기금속 시약은 전이 금속으로 촉매되는 가교 커플링 반응에서 다른 할라이드 중간체와 반응할 수 있다. 바람직하게는, 중간체 2a는 징케이트로 전환되고 반응 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 1,2-다이메톡시에탄, 다이옥산, DMSO, DMF 또는 THF에서 적합한 리간드의 존재 하에 10 내지 130℃의 온도에서 팔라듐 또는 니켈 촉매, 및 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 3급-부톡사이드, 또는 세슘 카보네이트를 사용하여 문헌, 예컨대 문헌[J. Med . Chem., 2007, 50, 2990-3003]; 문헌[Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592]; 문헌[J. Med . Chem ., 2011, 54, 6342-6363]; 및 문헌[Org . Proc . Res. Dev . 2014, 18, 1145-1152]에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법들에 의해 중간체 1a에 커플링될 수 있다.
중간체 4는 당업자에게 주지되어 있는 조건 하에 에스터 3a로부터 가수분해 반응을 통해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체(3a, R은 메틸 또는 에틸임)는 20 내지 60℃의 온도에서 물, 메탄올 및/또는 THF로 구성되는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에 수성 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드로 처리된다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 주지되어 있는 아미드 형성 조건 하에 10 내지 90℃, 바람직하게는 20 내지 65℃의 온도에서 염기, 예컨대 N-메틸-모르폴린 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이클로로메탄(DCM), DMF, DMSO 또는 THF에서 커플링 시약, 예컨대 프로판 포스폰산 무수물(T3P), 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI), 벤조트라이아조-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(HATU), 옥살일 클로라이드, O-벤조트라이아졸-1-일--N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리늄 클로라이드(DMC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드(EDCI) 또는 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)을 사용하여 산 4 및 아민 5로부터 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 중간체 1b 및 아민 5로부터 아민 커플링 반응에 의해 중간체 1c를 수득한 후 아릴 할라이드 2a 에 의한 금속으로 매개되는 커플링 반응을 통한 2개-단계 순서에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 1c는 -20 내지 30℃, 바람직하게는 -20 내지 0℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 산 클로라이드(1b, Y는 Cl임) 및 아민 5로부터 제조될 수 있다. 다르게는, 중간체 1c는 10 내지 90℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이클로로메탄, DMF, DMSO 또는 THF에서 아미드 커플링 시약, 예컨대 프로판 포스폰산 무수물(T3P), 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI), 벤조트라이아조-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(HATU), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리늄 클로라이드(DMC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드(EDCI) 또는 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)의 존재 하에 산(1b, Y는 OH임) 및 아민 5로부터 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 I의 화합물이 전이 금속으로 매개되는 커플링 반응에서 할라이드 1c 및 2a로부터 제조될 수 있다. 할라이드 1c 또는 2a 중 하나는 당업자에게 주지되어 있는 방법을 사용하여 유기금속 시약, 예컨대 보론산, 징케이트, 스탄난 또는 그리냐드 유도체로 전환될 수 있다. 이어서, 생성되는 유기금속 시약은 전이 금속으로 촉매되는 가교 커플링 반응에서 다른 할라이드 중간체와 반응할 수 있다. 바람직하게는, 중간체 2a는 징케이트로 전환되고 10 내지 130℃의 온도에서 적합한 리간드의 존재하에 반응 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 1,2-다이메톡시에탄, 다이옥산, DMSO, DMF 또는 THF에서 팔라듐 또는 니켈 촉매, 및 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 3급-부톡사이드, 또는 세슘 카보네이트를 사용하여 문헌, 예컨대 문헌[J. Med . Chem ., 2007, 50, 2990-3003]; 문헌[Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592]; 문헌[J. Med . Chem ., 2011, 54, 6342-6363]; 및 문헌[Org. Proc . Res. Dev . 2014, 18, 1145-1152]에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법들에 의해 중간체 1c에 커플링된다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 중간체 1c로부터 헤테로아릴 할라이드 2b의 첨가 후 탈메틸화 및 아릴 할라이드 6a의 첨가를 포함하는 3개 단계 순서에 의해 제조될 수 있다. 중간체 3b는 할라이드 1c 및 1b로부터 출발하여 전이 금속 매개되는 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 할라이드 1c 또는 2b 중 하나는 당업자에게 주지되어 있는 방법을 사용하여 유기금속 시약, 예컨대 보론산, 징케이트, 스탄난 또는 그리냐드 유도체로 전환될 수 있다. 이어서, 생성되는 유기금속 시약은 전이 금속으로 촉매되는 가교 커플링 반응에서 다른 할라이드 중간체와 반응할 수 있다. 바람직하게는, 중간체 2b는 징케이트로 전환되고 10 내지 130℃의 온도에서 적합한 리간드의 존재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 1,2-다이메톡시에탄, 다이옥산, DMSO, DMF 또는 THF에서 팔라듐 또는 니켈 촉매, 및 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 3급-부톡사이드, 또는 세슘 카보네이트를 사용하여 문헌, 예컨대 문헌[J. Med . Chem ., 2007, 50, 2990-3003]; 문헌[Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592]; 문헌[J. Med . Chem ., 2011, 54, 6342-6363]; 및 문헌[Org. Proc . Res. Dev . 2014, 18, 1145-1152 ]에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법들에 의해 중간체 1c에 커플링된다. 중간체 3c는 중간체 3b로부터 수소 할로겐산(hydrohalic acid), 예컨대 할로겐 브로마이드, 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드 또는 나트륨 알콕사이드, 보론 트라이브로마이드, 티올을 사용하거나 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 탈메틸화는 문헌, 예컨대 문헌[Arch Pharm Res 2008, 31, 305-309]; 문헌[Tetrahedron, 2005, 61, 7833-7863]; 및 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, USA, 2007, 370-382]에 기재된 방법에 의해 성취될 수 있다. 이어서, 화학식 I의 화합물이 헤테로아릴 할라이드 6a로부터 20 내지 160℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트, 트라이에틸아민(TEA) 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란(THF)에서 알콜 3c에 의한 친핵성 방향족 치환 반응에서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 6a 및 3c는 100 내지 160℃의 온도에서 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 DMSO, THF 또는 아세토니트릴 중에서 문헌, 예컨대 문헌[Tetrahedron 2005, 62 6000-6005]; 및 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(7), 3036-3059]에 기재된 방법에 의해 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.
하기 반응식 II는 중간체 2a의 합성을 개괄한다.
[반응식 II]
Figure pct00011
중간체 6a, 6b 및 2c는 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간체 2a는 20 내지 160℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민(TEA) 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리딘온(NMP) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)에서 헤테로아릴 할라이드 6a와 하이드록시피리딘 2c의 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 합성될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 6a 및 2c는 100 내지 160℃의 온도에서 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재하에 DMSO, NMP 또는 아세토니트릴 중에서 문헌, 예컨대 문헌[Tetrahedron 2005, 62 6000-6005]; 및 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(7), 3036-3059]에 기재된 방법을 사용하여 반응하여 중간체 2a가 생성된다. 다르게는, 중간체 2a는 하이드록시-방향족 커플링 짝 2c와 방향족 할라이드 6a 사이의 전이 금속으로 촉매된 에터 형성에 의해 문헌, 예컨대 문헌[Advanced Synthesis & Catalysis, 2011, 353, 3403-3414; 문헌[Chemistry - A European Journal, 2015, 21, 8727-8732; 문헌[Synlett 2012, 23, 101]; 문헌[J. Org. Chem . 2009, 74, 7187]; 문헌[Org . Lett . 2007, 9, 643]; 문헌[Angew . Chem . Int . Ed. 2011, 50, 9943]; 문헌[J. Am. Chem . Soc . 2005, 127, 8146; 문헌[J. Org. Chem . 2008, 73, 284]; 문헌[Org . Lett . 2002, 4, 973]에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 적절한 출발 물질 6a 및 2c는 80 내지 120℃의 온도에서 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 적합한 반응 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, DMSO 또는 DMF에서 금속 염, 예컨대 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드 또는 구리(I) 요오다이드, 및 리간드, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-다이온, 1,10-페난트롤린 또는 기타 적합한 리간드로 처리될 수 있다. 바람직하게는, 적절한 출발 물질 6a 및 2c는 100 내지 120℃의 온도에서 세슘 카보네이트의 존재 하에 톨루엔에서 구리(I) 클로라이드 및 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-다이온으로 처리된다.
다르게는, 중간체 2a는 N-옥사이드 6c의 형성 후 하이드록시 피리딘 2c의 첨가를 포함하는 2개-단계 순서로부터 제조될 수 있다. N-옥사이드 6c는 0 내지 25℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 아세토니트릴 중 산화제, 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산, 수소 퍼옥사이드, 칼륨 퍼망가네이트 또는 당업자에게 공지되어 있는 기타 항산화제로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 6b는 10 내지 25℃의 온도에서 다이클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응하여 중간체 6c를 생성한다. 중간체 2a는 중간체 6c 및 중간체 2c로부터 10 내지 25℃의 온도에서 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP)의 존재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 6c는 문헌[Org . Lett ., 2011, 13, 1840-1843]에 기재된 바와 같이 10 내지 25℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중 프로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에 중간체 2c와 반응한다.
조합 제제
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 용어 "조합으로 투여되는" 또는 "조합 치료"는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제가 치료되는 포유동물에게 동반 투여됨을 의미한다. 조합으로 투여될 때, 각각의 성분은 동시에, 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 투여되되, 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 인접하는 시간 내에 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 예방 및 치료 방법은 조합 제제의 사용을 포함한다.
조합 제제는 포유동물에 치료 효과량으로 투여된다. 용어 "치료 효과량"은 단독으로, 또는 추가적인 치료제와의 조합으로 포유동물에 투여될 때 목적하는 질환/병태, 예를 들어 비만, 당뇨, 및 심혈관 병태(예컨대 혈압강하제) 및 관상 심장 질환을 치료하기에 효과적인 양을 의미한다.
적합한 항당뇨제의 예는, 예를 들어 인슐린, 메트포민, DPPIV 억제제, GLP-1 작용제, 유사체 및 모방체, SGLT1 및 SGLT2 억제제를 포함한다. 적합한 항당뇨제는 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 WO 2009144554, WO 2003072197, WO 2009144555 및 WO 2008065508에 기재된 것들, 다이아실글리세롤 O-아실전이효소 1(DGAT-1) 억제제, 예컨대 WO 09016462 또는 WO 2010086820에 기재된 것들, AZD7687 또는 LCQ908, 모노아실글리세롤 O-아실전이효소 억제제, 포스포다이에스터라제(PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 설포닐우레아(예를 들어 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네즈(diabinese), 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클아지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔아미드, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제(예를 들어 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 가수분해효소 억제제(예를 들어 아카보스), α-글루코시다제 억제제(예를 들어 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 엥글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시클리타존), PPAR γ 작용제(예를 들어 발라글리타존(balaglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 다르글리타존(darglitazone), 잉글리타존(englitazone), 이사글리타존(isaglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 로시글리타존(rosiglitazone)), PPAR α/γ 작용제(예를 들어 CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 바이구나이드(예를 들어 메트포민), 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 조절제, 예컨대 작용제(예를 들어 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드(바예타(Byetta: 등록상표)), 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제(예를 들어 트로듀스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌[Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007))]에 개시된 화합물, SIRT-1 활성화제(예를 들어 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 다이펩티딜 펩티타제 IV(DPP-IV) 억제제(예를 들어 WO 2005116014에 기재된 것들, 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 알로그립틴(alogliptin), 듀토글립틴(dutogliptin), 리나글립틴(linagliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)), 인슐린 분지촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제(JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제(GKa), 예컨대 WO 2010103437, WO 2010103438, WO 2010013161, WO 2007122482에 기재된 것들, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 인산분해효소 억제제(예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 작용제, SGLT2 억제제, 예컨대 문헌[E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재된 것들(예컨대 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin)(CSG452), 에르투글리플로진(Ertugliflozin), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211) 및 WO 2010023594에 기재된 것들), 글루카곤 수용체 조절제, 예컨대 문헌[Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재된 것들, GPR119 조절제, 특히 작용제, 예컨대 WO 2010140092, WO 2010128425, WO 2010128414, WO 2010106457, 문헌[Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재된 것들(예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체, 예컨대 문헌[Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재된 것들, TGR5(GPBAR1로도 지칭됨) 수용체 조절제, 특히 작용제, 예컨대 문헌[Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재된 것들 및 INT777, GPR40 작용제, 예컨대 문헌[Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재된 것들(TAK-875을 포함하되 이로 한정되지는 않음), GPR120 조절제, 특히 작용제, 고 친화도 니코틴산 수용체(HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항당뇨제의 추가의 대표적인 목록은, 예를 들어 WO 2011005611의 28 페이지의 35번째 줄로부터 30 페이지의 19번째 줄에서 찾을 수 있다. 바람직한 항당뇨제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제(예를 들어 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 듀토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 기타 항당뇨제는 카르니틴 팔미토일 전이효소의 억제제 또는 조절제, 프럭토스 1,6-다이포스파타제의 억제제, 알도즈 환원효소의 억제제, 무기질코르티코이트 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 유사기능 단백질(예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 합성효소의 억제제, 세린 팔미토일 전이효소의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 당질코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체(예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 억제제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4의 억제제, IL1β를 비롯한 IL1 과의 조절제 및 RXRα의 조절제를 포함할 수 있다. 추가로, 적합한 항당뇨제는 문헌[Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 의해 나열된 기작들을 포함할 수 있다.
적합한 항비만제는 11β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11β HSD 1형) 억제제, 스테아로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예컨대 시부트라민), 교감신경 흥분제, β3 아드레날린 작용제, 도파민 작용제(예컨대 브로모크립틴), 멜라닌 세포-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제(예컨대 테트라하이드로리프스타틴, 즉 오를리스타트(orlistat)), 식용 억제제(예컨대 봄베신(bombesin) 작용제), 신경펩티드-Y 길항제(예를 들어 NPY5 길항제), PYY3 -36(예컨대 이의 유사체), 갑상선 호르몬 모방제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 당질코르티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 섬모형 신경영양 인자(예컨대 미국 뉴욕주 태리타운 소재의 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 및 미국 오하이오주 신시네티 소재의 프록터 앤 갬블 컴퍼니(Procter & Gamble Company)로부터 이용가능한 악소카인(Axokine: 상표명)), 인간-아구티 관련 단백질(AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역작용제, 뉴로메딘 U 작용제, MTP/ApoB 억제제(예를 들어 소화관-선택성 MTP 억제제, 예컨대 다이를로타피드), 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제 및 날트렉손과 부프로프리온의 조합 등을 포함한다.
본 발명의 조합적 양상들에 사용하기에 바람직한 항비만제는 소화관-선택성 MTP 억제제(예를 들어, 다이를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R56918(CAS 번호 403987) 및 CAS 번호 913541-47-6), CCKa 작용제(예를 들어 PCT 공보 WO　2005/116034 또는 US 2005-0267100 A1에 기재된 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-다이하이드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 작용제(예를 들어 로르카세린(lorcaserin)), MCR4 작용제(예를 들어 US 6,818,658에 기재된 화합물), 리파제 억제제(예를 들어 세틸리스타트), PYY3 -36(본원에서 사용되는 용어 "PYY3 - 36"는 유사체, 예컨대 PEG화된 PYY3 -36, 예를 들어 US 공보 2006/0178501에 기재된 것들을 포함함), 날트렉손과 부프로프리온의 조합, 올레올-에스트론(CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드(TM30338), 프람린티드(심린(Symlin: 등록상표)), 테소펜신(NS2330), 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드(바예타: 등록상표), AOD-9604(CAS 번호 221231-10-3), 펜터민 및 토피라메이트(큐시미아(Qsymia: 상표명)), 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합 치료제는 운동 및 알맞은 식이요법과 연계되어 투여된다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 조절제(예컨대 콜레스테롤 강하제), 예컨대 리파제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 합성효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 합성효소 유전자 발현 억제제, MTP/ApoB 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시화효소(epoxidase) 억제제, 스쿠알렌 고리화효소(cyclase) 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시화효소/스쿠알렌 고리화효소 억제제, 화이브레이트(fibrate), 나이아신, 이온교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제, 또는 미포메르센(mipomersen)과 같은 제제와 조합되어 사용될 수 있다.
적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로필 치료제의 예는 하기를 포함한다: HMG-CoA 환원효소 억제제(예를 들어 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104(즉 이타바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin) 또는 니스브아스타틴(nisbastatin)); 스쿠알렌 합성효소 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제(예컨대 퀘스트란); ACAT 억제제, MTP 억제제; 리포옥시게나제(lipooxygenase) 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테릴 에스터 전이 단백질 억제제. 기타 죽상경화 치료제는 PCSK9 조절제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비알콜성 지방간염(NASH) 및/또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)의 치료를 위한 제제, 예컨대 오를리스타트, TZD 및 기타 인슐린 민감화제(sensitizing agent), FGF21 유사체, 메트포르민, 오메가-3 지방산 에틸 에스터(예를들어 로바자(Lovaza)), 피브레이트, HMG-CoA 환원효소 억제제, 에지팀비(Ezitimbe), 프로부콜(Probucol), 우르소데옥시콜산, TGR5 길항제, FXR 작용제, 비타민 E, 베타인, 펜톡시파일린(Pentoxifylline), CB1 길항제, 카르틴, N-아세틸스스테인, 환원된 글루타티온, 루르카세린, 날트렉손과 부프로프리온의 조합, SGLT2 억제제, 펜터민, 토피라메이트, 인크레틴(Incretin)(GLP 및 GIP) 유사체 및 안지오텐신-수용체 차단제와 동반-투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 추가적인 약학 제제는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 항산화 화합물, 레시틴, 비타민 B 복합체, 담즙염 제제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 역작용제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 활성 조절제, 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 억제하기 위한 RNA 안티센스 구조물, 헤테로원자-연결된 치환된 피페리딘 및 이의 유도체, 스테아로일-조효소 αδ-9 불포화효소를 억제할 수 있는 아자사이클로펜탄 유도체, 아디포넥틴의 분비 촉진제 또는 유도제 활성을 갖는 아크릴아미드 화합물, 4차 암모늄 화합물, 글라티라머 아세테이트, 펜트락신 단백질, HMG-CoA 환원효소 억제제, n-아세틸 시스테인, 이소플라본 화합물, 매크롤리드 항생제, 갈렉틴 억제제, 항체 또는 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 치료제는 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 혈전 용해제 또는 섬유소 용해제, 항부정맥제, 항고혈압제, 칼슘 채널 차단제(L형 또는 T형), 강심 배당체(cardiac glycoside), 이뇨제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, NO 공여제, 예컨대 유기니트레이트, NO 촉진제, 예컨대 포스포다이에스터라제 억제제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로필 치료제, 항당뇨제, 항우울제, 소염제(스테로이드성 및 비스테로이드성), 항골다공제, 호르몬 대체 치료제, 경구 피임제, 항비만제, 항불안제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 항위식도 질환제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비 촉진제, 갑상선 호르몬 모방체(예컨대 갑상선 호르몬 수용체 길항제), 항감염제, 항바이러스제, 항세균제 및 항진균제를 포함한다.
ICU 설정에 사용되는 제제는, 예를 들어 도부타민, 도파민, 에피네프린, 니트로글리세린 및 니트로프루시드 등을 포함한다.
혈관염 치료에 유용한 조합제는, 예를 들어 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트, 모페틸(mofetil) 및 리툭시맙(rituximab) 등을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제2의 제제가 인자 Xa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 항트롬빈제, 혈전 용해제 및 섬유소 용해제로부터 선택되는 하나 이상의 제제인 조합을 제공한다. 예시적인 인자 Xa 억제제는 아픽사반(apixaban) 및 리바록사반(rivaroxaban)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기에 적합한 항응고제의 예는 헤파린(예를 들어 분절화되지 않은 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린(enoxaparin) 및 달테파린(dalteparin))을 포함한다.
또 다른 양태에서, 제2의 제제는 와파린, 다비가트란, 분절화되지 않은 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로바나스, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린다크(sulindac), 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 다이클로페나크, 설핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐(clopidogrel), 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 다이설페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 변형된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제로부터 선택되는 하나 이상의 제제이다.
바람직한 제2의 제제는 하나 이상의 항혈소판제이다. 특별히 바람직한 항혈소판제는 아스피린 및 클로피도그렐이다.
본원에 사용된 용어 "항혈소판제(또는 혈소판 억제제)"은 혈소판 기능을, 에를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립성 분비를 억제함으로써 억제하는 제제를 나타낸다. 제제는 기지의 다양한 비스테로이드성 항염 약물(NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린다크, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 다이클로페나크, 설핀피라존, 피록시캄 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하되 이로 한정되지는 않는다. NSAIDS 중에서도, 아스피린(아세틸살리실산 또는 ASA) 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레브렉스(CELEBREX) 또는 피로캄이 바람직하다. 기타 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제(예를 들어 티로피반, 엡티피바티드 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제(예를 들어 이페트로반), 트롬복산-A2-합성효소 억제제, PDE-III 억제제(예를 들어 플레탈(Pletal), 다이피리다몰) 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항혈소판제(또는 혈소판 억제제)"는 ADP(아데노신 다이포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제도 포함하는 것으로 의도되되, P2Y12가 훨씬 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 티카글레로어(ticagrelor), 프라수그렐(prasugrel), 티클로피딘(ticlopidine) 및 클로피도그렐(clopidogrel), 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 글로피도그렐이 훨씬 바람직한 제제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐도 바람직한 화합물인데, 이들이 위소장관에 사용하기에 온화하기 때문이다.
본원에 사용된 용어 "트롬빈 억제제(또는 항트롬빈제)"는 세린 단백질 분해효소 트륨빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개된 과정, 예컨대 트롬빈-매개된 혈소판 활성화(즉, 예를 들어 혈소판의 응집, 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립성 분비) 및/또는 피브린 형성이 중단된다. 다수의 트롬빈 억제제가 당업자에게 알려져 있고, 상기 억제제는 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 다비카트란, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반 및 멜라가트란, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함하되 이로 한정되지는 않는다. 포로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 이의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 α-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "히루딘"은 본원에서 히루로그(hirulog)로 지칭되는 적합한 히루딘 유도체 또는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전 용해제" 또는 "섬유소 용해제"(또는 혈전 용해물 또는 섬유소 용해물)는 혈병(또는 혈전(thrombus))을 용해시키는 제제를 나타낸다. 이러한 제제는 조직 플라스미노겐 활성화제(천연 또는 재조합) 및 이의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제(TNK), 라노테플라제(nPA), 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제(즉 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 비활성화제), α2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화된 플라스미노겐(anisoylated plasminogen) 스트렙토키나제 활성화제 복합체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "아니스트레플라제"는 개시가 본원에 참조로 혼입되는, 예를 들어 EP 028,489에 기재된 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "우로키나제"는 이중 쇄 우로키나제 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내도록 의도되고, 후자는 본원에서 프로우로키나제로도 지칭된다.
적합한 항부정맥제의 예는 하기를 포함한다: I형 제제(예컨대 프로파페논); II형 제제(예컨대 메토프로롤, 아테노롤, 카바다이올 및 프로프라노롤); III형 제제(예컨대 소타롤, 도페틸리드, 아미노다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); IV형 제제(예컨대 다이티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제, 예컨대 IAch 억제제 및 IKur 억제제(예를 들어 WO 01/40231에 개시된 것과 같은 화합물).
본 발명의 화합물은 항고혈압제와 조합으로 사용될 수 있고, 이러한 항고혈압 활성은 표준 분석법(예를 들어 혈압 측정)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 적합한 항고혈압제는 하기를 포함한다: α 아드레날린 차단제; 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제(예를 들어 딜티아젬, 베라파밀, 니페다이핀 및 암로디핀); 혈관 확장제(예를 들어 히드랄아진), 이뇨제(예를 들어 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트라이크롤로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트라이크린아펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 퓨로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트라이암트레넨, 아밀로리드 및 스피로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제(예를 들어 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제(예를 들어 로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄); ET 수용체 길항제(예를 들어 시탁스센탄, 아트르센탄 및 US 5,612,359 및 US 6,043,265에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제(예를 들어 WO 00/01389에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제; 및 바소펩시다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예를 들어 게모파트리라트 및 니트레이트). 예시적인 항협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제(L형 또는 T형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜을 포함한다.
적합한 심장 글루코시드의 예는 디지탈리스 및 오우아배인을 포함한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 이뇨제와 동반-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는 (a) 고리작용 이뇨제(loop diuretic), 예컨대 퓨로세미드(예컨대 라식스(LASIX: 상표명)), 토르세미드(예컨대 데마덱스(DEMADEX: 상표명)), 베메타니드(예컨대 부멕스(BUMEX: 상표명), 및 에타크린산(예컨대 에데크린(EDECRIN: 상표명)); (b) 티아지드형 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드(예컨대 다이우릴(DIURIL: 상표명), 에시드릭스(ESIDRIX: 상표명) 또는 하이드로다이우릴(HYDRODIURIL: 상표명)), 벤즈티아지드, 하이드로플루메티아지드(예컨대 살루론(SALURON: 상표명), 벤트로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트라이클로르메티아지드, 및 인다파미드(예컨대 로졸(LOZOL: 상표명)); (c) 프탈리미딘형 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈(예컨대 하이그로톤(HYGROTON: 상표명), 및 메톨라존(예컨대 자록솔린(ZAROXOLYN: 상표명); (d) 퀴나졸린형 이뇨제, 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존 이뇨제, 예컨대 트라이암터렌(예컨대 다이레늄(DYRENIUM: 상표명), 및 아밀로리드(예컨대 미다모르(MIDAMOR: 상표명) 또는 모듀레틱(MODURETIC: 상표명))를 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 퓨로세미드 및 토르세미드로부터 선택되는 고리작용 이뇨제와 동반-투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 고리작용 이뇨제는 퓨로세미드 및 토르세미드로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 퓨로세미드와 동반-투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 임의적으로 토르세미드의 조절되거나 변형된 방출 형태일 수 있는 토르세미드와 동반-투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아지드형 이뇨제와 동반-투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 티아지드형 이뇨제는 클로로티아지드 및 하이드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 클로로티아지드와 동반-투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 하이드로클로로티아지드와 동반-투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 프탈리미딘형 이뇨제와 동반-투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 프탈리미딘형 이뇨제는 클로르탈리돈이다. 적합한 무기질코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스피로노락톤 및 에플레논을 포함한다. 적합한 포스포다이아에스터라제 억제제의 예는 하기를 포함한다: PDE III 억제제(예컨대 실로스타졸); 및 PDE V 억제제(예컨대 실데나필).
당업자는 본 발명의 화합물은 심혈관 또는 뇌혈관 치료, 예컨대 PCI, 스텐팅, 약물 용리 스텐트, 줄기 세포 치료 및 의료 기기(예컨대 임플란트된 맥박 조절기 또는 제세동기) 치료, 또는 심장 재동기화 치료와 연계되어 사용될 수도 있다.
일반적으로, 추가적인 약학 제제의 투약량은 다수의 인자들, 예컨대 치료되는 대상의 건강, 목적되는 치료의 정도, 동시적인 치료의 성질 및 종류, 경우에 따라, 치료 빈도 및 목적되는 효과의 성질에 의존한다. 일반적으로, 추가적인 약학 제제의 투약량 범위는 1일당 개체의 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1일당 개체의 kg 체중당 약 0.1 내지 약 10 mg이다. 그러나, 치료되는 개체의 연령 및 체중, 투여의 의도되는 경로 및 투여되는 특정 항비만제에 의존하여 일반적인 투약량 범위에 있어서 일부 가변성이 존재할 수도 있다. 특정 환자에 대한 투약량 범위 및 최적 투약량의 결정은 본 개시가 유익을 주는 분야의 당업자의 재량이기도 하다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 조합, 및 하나 이상의 추가적인 약학 제제(본원에서 "조합"으로도 지칭됨)는 상기 치료를 필요로 하는 대상에게, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명의 조합적 양상에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약학 제제(예를 들어 또 다른 항비만제)가 개별적으로, 또는 둘 다를 포함하는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 일반적으로는, 이러한 투여가 경구 투여인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약학 제제의 조합이 동반-투여될 때, 이러한 투여는 시간상 순차적이거나 동시적일 수 있다. 약물 조합의 동시 투여가 일반적으로 바람직하다. 순차 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 및 추가적인 약학 제제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 투여가 경구 투여인 것이 바람직하다. 이러한 투여가 경구 투여이면서 동시 투여인 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가적인 약학 제제가 순차 투여될 때, 각각의 투여는 동일한 방법 또는 상이한 방법에 의할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 조합은 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합은 환자에게 임의의 통상적인 경구, 직장, 경피, 비경구(예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(예를 들어 분말, 연고, 크림, 스프레이 또는 로션), 볼 또는 코(예를 들어 스프레이, 점제(drop) 또는 흡입제) 투약 형태로 개별적으로 또는 동반으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합은 단독으로 투여될 수 있되, 일반적으로는, 당업계에 공지되어 있는 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합으로 투여될 수 있고, 투여의 의도되는 경로 및 표준적인 약학 실시와 관련되어 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조합은 치료적 필요에 상응하여 치료의 목적되는 경로 및 방출 프로필의 특이성에 따라 즉시, 지연, 변형, 지속, 펄스(pulse) 또는 제어된 방출 투약 형태를 제공하도록 제형화될 수 있다.
일반적으로, 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조합을 조성물의 약 1 중량% 내지 약 75, 80, 85, 90 또는 95 중량%, 통상적으로는 약 1, 2 또는 3 내지 약 50, 60 또는 70 중량%, 더 빈번하게는 약 1, 2 또는 3 중량% 내지 50 중량% 미만, 예컨대 약 25, 30 또는 35 중량%의 양으로 포함한다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore Md. 20.sup.th ed. 2000]을 참고한다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체 또는 희석제(용매 및 비히클(vehicle))의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 트라이글리세리드(예컨대 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 바람직한 담체는 미국 뉴저지주 그랜포드 소재의 콘디아 비스타 컴퍼니(Condea Vista Co.)로부터 이용가능한 글리세린 또는 프로필렌 글리콜을 갖는 미글리올(Miglyol: 등록상표) 카프리/카프리산 에스터(예를 들어 미글리올(등록상표) 812, 미글리올(등록상표) 829 및 미글리올(등록상표) 840)이다. 적절한 유동성이, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우에 요구되는 입도의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또한, 비경구 주사를 위한 상기 조성물은 부형제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 조성물의 미생물 감염의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산 등에 의해 성취될 수 있다. 또한, 등장성 제제, 예를 들어, 당 및 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약학 조성물의 장기화된 흡수는 지연 흡수를 가능하게 하는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 성취될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 저작제(chew), 로젠지, 알약, 가루약 및 다중-미립자 제제(과립)를 포함한다. 이러한 고체 투약량 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합은 하나 이상의 불활성 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 나트륨 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 및/또는 (a) 하나 이상의 충전제 또는 연장제(예를 들어 미세결정질 셀룰로스(FMC 코포레이션(FMC Corp.)으로부터 아비셀(Avicel: 상표명)으로서 이용가능), 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 규산, 자일리톨, 소르비톨, 텍스트로스, 칼슘 수소 포스페이트, 텍스트린, α-사이클로텍스트린, 베타-사이클로텍스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 중간 쇄 지방산, 티타늄 옥사이드, 마그네슘 옥사이드 및 알루미늄 옥사이드 등); (b) 하나 이상의 결합제(예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란, 예비젤라틴화된 전분, 한천, 트라가칸트, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아 등); (c) 하나 이상의 보습제(예를 들어 글리세롤 등); (d) 하나 이상의 붕해제(예를 들어 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 전분 글리콜레이트(에드워드 멘델 컴퍼니(Edward Mendell Co.)로부터 익스플로탭(Explotab: 상표명)으로서 이용가능), 가교-연결된 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카멜로스 나트륨 A형(Ac-di-sol(상표명)으로서 이용가능), 폴리아크릴린 칼륨(이온교환 수지) 등); (e) 하나 이상의 용액 지연제(예를 들어 파라핀 등); (f) 하나 이상의 흡수 가속제(4차 암모늄 등); (g) 하나 이상의 습윤제(예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 하나 이상의 흡착제(예를 들어 고령토 및 벤토나이트 등); 및/또는 (i) 하나 이상의 활택제(예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리옥실 스테아레이트, 세탄올, 수소화된 캐스터 오일, 지방산의 수크로스 에스터, 다이메틸폴리실록산, 미세결정질 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 고체 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 라우릴 설페이트 등)과 같은 물질을 포함한다. 캡슐 및 정제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 또는 경질의 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
고체 투약 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐 및 과립은 코팅 및 쉘(shell), 예컨대 장용(enteric) 코팅 및 당업계에 주지되어 있는 다른 것들로 제조될 수 있다. 또한, 이는 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한, 본 발명의 조성물 및/또는 추가적인 약학 제제를 지연 방식으로 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용(embedding) 조성물은 중합체 물질 및 왁스이다. 또한, 적절한 경우, 약물은 하나 이상의 전술된 부형제에 의해 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
정제에 있어서, 활성제는 전형적으로 제형의 50 중량% 미만, 예를 들어 약 10 중량%, 예컨대 5 또는 2.5 중량%를 구성할 수 있다. 제형의 주된 부분은 충전제, 희석제, 붕해제, 활택제 및 임의적으로 향미료로 구성된다. 상기 부형제의 조성은 당업계에 주지되어 있다. 빈번하게는, 충전제/희석제는 하기 성분 중 2개 이상의 혼합물을 포함할 것이다: 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스(모든 유형), 전분 및 다이칼슘 포스페이트. 충전제/희석제 혼합물은 전형적으로 제형의 98% 미만, 바람직하게는 95% 미만, 예를 들어 93.5%를 구성한다. 바람직한 붕해제는 Ac-di-sol(상표명), 익스플로탭(상표명), 전분 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 붕해제가 존재할 때, 이는 통상적으로 제형의 10% 미만 또는 5% 미만, 예를 들어 약 3%를 구성한다. 바람직한 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다. 활택제가 존재할 때, 이는 통상적으로 제형의 5% 미만 또는 3% 미만, 예를 들어 약 1%를 구성할 것이다.
정제는 표준적인 타정 가공, 예를 들어 직접 압착 또는 습식, 건식 또는 용융식 과립화, 용융식 응고 가공 및 압출에 의해 제조될 수 있다. 정제는 단일층 또는 다층일 수 있고, 적절한 외부코트(overcoat)로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합 이외에도, 액체 투약 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 용매화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일(예를 들어 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일 및 참깨 씨 오일 등), 미글리올(등록상표)(미국 뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아 비스타 컴퍼니(CONDEA Vista Co.)에서 시판됨), 글리세롤, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 알콜, 또는 상기 물질들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에도, 상기 조성물은 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향미료 및 향료제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합의 경구용 액체 형태는 활성 화합물이 완전히 용해된 용액을 포함한다. 용매의 예는 경구 투여에 적합한 모든 약학적 선례가 되는 용매, 특히 본 발명의 화합물이 우수한 용해도를 나타내는 것, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 식용 오일 및 글리세릴-기반 및 글리세리드-기반 스스템을 포함한다. 글리세릴-기반 및 글리세리드-기반 시스템은, 예를 들어 사기 상표의 제품(및 상응하는 일반 제품)을 포함할 수 있다: 캡텍스(Captex: 상표명) 355 EP(글리세릴 트라이카프릴레이트/카프레이트, 미국 오하이오 소재의 아비텍(Abitec)), 크로다몰(Crodamol: 상표명) GTC/C(중간 쇄 트라이글리세리드, 영국 커윅 홀 소재의 크로다(Croda)) 또는 래브라팩(Labrafac: 상표명) CC(중간 쇄 트라이글리세리드, 가테포세(Gattefosse)), 캡텍스(상표명) 500 P(글리세릴 트라이아세테이트, 즉 트라이아세틴, 아비텍), 캡물(Capmul: 상표명) MCM(중간 쇄 모노글리세리드 및 다이글리세리드, 아비텍), 미글리올(상표명) 812(카프릴산/카프르산 트라이글리세리드, 미국 뉴저지주 소재의 콘디아), 미글리올(상표명) 829(카프릴산/카프르산/숙신산 트라이글리세리드, 콘디아), 미글리올(상표명) 840(프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트/다이카프레이트, 콘디아), 래브라필(Labrafil: 상표명) M1944CS(올레오일 매크로그올-6글리세리드, 가테포세), 페세올(Peceol: 상표명)(글리세릴 모노올리에이트, 가테포세) 및 마이신(Maisine: 상표명) 35-1(글리세릴 모노올리에이트, 가테포세). 특히 관심이 되는 것은 중간 쇄(약 8 내지 10개의 C 원자를 가짐) 트리아글리세리드 오일이다. 상기 용매는 빈번하게 조성물의 주된 부분, 즉 약 50% 초과, 통상적으로는 약 80% 초과, 예를 들어 약 95 또는 99%를 이룬다. 보조제 및 첨가제는 용매에 의해 주로 맛 은폐제(taste-mask agent), 식미제 및 향미제, 항산화제, 안정화제, 안정화제, 질감 개질제 및 점도 개질제, 및 용매화제로서 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합 이외에도, 현탁액은 담체(예컨대 현탁제, 예를 들어 에톡시화된 이소스테릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 상기 물질들의 혼합물 등을 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 결장 또는 질 투여를 위한 조성물은 좌제를 포함할 수 있고, 이는 본 발명의 화합물 또는 조합과 통상적인 실온에서는 고체이되, 체온에서는 액체이고 이에 따라 직장 또는 질강(vaginal cavity)에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스를 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합의 국소 투여를 위한 투약 형태는 연고, 크림, 로션, 분말 및 스프레이를 포함한다. 약물은 약학적으로 적합한 부형제, 희석제 또는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 활제(propellant)와 혼합된다.
본 발명의 화합물 대다수는 물에서 용해성이 저조하다(예를 들어 약 1 ㎍/mL). 따라서, 용해성 비수용성 용매, 예컨대 상기 논의된 중간 쇄 트라이글리세리드 오일 중 액체 조성물이 이러한 화합물에 대한 바람직한 투약 형태이다.
또한, 고체 비정형 분산액, 예컨대 분사식 건조 가공에 의해 형성되는 분산액이 본 발명의 저조한 용해성의 화합물에 대해 바람직한 투약 형태이다. 용어 "고체 비정형 분산액"은 저조한 용해성의 화합물의 적어도 일부가 비정형 형태이고 수용성 중합체 중에 분산된 고체 물질을 의미한다. 용어 "비정형"은 저조한 용해성의 화합물이 결정형이 아닌 것을 의미한다. 용어 "결정형"은 화합물이 각각의 치수에 있어서 3개의 치수의 적어도 100개의 반복 단위로 장거리 규칙도를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "비정형"은 본질적으로 규칙도를 갖지 않는 물질뿐만 아니라, 규칙도가 3개의 치수 미만이고/거나 단지 ?은 거리에만 걸쳐 있는 다소 작은 정도의 규칙도를 가질수 있는 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 비정형 물질은 당업계에 공지되어 있는 기법, 예컨대 분말 X-선 회절(PXRD) 결정학, 고체 상태 NMR, 또는 열적 기법, 예컨대 시차 주사 열량 측정법(DSC)으로 특성이 규명될 수 있다.
바람직하게는, 고체 비정형 분산액 중 저조하게 용해성인 화합물의 적어도 주요 분할(즉 적어도 60 중량%)은 비정형이다. 중합체, 이러한 상태의 임의의 조합 또는 이 사이의 중간 정도에 있는 상태 전반에 걸쳐 균일하게 분포된 상기 화합물의 고용체에 기인하여, 상기 화합물은 고체 비정형 분산액 내에 상대적으로 순수한 비정형 영역 또는 부분으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 고체 비정형 분산액은 상기 비정형 화합물이 상기 중합체 전반에 걸쳐, 가능한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질성이다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 균질한"은 고체 비정형 분산액 내에 상대적으로 순수한 영역 또는 부분으로 존재하는 화합물의 분획이 약물의 총량의 20 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만으로 상대적으로 작음을 의미한다.
고체 비정형 분산액에 사용되기에 적합한 수용성 중합체들은 이들이 저조한 용해성의 화합물과 장애적으로 화학 반응하지 않기 때문에 약학적으로 허용되고, 생리적으로 관련된 pH(예를 들어 1 내지 8)의 수용액에서 적어도 일부의 용해성을 갖는다. 중합체는 중성 또는 이온성일 수 있고, 적어도, 1 내지 8 pH인 분할에 대해 0.1 mg/mL의 수용성을 가져야 한다.
본 발명에 사용되기에 적합한 수용성 중합체는 셀룰로스 또는 비셀룰로스일 수 있다. 중합체는 수용액 중에 중성 또는 이온성일 수 있다. 이 중에서도, 이온성 및 셀룰로스 중합체가 바람직하고, 이온성 셀룰로스 중합체가 보다 바람직하다.
예시적인 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 카복시 메틸 에틸 셀룰로스(CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스(MC), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블럭 공중합체(PEO/PPO, 폴옥사머(poloxamer)로도 공지됨) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴옥사머 및 이들의 혼합물이다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다. 본원에 참조로 혼입되는 EP 0 901 786 A2의 개시를 참고한다.
고체 비정형 분산액은 비정형 상태에 있는 저조한 용해성인 화합물의 적어도 주요 분할(적어도 60%)을 야기하는 고체 비정형 분산액을 형성하기 위한 임의의 가공에 따라 제조될 수 있다. 이러한 가공은 기계, 열 및 용매 가공을 포함한다. 예시적인 기계 가공은 제분 및 압출; 용융 가공(예컨대 고온 융합), 용매-개질된 융합 및 용융-응고 가공; 및 용매 가공(예컨대 비용매 침전, 분사식 코팅 및 분사식 건조)을 포함한다. 예를 들어, 본원에 참조로 혼입되는 적절한 개시의 하기 미국 특허를 참고한다: US 5,456,923 및 US 5,939,099(제분 가공에 의한 분산액 형성을 설명함); 및 US 5,707,646 및 US 4,894,235(용융-응고 가공에 의한 분산액 형성을 설명함). 바람직한 제조 방법에서, 고체 비정형 분산액은 EP 0 901 786 A2에 개시된 바와 같이 분사식 건조에 의해 형성된다. 상기 제조 방법에서, 화합물 및 중합체는 용매, 예컨대 아세톤 또는 메탄올에 용해된 후, 상기 용매가 분사식 건조에 의해 상기 용매로부터 신속하게 제거되어 고체 비정형 분산액이 형성된다. 고체 비정형 분산액은 약 99 중량%(예를 들어 1, 5, 10, 25, 50, 75, 95 또는 98 중량%가 바람직함)의 화합물을 함유할 수 있다.
고체 분산액은 그 자체로 투약 형태로서 사용될 수 있거나, 다른 투약 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액의 제조에서 제조용 제품(manufacturing-use-product(MUP))으로서 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 예는 2% 폴리소르베이트-80 중 2.5 mg/mL의 화합물을 함유하는 1:1(중량/중량)의 화합물/HPMCAS-HF 분사식 건조된 분산액의 수성 현탁액이다. 예를 들어, 캡슐을 위한 예시적인 중전제는 2:1(중량/중량) 화합물/HPMCAS-HF 분사식 건조된 분산액(60%), 락토스(고속 유동)(15%), 미세결정질 셀룰로스(예를 들어 아비셀(등록상표)(R0-102)(15.8%), 나트륨 전분(7%), 나트륨 라우릴 설페이트(2%) 및 마그네슘 스테아레이트(1%)를 함유한다.
HPMCAS 중합체는 저, 중 및 고 등급으로 아쿼아(Aqoa: 등록상표)(R)-LF, 아쿼아(등록상표)(R)-MF 및 아쿼아(등록상표)(R)-HF로서 이용 사능하고, 이들 각각은 일본 도쿄 소재의 신-에쓰 케미칼 컴퍼니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., LTD)로부터 시판된다. 보다 고 등급의 MF 및 HF 등급이 일반적으로 바람직하다.
하기 문단들은 예시적인 비인간 동물에 유용한 제형 및 투약량 등을 설명한다. 본 발명의 화합물과 본 발명의 화합물과 항비만제의 조합의 투여는 경구 또는 비경구로 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 또 다른 항비만제의 조합의 양은 효과적인 투약량이 수용(receiving)되도록 투여된다. 일반적으로, 동물에게 투여되는 일일 투약량은 체중의 약 0.01 내지 약 1,000 mg/kg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 300 mg/kg, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 또는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg이다.
편리하게는, 본 발명의 화합물(또는 조합)은 화합물의 치료적 투약량이 일일의 물 공급으로 섬취되도록 식수로 전달될 수 있다. 화합물은 식수에, 바람직하게는 액체 수용성 농축물(예컨대 수용성 염의 수용액)의 형태로 칭량되어 첨가될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 화합물(또는 조합)은 사료 그 자체, 또는 동물 사료 보충제의 형태(예비-혼합물(premix) 또는 농축물로도 지칭됨)로 직접 첨가될 수 있다. 부형제, 희석제 또는 담체 중 화합물의 예비-혼합물 또는 농축물은 보다 통상적으로는 사료의 제제에 함유되도록 사용된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 필요에 따라 액체 또는 고체, 예컨대 물, 다양한 식사(예컨대 알팔파 식사, 콩 식사, 면실 오일 식사, 아마인 오일 식사, 옥수수 속대 식사 및 옥수수 식사, 당밀, 우레아(urea), 골분) 또는 가금류 사료에 통상적으로 사용되는 것과 같은 무기질 혼합물이다. 특히 효과적인 부형제, 희석제 또는 담체는 각각의 동물 사료 그 자체, 즉 이러한 사료의 소량의 분할이다. 담체는 예비-혼합물과 배합되는 최종 사료 중 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다. 바람직하게는, 화합물은 예비-혼합물에 이어 사료에 완전히 배합된다. 이와 관련하여, 화합물은 적합한 유성(oily) 비히클, 예컨대 콩 오일, 옥수수 오일 및 면실 오일 등, 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산되거나 용해된 후, 담체와 배합된다. 농축물 중 화합물의 비율은 최종 사료 중 화합물의 양이 적절한 비율의 예비-혼합물을 사료와 배합됨으로써 조정되여 목적하는 수준의 화합물이 수득되기 때문에 광범위하게 변할 수 있음이 이해될 것이다.
고 효능 농축물은 사료 제조자에 의해 단백성(proteinaceous) 담체, 예컨대 전술된 콩 오일 식사 및 기타 식사들과 배합되어 동물에게 직접 급식하기에 적합한 농축 보충제가 생성될 수 있다. 이러한 경우, 동물은 통상적인 식이를 섭취하도록 허용된다. 다르게는, 이러한 농축 보충제가 제품에 직접 첨가되어 치료 효과적 수준의 본 발명의 화합물을 함유하는 영양적으로 균형잡힌 최종 사료가 생성될 수 있다. 혼합물은 표준적인 절차에 의해, 예컨대 트윈 쉘 배합기(twin shell blender)에서 완전히 배합되어 균질성이 확보된다.
보충제가 사료를 위한 상부 드레싱(top dressing)으로서 사용되는 경우, 이는 마찬가지로, 드레싱된 사료 상부 전반에 걸친 화합물의 분포의 균일성을 보장하는데 도움이 된다.
살코기 증적량(lean meat deposition)의 증가 및 살코기 대 지방 비의 개선을 위한 식수 및 사료는 일반적으로 본 발명의 화합물을 충분한 양의 동물 사료와 혼합하여 상기 사료 또는 물 중 약 10-3 내지 약 500 ppm의 화합물이 제공된다.
바람직하게 약제화된 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 본 발명의 화합물(또는 조합)을 1 톤의 사료당 약 1 내지 약 400 g, 상기 동물들에 대한 최적의 양으로는 1 톤의 사료당 약 50 내지 약 300 g을 함유한다.
바람직한 가금류 및 가축 애완동물 사료는 통상적으로 1톤의 사료당 약 10 내지 약 400 g, 바람직하게는 약 10 내지 약 400 g의 본발명의 화합물(또는 조합)을 함유한다.
동물의 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물(또는 조합)은 페이스트 또는 펠릿 형태로 제조되어 임플란트로서, 통상적으로는, 살코기 증적량의 증가 및 살코기 대 지방 비의 향상이 추구되는 동물의 머리 또는 귀의 피하로 투여된다.
페이스트 제형은 약물을 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 참? 오일 또는 옥수수 오일 등에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 조합의 효과량을 함유하는 펠릿은 본 발명의 화합물 또는 조합을 희석제, 예컨대 카보(carbo) 왁스 및 카르나우바(carnauba) 왁스 등; 및 활택제, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 혼합될 수 있고, 펠릿 가공을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다.
당연하게는, 하나 초과의 펠릿이 살코기 증적량의 증가 및 목적하는 살코기 대 지방 비의 향상을 제공하는 목적 투약량 수준을 성취하도록 투여될 수 있다. 또한, 임플란트는 동물의 신체 중 적절한 약물 수준을 유지하기 위해 동물의 치료 기간 중에 주기적으로 수행될 수 있다.
본 발명은 장점이 되는 몇몇 수의학적 특징을 갖는다. 애완동물의 날씬함(leanness)을 증가시키고/거나 원치않는 지방을 제거하는 것을 원하는 애완동물 또는 수의사에게, 본 발명은 이를 성취할 수 있는 수단을 제공한다. 가금류, 육우 및 돼지 사육자에게, 본 발명의 방법은 육류 산업에서 고가의 살코기가 풍부한 동물이 수득되게 한다.
실시예
달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스 컴퍼니(Aldrich Chemicals Co.)(미국 위스콘신 주 밀워키 소재), 랭카스터 신테시스(Lancaster Synthesis, Inc.)(미국 뉴 햄프셔주 윈드햄 소재), 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(미국 뉴저지주 페어런 소재), 메이브릿지 케미칼 컴퍼니 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.)(영국 콘월 소재) 및 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific)(미국 뉴저지주 프린스턴 소재)로부터 시판된다. 하기를 비롯한 특정한 통상적인 약어 및 두문자어(acronym)를 사용하였다: AcOH(아세트산), DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔), CDI(1,1'-카보닐다이이미다졸), DCM(다이클로로메탄), DEA(다이에틸아민), DIPEA(N,N-다이이소프로필에틸아민), DMAP(4-다이메틸아미노피리딘), DMF(N,N '-다이메틸포름아미드), DMSO(다이메틸설폭사이드), EDCI(N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드), Et2O(다이에틸 에터), EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), HATU(2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄), HBTU(O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트), HOBT(1-하이드록시벤조트라이아졸), IPA(이소프로필 알콜), KHMDS(칼륨 헥사메틸다이실라잔), MeOH(메탄올), MTBE(3급-부틸 메틸 에터), NaBH(OAc)3 (나트륨 트라이아세톡시보로수화물), NaHMDS(나트륨 헥사메틸다이실라잔), NMP(N-메틸피롤리돈), SEM([2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸), TEA(트라이에틸아민), TFA(트라이플루오로아세트산), THF(테트라하이드로퓨란) 및 T3P(프로판 포스폰산 무수물).
반응을 공기 중 또는, 산소- 또는 습기-민감성 시약 또는 중간체를 사용할 때에는 불활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에서 수행하였다. 적절할 때에는, 반응 장치를 히트 건(heat gun)을 사용하여 동적 진공 하에 건조시켰고, 무수성 용매(미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴퍼니로부터의 슈어-실(Sure-Seal: 상표명) 제품 또는 미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 카미칼스(EMD chemicals)로부터의 드라이솔브(Drisolv: 상표명) 제품을 사용하였다. 시판되는 용매 및 시약을 추가의 정제 없이 사용하였다. 지시될 때에는, 반응 생성물을 바이오테이지 개시기(Biotage Initiator) 또는 개인용 화학 엠리스 최적화 전자레인지(Personal Chemistry Emrys Optimizer microwave)를 사용하여 가열하였다. 반응 진행상황을 박층 크로마토그래피(TLC), 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및/또는 기체 크로마토그래피 질량 분석(GCMS)의 분석들을 사용하여 모니터링하였다. TLC는 예비-코팅된 실리카겔 플레이트 상에서 자외선 하에 형광 지시자(254 nm 여기 파장)에 의하고/거나 I2, KMnO-4, CoCl2, 포스포몰리브드산 및/또는 세륨산 암모늄 몰리브데이트 염색에 의해 수행하고 시각화하였다. LCMS 데이터를 어질런트 1100 시리즈(Agilent 1100 Series) 계기 상에서 리프 테크놀로지스 자동샘플기(Leap Technologies autosampler), 제미니(Gemini) C18 컬럼, MeCN/물 구배, 및 TFA, 포름산 또는 암모늄 하이드록사이드 개질제에 의해 획득하였다. 컬럼 용리액을 워터스 ZQ(Waters ZQ) 질량 스펙트럼 분석 스캐닝(scanning)을 사용하여 100 내지 1200 Da의 양 및 음의 이온 모드 둘 다에서 분석하였다. 다른 유사 계기 또한 사용하였다. HPLC 데이터는 어질런트 1100 시리즈 계기 상에서 제미니 또는 엑스브릿지(XBridge) C18 컬럼, MeCN/물 구배, 및 TFA 또는 암모늄 하이드록사이드 개질제를 사용하여 획득하였다. GCMS 데이터는 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 6890 오븐(HP 6890 주입기, HP-1 컬럼(12 m x 0.2 mm x 0.33 ㎛)가 장착됨) 및 헬륨 운반 기체를 사용하여 획득하였다. 샘플을 HP 5973 질량 선택성 검출기 스캐닝 상에서 50 내지 550 Da로부터 전자 이온화를 사용하여 분석하였다. 정제를 중간 성능 액체 크로마토그래피(MPCL)에 의해 이스코 콤비플래시 컴패니언(ISCO CombiFlash Companion), 아날로직스 인텔리플래시 280(AnaLogix IntelliFlash 280), 바이오테이지 SP1(Biotage SP1) 또는 바이오테이지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) 계기 및 예비-패킹된(pre-packed) 이스코 레디셉(ISCO RediSep) 또는 바이오테이지 스냅(Biotage Snap) 실리카 카트리지를 사용하여 수행하였다. 키랄 정제는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 버거(Berger) 또는 타(Thar) 계기; 키랄팩-AD, -AS 또는 -IC, 키랄셀-OD 또는 -OJ 컬럼; 및 TFA 또는 iPrNH2를 사용하여 개질되거나 단독의 CO2와 EtOH, iPrOH 또는 MeCN의 혼합물을 사용하여 수행하였다. 자외선 검출을 촉발성 분할 수집(trigger fraction collection)에 사용하였다.
질량 스펙트럼 분석(MS) 테이터를 LCMS 분석으로부터 기록하였다. 질량 스펙트럼 분석을 대기압 화학 이온화(APCI), 전자 분사식 이온화(ESI), 전자 충격식 이온화(EI) 또는 전자 분산 이온화(ES) 공급원을 통해 수행하였다. 양자 핵 자기 스펙트럼 분석(1H NMR) 화학 변화를 테트라메틸실란으로부터 다운필드(downfield)의 ppm으로 수득하고 300, 400, 500 또는 600 MHz 바리안(Varian) 스펙트럼 분석계 상에서 기록하였다. 화학 변화를 중수소화된 용매의 잔류 피크를 참조로 하여 ppm(δ)으로 표현하였다. 피크 형태는 하기와 같이 기재된다: s는 일중선이고; d는 이중선이고; t는 삼중선이고; q는 사중선이고; quin은 5중선이고; m은 다중선이고; br s는 광역 일중선이고; app는 뚜렷함이다. 분석적 SFC 데이터를 전술된 버거(Berger) 분석 계기 상에서 획득하였다. 광학 데이터는 퍼킨 엘머 모델 343(Perkin Elmer model 343) 편광계 상에서 1 dm 셀(cell)을 사용하여 획득하였다. 먼저, 실리카겔 크로마토그래피를 중간 압력 바이오테이지 또는 이스코 시스템을 사용하고 다양한 시중 판매자(예컨대 바이오테이지 및 이스코)에 의해 예비-패킹된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 미량 분석을 퀀티테이티브 테크놀로지스 인코포레이티드에 의해 수행하였고, 이는 계산치의 0.4% 이내였다.
달리 언급하지 않는 한, 화학 반응을 실온(약 23℃)에서 수행하였다.
후술된 화합물 및 중간체를 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 12.0(미국 메사추세츠주 캠프리지 소재 캠브리지 소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.))에 의해 제공되는 명명법을 사용하여 명명하였다. 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0에 의해 제공되는 상기 명명법은 당업계에 주지되어 있고, 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0에 의해 제공되는 상기 명명법은 일반적으로 유기 화학의 명명법 및 CAS 색인법 상으로 IUPAC(국제 순수 및 응용 화학 연합) 권장을 충족한다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응물은 추가의 정제 없이 시판으로 수득가능하거나 문헌에 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조된다.
용어 "농축된", "증발된" 및 "진공 농축된"은 60℃ 미만의 욕(bath) 온도로 회전식 증발기 상에서 감압 하에 용매가 제거된 것을 지칭한다. 약어 "min" 및 "h"는 분 및 시간을 각각 의미한다. 용어 "TLC"는 박층 크로마토그래피, "실온" 또는 "주위 온도"는 18 내지 25℃의 온도를 의미하고, "GCMS"는 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석을 지칭하고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석을 의미하고, "UPCL"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭한다.
수소화는 파르 쉐이커(Parr Shaker)에서 가압된 수소 기체 중, 또는 탈레스-나노 H-큐브 유동 수소화 장치에서 충만한 수소 및 특정 온도에서 1 내지 2 mL/min의 유동 속도로 수행될 수 있다.
HPLC, UPLC, LCMS, GCMS 및 SFC 체류 시간은 하기 절차에 언급한 방법을 사용하여 측정하였다.
중간체 및 실시예의 제조
절차 A: 다이이소프로필렌에틸아민(3.0 당량)을 다이메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란(0.15 M) 중 중간체 1 또는 중간체 2(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 이어서, HATU(1.0 당량) 및 적절한 아민(2.0 당량)을 상기 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 가열하였다. 달리 언급하지 않는 한, 반응 생성물을 농축하고 정제 HPCL로 정제하여 특정된 화합물을 수득하였다.
절차 B: 옥살일 클로라이드(2.0 당량, 다이클로로메탄 중 2 M)를 다이클로로메탄(0.1 M) 중 중간체 1 또는 중간체 2(1.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 다이메틸포름아미드(10 ㎕)를 상기 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액은 상기 시간 동안 용액으로 변하였다. 다이클로로메탄(0.5 mL) 중 적절한 아민(1.0 당량) 및 다이이소프로필에틸아민(2.3 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄(2 mL)으로 희석한 후, 1N 나트륨 하이드록사이드(100 ㎕) 및 염수(100 ㎕)로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 달리 언급하지 않는 한, 생성된 진류물을 정제 HPLC로 정제하여 특정된 화합물을 수득하였다.
중간체 1: 2 -(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-5- 카복시산
Figure pct00012
단계 1: 3 -에톡 시피리딘
세슘 카보네이트(12 mol, 1.5 당량) 및 에틸 요오다이드(9.7 mol, 1.2 당량)를 아세톤(12 L) 중 3-하이드록시피리딘(8.10 mol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기 층을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(20 L)를 첨가하고 물(3 x 5 L)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 3-에톡시피리딘(620 g, 62%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
단계 2: 3 - 에톡시피리딘 -1- 옥사이드
m-클로로퍼옥시벤조산(6.5 mol, 1.3 당량)을 다이클로로메탄(12 L) 중 3-에톡시피리딘(5.0 mol, 1.0 당량)의 용액에 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트(4 kg, 물(5 L) 중)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트(1.5 kg, 물(5 L) 중)의 또 다른 분할을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(16 x 10 L)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올; 100:1-10:1)로 정제하여, 표제 화합물(680 g, 97%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 석유 에터(4 L)로 실온에서 24시간 동안 분쇄에 의해 추가로 정제하여 3-에톡시피리딘-1-옥사이드(580 g, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H).
단계 3: 2 -((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 에톡시피리딘
본 반응을 5개의 평행 뱃치(batch)에서 수행하였다.
다이이소프로필에틸아민(2.69 mol, 3.7 당량) 및 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.93 mol, 1.3 당량)를 테트라하이드로퓨란(2500 mL) 중 3-에톡시피리딘-1-옥사이드(0.72 mol, 1.0 당량) 및 3-브로모-5-하이드록시피리딘(0.72 mol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 각각의 뱃치를 단일 뱃치로 합쳤다. 생성된 현탁액을 농축 건조시키고 다이클로로메탄(25 L) 중에 용해시켰다. 유기 층을 1N 나트륨 하이드록사이드(15 L), 물(3 x 20 L)및 염수(20 L)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 오일로서 수득하였다. 미정제 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트; 10:1-1:1)로 정제하여 갈색 고체로서 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 고체를 메틸 3급-부틸 에터:석유 에터(1:10, 11 L)로 분쇄하여 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시피리딘(730 g, 69%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H). MS (ES+) 297.1 (M+H).
단계 4: 에틸 2-(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-5- 카복실레이트
테트라하이드로퓨란(1.3 L) 중 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시피리딘(300 mmol, 1.0 당량)의 용액을 질소로 30분 동안 탈기시켰다. 터보 그리냐드(Turbo Grinard)(390 mmol, 1.3 당량, 테트라하이드로퓨란 중 1.3 M)를 실온에서 내부 온도가 30℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 10℃까지 냉각하고 아연 클로라이드(390 mmol, 1.3 당량, 2-메틸테트라하이드로퓨란 중 1.9 M)를 온도가 15℃로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 모든 침전물이 용해될 때까지 실온으로 가온하고 10℃까지 냉각하였다. 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(360 mmol, 1.2 당량) 및 다이클로로[비스(2-(다이페닐포스피노)페닐)에터]팔라듐(II)(6.00 mmol, 0.02 당량)을 고체로서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소로 30분 동안 탈기한 후, 50℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 수성 조건 하에 후처리 한 후, 에틸렌다이아민테트라아세트산 이나트륨 염, 티오실리카, 및 챠콜로 처리하여 불순물을 제거하였다. 미정제 화합물을 메탄올(450 mL)로부터 재결정화시켜 에틸 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(77 g, 70%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.55 (s, 1H).
단계 5: 2 -(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-5- 카복시산
나트륨 하이드록사이드(307 mmol, 1.5 당량, 4M 수성 및 메탄올(50 mL)을 테트라하이드로퓨란(300 mL) 중 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(205 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL)로 희석하고 2:1 다이에틸 에터:헵탄(2x 300 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 4M 염소산으로 pH 4까지 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복시산(69 g, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.41 (d, 1H), 13.9 (br. s, 1H).
중간체 2: 3 -{5-[(3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 ]피리딘-3-일}-1,2,4- 트라이아진 -6-카복시산
Figure pct00013
단계 1. 6-브로모-1,2,4-트라이아진-3-아민
물(120 mL)을 아세토니트릴(120 mL) 중 3-아미노-1,2,4-트라이아진(104 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 갈색 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, N-브로모숙신이미드(109 mmol, 1.05 당량)로 분할로 처리하고 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 실온까지 가온 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(350 mL)로 희석하고 0℃까지 냉각하였다. 나트륨 카보네이트(12 g)를 상기 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 수성 나트륨 바이카보네이트로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 6-브로모-1,2,4-트라이아진-3-아민(10.5 g, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8.32 (s, 1H).
단계 2. 에틸 3-아미노-1,2,4-트라이아진-6-카복실레이트
2개 각각의 뱃치에서, 팔라듐 아세테이트(0.87 mmol, 0.05 당량)를 에탄올(60 mL) 중 6-브로모-1,2,4-트라이아진-3-아민(17 mmol, 1.0 당량), 트라이에틸아민(35 mmol, 2.0 당량) 및 잔트포스(1.40 mmol, 0.08 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소로 탈기하고 85℃에서 일산화탄소(16 psi) 대기 하에 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 뱃취 둘 다로부터 합치고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터 = 3:7)로 정제하여 에틸 3-아미노-1,2,4-트라이아진-6-카복실레이트(2.5 g, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 8.79 (s, 1H).
단계 3. 에틸 3-클로로-1,2,4-트라이아진-6-카복실레이트
3급-부틸 니트릴(4.5 mmol, 1.5 당량)을 아세토니트릴(15 mL) 중 에틸 3-아미노-1,2,4-트라이아진-6-카복실레이트(3.0 mmol, 1.0 당량) 및 구리(II) 클로라이드(3.6 mmol, 1.2 당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 차가운 염소산(10 mL, 1N)으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터(5:95 내지 1:1)로 용리함)로 정제하여 에틸 3-클로로-1,2,4-트라이아진-6-카복실레이트(300 mg, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (t, 3H), 4.58 (q, 2H), 9.11 (s, 1H).
단계 4. 3- 에톡시 -2-{[5-( 트라이부틸스탄난일 )피리딘-3-일] 옥시 }피리딘
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.68 mmol, 0.10 당량)을 다이옥산(40 mL) 중 2-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-3-에톡시피리딘(6.8 mmol, 1.0 당량) 및 헥사부틸다이스탄난(7.5 mmol,1.1 당량)의 용액에 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 생성물을 110℃까지 가열하고 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 칼륨 플루오라이드로 급냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터 = 0:100 내지 1:4)로 정제하여 3-에톡시-2-{[5-(트라이부틸스탄난일)피리딘-3-일]옥시}피리딘(1.6 g, 47%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 9H), 1.06-1.11 (m, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.47-1.58 (m, 9H), 4.17 (q, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.37-8.40 (m, 2H).
단계 5. 에틸 3-{5-[(3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 ]피리딘-3-일}-1,2,4- 트라이아진 -6-카복실레이트
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 mmol, 0.05 당량)을 다이옥산(8 mL) 중 3-에톡시-2-{[5-(트라이부틸스탄난일)피리딘-3-일]옥시}피리딘(0.99 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 3-클로로-1,2,4-트라이아진-6-카복실레이트(0.99 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 바이알을 탈기하여 질소를 통한 2분 동안 온화한 발포에 의해 산소를 제거하였다. 이어서, 상기 바이알을 115℃에서 30분 동안 전자렌지 복사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 수성 칼륨 플루오라이드로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터 = 1:4 내지 1:1)로 정제하여 에틸 3-{5-[(3-에톡시피리딘-2-일)옥시]피리딘-3-일}-1,2,4-트라이아진-6-카복실레이트(150 mg, 41%)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ES+) 368.0 (M+H).
단계 6. 3-{5-[(3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 ]피리딘-3-일}-1,2,4- 트라이아진 -6- 카복시산
나트륨 하이드록사이드(1.0 mmol, 20 당량, 2M)를 메탄올(1 mL) 중 에틸 3-{5-[(3-에톡시피리딘-2-일)옥시]피리딘-3-일}-1,2,4-트라이아진-6-카복실레이트(0.053 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고 물로 희석하고 다이클로로메탄(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 pH 5로 2 N 염소산에 의해 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축 건조시켜 생성물(15 mg, 83%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) 339.9 (M+H).
중간체 3: 2 -{5-[(3- 에톡시피라진 -2-일) 옥시 ]피리딘-3-일}피리미딘-5- 카복시산
Figure pct00014
단계 1. 2-[(5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 ]-3- 에톡시피라진
5-브로모피리딘-3-올(32 mmol, 1.0 당량) 및 세슘 카보네이트(39 mmol, 1.3 당량)를 N-메틸-2-피롤리돈(250 mL) 중 2-클로로-3-에톡시피라진(32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용리)로 정제하여, 표제 화합물(5.0 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (t, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
단계 2. 에틸 2-{5-[(3- 에톡시피라진 -2-일) 옥시 ]피리딘-3-일}피리미딘-5- 카복실레이트
[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄(124 mg, 0.05 당량)의 착물을 다이옥산(5 mL) 중 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시피라진(3.4 mmol, 1.0 당량), 비스(피나콜라토)다이보론(4.1 mmol, 1.2 당량) 및 칼륨 아세테이트(13 mmol, 4.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징(purging)하고 100℃로 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온까지 냉각하고 물(50 mL)로 급냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하고 염수(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축하여 2-에톡시-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)옥시)피라진(1.4 g, 110%)을 흑색 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
에틸-2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(930 mg, 1.2 당량), 칼륨 카보네이트(1.1 g, 2.0 당량) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄(150 mg, 0.05 당량)의 착물을 다이옥산(5 mL) 중 2-에톡시-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)옥시)피라진(1.4 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 질소로 플러싱하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온까지 냉각하고 물(50 mL)로 급냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하고 염수(3x 50 mL)로 세척하고 건조시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-{5-[(3-에톡시피라진-2-일)옥시]피리딘-3-일}피리미딘-5-카복실레이트(700 mg, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) 367.9 (M+H).
단계 4. 2-{5-[(3- 에톡시피라진 -2-일) 옥시 ]피리딘-3-일}피리미딘-5- 카복시산
나트륨 하이드록사이드(6.8 mmol, 5.0 당량, 2M)를 에탄올(5 mL) 중 에틸 2-{5-[(3-에톡시피라진-2-일)옥시]피리딘-3-일}피리미딘-5-카복실레이트(1.4 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 생성물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 메틸-3급-부틸 에터(30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 2-{5-[(3-에톡시피라진-2-일)옥시]피리딘-3-일}피리미딘-5-카복시산(500 mg, 101%)을 나트륨 염으로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (t, 3H), 4.48 (q, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.45 (s, 1H).
중간체 4: 2 -(5-((3-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-5-카복시산
Figure pct00015
단계 1: 3 -(2- 플루오로에톡시 )피리딘
칼륨 카보네이트(1.5 g, 2.0 당량)를 다이메틸포름아미드(10 mL) 중 3-하이드록시피리딘(500 mg, 1 당량) 및 1-플루오로-2-요오도에탄(920 mg, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄(90 mL) 중 10% 메탄올로 희석하고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 4.5% 메탄올)로 정제하여 3-(2-플루오로에톡시)피리딘(500 mg, 67%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.19-4.33 (m, 2H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.79-4.86 (m, 1H), 7.22 (dd, 2H), 8.24 (t, 1H), 8.34 (t, 1H).
단계 2: 3 -(2- 플루오로에톡시 )피리딘 1- 옥사이드
m-클로로퍼옥시벤조산(2.49 g, 1.2 당량)을 다이클로로메탄(30 mL) 중 3-(2-플루오로에톡시)피리딘(1.7 g, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 곧바로 정제하여 3-(2-플루오로에톡시)피리딘 1-옥사이드(1.2 g, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.16-4.22 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 7.99 (t, 1H).
단계 3: 2 -((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-3-(2- 플루오로에톡시 )피리딘
다이이소프로필에틸아민(5.2 mL, 3.8 당량)을 테트라하이드로퓨란(25 mL) 중 3-(2-플루오로에톡시)피리딘 1-옥사이드(1.2 g, 1.0 당량), 3-브로모-5-하이드록시피리딘(1.3 g, 1.0 당량) 및 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(4.6 g, 1.3 당량)의 용액에 13℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(20 mL)로 급냉각하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 포화 암모늄 클로라이드(3 x 20 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-(2-플루오로에톡시)피리딘(1.9 g, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.34 - 4.41 (m, 2H), 4.70 - 4.78 (m, 1H), 4.82- 4.82 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 8.44 (dd, 1H), 8.48- 8.52 (m, 2H).
단계 4: 2 -(5-((3-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-5-카복시산
비스(피나콜라토)다이보론(580 mg, 1.2 당량), 칼륨 아세테이트(560 mg, 3.0 당량) 및 　[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄(70 mg, 0.05 당량)의 착물을 다이옥산(10 mL) 중 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-(2-플루오로에톡시)피리딘(600 mg, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고 물(20 mL) 및 염수로 세척한 후, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다이옥산(15 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(310 mg, 1.0 당량), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄(61 mg, 0.05 당량)의 착물, 및 칼륨 카보네이트(460 mg, 2.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과한 후, 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(50 mL) 사이에 구획화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 정제-TLC(다이클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여 2-(5-((3-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복시산(80 mg, 13%)을 수득하였다.
MS (ES+) 357.0 (M+H). 　
실시예 1: ( S )-2-(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)- N -( 테트라하이드로퓨란 -3-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00016
옥살일 클로라이드(13.8 mL, 160 mmol, 1.2 당량) 및 다이메틸포름아미드(0.510 mL, 6.65 mmol, 0.05 당량)를 다이클로로메탄(500 mL) 중 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복시산(45.0 g, 133 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 교반했을 때, 용액이 되었다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 산 클로라이드를 적색 고체로서 수득하였다. 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민(12.2 g, 140 mmol, 1.05 당량) 및 다이이소프로필에틸아민(51.0 mL, 293 mmol, 2.2 당량)의 용액을 다이클로로메탄(200 mL) 중 미정제 산 클로라이드의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 물(1.0 L) 및 에틸 아세테이트(600 mL)를 첨가하고 유기 층을 분리하고 포화 나트륨 바이카보네이트로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 활성 챠콜(20 g)로 처리된 여과물을 65℃에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 가온하고, 여과물을 농축하여 황색 고체를 수득하고 에틸 아세테이트 중 메탄올(1:4, 1 L)로부터 재결정화시켜 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드(43.5 g, 81%)를 무색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 동일한 방식으로 제조된 예비(previous) 뱃치(108.7 g, 266.8 mmol)와 합치고 에틸 아세테이트(1.0 L)로 80℃에서 4시간 동안 슬러리화하였다. 현탁액을 실온까지 냉각하고 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 세척하고 고 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드(100.5 g, 92%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H). MS (ES+) 408.4 (M+H). 융점: 177.5℃. C21H21N5O4에 대한 원소 분석: 계산치 C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19; 실측치 C, 61.86; H, 5.18; N, 17.30.
상기 절차로부터의 고체 형태를 X-선 회절(PXRD) 분석에 의해 특성을 규명하고 형태 1로서 정하였다.
( S )-2-(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)- N -( 테트라하이드로퓨란 -3-일)피리미딘-5-카복스아미드(실시예 1)에 대한 대체물 제조
100 mL 반응기를 아세토니트릴(35 mL), 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복시산(5.0 g, 15 mmol) 및 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드(2.2 g, 18 mmol, 1.2 당량)로 채웠다. 온도를 20 내지 30℃로 유지하는 동안, 다이이소프로필에틸아민(18 mL, 103 mmol, 7.0 당량)을 가했다. 아세토니트릴(21 mL, 30 mmol, 2.0 당량) 중 프로판 포스포산 무수물(T3P)의 용액을 온도가 45℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 가했다. 반응기를 40±5℃까지 1시간 동안 가열한 후, 반응 완결을 위해 샘플화하였다. 반응 생성물을 20 내지 25℃까지 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(25 mL)을 첨가하였다. 나트륨 바이카보네이트(0.5M, 40 mL)의 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. pH를 8.5로 측정 및 확인하였다. 에틸 아세테이트(40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 안착되고, 층이 분리되었다. 수성 층을 분별 깔때기에 옮기고 에틸 아세테이트(100 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합치고 물(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 100 mL 반응기에 분할로 옮기고 진공 하에 작은 부피로 농축하였다. 메틸 에틸 케톤(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 약 60 mL의 최종 부피까지 농축하였다. 진공을 제거하고, 고체가 반응기 벽에서 세척되어 내려갈 때까지 슬러리를 교반하여 환류 및 유지하였다. 슬러리를 15℃까지 2시간에 걸쳐 냉각하고 밤새 과립화시켰다. 메틸 에틸 케톤(각각 10 mL)으로 반응기 및 케이크(cake)를 2회 세척하여 고체를 여과에 의해 단리하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 건조시켜 목적 생성물(4.86 g(81%))을 수득하였다. 상기 절차로부터의 고체 형태를 PXRD 분석에 의해 특성을 규명하고 형태 2로서 정하였다.
형태 2의 형태 1로의 전환
100 mL 반응기를 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드(실시예 1)(10.0 g, 24.6 mmol, 1.00 당량)의 형태 2, 메틸 에틸 케톤(8.8 mL/g), 88.0 mL) 및 물(1.2 mL/g, 12.0 mL)로 채웠다. 반응기를 50℃까지 30분에 걸쳐 가열하였다. 완결 용액이 약 44℃에서 나타냈다. 반응기를 40℃까지 30분에 걸쳐 냉각시킨 후, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드(실시예 1)(0.050 g, 0.123 mmol, 0.0050 당량)의 형태 1을 시딩(seeding)하였다. 시딩 후, 탁한 슬러리를 1시간 동안 교반한 후, 5℃까지 2시간에 걸쳐 냉각한 후, 5℃에서 12시간 동안 교반하였다. 가공 제어 샘플(in process control sample)을 꺼내고 PXRD에 의해 특성을 규명하여 형태 1이 고체임을 확인하였다. 슬러리를 여과하고, 반응기를 및 케이크를 0℃ 메틸 에틸 케톤(2.5 mL/g, 25 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 건조시켜 목적 생성물(8.15 g(81.5%))을 수득하였다. 목적 생성물의 PXRD 패턴은 형태 1과 일치하였다.
분말 X-선 회절
분말 X-선 회절 분석을 브루커 AXS D8 어드밴스(Bruker AXS D8 Advance) 회절계(Cu 복사 공급원(1.54056 Å의 Kα-평균 파장) 및 괴벨 거울(Gobel mirror)을 이용하는 한쌍의 제1체(primary)가 장착됨)을 이용하여 수행하였다. 회절 복사를 PDD-링스 육안 검출기(PSD-Lynx Eye detector)에 의해 검출하였다. 제1체 및 제2체 둘 다에는 2.5 솔러 슬릿(soller slit)이 장착되었다. X-선 관의 전압 및 전류를 40 kV 및 40 mA로 각각 설정하였다. 데이터를 θ-θ 고니오미터(goniometer)로 스텝(step)당 6초의 스캔 속도를 사용하여 1000 스텝으로 3.0 내지 40.0의 2θ 도(°)에서 고정식 커플 스캔(locked couple scan)으로 측정하였다. 샘플을 규소 저 외래변인(low background) 샘플 홀더(holder)(C79298A3244B261)에 설치함으로써 제조하였다. 데이터를 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 수집하였다. 분석을 EVA 디프랙트 플러스(EVA diffract plus) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
PXRD 데이터 파일은 피크 탐색 전에 처리하지 않았다. EVA 소프트웨어의 피크 탐색 알고리즘을 사용하여, 5의 문턱값 및 0.2의 너비로 피크를 선택하였다. 자동 정렬 출력으로 유효성 및 필요에 따라 수동적으로 이뤄진 조정을 확보하기 위해 육안으로 확인하였다. 일반적으로, 3% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 선택하였다. 또한, 분리되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 무효처리하였다. USP로 언급되는 PXRD로부터의 피크 위치와 관련된 전형적인 오차는 +/- 0.2°(USP-941)이다.

실시예 1의 결정질 물질을 특징짓는 주요 PXRD 피크

실시예 1의 형태 1

실시예 1의 형태 2

각: 2θ(°)
각: 2θ(°)

5.3, 7.7, 15.4
6.5, 9.3, 13.6
도 1은 실시예 1의 결정질 형태 1을 나타내는 특징적 X-선 분말 회절 분산을 도시한 것이다(수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).
도 2는 실시예 1의 결정질 형태 2를 나타내는 특징적 X-선 분말 회절 분산을 도시한 것이다(수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).
실시예 2: ( R )-2-(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)- N -( 테트라하이드로퓨란 -3-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00017
표제 화합물을 방법 A를 사용하여 중간체 1(0.31 mmol, 1.0 당량) 및 (R)-(+)-테트라하이드로-3-퓨릴아민 톨루엔설포네이트 염(124 mg, 1.5 당량)에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 (R)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드(91 mg, 70%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 3.5 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H). MS (ES+) 408.3 (M+H).
실시예 3.1 내지 3.7: 표 2의 실시예를 절차 A에 의해 적절한 출발 물질에 의해 제조하고 후술된 방법에 의해 분석하였다. R3 변수, 중간체(R1, D1 및/또는 D2가 변함)를 사용하고, 분석 방법을 하기 표 2에 나타냈다.
Figure pct00018
분석 방법
방법 A: 엑스브릿지 C18, 2.1Х50mm, 5 ㎛, 40℃, 이동상 A: 물 중 0.0375% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA, 구배: 0.00분: 1% B, 0.60분: 5% B, 4.00분: 100% B, 0.8 mL/분, API-ES+.
방법 B: 엑스브릿지 C18, 2.1Х50mm, 5 ㎛, 40℃, 이동상 A: 물 중 0.05% NH4OH, 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 구배: 0.00분: 5% B, 3.40분: 100% B, 0.8 mL/분, API-ES+.
방법 C: 워터스　아틀란티스 dC18 4.6 x 50, 5 ㎛, 이동상 A:　물 중 0.05%　TFA(부피/부피); 이동상 B:　 아세토니트릴 중 0.05%　TFA(부피/부피), 구배: 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴으로부터 선형으로 4.0분에 5% H2O/95% 아세토니트릴, 5.0분까지 5% H2O/95% 아세토니트릴로 유지.　 유동 속도:　 2 mL/분.
방법 D: 워터스　엑스브릿지 C18 4.6 x 50, 5um, 이동상 A:　 물 중 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B:　 아세토니트릴 중 0.03%　NH4OH(부피/부피), 구배: 95.0% H2O/5.0% 아세토니트릴로부터 선형으로 4.0분에 5% H2O/95% 아세토니트릴, 5분까지 5% H2O/95% 아세토니트릴로 유지.　 유동 속도:　 2 mL/분.
방법 E: 엑스터메이트(Xtimate) C18 5 x 30 mm, 3 ㎛, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 0.00분: 1% B, 1분 5% B, 5분: 100% B, 8분: 1% B. 유동 속도: 1.2 mL/분.
방법 F: LCMS E(4-302) 엑스브릿지 C18 2.1 x 50 mm, 5 ㎛, 이동상: 물(0.1% 포름산) 중 1.0% 아세토니트릴로부터 0.6분에 물(0.1% 포름산) 5% 아세토니트릴; 이어서 물(0.1% 포름산) 중 5.0% 아세토니트릴로부터 3.4분까지 100% 아세토니트릴(0.1% 포름산), 7분 동안 유지. 유동 속도: 0.8 mL/분.
방법 G: 엑스브릿지 C18, 2.0 x 50 mm, 5 ㎛, 40℃, 이동상 A: 물 중 10 mM NH4HCO3, 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 구배: 1.0% B로부터 0.6분에 5% B, 3.4분에 100% B, 이어서 0.3분 이내에 다시 1.0% B. 유동 속도: 0.8 mL/분.
[표 2]
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 4: N -(2- 시아노프로판 -2-일)-2-(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00022
표제 화합물을 절차 B에 따라 중간체 1(1.0 g, 1.0 당량) 및 2-아미노-2-메틸프로피오니트릴(436 mg, 1.1 당량)에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트 50 내지 100%)로 정제하고 챠콜로 처리하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(8 mL)로부터 재결정화시켜 N-(2-시아노프로판-2-일)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드(1.1 g, 92%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.74 (s, 6H), 4.18 (q, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.18 (br. s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.40 (d, 1H). MS (ES+) 405.3 (M+H).
실시예 5: 2 -(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)- N -(1- 하이드록시 -2-메틸프로판-2-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00023
표제 화합물을 절차 A에 따라 중간체 1(260 mg, 1.0 당량) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(103 mg, 1.5 당량)에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트 50 내지 100%)로 정재하고 에틸 아세테이트:메탄올로부터 재결정화시켜 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리미딘-5-카복스아미드(236 mg, 75%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.55 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.18 (dd, Hz, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.39 (d, 1H). MS (ES+) 410.3 (M+H).
표 3은 실시예 5의 간 청소율 프로필(hepatic clearance profile)(HLM(인간 간 마이크로솜) 중 Clint,app)이고, 이는 WO 2015140658의 실시예 19.21과 비교할 때 상당한 향상을 보였다. 이러한 상당히 감소된 청소율은 실시예 5와 WO 2015140658의 실시예 19.21의 구조 및 DGAT2 IC50 값의 차이에 의해 예측되었던 것보다 훨씬 크다.
[표 3]
Figure pct00024
실시예 6a 및 6b: ( R )-2-(5-((3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)- N -(3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드 및 ( S )-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)- N -(3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00025
표제 화합물을 절차 A에 따라 중간체 1(840 mg, 1 당량) 및(3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일)메탄올(320 mg, 1.1 당량)에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 마개(plug)를 통해 통과시켜 라세미체를 황색 고체로서 수득하고, 이를 키랄 SFC 정제(키랄 테크(Chiral Tech) AD-H 250 mm x 4.6 mm 5u; 이소크라틱(Isocratic) 70% A:　 카본 다이옥사이드; 30% B의 이동상:　이소프로판올 중 0.2%　이소프로필아민(부피/부피).　 유동 속도:　 60 mL/분; 배압 = 120 bar. 산출된 제1 피크는 실시예 6a이고, 제2 피크는 실시예 6b이다.
거울상 이성질체 1: SFC 체류 시간 = 9.31분. 상기 화합물(330 mg)을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 메탄올)로 추가로 정제한 후, 에틸 아세테이트 중 메탄올로부터 재결정화시켜 거울상 이성질체 6a(218 mg, 20%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 2.23 (dt, 1H), 2.29 - 2.37 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 2H), 3.92 - 3.95 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.41 (d, 1H). MS (ES+) 438.3 (M+H).
거울상 이성질체 2: SFC 체류 시간 = 9.59 분. 상기 화합물(300 mg)을 컬럼 크로마토그래피다이클로로메탄 중 메탄올)로 추가로 정제한 후, 에틸 아세테이트 중 메탄올로부터 재결정화시켜 거울상 이성질체 6b(205 mg, 19%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 2.23 (dt, 1H), 2.29 - 2.37 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 2H), 3.92 - 3.95 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.41 (d, 1H).MS (ES+) 438.3 (M+H).
실시예 7: 3 -{5-[(3- 에톡시피리딘 -2-일) 옥시 ]피리딘-3-일}- N -(1- 하이드록시 -2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-트라이아진-6-카복스아미드
Figure pct00026
표제 화합물을 절차 A에 따라 중간체 2(15 mg, 0.04 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(4.73 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 정제 HPCL로 정제하여 표제 화합물(2.8 mg, 16%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 1.47 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.48 (d, 1H). MS (ES+) 411.0 (M+H).
실시예 8: ( S )-2-(5-((3- 에톡시 -5- 플루오로피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)- N -(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00027
단계 1: 3-에톡시-5-플루오로피리딘-1-옥사이드
세슘 카보네이트(21.6 g, 3.0 당량)를 5-플루오로-3-피리딘올(25 g, 1.0 당량) 및 에틸 요오다이드(3.8 g, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 3-에톡시-5-플루오로피리딘(3.1 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. m-클로로퍼옥시벤조산(5.7g, 1.5 당량)을 다이클로로메탄(50 mL) 중 3-에톡시-5-플루오로피리딘(3.1g, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 곧바로 플래시 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 3-에톡시-5-플루오로피리딘-1-옥사이드(3.30 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 7.20 (dt, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H).
단계 2: 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시-5-플루오로피리딘
다이이소프로필에틸아민(3.08 g, 3.8 당량)을 테트라하이드로퓨란(60 mL) 중 3-에톡시-5-플루오로피리딘-1-옥사이드(1.0 g, 1.0 당량) 및 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(3.86 g, 1.3 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(150 mL)로 급냉각하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 4 내지 24% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시-5-플루오로피리딘(200 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.48-8.50 (m, 1H).
단계 3: 에틸 2-(5-((3- 에톡시 -5- 플루오로피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
비스(피나콜라토)다이보론(243 mg, 1.2 당량), 칼륨 아세테이트(235 mg, 3.0 당량) 및 　[1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센] 다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄(29 mg, 0.05 당량)의 착물을 다이옥산(5 mL) 중 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시-5-플루오로피리딘(250 mg, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축한 후, 잔류물을 다이옥산(5 mL) 및 물(1 mL)로 희석하였다. 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(164 mg, 1.1 당량), [1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센] 다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄(18 mg, 0.03 당량) 및 칼륨 카보네이트(166 mg, 1.5 당량)의 착물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 4일 동안 방치하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(50 mL)사이에 구획화하고에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 염수(50 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 정제 TLC(5:1 석유 에터: 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 16%)를 수득하였다.
MS (ES+) 385.0 (M+H). 　
단계 4: 2 -(5-((3- 에톡시 -5- 플루오로피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-5- 카복시산
나트륨 하이드록사이드(0.20 mL, 3.0 당량, 2M)를 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 염소산(2N)으로 pH 3까지 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복시산(25 mg, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) 357.0 (M+H).
단계 5: ( S )-2-(5-((3- 에톡시 -5- 플루오로피리딘 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일)- N -(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드
표제 화합물을 절차 A에 따라 2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복시산(25 mg, 1.0 당량) 및 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민(18.3 mg, 3.0 당량)을 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 정제 HPLC로 정제하여 (S)-2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드(20 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.87 - 2.00 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.94 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.46 - 4.56 (m, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 8.37 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.40 (d, 1H). MS (ES+) 425.9 (M+H).
약리 데이터
하기 프로토콜은 당업자에 당연히 달라질 수 있다.
인간 DGAT ( hDGAT2 ) 구조물의 생성
hDAT2에 대한 구조물을 N-말단이 FLAG 태그(AspTyrLysAspAspAspAspLys의 아미노산 서열을 갖는 옥타펩티드)에 의해 생성하였다. FLAG-태그된 hDGAT2 구조물을 위해, hDGAT2에 대한 cDNA를 젠스크립트(Genscript)에서 맞춤-합성하고 BamHI/XhoI 제한효소를 사용하여 pFastBac1 벡터(인비트로젠(Invitrogen))에 클로닝하여 N-말단이 FLAG-태그된 pFastBac1-FLAG-hDGAT2 구조물(아미노산 1-388)을 생성하였다. 구조물을 양 방향 둘 다로의 시퀀싱에 의해 확인하였다.
DGAT2 발현 및 DGAT2 막 분획의 제조
FLAG-태그된 hDGAT2를 위한 재조합 바큐로바이러스를 SF9 곤충 세포에서 Bac-to-Bac 바큐로바이러스 발현 시스템(인비트로젠)을 제조자의 프로토콜에 따라 사용하여 생성하였다. hDGAT2의 발형을 위해, Sf900II 배지에서 키운 SF9 세포(20 L)를 웨이브 바이오리엑터 시스템 20/50P 웨이브 백(Wave Bioreactor System 20/50P wave bag(지이 헬스케어(GE Healthcare))에서 1의 감염 다중도로 hDGAT2 바큐로바이러스로 감염시켰다. 감염 40시간 후, 세포를 5,000 x g의 원심분리에 의해 수확하였다. 세포 펠릿을 포스페이트로 완충된 염류액(PBS) 중에 재현탁시키고 5,000 x g 원심분리에 의해 수집하였다. 세포 페이스트를 액체 N2에서 급속 냉동하고 필요할 때까지 80℃로 보관하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 과정을 4℃에서 수행하였다. 세포를 1 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 완전 단백질 분해효소 억제제 칵테일(cocktail)(로슈 다이그노스틱스(Roche Diagnostics))을 포함하는 용해 완충액(50 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 8.0, 250 mM 수크로스) 중에 세포 페이스트 1 g당 3 mL의 완충액 비로 재현탁시켰다. 세포를 다운스 균질기(dounce homogenizer)에 의해 용해시켰다. 세포의 잔해를 1,000 x g로 20분 동안 원심분리하여 제거하고, 상청액을 100,000 x g로 1시간 동안 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 초원심분리기 관을 빙냉 PBS로 최상부까지 채운 후, 따라냄으로써 3회 헹구었다. 세척된 펠릿을 1시간 동안 원래의 세포 페이스트 1 g당 1 mL의 비로 8 mM 3-[(3-콜아미도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS)를 함유하는 용해 완충액 중에 온화한 교반에 의해 재현탁시키고 100,000 x g로 1시간 동안 재차 원심분리하였다. 생성된 상청액을 분취화하고 액체 N2에서 급속 냉동하고 사용시까지 -80℃에서 저장하였다.
DGAT2 억제제에 대한 DGAT2 생체외 분석 및 IC 50 값의 측정
IC50 값의 측정을 위해, 반응을 20 ㎕의 총 부피의 384-웰 백색 폴리플레이트(Polyplates(퍼킨 엘머))에서 수행하였다. 100% DMSO에 용해되고 각각의 웰의 하부에서 얼룩이 생긴 화합물(1 ㎕)에 0.04% 소 혈청 알부민(BSA)(지방산 미함유, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich))을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 항온처리하여다. hDGAT2 막 분획을 200 nM 메틸 아라키돈일 플루오로포스페이트(케이만 케미칼(Cayman Chemical); 아르곤 기체 하에 에틸 아세테이트 저장 용액으로부터 건조되고 DMSO 중에 5 mM 저장 용액으로서 용해됨)를 함유하는 100 mm 헤페스(Hepes)-NaOH, pH 7.4, 20 mm MgCl2 중에 희석하였다. 효소가 작용하는 상기 용액(10 ㎕)을 플레이트에 가하고 2시간 동안 실온에서 항온처리하였다. DGAT2 반응을 12.5% 아세톤 중에 용해된 30 μM [1-14C]데카노일-CoA(퍼킨 엘머에 의해 합성된 맞춤-합성됨, 50 mCi/mmol) 및 125 μM 1,2-다이데카노일-sn-글리세롤(아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids))을 함유하는 기질(4 ㎕)을 첨가함으로써 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 항온처리하고, 반응을 1% H3PO4(5 ㎕)를 첨가함으로써 중단시켰다. 마이크로신트-E(MicroScint-E)(45 ㎕, 퍼킨 엘머)를 첨가한 후, 플레이트를 탑 실-에이 커버(Top Seal-A cover)(퍼킨 엘머)로 밀폐하고 HT-91100 마이크로플레이트 궤도 진탕기(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 빅 베어 오토메이션(Bear Automation))을 사용하여 기질 및 생성물의 상 구획화를 성취하였다. 플레이트를 2,000 x g로 1분 동안 알레그라 6R 원심분리기(Allegra 6R Centrifuge)(벡맨 퀄터(Beckman Coulter))에서 원심분리한 후, 새로운 커버로 재차 밀폐한 후, 1450 마이크로베타 월락 트라이럭스 섬광 계수기(1450 Microbeta Wallac Trilux Scintillation Counter)(퍼킨 엘머)에서 판독하였다. DGAT2 활성을 상부 유기 층에서 생성된 생성물 [14C]트라이데카노일글리세롤을 칭량함으로써 측정하였다.
50 μM의 (R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메탄온(WO　2013150416, 실시예 196-A)을 사용하여, 수득된 외래 변인 활성을 모든 반응으로부터 축출하였다. 억제제를 11개의 상이한 농도로 시험하여 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 생성하였다. 사용된 상기 11개의 억제제 농도는 전형적으로 50, 15.8, 5, 1.58, 0.50, 0.16, 0.05, 0.016, 0.005, 0.0016 및 0.0005 μM을 포함한다. 데이터를 억제 대 억제 농도의 백분율로서 도표화하고, 등식 y = 100/[1 + (x/IC50)z]에 대입하였고, 여기서 IC50은 50% 억제에서의 억제 농도이고 z는 힐 기울기(Hill slope)(변곡점에서 곡선의 기울기)이다. 하기 표 4는 전술된 분석에 따른 DGAT2 억제에 대한 실시예의 IC50 값을 제공한다. 결과는 기하 평균 IC50 값으로 보고된다.
[표 4]
DGAT2 억제에 대한 실시예의 IC50 값
Figure pct00028
인간 간세포에서 DGAT2 억제제에 대한 IC 50 값의 측정
세포-기반 설정에서 DGAT2 억제제의 효과를 평가하기 위해, 냉동보존된 인간 간세포(미국 일리노이주 시카고 소재의 셀시스(Celsis)의 랏 논(Lot NON) 및 EBS)를 제조자의 지침에 따라 해동시키고 I형 콜라겐으로 코팅된 플레이트 상에 플레이팅(plating)하였다. 24시간의 밤새 동안의 회복 후, 세포를 250 ㎍/mL 마트리겔(Martrigel)(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 미국 캘리포니아주 산 조세 소재)을 함유하는 배지로 중첩시켰다. 다음 날, 배지를 흡인하고 400 μM 나트륨 도데카노에이트(시그마 알드리치, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 함유하는 혈청-미함유 윌리엄 배지 E(serum-free Williams Media E)(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))로 대체하였다. 45분 후, 선택성 DGAT1 억제제(WO 2009016462의 실시예 3, 25% DMSO 및 75% 윌리엄 배지 중 100배 저장 용액)를 내생성 DGAT1의 활성이 완전히 억제되는 농도(3 μM)로 첨가하였다. 이어서, DGAT2 억제제를 목적하는 최종 농도로 첨가하였다. 예비-항온처리 15분 후, 0.2 μCi[1,3-14C]-글리세롤(아메리칸 라디오 케미칼스(American Radio Chemicals), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)을 각각의 웰에 첨가한 후, 3시간 동안 항온처리하였다. 이 시점에서, 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 세척한 후, 이소프로필 알콜:테트라하이드로퓨란(9:1)에서 용해시킨 후, 3000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 방사능 표지된 지질을 2-용매 시스템(용매 1은 에틸 아세테이트:이소프로필 알콜:클로로포름:메탄올:물 중 0.25% 칼륨 클로이드(100:100:100:40.2:36.1, 부피/부피/부피/부피)로 이루어지고, 용매 2는 헥산:다이에틸 에터:아세트산(70:27:3, 부피/부피/부피)으로 이루어짐)을 사용하여 박층 크로마토그래피로 분리하였다. TLC 플레이트를 플레이트 높이의 1/3은 용매 1로 하여 제조하고, 상기 플레이트를 질소 하에 건조시킨 후, 플레이트 상부를 제조하였다. 분리 후, 방사능 표지된 지질을 분자 역학 인광체 영상기 시스템(Molecular Dynamics' Phosphor Imager system)을 사용하여 시각화하였다. 최대치 절반의 억제 농도(IC50 값)를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.), 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)을 사용하고 기준치가 0(비히클 대조군)이고 힐 기울기가 1로 고정된 힐 함수(Hill function)를 사용하여 측정하였다.
상기 설정에서, 실시예 1은 2.8 nM(N = 10)의 IC50의 기하평균 값을 보였다.
혈장 및 간 트라이글리세리드 수준에 대한 DGAT2 억제제의 생체내 효과
랫 서구 식이 모델(rat western diet model)을 사용하여 혈장 트라이글리세리드 생성 및 간 트라이글리세리드 함량에 대한 DGAT2 억제제에 의한 치료의 장기적 효과를 평가하였다. 수컷 스프라그-다울리 랫(Sprague-Dawley rat)을 표준 실험실 조건에서 12시간의 광 및 12시간의 암 주기(06:00에 광)로 사육하였다. 실험 시작 2주 전에, 동물에게 고 지방, 고 콜레스테롤 식이(D12079b, 리서치 다이어츠(Research Diets), 미국 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재)를 주었다. 상기 식이는 약 43%의 탄수화물 유래 킬로칼로리 및 약 41%의 지방 유래 킬로칼로리를 제공한다. DGAT2 억제제를 탈이온수 중 0.5% HPMCAS-HF 및 0.015% SLS pH 8.5의 용액(10 mL/kg 투약 부피)으로서 경구 투여하였다(메틸셀룰로스 및 부틸화 하이드록시톨루엔은 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리치로부터 입수함). 비히클로 치료된 동물에게 pH 8.5 단독의 탈이온 수 중 0.5% HPMCAS-HF 및 0.015% SLS를 투여하였다. DGAT2 억제제를 하루 2회 7일 동안 08:00 및 16:00에 1, 3, 10, 30 및 90 mg/kg으로 경구 투여하였다. 8일차에, 모든 동물을 06:00에 금식시키고 10:00에 비히클 또는 DGAT2 억제제로 투약하고 투약 후 2시간 후에 희생시켰다. 랫을 이산화탄소 질식으로 희생시키고, 혈액을 측면 꼬리 정맥을 통해 채집하였다. 혈장 트라이글리세리드 수준을 로슈 히타치 화학 분석기(Roche Hitachi Chemistry analyzer)(미국 인디애나폴리스 소재의 로슈 다이그노스틱스 코포레이션(Roche Diagnostics Corporation))를 제조자의 지침에 따라 사용하여 측정하고, 데이터를 그래프패드 프리즘(미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드)을 사용하여 분석하였다. 간 트라이글리세리드 함량의 측정을 위한 간 샘플 채집을 희생 시간에 실시하여 바로 액체 질소에 냉동시키고 분석 전까지 -80℃로 보관하였다. 조직 트라이글리세리드 수분의 평가를 위해, 액체 질소 중 알루미늄 열 블럭(heat block)에서 알루미늄 호일에 싸인 간의 절단물을 망치로 분쇄하였다. 간 조직을 분쇄하여 균질한 분말을 생성하였다. 균질화 완충액, 트리스 pH 7.4, 98.9 mL의 0.9% NaCl 및 100 mL의 트리톤 엑스(Triton X) 100을 사용전에 교반 플레이트에서 10분 동안 혼합하였다. 약 100 mg 샘플 무게의 균질한 간 조직을 칭량하고 균질화 완충액(1 mL)을 갖는 용해 매트릭스 D 관(Lysing Matrix D tube)(앰피 바이오메이칼스(MP Biomedicals), Cat #6913-100)에 두었다. 이어서, 모든 샘플을 패스트프렙 FP120(FastPrep FP120)(앰피 바이오메디칼스, Cat #6001-120)에 2분 또는 모든 조직이 적절히 균질화될 때까지 두었다. 이어서, 모든 샘플을 30초 동안 10,000 g로 회전시켜 균질화에서의 포말을 제거하였다. 샘플(50 ㎕)을 450 ㎕의 둘베코(Dulbecco)의 포스페이트-완충된 염류액을 갖는 멸균 혼합용 플레이트로 옮겨 1:10 희석물을 생성하였다. 신규 샘플의 재현탁시, 모든 샘플을 시멘스 어드비아 엑스피티 임상 분석기(Siemens Advia XPT Clinical Analyzer)를 위한 샘플링 관으로 옮겼다. 트라이글리세리드 분석을 흡수를 통해 수행하고 dL당 mg으로서 기록하였다. 이어서, 트라이글리세리드를 마이크로소프트의 엑셀에서 조직의 g당에 대한 것으로 정규화시켰다.
도 3 및 4는 전술된 방법에 따라 서구 식이로 급식한 스프라그-다울리 랫의 혈장 및 간 트라이글리세리드 수준에 대한 실시예 1의 경구 투여 효과를 요약한 것이다. 데이터는 8 마리의 동물로부터의 ±표준 편차이다. 비히클 군에 대한 군의 평균 차이 분석은 1-원 아노바(1-way ANOVA)에 이어 던네트(Dunnett)의 다중 비교 검정에 의해 수행하였다(**p < 0.01, ****p < 0.0001).
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 문헌들이 참조된다. 이러한 문헌들의 그 전체적인 개시는 어떠한 목적에 있어서든 본 출원에 참조로 혼입된다.
다양한 변형 및 변이가 본 발명의 범주 또는 사상을 벗어남 없이 성취될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 다른 양태들은 본원에 개시된 본 발명의 설명과 실시에 착안함으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 설명 및 실시예는 단지 예시적일 뿐이고, 본 발명의 진정한 범주 및 사상은 하기 청구범위에 의해 제시되도록 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00029

    상기 식에서,
    D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    R1은 H이거나, 각각 독립적으로 플루오로 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C1-C2)알킬이고;
    R2는 H 또는 플루오로이고;
    R3은
    Figure pct00030

    이고;
    R4는 H 또는 시아노이거나, 각각 독립적으로 -OH 및 -S(O)2R6으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
    R5는 H 또는 -OH이고;
    R6은 (C1-C4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00031
    .
  3. 제1항에 있어서,
    R3이
    Figure pct00032

    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3이
    Figure pct00033

    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서,
    R1이 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서,
    R1이 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R4가 H, -CH2OH 또는 시아노인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (S)-2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    N-(2-시아노프로판-2-일)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    (R)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(2-메틸-1-(메틸설포닐)프로판-2-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    (S)-2-(5-((3-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    3-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-트라이아진-6-카복스아미드;
    N-(1,3-다이하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    (S)-3-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1,2,4-트라이아진-6-카복스아미드;
    N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;
    (R)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드; 또는
    2-(5-((3-에톡시피라진-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리미딘-5-카복스아미드.
  9. 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (R)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드;(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드; 또는
    (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아미드.
  10. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00034
    .
  11. 약학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제와의 혼합물로 치료 효과량으로 존재하는 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    소염제, 항당뇨제 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 약학 제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    추가적인 약학 제제가 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, 다이아실글리세롤 O-아세틸전이효소 1(DGAT-1) 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실전이효소 억제제, 포스포다이에스터라제(PDE) 10 억제제, AMPK 활성화제, 설포닐우레아, 메글리티니드(meglitinide), α-아밀라제 억제제, α-글루코시드 가수분해효소 억제제, α-글루코시다제 억제제, PPARγ 작용제, PPAR α/γ 작용제, 바이구아니드, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 조절제, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 알비글루티드, 릭시제나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제, SIRT-1 활성화제, 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제, 인슐린 분비 촉진제(secretagogue), 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제(JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제(GKa), 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 가인산분해효소 억제제, VPAC2 수용체 작용제, SGLT2 억제제, 글루카곤 수용체 조절제, GPR119 조절제, FGF21 유도체 또는 유사체, TGR5 수용체 조절제, GPBAR1 수용체 조절제, GPR40 작용제, GPR120 조절제, 고 친화도 니코틴산 수용체(HM74A) 활성화제, SGLT1 억제제, 카르니틴 팔미토일 전이효소 억제제 또는 조절제, 프럭토스 1,6-다이포스파타제 억제제, 알도스 환원효소 억제제, 무기질 코르티코이드 수용체 억제제, TORC2 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 동형 단백질(isoform)(예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ) 억제제, 지방산 합성효소 억제제, 세린 팔미토일 전이효소 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 당질 코르티코이드 수용체 또는 소마토스타틴 수용체의 조절제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4 억제제, IL1β를 비롯한 IL1 과의 조절제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브레이트(fibrate), 담즙산 격리제, ACAT 억제제, MTP 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PCSK9 조절제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 RXRα 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 시스트아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 항산화 화합물, 레시틴, 비타민 B 복합체, 담즙염 제제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 역작용제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체의 활성 조절제, 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 억제하기 위한 RNA 안티센스 구조물, 헤테로원자-연결된 치환된 피페리딘 및 이의 유도체, 스테아로일-조효소 αδ-9 불포화효소를 억제할 수 있는 아자사이클로펜탄 유도체, 아디포넥틴의 분비 촉진제 또는 유도제 활성을 갖는 아실아미드 화합물, 4차 암모늄 화합물, 글라티라머(Glatiramer) 아세테이트, 펜트락신 단백질, HMG-CoA 환원효소 억제제, n-아세틸 시스테인, 이소플라본 화합물, 매크롤리드 항생제, 갈렉틴 억제제, 항체 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 약학 제제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 인체의 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 등급 산정 체계의 중증도의 1점 이상의 감소, 비알콜성 지방간염 활성의 혈청 마커의 수준 감소, 비알콜성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알콜성 지방간염의 의학적 예후의 감소 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 상기 감소를 필요로 하는 인체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 인체의 지방간, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 간 섬유종에 의한 비알콜성 지방간염, 간경변에 의한 비알콜성 지방간염, 또는 간경변 및 간세포 암종에 의한 비알콜성 지방간염의 치료 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 상기 감소를 필요로 하는 인체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 인체의 고지질혈증, I형 당뇨, II형 당뇨, 특발성 I형(Ib형) 당뇨, 잠재성 자가면역 성인 당뇨(LADA), 초기 발병성 II형 당뇨(EOD), 청년 발병 비정형 당뇨(YOAD), 청년의 성인 발병 당뇨(MODY), 영양실조-관련 당뇨, 임신 당뇨, 관상 심장 질환, 허혈성 발작, 혈관성형 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐적 파행(intermittent claudication), 심근 경색증, 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 글루코스 부하 부전의 병태(IGT), 공복 혈장 글루코스 부전의 병태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 죄심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상경화증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고트라이글리세리드혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 부전, 발기 부전, 피부와 연결조직의 장애, 족 궤양, 내피 기능장애 및 혈관 탄성 부전, 고 아포 B 지질단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 부전, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)의 치료 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 상기 치료를 필요로 하는 인체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 인체의 지방간, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 간 섬유종에 의한 비알콜성 지방간염, 간경변에 의한 비알콜성 지방간염, 또는 간경변 및 간세포 암종에 의한 비알콜성 지방간염의 치료 방법으로서,
    (i) 제12항에 따른 제1 조성물; 및
    (ii) 소염제, 항당뇨제 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 약학 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제2 조성물
    을 포함하는 2개의 개별적인 약학 조성물의 치료 효과량을 상기 치료를 필요로 하는 인체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    제1 조성물 및 제2 조성물이 동시 투여되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    제1 조성물 및 제2 조성물이 임의의 순서로 순차 투여되는, 방법.
  21. 제15항에 있어서,
    문맥 고혈압, 간 단백질 합성 능력, 고빌리루빈혈증 또는 뇌 병증을 감소시키는 방법.
  22. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 결정:
    .
  23. 제22항에 있어서,
    5.3 ± 0.2, 7.7 ± 0.2 및 15.4 ± 0.2의 2θ값(CuKα 복사, 1.54056 Å의 파장)을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정.
  24. 제22항에 있어서,
    6.5 ± 0.2, 9.3 ± 0.2 및 13.6 ± 0.2의 2θ값(CuKα 복사, 1.54056 Å의 파장)을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정.
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