MC1920A1

MC1920A1 - Derives acyles

Info

Publication number: MC1920A1
Application number: MC881967A
Authority: MC
Inventors: Furlenmeier Andre; Goetschi Erwin; Hebeisen Paul; Hofheinz Werner; Link Helmut
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-04-10
Filing date: 1988-04-07
Publication date: 1989-04-06
Also published as: US5055572A; PH24960A; KR880012611A; PT87202A; NO881530L; FI881641A0; PT87202B; AU611428B2; HU201948B; EP0286144A3; HUT46920A; NZ224130A; NO881530D0; DK170088A; EP0286144A2; FI881641A7; YU70888A; DK170088D0; IL85970A0; AU1431088A

Description

Dérivés acylés

La présente invention concerne de nouveaux dérivés acylés et, notamment, des dérivés de céphalosporine de formule générale

10 dans laquelle R représente un résidu acyle,

exception faite du résidu acyle de formule générale

2

dans laquelle A est un groupe de formule générale -NHCO-. -NHCONHCO-, -NHCOCH=CH-> -N=C-

i6

5 où R représente un hydrogène ou un alkyle infé-

1 2

rieur; R et R représentent suivant le cas un hydrogène ou un groupe protecteur, X représente un hydrogène, un halogène, un alcoxy inférieur,

2

un nitro ou un groupe supplémentaire -OR , n

4 5

10 représente le nombre 1 ou 2, R et R représen tent tous les deux un hydrogène ou ensemble une liaison supplémentaire et Z représente une liaison directe ou un carbony le (si R ^ et R représentent tous les deux un hydrogène) ou un groupe de for-15 mule -0-B- (si R^ et R^ représentent ensemble une liaison supplémentaire), où B est un alkylène inférieur à chaîne droite, ramifiée ou cyclique; et où R^ est en outre un groupe bicyclique substitué de formules générales

COHR'R"

,CONR 1 R"

(a)

(b)

(c)

(d)

COOR'"

COOR

COOU"1

(e)

(f)

7 8

où R et R représentent chacun séparément un hydrogène, un alkyle inférieur ou un trifluoro-méthyle ou [dans le cas des formules (a), (b), 15 (e) et (f)] ensemble u.n alkylène avec 3 ou 4

atomes de carbone, et R1, R" et R"1 représentent chacun séparément un hydrogène, un alkyle inférieur ou un cycloalkyle inférieur,

ainsi que des esters facilement hydrolysables et des 20 sels de ces composés et des hydrates des composés de formule I et resp. de leurs esters et sels.

(g)

(h)

25

30

Sont exclus de la présente invention les composés de formule générale •

,4

R H

CH2S-R"

II

C-

4

1 5

où R -R , A, Z et n sont tels qu'ils sont définis ci-dessus,

ainsi que les esters facilement hydrolysables et les sels de ces composés et les hydrates des composés de 5 formule II et resp. de leurs esters et sels.

L'objet de la présente invention est constitué par conséquent par les dérivés acylés de formule I, où R représente un résidu acyle autre que celui de 10 formule II, ainsi que des esters facilement hydroly sables et des sels de ces composés et des hydrates de tels composés de formule I et resp. de leurs esters et sels.

15 Un sous-groupe de ces composés conformes a l'invention est constitué de composés de formule générale

20

R —C—CONH

cii2s-r*

la

COOH

25

30

dans laquelle R est tel qu'il est défini ci-

9

dessus, R représente un hétérocycle à 5 ou 6

membres, éventuellement substitué, avec 1-4, de préférence 1 ou 2 hétéro-atomes, tels que N, 0 1 0

et/ou 5 et R représente un hydrogène, un alcanoyle inférieur, un alkyle inférieur, un

5

10

un alkényle inférieur, un cycloalkyle inférieur,

un cycloalkényle inférieur ou un alkyle inférieur substitué par un carboxy, un carbamoyle, un alcoxycarbonyle ou un alcanoyle inférieur, ou 1 0

R est un résidu de formules générales

-P-Q -P-CO-Q

-P-CO-NH-NH-CO-Q1

où P est un alkylène inférieur ou un cycloalkylène inférieur, Q représente un des groupes

11

(i) (k) (1)

20

11

où R représente un hydrogène, un alcanoyle in-

1 2

férieur ou un tri(alkyle inférieur )-si'ly le , R

11

représente un hydrogène, -OR , un alcoxy infé-

14 1 h 14

25 rieur, un halogène, -OCOR , -OCOOR , — N(R )„,

14 14 14 14 14

-NH-COR , -NHCOOR , -COR , -SR , -SOR ,

-50 R14, -SO,H, -COOR14, -C0N(R14) ou nitro,

13

R représente un hydrogène ou un halogène et 1 4

R représente un hydrogène ou un alkyle infé-

1 1

30 rieur, les deux résidus -OR se trouvant dans le groupe (i) en position 2,3 ou 3,4;

1

et Q represente un dernier (k) ou (1),

i et Q représente un des groupes mentionnes en

6

ainsi que des esters facilement hydrolysable et des sels de ces composés et des hydrates des composés de formule la et resp. de leurs esters et sels.

5 Les composés de formule la se présentent sous forme syn-isomère ou en tant que mélange avec la forme anti-isomère, dans laquelle la forme syn-isomère prédomine.

Q

10 Des exemples pour les hétérocycles R à 5 ou 6

membres sont: thiényle, furyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle. Des exemples pour les substituants sur ces hétérocycles sont: halogène, hydroxy, nitro, amino, cyano, 15 trif1uorométhy1e, alkyle inférieur et alcoxy inférieur.

9

Les hétérocycles R préférés sont: 2-amino-4-thiazolyle et 5-amino-3-thiadiasolyle.

2o "Alkyle inférieur" et "alkényle inférieur" repré

sentent des chaînes carbonées droites et ramifiées avec 1-7, spécialement 1-4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, t-bu-tyle, vinyle, allyle, 2-butényle, etc. Les groupes 25 transformés, tels que alcoxy inférieur (alkyle infé-rieur-O), alcanoyle inférieur (alkyle inférieur-CO-) alcoxycarbonyle inférieur (alkyle inférieur-OCO-) et aleanoyloxy inférieur (alkyle inférieur-COO-) ont la même définition, également dans des compositions 2q comme aleanoyloxyalkyle. Le cycloalkyle inférieur et le cycloalkényle inférieur ont 3-7 atomes de carbone comme, par exemple, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclohexyle, le méthyl-cyclopropyle, le cyclohexényle.

7

L'"alkylène inférieur" est

à l'"alkyle inférieur" 1-4 atomes de carbone, par

à considérer comme analogue et il a 1-7, spécialement exemple,

-CH -, -CH -CH -, 2 2 2

-CH-,

-CH-

CH

C H , 2 5

10

—CH—

I

C3H7

cu3 .cii3

—CH.—C—

V \

CH_

CH-

15

Le "cycloalkylène inférieur" ou ln,alkylène inférieur cyclique" est à considérer comme analogue au ''cycloalkyle inférieur* et il a 3-7 atomes de carbone, par exemple

/C\ cn-''C^cii ci!2 -c«2 ' caf en . 12 I 2 , /C-T

XCH^ cL X CH2—bl_c„3

citf

A

25 "Halogène" représente le chlore, le fluor, le brome et l'iode, en particulier le chlore.

Les groupes R"^ préférés sont:

méthyle, allyle, carboxyméthyle, carbamoylméthyle, 30 1-carboxy-1-méthyléthyle, pivaloyle ainsi que les groupes i

-P -Q -P1-CO-Q

-P1 -CO-NH-NH-CO-Q1

où Q est tel qu'il est défini ci-dessus et P représente le groupe -CH^- ou CH^

I

- C-

i

CH

en particulier les groupes ■ (OH) „

/

3

(OH)2

-OH

co

IJN—

i

/•-(

• —-

ÎJN-

— •

\\.

'V

/

— •

-OH

1

-P—CONHNHCO—/«—OH IJN *N

-P1 CONHNHCO—\\ CH

^ .

\)

où est tel qu'il est défini ci-dessus et les deux groupes hydroxyreprésentés par (OH)2 sr trouvent en position 2,3 ou 3,4.

Les résidus bicycliques (a)-(d) sont liés de préférence par la position 5:

COtJR ' R"

CONR'R"

(a1)

(b1)

CONR'R"

(c1)

CONR'K"

(d1)

1

9

ou, en particulier, par la position 7:

CONR'R"

10

H

)'

(a2)

R

(b2)

CONR'R'

(c2)

M

\J

A)

CONR'R'

(d2)

Le substituant -CONR'R" du groupe (a) et le substituant -COOR"' du groupe (e) se trouvent de' préférence en position 3:

15

20

\ ^ }—CONR'R"

-K

(a3)

COOR"1

(e3)

25

Un sous-groupe préféré de composés conformes à l'invention est celui de composés où R"^ représente un groupe bicyclique substitué de formule générale

CÛOR'"

\N-

CONII.

r

«80

(a4)

CONII.

(b4)

R

7

(e4)

(E4)

1

10

où R ^ ^ et R^ représentent chacun séparément un hydrogène, un méthyle ou un trifluoromméthyle ou ensemble un alkylène avec 3 ou 4 atomes de carbone et R"1 représente un hydrogène ou un méthyle.

10

15

Les groupes R préférés sont

CONII.

(a5)

(a6)

CONH.

(b5)

20

CONII.

25

' M

(b6)

00R

COOR-1

30

71

où R représente un méthyle ou un trifluorométhyle

81 71 81

et R un hydrogène ou R et R ensemble représentent un tétraméthylène et R"" représente un hydrogène ou un méthyle.

11

Les groupes R particulièrement préférés sont

CONH

5

CH

3

CH

3

10

Les sels des composés de formule I sont des sels pharmaceutiquement tolérables et peuvent être des sels 15 avec des bases ou avec des acides. Les sels avec des bases sont, par exemple, des sels de métaux alcalins, comme le sel de sodium et de potassium; le sel d'ammo-n i u m ; d e s sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel de calcium; des sels avec des bases organiques, comme 2o des sels avec des aminés, par exemple, des sels avec la diisopropylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, la triéthanolamine, la triéthy lamine, la N,N-dibenzyl-éthylènediamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, la pipérazine, la N-éthy1-pipéridine, la procaïne. 25 Les composés de la formule I forment également des sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux. Des exemples de tels sels sont les halogénhydrates, par exemple, chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, ainsi que d'autres sels d'acides minéraux, tels que 30 sulfates, nitrates, phosphates, etc., des alkyl- et mono-arylsulfonates, tels que éthanesu1fonates, toiuène-sulfonates, benzènesulfonates, etc. et également

1 2

d'autres sels d'acides organiques, tels que acétates, tartrates, maléates, citrates, benzoatej, salicylates, ascorbates, etc.

Par esters facilement hydrolysables des composés de formule I, il faut entendre des composés de formule I dont le groupe carboxy est présent sous forme d'un groupe ester facilement hydrolysable. Des exemples de tels esters, qui peuvent être de type habituel, sont les alcanoyloxyalkylesters inférieurs, par exemple, acétoxyméthy lester, pivaloyloxyméthylester, 1 -acétoxy.réthylester et 1-pivaloyloxy-éthylester; les a1coxycarbony 1oxy-a1ky 1esters , par exemple, méthoxy-carbonyloxyméthylester, 1-éthoxycarbonyloxy-éthylester et 1-isopropoxycarbonyloxy-éthylester ; les lactonyl-esters, par exemple, phtalidylester et thiophtalidy1-ester; les alcoxyméthylesters inférieurs, par exemple, méthoxyméthylester ; et les alcanoylaminométhylesters inférieurs, par exemple, acétamidométhy lester. D'autres esters, par exemple, les benzyl- et cyanméthylesters, peuvent aussi être utilisables. Des groupes carboxy supplémentaires présents éventuellement dans un composé de formule I peuvent également former les esters facilement hydrolysables ci-dessus.

Les composés de formule I (y compris leurs sels et esters facilement hydrolysables) peuvent être hydratés. L'hydratation peut avoir lieu au cours du procédé de préparation ou apparaître progressivement comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre.

1 3

Les produits préférés sont:

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino]-acétamido]-3-[ [ [2-carbamoyl-5-méthyl-s-thiazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxy1ique.

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(t-butoxy-carbonyl)méthoxy]imino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-3-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl] thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-

2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(pivaloyloxy)-imino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct - 2-ène-2-ca rb ox ylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]ifnino]acétamido]-

3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R) — 7 — [ (Z)-2-(2-arnino-4-thiazolyl)-2-[(carboxy-méthoxy)imino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,

14

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-(carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl] thio]méthyl]-8-oxo-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-5 2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carbamoyl-méthoxy)imino]acétamido]-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthyl] 10 8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxy-lique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)—2 — [[1 — [3 — [(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridyl)carbonyl]-carbazoyl]-l-méthyléthoxylimino]-acétamido] — 3 — C[C2 — 15 carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-aIpyrimidin-7-yl)-thio méthyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,

Acide (6R,7R)-7-[(Z)—2 —(2-amino-4-thiazolyl)—2—[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyrimidinyl)méthoxylimino]-20 acétamido3 — 3 — [[(2-carbamoy1-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0 ]oct-2-ène-2-carboxylique,

ainsi que leurs sels.

La préparation des dérivés acylés ci-dessus con-25 siste en ce que

(a) on fait réagir un composé de formule générale

'i i' ,s h2N —-

Ç1

COOM

III

CI12S — R

- 15 -

dans laquelle R3 est tel qu'il est défini plus haut et M représente un hydrogène ou un groupe protecteur d'ester.

avec un agent d'acylation et le groupe protecteur éven-5 tuel est le cas échéant séparé, ou bien

(b) on fait réagir un composé de formule générale

10

R11N

IV

COOM

15

dans laquelle R et M sont tels qu'ils sont définis plus haut et Y représente un groupe partant, avec un composé de formule générale

20 HSR3 V

dans laquelle R3 est tel qu'il est défini plus haut,

et les groupes protecteurs éventuels sont le cas 25 échéant séparés, ou bien

(c) pour la préparation de composés de formule I, où R a la formule générale

30

R* — C—CO—

N

\ 10 OR

35

9 10

où R et R sont tels qu'ils sont définis plus haut,

on fait réagir un composé de formule générale

H

1 6

COOII

3 9

10 ou R et R sont tels qu'ils sont définis plus haut,

avec un sel d'un composé de formule générale nh2or10 vii

15

30

1 0

où R ■ est tel qu'il est défini plus haut, ou bien

(d) pour la préparation d'un ester facilement hydro-lysable d'un composé de formule I, un acide carboxyli-

2o que de formule I est soumis à une estérifications correspondante, ou bien

(e) pour la préparation de sels et d'hydrates d'un composé de formule I ou d'hydrates de ces sels, un

25 composé de formule I est transformé en un sel ou un hydrate ou un hydrate de ce sel.

Des groupes réactifs éventuels des composés initiaux mis en oeuvre plus haut peuvent être protégés le cas échéant. Ainsi, par exemple, les groupes hydroxy phénoliques peuvent être protégés par un acétyle, un triméthylsilyle ou un tétrahydropyranyle et les groupes amino peuvent être protégés par exemple par des groupes protecteurs séparables par voie acide,

1

1 7

par exemple, t-butoxycarbony1e ou trityle, ou encore des groupes protecteurs séparables par voie basique-hydrolytique comme, par exemple, le trifluoroacétyle, ou par des groupes protecteurs séparables par la thio-5 urée comme, par exemple, chlor-, brom- et iodacétyle. Les groupes carboxy peuvent être protégés par exemple par des groupes benzhydryle, t-butyle, allyle ou triméthylsilyle.

10 Conformément à la variante (a) du procédé con forme à l'invention, un composé de formule générale III est- acylé. Comme agents d'acylation entrent en ligne de compte: les acides carboxyliques correspondants en présence de sels de 2-halogènepyridinium, 15 par exemple de chlorure ou de tosylate de 2-chlor-

ou 2-fluor-1-méthylpyridinium, ou également en présence de N,N-dicyclohexylcarbodiimide, de préférence en même temps que de N-hydroxybenzotriazole ou de N-hydroxysuccinimide. On peut utiliser également des 20 dérivés réactifs correspondants de l'acide carboxyli-

que comme, par exemple, l'halogénure d'acide, l'anhydride d'acide ou l'azide d'acide. Sont utilisables également les thiolesters correspondants comme, par exemple, le 2-benzothiazolylthio-ester, comme aussi 25 1'hydroxybenzotriazolester ou le N-hydroxysiccinimide-ester. Les groupes protecteurs d'esters éventuels dans les composés III sont par exemple les groupes benzhydryle, t-butyle, allyle ou triméthy1 si1 y 1e. La réaction est menée de préférence dans un solvant orga-30 nique ou un mélange de solvants organiques, le cas

échéant en mélange avec de l'eau, par exemple, acétone, chlorure de méthylène, diméthylacétamide, diméthyl-formamide ou acétonitrile, le cas échéant en mélange

1 8

10

15

20

25

avec de l'eau. La température est comprise en général entre -30°C et la température ambiante.

Conformément à la variante (b) du procédé conforme à l'invention, un composé IV est thiolé avec un composé V. En tant que groupes protecteurs d'esters éventuels entrent en ligne de compte les mêmes que ceux indiqués plus haut pour les composés III. Les groupes partants Y sont par exemple des halogènes, par exemple, iode, des résidus acyloxy, par exemple, résidus aleanoyloxy inférieurs, tels que acétoxy, résidua alkyle inférieurs ou arylsulfonyloxy, comme mésyloxy ou tosyloxy. Y est utilisé de préférence sous forme d'acétoxy. On peut procéder d'une manière connue en soi, par exemple, à une température comprise entre environ 40 et 80°C, au mieux à environ 60°C, dans l'eau ou dans une solution tampon avec un pH d'environ 6-7. Si Y représente un halogène, M dans la formule IV doit représenter un groupe protecteur d'ester, le travail se faisant de préférence dans un solvant organique polaire, par exemple dans le di-méthylformamide, l'acétate d'éthyle, 1'acétonitri1e ou le tétrahydrofurane. La température est comprise de préférence entre -30°C et la température ambiante.

Conformément à la variante (c) du procédé conforme à l'invention, on. fait réagir une cétocéphalo-sporine de formule VI avec un sel d'une hydroxylamine O-substituée de formule VII. En tant que sel entre 3q en ligne de compte de préférence un sel d'acide minéral, par exemple le chlorhydrate, ou un sulfonate organique1 comme, par exemple, le p-toluènesulfonate. Le sel

19

est utilisé de préférence en une quantité à peu près équimolaire jusqu'à un léger excès. La réaction est menée de préférence dans un solvant organique polaire, par exemple, dans le d'iméthylformamide, la N-méthyl-pyrrolidone, le diméthylsulfoxyde, 1'acétonitrile,

l'eau ou, en particulier, dans le diméthylacétamide. En utilisant le dernier solvant, on obtient des fractions particulièrement élevées en forme syn du produit final. La température est comprise de préférence entre 0°C et la température ambiante.

Le.s groupes protecteurs éventuels d'un composé obtenu, par exemple,sur un hydroxy phénolique ou un amino, peuv.ent être séparés; les groupes protecteurs d'hydroxy phénolique, par exemple, de la manière suivante; l'acétyle avec l'eau à pH 7-8 ou avec l'ammoniac, le triméthylsilyle avec l'éthanol ou l'eau, le tétrahydropyranyle par hydrolyse acide, par exemple avec l'acide chlorhydrique aqueux. Les groupes protecteurs d'amino peuvent être séparés comme suit: les groupes protecteurs d'amino séparables par voie acide sont éliminés de préférence à l'aide d'un acide alcane carboxylique inférieur qui peut être le cas échéant halogéné. On utilise en particulier l'acide formique ou l'acide trifluoro-acétique. La température est en général la température ambiante, bien qu'une température légèrement plus élevée ou plus basse puisse également être utilisée, par exemple dans l'intervalle de 0°C à 40°C. Les groupes protecteurs séparables par voie alcaline sont hydrolysés en général avec une lessive alcaline aqueuse diluée à une température

20

comprise entre 0°C et 30°C. Les groupes protecteurs chloracétyle, bromacétyle et iodacétyle peuvent être séparés à l'aide de thio-urée en milieu acide, neutre ou alcalin à environ 0-30°C.

5

Les groupes protecteurs de carboxy éventuels peuvent être séparés comme suit: Lorsque le groupe protecteur représente un troupe triméthylsilyle, il est particulièrement facile d'éliminer ce groupe par un traitement avec de l'eau 10 ou de léthanol. Les groupes benzhydryle et t-butyle peuvent être séparés par l'acide formique ou l'acide trifluoro-acétique. La température est en général la température ambiante,- bien qu'une température légèrement plus élevée ou plus basse puisse également être utilisée, par exemple 15 dans l'intervalle de 0°C à 40°C. On élimine les groupes allyle par exemple à l'aide de sels de palladium et d'aminés tertiaires comme la N-méthylpyrrolidine ou la N-méthyl-morpholine.

20 Pour la préparation des esters facilement hydro lysables des acides carboxyliques de formule I conformément à la variante (e), on fait réagir l'acide carboxylique de préférence avec l'halogénure correspondant, contenant le groupe ester, de préférence 25 avec l'iodure. La réaction peut être accélérée à

l'aide d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate ou une aminé organique comme la triéthylamine. Cette réaction est menée de préférence dans un solvant organique inerte, comme le di-30 méthylacétamide, l'hexatnéthylphosphorique triamide, le diméthylsulfoxyde ou, de préférence, le diméthyl-formamide. La température est comprise de préférence entre environ 0 et 40°C.

21

La préparation des sels et des hydrates des composés de formule I ou des hyflrates de ces sels peut être réalisée d'une manière connue en soi, par exemple par réaction de l'acide carboxylique de formule 5 I avec une quantité équivalente de la base voulue, au mieux dans un solvant comme l'eau ou dans un solvant organique comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore. La formation de sel est provoquée par l'addition d'un acide organique ou minéral. La

10 température de la formation de sel n'est pas critique. Elle se situe en générale au niveau de la température ambianté, mais elle peut être légèrement plus élevée ou plus basse, dans l'intervalle de 0°C à +50°C.

15 La préparation des hydrates a lieu le plus sou vent automatiquement au cours du procédé de préparation ou comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre. Pour la préparation dirigée d'un hydrate, un produit totalement

20 ou partiellement anhydre (acide carboxylique de formule I ou esters ou sels de celui-ci) peut être exposé à une atmosphère humide, par exemple à une température de +10° à +40°C.

25 Les composés initiaux de formule III peuvent

être préparés par thiolation par analogie à la réaction ci-dessus des composés IV et V. Cela s'applique également à la préparation des composés initiaux de formule VI.

30

Les thiols de la formule V sont de nouveaux composés; les dérivés carbamoyle correspondants

22

1

(R = un groupe (a)-(d)) peuvent être préparés par exemple à partir des esters correspondants, par exemple, du 2-(alcoxycarbonyl inférieures-triazolo[l,5-a] pyrimidine-7-thiol (Eur.Pat.Publ. 150.507) ou du 5 3-(alcoxycarbonyl inférieur)-pyrazolo[1,4-a]pyrirr,idine 7-thiol (J.Med.Chem. 1981, 24(5), 610-13) ou à partir d'esters analogues, par aminolyse avec l'ammoniac ou l'amine correspondante ; ou à partir des acides car-boxyliques correspondants en présence de sels de 2-10 halogènepyridinium, par exemple, de chlorure ou de tosylate de 2-chloro- ou 2-fluoro-1-méthylpyridinium, de préférence en même temps que de N-hydroxybenzo-triazoleou de N-hydroxysuccinimide; ou encore à partir du chlorure- d'acide correspondant avec l'ammoniac ou 15 l'amine correspondante. La préparation des 5-thiols correspondants est décrite dans les Exemples 3 et 5. En partant d'un 5-arnino-s-triazole substitué en conséquence, avec un ester de l'acide u), w, u-1 r i f luo ro-ac é -tique ou avec un dicétène, suivi d'un déshydratant, 20 tel que l'acide sulfurique conc. ou l'acide polyphos-phorique, on transforme en 5-hydroxy-s-triazolo(ou pyrazolo)[1,5-a]pyrimidine. La transformation ultérieure en 5-thiol voulu s'effectue de façon analogue à la synthèse des 7-thiols décrite dans J.Med.Chem. 25 1981, 24, 610-613.

Un mélange syn/anti d'un composé de formule I éventuellement obtenu peut être séparé de manière habi tuelle en ormes syn et anti correspondantes, par 30 exemple par recristallisation ou par des méthodes chromatographiques en utilisant un solvant ou un mélange de solvants approprié.

23

Les composés de formule I ainsi que les esters facilement hydrolysables et les sels correspondants ainsi que les hydrates de ces produits possèdent une activité antibiotique, en particulier bactéricide.

5 Ils possèdent un large spectre d'action contre les inicroorganismes Gram positif et Gram négatif, y compris les staphylocoques et différentes bactéries Gram négatif résistantes aux céphalosporines comme, par exemple, Pseudomonas aeruginosa, Enterbacter cloacae, 10 Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus et Klebsiella sp.

Les composés de formule I ainsi que les esters facilement 'hydrolysables et les sels correspondants de 15 même que les hydrates de ces produits peuvent être utilisés pour le traitement et la prophylaxie de maladies infectieuses. Pour les adultes, une dose journalière d'environ 0,1 à 4 g est envisagée. L'administration parentérale des composés conformes à l'inven-20 tion est particulièrement préférée.

Pour la mise en évidence de l'activité antimicrobienne des produits mentionnés, différents produits finals préparés conformément aux exemples de réalisa-25 tion ci-après ont été testés in vitro pour déterminer leur activité. On a mesuré la concentration minimale inhibitrice (jjg/ml). On se réfère aux numéros des exemples de réalisation:

30

24

Agent

Produit final de 11 exemple n °

pathogène la lb le

2

3

S. aureus 6538

1

2

4

8

E. coli 25922

0,25

4

0,5

1

E. coli TEM 1

<0,06

0,5

0,25

0,5

K. pneumoniae 418

0,5

4

1

0,5

1

K. oxytoca 1082 E

4

16

8

i

2

E. cloacae P 99

16

32

16

32

P. vulgaris 1028

0,5

4

I

<0,06

0,25

P. aeruginosa 143811S

>32

32

16

i

8

P. aeruginosa 143811R

>32

32

16

8

S. pyogenes B 15

< 0,06

0,25

S. marcescens 69438

4

32

4

1

2

25

Les produits conformes à l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent ces produits ou leurs sels en mélange avec un exci-5 pient pharmaceutique, organique ou minéral, inerte, approprié pour l'administration par voie digestive ou parentérale comme, par exemple, eau, gélatine,

gomme arabique, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, huiles végétales, polyalkylène glycols, vaseline, 10 etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, notamment comme comprimés, dragées, suppositoires, gélules ou sous forme liquide, notamment comme solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou con-15 tiennent des additifs, tels que conservateurs, stabilisateurs, mouillants ou émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique, des anesthésiques ou des tampons. Elles peuvent contenir en outre d'autres substances thérapeutiques précieuses. Les composés de 20 formule I et leurs sels et hydrates entrent en ligne de compte préférentiellement pour l'administration parentérale et à cette fin, ils sont préparés de préférence sous forme de lyophilisats ou de poudre sèche pour dilution avec les agents habituels. Les esters 25 facilement hydrolysables des composés de formule I

et leurs sels et hydrates entrent en ligne de compte pour l'administration par voie digestive.

Dans les exemples de réalisation suivants, toutes 30 les données concernant la température sont indiquées en degrés Celcius.

26

10

15

Exemple 1

a) 1)37 g d'acide (6R , 7R)-7-amino-3-[[(2-carbamoy1-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli-que sont mis en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène et additionnés de 2,44 ml de bistriméthyl-silylacétamide. Après que tout soit passé en solution, on ajoute 1,16 g de 2-benzothiazolylthio-ester de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-méthoxy-imino-acétique et le mélange réaçtionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute 30 ml de chlorure de méthylène et on précipite le produit par addition goutte à goutte de 2 ml d'alcool. Le précipité est filtré à la trompe, séché et dissous dans 10 ml de d imé t hy 1 f o rrnami de . On ajoute 1,6 ml de 2-é t hy le ap r oa t e de Na aqueux 2N et la solution obtenue est introduite goutte à goutte dans 150 ml d'éther. Le produit précipité est filtré à la trompe et séché. On obtient l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolol[l,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyd]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, sel sodique.

25 1H RMN:(DMSO-dg): 6 2,60 (s,3H); 3.52 (d,J=18 Hz.lH):

3,73 ( d , J =18 Hz,1H); .3,82 (S,3H); 4,42 (d,J=14 Hz,III): 4,5.3 ( d , J = 14 Hz.lH); 5,13 (d,J = 5 Hz.lH): 5,74 (dd.J = 8 Hz et j= 5 Hz.lH); 6.73 (S.1H); 7,24 (s,2H); 7.56 (S.IEI); 7,87 (s.lH); 8,17 (S.lH); 8.61 (d,J = 8 Hz,III) ppra IR (KBC): 1773.

SM: (70 eV): 605 (M + H)+.

20

30

27

L 'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2'-ène-2-carboxylique utilisé comme composé initial peut être préparé comme suit:

10

1 5 X

Une suspension de 2,50 g d'ester méthylique de l'acide 7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine 2-carboxylique (Eur . Pat . Publ. 1 50.507) dans 25 ml de solution aqueuse d'ammoniaque à 25 p.cent est agitée pendant 6 heures -.à température ambiante. Le mélange est filtré et la substance solide est séchée sous vide à 50°. On obtient l'amide de l'acide 7-mercapto-5-méthyl— s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-carboxylique en tant qu'additif 1:1:1 avec l'eau et l'ammoniac.

H RMN:(DMS0-d6) : 6 2, 26 (s,3H); 6,72 (s. III); 7,17 +

4

ppm.

(s,4H,NU*); 7,60 (large s, III); 7,04 ( large S( m)

Un mélange de 5,46 g d'acide (7R )-7-aminocéphalo-sporiqu et de 4,85 g d'amide de l'acide 7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carb,oxylique, sel d'ammonium est additionné, sous bonne agitation, de 50 ml de solution à 20 p.cent de trifluorure de bore dans 1'acétonitrile. La température est maintenue à moins de 40° à l'aide de refroidissement au bain de glace. Le mélange réaçtionnel est agité pendant 1 he'ure à 20°, puis dilué avec 200 ml d'eau. Il se forme un précipité blanc qui est recueilli par filtra-tion. La substance encore humide est dissoute dans 50 ml de HC1 3N et la solution est filtrée. A partir du filtrat, un produit blanc se sépare à l'état cristallin après peu de temps. Par filtration, lavage avec

28

H^O et l'acétone et séchage, on obtient l'acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo [ 1,5-a] pyrimidin-7-y l]-thio] méthyl ]- 8-0x0-5-thi a -1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxy1ique sous forme de 5 chlorhydrate.

rhn:(dmso-d6) : 6 2,61 (s,3H); 3.74 (d.J=17,5 Hz.lH); 2,87 (d.J = 17.5 Hz.lH);- 4.46 (d.J=12,5 Hz.lH); 4.54 (d,J = 12.5 Hz.lH); 5,20 (d,J=5 Hz.lH); 5.25 (d,J=5 Hz.lH); 7.43 (S.lH); 7,89 (s,lH); 8,19 (s,lH) ppm.

10 SM: 422 (M + H) +.

IR (KBr): 1770.

Par analogie avec la m é t h d~3 ë ci-dessus, on prépare:

^ b) L'acide (6R , 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazoly1)-

2-[(pivaloyloxy)-imino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio1méthyl ] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-ène-2-carboxylique, sel sodique.

20 1

H RMN:(DMSO-dg): 5 1,19 (s.9H); 2.58 (s.3H); 3.40 (d,J=18 Hz.lH); 3,61 (d,J=18 Hz.lH); 4.48 (d,J=14 Hz,III); 4,66 (d,J=14 Hz.lH); 5,07 (d,J=5 Hz,lH); 5,65 (dd,J=8 Hz et J=5 Hz.lH); 6,98 (S.lH); 7.37 (s.2II); 7.86 (2s.2H); 8.17 ■(s.lH); 9,84 (d, J = 8 Hz.lH) ppm.

25 IR (KBr): 1761.

c). L'acide ( 6R , 7R )-7 - [ ( Z )-2-( 2-amino-4-1 h iazo ly 1 ) -

2-[(carbamoyl-méthoxy)imino]acétamido]-3-[[(2-carba-moyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)thio]

30 méthyl ]-8-oxo-5-thia-1-azabicycl6[4. 2.0 ]oct-2-ène-car-

boxylique, sel sodique.

29

H RMN :( DMSO-d5 ) : 5 2 , 59 (s.3H); 3,42 (d.J=18 Hz.lH); 3,62 (d.J =10 Hz.lH); 4,40 (s.211); 4,42 (d,J = 14 Hz,III); 4,70 (d,J =14 Hz.lH); 5,05 (d,J=5 Hz.lH); 5,66 (dd,J = 8 Hz et J = 5 Hz.lH); 6,80 (s.-lH); 7,12 (s,111); 7,38 (s,2H); 7,50 (s,III)-; 5 7,85 (S,2H); 8,24 (S.lH); 9,82 (d.J«8 Hz.lH) ppm.

IR (KBc): 1763.

d) L'acide ( 6R , 7R )-[ ( Z )-2-( 2-amir>o-4-thiazoly 1 )-2-[[l_(t-butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino]acétamido]-

10 3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[l ,5-a]pyrimidin-

7-yl]thio]méthyl].-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4. 2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, sel sodique.

1H-' RMN :( DMSO-d 5 ) : 5 1-.30 (s,911); 1,40 (S.3II); 1.42 (s,3H); 2,61 (s,3H); 3,58 (d.J = 18 Hz.lH); 3.80 (d,J=18 15 Hz.lH); 4,43 ( m. 2 H ; 5.20 (d.J = 5 Hz.lII); 5,84 (dd,J=8 Hz et J = 5 Hz.lH); 6.70 (S.lH); 7,27 ( s , bcei t, 2H)'; 7,42 (S.lH); 7,88 (s.lH); 8,17 (s,lH); 9,42 (d,J=8 Hz.lH) ppm.

IR (KBc): 1773 20 SM: 733 (M+H)+.'

e) L'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-

2-[[(t-butoxycarbonyl)méthoxyjimino]acétamido3-3-

[[[2-carbamoy1-5-méthyl-s-triazoloC1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]

25

oct-2-ène-2-carboxylique, sel sodique.

1

H-RMN:(DMSO-dg): 5 1.41 (s.9H); 2,61 (s.3H); 3.58 (d,J = 18 Hz, 1H) ; 3,81 (d,J = 18 Hz.lH); 4,42 (m,.2H) ; 4,54 (s,2H); 5,20 (d,J=5 Hz.lH); 5,82 (dd,J=8 Hz und J=5 Hz.lH); 30 6.78 (s.lH); 1,21 (s.large .2H); 7,41 (s.lH); 7.88 (s.lH); 8.17 (s.lH); 9.57 ( d. J =8 Hz.lH) ppm.'

IR (KBc): 1771.

.SM: 705 (M+H) + .

30

Exemple 2

740 mg d'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-1hiazo1 y 1 )-2-[[(t-butoxycarbonyl)méthoxy]imino]acétamido]-3-5 [[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, sel sodique sont dissous dans 5 ml d'acide trifluoro-acétique et agités pendant 1 heure à température ambiante. Le mélange réaçtionnel 10 est concentré sous vide et le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. Le précipité blanc formé est séparé par filtration et séché. On obtient 680 mg de tri-fluoro-acétate de l'acide (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carboxyméthoxy)-imino]acétamido]-3-1 5 C [ [2-carbara.oyl-5-méthyl-s-triazolo[l, 5-a ]-pyrimidin-

7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2~ène-2-carboxylique sous forme de poudre blanche.

Exemple 3

20

1,56 g d'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-1hia-zolyl)-2-[(1-(t-butoxycarbonyl)-1-méthyléthoxy]imino] acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a] pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 25 [4.2.0]octo-2-ène-2-carboxy1ique sont dissous dans 10 ml d'acide trifluoro-acétique et agités pendant 1 heure à température ambiante. Le mélange réaçtionnel est; condensé sous vide et repris dans l'acétate d'éthyle. Le précipité blanc obtenu est séparé par 2Q filtration et séché. On obtient le trifluoro-acétate de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazoly 1)-2-[1-(carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétamido]-3-[[[2-

31

carbamoyl-5-méthyl-s-triazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.o]oct-2-ène-2-carboxylique sous forme de poudre blanche.

Exemple 4

0,228 g (0,4 mmol) d'acide (6R,7R)-7-(2-amino-

4-thiazolglyoxyl-amido) -3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthyl]-8-oxo-

5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sont dissous dans 2 ml de diméthylacétamide. On ajoute 0,140 g (0,52 mmol) de l-[2-(aminoxy)-méthyl-propionyl]-2-[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridyl)-carbonyl]hydrazine et 0,100 g (0,52 mmol) d'hydrate d'acide p-toluène-sul.f onique. Après avoir remué pendant 20 heures à température ambiante, on évapore le diméthylacétamide dans le vide poussé, reprend le résidu dans de l'eau et remue pendant 15 minutes jusqu'à précipitation complète du produit. Ce dernier est filtré, bien lavé à l'eau et séché dans le vide poussé à température ambiante. On obtient l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2—amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[3-

[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridyl)carbonyl]-carbazoyl]-l-méthyléthoxy]imino]-acétamido ] — 3 —[[[2 — carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sous forme de poudre beige. ^"H-NMR (DMSO-d ): 5 1,46 (s,3H), 1,49 (s,3H), 2,61

O

(s,3H); 3,65 (d,J = 18 Hz, 1H); 3,86 (d,J = 18 Hz, 1H);

4,37 (d,J=14 Hz, 1H); 4,47 (d,J=14 Hz, 1H); 5,24

(d,J=5 Hz, 1H); 5,91 (dd,J=8 Hz und J=5 Hz. 1H); 6.90

31a

(s.lH); 7.37 (s.4H, large); 7.99 (s,2H, large); 8.19 (S.lH); 9,30 (S,1H); 9.65 (d,J=8 Hz. 1H) .

L 1 acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazolglyoxyl-amido)-3-[[(2-carbamoyl -5-methyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidin-7-yl)-thio]methyl]-8-oxo-5-thia-

1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique de départ peut être préparé de la manière suivante:

Une suspension de 2.50 g de 7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-carboxylate de méthyle (publ. europ. no. 150,507) dans 25 ml d'ammoniaque à 25% est remuée pendant 6 heures à température ambiante. Le mélange est filtré et le solide séché dans le vide à 50°. On obtient ainsi l'amide d'acide 7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-

2-carboxylique sous forme de mélange 1:1:1 avec l'eau et l'ammoniaque. 1H NMR (DMS0-dg): 6 2,26

(s,3H); 6,72 (S,1H); 7,17 (s,4H,NH*); 7.60 (s,

large, 1H) ; 7,84 (s, large ,1H) ppm.

Un mélange de 5,46 g d'acide (7R)-7-aminocéphalo-sporanique und 4,85 g de sel ammoniacal d'acide 7-mercapto—5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine -2-carboxylique est mis en réaction, en remuant bien, avec 50 ml d'une solution à 20% de trifluorure de bore dans 11acétonitrile. La température est maintenue sous 40° au moyen de glace. Le mélange de réaction est remué pendant 1 heure à 20°, puis dilué avec 200 ml d'eau. Il se forme un précipité blanc, qui est récolté par filtration. La substance encore humide est dissoute dans 50 ml d'HCl 3N et la

31b solution filtrée. Un produit blanc cristallise après quelques instants. Par filtration» lavage à l'eau et l'acétone, puis séchage dans le vide, on obtient 11 acide (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl -s-triazolo[l.5-a]-pyrimidin-7-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 2-carboxylique sous forme de chlorhydrate.

LH NMR (DMSO-dg): 6 2.61 (S.3H); 3.74 (d.J=17.5 Hz.lH); 2.87 (d,J=17,5 Hz.lH); 4.46 (d.J=12.5 Hz.lH); 4.54 (d.J=12.5 Hz.lH); 5,20 (d,J=5 Hz.lH); 5.25 (d,J=5 Hz,1H); 7.43 (S.lH); 7.89 (S.lH); 8.19 (S.lH) ppm. MS: 422 (M + H)+. IR (KBr): 1770.

Une suspension de 1,71 g du chlorhydrate ainsi obtenu dans 20 ml de chlorure de méthylèene est mise en réaction avec 2,74 ml de N,0-bis-(triméthylsilyl)-acétamide. Après dissolution complète, on ajoute 1,32 g d'ester S-(2-benzo-thiazolyl)-2-amino-4-thiazolthio-glyoxylique, puis le mélange est remué 1,5 heures à 20°. La substance insoluble est éliminée par filtration et le filtrat dilué avec 40 ml de chlorure de méthylèene. En ajoutant, goutte- à goutte, 2 ml d'éthanol, on obtient un précipité jaune, qui est récolté par filtration et séché dans le vide. On obtient ainsi l'acide (6R,7R)-7-(2-amino-4-thiazol-glyoxylamido)-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique sous forme de poudre jaune.

"Si NMR (DMSO-dg): ô 2,60 (s,3H); 3,54 (d,J=17,5 Hz.lH); 3,74 (d,J=17,5 Hz.lH); 4.42 (d.J=14 Hz.lH); 4.56 (d.J=14 Hz.lH); 5,14 (d,J=5 Hz.lH); 5,72 (d,J=5 Hz.lH); 7.41 (s.2H); 7,55 (s.lH) ppm.

31c

La 1-[2-(aminoxy)-2-méthylpropionyl]-2-[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridyl)carbonyl]-hydrazine de départ est préparée comme suit:

1,20 g (7,1 mmol) de (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridyl)carbonyl-hydrazine sont mis en suspension dans 120 ml d1acétonitrile. Après addition de 2,88 g (14,1 mmol) de bis(triméthylsilyl)acétamide, on remue 2 heures à 90°. A la solution refroidie à température ambiante, on ajoute 2,83 g (7,1 mmol) de 2-méthyl-2-(phthal-imidoxy)propionate de 2-benzothiazol-thiol. Après avoir remué pendant 20 heures, on concentre la solution dans le vide à température ambiante. Le résidu est repris dans 180 ml d'éthanol et chauffé 7 minutes à ébullition sous reflux. La substance insoluble est éliminée par filtration et le filtrat concentré. Par addition d'éther. le produit cristallise. On obtient ainsi la

1-[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridyl)carbonyl]-

2-[2-méthyl-2-(phthalimidoxy)propionyl]-hydrazine sous forme de cristaux blancs fondant à 239-241°.

On dissout 0,670 g (1,675 mmol) de 1'hydrazine ainsi obtenue dans 1,5 ml de diméthylformamide et ajoute, à 0°C, 0,077 g (1,675 mmol) de méthyl-hydrazine. Après avoir remué 2 1/2 heures à température ambiante, on ajoute environ 2 ml d'éthanol. Les cristaux ainsi obtenus sont éliminés par filtration. Le filtrat est concentré dans le vide poussé et le produit cristallisé dans l'éthanol. On

31d obtient ainsi la l-[2-(aminoxy)-2-méthylpropionyl]-2-[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridyl)carbonyl]-hydrazine sous forme de cristaux blancs fondant à 234°C (décomposition).

Exemple 5

0,230 g (0,4 mmol) d'acide (6R,7R)-7-(2-amino-

4-thiazolglyoxyl-amido)-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-yl)thio]méthyl]-8-oxo-

5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique sont dissous dans 3,5 ml de diméthylacétamide. Dans le cours de 6 heures, on ajoute 0,11 g (0,7 mmol) de 2-(aminoxy)méthyl-5-hydroxy-4(lH)- pyrimidinone et 0,133 g (0,7 mmol) d'hydrate d'acide p-toluène-sulfonique. Après avoir remué pendant encore 18 heures, on évapore le diméthylacétamide dans le vide poussé, reprend le résidu dans de l'eau et remue pendant 20 minutes pour provoquer la précipitation complète du produit. Ce dernier est filtré, bien lavé à l'eau et séché dans le vide poussé à température ambiante. On obtient ainsi l'acide

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-[[(l,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyrimidinyl)méthoxy]imino]-acétamido]-3-[[(2-carbamoy1-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a] pyrimidin-7-yl)thio]-méthyl]-8-0X0-5-thia-l-azabi-cyclo-[4.2.0]oct- 2-ène-2-carboxylique sous forme de poudre beige.

31e

"""H-NMR (DMSO-dg): 5 2.61 (s.3H); 3,53 (d.J = 18 Hz.lH); 3,82 (d.J=18 Hz.lH); 4.38 (d.J=14 Hz.lH); 4.46 (d,J=14 Hz.lH); 4.92 (s. large. 2H); 5.20 (d.J=5 Hz. 1H); 5,86 (dd.J=8 Hz et J=5 Hz.lH); 6,87 (s.lH); 7.38 (s.lH); 7.39 (s, large, 3H); 7,88 (s.lH); 8,18 (s.lH); 9,93 (d,J=8 HZ,1H).

La 2-(aminoxy)-méthyl-5-hydroxy-4(1H)-pyrimidinone de départ peut être préparée comme suit:

0.696 g (3 mmol) de 5-hydroxy-2-hydroxyméthyl-4(lH)-pyrimidinone, 0,787 g (3 mmol) de triphényl-phosphine et 0,489 g (3 mmol) de N-hydroxyphthalimide sont dissous dans 50 ml de diméthylacétamide. A 20°, on ajoute une sulution de 0,640 g (3,3 mmol) d'azo-dicarboxylate de diéthyle dans 2 ml de diméthylacétamide. On remue 20 heures à température ambiante, évapore le solvant dans le vide poussé et cristallise l'huile résiduelle dans un mélange éthanol/éther. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient le 4-[(5-benzyloxy)-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl]-méthoxy]-phthalimide sous forme de cristaux blancs fondant à 157°.

0,754 g (2 mmol) du phthalimide ainsi obtenu sont mis en suspension dans 60 ml de chlorure de méthylèene. A -70°, on ajoute, goutte à goutte. 560 mg (2.2 mmol) de tribromure de bore. On remue 4 heures à -70°, laisse le mélange se réchauffer à température ambiante et remue encore 16 heures. Le solvant est évaporé dans le vide, le résidu repris dans 30 ml d'eau, puis remué. Le produit est filtré.

c

31f lavé avec de l'eau et de l'éther, puis séché dans le vide poussé à 35°. On obtient ainsi la 5-hydroxy-2-[(phthalimidoxy)méthyl]- -4(1H)-pyrimidinone sous forme de cristaux blancs fondant à 174-175°.

0.875 g (3 mmol) de la pyrimidinone ainsi obtenus sont mis en suspension dans 7 ml de diméthyl-formamide. A 10°, on ajoute 136 mg (3 mmol) de méthylhydrazine et remue 1 heure à température ambiante. La solution est lavée 4 fois avec 50 ml de n-pentane, le résidu solide repris dans l'éther. le produit filtré et cristallisé dans l'éther. On obtient ainsi la 2-(aminoxy)méthyl-5-hydroxy-4(1H)-pyrimidinone sous forme de cristaux blancs fondant à 163° (déc..

Exemple 6

Préparation d'ampoules sèches pour administration par voie intramusculaire

Un lyophilisât de 1 g du sel sodique de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo [l,5-a]pyrimidin-7-yl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxy1ique et placé dans une ampoule. Avant 1'injection, le lyophilisât est additionné de 2,5 ml de solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de lidocaïne.

32

Claims

revendications

1. Procédé pour la préparation de dérivés acylés de formule générale

II H

RNH P

CH2S —R 1

COOH

dans laquelle R représente un résidu acyle,

exception faite du résidu acyle de formule générale

R1HN

—C—CO—

I

N

S 5/ \

R° Z—CONH—A-

(OR2)

n dans laquelle A est un groupe de formules générales

-NHCO-» -NHCONHCO-, -NHCOCH=CH-,-N=C-

i6

ou R représente un hydrogène ou un alkyle infé-1 2

rieur; R et R représentent suivant le cas un hydrogène ou un groupe protecteur, X représente un hydrogène, un halogène, un alcoxy inférieur, un nitro ou un groupe supplémentaire -OR , n

33

10

représente le nombre 1 ou 2, et R5 représentent tous les deux un hydrogène ou ensemble une liaison supplémentaire et Z représente une liaison directe ou un carbonyle (si R^ et R^ représentent tous les deux un hydrogène) ou un groupe de formule -0-B- (si R et R^ représentent ensemble une liaison supplémentaire), où B est un alkylène inférieur à chaîne droite, ramifiée ou cyclique;

3

et où R est en outre un groupe bicyclique substitué de formules générales

CONR'R"

M

N

,,8^K

cotai' u"

rt7-tr-^Nn

■ \,J(

.A|-^

COUR' II"

(a)

(b)

(c)

(d)

COOR

m

COOR"

C0Oll",n

COOÎl le)

lf)

(g)

U>)

34

7 8'

où R et R représentent chacun séparément un hydrogène, un alkyle inférieur ou un trifluoro-méthyle ou [dans le cas des formules (a), (b), (e) et (f)] ensemble u.n alkylène avec 3 ou 4 atomes de carbone, et R', R" et R"' représentent chacun séparément un hydrogène, un alkyle inférieur ou un cycloalkyle inférieur; les composés de formule I, où R^ et R^ représentent ensemble une liaison supplémentaire, étant présents sous la forme syn-isomère ou en tant que mélange avec la forme anti-isomère, où la forme syn-isomère prédomine ainsi que d'esters facilement hydrolysables et de sels de ces composés et d'hydrates des composés de formule I et de leurs esters et sels, caractérisé en ce que

(a) on fait réagir un composé de formule générale

COOM-

dans laquelle R3 est tel qu'il est défini plus haut et M représente un hydrogène ou un groupe protecteur d'ester,

avec un agent d'acylation et le groupe protecteur éventuel est le cas échéant séparé, ou en ce que

35

(b) on fait réagir un composé de formule générale

RllN-

U M

= /S.

rr c,.2ï

IV

COOM .

dans laquelle R et M sont tels qu'ils sont définis plus haut et Y représente un groupe partant,

avec un composé de formule générale

HSR'

dans laquelle R est tel qu'il est défini plus haut ,

et les groupes protecteurs éventuels sont le cas échéant séparés, ou en ce que

10

(c) pour la préparation de composés de formule I où R a la formule générale

H —r—co—

t

\ 10

OR

9 10

où R et R sont tels qu'ils sont définis dans la revendication 2,

on fait réagir un composé de formule générale

II II „ q — n j 3 • R—CO—CO—IÎN "=

O-

CH2S—R

VI

COOll

C

36

3 9

où R est tel qu'il est défini plus haut et R

est tel qu'il est défini dans la revendication 2,

avec un sel d'un composé de formule générale nh2or10 vii

1 o où R est tel qu'il est défini dans la revendication 2 ,

ou en ce que

(d) pour la préparation d'un ester facilement hydroly sable d'un composé de formule I, un acide carboxylique de formule I est soumis à une estérification correspondante, ou en ce que

(e) pour la préparation de sels et d'hydrates d'un com posé de formule I ou d'hydrates de ces sels, un composé de formule I est transformé en un sel ou hydrate ou en un hydrate de ce sel.

2. Procédé pour la préparation de dérivés acylés selon la revendication 1, de formule générale

37

dans laquelle R3 est tel qu'il est défini c i -9

dessus, R représente un hétérocycle à 5 ou 6

membres, éventuellement substitué, avec 1-4, de préférence 1 ou 2 hétéro-at;omes, tels que N, 0 10

et/ou S et R représente un hydrogène, un alcanoyle inférieur, un alkyle inférieur, un un alkényle inférieur, un cycloalkyle inférieur,

un cycloalkényle inférieur ou un alkyle inférieur substitué par un carboxy, un carbamoyle, un alcoxy-

carbonyle inférieur'ou un alcanoyle inférieur 1 0

R est un résidu de formules générales-

-P-Q -P-C0-Q

-P-C0-NH-NH-C0-Q1

où P est un alkylène inférieur ou un cycloalkylène inférieur, Q représente un des groupes ou

O

(i) ' (k) (1)

1 1

où R représente un hydrogène, un alcanoyle in-

1 2

férieur ou un tri(alkyle inférieur)-si1 y1e, R

1 1

représente un hydrogène, -OR , un alcoxy inférieur, un halogène, -0C0R14, -0C00R14, -N(R14)2, -NH-C0R14, -NHC00R14, -COR14, -SR14, -S0R14, -S0„R14, -50,H, -COOR14, -C0N(R14)2 ou nitro,

*1 T

R' représente un hydrogène ou un halogène et

38

R

14

10

représente un hydrogène ou un alkyle infé-

1 1

rieur, les deux résidus -OR se trouvant dans le groupe (i) en position 2,3 ou 3,4;

1

et Q représente un des groupes mentionnes en dernier (k) et (1), les composés de formule la étant présents sous la forme syn-isomère ou en tant que mélange avec la forme anti-isomère, où la forme syn-isomère prédomine,

ainsi que d'esters facilement hydrolysables et de sels de ces composés et d'hydrates des composés de formule la et de leurs esters et sels,

caractérisé en ce que l'on utilise des composés initiaux de départ substitués en conséquence.

15

3. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1 ou 2, où R3 représente un des groupes

G O H II • R"

conu'n"

(a1)

conu'n"

(c1)

cotm'ir

(d1)

o,

39

CONII'n" ,7

I 7

CONII ' R" H

fl7*

î \ u"' n

»-iï l iVJ' ,iiK" ,;v

8 CONR'R" CONR'R'

,a2» <b2» (c2, (d2,

où R', R", R7 et R^ sont tels qu'ils sont définis dans la revendication 1,

caractérisé- en ce que l'on utilise des composés initiaux substitués en conséquence.

4. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1 ou 2, où R3 représente un des groupes

—CONII' II"

R8

(a3) (e3)

où R', R", R7 et R^ sont tels qu'ils sont définis dans la revendication 1,

40

caractérisé en ce que l'on utilise des composés initiaux substitués en conséquence.

5. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1 ou 2, où R3 représente un groupe bicyclique substitué par le carbamoyle, de formules générales

- CON1J

ir^X,

COIIIl

. (b"1)

où R7^ et R^ représentent chacun séparément un hydrogène, un méthyle ou un trif1uorométhy1e ou ensemble un alkylène avec 3 ou 4 atomes de carbone, 10 caractérisé en ce que l'on utilise des composés ini tiaux substitués en conséquence.

6. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1 ou 2, où R3 représente un groupe bicyclique substitué, de formules générales CÔOR"1

coon"'

4 4

(e ) (E )

41

où et R8^ représentent chacun séparément un hydrogène, un méthyle ou un trif1uorométhy1e ou ensemble un alkylène avec 3 ou 4 atomes de carbone et R"' représente un hydrogène ou un méthyle caractérisé en ce que l'on utilise des composés initiaux substitués en conséquence.

7. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1 ou 2, où R3 représente un des groupes

CONH.

COUII.

(a5)

(a6)

COUII.

(b5)

R

71

OOR'

COOR'

42

71

où R représente un méthyle ou un trifluoro-

81 71 81

méthyle et R un hydrogène ou R et R représentent ensemble un tétraméthylène et R"" représente un hydrogène ou un méthyle, 5 caractérisé en ce que l'on utilise des composés ini tiaux substitués en conséquence.

8. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 5, où R^ représente le groupe (a^), qui est lié par la position 5 :

cou 112

10 caractérisé en ce que l'on utilise des composés ini tiaux substitués en conséquence.

9. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 5, où R^ représente le groupe (a^), qui est lié par la position 7:

43

10. Procédé pour la préparation de composés selon l'une des revendications 5, 8 et 9, où représente 4

le groupe (a ), dans lequel le groupe carbamoyle se trouve en position 3:

11.Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 9 ou 10, où R^ représente le groupe

CONU2

(a7)

44

12. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 5, où R"* représente le groupe (b^), qui est lié par la position 5 :

caractérisé en ce que l'on utilise des composés ini-5 tiaux substitués en conséquence.

13. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 5, ou R^ représente le groupe (b^), qui est lié par la position 7:

caractérisé en ce que l'on utilise des composés ini-10 tiaux substitués en conséquence.

14. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 12 ou 13, où R représente le groupe

45

CONll2

tl^ XN

M

^ 5//'

t

C,l3

(b7)

15. Procédé pour la préparation de composés selon

9

l'une des revendications 2-14, où R représente un 2-amino-4-thiazolyle ou un 5-amino-3-thiadiazolyle, caractérisé en ce que l'on utilise des composés initiaux substitués en conséquence.

16. Procédé pour la préparation de composés selon

1 0

l'une des revendications 2-15, où R represente un hydrogène, un alcanoyle inférieur, un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué par un carboxy, un carbamoyle, un alcoxycarbonyle inférieur ou un alcanoyle inférieur,

17. Procédé pour la préparation de composés selon

1 0

la revendication 16, où R représente un methyle,

46

un allyle, un carboxyméthyle, un 1 -carboxy-1-méth y 1-éthyle ou un pivaloyle,

5

18. Procédé pour la préparation de composés selon

1 0

une des revendications 2-15, où R représente un des groupes

-P1

-P1-C0-Q

10 -P1-C0-NH-NH-C0-Q1

-]

où Q et Q sont tels qu'ils sont définis dans la

1

revendication 2 et P représente le groupe

-CH„- ou CH,

z t ■>

-C-

15 CH3

20

19. Procédé pour la préparation de com'posés selon

1 0

la revendication 18, où R représente un des groupes

- 47 -

i où P est tel qu'il est défini dans le revendication 18 et les deux groupes hydroxy se trouvent en position 2,3 ou 3,4 caractérisé en ce que l'on utilise des composés initiaux substitués en conséquence.

20. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 19, où représente un des groupes

F—

ni ™ ^

Z

OH px CO —OH P —CONHNHCO—

\) \

i 9" \ i W

^ OH P CO \v X>—OH P CONHNHCO N

N < ^

où P1 est tel qu'il est défini dans la revendication 18,

21. Procédé pour la préparation de

Acide (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl-2 (méthoxy-imino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[ 1,5-a. ]pyrimidin-7-yl] thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(t-butoxy-carbonyl)méthoxy]imino]acétamido]-3-[[[ 2 -carbarnoyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]

thio]méthyl ] - 8 -o x o - 5 - t h i a-T-a z a b i c y c 1 o [ 4 .2.0]oct-2-ène-2-carboxylique

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazo.lyl)-2-[ (pivaloyloxy)-irnino]acétamido]-3-[ [ [2-carbamoyl-5-

- 48 -

niéthyl-s — triazolo[ 1 , 5 — a] — pyrimidin-7 — yl ]thio]rnéthyl ]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-5 [ [ 1 - ( t-butoxycarbonyl)-1 - méthyléthoxy]irnino]acétamido]-3 - [[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]thio] méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique

1Q Acids ( 6R , 7R )-7-[ ( Z )-2-( 2-amino-4-thiazoly 1 )-2-

[(carboxy-méthoxy)imino]acétamido]-3-[[[2-carbampyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl Ithio ] méthyl î-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique

15 Acide ÇéR,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

[l-(carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétamido]-3-[[[2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazclo[l,5-a]pyrimidin-7-yl] thio]méthyl]-8-oxo-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique

20

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(carbafnoyl-méthoxy)imino]acétamido]-3-[[(2-carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo [1 ,5-a]pyrimidin-7-yl)thio] méthyl ] -8-oxo-5-thià--1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxy-25 lique.ainsi que des sels de ces composés,

22. Procédé pour la préparation de

Acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[3 — C(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridyl)carbonyl]-carbazoyl]-l-méthyléthoxy]imino]-acétamido]-3-[[[2-35 carbamoyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thio-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

qr

- 49 -

15

20

25

Acide (6R,7R)-7-[( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyrimidinyl)méthoxy]imino]-acétamido]-3-[[(2-carbamoy1-5-méthyl-s-triazolo[1,5-al-pyrimidin- 7-yl )thio]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4 .2 .0 ]oct-2-ène-2-carboxylique ainsi que des sels de ces composés,

10

30

23-. Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce que l'on mélange un dérivé acylé de formule I, défini dans la revendication 1, ou un ester facilement hydrolysable ou un sel d'un de ces dérivés acylés.ou un hydrate d'un composé de formule I ou d'un ester ou d'un sel de celui-ci en tant que constituant actif, avec des véhicules et/ou des excipients solides ou liquides habituels dans de telles préparations, inertes, non toxiques, appropriés pour l'administration thérapeutique.

24 . Emploi de composés selon une des revendications 1-22 pour le traitement ou la prophylaxie de maladies.

25 . Emploi de composés selon une des revendications 1-22 pour le traitement ou la prophylaxie de maladies infectieuses.

35

50

26, Emploi de composés selon une des revendications 1-22 pour la préparation de médicaments pour le traitement ou la prophylaxie de maladies infectieuses

27 . Composés de formule générale

III

COCM

5 dans laquelle R3 est tel qu'il est défini dans la revendication 1 et M représente un hydrogène ou un groupe protecteur d'ester.

28 . Composés de formule générale

HSR3 V

10 dans laquelle R3 est tel qu'il est défini dans la reven dication 1 .

29 . Composés de formule générale

R9-CO—CO—UN

U i' , S

I

COOH

3 VI

CII2S — R

où R3 est tel qu'il est défini dans la revendica-

9

tion 1 et R est tel qu'il est défini dans le revendication 2.

Q-'