LU88544A1

LU88544A1 - Traitement anticarcinogène pour filtres de cigarettes ou autres du même genre

Info

Publication number: LU88544A1
Application number: LU88544A
Authority: LU
Inventors: Aldo Garzia; Stefano Garzia
Original assignee: G L A D S A
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1994-10-07
Publication date: 1996-04-29
Also published as: AU3531895A; EP0871380A1; WO1996010929A1

Description

TRAITEMENT ANTICARCINOGENE POUR FILTRES DE*CIGARETTES OU AUTRES DU MEME GENRE

La présente invention porte sur le traitement des filtres pour la fumée de tabac, en particulier sur des filtres pour cigarettes, pour limiter l’effet carcinogène de la fumée qui atteint à travers eux le consommateur.

La fumée de tabac, en particulier celle qui provient des cigarettes, est bien connue pour contenir divers composants qui sont soit carcinogènes soit pro-carcinogènes. Une classe particulière des composés qui tombent dans cette catégorie comprend les hydrocarbures aromatiques polycycliques (PAH) qui, dans le foie ou dans les poumons, sont transformés par le système enzymatique du cytochrome P 450 en dérivés oxygénés qui se sont avérés être carcinogènes. Il existe maintenant une quantité considérable de publications dans ce domaine, par exemple: Pryor et a 1. Science 220: 425 - 427; Pryor et al. Cancer and Free-Radical s in Antimutagenesis and Anticarcinogenesis Mechanisms; Ed. D. Shankel et al.; Plenum Press, New York N.Y., pages 45-59; Janoff et al. 1987 Am. Rev. Resp. Dis 136: 1058 - 1064 et beaucoup d’autres. L’effet des radicaux libres dans la fumée a été largement discuté, par exemple par Church et Pryor Environ. Health. Perspect. 64: 111 - 126 (1985).

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Dans les situations où les radicaux libres sont connus pour causer un mal, par exemple dans la peau, l’utilisation d’inhibiteurs des radicaux libres est bien connu. Par exemple, EP-B-0 345 362 décrit l’utilisation d’un type particulier d’inhibiteur de radicaux libres dans les produits cosmétiques pour la peau. L’inhibiteur en question est choisi dans un groupe de dérivés furfuryl idéniques du sorbitol, en particulier le 2,4-monofurfurylidène sorbitol et son dérivé tétra-O-alkylé. Le 2,4- monofurfurylidène sorbitol a été décrit dans USA 3 383 279 comme le produit obtenu par addition graduelle de furfurol à du sorbitol acidifié, formant ainsi le dérivé 2,4-0-furfurylidénique.

Nous avons maintenant étudié l’effet de ces dérivés du sorbitol dans d’autres domaines. De manière surprenante, nous avons maintenant trouvé que les inhibiteurs de radicaux libres, tels que les dérivés de furfurylidène sorbitol de EP-B-0 345 362, en association avec certains autres composants peuvent être utilisés pour imprégner les filtres de fumée de tabac pour arriver à une fumée qui présente une toxicité et une mutagénicité dramatiquement réduites, comme cela résulte des mesures par le test de Ames et qui doit ainsi plus que probablement présenter une carcinogénicité réduite similaire. Le mécanisme de cette action est inconnu et inattendu: d’après le modèle des utilisations précédentes des inhibiteurs de radicaux libres, on pouvait s’attendre à ce que l’inhibiteur doive être présent au site de son absorption par l’organisme et non à un endroit éloigné. Les composés paraissent éliminer les composants mutagènes ou carcinogènes de la fumée mais d’autres explications sont possibles.

Suivant la présente invention, celle-ci fournit ainsi un filtre pour la fumée de tabac, lequel comprend des moyens formant un passage pour la fumée, caractérisé en ce que sur une surface du passage arrangé de manière à être en contact avec la fumée, il y a une disposition d’un inhibiteur de radicaux libres, en particulier du produit connu comme 2,4-mono-furfurylidène sorbitol, à savoir le produit qui peut être obtenu par addition lente de furfurol à du sorbitol acidifié ou d’un dérivé O-alkylé de celui-ci avec un antioxydant ou un agent de chélation. Le dérivé O-alkylé est avantageusement un dérivé alkylé en C^j, p.ex. le dérivé méthylé et le dérivé tétra-O-alkylé est préféré.

Le filtre selon l’invention est, en particulier, représenté par un filtre de cigarette qui peut être de toute construction classique arrangée /' de manière à pourvoir une très grande zone superficielle en contact avec la fumée qui le traverse, par exemple des entassements de filaments, des mousses à cellules ouvertes, etc.

Il apparaît que les filtres avec une dose d’agent protecteur retiennent mieux les composés mutagènes et carcinogènes dans le filtre que si l’agent protecteur n’est pas présent. Ceci est surprenant en ce que les inhibiteurs de radicaux libres n’ont, précédemment, pas été envisagés comme additifs pour filtres sous la forme de solution.

L’inhibiteur de radicaux libres peut être incorporé dans le filtre à n’importe quel niveau efficace mais, typiquement, on utilise un taux de 2,5 à 20 mg par filtre, spécialement d’environ 5-10 mg, en particulier lorsqu’on utilise le tétra-O-méthyl 2,4-monofurfurylidène sorbitol.

Le filtre contient également un antioxydant ou un agent de chélation et il est désirable que le rapport pondéral de l’inhibiteur de radicaux/ libres sur le second composant soit d’environ 1,51 à 3:1, spécialement, d’environ 2:1. Comme antioxydant particulièrement préféré, il y a entre autres, le tert-butylhydroxyanisole (BHA) ou le tert-butylhydroxytoluène (BHT). L’agent de chélation préféré est un sel dialkyldithiocarbamate, p.ex. un diéthyldithiocarbamate spécialement le sel de sodium.

Il apparaît qu’il y a une synergie entre le dérivé de sorbitol et le second composant et que l’ensemble des deux composants est nécessaire pour une activité maximum.

Les composants actifs peuvent être ajoutés au filtre de cigarette par toute méthode pratique, par exemple en le dosant avec une solution des composants et en laissant le solvant s’évaporer. Alternativement, la matière de bourrage pour le filtre peut être préalablement imprégnée avec le composant actif avant la construction du filtre.

Les Exemples suivants illustrent l’invention d’une manière compl émentaire: EXEMPLE 1 PROCEDE DE PREPARATION POUR LE 2.4-MONOFURFURYLIDENE-SORBITOL ^

Produits de départ: sorbitol 70 1000 ml furfurol distillé 400 ml acide chlorhydrique concentré 10 ml carbone actif 30 g bicarbonate de sodium 14 g

Sous agitation, l’acide chlorhydrique est versé dans le sorbitol et on ajoute ensuite lentement le furfurol. Le mélange réactionnel est agité pendant trois heures et, ensuite, maintenu au repos pendant une nuit.

Le mélange issu de la réaction est neutralisé avec le bicarbonate de sodium et en ajoutant graduellement 3 litres d’eau distillée. Le mélange réactif est chauffé à 85-90°C, le carbone actif est ajouté et le mélange est filtré alors qu’il est encore chaud et on obtient instantanément un premier précipité qui est séparé par filtration. i l

Les liqueurs mères sont concentrées-jusqu’à environ 'h du volume initial. Après refroidissement, la deuxième récolte est filtrée. Par concentration plus poussée, on obtient une troisième récolte. Le rendement total est de 900 g, p. fus. 190-191"C.

Tableau 1 TOXICITE DL:o

Souris per os 1226 mg/kg iv. 670 mg/kg

Rat per os 1940 mg/kg iv. 692 mg/kg EXEMPLE 2

ESSAI DE MUTAGENICITE DE SALMONELLA

Des cigarettes avec filtres dosés comme cela est décrit plus haut ont été fumées artificiellement et la fumée recueillie dans un piège à éthanol. Les contenus des pièges ont été rassemblés, ajoutés à la plaque de culture et évaporés. La souche essayeuse a alors été étalée en plaque et, le développement de colonies a été surveillé. On a effectué deux séries de tests, un avec un activateur à base d’enzyme hépatique (S9) pour mimer l’effet enzymatique dans les poumons ou dans le foie et l’autre sans activateur.

Les tests étaient les tests essentiels de Ames, bien reconnus dans le métier, tels qu’ils ont été réalisés par Microbiological Associates Inc. de Rockville, Md. E.U.A.

Pour la souche essayeuse TA 98 en absence d’activation par S9, on a observé une réponse mutagène à un niveau de dose de 10 μΐ/plaque comme cela a été mis en évidence par une augmentation de 21,5 fois dans le comptage des colonies révertantes par comparaison avec le contrôle véhiculaire (472 contre 22). Les doses à 33 μΐ/plaque étaient toxiques pour les cultures bactériennes, comme cela a été mis en évidence par l’absence de colonies révertantes et un tapis bactérien de fond modérément à extrêmement réduit. Avec l’addition d’agent protecteur au filtre de cigarette avant de fumer la cigarette, il y avait une réduction substantielle dans le comptage des révertants à 10 μΐ/plaque (34 révertants/plaque, essentiellement en condition basale). La réponse à 33 μΐ/plaque était également indicative d’une réduction substantielle de la toxicité de la fumée de cigarette avec l’addition de l’agent protecteur.

Pour la souche essayeuse TA 98 en présence d’activation par S9, on a observé une réponse mutagène à tous les niveaux de dose testés, avec une exception pour la réponse erratique à 33 μΐ/plaque. Avec l’addition d’agent protecteur au filtre de cigarette avant de fumer la cigarette, il y avait une réduction substantielle dans le comptage des révertants à 3,3 et 10 μΐ/plaque.

La souche essayeuse TA 98 répond aux composés chimiques qui causent des mutations à trame décalée. Par conséquent, la réponse observée est indicative non seulement de la présence d’hydrocarbures aromatiques polycycliques (PAH qui requiert une activation par S9) mais aussi de la présence d’autres types de produits chimiques (requérant ou ne requérant pas d’activation par S9).

Tableau 2

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes fumées à raison de 6 min/groupe. La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%

Tableau 3 -

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes fumées à raison .de 6 min/groupe. Chaque filtre de cigarette contenait 500 /il d’une solution de 33 mg/ml d’agent protecteur dans de l’éthanol à 50% (ajoutée au filtre et ensuite séchée pendant 3 heures avant de fumer la cigarette). La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%

/ (

Tous les tapis bactériens de fond étaient normaux excepté comme cela est indiqué avec le code suivant (en exposant): 1 = Normal 2 = Légèrement réduit 3 = Modérément réduit 4 = Extrêmement réduit 5 = Absent 6 = Obscuré par un précipité 0,0 = aliquote d’étalement en plaque de 50 /il de véhicule

Pos = Contrôle Positif: sans S9, 2-nitrofluorène à 1 /ig/plaque pour TA98; avec S9, 2-aminoanthracène à 1 /ig/plaque pour TA98.

EXEMPLE 3

On a effectué des expérimentations pour déterminer l’effet synergique de l’association de deux composants dans des essais de mutagénicité de Salmonella similaires à celui de l’Exemple 2.

Tableau 4

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes de recherche fumées à raison de 6 min./groupe. La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%.

Les conditions sont comme pour le Tableau 3.

Tableau 5

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes de recherche fumées à raison de 6 min./groupe. Chaque filtre de cigarette a été dosé avec 0,5 ml d’un mélange contenant 11,1 mg/ml de F$3 et 5,55 mg/ml de DDC dans de l’éthanol à 50%. *). La fumée a été recueillie dans de l’éthanol à 50%.

*) Le mélange a été préparé en mélangeant des volumes égaux de FS3 (22,2 mg/ml dans de l’éthanol à 50%) et de DDC (11,1 mg/ml dans de l’éthanol à 100%), la concentration finale en éthanol étant de 50% dans le mélange. Les autres conditions sont comme pour le Tableau 3. FS3 = le dérivé tétra-0-méthylé du 2,4-monofurfurylidène sorbitol.

Tableau 6

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes de recherche fumées à raison de 6 min./groupe. Chaque filtre de cigarette a été dosé avec 0,5 ml d’une solution à 22,2 mg/ml de FS3 dans de l’éthanol à 50%. La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%.

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Les conditions sont comme pour le Tableau 3.

Tableau 7

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes de recherche fumées à raison de 6 min./groupe. Chaque filtre de cigarette a été dosé avec 0,5 ml d’une solution à 22,2 mg/ml de FS2 dans de l’éthanol à 50%. La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%.

Les conditions sont comme pour le Tableau 3.

FS2 = 2,4-monofurfurylidène sorbitol

Tableau 8

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes de recherche fumées à raison de 6 min/groupe. La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%.

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Les conditions sont comme pour le Tableau 3.

Tableau 9

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes de recherche fumées à raison de 6 min./groupe. Chaque filtre de cigarette a été dosé avec 0,5 ml d’une solution à 11,1 mg/ml de DDC dans de l’éthanol à 50%. La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%.

Les conditions sont comme pour le Tableau 3.

Tableau 10

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes de recherche fumées à raison de 6 min./groupe. Chaque filtre de cigarette a été dosé avec 0,5 ml d’une solution à 11,1 mg/ml de BHA dans de l’éthanol à 50%. La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%

Les conditions sont comme pour le Tableau 3.

Tableau 11

Plan Expérimental: 2 groupes de 6 cigarettes de recherche fumées à raison de 6 min./groupe, chaque filtre de cigarette a été dosé avec 0,5 ml d’un mélange contenant 22,2 mg/ml de FS2 et 11,1 mg/ml de DDC dans de l’éthanol à 50%. La fumée a été recueillie dans 2,5 ml d’éthanol à 50%.

Les conditions sont comme pour le Tableau 3.

EXEMPLE 4

PREPARATION D’UN FILTRF

Les filtres peuvent être préparés en faisant passer la composition de la description à travers la matière utilisée pour fabriquer le filtre, par immersion ou par pulvérisation et en la laissant s’évaporer ou bien en la faisant passer directement à travers le filtre de cigarette lui-même. i

Dans ce dernier cas, 250 mg de furfuryli'dène-sorbitol et 125 mg de BHA (tert-butylhydroxyanisole) sont dissous dans 80 ml d’éther éthylique (ou d’hexane) et 16 μλ d’une telle solution sont injectés dans chaque filtre de cigarette et le solvant est, ensuite, évaporé jusqu’à siccité. L’éther s’évapore alors que les composés actifs qui présentent les effets favorables mentionnés plus haut restent dans le filtre.

On peut envisager des applications similaires dans d’autres filtres pour fumée, par exemple des cartouches filtrantes dans les pipes à tabac, Un homme du métier sera capable d’entrevoir plusieurs modifications et variantes qui seront considérées comme étant toutes comprises dans la portée de la présente description.

Claims

1. Filtre pour la fumée de tabac comprenant des moyens formant un passage pour la fumée, caractérisé en ce que sur une surface du passage arrangé pour être en contact avec la fumée, il y a une disposition d’un inhibiteur de radicaux libres avec un antioxydant ou un agent de chélation.

2. Filtre selon la Revendication 1, dans lequel l’inhibiteur de radicaux libres comprend le produit connu comme 2,4-monofurfurylidène sorbitol, à savoir le produit qui peut être obtenu par addition lente de furfurol à du sorbitol acidifié ou à un de ses dérivés 0-alkylés.

3. Filtre selon la Revendication 2, dans lequel le dérivé 0-alkylé comprend le 2,4-monofurfurylidène-1,3,5,6-tétra-0-méthyl sorbitol.

4. Filtre selon l’une quelconque des Revendications 1 à 3 sous la forme d’un filtre de cigarette.

5. Filtre selon la Revendication 4 contenant de 2,5 à 20 mg de l’inhibiteur de radicaux libres.

6. Filtre selon la Revendication 5 contenant environ de 5 à 10, mg d’inhibiteur de radicaux libres.

7. Filtre selon l’une quelconque des Revendications 1 à 6, dans lequel l’antioxydant comprend du tert-butylhydroxyanisole (BHA) du tert-butylhydroxytoluène (BHT).

8. Filtre selon l’une quelconque des Revendications 1 à 6, dans lequel l’agent de chélation est un sel dialkyldithiocarbamate.

9. Filtre selon la Revendication 7 ou la Revendication 8, dans lequel le rapport pondéral de l’inhibiteur de radicaux libres sur l’antioxydant ou l’agent de chélation est de 1,5:1 à 3:1.

10. Filtre selon la Revendication 9, dans lequel le rapport est d’environ 2:1.

11. Utilisation d’un inhibiteur de radicaux'1 ibres en association avec un antioxydant ou un agent de chélation pour traiter un filtre pour la fumée de tabac.

12. Utilisation selon la Revendication 11, dans laquelle l’agent de chélation est le DDC.

13. Utilisation selon la Revendication 11 ou la Revendication 12, dans laquelle l’inhibiteur de radicaux libres comprend du 2,4-monofurfurylidènesorbitol, à savoir le produit qui peut être obtenu par addition lente de furfurol à du sorbitol acidifié ou à un de ses dérivés 0-alkylés.