LU87326A1 - Forme de dosage assurant une distribution rapide d'un agent,suivie d'une lente distribution de celui-ci - Google Patents

Description

88/B 52 767

"7 "Τ Λ {£ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

......0 ggfo Monsieur le Ministre du.............3.4........août.......-1-9-88......... ' de l’Économie et des Classes Moyennes , :¾¾¾ Service de la Propriété Intellectuelle

Tllredellvrf.....—.................. I IIIP LUXEMBOURG ,

Demande de Brevet d’invention ------------------------------------------------------------------------- (1) I. Requête

La société dite: ALZA CORPORATION, 950 Page Mill Road, ^ 2) ...............(R »„CL........Box.......1.0..9,5.0).........P.ÄL.Q......ÄLT.Q,,........CA.......9i..3...0,3-..Q..8..Q2........ÎEia£sJ2niS__......................_ ..............dlAmé.r..iq.ue.).~r.......r.ep.r.ésen.tée -p.ar-.--Mon.s-i-eur_Jacq.ues_.de......Mu^ser..,--------------- ___________agi ssant en......q.uaLit.é_,d.e_Jua]ida.ta±r„e___________________________________________________________________ ( 3) dépose(nt) ce .trente et-un-.....aoû-t..-4.9O..0.....qua.tr.a=5r.ing-t_-.liui.t— --------------------- ( 4) à _________1.5._______________heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: "Forme de' dosage assurant une distribution rapide d'un_____________ ( 5) ....................agent..,.........suivie.......dlune.......lente......d.i.s.tr.ibution._d.e.......celui-ci...,"...............................................

2. la description en langue .............fxan.çaise.......................................................de l'invention en trois exemplaires: 3. ......3.........................................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 3,1 août.......19.8.8..................; 5. la délégation de pouvoir, datée de ............................................................................................................... le ............................................................. ; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) ..............-......ilaureen......L,........Jordan.,,........2101........California St. ,.......1.2.1.7,.......Mt,......View. .............

..........................CA......9,4,0,4..0..........(Etats.......Un i.s.......d.1. Amérique)..........................................................................................................................................

..............«......Atul.......D,e.v.datt.....Ayer..f.,-9.3..1.,-Bau.t.i.s.ta......Ct-...,.......Eal.q-Al.to,.......CA......9.,4.3,0.3______ .............................(Etats ...Puis.......d.'Amérique)___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ ...............-......Paul......R. Magruder. 355 Fay Way. Mt. View, CA.......94043..................................................

............................(Etats......Unis......d,'.Amér.ique.)._____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ revendigueQnt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ..............brevet...........................................................................déposée(s) en (8) a.ux.....E.ta.ts......Unis.......d,,* Amérique le (9) —3 —septembre.......1-9-8-7.............................................................................................................................—................................

sous le N° (10) ............0 .7../..0.9,2.,.85-7-.................................................................................................................................................................................................

au nom de (11) s—in-ve-nteur s----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg__________________________________________________________ ...............3,5.......Boulevard......Rayai................................................................................................................................................................................. (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à.........................................................................................................................................................................................................mois. (13) L^êpesânï\mandataire:.............................................................................................................................................................................................................................................................................. (14) ç \ {J'—^V_--^^^_^^|l^rocès-verbal de Dépôt La susdite demande de hrev^ d'invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service delaj)ropriété Int^l^tuSlî^iiL^e^bourg, en date du: 31 août 1988 1 I ··'· jî\ Pr· le Ministre de l’Éconc frie et des Classes Moyennes, à ...........15...............heures I » / £ I f '-ΑΧ * \ S? / Le chef du servie de, 1 propriété intellectuelle, SJ / A 68007 1/ A , EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT.

/1 L/l 1/ i D s 'l y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No............du............"-(2) inscrire les nom, prénom, profession.

Π y I adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège social, lorsque le demandeur est une personne morale - (3) inscrire * *** les nom, prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a lieu: "représenté par............agissant en qualité de mandataire” - (4) date de dépôt en toutes lettres- (S) titre de l'invention - (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)”, lorsque la désignation fait nu xe fer.1 nnim Itn dnrnmpnf ntl pnplim l’in/llPTflnn Π4β mlIrtItrtnnAr11 Iatc/ima PïnVPi.rAiiPCtonA nu .ifliur. un /tnpiimen» rlu Unn-mjntinn Λ ïnitiflni A un. ^^,ΐη.η.ίηη f 88/B 52 767

^ / REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / du modèle d’utilité EK AUX ETATS UNIS D'AMERIQUE Du 3 SEPTEMBRE 1987 (No. 07/092,857) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : alza corporation PALO ALTO, CA 94303-0802 (Etats Unis d'Amérique)

Pour: " Forme de dosage assurant une distribution rapide d'un agent, suivie d'une lente distribution de celui-ci. " * , <t FORME DE DOSAGE ASSURANT UNE DISTRIBUTION RAPIDE D'UN AGENT, SUIVIE D'UNE LENTE DISTRIBUTION DE CELUI-CI.

Domaine de l'invention

La présente invention concerne une forme posologique à la fois nouvelle et utile pour la distribution d'un agent bénéfique dans un milieu 5 ambiant d'utilisation. Plus particulièrement, l'invention concerne une forme posologique comprenant une paroi entourant un compartiment. Ce compartiment comprend une première lamelle contenant un agent bénéfique qui est distribué en une courte période, ainsi 10 qu'une seconde lamelle contenant un agent bénéfique qui est distribué au cours d'une période prolongée. Au moins un passage pratiqué à travers la paroi permet la distribution de la première lamelle comprenant son agent bénéfique, ainsi que la distribution de la 15 seconde lamelle comprenant son agent bénéfique, dans un milieu ambiant d'utilisation.

Fondement de l'invention Dès le début de l'antiquité, les personnes engagées dans la pharmacie et la médecine ont recher-20 ché une forme posologique conçue sous forme d'un système de distribution pour l'administration contrôlée d'un agent bénéfique dans un milieu ambiant d'utilisation. La première référence écrite concernant un système de distribution (forme posologique) a été 25 rédigée dans le "Eber Papayrus" à peu près en l'an 1552 avant Jésus-Christ. Dans le document "Eber « * 2

Papayrus", il est fait mention de formes posologiques telles que des suppositoires pour administration par voie anale, des pessaires vaginaux, des onguents, des formulations en pilules pour administration par voie 5 orale et d'autres préparations posologiques. Environ 2500 ans se sont passés sans aucun progrès dans l'élaboration de formes posologiques jusqu'à ce que le médecin arabe Rhazes (865-925 après Jésus-Christ) ait inventé la pilule enrobée. Environ un siècle 10 plus tard, le Persan Avicenna (980-1037 après- Jésus-Christ) a enrobé des pilules avec de l'or ou de l'argent afin qu'elles soient mieux acceptées par le patient et afin de rehausser l'efficacité du médicament. De même, à peu près à cette époque, le premier 15 comprimé a été décrit dans des manuscrits arabes rédigés par Al-Zahrawi (936-1009 après Jésus-Christ). Dans ces manuscrits, on a décrit un comprimé formé à partir d'empruntes creuses dans deux moules appariés face à face pour la formation.de comprimés. En 20 pharmacie et en médecine, on a attendu environ 800 ans pour trouver l'innovation suivante dans les formes posologiques lorsque, en 1883, Mothes a inventé la capsule pour l'administration d'un médicament. Le quantum suivant et le soubresaut 25 profond dans les formes posologiques sont apparus en 1972 avec l'invention du dispositif de distribution osmotique de Theeuwes et Higuchi. Ce dispositif de distribution osmotique exceptionnel est fabriqué sous une forme de réalisation pour utilisation par 30 voie orale. Cette forme de réalisation fait apparaître un comprimé comprenant un noyau interne de médicament et une porte de distribution. Après une période de démarrage, ce comprimé distribue le médicament à une vitesse contrôlée au cours d'une période prolongée. 35 C'est la première forme posologique administrée par 3 voie orale qui distribue un médicament dans toutes les voies gastro-intestinales en une dose réglée par unité de temps.

Bien que le système osmotique décrit ci-5 dessus comprenant un seul noyau de médicament représente un progrès remarquable de pionnier dans la technique de distribution osmotique et bien que le système osmotique soit utile pour distribuer d'innombrables médicaments dans le milieu ambiant d'utilisa-10 tion, on a à présent découvert que ces systèmes osmotiques pouvaient être améliorés davantage pour rehausser la cinétique de distribution et l'utilité des systèmes osmotiques. En d'autres mots, à présent, de façon inattendue, on a découvert qu'une 15 nouvelle forme posologique fabriquée sous forme d'un dispositif osmotique pouvait être conçue pour distribuer un médicament bio-affectif rapidement, de même que pour distribuer un médicament bio-affectif lentement en une dose pratiquement constante au cours 20 d'une période prolongée. En assurant une vitesse de distribution rapide, la forme posologique rend le médicament disponible de manière précoce au cours de la période de distribution, tout en éliminant essentiellement le temps de démarrage associé aux 25 formes posologiques osmotiques de la technique antérieure. En assurant une lente vitesse de distribution, la forme posologique assure également la distribution du médicament à une vitesse contrôlée et constante au cours d'une période prolongée. La 30 forme posologique rendue disponible par la présente invention assure, de manière exceptionnelle, une distribution à deux vitesses différentes, agissant ainsi selon un programme optimum intégré et présélectionné de la présentation du médicament.

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Objets de l'invention

En conséquence, compte tenu de l'exposé ci-dessus, un objet immédiat de la présente invention est de fournir une forme posologique améliorée, fabri-5 quée sous forme d'un dispositif de distribution osmotique en vue de la distribution contrôlée d'un médicament à une vitesse rapide, ainsi qu'à une vitesse lente et constante prolongée à un récepteur d'un médicament en vue de produire un effet théra-10 peutique.

Un autre objet de l'invention est de fournir une forme posologique osmotique comprenant des moyens en vue de distribuer instantanément un agent bénéfique, évitant ainsi la période de démarrage connue 15 dans la technique antérieure.

Un autre objet de l'invention est de fournir une forme posologique osmotique comprenant des moyens en vue de distribuer instantanément l'agent bénéfique, cette distribution étant suivie d'une 20 distribution d'un agent bénéfique au cours d'une période prolongée.

Un autre objet de l'invention est de fournir une forme posologique osmotique comprenant des moyens pour la distribution concurrente et 25 instantanée d'un agent bénéfique, ainsi que pour la distribution d'un agent bénéfique à une faible vitesse au cours d'une période prolongée.

Un autre objet de l'invention est de fournir une forme posologique osmotique comprenant 30 une paroi entourant un compartiment, lequel comprend des moyens en vue de distribuer rapidement un médicament bénéfique, ainsi que des moyens en vue de distribuer un médicament bénéfique à une faible vitesse dans le temps.

35 Un autre objet de l'invention est de • * 5 fournir une forme posologique osmotique comprenant une pa.roi entourant un compartiment, ce compartiment contenant un médicament qui est disponible pour une distribution immédiate dans le but d'éliminer prati-5 quement le temps de démarrage associé préalablement aux formes posologiques osmotiques.

Un autre objet de l'invention est de fournir une forme posologique osmotique comprenant une première lamelle contenant un médicament et un 10 agent liant libérable, cette lamelle distribuant le médicament immédiatement en vue de prolonger la période pendant laquelle le médicament est disponible pour exercer ses effets bénéfiques.

Un autre objet de l'invention est de 15 fournir une forme posologique osmotique comprenant une première lamelle de distribution contenant un médicament et un agent liant libérable, distribuant immédiatement le médicament, ainsi qu'une seconde lamelle à distribution lente contenant un médicament 20 et, de préférence, un agent liant libérable différent distribuant le médicament à une plus faible vitesse au cours d'une période prolongée.

Un autre objet de la présente invention est de fournir une forme posologique comprenant un médica-25 ment bénéfique qui peut se situer entre l'état insoluble et l'état très soluble dans un fluide aqueux, ce médicament pouvant être distribué par la forme posologique à deux vitesses différentes.

Un autre objet de la présente invention 30 est de fournir une forme posologique pouvant administrer, à un hôte à sang chaud, un régime pharmaceutique complet comprenant des médicaments peu solubles à très solubles qui sont immédiatement rendus disponibles et également à une vitesse contrôlée et continue 35 au cours d'une période particulière prolongée et dont ♦ 6 l'utilisation nécessite une intervention uniquement pour l^'amorçage et la mise à terme éventuelle du régime thérapeutique.

Un autre objet de la présente invention est 5 de fournir, pour la distribution d'un médicament dans les voies gastro-intestinales, une forme posologique qui évite pratiquement une décomposition prématurée et dont le médicament passe d'une distribution rapide à une distribution plus lente au cours d'une 10 période prolongée d'au moins 8 heures.

Un autre objet de l'invention est de fournir un système lamellaire comprenant une lamelle libérant rapidement un médicament en une disposition lamellaire avec une lamelle libérant lentement un 15 médicament, ces lamelles comprenant une composition hydrosoluble en vue de libérer un médicament dans ces lamelles en présence d'eau ou dans un fluide biologique pénétrant dans ces lamelles.

Un autre objet de l'invention est de 20 fournir un dispositif osmotique pour administration par voie orale distribuant un médicament rapidement, pour libérer ensuite ce médicament à une faible vitesse, ces vitesses étant réglées, dans un cas comme dans l'autre, par le dispositif osmotique.

25 D'autres objets, caractéristiques et avan tages de l'invention apparaîtront plus clairement à l'homme de métier spécialisé dans la technique de distribution d'après la spécification détaillée ci-après donnée en se référant aux figures des dessins 30 annexés et aux revendications ci-après.

Brève description des dessins

Dans les figures des dessins annexés, qui ne sont pas tracées à l'échelle, mais qui sont données pour illustrer différentes formes de réalisation de 35 l'invention : » % 7 la figure 1 est une vue en élévation latérale d'une forme posologique fournie par la présente invention , conçue et mise à forme pour une administration par voie orale dans les voies gastro-intestinales 5 d'un animal, cette forme posologique comprenant deux lamelles distinctes contenant chacune un médicament bénéfique; la figure 2 est une vue ouverte de la forme posologique de la figure 1 en vue d'en illustrer la 10 structure interne; la figure 3 est un graphique illustrant la quantité d'agent bénéfique distribué dans différents milieux ambiants récepteurs; la figure 4 est un graphique illustrant la 15 quantité d'agent bénéfique distribué dans des milieux ambiants récepteurs différents avec la forme posologique comportant différents moyens de sortie; la figure 5 est un graphique illustrant la quantité totale d'agent bénéfique distribué ou cours 20 d'une période prolongée; la figure 6 est un graphique illustrant la quantité d'agent bénéfique distribué par des moyens de sortie de différentes dimensions; et la figure 7 est un graphique illustrant 25 l'effet du poids de la paroi sur la quantité d'agent bénéfique distribué à partir des formes posologiques. Dans les dessins annexés et la spécification ci-après, les mêmes éléments des figures apparentées sont identifiés par des chiffres de référence iden-30 tiques. Les expressions apparaissant précédemment dans la spécification et les dessins annexés, ainsi que leurs formes de réalisation sont décrites davantage à d'autres endroits de la présente spécification.

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Description détaillée des dessins annexés

En se référant à présent en détail aux dessins annexés qui illustrent un exemple des formes posologiques fournies par la présente invention et qui 5 n'ont aucun caractère limitatif, un exemple de cette forme posologique est illustrée en figure 1 par le chiffre de référence 10. En figure 1, la forme posologique 10 est fabriquée sous forme d'un dispositif comprenant un corps 11 et destiné à une administra-10 tion par voie orale. La forme posologique 10-comprenant un corps 11 peut être mise à forme, dimensionnée, adaptée et structurée . en vue d'un placement aisé et d'une rétention prolongée dans un milieu ambiant biologique d'utilisation pour y distribuer un agent 15 bénéfique de manière contrôlée. Cette forme posologique 10 comprend une paroi 12 dans laquelle est ménagé un passage 13 afin de raccorder l'intérieur de la forme posologique 10 à l'extérieur de celle-ci.

En figure 2, la forme posologique 10 est 20 représentée en section ouverte. En figure 2, la forme posologique 10 comprend un corps 11 comportant une paroi 12. Cette paroi 12 entoure et forme un compartiment interne. La paroi 12 est ouverte en 14 afin d'illustrer le compartiment interne 15. La 25 paroi 12 est constituée, dans une partie au moins, d'une composition semi-perméable laissant passer un fluide extérieur présent dans le milieu ambiant d'utilisation, tandis qu'elle est pratiquement imperméable au passage d'un agent bénéfique et à 30 d'autres ingrédients pouvant être présents dans le compartiment 15. La paroi 12 de la forme posologique 10 est pratiquement inerte, c'est-à-dire qu'elle conserve son intégrité physique et chimique au cours de la distribution d'un agent bénéfique, tandis 35 qu'elle est formée d'une composition non toxique.

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Comme le montrent les figures 1 et 2, la forme posologique 10 peut être réalisée en n'importe quelle forme géométrique conventionnelle, par exemple, sous forme d'une ellipse, sous une forme oblongue, circu-5 laire, rectangulaire, sous forme d'un capelet et analogues.

En figure 2, la forme posologique 10 comprend, dans un compartiment 15, une première lamelle 16 et une seconde lamelle 17. La première 10 lamelle 16 et la seconde lamelle 17 sont disposées en contact l'une avec l'autre et elles agissent à l'unisson pour assurer un programme complet de distribution bénéfique. La première lamelle 16 comprend un agent bénéfique 18, de préférence, un médicament 15 bénéfique, tandis que la seconde lamelle 17 comprend un agent bénéfique 19 tel qu'un médicament.

La première lamelle 16 comprenant l'agent bénéfique 18 est une lamelle à libération rapide. Telle qu'elle est utilisée pour l'objet de la pré-20 sente invention, l'expression "lamelle à libération rapide" indique de manière générique que, lorsque la forme posologique 10 opère dans le milieu ambiant d'utilisation, la lamelle à libération rapide 16 est libérée dé la forme posologique 10 au cours des 25 premières heures d'action. La lamelle à libération rapide 16 est distribuée, par exemple, en entrant en solution ou en formant presque immédiatement un support semi-visqueux pouvant être distribué et elle distribue presque immédiatement l'agent bénéfique 18 30 dans un milieu ambiant biologique fluide d'utilisation. La libération de la lamelle 16 se dissolvant rapidement avec l'agent bénéfique 18 permet d'éviter le temps de démarrage retardé dans la distribution de l'agent tant et si bien que, lorsque l'agent 35 bénéfique 18 est un médicament, il est rendu dispo- 10 nible pour assurer des concentrations précoces du médicament dans le plasma dans un programme thérapeutique chez un animal à sang chaud, y compris les êtres humains.

5 Dans une forme de réalisation actuellement préférée, une lamelle à libération rapide 16 comprend une hydroxypropyl-cellulose et d'autres composants la formant, tels que 1 ' hydroxypropylméthyl-cellulose, la polyvinylpyrrolidone, un agent effer-10 vescent tel que le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et analogues, un tampon tel que l'acétate de sodium, l'acétate de potassium et analogues, un agent bénéfique et analogues. L'hydroxy-propyl-cellulose utilisée pour l'objet de la présente 15 invention est un éther non ionique ayant un pH se situant dans un intervalle neutre et une teneur en groupes hydroxypropyle de 7 à 16%. Parmi des hydroxypropyl-celluloses plus spécifiques, il y a celles ayant une teneur en groupe hydroxypropyle 20 de 7 à 10%, une teneur en groupes hydroxypropyle de 10 à 13% et une teneur en groupes hydroxypropyle de 13 à 16%. Dans les formes de réalisation dans lesquelles la lamelle 16 comprend une hydroxypropyl-méthy1-cellulose, celle-ci a, de préférence, une 25 teneur en groupes hydroxypropyle de 4 à 12% et une teneur en groupes méthyloxy de 19 à 24%. Des exemples d'hydroxypropylméthy1-celluloses pouvant être utilisées pour former la lamelle 16 comprennent un membre choisi parmi le groupe comportant : 30 (a) une hydroxypropylméthyl-cellulose ayant un degré de pôlymérisation d'environ 50, une viscosité d'environ 3 centipoises, mesurée sous forme d'une solution à 2% dans l'eau, ainsi qu'un poids moléculaire moyen en nombre d'environ 9.200; (b) une hydroxypropyl-35 méthyl-cellulose ayant une viscosité d'environ 11 3 centipoises, un degré de polymérisation d'environ 51 et un poids moléculaire moyen en nombre d'environ 9.600; (c) une hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 5, un degré de polymérisation de 5 56, ainsi qu'un poids moléculaire moyen en nombre de 11.300; (d) une hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 15, un degré de polymérisation de 79 et un poids moléculaire moyen en nombre de 15.900; et (e) une hydroxypropylméthyl-cellulose 10 ayant une viscosité de 35, un degré de polymérisation de 102 et un poids moléculaire moyen en nombre de 19.600. En règle générale, une hydroxypropylméthyl-cellulose utilisée pour former une lamelle 16 à libération rapide aura un poids moléculaire moyen en 15 nombre d'environ 9.000 à 25.000. La lamelle à libération rapide 16 comprend généralement environ 5 à 50/0 d ' hydroxypropyl-cellulose, ainsi que 2 à 15515 d'hydroxypropylméthyl-cellulose. Dans une autre forme de réalisation préférée, la lamelle à libération 20 rapide 16 peut comporter un agent liant tel que la polyvinylpyrrolidone, la polyvinylpyrrolidone légèrement réticulée et analogues.

L'expression "lamelle 17 à libération lente" utilisée dans la présente spécification 25 indique que la lamelle 17 est libérée à travers le passage 13 à une vitesse réglée et continue de 1 1/2 heure à 14 heures ou plus. Dans certaines formes de réalisation préférées, ce laps de temps se situe généralement entre 2 et 12 heures. La lamelle 30 17 à libération lente comprenant l'agent bénéfique 19 libère celui-ci au cours d'une période correspondante dans le milieu ambiant d'utilisation.

Selon un mode de fabrication actuellement préféré, la lamelle 17 est constituée d'un hydrogel, 35 d'un polymère cellulosique et d'un agent bénéfique.

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Un hydrogel représentatif est constitué d'un oxyde de polyalkylène. L'oxyde de polyalkylène peut comporter un homopolymère d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et d'oxyde de butylène, ainsi 5 que des copolymères d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et d'oxyde de butylène. Les oxydes de polyalkylène utilisés selon l'invention ont généralement un poids moléculaire moyen d'environ 10.000 à 5.000.000 et, dans une forme de réalisation actuel-10 lement préférée, un poids moléculaire moyen de 10.000 à 900.000. Le degré de polymérisation se situe entre environ 200 et 115.000. L'oxyde de polyalkylène actuellement préféré est l'oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire moyen en 15 nombre de 10.000 à 200.000. Les oxydes de polyalkylène sont connus dans la technique selon les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.963.805 et 4.211.681.

Dans une forme de réalisation actuellement préférée, le polymère cellulosique utilisé pour la 20 fabrication de la lamelle 17 est constitué d'une hydroxypropylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 9.000 à 250.000. L'hydroxy-propylméthyl-cellulose présente dans la lamelle 17 à libération lente peut être la même ou différente de 25 1'hydroxypropylméthyl-cellulose présente dans la lamelle 16 à libération rapide. Selon une réserve actuellement préférée, la lamelle 17 diffère de la lamelle 16 qui est constituée d'hydroxypropy1-cellulose.

30 Parmi les polymères représentatifs d'hydroxy- propylméthyl-cellulose utiles pour la fabrication de la lamelle 17 à libération lente, il y a : (a) 1 ' hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 3, un degré de polymérisation de 48 et un poids 35 moléculaire moyen en nombre de 9.200; (b) une 13 / .

, >» hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 35, .un degré de polymérisation de 102 et un poids moléculaire moyen en nombre de 19.600; (c) une hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une 5 viscosité de 100, un degré de polymérisation de 145 et un poids moléculaire moyen en nombre de 27.800 ; (d) une hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 4.000, un degré de polymérisation de 460 et un poids moléculaire moyen en 10 nombre de 88.300 ; (e) une hydroxypropylméthyl- cellulose ayant une viscosité de 15.000, un degré de polymérisation de 690 et un poids moléculaire moyen en nombre de 132.500 ; (f) une hydroxy propylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 15 100.000, un degré de polymérisation de 1.260 et un poids moléculaire moyen en nombre de 241.900 et analogues. Dans une autre forme de réalisation, la lamelle 17 est constituée du polymère de cellulose, à savoir une carboxyméthyl-cellulose telle 20 que la carboxyméthyl-cellulose de sodium.

La paroi 12 de la forme posologique 10 est constituée d'une composition homogène ou, du moins en partie, d'une composition semi-perméable formant une paroi et n'exerçant aucun effet néfaste 25 sur l'agent bénéfique, un animal hôte et d'autres composants constituant la forme posologique 10.

La paroi 12 est perméable au passage d'un fluide externe présent dans le milieu ambiant d'utilisation, par exemple, l'eau et les fluides biologiques, et 30 elle est pratiquement imperméable au passage d'agents bénéfiques et d'autres composants constituant la forme posologique 10. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, les matières sélectivement semi-perméables utiles pour la fabrication de la pa-35 roi 12 ne peuvent s'éroder et elles sont insolubles l· f /. . - . · , % 14 dans les fluides. Parmi lesmatières polymères spécifi- · ques destinées à la formation de la paroi 12, il y a un membre choisi parmi le groupe comprenant les esters da cellulose, les éthers de cellulose et les esters-5 éthers de cellulose. Les polymères cellulosiques ont, sur leur motif d'anhydroglucose, un degré de substitution supérieur à 0 et allant jusqu'à 3 inclus.

Par l'expression "degré de substitution", on entend le nombre moyen de groupes hydroxyles initialement 10 présents sur le motif d'anhydroglucose constituant le polymère de cellulose et qui sont remplacés par un groupe substituant. Parmi les matières polymères représentatives, il y a un membre choisi parmi le groupe comprenant l'acylate de cellulose, le diacylate 15 de cellulose, le triacylate de cellulose, l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacé-tate de cellulose, les alcanylates de mono-, di- et tri-cellulose, les aroylates de mono-, di- et tri-cellulose et analogues. Parmi des exemples de poly-20 mères, il y a l'acétate de cellulose ayant un degré de substituation allant jusqu'à 1 et ayant une teneur en groupes acétyle allant jusqu'à 21% ; l'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 à 39,8%; le diacétate de cellulose ayant un degré 25 de substitution de 1 à 2 et une teneur en groupes acétyle de 21 à 35% ; le triacétate de cellulose ayant un degré de substitution de 2 à 3 et une teneur en groupes acétyle de 35 à 44,85% ; et analogues. Parmi les exemples de polymères de 30 cellulose plus spécifiques, il y a le propio- nate de cellulose ayant un degré de substitution de 1.8 et une teneur en groupes propionyle de 39,2% à 45%, ainsi qu'une teneur en groupes hydroxyle de 2.8 à 5,4% ; 1'acétobutyrate de cellulose ayant un 35 degré de substitution de 1,8 et une teneur en groupes * > 15 Λ acétyle de 15 à 15%, ainsi qu'une teneur en groupes butyryle de 34 à 39% ; 11acétobutyrate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2 à 29%, une . teneur en groupes butyryle de 17 à 53% et une teneur 5 groupes hydroxyle de 0,5 à 4,7% ; les triacylates de cellulose ayant un degré de substitution de 2,9 à 3 tels que le trivalérate de cellulose, le trilaurate de cellulose, le tripalmitate de cellulose, le tri-succinate de cellulose et le tri-octanoate de cellu-10 lose ; les diacylates de cellulose ayant un degré de substitution de 2,2 à 2,6 tels que le disuccinate de cellulose, le dipalmitate de cellulose, le di-octano-ate de cellulose, le dipentate de cellulose et analogues. Parmi les polymères semi-perméables supplémen-15 taires que l'on peut utiliser pour la fabrication de la paroi 12, il y a le diméthyl-acétate d'acétaldéhyde, 1 ' éthylcarbamate d'acétate de cellulose, le phtalate d'acétate de cellulose destiné à être utilisé dans des milieux ambiants ayant un bas pH, 20 le méthy1-carbamate d'acétate de cellulose, le diméthylaminoacétate d'acétate de cellulose, les polyamides semi-perméables, les polyuréthanes semi-perméables, les polystyrènes sulfonés semi-perméables, les polymères réticulés sélectivement semi-perméables 25 formés par la coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 et 3.546.142; les polymères semi-perméables tels que ceux décrits par Loeb et Sourirajan dans 30 le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.133.132 ; les dérivés de polystyrène plastifié et légèrement réticulé ; le poly(styrène-sulfonate de sodium) réticulé; le poly(chlorure de vinylbenzyltriméthyl- ammonium) réticulé ; les polymères semi-perméables -5 -1 35 ayant une perméabilité aux fluides de 10 à 10 , * 16 3 2 (cm . 0,0254 mm/cm h.atm), exprimé par atmosphère de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semi-perméable. Les polymères sont connus dans la technique, notamment dans les 5 brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.845.770, 3.916.889 et 4.160.020, ainsi que dans Handbook of Common Polymers par Scott, J.R. et Roff, W.J. (1971), publié par CRC Press, Cleveland, 0H.

La forme posologique 10 comprend l'agent 10 bénéfique 18 dans une lamelle 16 à libération rapide et un agent bénéfique 19 dans une lamelle 17 à libération lente. L'agent bénéfique peut être le même dans les deux lamelles ou il peut être différent dans celles-ci. Selon une forme de réalisation pré-15 férée, telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "agent bénéfique" désigne un médicament. Dans la présente spécification et les revendications ci-après, l'expression "médicament" englobe n'importe quelle substance physiologiquement 20 ou pharmacologiquement active produisant un effet local ou. systémique chez les animaux, notamment les animaux à sang chaud, les êtres humains et les primates, les animaux aviens, les animaux domestiques, de sport et d'élevage, les animaux de laboratoire, 25 les poissons, les reptiles et les animaux de jardins zoologiques. Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "physiologiquement" désigne l'administration d'un médicament pour produire des teneurs et des fonctions généralement normales 30 chez un animal à sang chaud. L'expression "pharmacologiquement" désigne généralement des variations intervenant dans la réponse à la quantité de médicament administré à l'hôte. Voir Stedman's Medical Dictionary (1966) publié par Williams et Wilkins, 35 Baltimore, MD.

17

Le médicament bénéfique pouvant être distribué par' la forme posologique englobe des composés inorganiques et organiques sans aucune limitation, notamment des médicaments qui agissent sur les nerfs périphériques, 5 les récepteurs adrénergiques, les récepteurs, choli-nergiques, le système nerveux, les muscles du squelette, le système cardiovasculaire, les muscles lisses, le système de la circulation sanguine, les sites synaptiques, les sites jonctionnels neuro-10 effecteurs, le système endocrinien, les systèmes hormonaux, le système immunologique, les systèmes d’organes, le système reproducteur, le système squelettique, les systèmes autocoids, les systèmes alimentaires et excrétoires, les inhibiteurs d’auto-15 coïds et les systèmes histaminiques. Parmi les médicaments thérapeutiques pouvant être administrés pour agir sur ces récepteurs, il y a les anti-convulsifs, les analgésiques, les agents anti-parkinsoniens, les anti-inflammatoires, les anesthé-20 siques, les antimicrobiens, les antimalarias, les antiparasites, les antihypertenseurs, les inhibiteurs d’enzymes convertissant l’angiotensine, les antihistaminiques, les antipyrétiques, les agonistes alpha-adrénergiques, les bloqueurs alpha, les 25 biocides, les bactéricides, les dilatateurs bronchiques, les stimulateurs bêta-adrénergiques, les médicaments bloqueurs bêta-adrénergiques, les contraceptifs, les médicaments cardiovasculaires, les inhibiteurs de canaux de calcium, les agents dépres-30 seurs, les diagnostiques, les diurétiques, les électrolytes, les hypnotiques, les agents hormonaux, les hyperglycémiques, les agents de contraction des muscles, les agents de relaxation des muscles, les agents ophtalmiques, les excitateurs psychiques, les 35 parasympathomimétiques, les sédatifs, les sympatho- , % 18 mimétiques, les tranquillisants, les médicaments pour les voies urinaires, les médicaments vaginaux, les vitamines, les bloqueurs de canaux de calcium et analogues.

5 Parmi les médicaments pouvant être distri bués par la lamelle à libération rapide 16 et par la lamelle à libération lente 17 de la forme posologique 10, il y a des médicaments qui sont très solubles dans des fluides aqueux, par exemple, l'édisylate 10 de prochlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproïque, le chlorure de potassium, le chlorhydrate de mécamylamine, le chlorhydrate de pïocaïna-mide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d ' isoprotéronol, le chlor-T5 hydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phen-métrazine, le chlorure de bétanechol, le chlorure de métacholine, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de scopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridihexé-20 thyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlorhydrate de méthylphénidate, le chlorhydrate de cimétidine, le cholinate de théophylline, le chlorhydrate de céphalexine, et analogues.

Parmi les médicaments pouvant être distri-25 bues par la lamelle à libération rapide 16 et par la lamelle à libération lente 17 de la forme posologique 10, il y a les médicaments qui sont peu solubles dans des fluides aqueux tels que le diphénidol, le chlorhydrate de méclizine, le prochlorperazine-30 maléate, la phénoxybenzamine, le thiéthylpérazine- maléate, 1'anisindone, la diphénadione, 1'érythrityl-tétranitrate, la digoxine, 1'isoflurophate, l'acé-tazolamide, le méthazolamide, le bendrofluméthiazide, le chlorpropamide, le tolazamide, le chlormadinone-35 acétate, le phénaglycodol, 1 ' allopurinol, l'aspirine , \ 19 t d'aluminium, le méthotrexate, 1'acétyl-sulfisoxazo-le, l'érythromycine, les progestines, les oestéro-gènes, les progestatifs, les corticostéroides, 1 ' hydrocortisone, l'acétate d'hydrocorticostérone, 5 l'acétate de cortisone, la triamcinolone, la méthyl-testérone, le 17-bêta-oestradiol, 1'éthinyl-oestra-diol, le chlorhydrate de prazosine, l'éther 3-méthylique d'éthiny1-oestradiol, la prednisolone, l'acétate de 17-alpha-hydroxyprogestérone, la 19-nor-10 progestérone, le norgestrel, la noréthindrone, la progestérone, la norgestérone, le noréthynodrel, et analogues.

Parmi d'autres médicaments qui peuvent être distribués par la lamelle 16 et la lamelle 15 17 de la forme posologique 10, il y l'aspirine, 1'indométhacine, le naproxen, le fenoprofen, le sulindac, 1'indoprofen, la nitroglycérine, le propanolol, le timolol, l'aténolol, 1'alprénolol, la cimétidine, la clonidine, l'imipramine, la lévo-20 dopa, la chloropromazine, la méthyl-dopa, la dihydroxyphénylalnine, l'ester pivaloyloxyéthylique d'alpha-méthyldopa, la théophylline, le gluconate de calcium, le cétoprofen, l'ibuprofen, la céphalexine, 1'érythomycine, 1'halopéridol, le 25 zomépirac, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam, le captopril, la phénoxybenzamine, la nifédipine, le diltiazem, le vérapamil, la milrinone, le madol, le quanbenz, 1'hydrochlorothiazide et analogues. Les médicaments bénéfiques sont connus 30 dans la technique selon Pharmaceutical Sciences, 14e édition, édité par Remington (1979), publié par Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug,

The Nurse, The Patient , Including Current Drug Handbook, Falconer et al. (1974-1976) publié par 35 Sünder Co., Philadelphie, PA ; Médicinal Chemistry,

. V

20 3 e édition, volumes 1 et 2, Burger, publié par Wiley-Interscience, New York, et selon Physicians'

Desk Reference, 38e édition (1984), publié par Medical Economies Co., Oradell, NJ.

5 Le médicament contenu dans la forme posolo gique 10 dans la lamelle 16 et la lamelle 17 peut être sous différentes formes, par exemple, des molécules non chargées, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que les 10 chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les laurates, les palmitates, les phosphates, les nitrites, les borates, les acétates, les maléates, les tartrates, les oléates et les salicylates. En ce qui concerne les médicaments acides, on peut uti-15 liser des sels de métaux, des amines ou des cations organiques, par exemple, d'ammonium quaternaire.

On peut utiliser des dérivés de médicaments tels que des esters, des éthers et des amides. De même, onpeut utiliser un médicament qui est insoluble 20 dans l'eau sous une forme qui en est un dérivé hydrosoluble afin qu'il serve de soluté et que, lors de sa libération hors du dispositif, il soit transformé par des enzymes, hydrolysé par le pH du corps ou d'autres processus métaboliques pour aboutir 25 à la forme originale biologiquement active.

La solubilité d'un agent bénéfique comprenant un médicament peut être déterminée par des techniques connues. Un procédé en vue de déterminer la solubilité d'un agent consiste à préparer une 30 solution saturée comprenant le fluide plus l'agent, ainsi qu'on le détermine en analysant la quantité d'agent présent dans une quantité définie du fluide. Un appareil simple à cet effet est constitué d'un tube d'essai de dimension moyenne fixé en posi-35 tion dressée dans un bain-marie maintenu à une . ^ 21 température et sous une pression constantes, dans, lequel'le fluide et l'agent sont placés et agités par une spirale rotative en verre. Après un temps d'agitation donné, on analyse un certain poids du 5 fluide et l'on poursuit l'agitation pendant une période supplémentaire. Si l'analyse révèle qu'il n'y a aucun accroissement de l'agent dissous après des périodes successives d'agitation en présence d'un agent solide en excès dans le fluide, la solu-10 tion est saturée et les résultats sont relevés en tant que solubilité du produit dans le fluide. Si l'agent est soluble, selon une caractéristique facultative, il peut ne pas être nécessaire d'ajouter un composé osmotiquement efficace. Si l'agent a une solubilité 15 limitée dans le fluide, on peut alors incorporer un composé osmotiquement efficace dans le dispositif.

Il existe de nombreux autres procédés pour la détermination de la solubilité d'un agent dans un fluide. Des méthodes spécifiques utilisées pour 20 mesurer la solubilité sont la conductivité chimique et électrique. Des détails relatifs à différents procédés en vue de déterminer les solubilités sont décrits dans United States Public Health Service Bulletin, n° 67, Hygenic Laboratory; Encyclopedia 25 of Science and Technology, volume 12, pages 542-556 (1971), publié par McGraw-Hill Inc. et Encyclopedia Dictionary of Physics, volume 6, pages 547-557 (1962), publié par Pergamon Press, Inc.

Un médicament peut être présent dans la 30 lamelle 16 et dans la lamelle 17 à l'état homogène ou, dans une forme de réalisation facultative préférée, avec un agent liant, un agent mouillant, un lubrifiant, un colorant ou d'autres composants formateurs de lamelles. Parmi les agents liants 35 représentatifs, il y a la polyvinylpyrrolidone, la \ ’ 22 ' polyvinylpyrrolidone légèrement réticulée et analogues; des lubrifiants tels que' le stéarate de magnésium et analogues; des agents mouillants tels que les amines grasses, les sels gras d'ammonium quaternaire, les 5 esters de sorbitol et analogues.

L'expression "formulation de médicament" indique que le médicament est présent dans la lamelle 16 et dans la lamelle 17 à l'état homogène ou qu'il est accompagné d'un agent liant et analogues. La 10 lamelle 16 et la lamelle 17 comprennent une quantité d'unité posologique'du médicament pour effectuer un programme thérapeutique, c'est-à-dire pour produire un effet thérapeutique. La quantité de médicament contenue dans la lamelle 16-ou dans la lamelle 17 15 se situe généralement entre environ 0,05 ng et 5 g ou plus, une lamelle individuelle comprenant, par exemple, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g et analogues. Dans une forme de réalisation actuelle-20 ment préférée, la lamelle à libération lente 17 comprend plus de médicament que la lamelle à libération rapide 16. En règle générale, la quantité de médicament contenue dans la lamelle 16 vis-à-vis de la lamelle 17 se situera dans le rapport de 25 1:1 à 1:15. La forme posologique peut être admi nistrée une, deux ou trois fois par jour.

Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "passage 13" désigne un moyen de sortie ménagé dans la paroi 12 30 et mettant l'extérieur de la forme posologique 10 en communication avec le compartiment intérieur 15.

Le passage de sortie 13 constitue un moyen en vue de libérer la lamelle à libération rapide 16 et la lamelle à libération lente 17 dans le milieu ambiant 35 d'utilisation. Selon un mode de fabrication, la , \ 23' 'J : forme posologique 10 comprend un seul passage de sortie.· Selon cette fabrication, la lamelle à libération rapide 16 est distribuée de la forme .posologique et elle est suivie de la lamelle à libération 5 lente 17 par le même passage hors de la forme posologique. Selon un autre mode de fabrication,.la forme posologique 10 comprend deux passages, à savoir l'un tourné vers la lamelle à libération rapide 16 et un autre tourné vers la lamelle à libération lente 17.

10 Selon ce mode de fabrication, la lamelle 16 et. la lamelle 17 sont distribuées par leurs passages respectifs. Le moyen de sortie 13 distribue la lamelle à libération rapide 16 en une période de plus de 1 minute à 2 heures. Le passage de sortie 13 est 15 configuré et dimensionné pour distribuer la lamelle 16 en une courte période. Le passage de sortie 13 peut avoir n'importe quelle forme assurant une libération rapide, par exemple, un quadrilatère, un rectangle, un parallélogramme, un carré, un pentagone, 20 un hexagone et une forme analogue. Dans une forme de réalisation, le passage de sortie 13 peut comporter une fente de 0,25 cm à 2,0 cm de long et de 0,20 cm à 1,25 cm de large, et analogues. Le moyen de sortie 13 peut être réalisé par forage mécanique, 25 forage au laser, découpage de la paroi et analogues. Les dimensions du passage de sortie 13 pour la libération de la lamelle à libération rapide 16 en un laps de temps donné peuvent être déterminées par la fabrication de la forme posologique 10 selon le 30 mode et la manière prévus par l'invention et en mesurant sa libération dans le temps par des techniques d'essai classiques. La libération lente de la lamelle 17 est effectuée en réglant la masse par unité de volume de cette lamelle, par exemple, en 35 utilisant des hydrogels ayant des poids moléculaires A / \ 24 croissants. Des procédés en vue de déterminer les vitesses de libération sont décrits dans Pharmaceu-tical Sciences, par Remington (1970), partie V, chapitre -36, "Testing and Analysis"; chapitre 37, 3 "Analysis of Medicinals"; chapitre 38, "Biological

Testing"; chapitre 39, "Clinical Analysis"; chapitre 40, "Chromatograph" et chapitre 41, "Instrumental Methods of Analysis", publié par Mack Publishing Company, Easton PA.

10 Selon un mode de fabrication actuellement préféré, la forme posologique 10 est fabriquée en formant tout d'abord indépendamment la lamelle 16 ou la lamelle 17, ces lamelles étant formées à partir d'une composition bien mélangée de membres 15 formateurs de lamelles. Par exemple, on forme une lamelle particulière de la manière suivante : en premier lieu, on tamise indépendamment chacun des ingrédients constituant une lamelle, puis on les mélange ensemble, à l'exception du lubrifiant.

20 Ensuite, on soumet le mélange homogèneà une granulation par voie humide en ajoutant un solvant tel que l'éthanol anhydre et l'on mélange les ingrédients humides jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange uniforme par ce procédé. Ensuite, on fait passer le mélange 25 humide à travers un tamis et on le sèche pour évapo-. rer le solvant. On fait à nouveau passer les granules obtenus à travers un tamis. Ensuite, on ajoute une petite quantité d'un lubrifiant finement divisé aux granules secs, puis on mélange le lubri-30 fiant et les granules pour obtenir un mélange uniforme. Ensuite, on répète le procédé décrit ci-dessus pour l'autre lamelle.

On charge alors les deux compositions formatrices de lamelles indépendamment dans des 35 trémies séparées d'une machine de compression. La . i ' .. i 2-5 machine comprime légèrement une lamelle, puis elle ajoute· les granules formant la seconde lamelle en un système lamifié avec la première lamelle, après quoi elle comprime les deux lamelles ensemble.

5 Spécifiquement, on applique une pression d'environ deux tonnes pour lamifier les lamelles et obtenir la forme posologique finale.

Selon un autre mode de fabrication, on peut obtenir la forme posologique 10 par un procédé 10 de fabrication par granulation à sec. Le procédé à sec consiste tout d'abord à mélanger, pour une lamelle particulière, tous les ingrédients formateurs de lamelles, à l'exception du lubrifiant, faire passer les ingrédients mélangés à travers un 15 broyeur pour les amener à une petite dimension de maille, puis transférer la poudre calibrée dans un compacteur à sec. Le compacteur densifie la poudre, puis on fait passer la poudre dense à travers un broyeur de calibrage pour rebroyer la composition.

20 On broie la composition à une petite dimension, spécifiquement à 20 mailles ou moins. Enfin, on ajoute un lubrifiant sec et on mélange les ingrédients pour obtenir la composition finale formatrice de lamelles. On forme la seconde lamelle d'une 25 manière semblable. Ensuite, on charge indépendamment chaque composition dans la presse de compactage et on la comprime sous la forme posologique comprenant des lamelles parallèles.

On peut utiliser d'autres procédés classi-30 ques de fabrication pour former les lamelles et la forme posologique lamifiée. Par exemple, on peut mélanger les différents ingrédients avec un solvant par broyage aux boulets, par calandrage, par agitation ou par broyage aux rouleaux, après quoi on les 35 presse en une lamelle d'une forme et de dimensions 26 présélectionnées. Une seconde lamelle formée par un procédé analogue et ayant une forme et des dimensions correspondant à celles de la première .lamelle, est . ensuite lamifiée par pression sur la première pour 5 obtenir cette structure de forme posologique.

La paroi 12 peut être appliquée autour de la lamelle à libération lente et de la lamelle à' libération rapide par moulage, pulvérisation ou immersion des lamelles pressées dans la composition ΊΟ formatrice de paroi. Une autre technique actuellement préférée que l'on peut adopter pour l'application de la paroi, est le procédé de mise en suspension dans l'air. Ce procédé consiste à mettre en suspension et faire rouler les compositions pressées dans un courant 15 d'air et une composition formatrice de paroi jusqu'à ce que la paroi entoure et enrobe les deux lamelles pressées ensemble. Le procédé de mise en suspension dans l'air est bien approprié pour former indépendamment la paroi. Ce procédé de suspension dans l'air 20 est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2.799.241; dans J. Am. Pharm. Assoc., volume 48, pages 451-459 (1959) et ibid, volume 49, pages 82-84 (1960). Un système de forme posologique peut également être revêtu d'une composition formatrice 25 de paroi avec un dispositif d'enrobage par suspension dans l'air "Wurster" (marque commerciale déposée) en utilisant des solvants organiques tels qu'un cosolvant de dichlorure de méthylène/méthanol (80/20 en poids/poids) en utilisant 2,5 à 4?ô de solides.

30 Le dispositif d'enrobage par suspension dans l'air "Aeromatic" (marque commerciale déposée), dans lequel on utilise un cosolvant de dichlorure de méthylène/méthanol (87/13 en poids/poids) peut également être utilisé pour appliquer la paroi de la 35 lamelle. D'autres techniques pour la formation de 27 parois, par exemple, l'enrobage en bac, peuvent être.

, 1 utilisées pourappliquer la paroi. Dans ce système d'enrobage en bac, une composition formatrice de paroi est· déposée par pulvérisation successive des 5 compositions sur le médicament en faisant rouler en même temps, dans un bac rotatif, le lamifié comprimé à libération rapide et lente. Selon un mode de fabrication, on utilise un dispositif d'enduction en bac pour former une paroi plus épaisse. On peut utiliser 10 un plus grand volume de méthanol dans un cosolvant pour obtenir une paroi plus mince: Enfin, la paroi ou les lamelles enrobées sont séchées dans un four à circulation forcée d'air à 50°C pendant un à sept jours afin de libérer la forme posologique du solvant. 15 En règle générale, la paroi formée par ces techniques aura une épaisseur de 0,0508 à 0,508 mm, !une épaisseur actuellement préférée étant de 0,1016 à 0,254 mm.

Parmi les exemples de solvants appropriés pour la fabrication des lamelles, il y a les sol-20 vants inorganiques et organiques n'exerçant aucune influence néfaste sur les lamelles, les ingrédients qui les forment et la forme posologique finale.

Dans les grandes lignes, les solvants englobent un membre choisi parmi le groupe comprenant les alcools, 25 les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les solvants halogènes, les solvants cycloaliphatiques, les solvants aromatiques, les solvants hétérocycliques et leurs mélanges.

Parmi les solvants spécifiques, il y a l'acétone, la 30 diacétone, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropy-lique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthylisobutylcétone, la méthylpropy1-cétone, le n-hexane, le n-heptane, le dichlorure 35 de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure 2 ΰ de propylène, l'éther éthylique, des mélanges tels que l'acétone et l'éthanol, l'acétone et l'eau, l'acétone et le méthanol, le dichlorure de méthylène et le méthanol, le dichlorure d'éthylène et le 5 méthanol, et analogues.

Les exemples ci-après illustrent·des moyens et des procédés de mise en oeuvre de la présente invention. Ces exemples sont donnés simplement à titre d'illustration et il est entendu qu'ils ne limi-10 tent pas le cadre de l'invention, car ces exemples et d'autres équivalents de ceux-ci apparaîtront plus clairement à l'homme de métier spécialisé dans la technique de distribution de produits pharmaceutiques à la lumière de la présente description, des dessins 1.5 annexés et des revendications ci-après.

Exemple 1

Une forme posologique pour la distribution contrôlée du médicament bénéfique acétaminophen est formée comme suit : tout d'abord, on prépare une 20 lamelle libérant lentement 1'acétaminophen en mélangeant 19,375 g d'acétaminophen, 1,625 g d'hydroxy-propylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire de 9.200, 2,875 g de carboxyméthyl-cellulose de sodium .légèrement réticulée et 1 g de polyvinylpyrro-25 lidone dans un mélangeur en V, pendant 20 à 25 minutes. Ensuite, on transfère le mélange homogène dans un bêcher et on ajoute 10 ml d'éthanol absolu au mélange, puis on continue à mélanger pendant 10 minutes supplémentaires. On fait passer le mélange 30 humide à travers un tamis à 20 mailles pour obtenir des granules humides. On sèche les granules à la température ambiante pendant seize heures, puis on les fait passer à travers un tamis à 20 mailles. Ensuite, on lubrifie les granules avec 0,125 g de 35 stéarate de magnésium dans un mélangeur en V pendant - * \ 29 1 .1 > ' 3· minutes. ·

Ensuite, on prépare une lamelle libérant rapidement 1'acétaminaphen en mélangeant intimement' 18,125 g d'acétaminophen, 6,25 g d'hydroxypropy1-5 cellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropoxy de 10 à 13 °S, et l'on mélange 0,5 g de polyvinylpyrro-lidone pendant 20 minutes, puis on transfère dans un bêcher. Ensuite, on ajoute 10 ml d'alcool absolu au mélange et l'on poursuit l'opération de mélange 10 pendant environ 10 minutes. On fait ensuite passer le mélange humide à travers un tamis à 20 mailles et on le laisse sécher pendant 16 heures à la température ambiante. On tamise à nouveau le mélange sec à travers un tamis à 20 mailles. On place les 15 granules secs dans un mélangeur en V et on les mélange avec 0,125 g de stéarate de magnésium pendant 3 minutes.

Ensuite, on presse 451,6 mg de la formulation libérant lentement le médicament sous une forme 20 ovale de 17,78 mm dans une presse à couches "Manesty" (marque commerciale déposée) et l'on presse 206,9 mg de la couche libérant rapidement le médicament pardessus la couche à libération lente afin de former un noyau de médicament à deux couches.

25 Ensuite, on entoure les deux lamelles « d'une paroi semi-perméable. La composition formant la paroi semi-perméable comprend 8096 d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8%, 10¾ d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant 30 un poids moléculaire de 11.300 (HPMC E-5) et 10¾ de polyéthylène-glycol. On applique la paroi semi-perméable dans un dispositif d'enduction à suspension dans l'air "Aeromatic" (marque commerciale déposée).

Pour former la paroi, autour des deux lamelles, on 35 pulvérise une solution d'enrobage comprenant * 30 l'acétate de cellulose, 11hydroxypropylméthyl-cellulôse et le polyéthylène-glycol dissous dans un mélange 90:10 en pour-cent en· poids de chlorure de · . méthylène et de méthanol, pour obtenir '4% de solides.

5 Ensuite, on sèche les formes posologiques enrobées d'une paroi semi-perméable dans un four à circulation forcée d'air pendant 16 heures à 50BC afin d'évaporer les solvants.

Ensuite, on divise les formes posologiques 10 séchées en deux groupes. Dans un groupe, on fore un orifice de 50 mm sur deux faces de la forme posologique. Dans l'autre groupe, on fore, sur chaque face, une fente de 0,508 mm de large sur 5 mm de long. Ensuite, on place les deux groupes de formes 15 posologiques dans un fluide gastrique artificiel et un fluide intestinal artificiel à 37°C et on détermine la vitesse de libération dans un dispositif d'essai de vitesse de libération USP. La figure 3 représente les vitesses de libération pour les 20 formes posologiques à deux orifices. En-figure 3, la forme posologique 10 comprend deux passages de 1,27 mm. La courbe de vitesse de libération comportant les carrés reliés entre eux désigne des mesures pratiquées dans un fluide intestinal arti-25 ficiel, tandis que la courbe de vitesse de libération comportant des signes plus reliés entre eux désigne des mesures pratiquées dans un fluide gastrique arti- = ficiel. En figure 4, la forme posologique comporte deux fentes de 0,5 cm. En figure 4, la courbe de 30 vitesse de libération comportant des carrés reliés entre eux désigne des mesures pratiquées dans un fluide intestinal artificiel, tandis que la courbe de vitesse de libération comportant des signes plus désigne la vitesse de libération mesurée dans un 35 fluide gastrique artificiel.

3t ' »

Exemple 2

On prépare une forme posologique en vue de distribuer un médiacement bénéfique dans un milieu ambiant d'utilisation de la manière·· suivan- .

5 te : une lamelle libérant lentement un médicament est granulée en lit fluide dans un appareil d'enrobage. "Vector Freund Flocoater". On prépare la .lamelle libérant lentement un médicament de la manière suivante : on place tout d'abord 22,25 kg d'acétamino-10 phen et 6,0 kg d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200.000 dans la cuve du granulateur à lit fluide. Ensuite, tout en mélangeant les poudres, afin de former des granules, on pulvérise, sur les ingrédients, 30 kg d'une solution de 5% d'hydro-15 xypropylméthy1-cellulose ayant un poids moléculaire de 11.300 dans de l'eau distillée. Ensuite, on ajoute 150 g de stéarate de magnésium aux granules dans un mélangeur "Rotocone" (marque commerciale déposée) et l'on poursuit le mélange pendant 5 20 minutes. La composition finale des granules comprend 74,5% d ' acétaminophen, 20% d'oxyde de polyéthylène, 5% d'hydroxypropylméthy1-cellulose et 0,5% de stéarate de magnésium.

Ensuite, on prépare une couche libérant 25 rapidement le médicament de la manière décrite ci-après. Dans la cuve d'un granulateur."Vector-Freund Flocoater", on dépose 23,25 kg d'acétaminophen, 2,1 kg d'hydroxypropyl-cellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropoxy de 10 à 13%, 3 kg 30 de bicarbonate de sodium et 0,09 kg d'oxyde ferrique. Tout en mélangeant les ingrédients dans le granulateur, afin de former des granules, on pulvérise sur les poudres , 30 kg d'une hydroxypropyl-méthyl-cellulose à 5% ayant un poids moléculaire 35 moyen de 11.300-E5, dans l'eau. Ensuite, on

V

32 ' lubrifie les granules avec 154,7 g de stéarate de magnésium pendant 5 minutes dans un mélangeur "Roto-cône". La composition finale préparée par granulation comprend 77,3?ô d ' acétaminophen, 10¾ de bicarbonate 5 de sodium, 7% d'hydroxypropyl-cellulose, 5% d'hydroxy-propylméthyl-cellulose, 0,5% de stéarate de magnésium etü,3% d'oxyde ferrique.

On comprime les deux compositions formatrices de lamelles en un système à deux lamelles en 10 utilisant une presse "Manesty" (marque commerciale déposée). Dans cette presse "Manesty", on ajoute tout d'abord 469,8 mg de la formulation à libération lente et on presse pour former une lamelle. Ensuite, dans la presse "Manesty", on ajoute 194,1 mg de la formula-15 tion à libération rapide et on presse pour former une lamelle à libération rapide en contact avec la lamelle à libération lente.

Ensuite, on enrobe le système à deux lamelles d'une paroi semi-perméable. La paroi semi-per-20 méable pèse 35,2 mg et comprend 70% d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8%, 15% de polyéthylène-glycol 3350 et 15% d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 11.300. On applique 25 la paroi semi-perméable dans un appareil d'enrobage ouvert rotatif "AccelaCota" (marque commerciale déposée), La solution d'enrobage est constituée de l'acétate de cellulose, du polyéthylène-glycol et de 1'hydroxypropylméthyl-cellulose en solution dans 30 un mélange 90:10 en pour-cent en poids de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir une solution à 4%.

Après séchage, on pratique un passage en forme de fente dans la paroi en utilisant un géné-35 rateur de faisceaux laser. On fore tout d'abord 33 ‘ * « au laser une fente à travers la paroi pour relier la lamelle à libération rapide avec l'extérieur de la forme posologique. Ensuite, on retourne- la forme posologique et l'on fore au laser un passage en forme 5 de fente à travers la paroi jusqu'à la lamelle à libération lente.

La libération du médicament hors de la forme posologique est mesurée dans un fluide gastrique artificiel. La vitesse de libération cumulative 10 est représentée en figure 3.

Exemple 3

Pour réaliser cet exemple, on suit le procédé de l'exemple 2. La forme posologique préparée dans cet exemple comprend : (1) une lamelle 15 à dissolution rapide comprenant 77,5¾ d'acétamino- . phen, 10¾ de bicarbonate de sodium, 7¾ d'hydroxy-propyl-cellulose, 5¾ d'hydroxypropylméthy1-cellulose ayant un poids moléculaire de 11.300 et 0,5¾ de stéarate de magnésium, (2) une lamelle.à libération 20 lente comprenant 74,5¾ d'acétaminophen, 20¾ d'oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire de 200.000, 5¾ d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire de 11.300 et 0,5¾ de stéarate de magnésium, ainsi que (3) une paroi comprenant 70¾ 25 d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8?ô, 15¾ d ' hydroxypropylméthyl-cellu-lose ayant un poids moléculaire de 11.300 et 15¾ de polyéthylène-glycol 3350. Dans cet exemple, on mesure les vitesses de libération cumulatives pour les 30 .Formes posologiques avec différents passages en .forme de fente ; dans le graphique de la figure 6, la ligne dans laquelle sont reliés des carrés, indique la quantité cumulative libérée pour une forme posologique comprenant deux passages en forme de fente 35 mesurant 1,25 cm x 0,0007 cm; la ligne où figurent \ ' 3,4 des signes plus,désigne une forme posologique comprenant deux fentes de 1,25 cm x 0,03 cm; la ligne comportant des losanges indique une forme posologi-· que comportant une fente de 1 cm x 0,07 cm, tandis 5 que la ligne comportant des triangles désigne une forme posologique comportant un passage à une seule fente de 1,5 cm x 0,04 cm Dans une forme de réalisation préférée, le passage a une surface de 0,20 à 0,40 cm2.

10 Exemple 4

Cet exemple illustre l'effet du poids de la paroi sur la quantité cumulative libérée d'une forme posologique. En figure 7, la quantité cumulative d'acétaminophen libérée d'une forme posologique 15 comprenant un seul passage, une lamelle à libération lente et une lamelle à libération rapide sont illustrées comme suit : la ligne comportant des carrés indique la quantité libérée d'une forme posologique comportant une paroi pesant 13,1 mg, les 20 lignes comportant les signes plus indiquent la quantité libérée lorsque la paroi pèse 77 mg, la ligne comportant des triangles indique la quantité libérée lorsque la paroi pèse 25 mg et la ligne comportant des X indique la quantité cumulative 25 libérée lorsque la paroi pèse 31 mg.

Exemple 5

Cet exemple illustre la vitesse de libération de formes posologiques dans lesquelles la lamelle à libération lente est constituée de compo-30 sants différents. La lamelle à libération rapide de la forme posologique comprend 80,0% de chlorhydrate de phénylpropanol (PPA + Cl), 10% d'hydroxy-propyl-cellulose, 5% de bicarbonate de sodium et 4,75% d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant un poids 35 moléculaire de 11.300, ainsi que 0,25% de stéarate 35 de magnésium. On utilise la lamelle à libération rapide'dans deux formes posologiques comprenant une lamelle à libération lente différente.Les lamelles à libération lente sont : (a) une lamelle à 5 libération lente comprenant 10% d'hydroxypropyl-méthyl-cellulose_ayant un poids moléculaire de 9.200, 4% d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire de 241.900, 3% d'hydroxypropy1-cellulose, 2% d1hydroxypropylméthyl-cellulose ayant 10 un poids moléculaire de 11.300, 80,5% de PPAHC1 et 0,5% de stéarate de magnésium; et (b) une lamelle à libération lente comprenant 4% d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire de 241.900, 3% d1hydroxypropyl-cellulose, 12% d'hydroxy-15 propylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire de 1 1.30.0, 80,5% de PPAHC1 et 0,5% de stéarate de magnésium. La lamelle à libération lente pèse 62,11 mg et la lamelle à libération rapide pèse 31,25 mg. Le système à deux lamelles à libération 20 rapide et lente est entouré d'une paroi comportant un passage en forme de fente sur chaque face. La lamelle à libération rapide libère 25 mg de PPAHC1 en une courte période et la lamelle à libération lente libère 50 mg de PPAHC1 au cours d'une période 25 prolongée.

Une forme de réalisation de l'invention concerne l'administration d'un médicament bénéfique à un animal, y compris un être humain. Le procédé d'administration d'un médicament bénéfique à une 30 vitesse réglée comprend les étapes consistant à : (A) fournir, à un animal, une forme posologique comprenant (1) une paroi comportant au moins en partie une composition polymère semi-perméable, perméable au passage d'un fluide et pratiquement imperméable au 35 passage d'un médicament, cette paroi entourant 36 (2) une lumière interne; (3) une lamelle à dissolution rapide prévue dans cette lumière et distribuée de la forme posologique en une période de 1 minute . à 2 heures; (4) une lamelle à libération lente prévue 5 dans la lumière et distribuée de la forme posologique en une période de 1 1/2 heure à 24 heures; (5) un médicament se trouvant dans la lamelle à libération rapide; (6) un médicament se trouvant dans la lamelle à libération lente, ce médicament étant 10 le même ou étant un médicament différent de celui de la lamelle à libération rapide; (7) un moyen de sortie à travers la paroi reliant la lamelle à libération rapide à l'extérieur de la forme posologique, ce moyen de sortie étant dimensionné pour distribuer 15 la lamelle à libération rapide ue la forme posologique en une période de 1 minute à 2 heures; (B) imbiber la paroi semi-perméable d'un fluide qui est amené dans chaque lamelle à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semi-perméable et 20 le gradient de pression osmotique en travers de la paroi afin de modifier continuellement la lamelle en une formulation pouvant être distribuée; et distribuer la lamelle sous pression hydrostatique de la forme posologique à l'animal en vue d'administrer le 25 médicament pour obtenir un résultat thérapeutique.

La nouvelle forme posologique de la présente invention comprend un moyen en vue d'obtenir une vitesse de libération précise dans le milieu ambiant d'utilisation, tout en assurant en même 30 temps une thérapie bénéfique au receveur. Lorsqu'on a décrit et souligné les caractéristiques de l'invention en application à des formes de réalisation actuellement préférées, l'homme de métier spécialisé dans la technique de la distribution 35 comprendra que différents changements, modifications, 37 additions et omissions dans la forme posologique illustrée et décrite peuvent être apportés sans se départir de l'esprit de la présente invention.

Claims (10)

38

1. Forme posologique en vue de distribuer un agent bénéfique dans un milieu ambiant d'utilisa- j tion, caractérisée en ce qu'elle comprend : ? 5 (a) une paroi comportant au moins en partie une composition semi-perméable', perméable au j j passage d'un fluide et pratiquement imperméable au > passage d'un agent bénéfique, cette paroi entourant ; et formant i : 10 (b) un compartiment; (c) dans le compartiment, une lamelle ! qui est distribuée en une courte période; i (d) dans le compartiment, une lamelle : qui est distribuée en une longue période; 13 (e) un agent bénéfique choisi parmi des agents bénéfiques semblables et dissemblables dans au moins une lamelle; et i (f) un moyen de sortie pratiqué dans la paroi en communication avec l'extérieur de la forme 20 posologique et avec la lamelle qui est distribuée en une courte période, ce moyen de sortie étant configuré et dimensionné pour distribuer cette lamelle au cours de cette courte période à travers le moyen de sortie jusqu'au milieu ambiant d'utilisation.

2. Forme posologique en vue de distribuer l'agent bénéfique dans le milieu ambiant d'utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le milieu ambiant d'utilisation est une voie gastrointestinale, tandis que la forme posologique est 30 conçue pour être introduite par voie orale dans les voies gastro-intestinales.

3. Forme posologique en vue de distribuer l'agent bénéfique dans le milieu ambiant d'utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce 35 qu'elle comprend un moyen de sortie pratiqué dans ί - ~Ί ' ΐ 39 ί ! 1 . ' X ’ < ι I · J ’j la paroi tournée vers la lamelle qui est· distribuée- au cours d'une longue période, ce moyen de sortie étant configuré et dimensionné pour distribuer la j lamelle à travers le moyen de sortie pour l'amener J 5 dans le milieu ambiant d'utilisation au cours d'une j période prolongée.

4. Forme posologique en vue de distribuer i l'agent bénéfique dans le milieu ambiant d'utilisation ! selon la revendication 1, caractérisée en ce que la i 1. lamelle qui est distribuée en une courte période, est ; constituée d'une composition de gel, tandis que la ' lamelle qui est distribuée au cours d'une longue ! période, est constituée d'une composition de gel dif- • férente. ' 15

5. Forme posologique en vue de distribuer ; l'agent bénéfique dans le milieu ambiant d'utilisation ; selon la revendication 1, caractérisée en ce que la • lamelle qui est distribuée au cours d'une courte : période, est constituée d'une composition cellulosique, \ 20 tandis que la lamelle qui est distribuée au cours ’ d'une longue période,est constituée d'une composition ; cellulosique différente.

: 6. Forme posologique en vue de distribuer l'agent bénéfique dans le milieu ambiant d'utilisa- i* 25 tion selon la revendication 1, caractérisée en ce j que le moyen de sortie est plus long que large.

7. Forme posologique en vue de distribuer ; l'agent bénéfique dans le milieu ambiant d'utilisa tion selon la revendication 1, caractérisée en ce 30 que la lamelle qui est distribuée au cours d'une ; courte période, est initialement en contact avec la lamelle qui est distribuée au cours d'une longue période.

8. Forme posologique en vue de distribuer 35 l'agent bénéfique dans le milieu ambiant d'utilisa- % 40 tion selon la revendication 1, caractérisée en ce que la lamelle qui est distribuée au cours d'une courte période, est parallèle à la lamelle qui est \ distribuée au cours d'une longue période, j 5

9. Forme posologique en vue de distribuer j l'agent bénéfique dans le milieu ambiant -d'utilisa- \ tion selon la revendication 1, caractérisée en ce i que la lamelle qui est distribuée au cours d'une ·; longue période, est plus épaisse que la lamelle qui ' 10 est distribuée au cours d'une courte période,

10. Forme posologique en vue de distribuer i l'agent bénéfique dans le milieu ambiant d'utilisa tion selon la revendication 1, caractérisée en ce ; que la lamelle qui est distribuée au cours d'une longue 15 période,est constituée d'au moins un membre polymère j 1 ayant un poids moléculaire supérieur à un membre l polymère de la lamelle qui est distribuée au cours d'une courte période. 1