LU84737A1

LU84737A1 - Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate

Info

Publication number: LU84737A1
Application number: LU84737A
Authority: LU
Inventors: Matthew Carson; Ronald Andrew Lemahieu; William Chester Nason
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1983-04-07
Publication date: 1984-05-10
Also published as: BE896416A; US4507498A; PH18476A; NZ203816A; ES8404671A1; AU554354B2; SE454985B; AU1324983A; IL68323A0; GB2154586B; SE8301899L; MC1512A1; GB8506022D0; DE3312675A1; FR2527204A1; PT76523A; GR82300B; IE830807L; NO158534C; IE54752B1

Description

¥ : F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,Basel,Schweiz RAN 4050/17 * 5 m 10 Phenoxyalkylcarbonsäurederivate

'S

15 Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 0 II Ro v

0 - z - 0 0 - (CH) - C00R4 I

ho \ I n R R1 R3 25 worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1 Wasser-

Stoff oder niederes Alkyl, R£ niederes Alkanoyl,

Rg Wasserstoff oder Methyl, R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rj- Wasserstoff, Halogen, niederes . Alkyl oder niederes Alkanoyl, Z niederes Alkylen, 30 2-Hydroxypropylen oder die Gruppe -(CH„) —£o(CH9) —} , Z S ZS ΐ s die Zahl 2, 3 oder 4, t die Zahl 1, 2 oder 3 und n eine ganze Zahl von 1-7 bedeuten, und, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.

35

Nt/ 1.3.83 mi * ? - 2 -

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere nützlich als Mittel für die Behandlung von allergischen Erkrankungen.

b 5 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Ver- 1 bindungen der Formel I und, wenn Wasserstoff bedeutet, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit Basen als solche und als pharmazeutische Wirkstoff; ein Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und Zwischenprodukte für deren 10 Herstellung; Arzneimittel, enthaltend diese Produkte und τ ein Verfahren zur Herstellung besagter Arzneimittel; sowie die Verwendung besagter Produkte bei der Bekämpfung bzw.

‘'i

Verhütung von Krankheiten.

15 Der Ausdruck "niederes Alkyl", bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl , Butyl, t-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkylen" bezeichnet Kohlen-20 wasserstoffreste mit 2-5, vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatomen, wie Aethylen, Propylen, Butylen und Pentylen. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezeichnet von aliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alka-noylreste, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und der-25 gleichen. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die Halogene v

Brom, Chlor, Fluor und Jod.

Eine interessante Gruppe von erfindungsgemässen Ver-; bindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Z nie- 30 deres Alkylen oder 2-Hydroxypropylen bedeutet, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel

? R

y ς /νγ'Υ/- *5 4 « 11 1 sjl JL I(a> 0 " Z’ ” 0 0- (CH)n-CO0R4 R ^ R3 >k * Λ - 3 - worin Z' niederes Alkylen oder 2-Hydroxypropylen bedeutet, und R, R^, R2, R3, R4, R^ und n obige Bedeutung besitzen, * und, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharma-5 zeutisch annehmbaren Basen.

s

Eine andere interessante Gruppe von erfindungsge-mässen Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe - ( CH^ ) g—EO ( CHt, ) g·—bedeutet, und s und t "*0 obige Bedeutung besitzen, nämlich Verbindungen der allge- *=r‘ - meinen Formel 0 1 R2 5 4|><\ A A 3J1 1 ho^V^ 0 - z" - 0 T p 0 " C00R4 I(b)

R R, R

1 3 20 worin Z" die Gruppe -(CH„) —EO(CH9) —3- , s die Zahl Δ 3 JL S "t 2, 3 oder 4 und t die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, und R, R^, R2, R^, R^, R^ und n obige Bedeutung besitzen, und, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharma-25 zeutisch annehmbaren Basen.

* , Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R niederes Alkyl, insbesondere Propyl bedeutet. R^ ist vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere Propyl. R^ ist vorzugsweise in der 4-Stellung und bedeutet vorzugsweise Acetyl. Die bevorzugte Bedeutungsmöglichkeit von R^ ist Wasserstoff. Die bevorzugte Bedeutungsmöglichkeit von ist Wasserstoff. ist vorzugsweise Wasserstoff.

Das Symbol n ist vorzugsweise die Zahl 1 oder 3.

35

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I

sind: » - 4 - [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; racemische [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-w propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]essig- 5 saure ; s 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- propoxy]-2-propylphenoxy]buttersâure; 4-[4-Acetyl-3-C 3-C3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure; 10 [ 4-Acetyl-3-[2—[2—[2—[2—(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-

TV

phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; [ 4-Acetyl-3-[2-[2-[2-( 4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essisäure; 15 [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- ätho xy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsâure; 4-[4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyloxy]-2-propylphenoxy]buttersäure; und [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1 20 pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäure.

Beispiele von anderen Verbindungen der Formel I

sind: 25 C 4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- * pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]phenoxy]essigsäure; [6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-30 propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; racemische [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxyJmethylessigsäure; [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; 35 [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-6-jod-2-propyl- phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäuré; [4-Acetyl-3-[3-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propoxy]-2-methylphenoxy]essigsäure; 3? * » - 5 - [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-propoxy]-2-methylphenoxy]essigsäure; [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propyl-v phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; 5 [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-2,6-dipropyl-3-hydroxy- ï phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3~hydroxy-2-methylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-10 propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure; 5 4_[4-Acetyl-3-C 3-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propyl- phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure; 4- [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- 2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]buttersâure; Ί5 3-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl phenoxy ) propoxy ] propoxy] -2-propylphenoxy] propionsäure; 5- [4-Acetyl-3-[3-C 3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]valeriansäure; 3-C 4-Acetyl-3-[2 — [2 — [2 — (4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-; 20 phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]propion- säure; 5-[4-Acetyl-3-[2-[2—[2—(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]valeriansäure; und 25 3-C 4-Acetyl-3-[2-C2-C 2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy] propionsäure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I 30 und, wenn Wasserstoff bedeutet, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit Basen können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin 35 R^ niederes Alkyl und Z niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH2)s~t0(CH2)s~^t bedeuten' und R' Ri» R2· R3, r5/ n, s und t obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel * - 6 - «r Ο Ο

Rs "χι<ίίίΧΐΓRs ; H0/V^0H °der HO/yÀo-!·-»

5 R R

il (a) il (b) ::i 10 worin Z"1 niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH« ) —Eo ( CH„ ) —jh und A Halogen oder Methyl-sulfonyloxy bedeuten und R, , s und t obige Be-* deutung besitzen, ; mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ή - î\ a - zm-o o-(CH)n-cooR4· H° j n 4 ' 1 i L r3

Rx R3 r1 3 III(a) III(c) 25 worin R^ niederes Alkyl bedeutet, und Z"1, A, R^, ’ R2/ R^ und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder · b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin 20 R^ niederes Alkyl und Z 2-Hydroxypropylen bedeuten, und R, , R2, R^, R5 und n obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 ii R5 oder

Η0'Χ,]'Χ°Η HO

R II(a) R II(C) I * » - 7 - worin R und obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R0 R9 .~ ϊχ O-(CH) -COOR4* {CE) -COOR '

I ho J I

R-J P R-5 5 R1 3 III(b) III(c) •S.

worin R^ niederes Alkyl bedeutet, und R^, R2, R^ 15 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R^ Wasserstoff bedeutet, und R, R^, R2, R^, R^, Z und n : 20 obige Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R^ niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert und erwünschtenfalls d) eine gemäss Verfahrensvariante c) erhaltene Verbin-25 düng mit einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

Gemäss Verfahrensvariante a) kann eine Verbindung der Formel I, worin R^ niederes Alkyl und Z niederes Alkylen 30 oder die Gruppe -(CH9) —E-0(CH9) —l·. bedeuten, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II(a) oder Il(b) mit einer Verbindung der Formel Ill(a) bzw. IIl(c) umsetzt. Diese Reaktion kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methyläthyl-35 keton, Diäthylketon, Dimethylformamid oder dergleichen, bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung (in Dimethylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 70-100°C) und in Gegenwart eines säurebindenden 4 * - 8 -

Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Eine Mischung aus Aceton und Dimethylformamid ist das bevorzugte Lösungsmittel. In einer Verbindung der » Formel II(b) oder III(a) bedeutet A vorzugsweise Brom. Die 5 Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Kalium-5 jodid oder dergleichen, durchgeführt werden. Die erhaltene

Verbindung der Formel I kann mittels herkömmlicher Methoden, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

10

Gemäss Verfahrensvariante b) kann eine Verbindung der Formel I, worin niederes Alkyl und Z 2-Hydroxy-propylen bedeuten, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II(a) oder ll(c) mit einer Verbindung 15 der Formel III(b) bzw. IIl(c) umsetzt. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, gewöhnlich bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, Dioxan oder dergleichen, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Benzyl-20 trimethylammoniumhydroxid oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in siedendem t-Amylalkohol in Gegenwart von Natrium-t-amylat durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann mittels herkömmlicher Methoden, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder 25 dergleichen, isoliert werden.

·- Gemäss Verfahrensvariante c) kann eine erhaltene Ver bindung der Formel I, worin niederes Alkyl bedeutet, durch Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I, worin R4 30 Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden. Diese Hydrolyse kann mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, in einer Mischung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol oder dergleichen, bei einer Temperatur 35 in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis Siedetemperatur durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann mittels herkömmlicher Methoden, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

« * i - 9 -

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln Ill(a), III(b) und III(c) sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können gemäss * Reaktionsschema I und wie weiter unten beschrieben herge-5 stellt werden.

10 y 15 ; 20 25 * 30 35 ·«* * ï- - 10 -

Reaktionsschema R2

Ja

; OH

IV

R1 Rg

HAL- (Ah)- coor4* V

Ψ R2V, HO - (CH)n- COOR4’ ' R3 HI(c) R1

V R

o - ^H)n- COOR4* A-Z"1—0 *

Ir, I r3

Ej R, III(b) III(a) worin R^, R2, R^, A und n obige Bedeutung besitzen, Z"1 niederes Alkylen oder die Gruppe -( CH2 ) s~-tO(CH2 ) s~-, s die Zahl 2, 3 oder 4, t die Zahl 1, 2 oder 3, R^ niederes Alkyl und HAL Halogen bedeuten.

m * - 11 -

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V zu einer Verbindung der Formel Ill(c) kann bei der Rückflusstempera-* tur der Reaktionsmischung in einem inerten Lösungsmittel, 5 z.B. in Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon oder dergleichen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Diese Reaktion kann auch unter Verwendung einer Base, z.B. Natriumhydrid oder dergleichen, unter 10 wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, z.B.

ip in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 25°C bis etwa 70°C durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel III(c) kann mittels herkömmlichen Metho-15 den, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel III(c) zu einer Verbindung der Formel III(b) wird zweckmässiger-20 weise dadurch bewerkstelligt, dass man eine Verbindung der Formel III(c) mit Epibromhydrin oder Epichlorhydrin in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid oder dergleichen, bei einer 25 Temperatur in einem Bereich von etwa 55°C bis etwa 80°C und in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kaliumjodid oder dergleichen umsetzt. Die erhaltene Verbindung der Formel Ill(b) kann mittels herkömmlicher Methoden, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, 20 isoliert werden.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel III(c) zu einer Verbindung der Formel III(a) wird zweckmässigerweise dadurch bewerkstelligt, dass man eine Verbindung der Formel 35 in(c) mit einem Dihaloalkan, z.B. mit einem Dibromalkan, wie 1,3-Dibrompropan, mit einem Dimesylat, wie Diäthylen-glykoldimesylat, oder mit einem Dibromäther, wie 1,11-Dibrom-3,6,9-trioxaundecan, in Gegenwart von Kaliumcarbonat, * ' r - 12 -

Natriumcarbonat oder dergleichen in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methyläthylketon oder in Mischungen davon mit Dimethylformamid oder dergleichen, umsetzt. Die Reaktion • kann bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung 5 durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel * III(a) kann mittels herkömmlicher Methoden, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

"10 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der y

Formeln Il(a), Il(b) und Il(c), welche durch die allgemeine Formel s 0 15 5 I 11 R6

R

20 worin Rg Hydroxy oder die Gruppe A-Z"'-0- oder bedeutet, und A, Z" ' , R und R5 obige Bedeutung besitzen, dargestellt werden können, sind bekannte Stoffe oder können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispiele 25 von solchen Verbindungen sind: 1-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon; 1-(2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl)äthanon; 1-(2,4-Dihydroxy-3-äthylphenyl)äthanon; 00 1-(2,4-Dihydroxy-3,5-dipropylphenyl)äthanon; 1—(5—Chlor—2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon; 1-(5-Acetyl-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon; 1-[4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]äthanon; 1—[4—(5-Brompentyloxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]-35 äthanon; 1-C 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-methylphenyl]äthanon; 1—[4—(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-äthylphenyl]äthanon; 1—[4—(3-Brompropoxy)-3,5-dipropyl-2-hydroxyphenyl]- i * - 13 - äthanon; 1-[4-(3-Brompropoxy)-5-chlor-2-hydroxy-3-propyl-phenyl]äthanon; ' l-[5-Acetyl-4-(3-brompropoxy)-2-hydroxy-3-propyl- 5 phenyl]äthanon; 1-[2-Hydr o xy-4-(o xir anylme thoxy)-3-pr opy1phenyl]-äthanon; 1-[2-Hydroxy-4-(oxiranylmethoxy)-3-methylphenyl]-äthanon; ΊΟ l-[2-Hydroxy-5-jod-4-(oxiranylmethoxy)-3-propyl- £ phenyl]äthanon; l-[5-Acetyl-2-hydroxy-4-(oxiranylmethoxy)-3-propyl-phenyl]äthanon; 1—[4—[2—(2-Bromäthoxy)äthoxy]-2-hydroxy-3-propyl-15 phenyl]äthanon; 1—[4—[2—[2—(2-Bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]-2-hydroxy-3-propylphenyl]äthanon; 1-[ 4-[ 2-[2-[2-(2-Bromäthoxy) äthoxy] äthoxy] äthoxy]-2-hydroxy-3-propylphenyl]äthanon; 20 1—[4—[3—(3-Brompropoxy)propoxy]-2-hydroxy-3-propyl- phenyl]äthanon und dergleichen.

Die Ausgangsstoffe der Formeln III(a), III(b) und III(c) können durch die allgemeine Formel 25

; . | III

R6 ^^^0- (CH) n-COOR4 1 30 ' l R1 R3 worin R^ Hydroxy oder die Gruppe A-Z"’-0- oder bedeutet, und A, Z" ' , R^, R£, R^, R^ und n obige Bedeutung besitzen, 35 dargestellt werden. Beispiele solcher Verbindungen sind: i * î - 14 - (4-Ac e tyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) es s igsäure äthyl-ester ; (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäuremethyl-' ester ; 5 [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essig- ’ säureäthylester; [4-Acetyl-3-(3-Brompropoxy)-2-propylphenoxy]essig-säuremethylester; [4-Acetyl-3-(oxiranylmethoxy)-2-propylphenoxy]essig-10 säureäthylester; £ [4-Acetyl-3-(oxiranylmethoxy)-2-propylphenoxy]essigsäur emethylester ; [6-Acetyl-3-( 3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essig-säureäthylester; 15 [6-Acetyl-3-(oxiranylmethoxy)-2-propylphenoxy]essig- säureäthylester; [4-Acetyl-3-(5-brompentyloxy)-2-propylphenoxy]essig-säureäthylester; (4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)essigsäureäthylester; 20 [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)phenoxy]essigsäureäthyl ester ; 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersâure-äthylester; 4-[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]butter-25 säureäthylester; racemische (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-; alpha-methylessigsäureäthylester; racemische [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy ]alpha-methylessigsäureäthyles ter ; 30 [4-Acetyl-3-[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]-2-propyl phenoxy] essigsäureäthylester; (4-Acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäure-methylester; [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-methylphenoxy)essig-35 säuremethylester; [4-Acetyl-3-oxiranylmethoxy)-2-methylphenoxy)essigsäur emethylester ; [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]- t * - 15 - äthoxyläthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester; [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester; ' 4-[4-Acetyl-3-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propyl- 5 phenoxy]buttersäureäthylester; und dergleichen.

Wie bereits früher erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Salze von Phenoxycarbonsäurederivaten der Formel I, worin Wasser- 10 stoff bedeutet. Diese Salze können dadurch hergestellt L, werden, dass man eine Säure der Formel I mit einer Base, welche ein nicht-toxisches, pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Kation besitzt, umsetzt. Ganz allgemein umfasst die vorliegende Erfindung Salze mit sämtlichen 15 Basen, welche mit den vorliegenden Carbonsäuren ein Salz bilden und deren pharmakologische Eigenschaften nicht zu nachteiligen physiologischen Wirkungen führt, wenn sie durch einen Warmblüter eingenommen werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide 20 und -carbonate, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,

Kalziumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergleichen, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Aminosäuren, wie Lysin, 25 und dergleichen. Die so erhaltenen pharmazeutisch annehm-baren Salze sind funktionelle Aequivalente der entsprechen-i t den Phenoxycarbonsäuren der Formel I. Dem Fachmann be reitet die Erkennung des Umfanges der therapeutisch verwertbaren, erfindungsgemässen Salze keine Schwierigkeiten, 30 da die Vielfalt der durch die vorliegende Erfindung umfassten Salze nur durch die Kriterien, dass die für die Herstellung dieser Salze verwendeten Basen nicht—toxisch und physiologisch annehmbar sind, beschränkt wird.

35 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind

nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen, bei welchen SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) freigesetzt wird. Demgemäss können die Verbindungen der Formel I

g * - 16 - bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen, welche Hautleiden, Heuschnupfen, chronische Bronchitis, obstruktive Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, allergische • Erkrankungen des Auges und allergische Erkrankungen des 5 gastrointestinalen Traktes, wie Lebensmittelallergien, verwendet werden.

Die nützlichen antiallergischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können mittels Standard-Tests 10 in vitro und in Warmblütern ermittelt werden. Beispiele solcher Tests sind: ' a) Meerschweinchen-Ileum-Test (in vitro): 15 Der Meerschweinchen-Ileum-Test wurde durch Orange und Austen in Adv. Immunol. 1Ό, 105-144 (1969) beschrieben.

Ein 1,5 cm grosses Segment aus einem 300 bis 400 g schweren

Meerschweinchen wird in einem Organbad, das 10 ml Tyrodes-— 6 _6 Lösung, 10 M Atropinsulfat und 10 M Pyrilaminmaleat 20 enthält suspendiert. Das Bad wird bei 37°C gehalten und mit einer Mischung von 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid bel-üftet. Das in diesem Versuch verwendete SRS-A erhält man, indem man verkleinerte Lungenstücke von aktiv sensibilisierten Meerschweinchen in vitro mit Eieralbumin an-25 regt. Man erstellt nun eine Dosis-Wirkungs-Kurve für die «

Wirkung von SRS-A auf das Ileum. Für die weiteren Ver-i suche verwendet man diejenige Dosis von SRS-A, welche 50% der maximalen Anzahl Kontraktionen bewirkt (EC^q). Man ermittelt nun diejenige Dosis an Testverbindung, welche die 30 durch SRS-A bewirkten Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums um 50% reduziert. In diesem Test hat der Stand-ard-SRS-A-Antagonist 7—[3—(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzo- o pyran-2-carbonsäure eine IC,-0 von 3,5 x 10 M.

b) Meerschweinchen-Bronchoconstriktions-Test (in vivo): Man anästhetisiert 300-450 g schwere, männliche Meer- 35 • * - 17 - schweinchen intraperitoneal mit 2 g/kg Urethan und führt eine Polyäthylenkanüle in die Vena jugularis ein, durch welche Wirkstoffe intravenös verabreicht werden können.

• Mittels einer in die Trachea eingeführten Kanüle, welche 5 mit einem Statham-Druck-Transduktor verbunden ist, wird é der Trachealdruck aufgezeichnet. Man paralysiert die Atmung mit 1,2 mg/kg (i.v.) Succinylcholin und beatmet die Tiere mechanisch mit einem Howard-Rodent-Respirator bei 40 Atem- 3 züge/Minute und einem Atemvolumen von 2,5 cm . Zwei Minuten 10 später verabreicht man 0,1 mg/kg (i.v.) Propanolol. Fünf T Minuten später werden die Versuchstiere während 30 Sekunden mit 10 mg/kg der zu testenden Verbindung bzw. mit einem ^ Kontrollvehikel vorbehandelt. Anschliessend behandelt man die Versuchstiere mit einer maximalconstringierenden Dosis 15 von Leukotrien E^ (LTE^), und zwar ebenfalls intravenös.

Die abgelesene Differenz (in cm ^0) zwischen Vor- und Spitzenventilationsdruck wird gemittelt, und zwar über drei Werte bei Konfrontieren und über fünf Werte bei Tieren, welche mit Testsubstanz behandelt worden sind. Die Pro-20 zentuale Hemmung wird mittels der folgenden Formel berechnet:

Kontrollwert - Testsubstanzwert ^ Kontrollwert 25 Zur Ermittlung der oralen Aktivität werden spontan atmende Versuchstiere während zwei Stunden mit 100 mg/kg der Testverbindung oral vorbehandelt, bevor sie mit Leukotrien E^ behandelt werden. 7-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-30 2-carbonsäure bewirkt eine 98-proz. Hemmung bei 10 mg/kg i.v., ist jedoch oral inaktiv in diesem Test.

c) Meerschweinchen-Bronchoconstriktions-Test (in vivo, Aerosol):

Man anästhetisiert männliche, 300-500 g schwere Meerschweinchen intraperitoneal mit 2 g/kg Urethan und führt eine Polyäthylenkanüle in die Vena jugularis ein, durch welche 35 Μ *

X

- 18 - die Wirkstoffe verabreicht werden können. Mittels einer in die Trachea eingeführten Kanüle, welche mit einem Statham-Druck-Transduktor verbunden ist, wird der trachéale - Druck aufgezeichnet. Nach chirurgischer Präparierung der 5 Versuchstiere wartet man eine gewisse Zeit, damit die * pulmonalen Funktionen sich stabilisieren können. Die zu testende Verbindung wird anschliessend gemäss dem nachfolgenden Protokoll verabreicht. Man verabreicht den Versuchstieren, welche spontan atmen, 0,1 mg/kg Propranolol 10 intravenös. Fünf Minuten später werden die Versuchstiere ~ während fünf Minuten einer 1-proz. Aerosollösung der zu testenden Verbindung (Gew/Vol) (auf einen alkalischen ' pH eingestellt, sofern für die Lösung des Wirkstoffes not wendig) oder destilliertem Wasser mit einem geeigneten pH 15 (zu Kontrollzwecken) ausgesetzt. Für alle Testverbindungen, welche durch Inhalation verabreicht werden, verwendet man ein Monaghan-Ultraschall-Sprühgerät (Modell 750). Die Ultraschallfrequenz des Sprühgerätes wird so eingestellt, dass der Durchmesser der produzierten Partikeln 1-8μ, durch-20 schnittlich 3μ beträgt. Wässrige Lösungen werden jeweils frisch hergestellt und in die Kammer des Srühgerätes eingeführt. Der produzierte Sprühnebel wird den Versuchstieren verabreicht, indem man einen schräggerichteten Strahl des Aerosols durch ein mit der Trachealkanüle verbundenen 25 y-Rohr leitet. Nach Ablauf der Behandlungszeit werden die Versuchstiere mit 1,2 mg/kg (i.v.) Succinylcolin paralysiert und mit einem Harvard-Rodent-Respirator bei 40 Atem- 3 züge/Minute und einem Atemvolumen von 2,5 cm mechanisch beatmet. 30 Sekunden nach der Verabreichung des Succinyl-30 cholins werden die Versuchstiere mit einer maximalkonstringierenden Dosis von Leukotrien intravenös behandelt.

Die abgelesene Differenz (in cm H2O) zwischen Vor-und Spitzenventilationsdruck wird gemittelt, und zwar über 35 3 Werte bei Konfrontieren und über 5 Werte bei Versuchstieren, welche mit Testsubstanz behandelt worden sind.

Die prozentuale Hemmung wird mittels der folgenden Formel berechnet : - 19 - * *

Kontrollwert - Testsubstanzwert χ Kontrollwert

Werden verschiedene Wirkstoffkonzentrationen unter-5 sucht, so wird die prozentuale Hemmung für jede Konzentration aufgezeichnet, und zwar wird der log Konzentration auf der Abscisse gegen die prozentuale Hemmung auf der Ordinate aufgetragen. Die IC^q wird dann durch lineare Regressionsanalyse ermittelt.

10

Um die Wirkungsdauer zu ermitteln, werden die Versuchstiere wie oben beschrieben behandelt, mit der Ausnahme, dass die Zeit zwischen Behandlung mit Aerosol und LTE. variiert wird. Sämtliche Testverbindungen werden bei 15 4 einer Konzentration von 1% verabreicht. Die Wirkungsdauer wird aus der graphischen Aufzeichnung der Zeit (Abscisse) gegen die Hemmung in % (Ordinate) berechnet. Die Wirkungsdauer ist als diejenige Zeit definiert, nach welcher die prozentuale Hemmung unter 40% gefallen ist.

20

Wenn die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel I als Testverbindungen verwendet werden, so erhält man die in der Tabelle I zusammengestellten Resultate: 25 v 30 35 » *

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Die Verbindungen der Formel I oder, wenn Wasserstoff bedeutet, ihre Salze oder pharmazeutische Präparate, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung ' der Formel I oder, wenn Wasserstoff ist, eines Salzes 5 davon, können nach an sich bekannten Methoden verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I oder, wenn Wasserstoff bedeutet, ihre Salze können als Einzelsubstanzen verabreicht werden oder zusammen mit anderen Wirkstoffen, z.B. Antihistaminika, Inhibitoren von freigesetzten Ver-1^ mittlersubstanzen, Methylxanthine, E^-Agonisten oder antiasthmatischen Steroiden, wie Prednison und Prednisolon.

Diese Substanzen können oral, parenteral, rektal oder durch Inhalation, z.B. in Form eines Aerosols, mikropulverisierten Pulvers oder in Form einer versprühten Lösung, verabreicht 15 werden. Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten, Kapseln, z.B. in Mischungen mit Talk, Stärke, Milchzucker oder anderen inerten Hilfsstoffen, d.h. pharmazeutisch annehmbare Träger, oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Elixiere oder wässrige alkoholische Lösungen, z.B. in 2® Mischungen mit Zucker oder anderen Süsstoffen, Aromastoffen, Färbemitteln, Verdickungsmitteln und anderen herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen. Für die parenterale Verabreichung eignen sich Lösungen oder Suspensionen, z.B. wässrige Lösungen oder Erdnussöl-Lösungen oder -Suspensionen 25 und Verwendung von üblichen Hilfsstoffen und Trägermateria- * 9 lien. Für die Verabreichung in Form von Aerosolen können . diese Substanzen in einem geeigneten pharmazeutischen an nehmbaren Lösungsmittel gelöst werden, z.B. in Aethanol oder Wasser oder in Kombinationen von mischbaren Lösungs- ΟΛ v mittein, und mit einem pharmazeutisch annehmbaren Treibgas vermischt werden. Solche Aerosole werden in geeignete Druckflaschen abgefüllt, welche mit einem für solche Zwecke geeigneten Ventil versehen sind. Dieses Ventil ist vorzugsweise ein Dosierungsventil, d.h. ein Ventil, das bei Be-35 tätigung eine vorbestimmte Menge einer wirksamen Dosis des Aerosols freigibt.

Die Dosierung der zu verabreichenden Verbindung der * - 24 -

Formel I oder, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, dessen Salzes und die Häufigkeit der Verabreichung hängen ab von der Wirksamkeit und der Länge der Wirkung dieser Verbindung, » von der Art der Verabreichung, sowie von der Stärke der 5 zu behandelnden Krankheit, vom Alter des zu behandelnden Säugers usw. Im allgemeinen dürfte die tägliche Dosis eine Verbindung der Formel I oder, wenn Wasserstoff bedeutet, eines Salzes davon in einem Bereich von etwa 25 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise zwischen 25 und etwa 250 mg liegen, 10 wobei die Verabreichung in einer einzigen Dosierung oder · in mehreren Dosen erfolgen kann.

Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden ange-15 geben, sofern nichts anderes erwähnt ist.

20 25 30 35 » * - 25 -

Beispiel 1

Man rührt eine Mischung aus 3,88 g l-( 2,4-Dihydroxy-3-* propylphenyl)ethanon, 2,4 ml Aethylbromacetat und 4,0 g 5 wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton während 6 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert im Vakuum zu einem Oel, das man mittels Chromatographie an Kieselgel reinigt.

Durch Eluieren mit 20¾ Essigester-Toluol erhält man 4,13 g 10 (73%) (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthyl-ester vom Schmelzpunkt 51-52°.

Beispiel 2 15 Man rührt eine Mischung aus 4,13 g (4-Acetyl-3-hydroxy- 2- propylphenoxy)essigsäureäthylester, 7,6 ml 1,3-Dibrom-propan und 3,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton während 73 Stunden unter Rückfluss.

Man gibt dann eine zusätzliche Portion von 1,0 g Wasser- 20 freiem Kaliumcarbonat dazu, erhitzt während 19 Stunden unter Rückfluss und versetzt dann mit 1,0 g Kaliumcarbonat. Nach weiteren 16 Stunden unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert.

Man chromatographiert das Rohprodukt an 200 g Kieselgel 25 unter Eluieren mit 15% Essigester-Toluol, wobei man 4,82 g [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester erhält.

Beispiel 3 30

Man rührt eine Mischung aus 1,17 g l-(2,4-Dihydroxy- 3- propylphenyl)ethanon, 2,41 g l-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxyessigsäureäthylester, 1,66 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,1 g Kaliumjodid in 15 ml wasserfreiem 35 Aceton und 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 18 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt den Rückstand mit 50 ml 0,1N-Salzsäure und extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid. Der über * j - 26 -

Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt aus Methanol kristallisiert.

Man erhält 2,1 g (68%) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-, propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester 5 vom Schmelzpunkt 45-46°.

»

Beispiel 4

Eine Suspension von 1,94 g [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-10 hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essig-säureäthylester in 5 ml Aethanol und 20 ml l,0N-Natron-lauge wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen versetzt man mit Eiswasser und stellt die Mischung sauer. Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert.

15 Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird in Vakuum zu einem Oel konzentriert. Durch Kristallisieren aus Aether-Hexan erhält man 1,29 g (71%) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäure vom Schmelzpunkt 124-125°.

20

Beispiel 5

Man rührt eine Mischung aus 7,75 g (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäuremethylester, 7,5 ml 25 Epibromhydrin, 4,8 g Kaliumjodid und 6,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 80 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 50 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Oel konzentriert, das man 30 durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) unter Eluieren mit 10% Essigester-Hexan reinigt. Man erhält 6,16 g [4-Acetyl-3-(oxiranylmethoxy)-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester .

35 * * - 27 -Beispiel 6

Man rührt eine Lösung von 5,00 g [4-Acetyl-3-(oxiranyl-. methoxy)-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester, 2,70 g 5 l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ethanon und 2 Tropfen » Triton B in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 6 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel imim Vakuum und reinigt das erhaltene Oel mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Eluieren mit 50% Essig-10 ester-Hexan. Man erhält 2,38 g racemischen [4-Acetyl-3-* C 3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]- 2- propylphenoxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 4 124-125°.

15 Beispiel 7

Man rührt eine Lösung von 2,28 g racemischen [4-Acetyl- 3— [3—(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester in 50 ml Methanol 20 und 22 ml 1,ON-Natronlauge während 90 Minuten unter Rückfluss . Man entfernt das Methanol im Vakuum und versetzt den Rückstand mit 6N-Salzsäure, um den pH auf 2,0 einzustellen. Der erhaltene Festkörper wird abfiltriert und aus Essigester-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,90 g 25 racemische [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure, das mit 0,25 Mol Wasser kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 131-134° hat.

30 Beispiel 8

Man rührt eine Mischung von 6,0 g (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 29 ml 1,5-Dibrom-pentan und 2,2g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml 35 wasserfreiem Aceton unter Rückfluss. Weitere 2,2 g-Portionen von Kaliumcarbonat werden jeweils nach 5, 21, 29 und 38 Stunden dazu gegeben. Insgesamt wird während 59 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert die Reaktionsmischung und tf * - 28 - konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Oel, das man mittels Chromatographie an 100 g Kieselgel reinigt.

Durch Eluieren mit 25% Essigester-Hexan erhält man 9,2 g ’ (100%) [4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-2-propylphenoxy]- 5 essigsäureäthylester als Oel.

9

Beispiel 9

Man rührt eine Mischung aus 3,0 g l-[2,4-Dihydroxy-3-10 propylphenyl)ethanon, 6,65 g [4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)- ;s> oxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester und 4,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 24 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zu einem 15 roten Oel konzentriert, das man mittels Hochdruck-Flüssig-keits-Chromatographie unter Verwendung von 25% Essigester-Hexan als Elutionsmittel reinigt. Man erhält 4,95 g (59%) [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als gelbes Oel.

20

Beispiel 10

Man rührt eine Lösung von 4,8 g [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]-25 essigsäureäthylester in 100 ml Methanol und 44 ml 1N-

Natronlauge während 2 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt ; _ das Methanol im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Das Produkt wird abfiltriert und aus Aether-c Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,00 g (88%) [4-Acetyl- 30 3_[5_(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäure.

Beispiel 11 35 Man rührt eine Mischung aus 10,0 g 1-( 2,4-Dihydroxy- phenyl)ethanon, 6,2 ml Methylbromacetat und 13,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 125 ml wasserfreiem Aceton während 3 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktions- v - 29 - mischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum, worauf man den erhaltenen Festkörper aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhält 9,45 g (64%) (4-Acetyl-3-, hydroxyphenoxy)essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 5 101-103°.

Beispiel 12

Man rührt eine Mischung aus 9,3 g (4-Acetyl-3-hydroxy-10 phenoxy)essigsäuremethylester, 21 ml 1,3-Dibrompropan und 8,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 500 ml wasserfreiem Aceton während 23 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt - dann mit einer zusätzlichen Portion von 21 ml 1,3-Dibrom propan und 8,6 g Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 15 22 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem Oel, das man mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Eluieren mit 10% Essigester-Toluol reinigt. Man erhält 12,5 g (87%) [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)phenoxy]essig-20 säuremethylester vom Schmelzpunkt 67-70°.

Beispiel 13

Man rührt eine Mischung aus 3,88 g l-(2,4-Dihydroxy-3-25 propylphenyl)ethanon, 6,90 g [4-Acety1-3-(3-brompropoxy)-’ phenoxy]essigsäuremethylester, 5,5 g wasserfreiem Kalium carbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromato-** 30 graphiert den erhaltenen dunklen Festkörper an 100 g Kiesel gel. Durch Eluieren mit 30% Essigester-Toluol erhält man, nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether, 4,85 g (53%) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxyjphenoxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 35 103-106°.

* * - 30 -Beispiel 14

Man rührt eine Lösung von 4,74 g [4-Acetyl-3-[3-(4-* acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]phenoxy]essig- 5 säuremethylester in 150 ml Methanol und 52 ml lN-Natron-lauge während 75 Minuten unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein. Der Festkörper wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,39 g (95%) [4-Acetyl- 10 3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]phenoxy]-essigsäure vom Schmelzpunkt 151-155°.

- Beispiel 15 15 Man rührt eine Mischung aus 5,0g l-[4-(3-Brompropoxy)- 2- hydroxy-3-propylphenyl]ethanon, 3,0 ml Methylbromacetat und 3,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton während 4 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt dann mit einer zusätzlichen 2,0 g-Portion von Kalium- 20 carbonat und erhitzt noch während 13 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat in Vakuum zu einem Oel ein, das man mittels Hochdruck -Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 5% Essigester-Toluol als Elutionsmittel reinigt. Man erhält 25 3,5 g (58%) [6-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]-essigsäuremethylester als Oel.

Beispiel 16 30 Man rührt eine Mischung von 1,72 g 1-(2,4-Dihydroxy- 3- propylphenyl)ethanon, 3,43 g [6-Acety1-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester, 2,44 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 18 Stunden unter 35 Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand mittels Hochdruck-Flüs-sigkeits-chromatographie reinigt. Man erhält 1,45 g (33%) C 6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pro- -31- ♦ poxy]-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester als Oel.

Beispiel 17 t 5 Man rührt eine Lösung von 1,41 g [6-Acetyl-3-[3-(4- acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäuremethylester in 50 ml Methanol und 14 ml 1N-Natronlauge während 22 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum, stellt den pH des Rückstandes 10 mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein, extrahiert das gummiartige s

Produkt mit Aether und reinigt den rohen Extrakt durch Chromatographieren an 60 g Kieselgel. Man eluiert mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Toluol:Essigester:Essig-säure (65:25:10), und kristallisiert dann aus Methylenchlorid-15 Aether um. Man erhält 0,51 g (38%) [6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl- 3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essig-säure vom Schmelzpunkt 151-155°.

Beispiel 18 20

Man rührt eine Mischung aus 15,0 g l-(2,4-Dihydroxy- 3-propylphenyl)ethanon, 15,0 g Aethyl-4-brombutyrat, 16,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Erhitzen auf 75° während 24 Stunden. Man ent-25 fernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Ver-i Wendung von 2,5% Essigester-Toluol als Elutionsmittel. Man erhält 7,62 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butter-säureäthylester als Oel.

30

Beispiel 19

Man rührt eine Mischung aus 7,6 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester, 25 ml 1,3-Dibrom-35 propan und 2,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluss. Zusätzliche 2,0 g-Portionen an Kaliumcarbonat werden jeweils nach 3, 7, 21, 47 und 55 Stunden hinzugefügt. Nach insgesamt 78 Stunden - 32 - « * a unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Man erhält 4-[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]butter-* säureäthylester als leicht verunreinigtes Oel.

5

Beispiel 20

Man rührt eine Mischung aus 3,00 g l-(2,4-Dihydroxy- 3- propylphenyl)ethanon, 6,65 g 4-[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-10 2-propylphenoxy]buttersäureäthylester und 4,30 g wasser- freiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 19 Stunden unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf man das erhaltene rote Oel mittels Hochdruck-Flüs-15 sigkeits-Chromatographie reinigt. Man erhält 6,42 g (76%) 4- [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als Oel.

.Beispiel 21 20

Man rührt eine Lösung von 6,22 g 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy-2-propylphenoxy]-buttersäureäthylester in 100 ml Methanol und 57 ml lN-Na-tronlauge während 2 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt 25 das Lösungsmittel im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein. Der erhaltene Festkörper wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,16 g (87%) 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure vom Schmelzpunkt 96-30 99°.

Beispiel 22

Man rührt eine Mischung aus 10,0 g l-(2,4-Dihydroxy-35 3-propylphenyl)äthanon, 8,4 ml Aethyl-2-brompropionat und 10,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 125 ml wasserfreiem Aceton während 42 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat zu f » - 33 - einem Oel ein. Dieses reinigt man mittels Hochdruck-Flüs-sigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 2% Essigester-Toluol. Man erhält 11,4 g (73%) recemischen (4-Acetyl-» 3-hydroxy-2-propylphenoxy)-alpha-methylessigsäureäthylester 5 als Oel.

9

Beispiel 23

Man rührt eine Mischung aus 6,4 g racemischem (4-10 Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-alpha-methylessigsäure-äthylester, 22 ml 1,3-Dibrompropan und 4,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 175 ml wasserfreiem Aceton während 52 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Man erhält 15 9,0 g racemischen [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propyl- phenoxylmethylessigsäureäthylester als gelbes Oel.

Beispiel 24 20 Man rührt eine Mischung aus 3,0 g 1-(2,4-Dihydroxy- 3-propylphenyl)äthanon, 6,4 g racemischem [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]methylessigsäureäthylester und 4,3g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wäh-25 rend 20 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reak- » tionsmischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum zu . einem roten Oel, das man mittels Hochdruck-Flüssigkeits-

Chromatographie unter Verwendung von 25% Essigester-Hexan reinigt. Man erhält 5,6 g (69%) racemischen [4-Acetyl-30 3_[3_(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxyjmethylessigsäureäthylester als gelbes Oel.

Beispiel 25 35 Man rührt eine Mischung aus 5,4 g racemischen [4-

Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]methylessigsäureäthylester in 100 ml Methanol und 50 ml lN-Natronlauge während 2 Stunden unter Rück- # - 34 - fluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein. Das gummiartige Produkt extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum 5 zu einem Oel. Man nimmt die rohe Säure in 50 ml Methanol auf und versetzt mit 10 ml 1,ON-Natronlauge. Man entfernt das Methanol im Vakuum, versetzt mit 25 ml Wasser und filtriert das ausgefallene Natriumsalz (0,33 molares Hydrat) der racemischen [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-10 propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]methylessigsäure ab, das nach dem Trocknen 4,2 g (78%) wiegt und einen Schmelzpunkt von 92-95° hat. Das Natriumsalz wird mittels 1N-I Salzsäure in die Säure übergeführt, das nach Zugabe von

Hexan kristallisiert. Durch Filtrieren erhält man racemische 15 [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pro-poxy]-2-propylphenoxy]methylessigsäure vom Schmelzpunkt 123-126°.

Beispiel 26 20

Man rührt eine Mischung aus 6,0 g (4-Acetyl-3~hydroxy-2-propylphenoxyJessigsäureäthylester, 25 ml bis(2-Chlor-äthyl)äther und 2,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluss. Nach 24 Stunden gibt 25 man 2 g Kaliumjodid und 50 ml wasserfreies Dimethylformamid dazu; nach 50 stunden versetzt man mit 2,2 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid und nach 77 Stunden versetzt man mit 2,0 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt während insgesamt 108 Stunden unter Rückfluss, konzentriert die Reaktions-30 mischung im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 25% Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 5,96 g (72%) [4-Acetyl-3-[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als Oel.

35 - 35 -

Beispiel 27

Man rührt eine Mischung aus 2,94 g l-(2,4-Dihydroxy-3-* propylphenyl)äthanon, 5,85 g [4-Acetyl-3-[2-(2-chlor- 5 äthoxy)äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester, 4,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,25 g Kaliumjodid in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rückfluss. Zusätzliche 2,0 g-Portionen von Kaliumcarbonat werden jeweils nach 19, 26 und 51 Stunden hinzu-10 gefügt. Man erhitzt während insgesamt 8 Tagen unter Rückfluss und konzentriert dann die Reaktionsmischung im Vakuum. Man reinigt das Rohprodukt mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 35% Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 5,8 g (70%) [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-15 3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäureäthylester.

Beispiel 28 20 Man rührt eine Lösung von 5,65 g [4-Acetyl-3-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester in 100 ml Methanol und 50 ml lN-Natronlauge während 2 Stunden unter Rückfluss.

Die Reaktionsmischung wird in Vakuum konzentriert, um das 25 Methanol zu entfernen, und der pH des Rückstandes wird dann mit 6N-Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Das ausgefallene Pro-. dukt wird abfiltriert und aus Aether-Hexan umkristallisiert.

Man erhält 4,3 g (80%) [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure 20 vom Schmelzpunkt 96-99°.

Beispiel 29

Man rührt eine Mischung aus 5,0g l-(2,4-Dihydroxy-3-35 propylphenyl)äthanon, 5,4 g Methyl-6-bromhexanoat und 5,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Erhitzen auf 75° während 10 Stunden. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rück- Λ * - 36 - stand mittels Säulenchromatographie an 125 g Kieselgel.

Durch Eluieren mit 25% Essigester-Hexan erhält man 7,5 g (90%) 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)capronsäure-. methylester als Oel.

5 r Beispiel 30

Man rührt eine Mischung aus 6,0 g 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)capronsäuremethylester, 19 ml 10 1,3-Dibrompropan und 2,0g wasserfreiem Kaliumcarbonat in : 175 ml wasserfreiem Aceton während 52 Stunden unter Rück fluss. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man 8,1 g (98%) 6-[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester als Oel.

15

Beispiel 31

Man rührt eine Mischung aus 2,62 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 6,00 g 6-(4-Acetyl-3-(3-brompro-20 poxy)-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester und 3,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 Stunden unter Rückfluss. Man konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels Flüssigkeits-25 chromatographie unter Verwendung von 30% Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 5,10 g (68%) 6—[4— Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester als Oel.

' 30 Beispiel 32

Man rührt eine Lösung von 4,95 g 6-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propyl-phenoxy]capronsäuremethylester und 45 ml lN-Natronlauge 35 in 100 ml Methanol während 2 Stunden unter Rückfluss.

Das Methanol wird dann zum grössten Teil im Vakuum entfernt, und der pH des Rückstandes wird auf 2,0 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Methylen- * * * - 37 - chlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,30 g (89%) 6-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pro-poxy]-2-propylphenoxylcapronsäure vom Schmelzpunkt 105-108®.

5 Beispiel 33 r

Man versetzt eine kalte Suspension (7°) von 5 g (0,026 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon in 150 ml Chloroform tropfenweise mit 27 ml (0,027 Mol) 1M-10 Lösung von Brom in Chloroform. Man rührt die Mischung während 45 Minuten bei 5° und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand extrahiert man mit heissem " Hexan, worauf man den siedenden Hexanextrakt auf 50 ml einengt und zum Kristallisieren stehen lässt. Nach Abfil-15 trieren erhält man 5,2 g (74%) l-(5-Brom-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon vom Schmelzpunkt 67°.

Beispiel 34 20 Man rührt eine Mischung aus 2 g (0,0073 Mol) 1—(5—

Brom-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)-äthanon, 2,84 g (0,0073 Mol) [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]-essigsäuremethylester und 1,52 g (0,011 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem Aceton während 20 25 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit einer zusätzlichen Portion von 1 g Kaliumcarbonat und erhitzt während insgesamt 35 Stunden unter Rückfluss. Die heisse Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert zu einem Oel, das man in Essigester aufnimmt. Man wäscht 30 mit lN-Natronlauge und Kochsalzlösung. Das Rohprodukt wird mittels HPLC unter Eluieren mit 25% Essigester in Hexan gereinigt. Man erhält 2,33 g (55%) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl- 6-brom-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäuremethylester als schwach gelbes Oel.

35 * * - 38 -

Beispiel 35

Man versetzt eine Lösung von 2,1 g (0,0037 Mol) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-brom-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-5 propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester in 50 ml Methanol mit 50 ml (0,05 Mol) lN-Natronlauge. Man rührt die Mischung während 16 Stunden bei 25° und säuert auf pH 4 an. Der gummiartige Niederschlag wird in Essigester gelöst, worauf man mit Kochsalzlösung wäscht. Den gummi-~ 10 artigen Festkörper, den man nach Konzentration der Essig esterlösung erhält, reinigt man mittels C.„-Reverse-Phase- 1 o i Säulenchromatographie unter Eluieren mit 60-75% Methanol in Wasser. Man erhält 1,0 g (48%) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl- 6-brom-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]-15 essigsäure vom Schmelzpunkt 129-130°.

Beispiel 36

Man versetzt eine Lösung von 5,0 g (0,026 Mol) 20 i-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon in 125 ml Chloroform bei 25° tropfenweise mit 32,3 ml (0,030 Mol) einer 0,94M-Lösung von Chlor in Chloroform. Man rührt die Mischung während 2,5 Stunden bei 25°, entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit heissem 25 Hexan. Das siedende Hexanextrakt wird auf 100 ml eingeengt und zum Kristallisieren stehen gelassen. Nach Abfiltrieren erhält man 3,0 g (51%) 1-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propyl-phenyl)äthanon vom Schmelzpunkt 96°.

Beispiel 37

Man rührt eine Mischung aus 2 g (0,0088 Mol) 1— (5 — Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 3,39 g (0,0088 Mol) [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essig-35 säuremethylester und 1,8 g (0,013 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem Aceton während 20 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit einer weiteren 1,0g-Portion von Kaliumcarbonat und erhitzt während ins- ft - 39 - gesamt 35 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die heisse Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem Oel, das man in Essigester aufnimmt. Man wäscht r nacheinander mit lN-Natronlauge und Kochsalzlösung und 5 reinigt das rohe Oel, das man nach Konzentrierung der * Essigesterlösung erhält, mittels HPLC unter Eluieren mit 30% Essigester in Hexan. Man erhält 2,7g (58%) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]~ 2-propylphenoxy]essigsäuremethylester als schwach gelbes 10 Oel.

Beispiel 38

Man versetzt eine Lösung von 1,94 g (0,0036 Mol) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propyl-”15 phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy] essigsäuremethylester in 60 ml Methanol mit 60 ml lN-Natronlauge (0,06 Mol). Man rührt die Mischung während 20 Stunden bei 25°, entfernt den Grossteil des Methanols im Vakuum und säuert die wässrige Lösung auf pH 4 an. Man nimmt den gummiartigen Nieder-20 schlag in Essigester auf und wäscht mit Kochsalzlösung.

Das Oel, das man nach Konzentrieren des Essigesterextraktes erhält, reinigt man mittels C^g-Reverse-Phase-Säulenchro-matographie unter Eluieren mit 60-80% Methanol in Wasser.

Man erhält ein schwachgelbes Oel das sich verfestigt.

25 Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan-Aether erhält man 790 mg (42%) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-; propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom

Schmelzpunkt 119-121°.

30 Beispiel 39

Man rührt eine Mischung aus 4 g (0,013 Mol) 4—(4— Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester, 17 g (0,065 Mol) Diäthylenglykoldimetylat und 3,6 g 35 (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 80 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 Stunden unter Rückfluss. Eine zusätzliche 1,8 g-Portion von Kaliumcarbonat wird dann hinzugefügt und man - 40 - erhitzt während insgesamt 44 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum konzentriert und das erhaltene orangefarbene Oel zwischen Essigester oder Kochsalzlösung verteilt. Durch 5 Konzentrieren der Essigesterlösung erhält man ein gelbes 9

Oel, das man mittels HPLC unter Eluieren mit 15% Essigester-Toluol reinigt. Man erhält 4,1 g (67%) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]-2-propyl-phenoxylbuttersäureäthylester als gelbes Oel.

10

Beispiel 40

Man rührt eine Mischung aus 0,512 g (0,00224 Mol) l-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 1,000 g 15 (0,00224 Mol) [4-Acetyl-3-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]- äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester und 0,620 g (0,00448 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml wasserfreiem Aceton und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 24 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung 20 wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, worauf man das erhaltene Oel zwischen Essigester und Kochsalzlösung verteilt. Das rohe Oel, das man nach Konzentrieren der Essigesterlösung erhält, reinigt man mittels Säulenchromatographie unter Eluieren mit 20-30% 25 Essigester-Hexan. Man erhält 0,400 g (31%) [4-Acetyl- 3—[2—[2—(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als schwach gelbes Oel.

30 Beispiel 41

Man versetzt eine Lösung von 0,400 g (0,00069 Mol) [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxyläthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthyl-35 ester in 15 ml Methanol mit 15 ml (0,015 Mol) lN-Natron-lauge. Man rührt die Mischung während 5 Stunden bei 25°, entfernt das Methanol im Vakuum, säuert die wässrige Lösung auf pH 4 an, nimmt den gummiartigen Niederschlag in « 9 - 41 -

Essigester auf und wäscht mit Kochsalzlösung. Nach Konzentrieren der Essigesterlösung erhält man ein Oel, das aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 0,32 g (84%) ' [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propyl- 5 phenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 89-91°.

Beispiel 42 "*0 Man rührt eine Mischung aus 1 g (0,0052 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,45 g (0,0052 Mol) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[(methylsulfonyDoxy]äthoxyüäthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester und 2,6 g (0,019 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton 15 und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 19 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem Oel und verteilt dieses zwischen Essigester und Kochsalzlösung. Man wäscht die organische Phase mit lN-Natronlauge und Koch-20 Salzlösung, konzentriert die Essigesterlösung und reinigt das erhaltene gelbe Oel mittels Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5% Essigester-Toluol. Man erhält 0,526 g (18%) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxyläthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthyl-25 ester als schwach gelbes Oel.

j Beispiel 43

Man versetzt eine Lösung von 0,526 g (0,0009 Mol) 30 4-[4_Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-athoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester in 23 ml Methanol mit 23 ml (0,023 Mol) lN-Natronlauge. Man rührt die Mischung während 6 Stunden bei 25° und entfernt dann das Methanol im Vakuum. Die wässrige Lösung wird auf 35 pH 3 angesäuert, worauf man den erhaltenen Niederschlag in Essigester aufnimmt und mit Kochsalzlösung wäscht. Das nach Konzentrieren der Essigesterlösung erhaltene Oel wird mittels Säulenchromatographie unter Eluieren mit 50% Essig- à - 42 - ester-Hexan und Essigester gereinigt. Man erhält 0,4 g (80%) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure als 1 schwach gelbes Oel, das sich verfestigt und dann einen 5 Schmelzpunkt von 52-58° hat.

Beispiel 44

Man rührt eine Mischung aus 3,3 g (0,012 Mol) (4-Acetyl-Λ 10 3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 18,0 g (0,059 Mol) Triäthylenglykoldimesylat und 3,3 g (0,024 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 45 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 26 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum 15 konzentriert, worauf man das erhaltene Oel in 60% Essigester-Toluol aufnimmt und durch eine Säule, welche 60 g Kieselgel enthält, filtriert. Das Eluat wird im Vakuum konzentriert, worauf man das erhaltene Material mittels HPLC unter Verwendung von 35% Essigester-Toluol als Elu-20 tionsmittel reinigt. Man erhält 3,06 g (53%) [4-Acetyl-3-C2-C2-C2-C(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxyüessigsäureäthylester als Oel.

Beispiel 45 25

Man rührt eine Mischung aus 1,16 g (0,006 Mol) 1- (2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,93 g (0,006 Mol) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester und 1,65 g 30 (0,012 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 21 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 40% Essigester-Hexan als Elu-35 tionsmittel. Man erhält 2,45 g (70%) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]- 2- propylphenoxy]essigsäureäthylester als Oel.

s - 43 -

Beispiel 46

Man rührt eine Lösung von 2,35 g (0,004 Mol) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-5 äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester in 50 ml Methanol und 20 ml (0,02 Mol) 1,ON-Natronlauge während 90 Minuten unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird grösstenteils im Vakuum entfernt und der pH des Rückstandes wird mit 6N-Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Das erhaltene 10 gummiartige Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum konzentriert, worauf man den Rückstand aus Methylen-chlorid-Hexan kristallisiert. Man erhält 2,06 g (92%) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-15 äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 74-77°.

Beispiel 47 20 Man rührt eine Mischung aus 4,0 g (0,012 Mol) 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)capronsäuremethyl-ester, 16,3 g (0,062 Mol) Diäthylenglykoldimesylat und 3,4 g (0,024 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 90 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylforma-25 mid während 22 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den Rückstand mit i 100 ml 50% Essigester-Hexan. Ein Teil des Ausgangs-Di- mesylates ist unlöslich und wird durch Filtration entfernt. Man konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt das 30 verbleibende Oel mittels HPLG. Man erhält 4,8 g (80%) 6-(4-Acetyl-3-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester als Oel.

Beispiel 48 35

Man rührt eine Mischung aus 1,14 g (0,0059 Mol) 1—(2,4—Dihydroxy—3—propylphenyl)äthanon, 2,87 g (0,0059

Mol) 6-[4-Acetyl-3-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]- » * - 44 - 2-propylphenoxy]capronsäuremethylester und 1,62 g (0,012 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid während , 17 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel 5 im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter ' Verwendung von 35% Essigester-Hexan als Elutionsmittel.

Man erhält 2,65 g (77%) 6-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]-capronsäuremethylester.

10

Beispiel 49

Man rührt eine Lösung von 2,55 g (0,0044 Mol) 6-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-15 äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester in 50 ml Methanol und 22 ml (0,022 Mol) 1,ON-Natronlauge während 90 Minuten unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird grösstenteils im Vakuum entfernt, worauf man den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 einstellt.

20 Man extrahiert das gummiartige Produkt mit Essigester, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Oel, welches langsam kristallisiert. Durch Behandeln mit Hexan und Filtrieren erhält man 2,14 g Material, das man mittels Chromatographie an 50 g Kiesel-25 gel reinigt. Durch Eluieren mit 60% Essigester-Hexan erhält man reines Produkt, das man mit Hexan behandelt und dann filtriert. Man erhält 1,52 g (61%) 6-[4-Acetyl-3- ) C 2—[2—(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]- 2-propylphenoxy]capronsäure vom Schmelzpunkt 55-57°.

30

Beispiel 50

Man rührt eine Mischung aus 2,8 g (0,01 Mol) (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 35 11,0 g (0,034 Mol) 1,ll-Dibrom-3,6,9-trioxaundecan und 2,8 g (0,02 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml wasserfreiem Aceton und 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 16 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit f i - 45 - einer zusätzlichen Portion von 1,4 g Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 24 Stunden unter Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand ' an 200 g Kieselgel, unter Eluieren mit 10% Essigester-Toluol 5 chromatographiert. Man erhält 3,2 g (62%) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäureäthylester als Oel.

Beispiel 51 10

Man rührt eine Mischung aus 2,55 g (0,005 Mol) [4-Acetyl-3-[2—C 2 —C2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester, 0,97 g (0,005 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 1,00 g (0,0062 15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml wasserfreiem Aceton während 15 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit einer zusätzlichen Portion von 0,5 g Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 15 Stunden unter Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand 20 an 300 g Kieselgel unter Eluieren mit 30% Essigester-Toluol chromatographiert. Man erhält 1,25 g (40%) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als Oel.

25 Beispiel 52

Man rührt eine Lösung von 1,25 g (0,002 Mol) C 4-Acetyl-3-[2—[2—[2 — [2—(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essig-30 säureäthylester in 30 ml Methanol und 10 ml (0,01 Mol) 1,ON-Natronlauge während 5 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum, stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein, extrahiert das Produkt mit Methylacetat, trocknet 35 den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Oel. Man chromatographiert das erhaltene Material unter Eluieren mit Toluol-Essigester-Essig-säure (65:25:10) an 75 g Kieselgel und erhält 0,79 g r ï - 46 - (66%) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2 — [2 — (4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essig-säure als Oel.

5 Beispiel 53 9

Man rührt eine Mischung aus 3,5 g (0,011 Mol) 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthyl-ester, 15,4 ml (0,11 Mol) 1,5-Dibtoompentan und 1,2 g 10 (0,0087 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml wasser-

Y

freiem Aceton während 77 Stunden unter Rückfluss. Während dieser Zeit versetzt man nach 4, 21, 28 und 45 Stunden jeweils mit zusätzlichen 1,4 g-Portionen von Kaliumcarbonat. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den 15 Rückstand mittels HPLC witerVerwendung von 17% Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 4,35 g (84%) 4-C 4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-2-propylphenoxyIbutter-säureäthylester als Oel.

20 Beispiel 54

Man rührt eine Mischung aus 0,96 g (0,005 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,26 g (0,005 Mol) * 4-[4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-2-propylphenoxyIbutter-25 säureäthylester und 1,36 g (0,01 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasser-^ freiem Dimethylformamid während 17 Stunden unter Rückfluss.

Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 25% Essig-30 ester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 2,36 g (84%) 4-C 4-Acetyl-3-[C 5 — (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentylloxy]-2-propylphenoxyjbuttersäureäthylester als Oel.

Beispiel 55 35

Man rührt eine Lösung von 2,26 g (0,004 Mol) 4—C 4— Acetyl-3-C C5-(4-acetyl~3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]~ oxy]-2-propylphenoxyIbuttersäureäthylester in 50 ml Methanol u > i - 47 - und 20 ml (0,02 Mol) 1,ON-Natroniauge während 3 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes . mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein. Man extrahiert das Produkt 5 mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesium-J sulfat und konzentriert im Vakuum. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid-Hexan erhält man 1,87 g (87%) 4-[4-Acetyl-3-[[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl]oxy]-2-propylphenoxy]buttersäure vom Schmelz-10 punkt 61-66°.

y

Beispiel 56

Man rührt eine Mischung von 2,5 g (0,0089 Mol) 15 (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 11,6 g (0,045 Mol) 3,3'-Dibromdipropyläther, 1,0 g (0,0072 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 66 Stunden unter Rückfluss. Nach 6, 18, 26 und 42 Stunden versetzt man je-20 weils mit einer zusätzlichen 1,0 g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei man ein Oel erhält, das man an 125 g Kieselgel chromatographiert. Durch Eluie-ren mit 10% Essigester-Toluol erhält man 1,9 g (47%) 25 [4-Acetyl-3-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]- essigsäureäthylester als Oel.

«

Beispiel 57 30 Man rührt eine Mischung aus 1,89 g (0,004 Mol) [4-Acetyl-3-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäureäthylester, 0,80 g (0,004 Mol) l-(2,4-Dihydroxy- 3-propylphenyl)äthanon und 1,14 g (0,0082 Mol) Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasser-35 freiem Dimethylformamid während 20 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 35% Essigester-Hexan. Man erhält 1,69 g (72%) [4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl- c s - 48 - 3- hydroxy-2-propylphenoxy )propoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäureäthylester als Oel.

- Beispiel 58 5

Man rührt eine Lösung von 1,65 g (0,0029 Mol) [4-Acetyl-3-[3—[3—(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxyüpropoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester in 50 ml Methanol und 14,4 ml (0,014 Mol) 1,ON-Natronlauge 10 während 2 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Oel, das aus Aether-15 Hexan kristallisiert. Man erhält 1,28 g (81%) [4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]- 2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 86-90°.

Beispiel 59 20

Man rührt eine Mischung aus 2,5 g (0,008 Mol) 4- C 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy]buttersäureäthyl-ester, 10,6 g (0,041 Mol) 3,3'-Dibromdipropyläther und 1,0 g (0,0072 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem 25 Aceton und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 66 Stunden unter Rückfluss. Nach 6, 18, 26 und 42 Stunden versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0 g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und chromatographiert 30 das erhaltene Oel an 150 g Kieselgel. Unter Eluieren mit 1% Essigester-Toluol erhält man 2,16 g (55%) 4-[4-Acetyl-3-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxyübuttersäureäthyl-ester als Oel.

35 * » - 49 -Beispiel 60

Man rührt eine Mischung aus 2,13 g (0,0044 Mol) * 4-[4-Acetyl-3-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]- 5 buttersäureäthylester, 0,85 g (0,0044 Mol) 1-(2,4-

Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 1,2 g (0,0087 Mol) Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, reinigt 10 den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 35% Essigester-Hexan und erhält 2,15 g (82%) [4-Acetyl-3-[3—[3—(4-acetyi-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxyjpropoxy]-2-propyl-phenoxy]buttersäureäthylester als Oel.

15 Beispiel 61

Man rührt eine Lösung von 2,06 g (0,0034 Mol) 4-[4-Acetyl-3-[3-C 3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester 20 in 50 ml Methanol und 17 ml (0,017 Mol) 1,ON-Natronlauge während 2 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Mag-25 nesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält 1,81 g (92%) 4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure als Oel.

30 Beispiel 62

Man rührt eine Mischung aus 2,5 g (0,0089 Mol) (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxyJessigsäureäthylester, 17,0 g (0,0446 Mol) 4,4'-Dijoddibutyläther und 1,0 g 35 (0,0072 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasser freiem Aceton während 65 Stunden unter Rückfluss. Nach 4, 20, 28 und 44 Stunden versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0 g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert « - 50 - die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 5% Essigester-Toluol. Man erhält 2,87 g (61%) [4-Acetyl-- 3-C 4-(4-jodbutoxy)butoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthyl- 5 ester als Oel.

Beispiel 63

Man rührt eine Mischung aus 1,00 g (0,0052 Mol) 10 l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,78 g (0,0052 Mol) [4-Acetyl-3-[4-(4-jodbutoxy)butoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäureäthylester und 1,44 g (0,01 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton während 18 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, 15 konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 35% Essigester-Hexan. Man erhält 2,72 g (87%) [4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl- 3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy]butoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäureäthylester als Oel.

20

Beispiel 64

Man rührt eine Lösung von 2,617 g (0,0044 Mol) [4-Acetyl-3-[4—[4—(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-25 butoxy]butoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester in 50 ml Methanol und 21,8 ml 1,ON-Natronlauge während 2 Stun-. den unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, 30 trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aether-Hexan kristallisiert und liefert 2,05 g (82%) [4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy Jbutoxy]butoxy]-2-propylphenoxy]-essigsäure vom Schmelzpunkt 68-71°.

35 « w - 51 -Beispiel 65

Man rührt eine Mischung aus 1,10 g (0,0049 Mol) 1- (5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,08 g 5 (0,0049 Mol) [4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-3-propyl- phenoxy]essigsäureäthylester und 1,33 g (0,0097 Mol) Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 22 Stunden unter Rückfluss. Man konzentriert das Reaktionsgemisch im Vakuum 10 und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 25% Essigester-Hexan. Man erhält 0,96 g (34%) [4-Acetyl-3—[5 —(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]- 2- propylphenoxy]essigsäureäthylester als Oel.

15 Beispiel 66

Man rührt eine Lösung von 0,945 g (0,0016 Mol) [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester in 20 50 ml Methanol und 8,2 ml (0,0082 Mol) 1,ON-Natronlauge während 2 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat 25 und konzentriert im Vakuum. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus Aether-Hexan erhält man 0,710 g (79%) [4-Acetyl- 3- [5 — (4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-ppopylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 77-80°.

30 Beispiel 67

Man rührt eine Mischung aus 0,990 g (0,0043 Mol) l-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 1,980 g (0,0043 Mol) 4-[4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-3-propyl-35 phenoxy]buttersäureäUhylester und 1,2 g (0,0087 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 22 Stunden unter Rückfluss. Man konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum ψ - 52 - und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 25% Essigester-Hexan. Man erhält 1,008 g (38%) 4-[4-Acetyl- 3- [5-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]- 2- propylphenoxy]buttersäureäthylester als Oel.

5

Beispiel 68

Man rührt eine Lösung von 0,978 g (0,0016 Mol) 4- C 4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propyl-10 phenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester in 50 ml Methanol und 8,1 ml (0,0081 Mol) 1,ON-Natronlauge während 2 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Man extrahiert das Produkt mit 15 Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Man erhält 0,850 g (91%) 4-C 4-Acetyl-3-[5-( 4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy.-2-propyl-phenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]buttersäure als Oel.

20 Beispiel 69

Man rührt eine Mischung aus 4,0 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester, 19,9 g Triäthylenglykoldimesylat und 3,6 g wasserfreiem Kalium-25 carbonat in 8 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasser- « freiem Dimethylformamid während 23 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt das erhaltene Oel mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 30 30% Essigester-Toluol. Man erhält 3,0 g (45%) 4-[4-Acetyl- 3- [2-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als Oel.

Beispiel 70 35

Man rührt eine Mischung von 1,100 g 1-)2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ä.tthanon, 2,939 g 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]- - 53 - buttersäureäthylester und 1,56 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 80 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum 5 und reinigt das erhaltene dunkle Oel mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 40% Essigester-Hexan. Man erhält 2,413 g (69%) 4-[4-Acetyl-3-[2—[2—[2—(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als Oel.

10

Beispiel 71

Man rührt eine Lösung von 2,313 g 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-15 äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester und 19 ml 1,ON-Natronlauge in 50 ml Methanol während 2 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Methanols im Vakuum und stellt den Rückstand sauer. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlor.id, trocknet den Extrakt über 20 Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Man erhält 2,058 g (93%) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hy<Moxy- 2- propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]-buttersäure als viskoses .Oel.

25 Beispiel 72

Man rührt eine Mischung aus 0,850 g l-(5-Chlor- 2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 1,811 g 4-[4-Acetyl- 3- [3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxyübuttersäure-30 äthylester und 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 65 ml wasserfreiem Aceton während 4 Tagen unter Rückfluss. Nach 21 und 30 Stunden versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0 g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt 35 das erhaltene braune Oel mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 20% Essigester-Hexan.

Man erhalt 0,516 g (22%) 4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-propyl- - 54 - phenoxy]buttersäureäthylester als gelbes Oel.

Beispiel 73 5 Man rührt eine Lösung von 0,506 g 4-[4-Acetyl-3-[3- [3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester in 4,0 ml 1,ON-Natronlauge und 20 ml Methanol während 2 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt 10 den Rückstand sauer. Man extrahiert das Produkt mit Essig- » ester, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Man erhält 0,461 g (95%) 4-C4-Acetyl-3-[3-C 3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-propoxy-2-propylphenoxy]buttersäure als Oel.

15

Beispiel 74

Man rührt eine Mischung aus 3,08 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester, 16,0 g 20 1,ll-Dibrom-3,6,9-trioxaundecan und 2,8 g wasserfreiem

Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton während 5 Tagen unter Rückfluss. Nach 18 Stunden und 25 Stunden versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0 g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung, kon-25 zentriert das Filtrat im Vakuum und chromatographiert das erhaltene Oel (20 g) an 200 g Kieselgel unter Verwendung von 10% Essigester-Toluol. Man erhält 3,24 g (59%) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als Oel.

30

Beispiel 75

Man rührt eine Mischung aus 0,9500 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,677 g 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(2-brom-35 äthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure-äthylester und 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton während 17 Stunden unter Rückfluss.

Man versetzt dann mit einer zusätzlichen 1,0 g-Portion von - 55 -

Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 25 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und chromatographiert das erhaltene Oel an 200 g Kieselgel. Durch Eluieren mit 30% Essigester-5 Toluol erhält man 2,3 g (71%) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-C2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als Oel.

Beispiel 76 10

Man rührt eine Lösung von 2,30 g 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2—[2 — (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester in 17 ml 1,ON-Natronlauge und 50 ml Methanol während 7 Stunden 15 unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt den Rückstand sauer. Man extrahiert das Produkt mit Aether, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Oel (2,40 g). Durch Chromato-graphieren an 150 g Kieselgel unter Eluieren mit einem 20 Lösungsmittelgemisch bestehend aus 5% Essigsäure, 70%

Toluol und 25% Essigester erhält man 1,72 g (78%) 4-C4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-ätho xy]äthoxy]ä thoxy]ätho xy]-2-propylphenoxy]butters äure als viskoses Oel.

25 s

Beispiel 77

Man rührt eine Mischung aus 3,08 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester, 19,0 g 30 4,4'-Dijoddibutyläther und 2,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton während 6 Tagen unter Rückfluss. Nach 17, 39 und 46 Stunden versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0 g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert das Reaktionsgemisch, konzentriert das Filtrat im Vakuum und 35 chromatographiert das erhaltene Oel an 200 g Kieselgel unter Eluieren mit 10% Essigester-Toluol. Man erhält 3,00 g (53%) 4-C 4-Acetyl-3-[4-(4-jodbutoxy)butoxy]-2-propylphenoxy]-buttersäureäthylester als Oel.

- 56 -Beispiel 78

Man rührt eine Mischung aus 0,871 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,536 g 4-C4-Acetyl-3-[4-(4-5 jodbutoxy)butoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester und 0,94 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton während 17 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt dann mit einer zusätzlichen 1,0 g-Portion von Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 25 Stunden unter Rückfluss. Man 10 filtriert das Reaktionsgemisch, konzentriert das Filtrat im Vakuum und Chromatographiert das erhaltene Oel an 200 g Kieselgel. Durch Eluieren mit 20% Essigester-Toluol erhält man 2,71 g (96%) 4-[4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylpheno xy)butoxy]bu toxy]-2-propylpheno xy 3 bu 11er-15 säureäthylester als Oel.

Beispiel 79

Man rührt eine Lösung von 2,71 g 4-[4-Acetyl-3-[4-[4-20 (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy3butoxy3-2- propylphenoxy]buttersäureäthylester in 20 ml l,0N-Natron-lauge und 90 ml Methanol während 6,5 Stunden unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt den Rückstand sauer. Man extrahiert das Produkt mit Aether, 25 trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Oel. Durch Chromatographieren an 150 g Kieselgel unter Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 5% Essigsäure, 70% Toluol und 25% Essigester, erhält man 2,32 g (90%) 4-[4-Acetyl-3-[4-[4-(4-30 acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy]butoxy]-2-propyl-phenoxy]buttersäure als Oel.

35 i - 57 -

Beispiel 80

Herstellung von Kapseln $ 5 _mq/Kapsel_

Bestandteile [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy )-propoxy]-2-propylphenoxy]- essigsäure 25 50 100 200 10 Lactose 375 155 200 140

Stärke 30 30 35 40

Talk 20 15 15 20

Kapselfüllgewicht 450 mg 250 mg 350 mg 400 mg 15

Verfahren:

Man vermischt die [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure, die 20 Lactose und die Stärke in einem geeigneten Mixer, mahlt, gibt den Talk hinzu, mischt gut und füllt auf einer geeigneten Apparatur in Kapseln ab.

25 30 35 * - 58 -

Beispiel 81

Herstellung von Tabletten • (Nassgranulierung) 5 _mg/Tablette_

Bestandteile [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)— 10 propoxy]-2-propyl- = phenoxylessigsäure 25 50 100 200

Lactose 280 153 187 171 modifizierte

Starke 55 25 35 45 vorgelatinisierte 15 Stärke 35 20 25 30 destilliertes

Wasser

Magnesiumstearat 5234 20 Tablettengewicht 400 mg 250 mg 350 mg 450 mg Verfahren:

Man vermischt die [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-2Q propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxyessigsäure, die 3 Lactose, die modifizierte Stärke und die vorgelatinisierte

Stärke in einem geeigneten Mixer, granuliert mit genügend 1 destilliertem Wasser, um eine geeignete Konsistenz zu er halten, vermahlt, trocknet in einem geeigneten Ofen, mahlt 2Q erneut, vermischt während 3 Minuten mit dem Magnesiumstearat und verpresst auf einer geeigneten Presse zu Tabletten entsprechender Grösse.

35 f - 59 -Beispiel 82

Herstellung von Tabletten * direkte Verpressung 5 m ____mq/Tablette_

Bestandteile [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)— propoxy]-2-propylphenoxy]-10 essigsäure 25

Lactose 181

Avicel 55

Stärke für die direkte Verpressung 35

Magnesiumstearat 4 15 _

Tablettengewicht 300 mg

Verfahren: 20 Man vermischt die [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure mit einer äquivalenten Menge an Lactose, vermischt gut, mischt mit dem Avicel und der Stärke für die direkte Verpressung und mit der restlichen Menge an Lactose, vermischt gut, gibt 25 das Magnesiumstearat hinzu( mischt während 3 Minuten » und verpresst auf einer geeigneten Presse zu Tabletten i entsprechender Grösse.

30 35

Claims

60. DS 4050/17
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 0 * II Ro v ' ^XY1 Γχ /k/' O - z - o O - (CH) - COOR4 I HO \ \ R R! R3 i** 15 worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 niederes Alkanoyl, Rg Wasserstoff oder Methyl, R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl, R^ Wasserstoff, Halogen, niederes 20 Alkyl oder niederes Alkanoyl, Z niederes Alkylen,
2-Hydroxypropylen oder die Gruppe - ( CH- ) -E-0 ( CH- ) —l·. , Δ S Δ S *C s die Zahl 2, 3 oder 4, t die Zahl 1, 2 oder 3 und n eine ganze Zahl von 1-7 bedeuten, 4 und, wenn R Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharma-25 zeutisch annehmbaren Basen. , 9
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z niederes Alkylen, 2-Hydroxypropylen oder die Gruppe -(CH9) -0-{CH9) - Δ S Δ S und s die Zahl 2, 3 oder 4 bedeuten. 30
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z niederes Alkylen oder 2-Hydroxypropylen bedeutet.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z die Gruppe 35 ~(CH2 )sHtO(CH2 ) s~9- , s die Zahl 2,3 oder 4 und t die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, worin «
61. DS 4050/17 R niederes Alkyl bedeutet.
6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-5, worin * niederes Alkyl bedeutet. 5
7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6, worin R2 sich in der 4-Stellung befindet.
8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7, worin 10 Wasserstoff bedeutet.
9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-8, worin R^ Wasserstoff bedeutet.
10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-9, worin Rj. Wasserstoff bedeutet.
11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10, worin n die Zahl 1 oder 3 bedeutet. 20 12. [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure.
13. Racemische [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-25 propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]essig- * säure. « 14. 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propoxyj-2-propylphenoxy]buttersäure. 30 15. [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäure. 16. [4-Acetÿl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-35 propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure. 17. 4-C4-Acetyl-3-[[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl]oxy]-2-propylphenoxyJbuttersäure. t
62. DS 4050/17 18. [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]ess igsäure. * 19. [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl- 5 phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]ess igsäure. 9 20. [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetÿl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy] essigsäur e. 1° 21. 4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl- p phenoxy JpropoxyIpropoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel 15 X | III : 20 R6 '^N^V'0-(CH)n-C00R4' Ri R3 25 worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R„ nie- deres Alkanoyl, Wasserstoff oder Methyl, R^ niederes Alkyl, n eine ganze Zahl von 1-7, R6 Hydroxy oder die Gruppe oder A-Ζ'''-Ο-, A Halogen ; oder Methylàulfonyloxy, Z * * 1 niederes Alkylen oder 30 die Gruppe -(c^ )-00(0^ )^-3-^, s die Zahl 2, 3 oder 4 und t die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten.
23. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-21 als pharmazeutische Wirkstoffe. 35
24. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-21 als antiallergische Wirkstoffe. ί *
63. DS 4050/17
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man * a) zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 5 definierten Formel I, worin niederes Alkyl, Z niederes Alkylen oder die Gruppe ~(CH0) —tO(CH9) —3\ und R, R,, R2, R^/ R5/ n» s und t die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 0 ; 1 1 J[ Ho OH °aer HO ''ηΧ'' 0-Z1" A R II(a) II(b) worin Z111 niederes Alkylen oder die Gruppe 20 -(CH.J -ΕΌ( CH„) —und Af Halogen oder Methylsulfonyloxy Z S ZS*c bedeuten und R, R^, s und t die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel jK iTX - ‘ A A Arf COOR*i Α-Ζ--0 0_(CH)n-COOR4' bzw. H0 ^ | R3 R1 3 III(a) III(c) 35 worin R^ niederes Alkyl bedeutet, Z111 und A obige und R^, R2, R3 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder »
64. DS 4050/17 b) zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin niederes Alkyl und Z 2-Hydroxypropylen bedeuten, und R, R^ R2, R3# R5 und n die * in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung * 5 der ..-allgemeinen Formel 51 ° fl ^L^R5 oder HO 0H HO 0 R R II(a) T t f ^
15 II(C) worin R und R^ die in Anspruch 1·angegebene Bedeutung besitzen, 20 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 - R ' 1. bzw. 2v ol/N) \/^0-(CH)n C00R4 -COOR' > H0 I I n 4 Rl 3 Hj R3 ixi(b) ni(c) worin R^ niederes Alkyl bedeutet, und R^, R2 , R^ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, 35 umsetzt, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R^ Wasserstoff bedeutet, und R, * V
65. DS 4050/17 R^, R2, Rg» Rg, Z und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R^ niederes Alkyl be- * deutet, hydrolysiert und erwünschtenfalls * 5 " d) eine gemäss Verfahrensvariante c) erhaltene Verbindung mit einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
26. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-21. i *
27. Antiallergische Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-21. 15 2° 25 * £ « 30 35
66. DS 4050/17 « fc i
28. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-21, bei der Bekämpfung oder Verhütung von Krankheiten. * v 5 29. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der * Ansprüche 1-21, bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von allergischen Erkrankungen. *** 10 15 : 20 25 30 35