LU84503A1

LU84503A1 - Nouveaux derives tetrazoliques substitues en position 5,leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: LU84503A1
Application number: LU84503A
Authority: LU
Inventors: Michel Langlois; Alain Lacour; Maurice Jalfre; Bernard Bucher
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1981-12-07
Filing date: 1982-12-03
Publication date: 1984-10-22
Also published as: CA1180337A; DE3244646A1; ZA828934B; SE8206945L; FR2517676A1; ES8307772A1; ES517946A0; SE453498B; FR2517676B1; GR78369B; NL8204707A; GB2112778A; GB2112778B; US4528380A; IT8224590A1; IT8224590A0; IT1191110B; CH656615A5; JPS58105974A; BE895237A

Description

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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés tétrazoliques substitués en position 5 par un groupe alkyle ou alkényle, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

Ces' nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule générale : N -r* n_5/ Q-|-r U) dans laquelle H1 représente : 10 - soit un atome d’hydrogène en l’une quelconque des positions 1 à 5 du noyau tétrazole, _ R désignant un groupe alkyle ramifié comportant au moins 5 atones de carbone ou un groupe alkényle ramifié, C . - soit un groupe méthyle en position 2 (3) du noyau tétrazole, R représentant l’enchaxmnsnt (propyi-1) n butyie. . ' -

Le groupe alkyle ramifié comportant au moins 5 atomes de carbone peut

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en particulier être choisi parmi les suivants : (diméthyl-1,1) n propyle; (diséthyl-1,1) n butyie ; (méthyl-1 éthyl-1) n pentyle ; (propyl-î méthyl-1) n butyie ; (dipropy 1-1,1) n butyie ; (propyl-t) n butyie ; (propyl-SL) n pentyle ; (isopropyl-1) n butyie.

1 go Par ailleurs, le groupe alkényle ramifié peut notamment être constitué par 1’enchaînement (propène-2 yl-1) n butyie-

Lorsque dans la formule (I), représente l’atome d’hydrogène, les composés selon 1’invention sont obtenus par condensation de l'azoture d’un métal alcali.i tel le sodium, en présence de chlorure d’ammonium, en solution 25 dsns un solvant aprotique tel que le diméthylformamide, par exemple sous atmosphère inerte (azote ou argon), sur les nitriles de formule 1 R - CN (H) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I) quand =H. Lorsque dans la formule (I), R. représente le groupe méthyle, les 0 composés selon l’invention sont obtenus par action de l’iodure de méthyle, en présence d’hydrure de sodium, sur le composé de formule (I) pour lequel R^ = H, et R = (propyl-1 )nbutyie- Cette réaction est suivie d’une purification par une méthode appropriée, notamment la distillation fractionnée,permettant de séparer le dérivé de formule (I) méthylé en position 1 sur le noyau tétrazole, de sort 33 isomère. méthylé en position 2 sur le noyau tétrazole·.

Le composé de formule (II) pour lequel R représente le groupé (propène-2 yl-1) n butyie est original et est obtenu par décarboxylation par chauffage, de préférence ve^s 200-220° C du composé de formule : .

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: ^ Les préparations suivantes sont données à titre d’exemple pour illus trer l'invention.

Exemple 1 : [(n propyl-1) n butyl-l]-5 tétrazole (I)

Numéro de code : 6 -

On laisse 24 heures à 120° C, sous argon, une suspension de 1,25 g de jq cyano-1 (n-propyl-1) butane’ : (II), de 0,72 g d'azoture de sodium et de 0,6 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml de DMF. Puis on évapore le solvant, reprend ç le résidu dans de l'eau glacée,acidifie à pH/w 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau sur le filtre, puis à l'éther de pétrole et le sèche sous vide. On obtient ainsi 0,5 g du produit attendu.

^ . Point de fusion î 124° C- . Rendement î 29 % „ Formule brute : . Poids moléculaire : 168,24 . Analyse élémentaire : î -- 20--h-------- ... '

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Calculé (%> 57,11 9,59 33,30

Trouvé (%) 57,12 9,37 33,34 C25 I-—A.-J--L_-1 rar le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants î on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 1 à 5 et 7 à 9» figurant dans le tableau I ci-après.

Exemple 2 cy.ano-1 (propène-2yl-1 )- 1 butane 30 t(II, h = (CH2=CH-CH2)(nC3H7)CH3

On chauffe à 200-220° C pendant 2 heures, 88,6 g d'acide cyano-2 (propàne-2 yl-1)-2 pentanoïque (III) - Puis on distille et on obtient 56 g du produit attendu.

. Eb = 190° C - Poids moléculaire : 123,19 76Ο 35 . Rendement : 86 %

. Formule brute : C0H,_N

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Exemple 3 : ' méthyl-2 [(n propyl-7)n butyl-13-5 tétrazole (I)

Numéro de code ; 11 3 > » 1 · * · ’ A une suspension de 1,7 g d'hydrure de sodium (à 80 %) dans 50 ml de - dioxanne, on ajoute une solution de 10 g du composé de formule (I) et de numéro de code 6 obtenu à l'exemple 1, dans 100 ml de dioxanne. On porte le mélange 20 minutes à 50° C puis on ajoute goutte à goutte 5,5 ml d'iodu^e de méthyle puis 60 ml de DMF. On laisse à nouveau 1 heure a 50° C puis jette dane de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eau, puis à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On obtient ainsi 3,5 g de méfchyl-2C(n propyl-1) n butyl-1]-5 tétrazole (numéro de code 11) dont le point d'ébullition sous 0,05 mm Hg est de 76° C. On obtient par ailleurs 4,4 g de méthyl—1 C(n propyl-î) n butyl-l]-5 tétrazole qui distille à 120° C sous 0,05 mm Hg.

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Les composés de formule (I), étudiés chez l’animal de laboratoire, se sont révélés posséder des propriétés pharmacologiques et notamment des -* . activités dans le domaine du système nerveux central, en particulier des propriétés anticonvulsivantes.

L’activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris 5 par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par FEREZ de la MORA dans Biochem. Pharraacol. 22, 2635, (1973).

La toxicité aiguë est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Soc. Exp.

10, Biol. Med. 57, 261, (1944).

, Pour illustrer l’invention, quelques résultats obtenus dans les tests ^ * précitésavec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau II

ci-après.

TABLEAU II

15 __ __________________

Numéro Toxicité aiguë DL 50 DE 50 contre la léthalité de (mg/kg/i.p.) induite par la bicuculline

Code (mg/kg/i.p.) i 1 > 400 100 20 3 320 120 5 280 44 6 > 400 135 .

^ L’écart entre les doses toxiques et les doses actives permet - 25 * l’emploi comme médicaments des composés de formule (I), en particulier dans le .

traitement des troubles du système nerveux central et notamment comme anti-

épileptiques V

Us seront administrés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques comportant au moins un composé de formule (I), éventuellement 30 en association avec un véhiculé pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, ou sous forme de soluté buvable, à une dose pouvant aller jusqu’à 3,5 g/jour en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme d’ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu*à 35 .

1500 mg/jour en une ou plusieurs injections.

Claims

1. Nouveaux dérivés du tétrazole, caractérisés en ce qu'ils répon- : dent à la formule : N*-K3 - * Q+-8, . ^Γ—"2 ,· dans laquelle représente : · V- ' - - soit un atome d'hydrogène ai l'une quelconque des positions 1 à 5 du noyau tétrazole, R désistant un groupe aikyie ramifié comportant au moins 5 atones de carbone ou un groupe alkényle ramifié, • 10 ^ ------ - soit un groupe méthyle en position 2(3) du noyau tétrazole, R représentant l'enchaînermt £ (prcpyl-1)n butyle. . . . 'j • * .

2. Dérivés selon la revendication î, caractérisés en ce que = H et R représente un groupe choisi parmi les suivants : (diraéthyl—î ,î) n propyle ; (diméthyl-1,1 ) n butyle ; (méthyl-1 éthyl-1) n pentyle ; (propyl-1 méthyl-1) n butyle ; (dipropyl-1,1) n butyle ; (propyl-1) n butyle ; (propyl-2) n pentyle ; (isopropyl-l)n butyle ; (propène-2yl-1 )n butyle.

3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ = CH^ 1 et R est constitué par l'enchaînement (propyI-1)n butyle. ΛΛ c

4. Médicament , notamment à action au niveau du système nerveux central, caractérisé en ce qu'il est constitué par lrun des dérivés selon .· l'-une quelconque des revendications 1 à 3-

5- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend C. au. ïïfoirrK un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3* en associa-25 tien avec un support pharmaceutiquement acceptable.

. * 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R.j représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un azoture de métal alcalin, sur les nitriles de formule : -3Q R - CN ; (II) dans laquelle R a les mêmes signififations que dans la revendication 1 quand R.j = H.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ,1'azoture de métal alcalin est 1'azoture de sodium-35

8. Procédé selon la revendication 6 ou 7,-caractérisé en ce que la condensation est effectuée sous atmosphère inerte et en présence de chlorure d'ammonium. , * K * ’ " - . ν'· .**"*".. .:·»* ' . ·[ . ..: · \ ‘ . ··' ·.·;' · .· 9 · ·'. /

9- Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels. Rj représente le groupe méthyle; caractérisé en ce qu’il consiste a traiter le ·. composé de formule (I) pour lequel R^ = H et R = (propyl-Onbutyle, par l’i-edure de méthyle en présence d'hydrure de sodium.

10. Intermédiaire de synthèse constitué par le cyano-1 (propène-2yl-1)l-n $ butane. i ' C > . i ( ··.. v P