CH656615A5

CH656615A5 - Derives tetrazoliques substitues en position 5, leur procede de preparation et medicaments les renfermant.

Info

Publication number: CH656615A5
Application number: CH6919/82A
Authority: CH
Inventors: Alain Lacour; Michel Langlois; Maurice Jalfre; Bernard Bucher
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1981-12-07
Filing date: 1982-11-29
Publication date: 1986-07-15
Also published as: SE453498B; ES8307772A1; GR78369B; FR2517676A1; IT8224590A0; US4528380A; FR2517676B1; BE895237A; GB2112778A; GB2112778B; ES517946A0; AU9131682A; SE8206945D0; DE3244646A1; LU84503A1; JPS6317830B2; CA1180337A; NL8204707A; JPS58105974A; ZA828934B

Description

La présente invention a pour objet des dérivés tétrazoliques substitués en position 5 par un groupe alkyle ou alkényle, leur procédé de préparation et des médicaments renfermant ces dérivés.

Ces dérivés répondent plus précisément à la formule générale:

(I)

■1 "2

dans laquelle Rt représente:

— soit un atome d'hydrogène, R désignant un groupe alkyle ramifié

40 Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.

Exemple 1: [(n Propyl-1} n biitvl-1 ]-5 tétrazole (I)

Numéro de code: 6 45 On laisse 24 heures à 120 " C, sous argon, une suspension de 1,25 g de cyano-1 (n-propyl-1) butane (II), de 0,72 g d'azoture de sodium et de 0,6 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml de DMF. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans de l'eau glacée, acidifie à pH ~2 à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, filtre le préci-50 pité obtenu, le lave à l'eau sur le filtre, puis à l'éther de pétrole et le sèche sous vide. On obtient ainsi 0,5 g du produit attendu.

Point de fusion: 124 C Rendement: 29%

Formule brute: CSH16N4 Poids moléculaire: 168,24

Analyse élémentaire:

Analyse-,

60 Calculé: C 57,11 H 9,59 N 33,30%

Trouvé: C 57,12 H 9,37 N 33,34%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 1 à 5 et 7 65 à 9, figurant dans le tableau I ci-après.

Exemple 2: Cyano-1 (propène-2 yl-1 )-l butane [(II, R = (CH2=CH — CH2)(nC3H7)CH]

3

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On chauffe à 200-220" C pendant 2 heures 88,6 g d'acide cyano-2 (propène-2 yl-l)-2 pentanoïque (III). Puis on distille et on obtient 56 g du produit attendu.

Eb760 = 190° C Rendement: 86%

Formule brute: C8H13N Poids moléculaire: 123,19

Exemple 3: Mèthyl-2 [(npropyl-1 ) n butyl-1 ]-5 tétrazole (1) Numéro de code: 11

A une suspension de 1,7 g d'hydrure de sodium (à 80%) dans

50 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 10 g du composé de formule (I) et de numéro de code 6 obtenu à l'exemple 1, dans 100 ml de dioxanne. On porte le mélange 20 minutes à 50e C puis on ajoute goutte à goutte 5,5 ml d'iodure de méthyle puis 60 ml de 5 DMF. On laisse à nouveau 1 heure à 50e C puis jette dans de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eàu, puis à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On obtient ainsi 3,5 g de méthyl-2[(n propyl-1) n butyl-1 ]-5 tétrazole (numéro de code 11) io dont le point d'ébullition sous 0,05 mmHg est de 76' C. On obtient par ailleurs 4,4 g de méthyl-1 [(n propyl-1) n butyl-l]-5 tétrazole qui distille à 120e C sous 0,05 mmHg.

Tableau I

,__5<Q4—"1 W

M, N„

Numéro de code r,

R-

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion ("c)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

1

H

Et(CH3)2C—

C6HI2N4

140,18

166

Cal.

51,40

8,63

39,97

Tr.

51,71

8,85

39,92

2

H

nC3H7(CH3)2C—

c7h14n4

154,21

134

Cal.

54,52

9,15

36,33

Tr.

54,56

9,45

36,55

3

H.

(nC4H9)(Et)(CH3)C —

c9h18n4

182,27

116

Cal.

59,30

9,95

30,74

Tr.

59,07

9,79

30,70

4

h

(nC3H7)2(CH3)C —

Cç)HJ8N4

182,27

154

Cal.

59,30

9,95

30,74

Tr.

59,08

9,92

31,03

5

H

(nC3H7)3C —

c„h„n4

210,32

149

Cal.

62,81

10,54

26,64

Tr.

63,10

10,76

26,79

6

H

(nC3H7)2CH —

c8h16n4

168,24

124

Cal.

57,11

9,59

33,30

Tr.

57,12

9,37

33,34

7

H

(nC3H7)2CH—CH2 —

c9h18n4

182,27

70

Cal.

59,30

9,95

30,74

Tr.

58,99

9,83

30,51

8

h

(nC3H7)(isoC3H7)CH —

C8HleN4

168,24

150

Cal.

57,11

9,59

33,30

Tr.

57,07

9,77

33,54

9

H

CH2 = CH-CH2

j^CH-nC3H7

c8h14n4

166,22

106

Cal.

57,80

8,49

33,71

Tr. •

57,90

8,67

33,51

11

2-CH3

(nC3H7)2CH —

c9hi8n4

182,27

Ebo.o5=76~ C

Cal.

59,30

9,95

30,74

Tr.

59,23

9,80

30,45

Les composés de formule (I), étudiés chez l'animal de laboratoire, se sont révélés posséder des propriétés pharmacologiques et notamment des activités dans le domaine du système nerveux central, en particulier des propriétés anticonvulsi vantes.

L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la létalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par Perez de la Mora dans «Biochem. Pharmacol.» 22, 2635, (1973).

La toxicité aiguë est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter décrite dans «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.» 57, 261 (1944).

Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans les tests précités avec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau II ci-après.

Tableau II

55

Numéro de code

Toxicité aiguë DL 50 (mg/kg/i.p.)

DE 50 contre la létalité induite par la bicuculline (mg/kg/i.p.)

1

>400

100

60

3

320

120

5

280

44

6

>400

135

L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet 65 l'emploi comme médicaments des composés de formule (I), en particulier dans le traitement des troubles du système nerveux central et notamment comme antiépileptiques.

Ils seront administrés de préférence sous forme de compositions

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4

pharmaceutiques comportant au moins un composé de formule (I), éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, ou sous forme de soluté

buvable, à une dose pouvant aller jusqu'à 3,5 g/jour en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 1500 mg, jour en une ou plusieurs injections.

Claims

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2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R, = H et R représente un groupe choisi parmi les suivants: (diméthyl-1,1) n propyle; (diméthyl-1,1) n butyle; (méthyl-1 éthyl-1) n pentyle; (propyl-1 méthyl-1) n butyle; (dipropyl-1,1) n butyle; (propyl-1) n butyle; (propyl-2) n pentyle; (isopropyl-1) n butyle; (propène-2 yl-1) 20 n butyle.

2

REVENDICATIONS

I. Dérivés du tétrazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:

N*— »3

< g4—*1

(i)

dans laquelle R, représente: io

— soit un atome d'hydrogène, R désignant alors un groupe ramifié comportant au moins 5 atomes de carbone ou un groupe alkényle ramifié,

— soit un groupe méthyle en position 2 ou 3 du noyau tétrazole,

R représentant alors l'enchaînement (propyl-1 ) n butyle. 15
3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rj = CH3 et R est constitué par l'enchaînement (propyl-1) n butyle.
4. Médicament, notamment à action au niveau du système nerveux central, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des 25 dérivés selon l'une des revendications 1 à 3.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la 30 revendication 1, pour lesquels R, représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un azoture de métal alcalin, sur les nitriles de formule:

R - CN

dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendication 1 quand R, = H.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'azo-ture de métal alcalin est l'azoture de sodium.
8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que la condensation est effectuée sous atmosphère inerte et en présence de chlorure d'ammonium.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R] représente le groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé de formule (I) pour lequel R, = H et R = (propyl-1) n butyle par l'iodure de méthyle en présence d'hydrure de sodium.
10. Moyen pour la mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications 6, 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il est constitué par le cyano-1 (propène-2 yl-1 )-l n butane.

comportant au moins 5 atomes de carbone ou un groupe alkényle ramifié,

— soit un groupe méthyle en position 2 ou 3 du noyau tétrazole, R représentant l'enchaînement (propyl-1) n butyle.

Le groupe alkyle ramifié comportant au moins 5 atomes de carbone peut en particulier être choisi parmi les suivants: (diméthyl-1,1) n propyle; (diméthyl-1,1) n butyle; (méthyl-1 éthyl-1) n pentyle; (propyl-1 méthyl-1) n butyle; (dipropyl-1,1) n butyle; (propyl-1) n butyle; (propyl-2) n pentyle; (isopropyl-1) n butyle.

Par ailleurs, le groupe alkényle ramifié peut notamment être constitué par l'enchaînement (propène-2 yl-1) n butyle.

Lorsque dans la formule (I) R1 représente l'atome d'hydrogène, les composés selon l'invention sont obtenus par condensation de l'azoture d'un métal alcalin tel le sodium, en présence de chlorure d'ammonium, en solution dans un solvant aprotique tel que le dimé-thylformamide, par exemple sous atmosphère inerte (azote ou argon), sur les nitriles de formule:

R - CN

(II)

dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I) quand Rt = H.

Lorsque dans la formule (I) Rj représente le groupe méthyle, les composés selon l'invention sont obtenus par action de l'iodure de méthyle, en présence d'hydrure de sodium, sur le composé de formule (I) pour lequel Rj = H, et R = (propyl-1) n butyle. Cette réaction est suivie d'une purification par une méthode appropriée, notamment la distillation fractionnée, permettant de séparer le dérivé de formule (I) méthylé en position 1 sur le noyau tétrazole et l'isomère méthylé en position 2 ou 3 sur le noyau tétrazole.

Le composé de formule (II) pour lequel R représente le groupe (propène-2 yl-1) n butyle est original et est obtenu par décarboxyla-tion par chauffage, de préférence vers 200-220" C, du composé de formule:

(II) 35

COOH

(III)