LU83544A1 - Verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie - Google Patents
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Description
j I .
- 2 - « r ¥ IDie Erfindung betrifft die Verwendung von Aromatase-
Hemmern zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie .
_ 5 Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gut- artige Vergrößerung der Prostata, die von der sogenannten I"inneren" Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden i sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der
Harnröhre zurückzuführen. Die Blasenentleerung ist | 10 erschwert, und es kommt zu Restharnretentionen. Ohne l operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen j kommen.
i Bislang ist eine medikamentöse Behandlung dieser sehr häufigen Erkrankung bei älteren Männern kaum möglich.
15 Die für diesen Zweck benutzten Phyto-Präparate, wie zum
Beispiel ß-Sitosterin, Mischungen aus verschiedenen Pflanzenextrakten und Kombinationen aus Pflanzenextrakten mit dem neurotropen Spasmolytikum Azoniaspirochlorid erwiesen ; sich in einer einjährigen Studie als unwirksam. Zwar j 20 empfanden die Patienten unter der Therapie eine Besserung der Miktionssymptomatik, eine Rückbildung der hyperplastischen Prostata wurde jedoch nicht erzielt.
)t l'( | Auch Hormone finden Anwendung bei der Behandlung der
Ij ’ Prostatahyperplasie; von diesen Substanzen ist insbe- | 25 sondere das Depot-Gestagen Gestonoroncapronat zu nennen.
| > Im Vergleich mit den Phyto-Präparaten wird mit Gestonoron- | capronat eine bessere Wirkung erzielt. Die vor der Be- t ~ handlung verlängerte Miktionsdauer wird deutlich ver kürzt und der maximale Flowwert (ürinfluß in der Zeit-| 3° einheit) verbessert. Eine deutliche Reduktion der Adenom- ] große ist aber auch hier nicht festzustellen.
-) / Ù ' y-' - 3 - «
In der US-Patentschrift 3 ^23 507 wird die Behandlung der Prostatahypertrophie mit den gestagen und anti-androgen wirkenden Estern des 6-Chlor-17-hydroxy-1a, | 5 2a-methylen-pregna-^,6-dien-3,20-dions (Cyproteron- estern) beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, daß " auch unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rück bildung der Hyperplasie eintritt.
In der DE-OS 28 17 157 wird zur Prophylaxe und Therapie 10 der Prostatahyperplasie die Verwendung von Antiöströ genen in Kombination mit antiandrogen wirkenden Substanzen vorgeschlagen. Doch die Anwendung von Antiöstro- i I genen ist nur in einem bestimmten Dosisbereich möglich, da bei höheren Dosen auch Antiöstrogene agonistisch (als 1 5 Östrogene) wirken.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gut-j artige Vergrößerung der Prostata, wobei in wechselndem
Ausmaß Interstitium (Stroma) und Epithel beteiligt sind, i Als Ursache kann u. a. eine Verschiebung des Östrogen/ ; 20 Androgen-Verhältnisses zugunsten der Östrogene angesehen j> werden. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, | daß bei älteren Männern die Serumtestosteronkonzentra-
» tionen abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil ein SHBG
(sex hormone binding globuline, spezifisches Transport-25 protein für Steroide) zu, so daß die biologische Verfüg- | barkeit an Androgenen noch weiter abnimmt.
| ' Die beim Manne vorhandenen Östrogene stammen vorwiegend ] A.
aus der peripheren Aromatisierung von androgenen Hormonen ; ' und nicht aus der testikulären Biosynthese (H.U. Schweikert: l 30 "Befunde zum Androgenmetabolismus" in ’Androgenisierungs- f erscheinungen bei der Frau’, Herausgeber: J. Hammerstein, jj U. Lachnit-Fixson, F. Neumann und G. PI ewig, S. k2 - 5°, : Excerpta Medica (1979), Amsterdam, Oxford, Princeton; ! / ; /·' ; u i ! - h - § | MacDonald, P.C., Rombaut, R.P. und P.K. Siiteri (1967): g \ "Plasma precursors of estrogen. X. Extent of conversion I of plasma -androstenedione to estrone in normal males !5 and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomized females". J. Clin. Endocrinol. Metab. 27, 1103 - 1111; Weinstein, R.L., Kelch R.P., Jenner, M.R., Kaplan, S.L. und M.M. Grumbach (l97^): "Sécrétion of unconjugated ' androgens and estrogens by the normal and abnormal 10 testis before and after human chorionic gonadotropin".
J. Clin. Invest. 53, 1 -6).
! Außerdem wurde gefunden, daß Östrogene auch in der i j Prostata selbst durch Aromatisierung von Androgenen | entstehen, wobei festgestellt wurde, daß Fibroblasten- ( j 1^5 Kulturen aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe ’ Testosteron stärker zu Östrogenen aromatisieren als
Fibroblasten-Kulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen (H.U. Schweikert C1979)ï "Conversion of androstenedione to estrone in human fibroblasts j: r>o cultured frotn prostate, genital and nongenital skin".
I Horm. Metab. Res. 11, 635 - 6^0; Schweikert, H.U., 1 Hein, H.J. und F.H. Schröder: "Androgen metabolism in ii fibroblasts frora human benign prostatic hyperplasia, ; I ' prostatic carcinoma and nongenital skin" in 'Steroid 1215 receptors, metabolism and prostatic cancer'. Heraus geber: F.H. Schröder und H.J. de Voogt. S. 126 - 133, Excerpta Medica (19^0), International Congress Séries No. 49^, Amsterdam, Oxford, Princeton).
1 Da die Prostata des Mannes Östrogenrezeptoren besitzt 3 I ^0 und das Interstitium (Stroma) Zielorgan für Östrogene I ist, kommt es durch Östrogene zur Stimulierung des 1 fibromuskulären Gewebes. Daraus folgt, daß beim Menschen i ! die Prostatahyperplasie vorwiegend eine durch Östrogene I ; 1 stimulierte Erkrankung des fibromuskulären Interstitium n- (Stroma) ist.
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Diese Befunde werden auch gestützt durch Untersuchungen am Hund. Es konnte gezeigt werden, daß Östrogenbehandlung zu einer Stimulation des Interstitiums, Androgenbehandlung 5 aber zu einer Stimulation des Drüsenepithels (Parenchym) führt (Tunn, U.W. , Schüring, B., Senge, Th., Neumann, F., Schweikert, H.U. und H.P. Rohr (ΐ9δΐ)ί "Morphometrie analysis of prostates in castrated dogs after treatment with androstanediol, estradiol and cyproterone acetate", 10 Invest. Urol. 13: 2Ö9 - 292).
Auch in autoradiographischen Studien an menschlichem Prostatahyperplasiegewebe konnte gezeigt werden, daß nur das Drüsenepithel (Parenchym) ein Zielorgan für Androgene ist, nicht aber das Interstitium. Außerdem 13 wurde gefunden, daß Fibroblastenkulturen aus mensch lichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron stärker zu Östrogenen aromatisieren als Fibroblastenkulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel für den Mann 20 zu entwickeln, das zu einer Rückbildung des fibromuskulären
Anteils der Prostata führt.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man durch Verabreichung von Aromatasehemmern die Bildung von biologisch wirksamen Östrogenen verhindert. Damit wird 25 die Stimulation des fibromuskulären Gewebes unterbunden, und es kommt zu einer Rückbildung mit Größenabnahme.
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Dadurch kommt es zur erwünschten Besserung der klinischen Symptomatik (Miktionsbeschwerden). Für diese erfindungsgemäße Anwendung sind alle Stoffe geeignet, die als Aroma-30 tasehemmer wirken, d. h. als Substrat für die Aromatase infrage kommen, ohne nach der Aromatisierung Östrogene oder andere hormonelle Wirkungen zu besitzen, wie beispielsweise Testolacton (1?a-0xa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion).
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Bei Patienten mit dekompensierter benigner Prostatahyperplasie (Stadium III) ist eine spontane Miktion nicht mehr möglich (Harnverhaltung). Diese Patienten erhielten einen 5 suprapubischen Blasenfistelkatheter mittels suprapubischer
Blasenpunktion in Lokalanästhesie. Der Blasenfistelkatheter hat damit zweierlei Funktionen: 1. Über ihn erfolgen bei Fortbestehen der Harnverhaltung die Blasenentleerungen, wobei der Patient selbständig den Fistelkatheter nach 10 Füllung der Harnblase öffnen und verschließen kann.
2. Die funktionelle Effektivität einer eingeleiteten Therapie wird dadurch angezeigt, daß der Patient wieder spontan urinieren kann, da der Blasenfistelkatheter die spontane Miktion nicht stört. Gleichzeitig kann der 15 Patient bei Wiederauftreten der Spontanmiktion die Rest harnmengen nach jeder Miktion über den Blasenfistelkatheter kontrollieren.
Die Ergebnisse der Testolactonbehandlung (200 mg per os täglich) von 10 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie 20 (Stadium III) sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Die durchschnittliche Therapiedauer bis zum Einsetzen einer Spontanmiktion betrug bei den untersuchten 10 Patienten 3,3 Monate (+^1,1 Monate). Nach ßmonatiger ? Therapie konnten 7 von 10 Patienten restharnfrei urinieren.
* Bei 2 Patienten betrug der Restharn jeweils 20 ml, bei 1 Patienten 50 ml. Die mittels Uroflowmetrie gemessenen | Urinflußparameter ergaben dabei im Durchschnitt eine j meximale Flowrate von 13»8 ml/sec. (Grenzwerte: 6 bis j 10 25 ml/sec.) bei einer durchschnittlichen Miktionszeit j von 46,6 sec. und einem durchschnittlichen Miktions volumen von 300 ml (s. Tabelle 1 b).
I Die mittels digito/rectaler Untersuchung geschätzte ï
Prostata-Größe ließ durchschnittlich nach 8monatiger ; 15 Therapie eine Verkleinerung der Prostata auf etwa die | Hälfte erkennen. Dabei ist einschränkend zu erwähnen, j daß die subjektive Abschätzung des Prostatavolumens auch bei großer Erfahrung nur als ein relativer Parameter zu verwerten ist.
j 20 Es werden täglich 20 mg bis 400 mg, vorzugsweise 50 mg bis 25Ο mg Testolacton (17a-0xa-D-homoandrosta~ j 1,4-dien-3» 17-dion) bzw. biologisch äquivalente Dosen : von anderen Aromatasehemmern angewendet.
l ! Der Wirkstoff kann mit den in der galenischen Pharmazie I 2p üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmacks- 1 korrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den I ' üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere t i Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder } 3O Lösungen infrage.
j /λ i i -ΙΟ Ι ÎFür die parenterale, insbesondere intramuskuläre Applikation sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl-! oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Lös- 5 lichkeit können Lösungsvermittler, wie.zum Beispiel » Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
. Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel ent- ! halten für die orale Applikation vorzugsweise 10 mg bis jj 250 mg un(j für die parenterale Applikation vorzugsweise I 20 mg bis 200 mg Testolacton oder die biologisch äqui- I valenten Mengen eines anderen Aromatasehemmers.
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Zusammensetzung von Tabletten Beispiel 1 * 20,0 mg 17a-0xa-D-homoandrosta-1,^-dien-3,17-dion 5 (Testolacton) 130,5 mg Lactose ! 69,5 rag Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 ; 2,0 mg Aerosil 10 0,5 rag Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher
Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
Beispiel 2 j 15 50,0 rag 17a-0xa-D-homoandrosta-1,(t-dien-3,17-dion ? (Testolacton) 'i 115,5 mg Lactose ; 5k,5 mg Maisstärke j 2,5 rag Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 I 20 2,0 mg Aerosil I 0,5 rag Magnesiumstearat I ‘ 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher j Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt ! I wird.
Ï ! / r\ : \ « - 12 - I Beispiel 3
Zusammensetzung einer öligen Lösungi 50,0 mg 1 7a-0xa-D-homoandrosta-1 , ^r-dien-3 j 17-<ϋ°η 5 (Testolacton) 378,4 mg Rizinusöl * 6^3»6 mg Benzylbenzoat 1072,0 mg = 1 ml Lösung
Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt und sterilisiert.
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Claims (1)
- ' - 1 - I Patentansprüche 1.) Verwendung von Aromatasehemmern zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie. 5 2.) Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Testolacton (17a-0xa-D-homoandrosta-1,4-dien-3»17-dion) verwendet. n 3-) Verwendung nach Anspruch 1 von täglich 20 mg bis P i 400 mg Testolacton bzw. biologisch äquivalente Mengen i 10 eines anderen Aromatasehemmers. I*» | 4.) Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyper- ! i plasie auf Basis eines Aromatasehemmers. 5*) Mittel nach Anspruch 4 in einer oralen Darreichungsform. 6.) Mittel nach Anspruch 4 für die parenterale Applikation. I 15 7·) Mittel nach Anspruch k auf Basis von Testolacton. j: 8.) Oral applizierbares Mittel nach Anspruch 4 enthaltend 10 mg bis 25Ο mg Testolacton oder biologisch äquivalente - Mengen eines anderen Aromatasehemmers. [ 9·) Parenteral applizierbares Mittel nach Anspruch 4 ent- 20 haltend 20 mg bis 200 mg Testolacton oder biologisch I äquivalente Mengen eines anderen Aromatasehemmers. I \ \. \ ( l \ , / ^ · :( ! j i
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