LU82958A1 - Derives benzylideniques leur preparation et leur applicatiion en therapeutique - Google Patents
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Description
. La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques, leur, préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de 1‘invention répondent à la formule (I) NR.R.
^ C = N - CH - COR.
dans laquelle n et m sont indépendamment l'un de l'autre 1,2 ou 3, 10 R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R3 et sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou acyle, Rÿ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 15 Rg est un groupe amino, alkylamino, dialky.'.amino, hydroxy- alkylamino/ ou un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome et/ou pouvant porter un radical alkyle, les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Λ Un groupe de composés préférés de l'invention est formé par 20 ceux dans lesquels R est un atome de chlore en position 5 et R2 est H ou un atome d'halogène.
Dans ce groupe les composés de choix sont ceux dans lequels R- et R. sont H, Rc est H et R. est NH~.
3 4 - 5 6 2 ! Les composés de l'invention peuvent exister sous les 2 formes I 25 stéréochimiques syn et anti 1 / ·*- 2 >WR R NR_R.
-’·ίζ Λ"' ",,H0C .·.· .
,,-ό Γ. ' 5 syn anti
En général, la séparation est effectuée par cristallisations fractionnées.
v
Les composés intermédiaires' hydroxylés (III) peuvent également exister sous les 2 formes syn et anti, 10 Par ailleurs, les composés dans lescruels est un radical > b alkyle peuvent exister sous la forme de racémate ou d'énantiomères qui font partie de l'invention.
Selon l'invention on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant : À ο b 3
Schéma : NR3R4
(Rl>n-^lj^ + H2N - CH2 - CH20H
Jx, (II)
’R2'm I
· * * Ψ
Nr3R4
(r.) _L I
ln-- = N - ch2 - ch2oh ;ni) (R.)--| + H_N - CH - CORc (IV) 2 m JJ 2 j 6 R5 Φ <Vn—\- | = N - CH - C0R^ I 6 (A *5 (Vm-- (I,
(U
4
Les benzophénones de départ (II) sont connues.
Les composés aminés (IV) sont connus.
La réactiôn de la benzophénone (II) avec l'éthanol-amine est effectuée à une température de 100 à 140°C.
5 La réaction entre le composé intermédiaire hydroxylê (III) et le composé aminé H-N-CH-COR.. (IV) éventuellement sous ·
Δ \ O
forme .de chlorhydrate, est effectuée à .une température -de , 20 à 150°C, dans un solvant polaire protique ou aprotique 10 tel que le méthanol, l'éthanol, le DMSO ou le DMF.
Par ailleurs les composés dans lesquels R- est H et R. est un - -1 3 4 radical acyle pouvant être obtenus ä partir des composés (I) correspondants dans lesquels R3 et R^ sont H,par acylation dans de la pyridine, par exemple. 1
Les exemples suivants illustrent l’invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés.
DMSO = diméthylsuifoxyde. DMF = diméthylformamide
Dans le tableau (I) sont représentés les composés de l'inven-’ 20 tion préparés à titre d'exemples.
Les points de fusion marqués d'un astérisque ont été mesurés par analyse thermique différentielle.
5 EXEMPLE 1 n-(°^ -phényl amino-2 chloro-5 benzylidënyl)- amino-2 acétamide.
Jrj« Cl-5, R2=R3=R4=R5= H, Rg= NH2 J
formes syn et anti 5 1. N-(fc( -phényl amino-2 chloro-5 benzylidënyl) amino-2 éthanol.
On chauffe à 135°C, sous atmosphère inerte, 30g d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 85 ml d ' éthanolamine tout en agitant pendant 4 h. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 1,5 1 d’eau. On extrait l'huile formée avec du chloroforme^ 10 La phase organique est lavée 4 fois avec de l’eau, séchée sur MgSO^, filtrée et évaporée jusqu'à cristallisation.
On filtre le produit et le fait recristalliser dans du chloroforme. Après filtration, 3 lavages successifs avec de 1.’éther.ret séchage dans un dessicateur on obtient un produit fondant à 15 128°C.
Ce produit est sous la forme anti.
2. N-(o(-phényl amino-2 chloro-5 benzylidënyl) amino-2 acétamide.
On dissout 33 g de chlorhydrate du glycinamide dans 300 ml de DMSO et on dissout alors dans cette solution 27,4 g de N-(°^-20 phényl amino-2 chloro-5 benzylidënyl)-amino-2 éthanol. On chauffe le mélange à 60°C pendant 6 neures et on le verse dans 4 1 d’eau. On extrait 4 fois avec 500 ml de chloroforme. On * réunit les phaêes organiques, les lave avec 4 fois 1 1 d'eau, sèche sur MgSO^,filtre et évapore à siccité.
25 On lave le solide obtenu 3 fois avec de l'éther, on le filtre et le sèche dans un dessicateur.
On obtient le mélange des deux formes syn et anti.
-Par recristallisation dans un mélange mëthanol/éther, on ob-; tient le composé syn.
« 6
On evaooiß à siccité les eaux de recristallisation. On obtient un solide que l'on recristallise dans de l'éthanol. C'est le composé i*nti.
Le composé syn fond à 180°C avec décomposition (mesure effec-5 tuée par analyse thermique différentielle).
Le composé anti fond à 143,5°C puis à 177°C (mesure effectuée . par analyse thermique différentielle).
Ces mesures montrent que le composé anti se transforme en composé r*yn par chauffage.
10 EXEMPLE ^ N- (o( -phényl amino-2 chloro-5 benzylidényl)- amino-2 méthyl-2 acétamide (forme anti-racémate)
= Cl-5, R2=R3=R4= R, R5 = CH3, .Rg = NH2J
On chaufîV, ?. 60°C, 17,6 g (0,1413 mole) de chlorhydrate de dl-aianiuamide et 12,95 g (0,0471 mole) de N-(o^-phényl amino-15 2 chlorc-5 benzylidényl)-amino-2 éthanol sous forme anti dans 80 ml de DMSO, pendant 10 heures* jusqu'à 70eC pendant 16 heures; puis à i?'°C pendant 16 heures et à 90°C pendant 8 heures.
On verse alors le mélange réactionnel dans 2,5 1 d'eau, lentement eu agitant ; on laisse cristalliser l'insoluble puis 20 l'essore le lave à l'eau puis le sèche rapidement sur * à froid.
C'est ur solide jaune collant.
On agite le composé dans environ 100 ml d'éther froid puis filtre l'insoluble fin, le rince avec de petites quantités de 25 ce même solvant froid puis le sèche sous vide à la température ordinaire. C'est un solide beige très clair.
On le dissout à chaud dans de l'éther isopropylique et une quantit' minimum d'acétate d'éthyle ; on filtre une résine, puis ia'-sse le solide recristalliser une nuit au réfrigéra-30 teur ; '' essore, lave et sèche (40°C sur P2°5 et sous vide) .
F = 143,5-l44°C.
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Les composés (I) ont été soumis à divers essais pharmacologiques .
Leur toxicité aiguë déterminée sur des souris CD 1 est » respectivement^1000 mg/kg par voie i.p. et^2000 mg/kg par 5 voie orale.
Dans le test de l'antagonisme vis à vis des convulsions induites par la bicuculline chez la souris (Curtis, D.R., et al. Brain Res. 1971, 33, 57 i Worms P. et al., Life Science, 1979, , 25, p. 607) la dose active 50% (DA 50), 10 c'est à dire la dose qui protège 50% des animaux contre les effets de la bicuculline est d'environ 5 mg/kg par voie i.p. et.'varie de 4,5 à 17 mg/kg par voie orale.
Dans le test "Eating test" (Stephens R.J., Brit. J. Pharmacol. 1973, £9, 146) les composés sont administrés à différentes 15 dosesf par voie orale chez la souris.
Pour chaque dose le pourcentage d'augmentation de la nourriture consommée·:.est déterminée par rapport au contrôle.
Dans le tableau les pourcentages sont indiqués pour différentes doses de composés (I) 20 Dose (mg/kg) % . _P.o·__ 3 + 7 à + 44 10 + 25 à + 68 30 + 20 à + 9i 25 Les essais montrent que les composés de l'invention ont des propriétés anticonvulsivantes et/ou anxiolytiques et peuvent être utilisés pour le traitement des épilepsies, des convulsions et de l'anxiété, par exemple.
y-'· 10 * Les composés peuvent être présentés sous toute forme pharma ceutique en association avec tout excipient approprié pour l'administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous la forme de gélules, comprimés, capsules, dragées, solu-5 tions et suspensions .....
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 500 mg.
ί'Λ \ » t
Claims (2)
1. Dérivés benzylidéniques sous les formes syn :.anti ou de mélange syn/anti répondant à la formule (I) _ /NR R, • “‘'-OC ,C = N - ÇH - COR, (I) Λ 1 dans laquelle n et m sont indépendamment l’un de l'autre 1, 2 ou 3, 10 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, Rg et sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou acyle, Rç. est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
15 Rg est un groupe amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy- alkylamino, ou un hétërocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome et/ou pouvant porter un radical alkyle, les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Dérivés benzylidéniques (I) dans lesquels R^ est un alkyle, * 20 sous la forme de racêmate ou d'énantiomères.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés par le fait que R^ est un atome de chlore en position 5 et R2 est H ou un atome d'halogène.
4. Dérivés selon la revendication 3, caractérisés par le fait 25 que R_, et R. sont H, R, est H et R,, est NH_. o 4 O bd
5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzo-phénone (II) t (II) » 12 ' . /NR. R. 5 avec de 1'éthanolamine, puis on fait réagir le composé hydro-xylc (III) obtenu * ^\/NR3R4 (Ri>n~CïC |C = N - CH2 - CH2OH (III) avec un composé aminé (IV), éventuellement sous la forme de chlorhydrate, H N - CH - C0Rc (IV)
2 I 6 R5 '* 15 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spé cifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4. i ï \ î l f \ V ' \ V_ ^ 'v. ' V. 'V.
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