LU82013A1 - Nouvelles poudres lyophilisees contenant un sel de l'acide thiazolidine-4-carboxylique et leur procede de preparation - Google Patents

Description

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Nouvelles poudres lyophilisées contenant un sel de l’acide thiazo-lldlne-4-carboxyligue et leur procédé de préparation.

La' présente invention concerne des agents chiraio-thérapeutiques pour le traitement de tumeurs malignes ou d'autres états cancéreux.

Le volume des recherches effectuées en vue de compren-5 dre les causes étrangères à un traitement du cancer a fortement augmenté dans les dix dernières années par suite de l'intérêt accru du public pour cette maladie. Un résultat de cette recherche a été v la découverte et l'utilisation d'un grand nombre de médicaments > anticancéreux. Une caractéristique commune de ces nouveaux médicaments 10 est leur activité cytotoxique, c'est-à-dire qu'ils agissent en. tuant la cellule.

L'utilisation de médicaments cytotoxiques a été une première étape caractéristique dans le traitement chimiothéra-peutique de maladies provoquées par une cellule agressive. Ceci 15 a été le cas, par exemple, dans le traitement initial de la tuberculose, maladie qui a été maintenant réduite,mais qui fut en son tempe aussi redoutée que le cancer aujourd'hui.

Comme indiqué ci-dessus, les agents cytotoxiques agissent en tuant les cellules. Malheureusement, ils ne sont pas 20 sélectifs et attaquent aussi bien les cellules saines ou normales que les cellules étrangères ou atteintes. Néanmoins, en utilisant ces agents, les spécialistes ont été capables d'ajouter 10 à 15 ans à l'espérance de vie de personnes atteintes de tuberculose. Cependant, le prix à payer était que le patient souffrait terriblement 25 des traitements avec ces agents toxiques. Far exemple, les vomissements, la perte des cheveux, la perte des dents et d'autres effets devaient être endurés.

Au vu des gros inconvénients associés à l'utilisation des agents cytotoxiques, on ne pouvait pas dire que la tuberculose ' 30 était guérissable jusqu'à ce que l'on dispose d'antibiotiques non cytotoxiques capables d'attaquer sélectivement le bacille de la tuberculose. Ces médicaments pouvaient facilement être utilisés,même par des généralistes,dans des schémas de traitement relativement simples. Par suite, la tuberculose a été aujourd'hui largement 35 éliminée.

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La chimiothérapie du cancer est actuellement limitée & des médicaments cytotoxiques, qui tuent les cellules normales de même qu'elles attaquent les cellules malignes. Pour certains types de cancer, les spécialistes utilisant ces agents, en particulier en 5 combinaisons, ont pu maintenir des patients dans un état relativement ! sain pendant des durées de 10 à 15 ans. Cependant, le patient soumis au traitement par ces médicaments devait endurer de grandes souffrances parce que les agents cytotoxiques sont fortement toxiques. En outre, la complexité des traitements limite le succès de leur emploi aux 4 10 médecins les plus habiles ayant accès aux meilleures installations médicales. Bien entendu, beaucoup des malades atteints de cancer, en particulier dans les pays sous-développés, n'ont pas accès à ce type de traitement. Par suite, personne n'est encore préparé à caractériser le succès limité obtenu en utilisant ces médicaments représentant une 15 guérison pour le cancer. Cela doit attendre la disponibilité de médicaments non toxiques qui puissent être facilement employés par n'importe quel médecin.

Outre qu'elle a conduit à la découverte d'agente-cytotoxiques supplémentaires à ajouter à l'arsenal chimique des médica-20 ments anticancéreux, la recherche accrue des années récentes a conduit à des découvertes qui constituent le travail fondamental pour la compréhension de la nature du cancer. Outre le fait que la recherche a produit le concept que les différences biologiques et biochimiques principales entre une cellule cancéreuse et une cellule normale sont 25 trouvées dans la membrane de plasma et le système cytosquelettique des microfilaments contractiles qui relient la membrane de plasma avec le noyau de la cellule, on a admis que le processus par lequel une cellule normale est transformée par un virus ou un carcinogène chimique en une cellule tumorale implique une désorganisation du 30 système cytosquelettique des filaments contractiles.

Une--autre découverte est que les cellules cancéreuses n'ont pas la propriété d'inhibition par contact que présentent les cellules normales. L'inhibition par contact est la propriété des cellules normales en contact qui est manifestée par la cessation du 35 mouvement de la cellule, la croissance cellulaire et la division cellulaire. Du fait qu'elles n'ont pas ces propriétés,les cellules cancéreuses, lorsqu'elles sont en contact, continuent â pousser, à

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3 croître et à se diviser. Par suite, les cellules cancéreuses sont fortement envahissantes pour le tissu normal voisin. En outre, l'absence d'inhibition par contact peut aboutir à la métastase, la présence de tumeurs secondaires en d'autres endroits de l'organisme 5 provoquées par les cellules tumorales libérées dans le courant sanguin.

Une découverte récente importante a été l'observation que l'on peut soumettre les cellules tumorales à une "transformation inverse" dans laquelle les cellules prennent une morphologie proche i 10 de celle des cellules normales, en ce que le système cytosquelet-. tique des filaments contractiles dans les cellules est réorganisé et la propriété d'inhibition par contact est restaurée par traitement par le dibutyrylrAMP cyclique (adénosine monophosphate), L’AMP cyclique est un agent rencontré naturellement à faible concentration 15 dans les cellules. Cependant, il remplit de nombreuses fonctions cellulaires et ne peut donc pas être administré aux humains à une dose suffisante pour restaurer chez les cellules cancéreuses l'inhibition par contact. Cette observation a fait naître l'espoir qu'un agent spécifique peut être trouvé, qui induirait la transfor-20 mation inverse dans les cellules cancéreuses et restaurerait l'inhibition par contact. On s'attendrait que cet agent arrête la croissance tumorale et conduise peut-être à une lente régression de la tumeur par remplacement progressif des cellules tumorales par des cellules saines.

25 Au vu de l'état de la technique résumé ci-dessus, un 1 objet de l'invention est de fournir des compositions pharmaceutiques î » pour le traitement du cancer chez les mammifères et en particulier i pour traiter le cancer chez l'homme par une chimiothérapie non * cytotoxique.

30 Selon l'invention, une dose d'acide thiazolidine-4-carr boxylique, en particulier la forme L, ou d'un de ses sels acceptables en pharmacie, est administrée à un sujet atteint, par exemple un mammifère,ayant une tumeur maligne ou un autre état cancéreux, en quantité efficace pour arrêter ou retarder la croissance de la 35 tumeur, provoquer la transformation inverse des cellules tumorales et/ou restaurer la propriété d'inhibition par contact. L'administration peut être orale ou parentérale.

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I« - . 4 L'acide thiazolidine-4-carboxylique répond & la formule suivante

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s m \/ 5 CH2 L'acide thiazolidine-4-carboxylique est un composé connu qui a été décrit dans la littérature, par exemple dans Journal of Biological Chemistry, 227, pages 393-406 (1957) et dans Journal of the American Chemical Society, 59, pages 200-206 (1937).

10 Diverses applications ont été proposées pour ce composé. Par exemple, on l'a proposé comme composant dans les élâaents photographiques ayant des couches insensibles à la lumière (brevet britannique n° 1 190 678) et pour combattre le vieillissement prématuré (brevet britannique ηβ 1 194 383). On a également proposé 15 d'utiliser l'acide thiazolidine-4-carboxylique comme ingrédient dans des compositions pharmaceutiques pour traiter les troubles de la peau et pour l'utilisation dans les processus de cicatrisation (brevet britannique n° 1 194 912) et pour l'utilisation dans des compositions pour le traitement du cheveu (brevet des Etats-Unis 20 d'Amérique n° 3 243 346). Le sel de magnésium de l'acide thiazoli-dine-4-carboxylique a été suggéré comme agent aialgésique (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 359 166).

Le demandeur a découvert de façon inattendue que l'acide thiazolidine-4-carboxylique et ses sels peuvent également 25 être utilisés pour combattre efficacement les tumeurs malignes du type affectant 1 ' homme et les autres mammifères. Sans vouloir se limiter par une théorie particulière, on pense que les sels sont utiles parce qu'ils se dissocient en acide libre lorsqu'on les introduit dans l'organisme. N'importe quel sel qui est acceptable en 30 pharmacie en quantité efficace peut être utilisé. A ce sujet, les sels de l'acide thiazolidine-4-carboxylique qui sont les plus utiles dans l'invention sont les sels acceptables en pharmacie des métaux alcalins, tels que sodium et potassium,et les sels des métaux alcalino-terreux, tels que magnésium et calcium.

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On préfère actuellement utiliser le sel de sodium conformément à l’invention, puisqu’il est facilement obtenu sous forme d'une poudre lyophilisée qui est facilement soluble dans les milieux aqueux et, par conséquent, bien approprié pour la préparation de 5 compositions pour l'administration orale ou parentérale (i.v. et i.m.).

Les sels de l'acide thiazolidine-4-carboxylique de pureté convenable peuvent être utilisés dans l'invention quel que sait leur mode d'obtention. Cependant, pour obtenir de manière appropriée 10 le sel sous forme d'une poudre lyophilisée, on neutralise une solution aqueuse de l'acide thiazolidine-4-carboxylique à un pH d'environ 7 avec 1'hydroxyde de sodium concentré ou une autre base choisie pour donner le cation du sel désiré. La neutralisation est effectuée en présence de mannitol ou d'un autre support convenable pour la lyophi-15 lisation, tel que glycine, lactose ou polyvinylpyrrolidone. La neutralisation doit être effectuée aussi rapidement que possible et la solution protégée de la lumière pendant le procédé. Après filtration, la solution est congelée et lyophilisée en utilisant des techniques classiques de séchage par évaporation de la glace. La poudre sèche 20 résultante peut être reconstituée avec de l'eau pour l'injection parentérale -ou utilisée dans la préparation de pilules pour l'administration orale. Ce procédé peut également être adapté à la préparation d'autres sels de l'acide thiazolidine-4-carboxylique pour le choix de la base appropriée pour la neutralisation de l'acide et présente , 25 l'avantage particulier d'éviter l'hydrolyse avec formation de cystéine et de formaldéhyde, ce qui se rencontre couramment dans les autres procédés longs de préparation de sels de l'acide thiazolidine-4-car-boxylique qui sont connus dans la technique antérieure.

Des essais sur les souris, les rats et les chiens ont 30 montré que l'acide thiazolidine-4-carboxylique est totalement atoxique à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg de poids corporel. L'acide thiazolidine-4-carboxylique et ses sels sont également atoxiques pour l'homme à des doses allant jusqu'à au moins 100 mg/kg, donc la dose administrée peut varier dans une large gamme sans risque 35 d'effets indésirables résultant de doses élevées.

La dose efficace peut varier, par exemple, avec le type de tumeurs. De manière caractéristique, une dose journalière μ 6 d'environ 1 à 100 mg/kg de poids corporel est administrée pendant une durée suffisante pour arrêter ou' retarder la croissance de la tumeur, pour induire la transformation inverse dans les cellules malignes et restaurer la propriété d'inhibition par contact chez 5 ces cellules. De préférence, la dose journalière est de l'ordre d'environ 5-50 mg/kg de poids corporel.

Bien que l'on préfère l'administration journalière, il est entendu que d'autres schémas de traitement sur une base autre que journalière peuvent convenir dans des situations spéciales. Comme 10 on l'a déjà indiqué, l'acide thiazolidine-4-carboxylique ou son sel peut être administré oralement, de préférence sous forme de tablettes, ou par voie parentérale par injection intraveineuse ou intramusculaire d'une solution aqueuse.

L'efficacité de l'acide thiazolidine-4-carboxylique 15 comme agent non cytotoxique pour traiter les tumeurs malignes est illustrée par les expériences suivantes.

RESULTATS EXPERIMENTAUX

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On ajoute au milieu l'acide thiazolidine-4-carboxy- 1' lique neutralisé à pH 7 avec un équivalent molaire d'hydroxyde de 30 sodium à des concentrations variables le deuxième et le sixième jour après le début de la culture. On utilise un total de 3 flacons contenant les colonies cultivées pour chaque concentration d'acide thiazolidine-4-carboxylique utilisé. Le dixième jour, on fixe les cellules dans le formaldéhyde neutre et on les colore à l'hématoxÿ-! 35 line. On compte au hasard un total de 500 colonies de la même I dimension dans chaque ballon et on note le pourcentage de colonies

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7 avec inhibition par contact (morphologie planaire) ou sans inhibition par contact (morphologie pyramidale ou acuminée). Les résultats de ces expériences sont représentés dans le graphique de la figure unique ci-annexée. Comme on peut le voir dans cette figure, dans 5 les cultures qui se développent en l'absence d'acide thiazolidine-4-carboxylique, environ 50 % des colonies se développent sans inhibition par contact. Les cultures traitées par l'acide thiazolidine-4-carboxy-lique présentent une proportion accrue de colonies ayant l'inhibition par contact, A la dose maximale, 100 % des colonies présentent 1 10 l'inhibition par contact. Cette expérience montre que l'acide thiazolidine-4-carboxylique est capable de restaurer l'inhibition ' par contact chez des cellules tumorales humaines.

Efl§È_de_l^açide_thiazolidine;4-çarboxylique_sur_les_tumeurs_çhez l|homme.

15 Des essais cliniques avec l'acide thiazolidine-4-car- boxylique sont effectués sur 8 patients souffrant de cancer métastatique avancé non justiciable d'un autre traitement. Les résultats de ces essais sont indiqués dans le tableau ci-après.

Le plan de travail est tel que seuls sont admis les 20 patients ayant des tumeurs en progression et il est nécessaire que les patients aient de petites métastases pulmonaires dont la vitesse de croissance est déterminée par des mesures hebdomadaires sur les plaques pour rayons X pendant plusieurs semaines avant le début du traitement.

v 25 Ce type de patients est choisi en vue de déterminer si l'administration de l'acide thiazolidine-4-carboxylique provoque un arrêt de la croissance de la tumeur ou une diminution lente de la croissance avec régression éventuelle de la dimension de la tumeur. On a supposé que la réduction de la tumeur, si elle a lieu, aurait lieu 30 à très faible vitesse, puisque l'acide thiazolidine-4Tcarboxylique • n'est pas cytotoxique. Par contre, la réduction de la dimension de la tumeur se ferait par le remplacement de cellules tumorales par des cellules normales.

On administre par voie intraveineuse a chaque patient 35 la thiazolidine-4-carboxylate de sodium préparée comme décrit ci-dessus, en solution aqueuse â la dose journalière de 5 mg/kg de / poids corporel.

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Les patients soumis à l’essai sont atteints,respectivement, d'un carcinome ovarien, d'un carcinome mammaire, de trois I adénocarcinomes pulmonaires, d'un carcinome thyroïdien, d’un carcinome I épidermoïde de la tète et du cou et d'un carcinome de la glande I 5 salivaire. Chaque patient a des métastases pulmonaires. Le tableau I indique les doses totales d'acide thiazolidine-4-carboxylique reçues par chaque patient au moment oh l'évaluation a été effectuée. Aucun des patients ne présente de toxicité et il y a sept réponsespositives I sur les huit cas, évaluées par l'estimation de la surface totale des 'J v 10 métastases pulmonaires, |1 Comme indiqué dans le tableau, la tumeur pulmonaire I . associée au carcinome ovarien présente d'abord une stabilisation de |1 la tumeur à la même taille qu'au début du traitement et cette |1 stabilisation est suivie d'une lente régression de la dimension de fl 15 la tumeur d'environ 25 % de sa taille initiale. Les tumeurs pulmo- jl naires associées au carcinome thyroïdien, au carcinome épidermoïde de la tête et du cou et au carcinome de la glande salivaire présentent une stabilisation à la dimension notée au début de l'essai et mon- trent une tendance à la régression de taille. Trois autres tumeurs 9 20 pulmonaires, associées à deux adénocarcinomes pulmonaires et au H carcinome mammaire, indiquent une progression à une vitesse plus 9 faible que la vitesse initiale au début des essais cliniques. L'un 9 des adénocarcinomes n'est pas affecté par le traitement et la 9 croissance tumorale progresse au cours de l'essai à la même vitesse 9 25 qu'avant le début de l'essai.

’ Les résultats de cette étude montrent que l'acide 9 thiazolidine-4-carboxylique possède une activité anti-tumorale et 9 qu'il est donc efficace comme agent chimiothérapeutique non cyto- 9 toxique pour le traitement du cancer, V Ef f et _de_ X^a.cide_thi;azolidi;ne-42carbo3CYl3-gue_sur ^les _tumeurs _de_la

Il souris.

j On étudie également l'effet de l'acide thiazolidine-4- carboxylique sur les tumeurs de la souris (leucémie 1210 et carcinome pulmonaire de Lewis). Dans ces essais, on trouve que le médicament 35 est totalement inactif pour augmenter la durée de survie des souris auxquelles on a inoculé ces tumeurs. Cependant, on sait que les , cellules associées à ces tumeurs sont extrêmement indifférenciées / . . 9 pair rapport aux cellules normales,au point d'avoir perdu tout ou presque tout le système cytosquelettique des microfilamente contractiles. On pourrait s'attendre & ce que ces cellules soient insensibles aux agents qui induisent la transformation inverse.

5 Dans les expériences précédentes, on utilise l'acide thiazolidine-4-carboxylique seul. Cependant, on envisage selon l'invention dbtiliser l'acide thiazolidine-4-carboxylique comme un élément d'un schéma plus large de traitement du cancer. Par exemple, on peut utiliser selon l'invention l'acide ou un de ses sels en 10 combinaison avec un ou plusieurs agents cytotoxiques tels que * cis-platine, 5-fluorouracile et méthotrexate.

Les expériences décrites ci-dessus montrent que l'acide thiazolidine-4-carboxylique ou ses sels sont efficaces comme a gêftts non cytotoxiques pour le traitement des tumeurs. La descrip-15 tion précédente n'est donnée qu'à titre d'illustration de la pratique de l'invention et il est entendu que d'autres expédients peuvent être utilisés par l'homme de l'art sans s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.

Les exemples suivants illustrent dés préparations 20 pharmaceutiques contenant la substance active selon l'invention, leur application au traitement des patients et la préparation de la poudre lyophilisée contenant la thiazolidine-4-carboxylate de sodium.

Exemple 1 25 Tablettes pour administration orale :

Thiazolidine-4-carboxylate de sodium en poudre lyophilisée 250,0 mg·

Mannitol 290,0 mg

Supports et excipients solides compatibles 30 couramment utilisés dans la préparation des ' tablettes 460,0 mg 1.000,0 mg

Exemple 2

Fioles à reconstituer avec 2,5 ml d'eau pour l'injection intra-35 veineuse ou intramusculaire : h « 10

Thiazolidine-4-carboxylate de sodium en poudre lyophilisée 250 mg

Mannitol 200 mg

Exemple 3 5 Pour traiter un patient atteint d'un cancer avancé, le médecin doit injecter par voie intraveineuse le contenu de 4 fioles décrites à l'exemple 2, toutes les 8 heures. Le traitement est répété tous les jours pendant 20 jours et suivi de la même dose journalière par voie intramusculaire pendant 3 mois jusqu'à guérison complète de . 10 la tumeur et des métastases tumorales.

Exemple 4

Pour préparer le thiazolidine-4-carboxylate de sodium en poudre lyophilisée convenable pour un traitement anticancéreux chez l'homme, on ajoute 1 kg d'acide thlazolidine-4-carboxylique à 15 10 litres d'eau récemment distillée en agitant continuellement et en réglant constamment le pH. On ajoute ensuite à la solution 800 g de mannitol et un équivalent molaire de NaOH jusqu'à ce que le sel se forme. La solution devient limpide et le pH arrive à environ 7.

On filtre immédiatement la solution sur un filtre stérile à pores 20 de 0,2 ji et on la congèle aussi rapidement que possible à -40°C,

Les fioles congelées sont séchées sous vide avec chauffage progressif jusqu'à ce que la lyophilisation soit complète.

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Claims (15)

1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la neutralisation sensiblement en l'absence de lumière.
2. 3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé 15 en ce que la base a . un cation choisi parmi les cations de métaux alcalins et aIcalino-terreux.
3. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 I à 3, caractérisé en ce que ledit métal est le sodium. î 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 20 44, caractérisé en ce que le support de lyophilisation est le mannitol. I .6. Procédé pour la préparation d'une solution injectable contenant un sel d'acide thiazolidine-4-carboxylique acceptable en pharmacie, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on dissout une 25 poudre lyophilisée préparée selon l'une quelconque des revendications * 1 à 5 dans un milieu liquide ordinairement utilisé pour les solutions injectables.
4. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce Ique la concentration du sel acceptable en pharmacie est d'environ 30 25 à 400 mg/ml, en particulier d'environ 100 à 200 mg/ml.
5. 8. Procédé pour la préparation d'une solution pour ! ' l'injection intraveineuse ou intramusculaire contenant l'acide thiazolidine-4-carboxylique ou un de ses sels acceptables en pharmacie, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on dissout l'acide 35 thiazolidine-4-carboxylique ou un de ses sels acceptables en pharmacie dans un milieu liquide ordinairement utilisé pour les injections j intraveineuses ou intramusculaires. ! lA. / ; . , * i3
6. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la concentration de l’acide thiazolidine-4-carboxylique est d'environ 5 à 100 mg/ml.
7. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce i 5 que la concentration du sel acceptable en pharmacie est d'environ 25 à 400 mg/ml, en particulier d'environ 100 à 200 mg/ml.
8. 11. Composition pharmaceutique pour arrêter ou retarder ! la croissance des tumeurs néoplasiques ou maladies cancéreuses du mammifère, caractérisée en ce qu'elle contient de l'acide thiazolidine-* 10 4-carboxylique ou un de ses sels acceptables en pharmacie.
9. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, j “ caractérisée en ce qu'elle contient l'acide thiazolidine-4-carboxylique ! ou son sel acceptable en pharmacie préparé à partir d'une poudre lyophilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
10. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel de métal alcalin de l'acide thiazolidine-4-carboxylique.
11. 14. Composition pharmaceutique selon les revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une 20 solution intraveineuse,
12. 15. Composition pharmaceutique selon les revendications 11 â 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution intramusculaire.
13. 16. Poudre lyophilisée, caractérisée en ce qu'elle 25 contient un sel acceptable en pharmacie de l'acide thiazolidine-4- ♦ _ carboxylique en combinaison avec un support de lyophilisation.
14. 17. Composition pharmaceutique contenant l'acide - thiazolidine-4-carboxylique ou un de ses sels acceptables en pharmacie, en combinaison avec un agent cytotoxique. 30 18, Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique est le cis-platine, le 5-fluorouracile ou le méthotrexate.
15. 19. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon les revendications 11 à 15, 17 et 18, carac- 35 térisé en ce que l'acide thiazolidine-4-carboxylique ou son sel acceptable en pharmacie est mélangé avec au moins un support pharma-. ceutique. VAMUu