JP5086331B2 - 細菌性疾患、ウィルス性疾患、真菌症、炎症、及び疼痛の治療用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、細菌性疾患、ウィルス性疾患、真菌症、炎症または炎症関連疾患、疼痛及び皮膚の症状を治療する組成物と方法に関するものである。当該組成物は、メチオニンと次亜塩素酸塩の反応生成物の有機溶媒抽出により調製される。

人体は各種の汚染要因源から多くの様々なタイプの伝染病に感染しやすい。通常、普通の風邪の形態であるウイルス感染は、毎年、事実上全ての人に影響を与えている。風邪に伴なう咳とくしゃみは単に悩ましいものであるが、他のよく生じるウイルス感染は、より深刻であることがある。例えば、インフルエンザは、年間に平均36,000人の死亡と114,000人の入院を計上しており、アメリカ人の間では入院と死亡の主な原因のままである。

細菌感染は同じくらい危険であることがある。ブドウ球菌系統の細菌により引き起こされるブドウ状球菌感染症は、多くの深刻な手術後合併症の原因となっている。ブドウ状球菌感染症は同様に、食中毒の症例における主要な原因であり、そして毒物ショック症候群(ＴＳＳ)、肺炎、骨感染症(骨髄炎)、授乳する母親における乳房炎、心内膜炎(心臓内側の感染症)、及び菌血症(血液感染症)などの生命を脅かす症状の原因であることもある。健康な人はブドウ球菌感染症から通常はひどい疾病にはならないのであるが、高齢者、新生児、及び糖尿病、癌腫、肺疾患、腎臓病、あるいはヘルペス型ウィルス/後天性免疫不全症候群などの慢性病のある人を含めた免疫系が弱まった人には特別なリスクがある。

免疫機構が弱まった人は、真菌感染症のリスクを有する。真菌感染症は、何百万という人々に副鼻腔感染症、汗疱状白癬、及びイースト菌感染症の状態をもたらす。

本明細書に使用される総括的用語である「疼痛」は、傷害に基づく外傷性疼痛、術後痛、炎症性疼痛；癌腫、ＡＩＤＳ、関節炎、疱疹、片頭痛などの病気に伴なう疼痛；糖尿病ニューロパシーなどのニューロパチーに伴なう疼痛、カウザルギー、上腕神経叢剥離、後頭神経痛、線維筋痛、痛風、及び神経性疼痛、神経障害性疼痛、特発性疼痛症候群の他の諸形態；軽度、中程度、重篤な疼痛などの様々な重篤度の疼痛；並びに眼球と角膜の疼痛、骨疼痛、心臓痛、皮膚/火傷痛、内臓(腎臓、胆嚢、膀胱など)、関節、歯及び筋肉などの特異的臓器の疼痛といった疼痛の全カテゴリーを表す。

結合組織はストレスと損傷に絶え間なくさらされている。急性又は慢性の衝撃と種々の退行性疾患の自然の進行はどれも、首、背中、腕、腰、足首及び足等の関節領域において強い痛みを伴う炎症を引き起こす。このような病気はありふれており、身体を衰弱させることも多い。

疼痛の最近の治療は、モルフィネとフェンタニルなどのオピオイド麻薬性鎮痛薬、アスピリン、イブプロフェン及びシクロオキシゲナーゼ抑制剤等の非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、あるいはリドカインとノヴァカイン(novacaine)等のイオンチャンネル遮断物の使用を含む。これら治療法はいずれも限界があり、例えば、耐性、依存症、便秘、呼吸抑制、鎮静作用(オピオイド)を引き起こす。ＮＳＡＩＤＳは胃腸管系副作用を有し、かつ出血時間を増加させ、そうして重篤な疼痛の治療に有効ではない。

炎症とは種々の内因性と外因性要素によりもたらされる損傷のため生じる生組織の限局性の反応である。外因性要素として、身体的、化学的、そして生物学的な要因が挙げられる。内因性要素として、炎症メディエーター、坑原、及び抗体が挙げられる。外因性傷害の影響を受けて内在性要素が発達することが多い。炎症反応の後に、しばしば細胞膜の構造及び透過性の変化が生じる。組織と臓器レベルでは、炎症は、幾つかの場合、疼痛、腫脹、発赤、温度上昇、機能喪失により示される。

炎症は種々の外因性と内在性作用因子により影響される。内在性因子、すなわち、メディエーター、坑原及び自己抗原(autogen)が、損傷領域における炎症反応の性質とタイプ、特にその経過を特徴づける。組織損傷がメディエーターの生成に限られている症例においては、急性型の炎症が発達する。免疫反応もプロセスに関与する場合、坑原、抗体、及び自己抗原の相互作用を通じて、長期の炎症過程が発達することになる。種々の外因性要因、例えば、感染、傷害、放射線は、生化学反応を開始する細胞膜にダメージを与えることにより、分子レベルで炎症過程のコースをもたらす。

アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症医薬品(ＮＳＡＩＤＳ)は炎症プロセスの特定のリンクを阻止することができるが、これらの医薬品は損傷を受けた細胞膜を安定させることができず、このことは炎症プロセスへのこれらの医薬品の影響を限られたもの及び不十分ものにする。

細菌性疾患、ウイルス性疾患、真菌症；炎症、または炎症関連疾患；疼痛；及び皮膚の状態を治療するための組成物及び方法についての必要性が存在している。当該組成物は経済的であり、容易に生産されるべきであり、そして当該方法は効果的で重大な副作用がないものでなければならない。

本発明は、メチオニン水溶液を次亜塩素酸塩水溶液と反応させ、そしてミネラルオイルなどの水不混和性有機溶媒を用いて反応性生物を抽出することにより調製される有機溶媒抽出物に関する。反応生成物は室温で少なくとも数カ月間、水不混和性有機溶媒中で安定している。

本発明は、細菌性疾患、ウイルス性疾患、真菌症；炎症、又は炎症関連疾患；疼痛；及び皮膚の状態を治療するための方法にも関する。当該方法は、投与を必要とする対象に、本発明に従って製造された有機溶媒抽出物を含む組成物を投与するステップを含む。当該組成物は、局所、口頭、非経口(静脈内、筋肉内、皮下あるいは直腸等)投与を含む全身投与の任意の許容される投与様式により適用することができる。局所投与と経口投与が望ましい。

本発明は、様々な疾患又は障害を治療するのに有用な有機溶媒抽出物を説明する。本有機溶媒抽出物は、以下のステップ：
(a)メチオニンを水と混和し、
(b)メチオニン溶液に次亜塩素酸塩溶液を加え、０℃〜室温の温度で混和し、
(c)上記(b)に水不混和性有機溶媒を加えて混和し、そして
(d)有機溶媒相を水相から分離して有機溶媒抽出物を得る
を含む方法で調製される。

有機溶媒抽出物は、最初に反応生成物を調製し、そして次に水不混和性有機溶媒中に当該反応性生物を抽出することにより、当該反応生成物を安定させることによって調製される。

反応生成物は、第一に、懸濁液が形成されるまで水とメチオニンを混合することにより調整される。メチオニンは、Ｌ-メチオニン、Ｄ-メチオニン、或いはその混合物であってもよい。好ましくは、当該混和は、不活性ガス、例えばアルゴンの下で行われる。混合時間は一般に数秒から数分である。混和の任意の方法、例えばブレンダーによって、混和が行なわれ得る。

次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩の水溶液をメチオニン溶液に加え、そして完全に混和する。そして次に、混合物がきれいになり、過剰のメチオニンが上部に泡を形成するまで反応混合物を静置する。泡は随意に取り除く。反応は、０℃〜室温の間で行うが、０〜５℃などの低い温度が望ましい。好ましくは、反応をアルゴンなどの不活性ガスの下で行う。

反応生成物は水中で安定しておらず、水不混和性有機溶媒で抽出する。本発明において有用な水不混和性有機溶媒は、好ましくは０.１〜７.５の極性度を有する半極性又は非極性溶媒、例えばミネラルオイル、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、植物油、又は酢酸エチル等である。無極性溶媒がさらに好ましい。抽出は、メチオニン/次亜塩素酸塩反応の後、望ましくは５分以内、２分以内、さらに望ましくは１分以内に直ちに行う。

水-有機溶媒混合物の層を静置する。有機層は当業者には周知である流し込み、もしくはピペット操作などの如何なる方法であっても水層から分離され、有機溶媒抽出物を得る。有機溶媒抽出物中のあらゆる非溶解性の残渣を、濾過、デカンタ、遠心分離、または当業者には周知の任意の方法によっても随意に取り去られる。反応生成物は、室温(２２〜２８℃)において有機溶媒中で少なくとも１ヶ月、望ましくは３ヶ月、さらに望ましくは６ヶ月または１年、安定している。

典型的な反応において、７００〜８００ｍｌの蒸留水、２０〜１００ｇのメチオニン、３００〜５００ｍｌの３〜１２％次亜塩素酸塩溶液を使用する。典型的な抽出において、約２００〜３００ｍｌ、またはさらに多くの水不混和性有機溶媒を使用する。上記試薬の量を増やす、もしくは少なくすることが可能である。

本発明の有機溶媒抽出物は、様々な疾病あるいは障害を治療するために有用である。有機溶媒抽出物は、そのままで、若しくはさらに医薬として許容される担体を含む医薬組成物の形態で投与することができる。一の実施形態では、有機溶媒抽出物は、任意の許容される担体、例えばクリーム、ゲル剤、ローション、又は活性成分を安定し、局所適用により患部に送達できる他のタイプの懸濁液などに取り入れることができる。他の１つの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、果粒剤、細粒、粉末剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、あるいは同種のものなどの剤形であっても良い。上記医薬組成物は、従来の方法で調製することができる。

１の実施形態において、本発明はブドウ球菌感染などの細菌性疾患を治療する方法を提供する。
他の１つの実施形態において、本発明はインフルエンザ感染などのウィルス性疾患を治療する方法を提供する。
他の１つの実施形態において、本発明は真菌感染、例えば汗疱状白癬、イースト菌感染症、副鼻腔感染症等の真菌病を治療する方法を提供する。
他の１つの実施形態において、本発明は火傷又は太陽による皮膚の損傷、皮膚のしみ、又は疣などの皮膚の状態を治療する方法を提供する。
他の１つの実施形態において、本発明は炎症又は炎症関連障害を治療する方法を提供する。本発明は、疼痛、腫脹、体温上昇、又は場合によっては機能喪失などの炎症又は炎症関連障害を軽減する。

さらにもう１つの実施形態において、本発明は疼痛の原因に左右されずに疼痛の症状を軽減する方法を提供する。本発明の方法により治療可能な総括的用語である「疼痛」には、外傷痛、神経障害性の痛み、内臓痛、及び疾病に伴う疼痛が含まれる。外傷痛は、傷害に起因している疼痛、術後痛、及び炎症による疼痛を含む。神経障害性疼痛には、神経障害性及び特発性疼痛症候群、並びに糖尿病ニューロパシーなどのニューロパシー、灼熱痛、上腕神経叢裂離、後頭神経痛、線維筋痛、痛風、及び他の形態の神経痛に伴う疼痛を含む。臓器疼痛には、眼球、角膜、骨、心臓、皮膚/火傷、内臓(腎臓、胆嚢など)、関節、歯、及び筋肉の疼痛を含む。疾病に伴う疼痛には、癌、後天性免疫不全症候群、関節炎、疱疹及び片頭痛に伴う疼痛を含む。本発明は様々な強さの痛み、すなわち軽度、中程度、そして重篤な疼痛；急性及び慢性の疼痛を低減する。例えば、本発明は炎症性関節炎又は変性性関節炎に伴なう疼痛、関節疼痛、筋肉疼痛、腱疼痛、火傷による疼痛を治療することに効果がある。

本発明の方法は、本発明に従って調製される有機溶媒抽出物を含む組成物を、必要とする対象に投与するステップを含む。本発明の組成物は、任意の許容される全身投与様式、例えば、局所、経口、非経口(例えば、静脈、筋肉内、皮下又は直腸)、及び他の全身投与経路により、適用することができる。組成物の投与経路は、傷害及び各患者の個々の応答の程度に基いて変化することもある。局所投与及び経口投与が好ましい。

局所的に適用する場合には、組成物を患部に適用し、患部に擦り込むことが望ましい。組成物を毎日１〜５回、望ましくは毎日１〜３回、そして望ましくは毎日３回適用することができる。活性化合物は皮膚を通過して、不快感のある場所に送達される。当業者は、局所適用以外の様々な送達機構、例えば摂取可能な錠剤、摂取可能な液状、吸入器とエアロゾルも適切であるということを認めるであろう。

以下の実施例によって、本発明はさらに説明される。これら実施例は単に本発明を説明することを意図しており、これらに限定するものと解釈されるべきではない。

実施例１.製品の調製
ブレンダー中において、０〜４℃の蒸留水７２０〜７５０ｍｌと２０ｇのＤＬメチオニンの細末(Degussa Corp., Richfield Park, NJ)を合わせ、アルゴン下で数秒間混和した。メチオニン固体が蒸留水中に一様に懸濁された後、０〜４℃のＣｌｏｒｏｘ漂白剤(６％の次亜塩素酸ナトリウム)３７０〜４００ｍｌを加え、アルゴン下で３０秒間混合速度で混和した。溶液が透明になり、そして泡が上部に形成されるまで、３０秒から１分間反応物を静置した。泡は過剰のメチオニンであり、そして場合により取り除かれた。

溶液を直ちに(＜２分)抽出ブレンダーに注ぎ、２４０ｍｌのミネラルオイル(STO Oil Corp., San Marcos, TX)を室温で加え、それからアルゴン下で、低速で２０秒間混和した。
水-油混合物を、３〜４時間静置し、そして次にオイル相を取り出し、２０μｍの濾紙を通して濾過した。濾液を開放容器の中で３日間貯蔵して、アルゴンを消散させ、そして油性濾液は、生成物として使用する準備ができた。

実施例２.肝毒性試験
実施例１の生成物の肝毒性についての生体内評価をラット集合で行った。
１０匹のラットからなる対照群を、ベースラインの血清酵素及び病理組織学の対照解析のために処理を行なわなかった。
１０匹のラットからなる第２群を、標準生理食塩水で１日２回給餌して、繰り返し使用とチューブかん強制飼養についての効果を評価した。
２５匹のラットからなる第３群には、１日２回、ミネラルオイルのみを強制飼養した。
２５匹のラットからなる第４群には、１日２回、実施例１の生成物を強制飼養した。
２８日後に、ラットを麻酔し、そして、標準方法論に従って肝臓を検査した。実施例１の生成物の接取は肝毒性の徴候をもたらさなかったと結論された。

実施例３.感染症の治療
実施例１の生成物は種々の感染症を示した対象を治療するために使われた。結果を表１に要約する。

実施例４.関節疼痛と筋肉疼痛の治療
関節痛、虫刺され、火傷疼痛を有する対照が、実施例１の生成物で治療された。結果を表２に要約する。

表２は、当該生成物を局所的に適用した場合に、様々な疼痛を有する対象の疼痛緩和が即時にもたらされたということを示す。

実施例５.傷又は傷害の治療
表３に示されるように、実施例１の生成物は、火傷、または皮膚の状態に問題のある者に１日３回局所的に適用された。生成物の適用の後に、被検者の徴候は軽減した。

本発明、及び本発明を作成しそして使用する方法と過程は、本発明の属する技術分野の当業者であれば同じものを作成し使用することができるように、十分に、明確に、簡潔に、そして正確な用語で本明細書に説明されている。上の記載は、本発明の好適実施例であり、請求項に記載される本発明の範囲を逸脱することなく変更が可能であることが理解されるべきである。発明とみなされる対象を特に指摘するために、添付の特許請求の範囲が本明細書を締めくくる。

Claims (10)

1. 以下のステップ：
   (ａ) メチオニンを水と混和し、
   (ｂ) 上記(ａ)に次亜塩素酸塩水溶液を加え、０℃〜室温の温度で混和し、
   (ｃ) 上記(ｂ)に水不混和性有機溶媒を加え、そして混和し、ここで当該水不混和性有機溶媒がヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ミネラルオイル、植物油、又は酢酸エチルであり、そして
   (ｄ) 上記有機溶媒相を分離する
   を含む方法により調製された水不混和性有機溶媒抽出物。
2. 工程（ｃ）が、工程（ｂ）の後５分以内に行われる、請求項１に記載の水不混和性有機溶媒抽出物。
3. 前記水不混和性有機溶媒が、ミネラルオイル又はヘキサンである請求項２に記載の水不混和性有機溶媒抽出物。
4. 前記ステップ(ａ)と(ｂ)が、不活性ガスのもとで行われる、請求項１に記載の水不混和性有機溶媒抽出物。
5. 前記メチオニンが、Ｄ-メチオニン、Ｌ-メチオニン、又はその混合物である、請求項１に記載の水不混和性有機溶媒抽出物。
6. 前記抽出物が、疼痛緩和作用、細菌感染治療作用、及び皮膚状態改善作用を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水不混和性有機溶媒抽出物。
7. 請求項１に記載の水不混和性有機溶媒抽出物を含む、対象においてブドウ球菌感染を治療するための医薬組成物。
8. 対象において疼痛治療用の医薬組成物であって、請求項１に記載の水不混和性有機溶媒抽出物を含み、ここで当該疼痛が股関節痛、関節炎痛、背痛、膝痛、筋肉痛又は火傷痛である、前記医薬組成物。
9. 対象において皮膚状態治療用の医薬組成物であって、請求項１に記載の水不混和性有機溶媒抽出物を含み、ここで当該皮膚状態が、火傷、日焼けによる皮膚損傷、皮膚のシミ又はいぼである、前記医薬組成物。
10. 疼痛緩和作用、細菌感染治療作用、及び皮膚状態改善作用を有する水不混和性有機溶媒抽出物の製造方法であって、以下のステップ：
    (ａ) メチオニンを水と混和し、
    (ｂ) 上記(ａ)に次亜塩素酸塩水溶液を加え、０℃〜室温の温度で混和し、
    (ｃ) 上記(ｂ)に水不混和性有機溶媒を加え、そして混和し、ここで当該水不混和性有機溶媒がヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ミネラルオイル、植物油、又は酢酸エチルであり、そして
    (ｄ) 上記有機溶媒相を分離する
    を含む、前記方法。