KR102112883B1

KR102112883B1 - 피부 염증 질환의 치료 방법

Info

Publication number: KR102112883B1
Application number: KR1020147037132A
Authority: KR
Inventors: 로렌 조셉 피 세인트
Original assignee: 오라텍 세라퓨틱스 엘엘씨
Priority date: 2012-06-05
Filing date: 2013-06-03
Publication date: 2020-05-19
Also published as: EP2854784A4; CA2875052C; US20160008314A1; CN104411303A; CN104411303B; US9078869B2; AU2013271836B2; AU2013271836A1; US20150080476A1; BR112014030285B1; EP2854784B1; CA2875052A1; US9592217B2; WO2013184586A1; BR112014030285A8; MX2014014818A; JP2015518886A; BR112014030285A2; US9278082B2; JP6185575B2

Abstract

본 발명은 3-메탄술포닐프로피오니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 피부염, 건선 및 여드름, 및 장미증과 같은 피부 염증 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료하는 질환의 증상을 완화시킨다. 활성 화합물은 전신 경로 또는 국부 경로에 의해 투여될 수 있다. 국부 투여는 투여의 바람직한 경로이다.

Description

피부 염증 질환의 치료 방법 {METHOD FOR TREATING SKIN INFLAMMATORY DISEASES}

본 발명은 염증 또는 염증 관련 장애, 특히 여드름, 건선, 피부염 및 장미증 (rosacea) 을 치료하기 위해 3-메탄술포닐프로피오니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다.

염증은 미생물 또는 조직 상해가, 혈관 투과성을 증가시키고, 내피 수용체를 상향조절하고, 그에 따라, 주변 조직으로 들어가는 선천적 및 적응 면역계의 다양한 세포 퇴거 증가 및 염증의 전형적 상황, 즉, 발적, 종창, 열감 및 통증을 극도로 생성시키는 다양한 세포 유형으로부터 사이토카인 및 케모카인의 배출을 유도하는 과정이다.

염증은 각종 내인성 및 외인성 요인들에 의해 야기될 수 있는 상해로 인한 살아있는 조직의 국소화된 반응이다. 외인성 요인은 물리적, 화학적 및 생물학적 요인을 포함한다. 내인성 요인은 염증 매개체, 항원 및 항체를 포함한다. 내인성 요인은 종종 외인성 손상의 영향 하에 발달한다. 염증 반응 후에는 종종 세포막의 구조 및 투과성의 변화가 뒤따른다. 내인성 요인, 즉, 매개체, 항원 및 오토젠 (autogen) 은 염증 반응의 성질 및 유형, 특히 상해 구역에서의 이의 추이를 결정짓는다. 조직 손상이 매개체의 생성에 국한되는 경우, 급성 형태의 염증이 발달한다. 상기 과정에 면역 반응이 또한 연루된다면, 항원, 항체, 및 자가항원의 상호작용을 통해, 장기간 염증 과정이 발달할 것이다. 각종 외인성 작용제, 예를 들어, 감염, 상해, 방사선이 또한 생화학적 반응을 개시하는 세포막에 손상을 줌으로써 분자 수준에서의 염증 과정의 방향을 제공한다.

현재의 치료요법은 염증의 병인 성분 일부 또는 모두에 대한 것이다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 광범위한 스펙트럼의 활성을 가지며 NSAIDS 는 보다 구체적으로 항-프로스타글란딘 및 진통제이다. 모든 현재의 치료요법은 상대적으로 높은 비율의 역효과를 가지며 상기 역효과는 중대하고 심각하다.

피부 염증 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 상기 조성물을 제조하는 데 경제적이여야 하고 용이해야 하며, 상기 방법은 효율적이고 유의미한 부작용이 없어야 한다.

발명의 개요

본 발명은 3-메탄술포닐프로피오니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증 피부 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이며, 이때 상기 염증 피부 질환 또는 장애는 피부염, 건선, 여드름 또는 장미증이다.

한 구현예에서, 상기 방법은 아토피 피부염을 치료하고 홍반, 경화, 태선화, 낙설, 및 삼출 및 가피 (crusting) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시킨다.

한 구현예에서, 상기 방법은 건선을 치료하고 건선 병변의 홍반, 낙설 및/또는 증후화 (thickness) 를 완화시킨다.

한 구현예에서, 상기 방법은 여드름을 치료하고 폐쇄성 면포, 구진, 농포, 결절 및 낭종으로 이루어지는 군에서 선택되는 여드름 병변을 완화시킨다.

한 구현예에서, 상기 방법은 장미증을 치료하고 홍반, 모세혈관확장증, 적색 반구형 구진 및 농포, 충혈된 모래 이물감의 눈 (red gritty eye), 및 작열감 및 찌르는 느낌으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시킨다.

활성 화합물은 국소 또는 전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로의 투여는 국부 투여 또는 경구 투여이다.

상세한 설명

정의

본원에서 사용하는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염" 은 모체 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 원치 않는 독소 효과를 부여하지 않는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는 상이한 염의 무정형 형태 뿐 아니라 다양한 결정질 다형체를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 금속 또는 유기 반대이온으로 형성될 수 있으며, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉 NX₄+ (이때, X 는 C_1-4 임) 를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용하는 바와 같은 "용매화물" 은 화합물이 일부 고정된 비율로 허용가능한 조용매와 조합되는 부가 착물이다. 조용매는 에틸 아세테이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트, 이소프로필 미리스테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(들), 에틸렌 글리콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 피리딘, 디옥산 및 디에틸 에테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용하는 바와 같은 "유효량" 은 병리적 상태를 개선시키거나 질환의 증상을 감소시킴으로써 상기 질환을 치료하는데 유효한 양이다.

약학 조성물

3-메탄술포닐프로피오니트릴의 정제된 화합물은 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 US2012/0157524 에 따라 제조될 수 있다.

3-메탄술포닐프로피오니트릴

본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 3-메탄술포닐프로피오니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 활성 화합물은 바람직하게는 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 의 순도를 갖는다.

약학 조성물 중 활성 화합물 3-메탄술포닐프로피오니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 일반적으로 국부 제형에 대해 약 0.01-20%, 또는 0.05-20%, 또는 0.1-20%, 또는 0.2-15%, 또는 0.5-10%, 또는 1-5% (w/w); 주사가능 제형에 대해 약 0.1-5%, 패치 제형에 대해 0.1-5%, 정제 제형에 대해 약 1-90%, 및 캡슐 제형에 대해 1-100% 의 양으로 존재한다.

한 구현예에서, 활성 화합물은 임의의 허용가능한 담체, 예컨대 크림, 겔, 로션 또는 활성 화합물을 안정화시킬 수 있으며 국부 적용에 의해 발생 부위에 이를 전다하는 기타 유형의 현탁액 내에 혼입된다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 미세 과립, 분말, 시럽, 좌제, 주사액, 패치 등과 같은 투약 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.

비활성 성분인 약학적으로 허용가능한 담체는 통상적인 기준을 사용하여 당업자에 의해 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 비수성 기재 용액, 현탁액, 유액, 미세유액, 교질 용액, 겔 및 연고를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 담체는 또한 염수 및 전해질 수용액; 이온성 및 비이온성 삼투제 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세롤 및 덱스트로오스; pH 조정제 및 완충제 예컨대 수산화물, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트 및 트롤라민의 염; 항산화제 예컨대 바이술파이트, 술파이트, 메타바이술파이트, 티오술파이트, 아스코르브산, 아세틸 시스테인, 시스테인, 글루타티온, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트의 염, 산 및/또는 염기; 계면활성제 예컨대 레시틴, 인지질 (포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜 이소시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않음); 폴록사머 및 플록사민, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 20, 폴리에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 폴리비닐 예컨대 폴리비닐 알코올 및 포비돈; 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 염; 석유 유도체 예컨대 미네랄 오일 및 화이트 석유; 지방 예컨대 라놀린, 피넛 오일, 팜 오일, 소이빈 오일; 모노-, 디- 및 트리글리세라이드; 아크릴산의 중합체 예컨대 카르복시폴리메틸렌 겔, 및 소수성으로 개질된 가교 아크릴레이트 공중합체; 다당류 예컨대 덱스트란 및 글리코사미노글리칸 예컨대 나트륨 히알루로네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 성분을 함유할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체는 널리 공지된 보존제를 사용하여 세균성 오염에 대해 보존될 수 있거나 (상기 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 에틸렌 디아민 테트라아세트산 및 이의 염, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 티메로살 및 페닐에틸 알코올을 포함하나 이에 제한되지 않음), 단일 또는 다중 사용을 위해 비보존 제형으로서 제형화될 수 있다.

예를 들어, 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 정제 제형 또는 캡슐 제형은 생물활성을 갖지 않으며 활성 화합물과 반응하지 않는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 부형제는 충전제, 결합제, 윤활제 및 활택제, 붕해제, 습윤화제, 및 방출 속도 개질제를 포함할 수 있다. 결합제는 제형의 입자의 부착을 촉진하며 정제 제형에 있어서 중요하다. 결합제의 예는 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카라야 검, 전분, 및 트래거캔스 검, 폴리(아크릴산), 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

예를 들어, 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 패치 제형은 1,3-부틸렌 글리콜, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 디소듐 에데테이트, D-소르비톨, 젤라틴, 카올린, 메틸파라벤, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 폴리아크릴레이트, 타르타르산, 티타늄 디옥시드 및 정제수와 같은 일부 비활성 성분을 포함할 수 있다. 패치 제형은 또한 락테이트 에스테르 (예를 들어, 라우릴 락테이트) 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르와 같은 피부 투과성 증강제를 함유할 수 있다.

3-메탄술포닐프로피오니트릴을 포함하는 국부 제형은 겔, 크림, 로션, 액체, 유액, 연고, 스프레이, 용액, 현탁액 및 패치의 형태일 수 있다. 국부 제형 중 비활성 성분은 예를 들어 라우릴 락테이트 (연화제/투과 증강제), 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 (연화제/투과 증강제), DMSO (용해성 증강제), 실리콘 엘라스토머 (유동학/감촉 개질제), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, (연화제), 옥티살레이트 (연화제/UV 필터), 실리콘 유체 (연화제/희석제), 스쿠알렌 (연화제), 해바라기 오일 (연화제) 및 이산화규소 (증점제) 를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

한 구현예에서, 라우릴 락테이트 (예를 들어, 약 0.1-10%, 또는 약 0.2-5%, 또는 약 0.5-5%) 는 국부 겔 제형에 포함된다. 라우릴 락테이트는 국부 투여에 안전한 것으로 고려된다. 라우릴 락테이트는 의약품 및 화장품에서 인간 사용에 대해 자격을 얻는다. 국부 제형에서 사용시 라우릴 락테이트는 화합물의 투과성을 증강시킨다. 바람직하게는 라우릴 락테이트는 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 순도가 획득되도록 정제되며; 가수분해제 및 산화제의 존재 하에 높은 순도가 감소된다. 또한, 제형 중 0.1-20%, 또는 0.5-10% (w/w) 에서의 DMSO 는 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 적합한 용해성을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르는 국부 겔 제형에 포함된다.

사용 방법

염증은 면역계의 선천적 및 획득 성분의 활성의 활성화 및 지속으로 인한 조직 병리의 과정 및 상태이다. 아라키돈산 캐스캐이드 및 사이토카인 생성 및 세포 대 세포 상호작용에서의 작용은 염증을 일으키는 면역 활성화 및 반응의 중요 성분이다. 아라키돈산은 많은 세포막에 존재한다. 아라키돈산이 상기 막으로부터 절단되는 경우, 이는 공지된 전염증 개체인 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 많은 공지된 에이코시노이드를 생성시킬 수 있다.

출원인은, 3-메탄술포닐프로피오니트릴이 인간 말초 혈액 단핵 세포로부터 전염증 사이토카인 방출 (예를 들어 IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 및 IFNγ) 을 시험관내 억제하였다는 것을 발견하였다. 출원인은 3-메탄술포닐프로피오니트릴이, 아라키돈산에 의해 염증이 유도된 마우스 귀 종창 모델에서 국부 적용하는 경우 항염증성이라는 것을 발견하였다. 출원인은 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 겔 제형이 래트 및 미니피그에서의 14-일 피부 독성 연구에서 잘 용인되었다는 것을 발견하였다. 랫트 및 개에서 경구, 전신 독성 투여 후에 관찰된 유일한 효과는 체온 감소, 호흡수 감소, 혈압 증가 및 심박수 증가를 포함하는 가벼운 생리학적 효과였다. 예상된 인간 치료 용량보다 2000 배 넘는 용량에서 효과가 관찰되었는데, 이는 상기 화합물이 전신 치료 사용에 대해 잘 용인된다는 것을 나타낸다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 피부 상의 염증 치료에 유용하다. 고도로 신경지배된 피부는 발적, 종창 및 열감에 대한 높은 수용력을 갖는다. 피부계에서, 조직 손상 정도는 생성된 염증 반응에 비해 종종 과중하게 확대된다. 예를 들어 피부에서, 단지 강찰 (firm stroking) 로, 사이토카인, IL-1 및 TNF 의 배출이 일어날 것이다.

본 발명은 장미증, 피부염, 건선 및 여드름 (심상성 좌창) 과 같은 염증 피부 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계, 및 상기 대상에게 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 질환 증상을 감소시키거나 제거하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 장미증, 피부염, 건선 및 여드름의 증상 및 징후를 완화시킨다.

피부는 환경 자극에 매우 반응성이며 각질세포의 상피 성분은 IL-1 및 TNF 의 전염증 사이토카인 및 아라키돈산 모두의 매우 풍부한 공급원이다. 피부 수지상 세포인 랑게르한스 세포는 각종 림프구의 추가 면역 반응에 대한 항원을 인지하고 처리하며 이들 세포 모두는 그의 특이적 세포 표면 수용체를 통해 사이토카인에 의해 주로 조절된다.

피부염 (또한 습진으로도 지칭함) 은 피부의 포괄적 염증이다. 피부염의 특정 유형은 아토피성, 접촉성, 화폐상 및 광-유도성 피부염을 포함한다.

접촉성 피부염은 특이적 적응 면역 발병기전 없이 피부에 대한 자극적인 노출이 있는 피부, 또는 알레르기성 감작 및 특이적 적응성 면역 발병기전을 갖는 감작성 알레르기원에 대한 피부의 후속적인 노출이 있는 피부의 염증성 병상이다. 양자 모두 상피 세포, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호산구 및 각종 T 및 B 림프구에 의해 생성된 에이코사노이드 및/또는 사이토카인 부분에 의한 세포 대 세포 통신을 통해 질환을 개시하고 전파시키는 아라키돈산 및 사이토카인 성분을 포함하는 선천적 면역계 및 획득 면역계 반응을 수반한다. 접촉성 피부염은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 형태는 자극 인자에 의한 피부 접촉면에서 홍반, 종창 및 소형 또는 대형 물집형성을 동반한 소양성이다. 만성 형태는 약한 홍반, 낙설, 태선화 및 가능하게는 특히 손에서의 균열을 동반한 소양성이다.

아토피 피부염은 천식, 건초열, 및 아토피 피부염을 포함하는 광범위한 복합 아토피 질환의 일부인 유정적으로 결정된 질환이다. 아토피 피부염을 앓는 다수의 개체는 결함이 있을 경우 표피의 비정상 장벽 (barrier) 기능을 초래하는 중요한 표피 구조 단백질을 코딩하는 필라그린 유전자의 각종 돌연변이를 갖는다. 장벽 변경은 아라키돈산 및 에이코사노이드를 수반하는 선척적 면역 반응 및 가려움, 홍반 및 후속적 스크래칭의 급성 반응을 개시하고 주로 TH 2 기원인 림프구에 의한 염증 및 활성을 포함하는 적응성 면역 반응을 추가적으로 활성화하는 호산구, 비만 세포, 및 기타 염증성 세포의 보충에 의해 먼저 인지되는 다수의 환경적 알레르기원에 대한 노출을 허용한다. 아토피 피부염은 시클로스포린 및 타클로리무스와 같은 다수의 사이토카인 저해제에 대해 반응성이다.

건선의 발병기전의 현 이론은, 유전적으로 취약한 개체에서 초 항원 접촉 또는 손상과 같은 표피에서의 촉발 사건이 아라키돈산 및 에이코사노이드를 생성하는 선천적 면역 시스템의 반응, 호중구의 보충 및 활성을 개시시킨다는 점이다. 특이적 T 림프구의 활성 및 사이토카인 활성화를 이용한 TH 1 적응 면역의 것으로의 응답성의 후속적인 전환은 표피 및 진피에서의 병리적 변화를 일으키고, 이는 곧 홍조를 띠고, 두텁게 되고 비닐이 벗져지는 판의 전형적인 건선 병변을 야기한다. 건선은 시클로스포린, 메토트렉세이트를 포함한 각종 면역조절자 및 사이토카인 신호전달을 방해하는 특이적 생물학적 제제의 숙주에 대해 반응성이다.

특히 얼굴, 윗가슴 및 등의 모낭지선 소포 단위의 점진적 염증 장애인 심상성 좌창은 사춘기 시작 후 남성과 여성 모두에서, 심지어는 부신 성숙 이전 여성에서 매우 흔한 질환이다. 부신, 난소 및 고환 샘에 의한 및 모낭지선 단위 그 자체에 의한 남성 호르몬의 생성 증가는 그의 지질 조성의 변화 및 피지 증가를 일으키고, 이로써 포린 피막 세포와 조합되어 모낭지선 소포의 하위-누두부를 어느 정도 차단시켜 여드름의 초기 병변인 미세면포 (microcomedo) 를 일으킨다. 이러한 결과로 생긴 모공 확장 및 사춘기 때의 변경된 피지 조성은, 모낭을 통해 피부로 누출되어 에이코사노이드 생성의 아라키돈산 경로 및 후속적인 염증 개시를 선동하는 자유 지방산으로 피지 내 트리글리세라이드를 분해하는 효소를 생성하는 프로피오니박테리움 아크네 바실러스 (Propionibacterium acnes bacilli) 에 의한 모낭의 콜로니화를 촉진한다. 바실러스는 또한 추가의 염증 세포를 한 부위로 이끌어 내는 케모카인 생성 및 그 결과 사이토카인 생성 및 작용을 개시시켜 염증을 지속 및 증폭시킨다. 따라서, 미세면포에서 진행형 염증의 개시 및 전파는 염증성 여드름, 구진, 농포, 결절 및 낭종의 여러 특징적 병변 전개를 일으킨다. 본 발명은 보통의 여드름, 미세면포성 여드름, 구진농포성 여드름, 구진면포성 (papulocomedonic) 여드름, 결절낭 여드름, 응괴성 여드름, 목덜미쪽 켈로이드 여드름, 재발성 좁쌀 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 직업 여드름, 여드름 장미증, 노인성 여드름, 태양 여드름 또는 약물 여드름 치료에 유용하다.

장미증은 얼굴 홍반 및 때때로 뽀루지를 특징으로 하는 만성 병상이다. 장미증은 통상 볼, 코, 또는 이마의 중앙 얼굴부에서의 발적으로 시작하나, 또한 목, 가슴, 귀 및 두피에 덜 통상적이게 발병할 수도 있다. 일부 경우, 추가적인 증상, 예컨대 반영구적 발적, 모세혈관확장증 (얼굴의 표재 혈관의 확장), 적색 반구형 구진 (작은 혹) 및 농포, 충혈된 모래 이물감의 눈, 작열감 및 찌르는 느낌 및 일부 진보된 경우, 붉은 분엽성 코 (딸기코종) 가 전개될 수 있다. 피부에 발병하는 3 가지 하위유형의 장미증이 존재한다: 홍반-모세혈관확장형 장미증, 구진농포성 장미증, 및 비류형 (phymatous) 장미증.

아라키돈산 유도된 염증 억제 및 전염증 사이토카인의 방출 억제에 효과적인 3-메탄술포닐프로피오니트릴 (MSPN) 은 피부염, 건선, 여드름 및 장미증과 같은 염증 피부 질환을 치료하는데 효과적이다. MSPN 은 아토피 피부염을 치료하고 홍반, 경화, 태선화, 낙설, 및 삼출 및 가피로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키는데 효과적이다. MSPN 은 건선을 치료하고 건선 병변의 홍반, 낙설 및/또는 증후화를 완화시키는데 효과적이다. MSPN 은 여드름을 치료하고 폐쇄성 면포, 구진, 농포, 결절 및 낭종으로 이루어지는 군에서 선택되는 여드름 병변을 완화시키는데 효과적이다.

MSPN 은 장미증을 치료하고 홍반, 모세혈관확장증, 적색 반구형 구진 및 농포, 충혈된 모래 이물감의 눈, 및 작열감 및 찌르는 느낌으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키는데 효과적이다.

본 발명의 약학 조성물은 국소 투여 및 전신 투여에 의해 적용될 수 있다. 국소 투여는 국부 투여를 포함한다. 전신 투여는 경구, 비경구 (예컨대 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장), 및 그 밖의 전신 경로의 투여를 포함한다. 전신 투여에서, 활성 화합물은 먼저 혈장에 도달한 후 표적 조직에 분포된다. 국부 투여 및 경구 투여는 본 발명에 대한 바람직한 투여 경로이다.

조성물 투여량은 상해의 정도 및 각 환자의 개별적 반응에 따라 가변적일 수 있다. 전신 투여에 대해, 전달된 활성 화합물의 혈장 농도는 가변적일 수 있으나; 일반적으로 1x10^-10-1x10^-4 mol/ℓ, 바람직하게는 1x10^-8-1x10^-5 mol/ℓ 이다.

한 구현예에서, 조성물은 발생 부위에 국부 적용되고 이에 문질러진다. 상기 조성물은 의학적 쟁점 및 질환 병리학이 만성 또는 급성인지에 따라 적어도 1 일 1 또는 2 회, 또는 1 일 3 내지 4 회 국부 적용된다. 일반적으로, 국부 조성물은 약 0.01-20%, 또는 0.05-20%, 또는 0.1-20%, 또는 0.2-15%, 0.5-10%, 또는 1-5% (w/w) 의 활성 화합물을 포함한다. 예를 들어, 국부 조성물은 약 1 또는 5% (w/w) 의 활성 화합물을 포함한다. 환부의 크기에 따라, 0.2-85 mL, 통상 0.2-10 mL 의 국부 조성물이 투여량 당 개인에게 적용된다. 활성 화합물은 피부를 통과하며 불편한 부위에 전달된다.

한 구현예에서, 약학 조성물은 대상에게 경구 투여된다. 경구 투여용 투여량은 일반적으로 1 일당 1-50 mg/kg, 바람직하게는 1 일당 1-10 mg/kg 이다.

한 구현예에서, 약학 조성물은 대상에게 피하 투여된다. 피하 투여용 투여량은 일반적으로 1 일당 0.3-20 mg/kg, 바람직하게는 1 일당 0.3-3 mg/kg 이다.

당업자는 다양한 전달 메커니즘이 본 발명에 또한 적합하다는 것을 인지할 것이다.

본 발명은 포유동물 대상, 예컨대 인간, 말 및 개를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 특히 인간을 치료하는데 유용하다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하는 것으로 의도되며 제한하는 것으로서 파악되지 않는다.

실시예

실시예 1. 겔 제형 1

표 1 에서 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 한 겔 제형을 예로 든다.

표 1

실시예 2. 겔 제형 2

표 2 에서 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 또 다른 겔 제형을 예로 든다.

표 2

실시예 3. 사이토카인 활성의 억제

3-메탄술포닐프로피오니트릴 (MSPN) 을 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 로부터의 시험관내 사이토카인 방출에 대한 이의 효과에 대해 시험하였다. PBMC 에 의한 사이토카인 분비는 염증 반응에 있어서 유의한 역할을 한다.

MSPN 을 이반복물로 162 μM (22 ㎍/mL) 에서 새로운 인간 PBMC 의 배양물에 첨가하였다. 1 시간 후, 미토겐 리포다당류 및 콘카나발린 A (ConA) 를 사용하여 사이토카인을 분비하도록 PBMC 를 자극하였다. 50pg/mL 에서의 리포다당류를 사용하여 인터류킨 IL-1β, IL-6 및 종양 괴사 인자 TNFα 의 방출을 자극하였다. 20 ㎍/mL 에서의 ConA 를 사용하여 IL-4 의 방출을 자극하였고, 5 ㎍/mL 에서의 ConA 를 사용하여 인터페론 IFNγ 를 자극하였다. 코르티코스테로이드 덱사메타손 (100 nM) 을 양성 대조군으로서 사용하였다. 24 시간 인큐베이션 후, Luminex Bead 키트를 사용하여 상청액을 사이토카인에 대해 검정하였다. 22 ㎍/mL 에서의 MSPN 은 IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 및 IFNγ 의 방출을 각각 95%, 98%, 98%, 7% 및 21% 억제하였다. 덱사메타손은 IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 및 IFNγ 의 방출을 각각 24%, 60%, 42%, 93% 및 87% 억제하였다.

상기 결과는, MSPN 이 염증 과정에 포함된 사이토카인에 대해 유의한 억제 효과를 갖는다는 것을 입증한다.

실시예 4. 국부 적용에 의한 마우스에서의 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 항염증 활성

정제된 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 비히클 (에탄올/아세톤 1:1) 에 5% (w/v) 로 용해하였다. 활성 화합물, 인도메타신 (비히클 중 양성 대조군), 및 비히클을 마우스에 국부 적용하고, 자극성 접촉 피부염의 모델인 마우스에서의 국부 아라키돈산 유도된 귀 종창 모델에서의 항염증 활성에 대해 평가하였다.

22 ± 2 g 중량의 수컷 ICR 마우스를 사용하고 무작위하게 나누었다; 각각의 군은 10 마리의 마우스를 포함하였다. 아라키돈산 (20 ㎕ 의 아세톤:에탄올/1:1 중 0.5 mg) 을 각각의 마우스 우측 귀의 전측면 및 후측면에 국부 적용하였다. 표 3 에서 열거한 바와 같은 시험 물질 및 비히클을 아라키돈산 적용 30 분 전 및 15 분 후에 유사하게 적용하였다. 우측 귀 및 좌측 귀의 두께를 측정하고 우측 귀에서의 염증의 표시로서 그 차이를 계산하였다. 귀 종창을 염증의 지표로서 아라키돈산 적용 후 60 분 및 90 분에 Dyer 모델 마이크로미터 게이지에 의해 측정하였다. 억제 % 를 다음의 식에 따라 계산하였다: Ic - It/Ic x 100 (이때, Ic 및 It 는 각각 대조군 및 처리 마우스에서의 귀 두께 (mm) 의 증가를 의미함). ANOVA 및 던넷 (Dunnett) 시험을 이용하여 비히클 대조군과 처리군 사이의 유의한 차이를 확인하였다. 유의성은 P<0.05 수준에서 설정된다. 아라키돈산 적용 후 90 분에서 측정한 결과를 하기 표 3 에서 요약한다.

표 3

비히클-처리군에 비해, 3-메탄술포닐-프로피오니트릴은 아라키돈산에 의해 유도된 귀 종창에서 유의한 억제 (36%) 를 초래하였다. MSPN-처리군과 비히클-처리군 사이의 차이는 통계적으로 유의한 것으로 측정되었다 (t-시험에 의한 p-값은 < 0.001 이었음).

실시예 5. MSPN 제형의 전신 투여

상기 연구를 수행하여, 경구 및 피하 경로에 의해 랫트에 투여한 후 MSPN 의 전신 (혈장) 노출을 측정하였다.

MSPN 물질을 경구 투여용으로 물 중에서 제조하고, 피하 투여용으로 염수 중에서 제조하였다. 282 내지 295 g 중량의 랫트를 연구에 사용하였다. 수컷 랫트 (n=2) 에게 경구 및 피하 경로 둘 모두에 의해 50, 160 또는 500 mg/kg 에서의 단일 용량을 제공하였다. 암컷 랫트 (n=2) 에게 경구 및 피하 경로 둘 모두에 의해 500 mg/kg 에서만 투여하였다. 0.25, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24 및 48 시간에 각각의 랫트로부터 채혈하고 LC/MS/MS 에 의해 MSPN 농도를 측정하였다.

수컷에 대해, 50, 160 또는 500 mg/kg 에서 경구 투여한 후 측정한 평균 최대 혈장 농도 (Cmax) 는 각각 160, 560 및 12,000 ㎍/mL 이었고; 피하 투여 후에는 각각 160, 760 및 3300 ㎍/mL 이었다. 암컷에 대해, 500 mg/kg 의 경구 투여 후 평균 Cmax 는 3800 ㎍/mL 이었고, 500 mg/kg 의 피하 투여 후에는 9500 ㎍/mL 이었다. 반감기는 두 경로 모두에 의해, 그리고 두 성별 모두에 대해 유사하였으며 8 내지 15 시간의 범위였다.

상기 결과는 경구 및 피하 경로 둘 모두 후에 MSPN 의 유의한 생물학적 이용가능성이 존재했다는 것을 입증한다.

실시예 6. 경구 적용에 의한 마우스에서의 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 항염증 활성 (예언적 실시예)

정제된 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 비히클 (물 중 1% Tween 80) 에 5-15 mg/mL 로 현탁하였다. 시험 화합물, 덱사메타손 (비히클 중 양성 대조군), 및 비히클을 마우스에 경구 투여하고, 마우스에서의 국부 아라키돈산 유도된 귀 종창 모델에서의 항염증 활성에 대해 평가하였다.

22 ± 2 g 중량의 수컷 ICR 유래 마우스를 이 실험에서 사용한다. 10-15 마리 마우스를 각각의 군 (활성 화합물, 양성 대조군 및 비히클) 에 대해 사용한다. 모든 동물을 제어된 온도 (22-24℃) 및 습도 (60% - 70%) 환경에서 12 시간 명/암 주기로, 사용 전 1 주 이상 동안 유지시킨다.

아라키돈산 (20 ㎕ 아세톤 중 0.5 mg) 을 시험 동물의 우측 귀의 전측면 및 후측면에 국부 적용하여 염증을 유도한다. 비히클 중 MSPN (10 mL/kg) 및 비히클 (10 mL/kg, 50-150 mg/kg) 을 아라키돈산 챌린지 1 시간 전에 위관 영양 (gavage) 에 의해 경구 투여하는 한편, 덱사메타손을 아라키돈산 챌린지 3 시간 전에 위관 영양에 의해 경구 투여한다. 귀 종창의 아라키돈산 유도 후 60 분 및 90 분에, 좌측 귀 및 우측 귀의 두께를 측정하고 우측 귀에서의 염증의 표시로서 그 차이를 계산하였다. 유의한 활성은, 비히클-처리군에 대하여 아라키돈산 유도된 귀 종창에서의 통계적으로 유의한 억제 (t-시험에 의해 측정된 p-값은 < 0.05 였음) 로서 정의된다.

실시예 7. 아토피 피부염의 치료 (예언적 실시예)

목적: 아토피 피부염을 갖는 환자에서의 MSPN 겔의 효능을 조사하기 위함.

제형: MSPN 을 1-5% 로 함유하는 겔 제형 (실시예 2) 을 이 실시예에서 사용한다. 위약은 활성 화합물을 갖지 않는 동일한 겔을 함유한다.

방법론: 이는 무작위화, 이중맹검, 위약 제어, 평행 치료 임상 활성 연구이다.

연구 시작 전에 4 주 기간 동안 아토피 피부염에 대한 모든 치료를 중단한 후, 가벼운 내지 중증의 아토피 피부염을 갖는 남성 및 여성 환자를 등록시킨다. 환자를 1:1 비 (활성 겔, 위약) 로 무작위화시킨다. 총 300 명의 환자를 등록시키고 치료한다.

활성 겔 또는 위약을 12 주 동안 신체 발생 부위에 1 일 2 회 적용한다. 제 12 주까지 2 주 간격으로, 그 이후 연구 약물 적용 중단 후 4 주에 치료 결과를 평가한다.

평가 기준:

안전성:

일반적 이력 및 신체 증후, 혈액학에 대한 실험실 시험, 혈청 화학, 및 소변 검사에 의해, 그리고 "0" (무) ~ "3" (중증) 의 평가 척도를 이용하는 홍반, 낙설, 건조, 찌르는 느낌/작열감의 국소 적용 부위 용인성 매개변수의 평가에 의해 안전성을 평가한다.

효능:

하기를 이용하여 효능을 평가한다:

1. 연구 등록시 및 제 12 주까지 2 주 간격, 이후 연구 약물 중단 후 4 주에서의 질환 중증도의 전체 평가. 연구자 전반적 평가 (investigator global assessment), IGA 는 0 ~ 4 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발) 의 평가 척도를 기반으로 함, 및:

2. 홍반, 경화, 태선화, 낙설, 및 삼출 및 가피에 대한 관여의 대표적인 표적 아토피 피부염 부위의 개별적 평가 [각 매개변수를 0 ~ 4 등급으로 평가 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발)].

이들 효능 평가 각각의 통계적 분석을 각 2 주 연구 시점에 대해 수행한다. 효능의 최종적 평가는 12 주에서의 치료 종료시 활성물 군 대 비히클 군의 비교를 기반으로 한다. 치료 4 주 후 평가를 이용하여, 약물 중단 후 치료 효과 지속성을 평가한다.

실시예 8. 건선의 치료 (예언적 실시예)

목적: 심상성 건선을 갖는 환자에서의 MSPN 겔의 효능을 조사하기 위함.

가벼운 내지 중증의 심상성 건선을 갖는 남성 및 여성 환자를 등록시킨다. 환자는 연구 시작 전에 4 주 기간 동안 건선에 대한 모든 치료를 중단한다. 환자를 1:1 비 (활성 겔, 위약) 로 무작위화시킨다. 총 200 명의 환자를 등록시키고 치료한다.

활성 겔 또는 위약을 12 주 동안 신체 발생 부위에 1 일 2 회 적용한다. 제 12 주까지 2 주 간격으로, 그 이후 연구 약물 중단 후 4 주에 치료 결과를 평가한다.

평가 기준:

안전성:

효능:

하기를 이용하여 효능을 평가한다:

1. 연구 등록시 및 제 12 주까지 2 주 간격, 이후 연구 약물 중단 후 4 주에서의 질환 중증도의 전체 평가. 연구자 전반적 평가, IGA 는 0 ~ 4 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발) 의 평가 척도를 기반으로 함, 및:

2. 홍반, 낙설 및 증후화에 대한 대표적인 표적 건선 병변의 개별적 평가 [각 매개변수를 0 ~ 4 등급으로 평가 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발)].

실시예 9. 여드름의 치료 (예언적 실시예)

목적: 심상성 좌창을 갖는 환자에서의 MSPN 겔의 효능을 조사하기 위함.

가벼운 내지 중증의 심상성 좌창을 갖는 남성 및 여성 환자를 등록시킨다. 환자는 연구 시작 전에 4 주 기간 동안 여드름에 대한 모든 치료를 중단한다. 환자를 1:1 비 (활성 겔, 위약) 로 무작위화시킨다. 총 500 명의 환자를 등록시키고 치료한다.

활성 겔 또는 위약을 12 주 동안 발생 부위에 1 일 2 회 적용한다. 제 12 주까지 2 주 간격으로, 그 이후 연구 약물 중단 후 4 주에 치료 결과를 평가한다.

평가 기준:

안전성:

효능:

하기를 이용하여 효능을 평가한다:

2. 모든 유형의 여드름 병변, 즉 개방성 및 폐쇄성 면포, 구진, 농포, 결절, 및 낭종의 개별적 계수.

실시예 10. 장미증의 치료

환자 A 는 오랜 이력의 장미증을 갖는 58 세 남성이다. 환자 A 가 갑작스러운 재발을 경험했을 때, 환자 A 는 코, 볼, 턱 및 이마에 발적이 있었다. 환자 A 는 또한 얼굴의 발적 부분에 작은 혹을 가졌다. 환자 A 에게 5% 의 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 겔 제형 (실시예 2 참고) 을 제공하였다.

각각의 갑작스러운 재발 후, 발적이 깨끗해질 때까지 환자 A 에게 1 일 2 회 발적 부분에 5% 겔 제형을 적용하였으며, 이는 평균 3 일이 걸렸다.

실시예 11. 팔꿈치 습진의 치료

환자 B 는 팔꿈치 및 무릎의 피부가 건조해지고 가렵고 붉어지고 가끔 갈라지며 거칠어지는 만성 피부 문제인 습진 (아토피 피부염) 을 앓는 58 세 남성이다. 환자 B 에게 5% 의 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 겔 제형 (실시예 2 참고) 을 제공하였다.

증상이 해결될 때까지 환자 B 에게 1 일 1 회 발생 부위에 5% 겔 제형을 적용하고 이를 잘 문질렀다. 치료 기간은 증상의 중증도에 따라 통상 2-3 일이며 최대 5 일이었다.

실시예 12. 등의 어깨 부위 근처 여드름의 치료

환자 C 는 23 세 여성이다. 환자 C 는 어깨와 등에 여드름이 발생하였다. 환자 C 에게 5% 의 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 겔 제형 (실시예 2 참고) 을 제공하였다.

여드름이 깨끗해질 때까지 환자 C 에게 1 일 1 회 5% 겔 제형을 적용하고 매일 개선을 통지하였다. 치료 기간은 대략 5 일이었다.

본 발명, 이를 제조하고 사용하는 방식 및 공정을, 당업자가 이를 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고, 명백하고, 간결하고 정확한 용어로 이제 설명한다. 전술한 것은 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하며 특허청구범위에서 나타내는 바와 같이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 변형을 가할 수 있다는 것이 이해된다. 본 발명으로서 간주된 주제를 특히 지정하고 명백히 주장하기 위해, 하기의 특허청구범위에서 명세서를 끝마친다.

Claims

유효량의 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 포함하는 염증 피부 질환 또는 장애 치료용 약학 조성물로서, 상기 염증 피부 질환 또는 장애가 피부염, 건선, 또는 여드름인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 피부염이 아토피 피부염 또는 접촉성 피부염인 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 아토피 피부염을 치료하고, 홍반, 경화, 태선화, 낙설, 및 삼출 및 가피로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키는 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 접촉성 피부염의 급성 형태를 치료하고, 홍반을 동반한 소양증, 부종 및 개시 인자에 의한 피부 접촉면에서의 소형 물집형성 또는 대형 물집형성으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 건선을 치료하고, 홍반, 낙설, 및 건선 병변의 두께로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 여드름을 치료하고, 폐쇄성 면포, 구진, 농포, 결절 및 낭종으로 이루어지는 군에서 선택되는 여드름 병변을 완화시키는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 국부 형태인 약학 조성물.
제 7 항에 있어서, 국부 형태가 겔, 크림, 로션, 액체, 유액, 연고, 스프레이, 용액, 현탁액 또는 패치인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 경구 형태인 약학 조성물.
제 9 항에 있어서, 경구 형태가 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽인 약학 조성물.
유효량의 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 포함하는 장미증 치료용 약학 조성물.
제 11 항에 있어서, 장미증을 치료하고, 홍반, 모세혈관확장증, 적색 반구형 구진 및 농포, 충혈된 모래 이물감의 눈, 및 작열감 및 찌르는 느낌으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키는 약학 조성물.