CN104411303A - 用于治疗皮肤炎性疾病的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗皮肤炎性疾病例如皮炎、银屑病以及痤疮和酒渣鼻的方法，通过向有此需要的对象给药3-甲磺酰基丙腈或者其药学可接受的盐或溶剂化物进行。该方法减轻该受治疗的疾病的症状。该活性化合物可以通过系统性途径或局部途径进行给药。局部给药是优选的给药途径。

Description

用于治疗皮肤炎性疾病的方法

技术领域

本发明涉及使用3-甲磺酰基丙腈或者它的药学可接受的盐治疗炎症或者炎症相关的病症，特别是痤疮、银屑病、皮炎和酒渣鼻。

背景技术

炎症是微生物或组织损伤诱导从各种细胞类型释放细胞因子和趋化因子的过程，造成增高的血管渗透性、内皮受体的上调，以及先天性和适应性免疫系统的各种细胞的由此增高的外出，其进入周围组织并粗略地造成炎症的经典情况，即发红、肿胀、热和疼痛。

炎症是外伤引起的活组织的局部反应，其可以由各种内源性和外源性因素引起。外源性因素包括物理的，化学的，和生物的因素。内源性因素包括炎症介质(inflammatorymediator)，抗原，和抗体。内源性因素通常在外源性损伤的影响下出现。炎症反应之后通常为细胞膜的改变的结构和渗透性。内源性因素，即介质，抗原，和自身抗原(autogen)，定义炎症反应的性质和类型，特别是在损伤区域中它的进程。在组织损伤限于介质的生成的情形中，出现炎症的急性形式。如果免疫反应也参与该过程中，经由抗原、抗体和自身抗原的相互作用，可出现长期的炎症过程。各种外源性作用因素，例如，感染，损伤，辐射，也通过破坏细胞膜，启动生物化学反应，在分子水平上为炎症过程的进程作准备。

目前的治疗涉及炎症的发病机制组成部分的一些或全部。例如，皮质甾类具有光谱活性，并且NSAIDS更专注于抗前列腺素和镇痛。目前的治疗全部具有相对高的不良反应率，并且不良反应是严重且危急的。

需要有组合物和方法用于治疗皮肤炎性疾病。该组合物应当经济且易于制造，并且该方法应当有效且没有明显的副作用。

发明内容

本发明涉及治疗炎性皮肤疾病或病症的方法，包括向有此需要的对象给药3-甲磺酰基丙腈或其药学可接受的盐的步骤，其中所述炎性皮肤疾病或病症是皮炎、银屑病、痤疮或酒渣鼻。

在一个实施方式中，该方法治疗特应性皮炎并减轻一种或多种选自由红斑、硬结、苔藓样变、脱皮，以及渗出和结痂组成的组中的症状。

在一个实施方式中，该方法治疗银屑病并减轻红斑、脱皮和/或银屑病损伤的厚度。

在一个实施方式中，该方法治疗痤疮并减轻选自由闭合性粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿组成的组中的痤疮损伤。

在一个实施方式中，该方法治疗酒渣鼻并减轻一种或多种选自由红斑、毛细血管扩张、红色圆顶形丘疹和脓疱、红色砂质眼以及灼烧和针刺感觉组成的组中的症状。

所述活性化合物可以通过局限性(local)或系统性给药进行给药。优选的给药途径是局部给药或口服给药。

具体实施方式

定义

本文中使用的“药学可接受的盐”是保持母体化合物的期望的生物活性并且不带来不希望的毒理学效果的盐。药学可接受的盐形式包括各种结晶体多晶型物以及不同盐的非晶型形式。该药学可接受的盐可以与金属或有机的平衡离子形成，包括但不限于，碱金属盐例如钠或钾；碱土金属盐例如镁或钙；和铵或四烷基铵盐，即NX₄ ⁺(其中X为C_1-4)。

在本文中使用的“溶剂化物”为加成络合物，其中该化合物与可接受的共溶剂以某个固定比例结合。共溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔-丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、苯、甲苯、(多种)二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二氧杂环己烷，和二乙醚。

“有效量”在本文中使用时是通过缓解病理学状况或者减轻疾病的症状有效治疗该疾病的量。

药物组合物

经纯化的3-甲磺酰基丙腈化合物可以按照US2012/0157524进行制备，通过援引它的全文并入本文中。

本发明涉及药物组合物的用途，该药物组合物包含一种或多种药学可接受的载体(carrier)和3-甲磺酰基丙腈，或者其药学可接受的盐或溶剂化物。该活性化合物优选具有至少85％、90％、95％、97％、98％或99％的纯度。

在该药物组合物中，活性化合物3-甲磺酰基丙腈或它的药学可接受的盐或溶剂化物，通常，对于局部制剂，是约0.01-20％，或者0.05-20％，或者0.1-20％，或者0.2-15％，或者0.5-10％，或者1-5％(w/w)的量；对于注射制剂，是约0.1-5％的量，对于贴剂制剂，是0.1-5％的量，对于片剂制剂是约1-90％的量，对于胶囊制剂，是1-100％的量。

在一个实施方式中，该活性化合物被掺入于可使该活性化合物稳定并通过局部施用将它递送至受感染区域的任何可接受的载体中，包括乳膏、凝胶、洗液或其他类型的混悬液。在另一个实施方式中，该药物组合物可以是剂量形式例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、糖浆剂、栓剂、注射溶液剂、贴剂等。以上药物组合物可以通过常规方法进行制备。

药学可接受的载体，是非活性的组分，可以由本领域技术人员利用常规标准进行选择。药学可接受的载体包括，但不限于，不基于水的溶液、混悬液、乳液、微乳状液、胶束溶液、凝胶和软膏。药学可接受的载体还可以包含组分，其包括，但不限于，盐水和电解质水溶液；离子和非离子的渗透剂例如氯化钠、氯化钾、丙三醇和右旋糖；pH调节剂和缓冲剂例如氢氧化物、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、硼酸盐，和三乙醇胺的盐；抗氧化剂例如亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代亚硫酸盐、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、生育酚和抗坏血酸基棕榈酸酯的盐、酸和/或碱；表面活性剂例如卵磷脂，磷脂，包括但不限于磷脂酰胆碱、磷酯酰乙醇胺和磷脂酰肌醇；泊洛沙姆和泊洛沙胺，聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯20，聚醚例如聚乙二醇和聚丙二醇；聚乙烯例如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素及它们的盐；石油衍生物例如矿物油和白凡士林；脂肪例如羊毛蜡、花生油、棕榈油、大豆油；甘油单酯、甘油双酯和甘油三酯；丙烯酸的聚合物例如羧聚乙烯凝胶(carboxypolymethylene)和经疏水改性的交联的丙烯酸酯共聚物；多糖例如右旋糖酐和糖胺聚糖例如透明质酸钠。这样的药学可接受的载体可以用公知的防腐剂免于细菌污染进行保存，这些包括，但不限于，苯扎氯铵、乙二胺四乙酸及其盐、苄索氯铵、氯己定、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞和苯基乙醇，或者可以被配制为非防腐的制剂用于单用途或多使用。

例如，3-甲磺酰基丙腈的片剂制剂或胶囊制剂可以包含不具有生物活性且与该活性化合物不反应的其他赋形剂(excipient)。片剂的赋形剂可以包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂、崩解剂、润湿剂以及释放速度调节剂。粘合剂促进制剂颗粒的粘附，对于片剂制剂是重要的。粘合剂的实例包括，但不限于，羧甲基纤维素、纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、卡拉牙胶、淀粉、淀粉和黄蓍胶、聚(丙烯酸)，以及聚乙烯吡咯烷酮。

例如，3-甲磺酰基丙腈的贴剂制剂可以包括一些非活性的组分，例如1，3-丁二醇、氨基乙酸二羟铝、依地酸二钠、D-山梨醇、明胶、高岭土、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、聚维酮、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、酒石酸、二氧化钛和净化水。贴剂制剂还可以包含皮肤渗透性促进剂例如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)或者二乙二醇单乙基醚。

包含3-甲磺酰基丙腈的局部制剂可以为凝胶剂，乳膏剂，洗剂，液体，乳剂，软膏，喷雾剂，溶液剂，混悬剂和贴剂的形式。该局部制剂中的非活性组分包括，但不限于，例如，乳酸月桂酯(软化剂(emollient)/渗透促进剂)、二乙二醇单乙基醚(软化剂/渗透促进剂)、DMSO(增溶剂)、聚硅氧烷弹性体(流变性/质地改性剂(texture modifier))，辛酸/癸酸甘油三酸酯(软化剂)、奥替柳酯(软化剂/紫外线过滤剂)，聚硅氧烷流体(软化剂/稀释剂)，角鲨烯(软化剂)，向日葵油(软化剂)，和二氧化硅(silicone dioxide)(增稠剂)。

在一个实施方式中，乳酸月桂酯(例如，以约0.1-10％，或者约0.2-5％，或者约0.5-5％)被包含在该局部凝胶制剂中。乳酸月桂酯对于局部给药而言被认为是安全的。乳酸月桂酯适合在药学和化妆品产品内供人使用。乳酸月桂酯当用于局部制剂中时增强化合物的渗透性。优选乳酸月桂酯经纯化达到≥90％，优选≥95％纯度；高纯度减轻水解和氧化试剂的存在。此外，在该制剂中DMSO以0.1-20％，或者0.5-10％(w/w)提供3-甲磺酰基丙腈的适合的溶解度。

在另一个实施方式中，二乙二醇单乙基醚被包含在该局部凝胶制剂中。

使用方法

炎症是由免疫系统的先天性和获得性组分的活性的激活和持续所致的组织病理的过程和状态。在细胞与细胞相互作用中花生四烯酸级联和细胞因子生成和作用是免疫激活和应答的关键组成，其导致炎症。花生四烯酸存在于许多细胞膜中。当花生四烯酸从该膜被切断时，它可以产生许多已知的类花生酸(eicosinoid)，包括已知的促炎物质前列腺素和白细胞三烯。

申请人已发现3-甲磺酰基丙腈在体外抑制来自人外周血单核细胞的促炎性细胞因子释放(例如，IL-1β、IL-6、TNFα、IL-4和IFNγ)。申请人已发现当在小鼠耳肿胀模型中局部施用时3-甲磺酰基丙腈是抗炎的，其中该炎症是由花生四烯酸诱导的。申请人已发现在大鼠和小型猪中的14-天皮肤毒性研究中包含3-甲磺酰基丙腈的凝胶制剂被良好耐受。在大鼠和狗中口服的，系统性毒性给药后观察到的仅有效应是温和的生理学效应，包括降低的体温、降低的呼吸速率、增高的血压和增高的心率。在超过2000倍高于预期的人治疗剂量的剂量时观察到所述效应，表明所述化合物对系统性治疗用途而言可以被良好耐受。

在一个优选的实施方式中，本发明用于治疗皮肤上的炎症。神经高度分布的皮肤具有发红、肿胀和发热的高能力。在皮肤系统中，组织损伤的程度经常被不成比例地放大至所得的炎性反应。例如，在皮肤中，只是有力的按抚可导致细胞因子、IL-1和TNF的释放。

本发明提供用于治疗炎性皮肤疾病例如酒渣鼻、皮炎、银屑病和痤疮(寻常痤疮)的方法。该方法包括步骤：确定有此需要的对象，以及以有效减轻或消除该疾病的症状的量向该对象给药3-甲磺酰基丙腈。该方法缓解酒渣鼻、皮炎、银屑病和痤疮的症状和指征。

皮肤对环境刺激是高反应性的，并且角质细胞的表皮组成部分是花生四烯酸和促炎性细胞因子IL-1和TNF的丰富来源。皮肤树突状细胞、Langerhans细胞识别和处理抗原以便各种淋巴细胞进一步免疫应答，并且所有这些细胞主要受到细胞因子经由它们的特异性细胞表面受体调节。

皮炎(也被称为湿疹)是皮肤的一般炎症。皮炎的具体类型包括特应性、接触性、钱币形和光诱导的。

接触性皮炎是皮肤的炎性状况，起因于在没有特异性适应性免疫学发病机制的情况下刺激物暴露于皮肤，或者起因于在有特异性适应性免疫学发病机制的情况下变应性致敏作用以及随后皮肤暴露于致敏性变应原。二者包括先天性和获得性免疫系统应答，包括花生四烯酸和细胞因子组分，其经由细胞与细胞通过由表皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和各种T和B淋巴细胞产生的类花生酸(eicosanoid)和/或细胞因子部分传递信息引发并增长疾病。接触性皮炎可以是急性或慢性的。急性形式是在与引发因子(initiating factor)接触的皮肤区域中瘙痒伴有红斑、水肿以及微型或大型的水疱。慢性形式是特别在手上瘙痒伴有较轻微的红斑、脱皮、苔藓样变以及可能的裂纹。

特应性皮炎是遗传决定性疾病，其是包括哮喘、枯草热和特应性皮炎的较宽的特应性复合病(disease complex)的部分。患有特异性皮炎的许多个体具有丝聚蛋白(fillagrin)基因的各种突变，该基因编码一种重要的表皮结构蛋白，该蛋白在缺陷时导致表皮的异常屏障功能。改变的屏障容许暴露于首先被先天性免疫应答识别的多种环境变应原，包括花生四烯酸和类花生酸，并容许嗜酸性粒细胞、肥大细胞及其他炎性细胞的募集，由此引发瘙痒、红斑的急性反应以及随后的擦伤，并另外激活适应性免疫应答，包括淋巴细胞主要是TH 2衍化和激活所致的炎症。特应性皮炎对多种细胞因子抑制剂例如环孢菌素和他克莫司有反应。

银屑病的病理机制的当前理论是，在遗传学上易受表皮中的触发事件影响的个体中，例如损伤或超抗原(super antigen)接触引发先天性免疫系统的应答，伴随着花生四烯酸和类花生酸生成、中性粒细胞的募集和激活。随着细胞因子激活和特异性T淋巴细胞的活性，TH 1适应性免疫力应答的后续转化引起表皮和真皮中的病理学变化，导致呈红斑的，增厚且鳞状的斑块形的典型银屑病损伤。银屑病对各种免疫调节剂包括环孢菌素、甲氨喋呤以及多种干扰细胞因子信号转导的特异性生物制品有反应。

寻常痤疮，特别是面部和上胸部和背部的毛囊皮脂腺滤泡单元的进行性炎性病症，在青春期开始后的雄性和雌性中，并且甚至在肾上腺成熟之前的雌性中是非常普遍的疾病。由肾上腺、卵巢和睾丸增高产生的雄性激素以及毛囊皮脂腺单元本身导致皮脂增高并且改变它的脂质组成，与滤泡上皮细胞联合，从而对毛皮脂腺囊(pilosebaceous follicle)的下漏斗状(infra-infundibular)部分造成某程度的阻塞，导致痤疮的初期损伤，微粉刺(microcomedo)。在青春期时毛孔随此发生的扩张以及皮脂的改变组成促使毛囊被疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes bacilli)群集，其产生酶将皮脂中的甘油三酸酯降解成游离的脂肪酸，该脂肪酸经由毛囊渗漏入真皮中并激发类花生酸生成的花生四烯酸通路以及炎症的后续引发。该杆菌还引发趋化因子生成，进一步将炎性细胞吸引至该区域，随之发生的细胞因子生成和作用持续并增强炎症。因此在微粉刺中进行性炎症的引发和增长导致演化成炎性痤疮、丘疹、脓疱、结节和囊肿的若干标志性损伤。本发明用来治疗寻常痤疮、粉刺性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、丘疹粉刺性(papulocomedonic)痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、后颈的瘢痕疙瘩性(cheloid)痤疮、复发性粟粒状痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、职业性痤疮、痤疮酒渣鼻、老年性痤疮、日光性痤疮或者药物性痤疮。

酒渣鼻是以面部红斑和间或的丘疹为特征的慢性病况。酒渣鼻典型地起始于在中央面部上横越面颊、鼻子或前额的发红，但是还可以较少普遍地影响颈部、胸部、耳部和头皮。在一些情况中，可能出现另外的症状，例如半永久性发红、毛细血管扩张(面部上的表面血管的扩张)、红色圆顶形丘疹(小肿块small bumps)和脓疱、红色砂质眼(red grittyeyes)、灼烧和针刺的感觉，在一些后期的情况中，可能出现红色分叶鼻(肥大性酒渣鼻rhinophyma)。存在着影响皮肤的三种亚型的酒渣鼻：红斑毛细血管扩张性酒渣鼻(erythematotelangiectatic rosacea)、丘疹脓疱性酒渣鼻和皮肤肿块性酒渣鼻(phymatousrosacea)。

3-甲磺酰基丙腈(MSPN)，有效抑制花生四烯酸诱导的炎症并有效抑制促炎性细胞因子的释放，有效治疗炎性皮肤病例如皮炎、银屑病、痤疮和酒渣鼻。MSPN有效治疗特应性皮炎和减轻一种或多种选自由红斑、硬结、苔藓样变、脱皮和渗出及结痂组成的组中的症状。MSPN有效治疗银屑病和减轻红斑、脱皮和/或银屑病损伤的厚度。MSPN有效治疗痤疮和减轻选自由闭合性粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿组成的组中的痤疮损伤。

MSPN有效治疗酒渣鼻和减轻一种或多种选自由红斑、毛细血管扩张、红色圆顶形丘疹和脓疱、红色砂质眼以及灼烧和针刺感觉组成的组中的症状。

本发明的药物组合物可以通过局部给药和系统性给药进行施用。局限性给药(localadministration)包括局部给药。系统性给药包括口服，胃肠外的(例如静脉内的，肌肉内的，皮下的或直肠的)，以及其他系统性给药途径。在系统性给药中，该活性化合物首先到达血浆，然后分布入靶组织中。局部给药和口服给药是优选的用于本发明的给药途径。

该组合物的剂量可以根据损伤的程度和每个患者的个别反应而改变。对于系统性给药，所递送的活性化合物的血浆浓度可以改变；但通常为1x10^-10-1x10^-4摩尔/升，优选1x10^-8-1x10^-5摩尔/升。

在一个实施方式中，该组合物被局部施用于受感染的区域上并摩擦入该处。该组合物被局部施用每天至少1或2次，或者每天3至4次，取决于医疗问题和疾病病理为慢性或急性。通常，该局部组合物包含约0.01-20％，或者0.05-20％，或者0.1-20％，或者0.2-15％，0.5-10，或者1-5％(w/w)的活性化合物。例如，该局部组合物包含约1或5％(w/w)的活性化合物。取决于受感染区域的尺寸，将每剂0.2-85mL，典型地0.2-10mL的该局部组合物施用于该个体。该活性化合物穿过皮肤并被递送至不适的部位。

在一个实施方式中，该药物组合物经口给药至该对象。用于口服的剂量通常是1-50，优选1-10mg/kg/天。

在一个实施方式中，该药物组合物被皮下给药至对象。用于皮下给药的剂量通常是0.3-20，优选0.3-3mg/kg/天。

本领域技术人员可认识到，多种输送机制也适合于本发明。

本发明用于治疗哺乳动物对象，例如人、马和狗。本发明具体地用于治疗人。

以下实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅仅意在说明本发明，而不应被理解为限制性。

实施例

实施例1凝胶制剂1

表1例举一种包含3-甲磺酰基丙腈的凝胶制剂。

表1

	5％Gel	1％Gel
			3-甲磺酰基丙腈	5.0％	1.0％
道康宁弹性体混合物EL-8050 ID	61.0％	69.0％
			Labrafac Lipophile WL 1349	8.0％	8.0％
奥替柳酯	5.0％	5.0％
			乳酸月桂酯	1.1％	3.2％
二甲基亚砜(DMSO)	8.9％	1.8％
			道康宁556化妆品级流体	7.0％	7.9％
角鲨烯	2.0％	2.0％
			向日葵籽油	2.0％	2.0％
道康宁气凝胶VM-2270	0.1％	0.0％
			总计	100.0％	100.0％

实施例2凝胶制剂2

表2例举另一种包含3-甲磺酰基丙腈的凝胶制剂。

表2

实施例3.对细胞因子活性的抑制

对3-甲磺酰基丙腈(MSPN)测试在体外对由人外周血单核细胞(PBMC)释放的细胞因子它的效应。由PBMC分泌的细胞因子在炎性反应中起到重要作用。

将MSPN一式两份地以162μM(22μg/mL)加到新鲜人PBMC的培养物。一小时后，利用有丝分裂原脂多糖和伴刀豆球蛋白A(ConA)刺激PBMC分泌细胞因子。脂多糖以50pg/mL用来刺激白细胞介素IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子TNFα的释放。ConA以20μg/mL用来刺激IL-4的释放，并且ConA以5μg/mL用来刺激干扰素IFNγ。皮质甾类地塞米松(100nM)被用作阳性对照。在24小时孵育后，利用Luminex珠试剂盒对上清液测定细胞因子。MSPN在22μg/mL分别以95％、98％、98％、7％和21％抑制IL-1β、IL-6、TNFα、IL-4和IFNγ的释放。地塞米松分别以24％、60％、42％、93％和87％抑制IL-1β、IL-6、TNFα、IL-4和IFNγ的释放。

该结果表明，MSPN对参与炎性过程中的细胞因子具有显著的抑制效应。

实施例4.通过局部施用的3-甲磺酰基丙腈在小鼠中的抗炎活性

将经纯化的3-甲磺酰基丙腈溶于介质(vehicle)(乙醇/丙酮1∶1)中至5％(w/v)。将该活性化合物、吲哚美辛(阳性对照在介质中)和介质局部施用于小鼠，并在局部花生四烯酸-诱导的耳肿胀小鼠模型中，其是刺激性接触性皮炎模型，进行抗炎活性评价。

使用重22±2g的雄性ICR小鼠并随机分组；每组有10只小鼠。将花生四烯酸(0.5mg/20μl丙酮∶乙醇/1∶1)局部施用于每只小鼠的右耳的前表面和后表面。在花生四烯酸施用之前30min和之后15min，将表3中所列的测试物质和介质相似地施用。测量右耳和左耳的厚度，并计算差异作为右耳中的炎症的指征。在施用花生四烯酸后60和90分钟时，通过Dyer型千分尺(Dyer model micrometer gauge)测量耳肿胀作为炎症的指数。按照公式Ic-It/Ic x 100计算抑制百分比，其中Ic和It分别是指在对照小鼠和受治疗小鼠中耳厚度的增大(mm)。ANOVA和Dunnett检验用来确定介质对照组和受治疗组之间的显著差异。显著性设定在P＜0.05水平。在施用花生四烯酸后90分钟时测得的结果总结于表3中。

表3

相对于在介质-处理组中的抑制，3-甲磺酰基-丙腈在由花生四烯酸诱导的耳肿胀中产生显著的抑制(36％)。MSPN-处理的小鼠和介质-处理的小鼠之间的差异被确定为统计学上显著(t-检验p-值＜0.001)。

实施例5.MSPN制剂的系统性给药

进行该研究以测定在通过口服和皮下途径向大鼠给药后MSPN的系统性(血浆)暴露。

将MSPN在水中配制用于口服给药，并在盐水中配制用于皮下给药。在该研究中使用重282至295g的大鼠。通过口服和皮下途径对雄性大鼠(n＝2)以50、160或500mg/kg给药单次剂。对雌性大鼠(n＝2)通过口服和皮下途径仅以500mg/kg进行给药。在0.25、1、2、3、4、6、12、24和48小时从每只大鼠抽取血液，并通过LC/MS/MS测量MSPN浓度。

对于雄性，在以50、160或500mg/kg口服给药后测得的平均最大血浆浓度(Cmax)分别是160、560和12,000μg/mL；在皮下给药后分别是160、760和3300μg/mL。对于雌性，在500mg/kg的口服给药后，平均Cmax是3800μg/mL，在500mg/kg的皮下给药后，是9500μg/mL。半衰期对两种途径和两种性别是相似的，并在8至15小时的范围。

以上结果表明在口服和皮下途径后MSPN的显著的生物利用度。

实施例6.通过口服施用的3-甲磺酰基丙腈在小鼠中的抗炎活性(预见性实施例)

将经纯化的3-甲磺酰基丙腈悬浮于介质(1％Tween 80在水中)中至5-15mg/mL。将测试化合物地塞米松(介质中的阳性对照)和介质向小鼠口服给药，并在局部花生四烯酸诱导的小鼠耳肿胀模型中评价抗炎活性。

在此实验中使用由雄性ICR所得的重22±2g的小鼠。10-15只小鼠用于每组(活性化合物、阳性对照和介质)。在使用前，使全部动物以12-小时光照/黑暗循环在受控的温度(22-24℃)和湿度(60％-70％)环境中保持至少一星期。

将花生四烯酸(0.5mg/20μL丙酮)局部施用于实验动物的右耳的前表面和后表面上以诱导炎症。将MSPN/介质(10mL/kg)和介质(10mL/kg，50-150mg/kg)在花生四烯酸前1小时通过管饲法进行口服给药，而将地塞米松在花生四烯酸激发前3小时通过管饲法进行口服给药。在花生四烯酸诱导耳水肿后60分钟和90分钟时，测量右耳和左耳的厚度，并计算差异作为右耳中的炎症的指征。显著的活性被定义为相对于介质-处理组对花生四烯酸诱导的耳肿胀的统计学上显著的抑制(t-检验确定的p-值＜0.05)。

实施例7.治疗特应性皮炎(预见性实施例)

目标：为了研究在患有特应性皮炎的患者中MSPN凝胶的效能。

制剂：在此实施例中使用包含1-5％MSPN的凝胶制剂(实施例2)。安慰剂包含相同的凝胶而不含该活性化合物。

方法：这是随机，双盲，安慰剂对照，平行治疗临床活性研究。

在研究开始前持续4周期间中断对特应性皮炎的所有治疗后，患有轻微至严重的特应性皮炎的雄性和雌性患者被登记。以1∶1的比率(活性凝胶，安慰剂)将患者随机化。总共300名患者被登记并接受治疗。

将该活性凝胶或安慰剂每天两次施用于身体的受影响区域，持续12周。以2周间隔直至第12周而后在中断该研究药物施用后4周时评价治疗结果。

评价标准：

安全性：

安全性评价是通过一般病史和体征、对血液学、血清化学和尿液分析的实验室测试，并通过利用“0”(无)至“3”(严重)的等级评价局部施用部位对红斑、脱皮、干燥、刺/烧伤的耐受性参数。

效能：

效能评价是利用：

1.在研究登记时和在以2周为间隔直至第12周时以及随后在研究药物中断后4周时疾病严重性的总体评估。研究者总体评估IGA是基于0至4的等级，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变，和：

2.对患有红斑、硬结、苔藓样变、脱皮和渗出及结痂的代表性目标特应性皮炎区域分别评价，以0-4等级评价每个参数，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变。

对每个两周研究时间点进行这些效能评价各自的统计分析。效能的确定性评价是基于在12周治疗结束时活性凝胶组与介质组的对比。治疗后第4周的评价用来评价在药物中断后治疗效果的持久性。

实施例8.治疗银屑病(预见性实施例)

目标：为了研究在患有寻常银屑病的患者中MSPN凝胶的效能。

制剂：在此实施例中使用包含1-5％MSPN的凝胶制剂(实施例2)。安慰剂包含相同的凝胶而不含该活性化合物。

方法：这是随机，双盲，安慰剂对照，平行治疗临床活性研究。

患有轻微至严重的寻常银屑病的雄性和雌性患者被登记。患者在研究开始前持续4周期间中断对寻常银屑病的所有治疗。以1∶1的比率(活性凝胶，安慰剂)将患者随机化。总共200名患者被登记并接受治疗。

将该活性凝胶或安慰剂每天两次施用于身体的受影响区域，持续12周。以2周间隔直至第12周而后在中断该研究药物后4周时评价治疗结果。

评价标准：

安全性：

安全性评价是通过一般病史和体征、对血液学、血清化学和尿液分析的实验室测试，并通过利用“0”(无)至“3”(严重)的等级评价局部施用部位对红斑、脱皮、干燥、刺/烧伤的耐受性参数。

效能：

效能评价是利用：

1.在研究登记时和在以2周为间隔直至第12周时以及随后在研究药物中断后4周时疾病严重性的总体评估。研究者总体评估IGA是基于0至4的等级，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变，和：

2.对患有红斑、脱皮和厚度的代表性目标银屑病损害的分别评价，以0-4等级评价每个参数，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变。

对每个两周研究时间点进行每个效能评价的统计分析。效能的确定性评价是基于在12周治疗结束时活性凝胶组与介质组的对比。治疗后第4周的评价用来评价在药物中断后治疗效果的持久性。

实施例9.治疗痤疮(预见性实施例)

目标：为了研究在患有寻常痤疮的患者中MSPN凝胶的效能。

制剂：在此实施例中使用包含1-5％MSPN的凝胶制剂(实施例2)。安慰剂包含相同的凝胶而不含该活性化合物。

方法：这是随机，双盲，安慰剂对照，平行治疗临床活性研究。

患有轻微至严重的寻常痤疮的雄性和雌性患者被登记。患者在研究开始前持续4周期间中断对痤疮的所有治疗。以1∶1的比率(活性凝胶，安慰剂)将患者随机化。总共500名患者被登记并接受治疗。

将该活性凝胶或安慰剂每天两次施用于身体的受影响区域，持续12周。以2周间隔直至第12周而后在中断该研究药物后4周时评价治疗结果。

评价标准：

安全性：

安全性评价是通过一般病史和体征、对血液学、血清化学和尿液分析的实验室测试，并通过利用“0”(无)至“3”(严重)的等级评价局部施用部位对红斑、脱皮、干燥、刺/烧伤的耐受性参数。

效能：

效能评价是利用：

1.在研究登记时和在以2周为间隔直至第12周时以及随后在研究药物中断后4周时疾病严重性的总体评估。研究者总体评估IGA是基于0至4的等级，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变，和：

2.所有类型的痤疮损害即开放性和闭合性粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿的各自的计数。

对每个两周研究时间点进行每个效能评价的统计分析。效能的确定性评价是基于在12周治疗结束时活性凝胶组与介质组的对比。治疗后第4周的评价用来评价在药物中断后治疗效果的持久性。

实施例10.治疗酒渣鼻

患者A是具有长期酒渣鼻病史的58岁男性。当患者A经受发病时，患者A在他的鼻子、面颊、下巴和前额上发红。患者A还在他们的面部的发红部分上有小肿块。向患者A提供包含5％的3-甲磺酰基丙腈的凝胶制剂(参见实施例2)。

在每次发病后，患者A一天两次地施用5％凝胶制剂于发红区域上直至消除发红，平均需要3天。

实施例11.治疗肘部上的湿疹

患者B是58岁男性，患有湿疹(特应性皮炎)，是慢性皮肤问题，致使他的肘部和膝盖上的皮肤变得干燥、瘙痒和发红-有时甚至有裂纹并似皮革状。向患者B提供包含5％的3-甲磺酰基丙腈的凝胶制剂(参见实施例2)。

患者B一天一次地施用5％凝胶制剂于受影响的区域，将它充分擦入，直至症状消退。取决于症状的严重性，治疗期典型地为2-3天，至多5天。

实施例12.治疗在背部的肩部区域周围的痤疮

患者C是23岁女性。患者C在她的肩部和背部上患有痤疮。向患者C提供包含5％的3-甲磺酰基丙腈的凝胶制剂(参见实施例2)。

患者C一天一次施用5％凝胶制剂并每天注意到改进直至她的痤疮已消除。治疗期为约5天。

以完全、清楚、简洁且准确的术语描述本发明，以及制造和使用它的方式和方法，从而使本发明所属领域的技术人员能够制造并使用本发明。应当理解，上述内容描述了本发明的优选实施方式，在不脱离权利要求书所述的本发明的范围的情况下，还可以对其进行修改。为了具体指出并清楚地要求保护被视为本发明的主题，本说明书以以下权利要求书结束。

Claims (10)

1.一种用于治疗炎性皮肤疾病或病症的药物组合物，包含有效量的3-甲磺酰基丙腈，其中所述炎性皮肤疾病或病症是皮炎、银屑病、痤疮或酒渣鼻。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述皮炎是特应性皮炎或接触性皮炎。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物治疗特应性皮炎并缓解一种或多种选自由红斑、硬结、苔藓样变、脱皮以及渗出和结痂组成的组中的症状。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物治疗银屑病并减轻红斑、脱皮和/或银屑病损伤的厚度。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物治疗痤疮并减轻选自由闭合性粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿组成的组中的痤疮损伤。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述方法治疗酒渣鼻并缓解一种或多种选自由红斑、毛细血管扩张、红色圆顶形丘疹和脓疱、红色砂质眼以及灼烧和针刺感觉组成的组中的症状。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其是局部形式。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述局部形式是凝胶剂，乳膏剂，洗剂，液体，乳剂，软膏，喷雾剂，溶液剂，混悬剂或贴剂。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其是口服形式。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述口服形式是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂。