CN104349772B - 用于治疗炎症和疼痛的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，包含药学可接受的载体和ω‑(甲磺酰基)烷基胺或ω‑(甲磺酰基)烷基酰胺。本发明还涉及通过向有此需要的对象给药ω‑(甲磺酰基)烷基胺或ω‑(甲磺酰基)烷基酰胺或其药学可接受的盐或溶剂化物治疗炎症、炎症相关的病症或者疼痛的方法。

Description

用于治疗炎症和疼痛的化合物
技术领域
本发明涉及药物组合物，包含药学可接受的载体(carrier)和ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺活性化合物，或者它的药学可接受的盐。本发明还涉及该化合物用于治疗炎症或者炎症相关的病症和疼痛的方法。
背景技术
炎症是微生物或组织损伤诱导从各种细胞类型释放细胞因子和趋化因子的过程，造成增高的血管渗透性、内皮受体的上调，以及先天性和适应性免疫系统的各种细胞的由此增高的外出，其进入周围组织并粗略地造成炎症的经典情况，即发红、肿胀、热和疼痛。
炎症是外伤引起的活组织的局部反应，其可以由各种内源性和外源性因素引起。外源性因素包括物理的，化学的，和生物的因素。内源性因素包括炎症介质(inflammatorymediator)，抗原，和抗体。内源性因素通常在外源性损伤的影响下出现。炎症反应之后通常为细胞膜的改变的结构和渗透性。内源性因素，即介质，抗原，和自身抗原(autogen)，定义炎症反应的性质和类型，特别是在损伤区域中它的进程。在组织损伤限于介质的生成的情形中，出现炎症的急性形式。如果免疫反应也参与该过程中，经由抗原、抗体和自身抗原的相互作用，可出现长期的炎症过程。各种外源性作用因素，例如，感染，损伤，辐射，也通过破坏细胞膜，启动生物化学反应，在分子水平上为炎症过程的进程作准备。
基于物理起因，疼痛可以被划分成三种类型：感受伤害型、神经病型和混合型。
感受伤害的疼痛是用于由被称为伤害感受器的特化的感觉神经检测到的疼痛的术语。这些神经遍布于软组织，例如肌肉和皮肤，以及内部器官。有两种类型的感受伤害的疼痛：躯体疼痛和内脏疼痛。内脏疼痛来自内部器官。深处躯体疼痛是由韧带、腱、骨、血管、筋膜和肌肉中的伤害感受器的刺激引发的，并且是隐隐的，痛苦的，定位差的疼痛。实例包括扭伤和断骨。表面疼痛是由皮肤或其他表面组织中的伤害感受器的激活引发的，并且是剧烈的，清晰可辨的且明确定位的。造成表面躯体疼痛的损伤的实例包括轻伤和轻度(一度)烧伤。感受伤害的疼痛通常持续时间短，并在损害康复时终止。感受伤害的疼痛的实例包括手术后疼痛、扭伤、骨折、烧伤、碰撞、青肿和炎性疼痛。
神经性疼痛是由影响躯体感觉系统的损害或疾病引起的疼痛。神经性疼痛起源于在中枢或外周的神经系统中的自发性异位神经元放电。由于潜在的病因通常是不可逆的，大多数神经性疼痛是慢性疼痛。大多数人将神经性疼痛描述为剧烈的，灼热的，麻刺的，撕裂性的，电击性的，麻木和持久的异常性疼痛。神经性疼痛的命名是基于以病因学引发神经系统的部位；例如，卒中后中枢疼痛、糖尿病外周神经病、疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、晚期癌症疼痛、幻肢疼痛。
混合型疼痛是以感受伤害的和神经性疼痛共存为特征。例如，肌肉疼痛触发中枢或外周神经元致敏，导致慢性下背疼痛、偏头痛和面肌疼痛。
结缔组织受到压力和损伤的不断攻击。急性或慢性影响以及各种退行性疾病的自然进程都在关节区域例如颈、背、臂、臀、踝和脚中产生疼痛的炎症。这些痛苦是普遍的，并通常使人衰弱。
目前的治疗涉及炎症的发病机制组成部分的一些或全部。例如，皮质甾类具有光谱活性，并且NSAIDS更专注于抗前列腺素和镇痛。目前的治疗全部具有相对高的不良反应率，并且不良反应是严重且危急的。
需要有组合物和方法用于治疗炎症、炎症相关的病症和疼痛。该组合物应当经济且易于制造，并且该方法应当有效且没有明显的副作用。
发明内容
本发明涉及药物组合物，其包含药学可接受的载体，以及ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺活性化合物或者其药学可接受的盐或溶剂化物。该化合物优选是至少90％纯度(w/w)。
本发明还涉及用于治疗炎症、炎症相关的病症和疼痛的方法。该方法包括向有此需要的对象给药ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺或其药学可接受的盐的步骤。包含该活性化合物的药物组合物可以通过任何可接受的给药模式进行给药，包括局部给药，口服给药，和胃肠外(例如静脉内，肌肉内，皮下或直肠)给药。优选局部给药和口服。
具体实施方式
定义
“烷基”是指直链或支链的具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，更优选1至6个碳原子的基团。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，优选地在该烷基部分中具有1至6个碳原子且在该芳基部分中具有6至10个碳原子。这样的芳基烷基基团以苄基、苯乙基等为例。
“环烷基”是指含有3至12个碳原子的具有单个环或多个稠合环的环烷基基团，其可以任选地被1至3个烷基取代。这样的环烷基基团包括，作为示例，单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或者多环结构例如金刚烷基等。
本文中使用的“药学可接受的盐”是保持母体化合物的期望的生物活性并且不带来不希望的毒理学效果的盐。药学可接受的盐形式包括各种结晶体多晶型物以及不同盐的非晶型形式。该药学可接受的盐可以与金属或有机的平衡离子形成，包括但不限于，碱金属盐例如钠或钾；碱土金属盐例如镁或钙；和铵或四烷基铵盐，即NX4 +(其中X为C1-4)。
在本文中使用的“溶剂化物”为加成络合物，其中该化合物与可接受的共溶剂以某个固定比例结合。共溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔-丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、苯、甲苯、(多种)二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二氧杂环己烷，和二乙醚。
ω-(甲磺酰基)烷基胺和ω-(甲磺酰基)烷基酰胺
本发明人已发现ω-(甲磺酰基)烷基胺(式I)或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺(式II)或其药学可接受的盐或溶剂化物对治疗炎症、炎症相关的病症和疼痛是有效的。
其中R1和R2独立地为H、直链烷基、支链烷基、环烷基和芳基烷基，
n1＝2-12，和
n2＝1-11。
用于本发明的优选的ω-(甲磺酰基)烷基胺和ω-(甲磺酰基)烷基酰胺是具有R1和R2为H(式Ia和IIa)的化合物，或者其药学可接受的盐或溶剂化物：
优选化合物中的一些是3-(甲磺酰基)丙胺(分子量＝137.05，A)、3-(甲磺酰基)丙酰胺(分子量＝151.93，B)，如下所示。
系列的ω-(甲磺酰基)烷基胺可以通过用硼烷-二甲基硫醚或其他适合的还原剂还原相应的ω-(甲磺酰基)烷基腈进行制备。或者，它们可以通过用相应的N-(ω-卤代烷基)邻苯二甲酰亚胺烷基化甲硫醇钠或甲亚磺酸钠盐而后用过氧化物(例如)或其他适当的氧化剂氧化和/或随后肼解进行制备。
系列的ω-(甲磺酰基)烷基酰胺可以通过使相应的ω-(甲磺酰基)烷基腈处于酸或碱水解的条件下进行制备。或者，它们可以利用已确立的合成方法从相应的羧酸/羧酸衍生物进行制备。
药物组合物
本发明提供药物组合物，其包含一种或多种药学可接受的载体，以及活性化合物ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺，或者其药学可接受的盐或溶剂化物。在该药物组合物中，该活性化合物或它的药学可接受的盐或溶剂化物，通常，对于局部制剂，是约0.01-20％，或者0.05-20％，或者0.1-20％，或者0.2-15％，或者0.5-10％，或者1-5％(w/w)的量；对于注射制剂，是约0.1-5％的量，对于贴剂制剂，是0.1-5％的量，对于片剂制剂是约1-90％的量，对于胶囊制剂，是1-100％的量。
在一个实施方式中，该活性化合物被掺入于可使该活性化合物稳定并通过局部施用将它递送至受感染区域的任何可接受的载体中，包括乳膏、凝胶、洗液，或其他类型的混悬液。在另一个实施方式中，该药物组合物可以是剂量形式例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、糖浆剂、栓剂、注射溶液剂、贴剂等。以上药物组合物可以通过常规方法进行制备。
药学可接受的载体，是非活性的组分，可以由本领域技术人员利用常规标准进行选择。药学可接受的载体包括，但不限于，不基于水的溶液、混悬液、乳液、微乳状液、胶束溶液、凝胶和软膏。药学可接受的载体还可以包含组分，其包括，但不限于，盐水和电解质水溶液；离子和非离子的渗透剂例如氯化钠、氯化钾、丙三醇和右旋糖；pH调节剂和缓冲剂例如氢氧化物、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、硼酸盐，和三乙醇胺的盐；抗氧化剂例如亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代亚硫酸盐、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、生育酚和抗坏血酸基棕榈酸酯的盐、酸和/或碱；表面活性剂例如卵磷脂，磷脂，包括但不限于磷脂酰胆碱、磷酯酰乙醇胺和磷脂酰肌醇；泊洛沙姆和泊洛沙胺，聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯20，聚醚例如聚乙二醇和聚丙二醇；聚乙烯例如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素及它们的盐；石油衍生物例如矿物油和白凡士林；脂肪例如羊毛蜡、花生油、棕榈油、大豆油；甘油单酯、甘油双酯和甘油三酯；丙烯酸的聚合物例如羧聚乙烯凝胶(carboxypolymethylene)和经疏水改性的交联的丙烯酸酯共聚物；多糖例如右旋糖酐和糖胺聚糖例如透明质酸钠。这样的药学可接受的载体可以用公知的防腐剂免于细菌污染进行保存，这些包括，但不限于，苯扎氯铵、乙二胺四乙酸及其盐、苄索氯铵、氯己定、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞和苯基乙醇，或者可以被配制为非防腐的制剂用于单用途或多使用。
例如，该活性化合物的片剂制剂或胶囊制剂可以包含不具有生物活性且与该活性化合物不反应的其他赋形剂(excipient)。片剂的赋形剂可以包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂、崩解剂、润湿剂以及释放速度调节剂。粘合剂促进制剂颗粒的粘附，对于片剂制剂是重要的。粘合剂的实例包括，但不限于，羧甲基纤维素、纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、卡拉牙胶、淀粉、淀粉和黄蓍胶、聚(丙烯酸)，以及聚乙烯吡咯烷酮。
例如，该活性化合物的贴剂制剂可以包括一些非活性的组分，例如1，3-丁二醇、氨基乙酸二羟铝、依地酸二钠、D-山梨醇、明胶、高岭土、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、聚维酮、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、酒石酸、二氧化钛和净化水。贴剂制剂还可以包含皮肤渗透性促进剂例如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)或者二乙二醇单乙基醚。
包含该活性成分的局部制剂可以为凝胶剂，乳膏剂，洗剂，液体，乳剂，软膏，喷雾剂，溶液剂，和混悬剂的形式。该局部制剂中的非活性组分包括，但不限于，例如，乳酸月桂酯(软化剂(emollient)/渗透促进剂)、二乙二醇单乙基醚(软化剂/渗透促进剂)、DMSO(增溶剂)、聚硅氧烷弹性体(流变性/质地改性剂(texture modifier))，辛酸/癸酸甘油三酸酯(软化剂)、奥替柳酯(软化剂/紫外线过滤剂)，聚硅氧烷流体(软化剂/稀释剂)，角鲨烯(软化剂)，向日葵油(软化剂)，和二氧化硅(silicone dioxide)(增稠剂)。
在一个实施方式中，乳酸月桂酯(例如，以约0.1-10％，或者约0.2-5％，或者约0.5-5％)被包含在该局部凝胶制剂中。乳酸月桂酯对于局部给药而言被认为是安全的。乳酸月桂酯适合在药学和化妆品产品内供人使用。乳酸月桂酯当用于局部制剂中时增强化合物的渗透性。优选乳酸月桂酯经纯化达到≥90％，优选≥95％纯度；高纯度减轻水解和氧化试剂的存在。此外，在该制剂中DMSO以0.1-20％，或者0.5-10％(w/w)提供该活性化合物的适合的溶解度。
在另一个实施方式中，二乙二醇单乙基醚被包含在该局部凝胶制剂中。
使用方法
炎症是由免疫系统的先天性和获得性组分的活性的激活和持续所致的组织病理的过程和状态。在细胞与细胞相互作用中花生四烯酸级联和细胞因子生成和作用是免疫激活和应答的关键组成，其导致炎症。花生四烯酸存在于许多细胞膜中。当花生四烯酸从该膜被切断时，它可以产生许多已知的类花生酸(eicosinoid)，包括已知的促炎物质前列腺素和白细胞三烯。
该活性化合物在体外有效抑制从人外周血单核细胞释放促炎性细胞因子(例如，IL-1β、IL-6、TNFα、IL-4和IFNγ)。该活性化合物当在小鼠耳肿胀模型中被局部施用时是抗炎的，其中该炎症是花生四烯酸诱导的。
本发明涉及治疗炎症和/或疼痛的方法。该活性化合物，即ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺，优选3-(甲磺酰基)丙胺或3-(甲磺酰基)丙酰胺，可以原样使用，或者它可以以额外包含药学可接受的载体的药物组合物的形式进行给药。该方法包括步骤：首先确定患有炎症和/或疼痛的对象，以及以有效治疗炎症和/或疼痛的量向该对象给药该活性化合物。“有效量”在本文中使用时是通过缓解病理学状况或者减轻疾病的症状有效治疗该疾病的量。
在一个实施方式中，该方法减轻或缓解与炎症相关的症状。本发明提供一种治疗以急性或慢性肿胀、疼痛、发红、增高的温度或者在一些情况中丧失功能为特征的炎症的局部表现的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供一种不管疼痛的起因减轻疼痛的症状的方法。可通过本方法治疗的一般术语“疼痛”包括感受伤害型、神经病型和混合型。本发明减轻不同严重性的疼痛，即温和的、中度的和严重的疼痛；急性和慢性疼痛。本发明对治疗关节疼痛、肌肉疼痛、腱疼痛、灼痛以及由炎症例如类风湿性关节炎引起的疼痛有效。
在一个实施方式中，本发明用于治疗与肌骨骼系统或皮肤相关的炎症和/或疼痛。神经高度分布的肌骨骼和皮肤系统具有表现疼痛的高能力。此外，肌骨骼系统具有组织肿胀的高能力，并且皮肤具有发红、肿胀和发热的高能力。在肌骨骼和皮肤系统中，组织损伤的程度经常被不成比例地放大至所得的炎性反应。例如，在皮肤中，只是有力的按抚可导致细胞因子、IL-1和TNF的释放。
本发明提供一种用于治疗与炎性骨骼或肌肉疾病或状况相关的炎症和/或疼痛的方法。该方法包括步骤：确定有此需要的对象，以及以有效治疗炎症和/或疼痛的量向该对象给药该活性化合物。该骨骼或肌肉疾病或状况包括：肌骨骼扭伤、肌骨骼损伤、腱病(tendonopathy)、外周神经根病、骨关节炎、关节退行性疾病、风湿性多肌痛、幼年型关节炎、痛风、关节强硬性脊椎炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、肋软骨炎、腱炎、粘液囊炎例如普通外上髁炎(网球肘)、内上髁炎(投手肘)和转子粘液囊炎、颞下颌关节综合征，以及纤维肌痛。
本发明提供一种治疗与炎性皮肤疾病例如皮炎、银屑病和痤疮相关的炎症和/或疼痛。该方法包括步骤：确定有此需要的对象，以及以有效治疗炎症和/或疼痛的量向该对象给药该活性化合物。
本发明还提供一种治疗炎性皮肤疾病例如皮炎、银屑病和痤疮(寻常痤疮)的方法。该方法包括步骤：确定有此需要的对象，以及以有效减轻或消除该疾病的症状的量向该对象给药该活性化合物。
皮肤对环境刺激是高反应性的，并且角质细胞的表皮组成部分是花生四烯酸和促炎性细胞因子IL-1和TNF的丰富来源。皮肤树突状细胞、Langerhans细胞识别和处理抗原以便各种淋巴细胞进一步免疫应答，并且所有这些细胞主要受到细胞因子经由它们的特异性细胞表面受体调节。
皮炎(也被称为湿疹)是皮肤的一般炎症。皮炎的具体类型包括特应性、接触性、钱币形和光诱导的。
接触性皮炎是皮肤的炎性状况，起因于在没有特异性适应性免疫学发病机制的情况下刺激物暴露于皮肤，或者起因于在有特异性适应性免疫学发病机制的情况下变应性致敏作用以及随后皮肤暴露于致敏性变应原。二者包括先天性和获得性免疫系统应答，包括花生四烯酸和细胞因子组分，其经由细胞与细胞通过由表皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和各种T和B淋巴细胞产生的类花生酸(eicosanoid)和/或细胞因子部分传递信息引发并增长疾病。接触性皮炎可以是急性或慢性的。急性形式是在与引发因子(initiating factor)接触的皮肤区域中瘙痒伴有红斑、水肿以及微型或大型的水疱。慢性形式是特别在手上瘙痒伴有较轻微的红斑、脱皮、苔藓样变以及可能的裂纹。
特应性皮炎是遗传决定性疾病，其是包括哮喘、枯草热和特应性皮炎的较宽的特应性复合病(disease complex)的部分。患有特异性皮炎的许多个体具有丝聚蛋白(filaggrin)基因的各种突变，该基因编码一种重要的表皮结构蛋白，该蛋白在缺陷时导致表皮的异常屏障功能。改变的屏障容许暴露于首先被先天性免疫应答识别的多种环境变应原，包括花生四烯酸和类花生酸，并容许嗜酸性粒细胞、肥大细胞及其他炎性细胞的募集，由此引发瘙痒、红斑的急性反应以及随后的擦伤，并另外激活适应性免疫应答，包括淋巴细胞主要是TH 2衍化和激活所致的炎症。特应性皮炎对多种细胞因子抑制剂例如环孢菌素和他克莫司有反应。
银屑病的病理机制的当前理论是，在遗传学上易受表皮中的触发事件影响的个体中，例如损伤或超抗原(super antigen)接触引发先天性免疫系统的应答，伴随着花生四烯酸和类花生酸生成、中性粒细胞的募集和激活。随着细胞因子激活和特异性T淋巴细胞的活性，TH 1适应性免疫力应答的后续转化引起表皮和真皮中的病理学变化，导致呈红斑的，增厚且鳞状的斑块形的典型银屑病损伤。银屑病对各种免疫调节剂包括环孢菌素、甲氨喋呤以及多种干扰细胞因子信号转导的特异性生物制品有反应。
寻常痤疮，特别是面部和上胸部和背部的毛囊皮脂腺滤泡单元的进行性炎性病症，在青春期开始后的雄性和雌性中，并且甚至在肾上腺成熟之前的雌性中是非常普遍的疾病。由肾上腺、卵巢和睾丸增高产生的雄性激素以及毛囊皮脂腺单元本身导致皮脂增高并且改变它的脂质组成，与滤泡上皮细胞联合，从而对毛皮脂腺囊(pilosebaceousfollicle)的下漏斗状(infra-infundibular)部分造成某程度的阻塞，导致痤疮的初期损伤，微粉刺(microcomedo)。在青春期时毛孔随此发生的扩张以及皮脂的改变组成促使毛囊被疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes bacilli)群集，其产生酶将皮脂中的甘油三酸酯降解成游离的脂肪酸，该脂肪酸经由毛囊渗漏入真皮中并激发类花生酸生成的花生四烯酸通路以及炎症的后续引发。该杆菌还引发趋化因子生成，进一步将炎性细胞吸引至该区域，随之发生的细胞因子生成和作用持续并增强炎症。因此在微粉刺中进行性炎症的引发和增长导致演化成炎性痤疮、丘疹、脓疱、结节和囊肿的若干标志性损伤。本发明用来治疗寻常痤疮、粉刺性痤疮、丘疹脓疱性痤疮、丘疹粉刺性(papulocomedonic)痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、后颈的瘢痕疙瘩性(cheloid)痤疮、复发性粟粒状痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、职业性痤疮、痤疮酒渣鼻、老年性痤疮、日光性痤疮或者药物性痤疮。
酒渣鼻是以面部红斑和间或的丘疹为特征的慢性病况。
酒渣鼻典型地起始于在中央面部上横越面颊、鼻子或前额的发红，但是还可以较少普遍地影响颈部、胸部、耳部和头皮。在一些情况中，可能出现另外的症状，例如半永久性发红、毛细血管扩张(面部上的表面血管的扩张)、红色圆顶形丘疹(小肿块small bumps)和脓疱、红色砂质眼(red gritty eyes)、灼烧和针刺的感觉，在一些后期的情况中，可能出现红色分叶鼻(肥大性酒渣鼻rhinophyma)。存在着影响皮肤的三种亚型的酒渣鼻：红斑毛细血管扩张性酒渣鼻(erythematotelangiectatic rosacea)、丘疹脓疱性酒渣鼻和皮肤肿块性酒渣鼻(phymatous rosacea)。
ω-(甲磺酰基)烷基胺和ω-(甲磺酰基)烷基酰胺，有效抑制花生四烯酸诱导的炎症并有效抑制促炎性细胞因子的释放，有效治疗与银屑病、痤疮、酒渣鼻和皮炎特别是接触性皮炎和特应性皮炎相关的炎症和/或疼痛。
ω-(甲磺酰基)烷基胺和ω-(甲磺酰基)烷基酰胺，有效抑制花生四烯酸诱导的炎症并有效抑制促炎性细胞因子的释放，有效治疗炎性皮肤病例如皮炎(特应性皮炎)、银屑病、痤疮和酒渣鼻。
ω-(甲磺酰基)烷基胺和ω-(甲磺酰基)烷基酰胺有效治疗特应性皮炎和减轻一种或多种选自由红斑、硬结、苔藓样变、脱皮和渗出及结痂组成的组中的症状。甲磺酰基烷基腈有效治疗银屑病和减轻红斑、脱皮和/或银屑病损伤的厚度。甲磺酰基烷基腈有效治疗痤疮和减轻选自由闭合性粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿组成的组中的痤疮损伤。
ω-(甲磺酰基)烷基胺和ω-(甲磺酰基)烷基酰胺有效治疗酒渣鼻和减轻一种或多种选自由红斑、毛细血管扩张、红色圆顶形丘疹和脓疱、红色砂质眼以及灼烧和针刺感觉组成的组中的症状。
本发明的药物组合物可以通过局部给药和系统性给药进行施用。局限性给药(local administration)包括局部给药。系统性给药包括口服，胃肠外的(例如静脉内的，肌肉内的，皮下的或直肠的)，以及其他系统性给药途径。在系统性给药中，该活性化合物首先到达血浆，然后分布入靶组织中。局部给药和口服给药是优选的用于本发明的给药途径。
该组合物的剂量可以根据损伤的程度和每个患者的个别反应而改变。对于系统性给药，所递送的活性化合物的血浆浓度可以改变；但通常为1x10-10-1x10-4摩尔/升，优选1x10-8-1x10-5摩尔/升。
在一个实施方式中，该组合物被局部施用于受感染的区域上并摩擦入该处。该组合物被局部施用每天至少1或2次，或者每天3至4次，取决于医疗问题和疾病病理为慢性或急性。通常，该局部组合物包含约0.01-20％，或者0.05-20％，或者0.1-20％，或者0.2-15％，0.5-10，或者1-5％(w/w)的活性化合物。例如，该局部组合物包含约1或5％(w/w)的活性化合物。取决于受感染区域的尺寸，将每剂0.2-85mL，典型地0.2-10mL的该局部组合物施用于该个体。该活性化合物穿过皮肤并被递送至不适的部位。
在一个实施方式中，该药物组合物经口给药至该对象。用于口服的剂量通常是1-50，优选1-5mg/kg/天。
在一个实施方式中，该药物组合物被皮下给药至对象。用于皮下给药的剂量通常是0.3-20，优选0.3-3mg/kg/天。
本领域技术人员可认识到，多种输送机制也适合于本发明。
本发明用于治疗哺乳动物对象，例如人、马和狗。本发明具体地用于治疗人。
以下实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅仅意在说明本发明，而不应被理解为限制性。
实施例
实施例1.制备3-(甲磺酰基)丙胺盐酸
3-(甲磺酰基)丙腈按照美国申请13/324,777或61/603,744中所述的方法进行制备，通过援引并入本文中。
将硼烷-二甲基硫醚(20mmol)逐滴加到3-(甲磺酰基)丙腈(10mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中，在室温下在氮气下进行搅拌。然后将该反应混合物加热至65-70℃。在1小时后，通过小心逐滴加入甲醇(50mL)而后6N盐酸(10mL)终止反应。在冷却至室温后，将该反应混合物在减压下浓缩。将固体残余物溶于乙腈-乙醇(4∶1)的沸腾混合物中，趁热过滤，并得以冷却至室温。3-(甲磺酰基)丙胺盐酸盐的收率：3.5mmol，熔点：146.9-147.4℃。
实施例2.制备3-(甲磺酰基)丙酰胺
3-(甲磺酰基)丙腈按照美国申请13/324,777或61/603,744中所述的方法进行制备，通过援引并入本文中。
将3-(甲磺酰基)丙腈(37mmol)逐份加到冷的浓硫酸(10mL)中。将该反应混合物在＜5℃下搅拌0.5小时，然后在室温下过夜搅拌。将该反应混合物倾倒在冰上，同时使温度保持＜5℃，通过小心添加10N氢氧化钠将pH调至～7。将该溶液在减压下浓缩至白色固体，将其在甲醇(200mL)中超声处理，然后真空过滤。将该滤液浓缩至固体，然后从热乙醇结晶。3-(甲磺酰基)丙酰胺的收率：30mmol(通过气相色谱，纯度＞98％)。
实施例3.通过局部施用的活性化合物在小鼠中的抗炎活性
3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺按照实施例1和2进行制备并用于此试验中。
在局部花生四烯酸-诱导的耳肿胀小鼠模型中，对测试化合物、吲哚美辛(阳性对照)和介质进行抗炎活性评价。
使用重22±2g的雄性ICR小鼠并随机分组；每组具有10只小鼠。将花生四烯酸(0.5mg/20μl丙酮∶乙醇/1∶1)局部施用于每只小鼠的右耳的前表面和后表面。在花生四烯酸施用之前30min和之后15min，将表1中所列的测试物质和介质相似地施用。测量右耳和左耳的厚度，并计算差异作为右耳中的炎症的指征。在施用花生四烯酸后60和90分钟时，通过Dyer型千分尺(Dyer model micrometer gauge)测量耳肿胀作为炎症的指数。按照公式Ic-It/Ic x 100计算抑制百分比，其中Ic和It分别是指在对照小鼠和受治疗小鼠中耳厚度的增大(mm)。ANOVA和Dunnett检验用来确定介质对照组和受治疗组之间的显著差异。显著性设定在P＜0.05水平。在施用花生四烯酸后60分钟时测得的结果总结于表1中。
表1
相对于在介质-处理组中的抑制，被测试的化合物均在由花生四烯酸诱导的耳肿胀中产生显著的抑制(30和42％)。被处理的小鼠和介质-处理的小鼠之间的差异被确定为统计学上显著(t-检验p-值＜0.05)。
实施例4.凝胶制剂1
表2例举一种凝胶制剂，包含ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺。
表2
5％凝胶 1％凝胶
活性化合物 5.0％ 1.0％
道康宁弹性体混合物EL-8050ID 61.0％ 69.0％
Labrafac Lipophile WL 1349 8.0％ 8.0％
奥替柳酯 5.0％ 5.0％
乳酸月桂酯 1.1％ 3.2％
二甲基亚砜(DMSO) 8.9％ 1.8％
道康宁556化妆品级流体 7.0％ 7.9％
角鲨烯 2.0％ 2.0％
向日葵籽油 2.0％ 2.0％
道康宁气凝胶VM-2270 0.1％ 0.0％
总计 100.0％ 100.0％
实施例5.凝胶制剂2
表3例举另一种凝胶制剂，包含ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺。
表3
实施例6.对细胞因子活性的抑制(预见性实施例)
对活性化合物ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺测试在体外对由人外周血单核细胞(PBMC)释放的细胞因子它们的抑制效应。由PBMC分泌的细胞因子在炎性反应中起到重要作用。
将每种活性化合物一式两份地以162μM(22μg/mL)加到新鲜人PBMC的培养物。一小时后，利用有丝分裂原脂多糖和伴刀豆球蛋白A(ConA)束激PBMC分泌细胞因子。脂多糖以50pg/mL用来刺激白细胞介素IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子TNFα的释放。ConA以20μg/mL用来刺激IL-4的释放，并且ConA以5μg/mL用来刺激干扰素IFNγ。皮质甾类地塞米松(100nM)被用作阳性对照。在24小时孵育后，利用Luminex珠试剂盒对上清液测定细胞因子。计算活性化合物和阳性化合物对IL-1β、IL-6、TNFα、IL-4和IFNγ的抑制百分比。结果表明，所述活性化合物对炎性过程中包括的细胞因子具有抑制效应。
实施例7.制剂的系统性给药(预见性实施例)
进行该研究以测定在通过口服和皮下途径向大鼠给药后测试材料的系统性(血浆)暴露。
将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺在水中配制用于口服给药，并在盐水中配制用于皮下给药。在该研究中使用大鼠。通过口服和皮下途径对雄性大鼠以50、160或500mg/kg给药单次剂。对雌性大鼠(n＝2)通过口服和皮下途径仅以500mg/kg进行给药。在0.25、1、2、3、4、6、12、24和48小时从每只大鼠抽取血液，并通过LC/MS/MS测量测试材料浓度。
确定了在口服后和在皮下给药后测得的平均最大血浆浓度(Cmax)。以上结果显示口服和皮下途径后测试材料的显著的生物利用度。
实施例8.通过口服施用的活性化合物在小鼠中的抗炎活性(预见性实施例)
将测试化合物混悬于介质(1％Tween 80/水)中至5-15mg/mL。向小鼠口服给药测试化合物、地塞米松(阳性对照/介质)和介质，并在局部花生四烯酸诱导的耳肿胀小鼠模型中评价抗炎活性。
在此试验中使用重22±2g的雄性ICR源性小鼠。10-15只小鼠用于每组(活性化合物、阳性对照和介质)。在使用前，使全部动物以12-小时光照/黑暗循环在受控的温度(22-24℃)和湿度(60％-70％)环境中保持至少一星期。
将花生四烯酸(0.5mg/20μL丙酮)局部施用于实验动物的右耳的前表面和后表面上以诱导炎症。将测试化合物/介质(10mL/kg)和介质(10mL/kg，50-150mg/kg)在花生四烯酸前1小时通过管饲法进行口服给药，而将地塞米松在花生四烯酸激发前3小时通过管饲法进行口服给药。在花生四烯酸诱导耳水肿后60分钟和90分钟时，测量右耳和左耳的厚度，并计算差异作为右耳中的炎症的指征。显著的活性被定义为相对于介质-处理组对花生四烯酸诱导的耳肿胀的统计学上显著的抑制(t-检验确定的p-值＜0.05)。
实施例9.在角叉菜胶模型中活性化合物的抗炎和镇痛活性(预见性实施例)
按照实施例5将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺配制在凝胶制剂中。
在大鼠角叉菜胶-诱导的爪炎症模型中，对试验材料，凝胶制剂中的ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺(1-5％)、吲哚美辛(阳性对照)和介质(不含活性化合物的凝胶制剂)，评价抗炎和镇痛活性。
在该实验中使用大鼠。将角叉菜胶(0.1mL的1％混悬液)皮下注射入左后爪中以诱导炎症。在角叉菜胶给药后1.5、2.5和3.5小时时，将测试材料(1-5％)或介质凝胶以0.05、0.1、0.15或2.0mL的体积局部施用于爪。在角叉菜胶给药前1小时时，以5mg/kg口服给药吲哚美辛。利用体积描记器测量爪体积，确定炎症(水肿，或者肿胀)的程度。利用von Frey细丝，通过测量对机械刺激缩爪，确定痛觉缺失。在角叉菜胶给药后4小时时，测量炎症和痛觉缺失。当与介质对照相比，分别测得爪体积显著下降和/或引起缩爪所需的机械压力的显著增高时，测试材料被预期具有抗炎和/或镇痛性质。
实施例10.在热板模型中活性化合物的镇痛活性(预见性实施例)
按照实施例5将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺配制在凝胶制剂中。
在大鼠热板模型中，对试验材料：活性化合物/凝胶制剂(1-5％)、吗啡(阳性对照)和介质(不含活性化合物的凝胶制剂)，评价镇痛活性。
在此实验中使用大鼠。将测试材料(1-5％)或介质凝胶以0.05、0.1 0.15或2.0mL的体积局部施用于爪。一小时后，将大鼠置于55℃热板上，并测定舔爪的时间。在热板试验前1小时时，以30mg/kg口服给药阳性对照吗啡。当与介质对照相比，测得的舔爪时间显著增大(t-检验，p＜0.05)时，测试材料被预期具有镇痛性。
实施例11.在CFA-诱导的热痛觉过敏中活性化合物的镇痛活性(预见性实施例)
已知CFA(弗氏完全佐剂Complete Freund’s Adjuvant)诱导炎性疼痛。(Walker等人，JPET.304：56-62，2003.)
使用重180±20g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在试验前24小时时，被划分成每组8-10只的动物接受对被测试后爪的CFA(0.1％溶液)的足底(subplantar)注射(0.1ml)。利用配有设定在30℃的热调节的玻璃底板的IITC型-336G(IITC INC.USA)仪器，测试热痛觉过敏。将每只大鼠置于玻璃底板上的塑料盒内。在该底板下的光束瞄准右后爪的足底表面。当该爪从热刺激缩回时自动测定时间。调整光的强度，施加12至14sec的平均组基线潜伏期(latency)(前-CFA)和20sec的截止潜伏期。对于每只大鼠，获得缩爪潜伏期(latency towithdrawal)，并定义为热疼痛阈值。在CFA注射后24小时时，仅当缩爪潜伏期小于基线的75％时，大鼠被预选(明确显现热痛觉过敏)用于试验。
按照实施例5将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺配制在凝胶制剂中。
在福尔马林模型中，对活性化合物/凝胶制剂(1-5％)、活性化合物/1％Tween 80、吗啡(阳性对照，p.o.，20mg/kg)、局部介质(不含活性化合物的凝胶制剂)和口服介质(1％Tween 80/水)，评价镇痛活性。
在再次测量热痛觉过敏水平(处理后)之前60分钟时，将测试物质或介质口服给药(20-60mg/kg)或局部给药(1-5％凝胶制剂)至后爪的足底表面。计算热缩爪时间的平均值±SEM。为了在测试物质处理组与介质对照组之间对比后处理值，应用不成对学生t检验。阳性活性被考虑在P＜0.05。
实施例12.在福尔马林试验中活性化合物的镇痛活性(预见性实施例)
福尔马林试验是由福尔马林诱导的组织损伤所致的持续疼痛的模型。福尔马林模型包括伤害感受的炎症的、神经性的以及中枢机制。下述测定主要涉及对强中枢镇痛和较弱的镇痛/抗炎试剂都敏感的晚期炎性疼痛阶段(Hunskaar等人，J.NeuroscienceMeth.14：69-76，1985)。福尔马林试验代表用于测试治疗神经性疼痛的化合物的适合的模型(Benson等人，Proceedings of Measuring Behavior，2008，Eds.Spink等，324-325)。
按照实施例5将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺配制在凝胶制剂中。在福尔马林模型中，对凝胶制剂中的活性化合物(1-5％)、1％Tween 80中的活性化合物、吗啡(阳性对照，p.o.，30mg/kg)、局部介质(不含活性化合物的凝胶制剂)以及口服介质(1％Tween 80/水)，评价镇痛活性。
在福尔马林(0.02ml，2％溶液)的足底注射之前1小时时，对8-10只重23±3g的CD-1源性雄性小鼠的组给药测试物质。将测试物质口服给药(20-60mg/kg)或局部给药(1-5％凝胶制剂)至后爪的足底表面。在随后的10至30分钟期间记录的诱导的舔后爪时间缩短50％或更多指示镇痛活性。当与介质对照相比在测试化合物中舔爪时间显著增大(t-检验，p＜0.05)时，被视为具有阳性活性。
实施例13.在慢性压迫性损伤(Chronic Constriction Injury)模型中活性化合物的镇痛活性(预见性实施例)
外周神经损害可产生综合征，包括，除了自发性疼痛外，还有对轻触的夸大反应(触觉异常性疼痛)。慢性压迫性损伤模型是神经性疼痛模型。
使用重180±20g的雄性Sprague Dawley大鼠。在戊巴比妥(50mg/kg，5ml/kg，i.p.)麻醉下，使坐骨神经暴露在大腿中部水平。将4条结扎线(4-0加铬肠线)间隔约1mm围绕该神经松弛地结扎。然后在试验前将动物单独圈养在具有软垫的笼中7天。压迫坐骨神经产生神经损伤和单侧神经性疼痛。
在试验当天，在试验前动物过夜禁食。将大鼠置于倒立的有机玻璃笼下在丝网架上并得以适应20至30分钟。对左后爪的足底表面使用von Frey细丝，通过Chaplan上/下方法(Chaplan up/down method)评价机械性异常性疼痛。参见Chaplan等人，J.NeuroscienceMethods，53：55-63，1994。
仅当在神经结扎后(处理前)7-14天疼痛阈值相对于神经结扎之前(结扎前)的各个爪的反应减少10克力时，即异常性疼痛的明显表现，预选大鼠用于试验。
按照实施例5将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺配制在凝胶制剂中。对凝胶制剂中的活性化合物(1-5％)、1％Tween 80中的活性化合物、吗啡(阳性对照，p.o.，20mg/kg)、局部介质(不含活性化合物的凝胶制剂)和口服介质(1％Tween 80/水)进行评价。
将测试物质或介质口服给药(20-60mg/kg)或局部给药(1-5％凝胶制剂)至左后爪的足底表面。在单剂的测试物质或介质之前(处理前)30min时和之后(处理后)1和3小时时进行机械性异常性疼痛试验。测量对照和测试化合物的缩爪阈值。
实施例14.膝疼痛的治疗(预见性实施例)
目标：在暂时性停止标准NSAID治疗后，在患有与骨关节炎有关的轻微和中等膝疼痛的患者中研究凝胶制剂中的活性化合物的效能。该研究的焦点在于由疼痛的关节炎引起的症状。该临床试验利用膝部的骨关节炎作为用于其他肌骨骼病症的已确立的模式。
制剂：在此实施例中使用包含1％和5％的活性化合物ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺的凝胶制剂(实施例4)。安慰剂包含相同的凝胶而不含活性化合物。
方法：随机，双盲，安慰剂对照，平行治疗多中心临床活性研究。
患有膝的疼痛性骨关节炎的患者，通过稳定剂量的NSAID治疗控制至少2个月，中止使用NSAID持续7天的清洗期。然后以1∶1∶1的比率(1％活性凝胶、5％活性凝胶、安慰剂)将患者随机化。总共多达150名患者被登记并治疗7天，且在第8，10，14和21天进行随访。
将该活性凝胶或安慰剂一天三次施用于受影响的膝，持续7天，在清醒时每4-6小时给予总共21次治疗。
患者接受治疗7天，并接受随访持续另外14天。在第10天访查后可以重新开始NSAID治疗。
评价标准：
安全性：
整个研究中的不良事件(AE)。
在登记时(-7天，NSAID清洗期开始)，基线(第一天，治疗开始)，第10天和第21天的体检。
在登记时(-7天，NSAID清洗期开始)，基线(第一天，治疗开始)，第2，4，8，10，14和21天的生命体征。
在基线(第1天)，第8和第14天的临床实验室测量。
临床活性：
主要的临床活性参数是在施用部位的疼痛测量，其通过VAS和Western Ontarioand McMaster University(WOMAC)等级进行量化。记录了对膝的肿胀、触痛和炎症的治疗效果，还记录了治疗后疼痛减轻或根除的时间。
研究终点：
主要临床活性终点为：
从基线(第1天)至第8天在WOMAC功能性缺陷指数(functional disabilityindex)上的变化：
-疼痛(0-20等级)。
-僵硬度(0-8等级)。
-身体功能(0-68等级)。
次要临床活性终点为：
从基线(第1天)至第8天在VAS疼痛等级(1-100)上的变化。
在第2和第3天的VAS疼痛等级日内变化，通过每天的基线(治疗1之前)至治疗2之后30分钟的变化加以测量。
在基线(第1天)与在第1天首次施用之后30分钟和60分钟之间研究者对肿胀、触痛和炎症的评价变化。
在基线(第1天)和第8天之间研究者对于肿胀、触痛和炎症的评价变化。
在活性凝胶或安慰剂凝胶每一次局部施用后疼痛减轻或根除的时间。
救援药物的使用(APAP)。
实施例15.治疗特应性皮炎(预见性实施例)
目标：为了研究在患有特应性皮炎的患者中所述活性化合物的效能。
制剂：按照实施例5将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺配制在凝胶制剂中。安慰剂包含相同的凝胶而不含该活性化合物。
方法：这是随机，双盲，安慰剂对照，平行治疗临床活性研究。
在研究开始前持续4周期间中断对特应性皮炎的所有治疗后，患有轻微至严重的特应性皮炎的雄性和雌性患者被登记。以1∶1的比率(活性凝胶，安慰剂)将患者随机化。总共300名患者被登记并接受治疗。
将该活性凝胶或安慰剂每天两次施用于身体的受影响区域，持续12周。以2周间隔直至第12周而后在中断该研究药物施用后4周时评价治疗结果。
评价标准：
安全性：
安全性评价是通过一般病史和体征、对血液学、血清化学和尿液分析的实验室测试，并通过利用“0”(无)至“3”(严重)的等级评价局部施用部位对红斑、脱皮、干燥、刺/烧伤的耐受性参数。
效能：
效能评价是利用：
1.在研究登记时和在以2周为间隔直至第12周时以及随后在研究药物中断后4周时疾病严重性的总体评估。研究者总体评估IGA是基于0至4的等级，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变，和：
2.对患有红斑、硬结、苔藓样变、脱皮和渗出及结痂的代表性目标特应性皮炎区域分别评价，以0-4等级评价每个参数，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变。
对每个两周研究时间点进行这些效能评价各自的统计分析。效能的确定性评价是基于在12周治疗结束时活性凝胶组与介质组的对比。治疗后第4周的评价用来评价在药物中断后治疗效果的持久性。
实施例16.治疗银屑病(预见性实施例)
目标：为了研究在患有寻常银屑病的患者中所述活性化合物的效能。
制剂：按照实施例5将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺配制在凝胶制剂中。安慰剂包含相同的凝胶而不含该活性化合物。
方法：这是随机，双盲，安慰剂对照，平行治疗临床活性研究。
患有轻微至严重的寻常银屑病的雄性和雌性患者被登记。患者在研究开始前持续4周期间中断对寻常银屑病的所有治疗。以1∶1的比率(活性凝胶，安慰剂)将患者随机化。总共200名患者被登记并接受治疗。
将该活性凝胶或安慰剂每天两次施用于身体的受影响区域，持续12周。以2周间隔直至第12周而后在中断该研究药物后4周时评价治疗结果。
评价标准：
安全性：
安全性评价是通过一般病史和体征、对血液学、血清化学和尿液分析的实验室测试，并通过利用“0”(无)至“3”(严重)的等级评价局部施用部位对红斑、脱皮、干燥、刺/烧伤的耐受性参数。
效能：
效能评价是利用：
1.在研究登记时和在以2周为间隔直至第12周时以及随后在研究药物中断后4周时疾病严重性的总体评估。研究者总体评估IGA是基于0至4的等级，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变，和：
2.对患有红斑、脱皮和厚度的代表性目标银屑病损害的分别评价，以0-4等级评价每个参数，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变。
对每个两周研究时间点进行每个效能评价的统计分析。效能的确定性评价是基于在12周治疗结束时活性凝胶组与介质组的对比。治疗后第4周的评价用来评价在药物中断后治疗效果的持久性。
实施例17.治疗痤疮(预见性实施例)
目标：为了研究在患有寻常痤疮的患者中所述化合物的效能。
制剂：按照实施例5将ω-(甲磺酰基)烷基胺或ω-(甲磺酰基)烷基酰胺例如3-(甲磺酰基)丙胺和3-(甲磺酰基)丙酰胺配制在凝胶制剂中。安慰剂包含相同的凝胶而不含该活性化合物。
方法：这是随机，双盲，安慰剂对照，平行治疗临床活性研究。
患有轻微至严重的寻常痤疮的雄性和雌性患者被登记。患者在研究开始前持续4周期间中断对痤疮的所有治疗。以1∶1的比率(活性凝胶，安慰剂)将患者随机化。总共500名患者被登记并接受治疗。
将该活性凝胶或安慰剂每天两次施用于身体的受影响区域，持续12周。以2周间隔直至第12周而后在中断该研究药物后4周时评价治疗结果。
评价标准：
安全性：
安全性评价是通过一般病史和体征、对血液学、血清化学和尿液分析的实验室测试，并通过利用“0”(无)至“3”(严重)的等级评价局部施用部位对红斑、脱皮、干燥、刺/烧伤的耐受性参数。
效能：
效能评价是利用：
1.在研究登记时和在以2周为间隔直至第12周时以及随后在研究药物中断后4周时疾病严重性的总体评估。研究者总体评估IGA是基于0至4的等级，且0＝无或清除，1＝几乎清除，2＝轻微病变，3＝中等病变，以及4＝严重病变，和：
2.所有类型的痤疮损害即开放性和闭合性粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿的各自的计数。
对每个两周研究时间点进行每个效能评价的统计分析。效能的确定性评价是基于在12周治疗结束时活性凝胶组与介质组的对比。治疗后第4周的评价用来评价在药物中断后治疗效果的持久性。
应当理解，上述内容描述了本发明的优选实施方案，在不脱离权利要求书所述的本发明的范围的情况下，还可以对其进行修改。

Claims (20)

1.一种治疗炎症或疼痛的药物组合物，包含药学可接受的载体和化合物A或B，或者它们的药学可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物具有至少90％(w/w)纯度，并且所述组合物是凝胶剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、或者贴剂的局部形式。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学可接受的载体是选自由乳酸月桂酯、二乙二醇单乙基醚、辛酸/癸酸甘油三酸酯、奥替柳酯、聚硅氧烷流体、角鲨烯和向日葵油组成的组的软化剂。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学可接受的载体是选自由乳酸酯和二乙二醇单乙基醚组成的组的渗透促进剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，还包括丙烯酸酯/C10-30烷基和三(2-羟基乙基)胺。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物具有至少90％(w/w)纯度，并且所述组合物是片剂或胶囊的形式。
7.权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗对象中的炎症或疼痛的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述药物用于减轻或缓解炎症的局部表现的症状，其特征是急性或慢性肿胀、疼痛或者发红。
9.根据权利要求7所述的应用，其中所述药物用于局部制剂中。
10.根据权利要求7所述的应用，其中所述药物用于口服制剂中。
11.根据权利要求7所述的应用，其中所述炎症和/或疼痛与选自由肌骨骼扭伤、肌骨骼损伤、腱病、外周神经根病、骨关节炎、退行性关节疾病、痛风、关节强硬性脊椎炎、系统性红斑狼疮、肋软骨炎、腱炎、粘液囊炎、颞下颌关节综合征和纤维肌痛组成的组的骨骼或肌肉的疾病或状况相关。
12.根据权利要求7所述的应用，其中所述炎症和/或疼痛与关节、韧带、腱、骨、肌肉或者筋膜相关。
13.根据权利要求7所述的应用，其中所述炎症和/或疼痛与皮炎或银屑病相关。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述皮炎是特应性皮炎或接触性皮炎。
15.权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗炎性皮肤疾病或病症的药物中的应用，其中所述炎性皮肤疾病或病症是皮炎、银屑病，或者痤疮。
16.根据权利要求15所述的应用，其中所述药物用于治疗特应性皮炎并缓解一种或多种选自由红斑、硬结、苔藓样变、脱皮以及渗出和结痂组成的组中的症状。
17.根据权利要求15所述的应用，其中所述药物用于治疗银屑病并缓解一种或多种选自由红斑、脱皮和/或银屑病伤口的厚度组成的组中的症状。
18.根据权利要求15所述的应用，其中所述药物用于治疗痤疮并缓解选自由闭合性粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿组成的组中的痤疮损伤。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是化合物A。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是化合物B。
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