KR20150022976A - 염증 및 통증 치료를 위한 화합물 - Google Patents

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제랄드 에스 존스
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Abstract

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것에 의한, 염증, 염증-관련 장애 또는 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

염증 및 통증 치료를 위한 화합물 {COMPOUNDS FOR TREATING INFLAMMATION AND PAIN}
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드의 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염증 또는 염증-관련 장애 및 통증 치료용 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
염증은 미생물 또는 조직 상해가, 혈관 투과성을 증가시키고, 내피 수용체를 상향조절하고, 그에 따라, 주변 조직으로 들어가서 염증의 전형적 상황, 즉, 발적, 종창, 열감 및 통증을 크게 생성시키는 선천적 및 적응 면역계의 다양한 세포 퇴거를 증가시키는 다양한 세포 유형으로부터의 사이토카인 및 케모카인의 배출을 유도하는 과정이다.
염증은 각종 내인성 및 외인성 요인들에 의해 야기될 수 있는 상해로 인한 살아있는 조직의 국소화된 반응이다. 외인성 요인은 물리적, 화학적 및 생물학적 요인을 포함한다. 내인성 요인은 염증 매개체, 항원 및 항체를 포함한다. 내인성 요인은 종종 외인성 손상의 영향 하에 발달한다. 염증 반응 후에는 종종 세포막의 구조 및 투과성의 변화가 뒤따른다. 내인성 요인, 즉, 매개체, 항원 및 오토젠 (autogen) 은 염증 반응의 성질 및 유형, 특히 상해 구역에서의 이의 추이를 결정짓는다. 조직 손상이 매개체의 생성에 국한되는 경우, 급성 형태의 염증이 발달한다. 상기 과정에 면역 반응이 또한 연루된다면, 항원, 항체, 및 자가항원의 상호작용을 통해, 장기간 염증 과정이 발달할 것이다. 각종 외인성 작용제, 예를 들어, 감염, 상해, 방사선이 또한 생화학적 반응을 개시하는 세포막에 손상을 줌으로써 분자 수준에서의 염증 과정의 방향을 제공한다.
물리적 원인을 바탕으로, 통증은 하기 3 유형으로 나뉠 수 있다: 통각수용형, 신경병증형, 및 혼합형.
통각수용형 통증은 통각수용기로 불리우는 특수형 감각 신경에 의해 탐지되는 통증에 관한 용어이다. 이들 신경은 근육 및 피부와 같은 연조직뿐 아니라 내부 기관 전반에 걸쳐 위치된다. 2 유형의 통각수용형 통증이 존재한다: 몸 통증 및 장기 통증. 장기 통증은 내부 기관에서 비롯된다. 심부 몸 통증은 인대, 건, 뼈, 혈관, 근막 및 근육 내 통각수용기의 자극에 의해 개시되고, 둔하며, 쑤시고, 국지화되지 못한 통증이다. 그 예로는 염좌 및 골절이 있다. 표재 통증은 피부 또는 기타 표재 조직 내 통각수용기의 활성화에 의해 개시되며, 이 통증은 날카롭고, 명확하고, 분명하게 위치확인된다. 표재 몸 통증을 일으키는 손상의 예로는 경증의 상처 및 경증의 (1 도) 화상이 있다. 통각수용형 통증은 통상 그 기간이 짧고, 훼손이 회복되는 경우, 통증은 사라진다. 통각수용형 통증의 예에는 수술후 통증, 염좌, 뼈 골절, 화상, 찢김, 타박상, 및 염증성 통증이 포함된다.
신경병증형 통증은 몸감각 계통에 발생하는 손상 또는 질환에 의해 야기되는 통증이다. 신경병증형 통증은 중추 신경계 또는 말초 신경계에서 자연 발생적인 편위 뉴런 방출에서 비롯된다. 기초적인 병인이 통상 비가역적이므로, 대부분의 신경병증형 통증은 만성 통증이다. 대다수의 사람들은 신경병증형 통증을 찌릿하고, 타는 듯하고, 얼얼하고, 찌르는 듯하며, 전기 충격성의, 저림 및 지속적인 이질통증으로 묘사한다. 신경병증형 통증의 명명법은 병인의 신경계 개시 부위를 바탕으로 한다; 예를 들어 뇌졸중 후 중추성 통증, 당뇨 말초 신경병증, 포진후 (또는 대상포진후) 신경통, 말기암 통증, 환상 사지 통증.
혼합형 통증은 통각수용 및 신경병증형 통증 양자의 동시존재를 특징으로 삼는다. 예를 들어, 근육 통증은 만성 허리 통증, 편두통, 및 안면근 통증을 야기하는 중추 또는 말초 신경 감작을 촉발시킨다.
결합 조직은 끊임없는 스트레스 및 상해 세례를 받는다. 다양한 퇴행성 질환의 급성 또는 만성 영향 및 자연적 진행은 모두 관절 부위, 예컨대 목, 등, 팔, 둔부, 발목 및 발에서 통증성 염증을 생성시킨다. 이들 고통은 흔한 것이며 종종 심신을 약화시킨다.
현재의 치료요법은 염증의 병인 요소 일부 또는 모두에 대한 것이다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 광범위한 스펙트럼의 활성을 가지며 NSAIDS 는 보다 구체적으로 항-프로스타글란딘 및 진통제이다. 모든 현재의 치료요법은 상대적으로 높은 비율의 역효과를 가지며 상기 역효과는 중대하고 심각하다.
염증, 염증성-관련 장애 및 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 상기 조성물은 제조하는 데 경제적이여야 하고 용이해야 하며, 상기 방법은 효율적이고 유의미한 부작용이 없어야 한다.
본 발명의 개요
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드의 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 화합물은 바람직하게는 90% 이상의 순도 (w/w) 를 가진다.
본 발명은 또한 염증, 염증성-관련 장애, 및 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 국소, 경구 및 비경구 (예컨대, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장) 투여를 포함하는 임의의 용인된 투여 방식에 의해 적용될 수 있다. 국소 투여 및 경구 투여가 바람직하다.
정의
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의, 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 의 기를 지칭한다.
"아릴알킬"은 알킬 부분에서 탄소수가 1 내지 6 이고, 아릴 부분에서 탄소수가 6 내지 10 인 아릴-알킬기를 지칭한다. 이러한 아릴알킬기는 벤질, 페네틸 등에 의해 예시된다.
"시클로알킬"은 1 내지 3 개의 알킬기로 임의 치환될 수 있는 단일의 시클릭 고리 또는 다중의 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 12 의 시클릭 알킬기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬기는 그 예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 단일의 고리 구조 또는 아다만틸 등과 같은 다중의 고리 구조를 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염" 은 모화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 원치 않는 독소 작용을 부여하지 않는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는 상이한 염의 무정형 형태 뿐 아니라 다양한 결정질 다형체를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 금속 또는 유기 반대이온에 의해 형성될 수 있으며, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉 NX4+ (이때, X 는 C1-4 임) 를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용하는 바와 같은 "용매화물" 은 화합물이 일부 고정된 비율로 허용가능한 조용매와 조합되는 부가 착물이다. 조용매는 에틸 아세테이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트, 이소프로필 미리스테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(들), 에틸렌 글리콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 피리딘, 디옥산 및 디에틸 에테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드
본 발명자는 ω-(메틸술포닐)알킬아민 (화학식 I) 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드 (화학식 II), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 염증, 염증성-관련 장애 및 통증 치료에 유효하다는 점을 발견했다.
Figure pct00001
[식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 H, 직쇄 알킬, 분지형 알킬, 시클로알킬, 및 아릴알킬이고,
n1 = 2 - 12 및
n2 = 1 - 11 임].
본 발명에 유용한, 바람직한 ω-(메틸술포닐)알킬아민 및 ω-(메틸술포닐)알킬아미드는 R1 및 R2 가 H 인 화합물 (화학식 Ia 및 화학식 IIa), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00002
바람직한 화합물 중 몇몇은 3-(메틸술포닐)프로필아민 (분자량 = 137.05, A), 3-(메틸술포닐)프로피온아미드 (분자량 = 151.93, B) 이며, 이를 하기에 제시한다.
Figure pct00003
일련의 ω-(메틸술포닐)알킬아민은, 상응하는 ω-(메틸술포닐)알킬니트릴을 보론-디메틸 술피드 또는 기타 적합한 환원제에 의해 환원시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 나트륨 티오메톡시드 또는 메탄술핀산 나트륨 염을 상응하는 N-(ω-할로알킬)프탈이미드로 알킬화한 후, 과산화물 (e.g., OXONE®) 또는 기타 적절한 산화제에 의한 산화, 및/또는 후속 히드라진분해에 의해 제조할 수 있다.
일련의 ω-(메틸술포닐)알킬아미드는, 상응하는 ω-(메틸술포닐)알킬니트릴을 산 또는 염기 가수분해의 조건에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 다르게는, 확립된 합성 방법을 이용하여 상응하는 카르복실산/카르복실산 유도체로부터 제조할 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 활성 화합물 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물 중의 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 일반적으로 그 양이 국소 제형에 대해 약 0.01-20%, 또는 0.05-20%, 또는 0.1-20%, 또는 0.2-15%, 또는 0.5-10%, 또는 1-5% (w/w) 이고; 주사 제형에 대해 약 0.1-5% 이고, 패치 제형에 대해 0.1-5% 이고, 정제 제형에 대해 약 1-90% 이고, 캡슐 제형에 대해 1-100% 이다.
한 구현예에서, 활성 화합물은 임의의 허용가능한 담체, 예컨대 활성 화합물을 안정화시키며 이를 국소 적용에 의해 환부에 전달할 수 있는 크림, 겔, 로션, 또는 기타 유형의 현탁액에 혼입된다. 또다른 구현예에서, 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 미세 과립, 분말, 시럽, 좌제, 주사 용액, 패치 등과 같은 투약 형태일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
비활성 성분인 약학적으로 허용가능한 담체는 통상적인 기준을 사용하여 당업자에 의해 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 비수성 기재 용액, 현탁액, 유액, 미세유액, 교질 용액, 겔 및 연고를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 담체는 또한 염수 및 전해질 수용액; 이온성 및 비이온성 삼투제 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세롤 및 덱스트로오스; pH 조정제 및 완충제 예컨대 수산화물, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트 및 트롤라민의 염; 항산화제 예컨대 바이술파이트, 술파이트, 메타바이술파이트, 티오술파이트, 아스코르브산, 아세틸 시스테인, 시스테인, 글루타티온, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트의 염, 산 및/또는 염기; 계면활성제 예컨대 레시틴, 인지질 (포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜 이노시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않음); 폴록사머 및 플록사민, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 20, 폴리에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 폴리비닐 예컨대 폴리비닐 알코올 및 포비돈; 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 염; 석유 유도체 예컨대 미네랄 오일 및 화이트 석유; 지방 예컨대 라놀린, 땅콩 오일, 팜 오일, 소이빈 오일; 모노-, 디- 및 트리글리세라이드; 아크릴산의 중합체 예컨대 카르복시폴리메틸렌 겔, 및 소수성으로 개질된 가교 아크릴레이트 공중합체; 다당류 예컨대 덱스트란 및 글리코사미노글리칸 예컨대 나트륨 히알루로네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 성분을 함유할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체는 널리 공지된 보존제를 사용하여 세균성 오염에 대해 보존처리될 수 있거나 (상기 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 염, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 티메로살 및 페닐에틸 알코올을 포함하나 이에 제한되지 않음), 단일 또는 다중 사용을 위해 비-보존처리된 제형으로서 제형화될 수 있다.
예를 들어, 활성 화합물의 정제 제형 또는 캡슐 제형은 생물활성을 갖지 않으며 활성 화합물과 반응하지 않는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 부형제는 충전제, 결합제, 윤활제 및 활택제, 붕해제, 습윤화제, 및 방출 속도 개질제를 포함할 수 있다. 결합제는 제형의 입자의 부착을 촉진하며 정제 제형에 있어서 중요하다. 결합제의 예는 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카라야 검, 전분, 및 트래거캔스 검, 폴리(아크릴산), 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 활성 화합물의 패치 제형은 1,3-부틸렌 글리콜, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 디소듐 에데테이트, D-소르비톨, 젤라틴, 카올린, 메틸파라벤, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 폴리아크릴레이트, 타르타르산, 티타늄 디옥시드 및 정제수와 같은 일부 비활성 성분을 포함할 수 있다. 패치 제형은 또한 락테이트 에스테르 (예를 들어, 라우릴 락테이트) 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 같은 피부 투과성 증강제를 함유할 수 있다.
활성 화합물을 포함하는 국소 제형은 겔, 크림, 로션, 액체, 유액, 연고, 스프레이, 용액 및 현탁액의 형태일 수 있다. 국소 제형 중 비활성 성분은 예를 들어 라우릴 락테이트 (연화제 (emollient)/투과 증강제), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (연화제/투과 증강제), DMSO (용해성 증강제), 실리콘 엘라스토머 (레올로지/감촉 개질제), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 (연화제), 옥티살레이트 (연화제/UV 필터), 실리콘액 (연화제/희석제), 스쿠알렌 (연화제), 해바라기 오일 (연화제) 및 이산화규소 (증점제) 를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 구현예에서, 라우릴 락테이트 (예를 들어, 약 0.1-10%, 또는 약 0.2-5%, 또는 약 0.5-5%) 는 국소 겔 제형에 포함된다. 라우릴 락테이트는 국소 투여에 안전한 것으로 고려된다. 라우릴 락테이트는 의약품 및 화장품에서 인간 사용에 대해 자격을 얻는다. 국소 제형에서 사용시 라우릴 락테이트는 화합물의 투과성을 증강시킨다. 바람직하게는 라우릴 락테이트는 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 순도가 획득되도록 정제되며; 상기 고순도는 가수분해제 및 산화제의 존재를 경감시킨다. 또한, 제형 중 0.1-20%, 또는 0.5-10% (w/w) 의 DMSO 는 활성 화합물의 적합한 용해성을 제공한다.
또다른 구현예에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 국소 겔 제형에 포함된다.
사용 방법
염증은 면역계의 선천적 요소 및 획득 요소의 활성화 및 활성의 지속으로 인한 조직 병리의 과정 및 상태이다. 아라키돈산 캐스캐이드 및 사이토카인 생성 및 세포 대 세포 상호작용에서의 작용은 염증을 일으키는 면역 활성화 및 반응의 중요 요소이다. 아라키돈산은 많은 세포막에 존재한다. 아라키돈산이 상기 막으로부터 절단되는 경우, 이는 공지된 전-염증성 개체인 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 많은 공지된 에이코시노이드를 생성시킬 수 있다.
활성 화합물은 시험관 내 인간 말초혈 단핵구 세포로부터 전-염증성 사이토카인 방출 (예, IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 및 IFNγ) 을 저해하는데 유효하다. 활성 화합물은 아라키돈산에 의해 염증이 유도된 마우스 귀 종창 모델에서 국소 적용시 항염증성이다.
본 발명은 염증 및/또는 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 활성 화합물, 즉 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 바람직하게는 3-(메틸술포닐)프로필아민 또는 3-(메틸술포닐)프로피온아미드는, 그 자체로서 사용될 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 추가적으로 함유하는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 방법은 우선 염증 및/또는 통증을 앓고 있는 대상을 동정하고, 염증 및/또는 통증 치료에 유효한 양으로 활성 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용하는 바와 같은 "유효량"은 병리적 상태를 개선시키거나 또는 질환의 증상을 감소시킴으로써 질환을 치료하는데 유효한 양이다.
한 구현예에서, 상기 방법은 염증과 연관된 증상을 경감 또는 완화시킨다. 본 발명은 급성 또는 만성 종창, 통증, 발적, 승온, 또는 일부 경우 기능 상실을 특징으로 하는 염증의 국소화된 징후를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 통증의 원인에 관계 없이 통증의 증상을 완화시키는 방법을 제공한다. 본 방법에 의해 치료가능한 일반적인 용어 "통증" 은 통각수용형, 신경병증형 및 혼합형을 포함한다. 본 발명은 다양한 중증도의 통증, 즉 경도, 중등도 및 중증의 통증; 급성 및 만성 통증을 감소시킨다. 본 발명은 관절 통증, 근육 통증, 건 통증, 화상 통증 및 류마티스 관절염과 같은 염증에 의해 야기된 통증 치료에 유효하다.
한 구현예에서, 본 발명은 근골격계와 연관되거나 피부 상의 염증 및/또는 통증 치료에 유용하다. 고도로 신경지배된, 근골격계 및 피부계는 통증 표출에 대한 높은 능력을 가진다. 또한, 근골격계는 조직 종창에 대한 높은 능력을 가지며, 피부는 발적, 종창 및 열감에 대한 높은 능력을 갖는다. 근골격계 및 피부계에서, 조직 손상 정도는 생성된 염증 반응에 비해 종종 과도하게 확대된다. 예를 들어 피부에서, 단지 강찰 (firm stroking) 로 인해 사이토카인, IL-1 및 TNF 의 배출이 야기될 것이다.
본 발명은 염증성 골격 또는 근육 질환 또는 징후와 관련된 염증 및/또는 통증의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상을 동정하는 단계, 및 상기 활성 화합물을 염증 및/또는 통증 치료에 대한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 골격 또는 근육 질환 또는 징후는 근골격 염좌, 근골격 좌상, 건병증, 말초 신경근병증, 골관절염, 퇴행 관절병, 다발성 근육통, 아동 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 늑연골염, 건염, 점액낭염, 예컨대 통상적 외측 상과염 (테니스 엘보), 내측 상과염 (피쳐스 엘보) 및 전자부 점액낭염, 악관절증, 및 섬유근육통을 포함한다.
본 발명은 피부염, 건선 및 여드름과 같은 염증성 피부 질환과 연관된 염증 및/또는 통증 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상을 동정하고, 활성 화합물을 염증 및/또는 통증 치료에 대한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 피부염, 건선, 및 여드름 (심상성 좌창) 과 같은 염증성 피부 질환 치료 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상을 동정하고, 활성 화합물을 질환의 증상을 경감 또는 제거하는데 유효한 양으로 그 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
피부는 환경 자극에 매우 반응성이며 각질세포의 상피 성분은 IL-1 및 TNF 의 전-염증성 사이토카인 및 아라키돈산 모두의 매우 풍부한 공급원이다. 피부 수지상 세포인 랑게르한스 세포는 각종 림프구의 추가 면역 반응에 대한 항원을 인지하고 처리하며 이들 세포 모두는 그의 특이적 세포 표면 수용체를 통해 사이토카인에 의해 주로 조절된다.
피부염 (또한 습진으로도 지칭함) 은 피부의 포괄적 염증이다. 피부염의 특정 유형은 아토피성, 접촉성, 화폐상 및 광-유도성 피부염을 포함한다.
접촉성 피부염은 특이적 적응성 면역 발병기전 없이 피부에 대한 자극적인 노출이 있는 피부, 또는 알레르기성 감작 및 특이적 적응성 면역 발병기전이 있는 감작성 알레르기항원에 대한 피부의 후속적인 노출이 있는 피부의 염증성 징후이다. 양자 모두 상피 세포, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호산구 및 각종 T 및 B 림프구에 의해 생성된 에이코사노이드 및/또는 사이토카인 부분에 의한 세포 대 세포 통신을 통해 질환을 개시하고 전파시키는 아라키돈산 및 사이토카인 성분을 포함하는 선천적 면역계 및 획득 면역계 반응을 수반한다. 접촉성 피부염은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 형태는 자극 인자에 의한 피부 접촉면에서 홍반, 부종 및 소형 또는 대형 물집형성을 동반한 소양성이다. 만성 형태는 약한 홍반, 낙설, 태선화 및 가능하게는 특히 손에서의 균열을 동반한 소양성이다.
아토피 피부염은 천식, 건초열, 및 아토피 피부염을 포함하는 광범위한 복합 아토피 질환의 일부인 유전적으로 결정된 질환이다. 아토피 피부염을 앓는 다수의 개체는 중요한 표피 구조 단백질을 코딩하는 필라그린 유전자의 각종 돌연변이를 갖는데, 이는 결함이 있을 경우 표피의 비정상 장벽 (barrier) 기능을 야기하는 것이다. 장벽 변경은 우선 아라키돈산 및 에이코사노이드가 연루된 선천적 면역 반응 및 가려움, 홍반 및 후속적 스크래칭의 급성 반응을 개시하는 호산구, 비만 세포, 및 기타 염증성 세포의 모집에 의해 인지되고, 추가적으로 주로 TH 2 파생 및 활성의 림프구에 의한 염증이 연루된 적응성 면역 반응을 활성화시키는 다수의 환경적 알레르기 항원으로의 노출을 허용한다. 아토피 피부염은 시클로스포린 및 타클로리무스와 같은 다수의 사이토카인 저해제에 대해 반응적이다.
건선의 발병기전의 현 이론은, 유전적으로 취약한 개체에서 슈퍼 항원 접촉 또는 손상과 같은 표피에서의 촉발 사건이 아라키돈산 및 에이코사노이드를 생성하는 선천적 면역 시스템의 반응, 호중구의 모집 및 활성을 개시한다는 점이다. 특이적 T 림프구의 활성 및 사이토카인 활성화를 이용한 TH 1 적응 면역의 것으로의 응답성의 후속적인 전환은 표피 및 진피에서의 병리적 변화를 일으켜, 홍조를 띠고, 두텁게 되고 비닐이 벗겨지는 플라크의 전형적인 건선 병변을 야기한다. 건선은 시클로스포린, 메토트렉세이트를 포함한 각종 면역조절자 및 사이토카인 시그널링을 방해하는 특이적 생물학적 제제의 숙주에 대해 반응적이다.
특히 얼굴, 윗가슴 및 등의 모낭지선 소포 단위의 점진적 염증성 장애인 심상성 좌창은 사춘기 시작 후 남성과 여성 모두에서, 심지어는 부신 성숙 전의 여성에서 매우 흔한 질환이다. 부신, 난소 및 고환 샘에 의한 및 모낭지선 단위 그 자체에 의한 남성 호르몬의 생성 증가는 그의 지질 조성의 변화 및 피지 증가를 일으키고, 이로써 포린 피막 세포와 조합되어 모낭지선 소포의 하위-누두부를 어느 정도 차단시켜 여드름의 초기 병변인 미세면포 (microcomedo) 를 일으킨다. 이러한 결과로 생긴 모공 확장 및 사춘기 때의 변경된 피지 조성은, 모낭을 통해 피부로 누출되어 에이코사노이드 생성의 아라키돈산 경로 및 후속적인 염증 개시를 선동하는 자유 지방산으로 피지 내 트리글리세라이드를 분해하는 효소를 생성하는 프로피오니박테리움 아크네 바실러스 (Propionibacterium acnes bacilli) 에 의한 모낭의 콜로니화를 촉진한다. 상기 바실러스는 또한 추가의 염증성 세포를 그 부위로 이끌어 내는 케모카인 생성 및 그 결과 사이토카인 생성 및 작용을 개시하여 염증을 지속 및 증폭시킨다. 따라서, 미세면포에서 진행형의 염증의 개시 및 전파는 염증성 여드름, 구진, 농포, 결절 및 낭종의 여러 특징적 병변 전개를 일으킨다. 본 발명은 보통의 여드름, 미세면포성 여드름, 구진농포성 여드름, 구진면포성 (papulocomedonic) 여드름, 결절낭 여드름, 응괴성 여드름, 목덜미쪽 켈로이드 여드름, 재발 좁쌀 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 직업 여드름, 여드름 장미증, 노인성 여드름, 태양 여드름 또는 약물 여드름 치료에 유용하다.
장미증은 얼굴 홍반 및 때때로 뾰루지를 특징으로 하는 만성 징후이다. 장미증은 통상 볼, 코, 또는 이마의 중앙 얼굴부에서의 발적으로 시작하나, 또한 흔하지 않게 목, 가슴, 귀 및 두피에서 발병할 수도 있다. 일부 경우, 추가적인 증상, 예컨대 반영구적 발적, 모세혈관확장증 (얼굴의 표재 혈관의 확장), 붉은 반구형의 구진 (작은 혹) 및 농포, 붉은 충혈된 (gritty) 눈, 타고 쏘는듯한 감각, 및 일부 진전된 경우, 붉은 분엽성 코 (딸기코종) 가 전개될 수 있다. 피부에 발병하는 3 가지 하위유형의 장미증이 존재한다: 홍반-모세혈관확장형 장미증, 구진농포성 장미증, 및 비류형 (phymatous) 장미증.
아라키돈산 유도성 염증의 저해 및 전-염증성 사이토카인 배출의 저해에 있어서 효과적인 ω-(메틸술포닐)알킬아민 및 ω-(메틸술포닐)알킬아미드는, 건선, 여드름, 장미증 및 피부염, 특히 접촉성 피부염 및 아토피 피부염과 연관된 염증 및/또는 통증 치료에 유효하다.
아라키돈산 유도성 염증의 저해 및 전-염증성 사이토카인 배출의 저해에 있어서 효과적인 ω-(메틸술포닐)알킬아민 및 ω-(메틸술포닐)알킬아미드는, 피부염 (아토피 피부염), 건선 , 여드름 및 장미증과 같은 염증성 피부병 치료에 유효하다.
ω-(메틸술포닐)알킬아민 및 ω-(메틸술포닐)알킬아미드는 아토피 피부염을 치료하고, 홍반, 경화, 태선화, 낙설, 및 삼출 및 딱지화로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유효하다.
ω-(메틸술포닐)알킬아민 및 ω-(메틸술포닐)알킬아미드는 건선을 치료하고, 건선 병변의 홍반, 낙설 및/또는 두꺼움 완화에 유효하다. ω-(메틸술포닐)알킬아민 및 ω-(메틸술포닐)알킬아미드는 여드름을 치료하고, 폐쇄성 면포, 구진, 농포, 결절, 및 낭종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 여드름 병변을 완화시키는데 유효하다.
ω-(메틸술포닐)알킬아민 및 ω-(메틸술포닐)알킬아미드는 장미증을 치료하고, 홍반, 모세혈관확장증, 붉은 반구형의 구진 및 농포, 붉은 충혈된 눈, 타고 쏘는듯한 감각으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유효하다.
본 발명의 약학적 조성물은 국부 투여 및 전신 투여에 의해 적용될 수 있다. 국부 투여는 국소 투여를 포함한다. 전신 투여는 경구, 비경구 (예컨대 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장), 및 그 밖의 전신 경로의 투여를 포함한다. 전신 투여에서, 활성 화합물은 먼저 혈장에 도달한 후 표적 조직에 분포된다. 국소 투여 및 경구 투여는 본 발명에 대한 바람직한 투여 경로이다.
조성물 투여량은 상해의 정도 및 각 환자의 개별적 반응에 따라 가변적일 수 있다. 전신 투여에 대해, 전달된 활성 화합물의 혈장 농도는 가변적일 수 있으나; 일반적으로 1x10-10-1x10-4 mol/ℓ, 바람직하게는 1x10-8-1x10-5 mol/ℓ 이다.
한 구현예에서, 조성물을 환부에 국소 도포하여 문질러 넣는다. 상기 조성물은 의학적 쟁점 및 질환 병적 측면이 만성 또는 급성인지 여부에 따라 적어도 1 일 1 또는 2 회, 또는 1 일 3 내지 4 회 국소 적용된다. 일반적으로, 국소 조성물은 약 0.01-20%, 또는 0.05-20%, 또는 0.1-20%, 또는 0.2-15%, 0.5-10%, 또는 1-5% (w/w) 의 활성 화합물을 포함한다. 예를 들어, 국소 조성물은 약 1 또는 5% (w/w) 의 활성 화합물을 포함한다. 환부의 크기에 따라, 0.2-85 mL, 통상 0.2-10 mL 의 국소 조성물이 투여량 당 개인에게 적용된다. 활성 화합물은 피부를 통과하여 불편한 부위에 전달된다.
한 구현예에서, 약학적 조성물은 대상에게 경구 투여된다. 경구 투여용 투여량은 일반적으로 1 일당 1-50 mg/kg, 바람직하게는 1 일당 1-5 mg/kg 이다.
한 구현예에서, 약학적 조성물은 대상에게 피하 투여된다. 피하 투여용 투여량은 일반적으로 1 일당 0.3-20 mg/kg, 바람직하게는 1 일당 0.3-3 mg/kg 이다.
당업자는 다양한 전달 메커니즘이 본 발명에 또한 적합하다는 것을 인지할 것이다.
본 발명은 포유류 대상, 예컨대 인간, 말 및 개를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 특히 인간을 치료하는데 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하는 것으로 의도되며 제한하는 것으로서 간주되지 않는다.
실시예
실시예 1. 3-(메탄술포닐)프로필아민 염산염의 제조
3-(메틸술포닐)프로피오니트릴을 미국 출원 번호 13/324,777, 또는 61/603,744 에 기재된 방법에 따라 제조했으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
보론-디메틸 술피드 (20 mmol) 를 질소 하에 실온에서 교반한 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 3-(메틸술포닐)프포리온니트릴 (10 mmol) 의 용액에 적가하였다. 이 후, 반응 혼합물을 65-70 ℃ 로 가열했다. 1 시간 후, 메탄올 (50 mL) 에 이어서 6N 염산 (10 mL) 을 조심스럽게 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔사를 아세토니트릴-에탄올 (4:1) 의 비등 혼합물 중에 취하고, 고온 하에 여과하고, 실온으로 냉각시켰다. 3-(메틸술포닐)프로필아민 염산염의 수율: 3.5 mmol, 융점: 146.9-147.4 ℃.
실시예 2. 3-(메틸술포닐)프로피온아미드의 제조
3-(메틸술포닐)프로피온니트릴을 미국 출원 번호 13/324,777, 또는 61/603,744 에 기재된 방법에 따라 제조했으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
3-(메틸술포닐)프로피온니트릴 (37 mmol) 을 저온 농축 황산 (10 mL) 에 분할 첨가했다. 반응 혼합물을 <5 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 온도를 < 5 ℃ 로 유지하면서 10N 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하여 pH 를 ~7 로 조절했다. 상기 용액을 감압 하에 백색 고체로 농축시켜, 이를 메탄올 (200 mL) 에서 초음파처리한 후, 진공 여과했다. 여액을 고체로 농축시킨 후, 고온 에탄올로부터 결정화시켰다. 3-(메틸술포닐)프로피온아미드의 수율: 30 mmol (기체 크로마토그래피에 의한 순도 >98%).
실시예 3. 국소 적용에 의한 마우스에서의 활성 화합물의 항염증 활성
3-(메틸술포닐)프로필아민 및 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 1 및 2 에 따라 제조하여 본 실험에 사용하였다.
시험 화합물, 인도메타신 (양성 대조군), 및 비히클을, 마우스에서의 국소 아라키돈산-유도 귀 종창 모델에서 항염증 활성에 대해 평가했다.
22 ± 2 g 중량의 수컷 ICR 마우스를 사용하고 무작위로 나누었다; 각각의 군은 10 마리의 마우스를 가진다. 아라키돈산 (20 ㎕ 의 아세톤:에탄올/1:1 중 0.5 mg) 을 각각의 마우스 우측 귀의 전측면 및 후측면에 국소 적용하였다. 표 1 에서 열거한 바와 같은 시험 물질 및 비히클을 아라키돈산 적용 30 분 전 및 15 분 후에 유사하게 적용하였다. 우측 귀 및 좌측 귀의 두께를 측정하고 그 차이를 계산하여 우측 귀에서의 염증의 표시로 하였다. 귀 종창을 아라키돈산 적용 후 60 분 및 90 분에 Dyer 모델 마이크로미터 게이지에 의해 측정하여 염증의 지표로 하였다. 저해% 를 다음의 식에 따라 계산하였다: Ic - It/Ic x 100 (이때, Ic 및 It 는 각각 대조군 및 처리 마우스에서의 귀 두께 (mm) 의 증가를 의미함). ANOVA 및 던넷 (Dunnett) 시험을 이용하여 비히클 대조군과 처리군 사이의 유의한 차이를 확인하였다. 유의성은 P<0.05 수준으로 설정된다. 아라키돈산 적용 후 60 분에서 측정한 결과를 하기 표 1 에서 요약한다.
Figure pct00004
비히클-처리군에 비해, 시험 화합물은 모두 아라키돈산에 의해 유도된 귀 종창에서 유의한 저해 (30 및 42%) 를 제공하였다. 처리된 마우스와 비히클-처리된 마우스 사이의 차이는 통계적으로 유의한 것으로 구해졌다 (t-시험에 의한 p-값은 < 0.05 이었음).
실시예 4. 겔 제형 1
표 2 에서 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 및 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 함유하는 하나의 겔 제형을 예시한다.
Figure pct00005
실시예 5. 겔 제형 2
표 3 에서 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 및 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 함유하는 또 다른 겔 제형을 예시한다.
Figure pct00006
실시예 6. 사이토카인 활성의 저해 (예언적 실시예)
활성 화합물 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드를, 인간 말초혈 단핵구 세포 (PBMC) 로부터의 시험관 내 사이토카인 배출에 대한 이의 저해 효과에 대해 시험한다. PBMC 에 의한 사이토카인의 분비는 염증 반응에 있어서 유의적인 역할을 한다.
각 활성 화합물을 162 μM (22 ㎍/mL) 로 새로운 인간 PBMC 의 배양물에 이중으로 첨가한다. 1 시간 후, 미토겐 리포다당류 및 콘카나발린 A (ConA) 를 사용하여 사이토카인을 분비하도록 PBMC 를 자극한다. 50pg/mL 의 리포다당류를 사용하여 인터류킨 IL-1β, IL-6 및 종양 괴사 인자 TNFα 의 배출을 자극한다. 20 ㎍/mL 의 ConA 를 사용하여 IL-4 의 배출을 자극하고, 5 ㎍/mL 의 ConA 를 사용하여 인터페론 IFNγ 를 자극한다. 코르티코스테로이드 덱사메타손 (100 nM) 을 양성 대조군으로서 사용한다. 24 시간 인큐베이션 후, Luminex Bead 키트를 사용하여 상청액을 사이토카인에 대해 검정한다. 활성 화합물 및 양성 화합물에 의한 IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 및 IFNγ 의 저해% 를 산출한다. 상기 결과는, 활성 화합물이 염증 과정에 연루된 사이토카인에 대해 저해 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 7. 제형의 전신 투여 (예언적 실시예)
본 시험은, 시험 물질의 경구 및 피하 경로에 의해 랫트에 투여 후의 전신 (혈장) 노출을 측정하기 위해 수행한다.
ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드를 경구 투여용으로는 수중에서 제조하고, 피하 투여용으로는 염수 중에서 제조한다. 당해 시험에서 랫트를 사용한다. 수컷 랫트에게 경구 및 피하 경로 둘 모두에 의해 50, 160 또는 500 mg/kg 의 단일 투여량을 제공한다. 암컷 랫트 (n=2) 에게는 경구 및 피하 경로 둘 모두에 의해 500 mg/kg 만 투여한다. 0.25, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24 및 48 시간에 각각의 랫트로부터 채혈하고 LC/MS/MS 에 의해 시험 물질 농도를 측정한다.
경구 투여 및 피하 투여 후 평균 최대 혈장 농도 (Cmax) 를 측정한다. 상기 결과는 경구 및 피하 경로 둘 모두 후에 시험 물질의 유의한 생물학적 이용가능성이 존재했다는 것을 입증한다.
실시예 8. 경구 적용에 의한 마우스에서의 활성 화합물의 항염증 활성 (예언적 실시예)
시험 화합물을 비히클 (수중 1% Tween 80) 에 5-15 mg/mL 로 현탁시킨다. 시험 화합물, 덱사메타손 (비히클 중 양성 대조군), 및 비히클을 마우스에 경구 투여하고, 마우스에서의 국소 아라키돈산 유도된 귀 종창 모델에서의 항염증 활성에 대해 평가한다.
22 ± 2 g 중량의 수컷 ICR 유래 마우스를 이 실험에서 사용한다. 10-15 마리의 마우스를 각각의 군 (활성 화합물, 양성 대조군 및 비히클) 에 사용한다. 모든 동물을 제어된 온도 (22-24℃) 및 습도 (60% - 70%) 환경에서 12 시간 명/암 주기로, 사용 전 1 주 이상 동안 유지시킨다.
아라키돈산 (20 ㎕ 아세톤 중 0.5 mg) 을 시험 동물의 우측 귀의 전측면 및 후측면에 국소 적용하여 염증을 유도한다. 비히클 중 시험 화합물 및 비히클 (10 mL/kg, 50-150 mg/kg) 을 아라키돈산 챌린지 1 시간 전에 위관 영양 (gavage) 에 의해 경구 투여하는 한편, 덱사메타손을 아라키돈산 챌린지 3 시간 전에 위관 영양에 의해 경구 투여한다. 귀 부종의 아라키돈산 유도 후 60 분 및 90 분에, 좌측 귀 및 우측 귀의 두께를 측정하고 그 차이를 계산하여 우측 귀에서의 염증의 표시로 한다. 유의한 활성은, 비히클-처리군에 대한 아라키돈산 유도된 귀 종창에서의 통계적으로 유의한 억제 (t-시험에 의해 측정된 p-값은 < 0.05 였음) 로서 정의된다.
실시예 9. 카라기난 모델에서 활성 화합물의 항염증 및 진통 활성 (예언적 실시예)
ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 또는 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 5 에 따라 겔 제형으로 제조한다.
겔 제형의 시험 화합물, ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드 (1-5%), 인도메타신 (양성 대조군) 및 비히클 (활성 화합물이 없는 겔 제형) 을 랫트 카라기난-유도 발 염증 모델에서 항염증 및 진통 활성에 대해 평가한다.
본 실험에 랫트를 사용한다. 카라기난 (0.1 mL 의 1% 현탁액) 을 좌측 뒷발에 피하 주사하여 염증을 유도한다. 시험 화합물 (1-5%) 또는 비히클 겔을 0.05, 0.1, 0.15 또는 2.0 mL 의 부피로, 카라기난 투여 1.5, 2.5 및 3.5 시간 후 발에 국소 적용한다. 인도메타신을 5 mg/kg 으로, 카라기난 투여 1 시간 전에 경구 투여한다. 체적 변동 기록계를 사용하여 발 부피를 측정함으로써 염증 정도 (부종 또는 종창) 를 측정한다. von Frey 필라멘트를 사용하여 기계적 자극에 대한 발 움츠림을 측정함으로써 진통을 측정한다. 염증 및 진통을 카라기난 투여 4 시간 후에 측정한다. 시험 화합물은 비히클 대조군과 비교하여 발 부피에 있어서의 유의한 감소 및/또는 발 움츠림을 유도하는데 필요한 기계적 압력에 있어서의 유의한 증가에 의해 각각 측정된 바와 같이 항염증 및/또는 진통 특성을 갖는 것으로 예측된다.
실시예 10.　 핫 플레이트 모델에서의 활성 화합물의 진통 활성 (예언적 실시예)
ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 또는 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 5 에 따라 겔 제형으로 제조한다.
시험 화합물: 겔 제형의 활성 화합물 (1-5%), 모르핀 (양성 대조군) 및 비히클 (활성 화합물이 없는 겔 제형) 을 랫트 핫 플레이트 모델에서 진통 활성에 대해 평가한다.
본 실험에서 랫트를 사용한다. 시험 화합물 (1-5%) 또는 비히클 겔을 0.05, 0.1, 0.15 또는 2.0 mL 의 부피로 뒷발에 국소 적용한다. 1 시간 후 랫트를 55℃ 핫 플레이트에 두고, 발을 핥는 시간을 측정한다. 양성 대조군인 모르핀을 핫 플레이트 시험 1 시간 전에 30 mg/kg 으로 경구 투여한다. 시험 화합물은 비히클 대조군과 비교하여, 핥는 시간에 있어서의 유의한 증가에 의해 측정된 바와 같이 진통 특성을 갖는 것으로 예측된다 (t-시험, p<0.05).
실시예 11. CFA-유도 열적 통각과민에서의 활성 화합물의 진통 활성 (예언적 실시예)
CFA (프로인트 완전 애쥬번트) 는 염증성 통증을 유도하는 것으로 공지되어 있다. (Walker, et al. JPET. 304: 56-62, 2003.)
180 ± 20 g 의 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 이용한다. 실험 24 시간 전에, 각각 8 ~ 10 마리의 군으로 나뉜 상기 동물의 시험된 뒷발에 CFA (0.1% 용액) 를 발바닥하부 (subplantar) 주사 (0.1 ml) 한다. 열적 통각과민은 30℃ 에서 설정된 열조절 유리 바닥을 갖춘 IITC Model-336G (IITC INC.USA) 장치를 이용해 시험한다. 각 랫트를 유리 바닥 맨 위의 플라스틱 박스 안에 둔다. 상기 바닥 아래 광빔은 우측 뒷발의 발바닥 표면을 겨냥한다. 발이 열 자극으로부터 움츠려들 때의 시간이 자동으로 측정된다. 광 강도를 평균 그룹 기준선 잠재기 12 내지 14 초 (pre-CFA) 및 컷-오프 잠재기 20 초로 부과하여 조절한다. 움츠림까지의 잠재기가 각 랫트에 있어서 얻어지며 이는 열 통증 역치로서 정의된다. CFA 주사 24 시간 후, 움츠림까지의 잠재기가 기준선의 75% 미만인 경우에만 실험을 위해 랫트를 사전에 선택한다 (열적 통각과민의 분명한 존재).
ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 또는 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 5 에 따라 겔 제형으로 제조한다.
겔 제형의 활성 화합물 (1-5%), 1% Tween 80 중 활성 화합물, 모르핀 (양성 대조군, p.o., 20 mg/kg), 국소 비히클 (활성 화합물이 없는 겔 제형) 및 경구 비히클 (수중 1% Tween 80) 을 포르말린 모델에서의 진통 활성에 대해 평가한다.
열적 통각과민의 수준을 다시 측정하기 전 60 분에, 시험 물질 또는 비히클을 경구 (20-60 mg/kg) 또는 뒷발의 발바닥 표면에 국소 (1-5% 겔 제형) 투여한다 (후-처리). 열적 발 움츠림 시간의 평균 ± SEM 을 계산한다. 독립 스튜던트 t 테스트를 적용하여 시험 물질 처리군과 비히클 대조군 사이의 후처리 값을 비교한다. 양성 활성은 P<0.05 로 간주된다.
실시예 12. 포르말린 시험에서의 활성 화합물의 진통 활성 (예언적 실시예)
포르말린 시험은 포르말린-유도 조직 상해에서 야기된 연속 통증 모델이다. 포르말린 모델은 침해수용의 염증성, 신경성, 및 중심 메카니즘을 포함한다. 하기에 기술된 검정은 강한 중추 진통제뿐 아니라 약한 진통제/항염증제 양자 모두에 대해 민감한 후기 염증성 통각 상에 주로 관련된 것이다 (Hunskaar, et al., J. Neuroscience Meth. 14: 69-76, 1985). 포르말린 시험은 신경병증형 통증 치료용 시험 화합물에 대한 적절한 모델을 대표한다 (Benson, et al. Proceedings of Measuring Behavior, 2008, Eds. Spink, et al, 324-325).
ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 또는 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 5 에 따라 겔 제형으로 제조한다. 겔 제형의 활성 화합물 (1-5%), 1% Tween 80 중의 활성 화합물, 모르핀 (양성 대조군, p.o., 30 mg/kg), 국소 비히클 (활성 화합물이 없는 겔 제형) 및 경구 비히클 (수중 1% Tween 80) 을 포르말린 모델에서 진통 활성에 대해 평가한다.
포르말린 발바닥하부 주사 (0.02 ml, 2% 용액) 1 시간 전에 체중 23 ± 3 g 의 8-10 마리의 CD-1 유래 수컷 마우스 군에 시험 물질을 투여한다. 시험 물질을 경구 (20-60 mg/kg) 또는 뒷발의 발바닥 표면에 국소 (1-5% 겔 제형) 투여한다. 그 다음의 10 내지 30 분 기간 동안 기록된 유도된 뒷발 핥기 시간의 50% 이상의 감소는 진통 활성을 시사한다. 양성 활성은 비히클 대조군과 비교하여 시험 화합물에서 핥는 시간의 유의한 증가로 간주된다 (t-시험, p<0.05).
실시예 13. 만성의 수축 손상 모델에서의 활성 화합물의 진통 활성 (예언적 실시예)
말초 신경 병변은 자발 통증 외에 가벼운 터치에 대한 과도한 반응 (촉각 이질통증) 을 포함하는 증후군을 야기할 수 있다. 만성 수축 손상 모델은 신경병증형 통증 모델이다.
180 ± 20 g 중량의 수컷 Sprague Dawley 랫트를 이용한다. 펜토바르비탈 (50 mg/kg, 5 ml/kg, i.p.) 마취 하, 좌골 신경을 중-넓적다리 수준으로 노출한다. 약 1 mm 떨어뜨려 4 종의 결찰실 (4-0 크롬 봉합사 (chromic gut)) 을 신경 주변에 느슨하게 묶는다. 이후, 시험하기 전 7 일 동안 소프트 침구류가 구비된 케이지에 동물들을 개별적으로 수용한다. 좌골 신경의 수축은 신경 손상 및 일측성 신경병증형 통증을 일으킨다.
실험 당일, 동물들에게 있어서, 시험 이전 하룻밤 동안 음식에 대한 접근 수단은 없다. 랫트를 와이어 메시 선반 위 도치된 플렉시글라스 케이지 하에 두어, 20 내지 30 분 동안 순응되게 했다. 역학적 이질통증을, 좌측 뒷발의 발바닥 표면에 대해 von Frey 필라멘트를 이용하여 Chaplan 상/하 방법으로써 평가한다. Chaplan, et al. J. Neuroscience Methods, 53: 55-63, 1994 참조.
신경 결찰 (전-처리) 7-14 일 후의 통증 역치가 신경 결찰 전 (전-결찰) 의 개체 발의 반응에 비해 10 g 의 힘이 감소되는 경우에만, 즉, 이질통증이 분명히 존재하는 경우에만, 랫트를 실험을 위해 미리 선별한다.
ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 또는 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 5 에 따라 겔 제형으로 제조한다.
겔 제형의 활성 화합물 (1-5%), 1% Tween 80 중의 활성 화합물, 모르핀 (양성 대조군, p.o., 20 mg/kg), 국소 비히클 (활성 화합물이 없는 겔 제형) 및 경구 비히클 (수중 1% Tween 80) 을 평가한다.
시험 물질 또는 비히클을 경구 (20-60 mg/kg) 또는 좌측 뒷발의 발바닥 표면으로의 국소 (1-5% 겔 제형) 투여한다. 역학적 이질통증 시험을 30 분전 (전-처리), 및 시험 물질 또는 비히클의 단일 투여 후 1 및 3 시간 후 (후-처리) 수행한다. 대조군 및 시험된 화합물의 발 움츠림 역치를 측정한다.
실시예 14. 무릎 통증 치료 (예언적 실시예)
목적: 표준 NSAID 요법의 일시적 중단 후 골관절염과 관련된 경도 내지 중간 정도의 무릎 통증이 있는 환자에서의 겔 제형의 활성 화합물의 효능을 조사하기 위한 것이다. 본 연구의 초점은 통증있는 관절염에 의해 야기된 증상에 대한 것이다. 임상 시험은 기타 근골격 장애에 대한 잘 확립된 패러다임으로서 무릎 골관절염을 이용한다.
제형: 1% 및 5% 의 활성 화합물 ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드를 함유하는 겔 제형 (실시예 4) 을 본 실시예에서 사용한다. 위약은 활성 화합물을 갖지 않는 동일한 겔을 함유한다.
방법론: 무작위화, 이중 맹검의, 위약 제어된, 병행 치료 다중심 임상 활성 연구.
2 개월 이상 동안 표준 NSAID 요법의 안정한 투여량에 의해 제어된, 통증있는 무릎 골관절염 환자에 대해서, 7 일 휴약 기간 동안 NSAID 의 사용을 중단한다. 이후 환자를 1:1:1 비 (1% 활성 겔, 5% 활성 겔, 위약) 로 무작위화하였다. 총 150 명 이하 환자를 등록시키고 7 일 동안 치료하고, 8, 10, 14 및 21 일에 추적 조사한다.
활성 겔 또는 위약을 발병 무릎에, 깨어있는 동안 4-6 시간마다, 총 21 회 치료를 위해 7 일 동안 1 일 3 회 적용한다.
환자를 7 일 동안 치료하고, 추가 14 일 동안 추적 조사한다. NSAID 는 제 10 일째 방문 후 재시작될 수 있다.
평가 기준:
안전성:
ㆍ 연구 전체에 걸친 부작용 (AE).
ㆍ 등록시 물리적 검사 (-7 일, NSAID 휴약 기간의 시작), 기준선 (제 1 일, 치료 시작), 제 10 일 및 제 21 일.
ㆍ 등록시 활력 징후 (-7 일, NSAID 휴약 기간의 시작), 기준선 (제 1 일, 치료 시작) 및 제 2, 4, 8, 10, 14 및 21 일.
ㆍ 기준선 (제 1 일), 제 8 일 및 제 14 일에서의 임상 실험실 측정.
임상 활성:
1 차 임상 활성 매개변수는, VAS 및 Western Ontario and McMaster University (WOMAC) 스케일로 정량화된, 적용 부위에서의 통증 측정이다. 무릎의 종창, 압통 및 염증에 대한 치료 효과를 기록하고, 또한 치료 후 통증 감소 및 근절도 기록한다.
연구 종료점:
1 차 임상 활성 종료점은 다음과 같다:
ㆍ 이하의 WOMAC 기능 장애 지표에 있어서 기준선 (제 1 일) 으로부터 제 8 일에서의 변화:
- 통증 (스케일 0-20).
- 뻣뻣함 (스케일 0-8).
- 신체 기능 (스케일 0-68).
2 차 임상 활성 종료점은 다음과 같다:
ㆍ VAS 통증 스케일 (1-100) 에 있어서 기준선 (제 1 일) 으로부터 제 8 일에서의 변화.
ㆍ 일간 기준선 (전-치료 1) 으로부터 30 분 후치료 (Post Treatment) 2 에서의 변화에 의해 측정된 바와 같은, 제 2 일 및 제 3 일째 VAS 통증 스케일에 있어서의 일내 변화.
ㆍ 기준선 (제 1 일) 및 제 1 일째 첫 번째 적용 후 30 분 및 60 분 사이의 종창, 압통 및 염증의 조사자 평가에 있어서의 변화.
ㆍ 기준선 (제 1 일) 과 제 8 일 사이의 종창, 압통 및 염증의 조사자 평가에 있어서의 변화.
ㆍ 활성 겔 또는 위약 겔의 각각의 국소 적용 이후 통증의 감소 또는 근절 시점.
ㆍ 구급약 (APAP) 의 사용.
실시예 15. 아토피 피부염의 치료 (예언적 실시예)
목적: 아토피 피부염을 갖는 환자에서의 활성 화합물의 효능을 조사하기 위함.
제형: ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 및 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 5 에 따라 겔 제형으로 제조한다. 위약은 활성 화합물을 갖지 않는 동일한 겔을 함유한다.
방법론: 이는 무작위화, 이중 맹검의, 위약 제어된, 병행 치료 임상 활성 연구이다.
연구 시작 전에 4 주 기간 동안 아토피 피부염에 대한 모든 치료를 중단한 후, 경도 내지 중증의 아토피 피부염을 갖는 남성 및 여성 환자를 등록시킨다. 환자를 1:1 비 (활성 겔, 위약) 로 무작위화시킨다. 총 300 명의 환자를 등록시키고 치료한다.
활성 겔 또는 위약을 12 주 동안 신체 환부에 1 일 2 회 적용한다. 제 12 주까지 2 주 간격으로, 그 이후 연구 약물 적용 중단 후 4 주차에 치료 결과를 평가한다.
평가 기준:
안전성:
일반적인 이력사항 및 신체 징후, 혈액학에 대한 실험실 시험, 혈청 화학, 및 소변 검사에 의해, 그리고 "0" (무) ~ "3" (중증) 의 평가 척도를 이용하는 홍반, 낙설, 건조, 찌르는 느낌/작열감의 국소 적용 부위 용인성 매개변수의 평가에 의해 안전성을 평가한다.
효능:
하기를 이용하여 효능을 평가한다:
1. 연구 등록시 및 제 12 주까지 2 주 간격, 그 이후 연구 약물 중단 후 4 주차에서의 질환 중증도의 전체 평가. 조사자 전반적 평가 (investigator global assessment), IGA 는 0 ~ 4 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발) 의 평가 척도를 기반으로 함, 및:
2. 홍반, 경화, 태선화, 낙설, 및 삼출 및 딱지화에 관여된 대표적인 표적 아토피 피부염 부위의 개별적 평가 [각 매개변수를 0 ~ 4 등급으로 평가 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발)].
이들 효능 평가 각각의 통계적 분석을 각 2 주 연구 시점에 대해 수행한다. 효능의 최종적 평가는 12 주에서의 치료 종료시 활성물질 군 대 비히클 군의 비교를 기반으로 한다. 4 주-후 치료 평가를 이용하여, 약물 중단 후 치료 효과 지속성을 평가한다.
실시예 16. 건선의 치료 (예언적 실시예)
목적: 심상성 건선을 갖는 환자에서의 활성 화합물의 효능을 조사하기 위함.
제형: ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 및 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 5 에 따라 겔 제형으로 제조한다. 위약은 활성 화합물을 갖지 않는 동일한 겔을 함유한다.
방법론: 이는 무작위화, 이중 맹검의, 위약 제어된, 평행 치료 임상 활성 연구이다.
경도 내지 중증의 심상성 건선을 갖는 남성 및 여성 환자를 등록시킨다. 환자는 연구 시작 전에 4 주 기간 동안 건선에 대한 모든 치료를 중단한다. 환자를 1:1 비 (활성 겔, 위약) 로 무작위화시킨다. 총 200 명의 환자를 등록시키고 치료한다.
활성 겔 또는 위약을 12 주 동안 신체 환부에 1 일 2 회 적용한다. 제 12 주까지 2 주 간격으로, 그 이후 연구 약물 적용 중단 후 4 주차에 치료 결과를 평가한다.
평가 기준:
안전성:
일반적인 이력사항 및 신체 징후, 혈액학에 대한 실험실 시험, 혈청 화학, 및 소변 검사에 의해, 그리고 "0" (무) ~ "3" (중증) 의 평가 척도를 이용하는 홍반, 낙설, 건조, 찌르는 느낌/작열감의 국소 적용 부위 용인성 매개변수의 평가에 의해 안전성을 평가한다.
효능:
하기를 이용하여 효능을 평가한다:
1. 연구 등록시 및 제 12 주까지 2 주 간격, 이후 연구 약물 중단 후 4 주에서의 질환 중증도의 전체 평가. 조사자 전반적 평가, IGA 는 0 ~ 4 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발) 의 평가 척도를 기반으로 함, 및:
2. 홍반, 낙설 및 두꺼움에 대한 대표적인 표적 건선 병변의 개별적 평가 [각 매개변수를 0 ~ 4 등급으로 평가 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발)].
이들 효능 평가 각각의 통계적 분석을 각 2 주 연구 시점에 대해 수행한다. 효능의 최종적 평가는 12 주에서의 치료 종료시 활성물질 군 대 비히클 군의 비교를 기반으로 한다. 4 주-후 치료 평가를 이용하여, 약물 중단 후 치료 효과 지속성을 평가한다.
실시예 17. 여드름의 치료 (예언적 실시예)
목적: 심상성 좌창을 갖는 환자에서의 활성 화합물의 효능을 조사하기 위함.
제형: ω-(메틸술포닐)알킬아민 또는 ω-(메틸술포닐)알킬아미드, 예컨대 3-(메틸술포닐)프로필아민 및 3-(메틸술포닐)프로피온아미드를 실시예 5 에 따라 겔 제형으로 제조한다. 위약은 활성 화합물을 갖지 않는 동일한 겔을 함유한다.
방법론: 이는 무작위화, 이중 맹검의, 위약 제어된, 평행 치료 임상 활성 연구이다.
경도 내지 중증의 심상성 좌창을 갖는 남성 및 여성 환자를 등록시킨다. 환자는 연구 시작 전에 4 주 기간 동안 여드름에 대한 모든 치료를 중단한다. 환자를 1:1 비 (활성 겔, 위약) 로 무작위화시킨다. 총 500 명의 환자를 등록시키고 치료한다.
활성 겔 또는 위약을 12 주 동안 환부에 1 일 2 회 적용한다. 제 12 주까지 2 주 간격으로, 그 이후 연구 약물 중단 후 4 주차에 치료 결과를 평가한다.
평가 기준:
안전성:
일반적인 이력사항 및 신체 징후, 혈액학에 대한 실험실 시험, 혈청 화학, 및 소변 검사에 의해, 그리고 "0" (무) ~ "3" (중증) 의 평가 척도를 이용하는 홍반, 낙설화, 건조, 찌르는 느낌/작열감의 국소 적용 부위 용인성 매개변수의 평가에 의해 안전성을 평가한다.
효능:
하기를 이용하여 효능을 평가한다:
1. 연구 등록시 및 제 12 주까지 2 주 간격, 이후 연구 약물 중단 후 4 주에서의 질환 중증도의 전체 평가. 연구자 전반적 평가, IGA 는 0 ~ 4 (0 = 없거나 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 가벼운 질환 병발, 3 = 중간 정도의 질환 병발, 및 4 = 중증 질환 병발) 의 평가 척도를 기반으로 함, 및:
2. 모든 유형의 여드름 병변, 즉 개방성 및 폐쇄성 면포, 구진, 농포, 결절, 및 낭종의 개별적 계수.
이들 효능 평가 각각의 통계적 분석을 각 2 주 연구 시점에 대해 수행한다. 효능의 최종적 평가는 12 주에서의 치료 종료시 활성물질 군 대 비히클 군의 비교를 기반으로 한다. 4 주-후 치료 평가를 이용하여, 약물 중단 후 치료 효과 지속성을 평가한다.
전술한 것은 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하며 특허청구범위에서 나타내는 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해된다.

Claims (18)

  1. 약학적으로 허용가능한 담체 및 A 또는 B 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00007
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 90% (w/w) 이상의 순도를 갖고, 조성물이 겔, 크림, 로션, 연고 또는 패치의 국소 형태로 존재하는 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 라우릴 락테이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, 옥티살레이트, 실리콘액, 스쿠알렌, 및 해바라기 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 연화제 (emollient) 인 약학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 락테이트 에스테르 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 투과 증강제인 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 아크릴레이트/C10-30 알킬 및 트리스(2-히드록시에틸)아민을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물이 90% (w/w) 이상의 순도를 갖고, 조성물이 정제 또는 캡슐의 경구 형태로 존재하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 대상에서의 염증 또는 통증을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 급성 또는 만성 종창, 통증, 또는 발적이 특징인 염증의 국지화된 징후의 증상을 경감 또는 완화시키기 위한 약학적 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 국소 제형의 약학적 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 경구 제형의 약학적 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 상기 염증 및/또는 통증이 근골격 염좌, 근골격 좌상, 건병증, 말초 신경근병증, 골관절염, 퇴행성 관절 질환, 소아 류마티스관절염, 통풍, 강직 척수염, 건선 관절염, 전신 홍반 루푸스, 갈비연골염, 건염, 윤활낭염, 측두하악관절 증후군, 및 섬유근통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골격 또는 근육 질환 또는 징후와 연관 있는 약학적 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서, 상기 염증 및/또는 통증이 관절, 인대, 건, 뼈, 근육, 또는 근막과 연관 있는 약학적 조성물.
  13. 제 7 항에 있어서, 상기 염증 및/또는 통증이 피부염 또는 건선과 연관 있는 약학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 피부염이 아토피 피부염 또는 접촉성 피부염인 약학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 염증성 피부 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 염증성 피부 질환 또는 장애가 피부염, 건선, 또는 여드름인 약학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 아토피 피부염을 치료하고, 홍반, 경화, 태선화, 낙설, 및 삼출 및 딱지화로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 약학적 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 건선을 치료하고, 건선 병변의 홍반, 낙설, 및/또는 두꺼움으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 약학적 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서, 여드름을 치료하고, 폐쇄성 면포, 구진, 농포, 결절, 및 낭종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 여드름 병변을 완화시키기 위한 약학적 조성물.
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