LT4302B - N-propionil-4-hidroksi-3-nitro-l-fenilalanino ir n-propionil-4-metoksi-3-nitro-dl-fenilalanino kalio druskos, pasižyminčios antinavikiniu aktyvumu - Google Patents
N-propionil-4-hidroksi-3-nitro-l-fenilalanino ir n-propionil-4-metoksi-3-nitro-dl-fenilalanino kalio druskos, pasižyminčios antinavikiniu aktyvumu Download PDFInfo
- Publication number
- LT4302B LT4302B LT97-098A LT97098A LT4302B LT 4302 B LT4302 B LT 4302B LT 97098 A LT97098 A LT 97098A LT 4302 B LT4302 B LT 4302B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- phenylalanine
- nitro
- propionyl
- hydroxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims abstract description 13
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 4
- JZDSEPRBQFLJPO-UHFFFAOYSA-M potassium 3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-2-(propanoylamino)propanoate Chemical class [K+].C(CC)(=O)NC(CC1=CC(=C(C=C1)OC)[N+](=O)[O-])C(=O)[O-] JZDSEPRBQFLJPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- ZQJITFNZEBENHG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-2-(propanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C1 ZQJITFNZEBENHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ONFCFBRYSUZTJY-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-(propanoylamino)butanoic acid Chemical compound CCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ONFCFBRYSUZTJY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 description 3
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CDOCNWRWMUMCLP-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(dodecanoylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C CDOCNWRWMUMCLP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000003157 cancerolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical group C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Išradimas yra iš nebaltyminių aminorūgščių chemijos ir yra skirtas Npropionil-4-hidroksi-3-nitro-L-fenilalanino ir N-propionil-4-metoksi-3-nitro-DL-fenilalanino kalio druskoms su ištirtu antinavikiniu veikimu.
Žinoma, kad kai kurios N-acilintos baltyminės aminorūgštys, turinčios savo sudėtyje alkankarboninių rūgščių liekanas, pasižymi antinavikiniu aktyvumu. Iš tokio tipo junginių kancerolitiniu aktyvumu pasižymi N-propionil-L-valinas, N-lauroil-L-leucinas ir N-miristoil-L-izoleucinas [USA Pats. 3845097, 1974 ir 3919291, 1975], iš kurių aktyviausias buvo N-propionil-L-valinas (A-195) [K. Fukushima, S. Toyoshima. Cancer Chemother. Rep. Part 1, Vol. 59, No. 2, pp. 309-318 (1975)]:
(CHJ-CHCHCOOH
I hncoch2ch3
A-195
Junginys A-195 buvo tiriamas klinikose [Π.B. lop6aHeBa m πρ. ΧμμμοTepannn 3noKaMecTBeHHbix H0B006pa30BaHMfi. Μτογμ HayKM m τθχημκμ. BMHMTM. Οηκοπογμη. 1982, τ. 12, c. 201]. A-195 kaip artimiausias struktūrinis analogas pasirinktas prototipu mūsų patentuojamiems junginiams.
Šiuo metu klinikose tiriamas N-acetil-L-cisteinas, kuris eksperimente slopina kancerogenezę, t.y. pasižymi vėžio chemoprevencinėmis savybėmis [S. De Flora et ai. In: C. loannides and D.F.V. Lewis (eds), Drugs, Diet and Disease, Vol. 1: Mechanistic Approaches to Cancer, Ellis Horwood, Hemel Hempstead, UK, 1995, pp. 151-203].
Tokiu būdu aukščiau nurodyti literatūriniai šaltiniai parodo, kad junginiai, gauti modifikuojant aminorūgštis alkankarboninėmis rūgštimis, sudaro prielaidas juos taikyti klinikoje vėžinių susirgimų gydymui.
Šio išradimo esmė - nauji, mažai toksiški, vandenyje tirpūs antinavikiniai junginiai, gauti įvedant į neproteinogeninių aromatinių aminorūgščių molekules propiono rūgšties liekaną bei modifikuojant gautų darinių karboksilinę grupę, sintezuojant kalio druskas (1c ir 2c):
RO—C_#—CHjCHCOOK 0 / HNCOCH2CH3 ,
C, 2c kur 1c : L, R = H;
2c : DL, R = CH3
Junginių 1c ir 2c sintezė vykdyta pagal žemiau pateiktą schemą:
RO— oz
O,N
CHoCHCOOH 2I NH,
2) B
RO o2n — CH,CHCOOH — I
HNCOCH,CH,
1a, 2a
1b, 2b
ROΟ,Ν^
CHjCHCOOK
HNCOCH2CH3
1c, 2c kur 1a-1c:L,R=H;
2a-2c: DL,R=CH3.
A: NaOH/H2O, CH3CH2COCI/Et2O; B: HCI/H2O; C: KOH/EtOH.
Kondensuojant propionilo chloridą atitinkamai su 4-hidroksi-3-nitro-Lfenilalaninu 1a (A būdas) bei 4-metoksi-3-nitro-DL-fenilalanino hidrochloridu 2a (B būdas) [IO. flery-TMC, M. OrpayKac. >KypH. o5ių. χμμμμ, t.32, No 4, c. 1255-1259 (1962)] vandeniniame natrio šarmų tirpale buvo sintezuoti Npropionil-4-hidroksi-3-nitro-L-fenilalaninas 1b ir N-propionil-4-metoksi-3-nitro-DLfenilalaninas 2b (A + B stadijos). N-Propio-nilintus aminorūgščių darinius 1b ir
2b, paveikus spiritiniu kalio šarmų tirpalu buvo gautos vandenyje tirpios Npropionil-4-hidroksi-3-nitro-L-fenilalanino ir N-propionil-4-metoksi-3-nitro-DL-fenilalanino kalio druskos 1c ir 2c (C stadija). Sintezuotų aminorūgščių darinių 1b, 2b, 1c ir 2c bruto formulės, lydymosi temperatūros, išeigos ir elementinė analizė pateikta 1 lentelėje. Šių junginių IR spektrai užrašyti prietaisu Specord 71 (Vokietija) tabletėse su KBr. IR spektrų duomenys pateikti 2 lentelėje. 1H BMR spektrai užrašyti spektrometru Hitachi R-22 (Japonija) su darbiniu 90 MHz dažniu,vidinis etalonas - heksametildisiloksanas, temperatūra 35°C. 1H BMR spektrų duomenys pateikti 3 lentelėje.
Sekantys pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą.
Pavyzdys. N-Propionil-4-hidroksi-3-nitro-L-fenilalaninas 1b
2,26 g (10 mM) 4-hidroksi-3-nitro-L-fenilalanino ištirpinama 16-je ml (32 mM) 2N natrio šarmų vandeniniame tirpale, pridedama 15-20 g ledo, 10 ml etilo eterio ir intensyviai maišant prilašinama 1 ml (12 mM) propionilo chlorido. Po to dar maišoma 1,5 vai. prie temperatūros ne aukštesnės 2 °C, sekant, kad reakcijos turinys visą laiką būtų silpnai šarminis. Eterinis sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis šaldant lediniu vandeniu parūgštinamas praskiesta druskos rūgštimi iki pH3. Išsiskyręs produktas perkristalinamas iš spirito ir etilacetato mišinio. Gauta medžiaga 1 b yra gelsvų kristalų pavidalo.
Pavyzdys. N-Propionil-4-metoksi-3-nitro-DL-fenilalaninas 2b.
Analogiškomis sąlygomis kaip ir 1 pavyzdyje iš 2,77 g (10 mM) 4-metoksi3-nitro-DL-fenilalanino hidrochlorido,16 ml (32 mM) 2N vandeninio natrio šarmo ir 1ml (12 mM) propionilo chlorido sintezuotas junginys 2b. Medžiaga 2b, perkristalinta iš spirito ir vandens mišinio, yra baltų kristalų pavidalo. 3
Pavyzdys. N-Propionil-4-hidroksi-3-nitro-L-fenilalanino kalio druska 1c.
2,82 g (10 mM) 1b ištirpinama 20-je ml absoliutaus etanolio ir pridedama 5ml (10mM) 2N kalio šarmų spiritinio tirpalo. Po to j reakcijos tirpalą pridedama ml eterio. Išsiskirusios nuosėdos perkristalinamos iš etanolio ir eterio mišinio. Gauta medžiaga 1c yra raudonų kristalų pavidalo, tirpstanti vandenyje, karštame spirite. Rf = 0,62 (Silufol UV254, eliuentas: n-butanolis prisotintas vandeniu).
Pavyzdys. N-Propionil-4-metoksi-3-nitro-DL-fenilalanino kalio druska 2c.
Analogiškomis sąlygomis kaip ir 3 pavyzdyje iš 2,96 g (10 mM) 2b ir 5 ml (10 mM) 2N spiritinio kalio šarmo gautas junginys 2c. Medžiaga 2c, perkristalinta iš spirito ir eterio mišinio, yra baltų kristalų pavidalo, tirpstanti vandenyje, karštame etanolyje. Rf = 0,44 (Silufol UV254, eliuentas: n-butanolis prisotintas vandeniu).
Pavyzdys. Junginių 1c ir 2c biologinis (vertinimas.
Junginių 1c ir 2c ūmus toksiškumas buvo nustatytas nelinijinėms baltoms pelėms, tiriamus preparatus jšvirkščiant j pilvaplėvės ertmę ir stebint bandomus gyvuliukus 30 parų.
Antinavikinis aktyvumas buvo tiriamas naudojant tris įskiepytų navikų modelius, būtent, sarkomą 180 (S-180), Erlicho ascitinę karcinomą (EAC) ir limfoleukozę L 1210 (L-1210). Navikai pelėms buvo įskiepyti įprastiniais būdais. Bandymai buvo atliekami su nelinijinėmis ir hibridinėmis BDFf pelėmis, sveriančiomis 18-22 g.
Palyginimui buvo panaudotas srtuktūrinis analogas N-propionil-t-valinas (A-195).
Tiriami junginiai buvo ištirpinti fiziologiniame tirpale, preparatus pelėms kasdien jšvirkščiant j pilvaplėvės ertmę 2-5 dienas. Junginių antinavikinis aktyvumas buvo įvertintas nustatant S-180 naviko ir EAC bei L-1210 ascitinio skysčio vystymosi slopinimą procentais, lyginant su kontrole. Gydymas buvo pradedamas praėjus parai po EAC bei L-1210 ir trims paroms po S-180 jskiepijimo. Naviko S-180 augimo slopinimo įvertinimui gyvuliukai buvo dekapituojami praėjus 5 paroms po preparato paskutinio įšvirkštimo. Ascitinio skysčio kiekis buvo nustatytas 10-ją parą po EAC ir 8-ą parą po L-1210 jskiepijimo.
Biologinio tyrimo duomenys buvo apdoroti Lichfield'o ir Wilcoxon'o variacinės statistikos metodu [J.T. Litchfield, F. Wilcoxon. J. Pharmacol. Exp. Therap., vol. 96, pp. 99-113 (1949)].
Ištirtų junginių biologinių tyrimų duomenys pateikti 4 lentelėje.
Kaip matyti iš 4 lentelės junginiai 1c ir 2c yra mažai toksiški - jų ūmus toksiškumas yra 2,5 karto mažesnis už A-195 ūmųjį toksiškumą. Junginiai 1c ir 2c sarkomos 180 augimą slopina 94,5 % ir 89,1 % atitinkamai, tuo tarpu kai prototipas A-195 šj navikų modelį slopina 74,9 %. 1c ir 2c stipriai arba pilnai slopina ascitinio skysčio vystymąsi. Be to, 2c 4 lentelėje nurodyta doze 57,3 % prailgino pelių, įskiepytų EAC, išgyvenimą. Junginiai 1c ir 2c pelių, su įskiepytais navikais, kūno svorj pakeitė nežymiai - tiktai 1c jj sumažino 13,1 % pelėms su EAC, o 2c jį padidino 16,1 % pelėms su sarkoma 180.
Biologinių tyrimų rezultatų sugretinimas parodo, kad 1c ir 2c pagal eilę parametrų žymiai pralenkia struktūrinį analogą A-195.
Plačiai vartojamas vaistas ftorafuras sarkomos 180 naviko augimą slopina 66 % [BKcnepMMeHTanbHan oųeHKa npoTMBOonyxoneBbix npenapaTOB b CCCP m CIUA. ΠΟΑ pep. 3.Π. CocpbMHoii, A.B. CbipKMHa (CCCP) m A. ΓοπflMHa, A. KnafiHa (CIUA). M. MepHųHHa, 1980, c. 250], o jo LD50 = 640 mg/kg (pelių patelėms) ir LDso = 750 mg/kg (pelių patinėliams), įšvirkščiant preparatą į pilvo ertmę [M.M. ΚραΒΜβΗκο n pp. B kh.: SKcnepuMeHTanbHaji m κπμημμθοKaa cpapMaKonea. Para, 3nHaTHe, 1977, Bbin. 7, c. 100-115].
Tokiu būdu, vandenyje tirpios N-propionil-4-hidroksi-3-nitro-L-fenilalanino ir N-propionil-4-metoksi-3-nitro-DL-fenilalanino kalio druskos (1c ir 2c) būdamos mažai toksiškos ir pasižyminčios žymiu antinavikiniu aktyvumu gali būti perspektyviais junginiais eksperimentinėje biologijoje ir medicinoje.
Lentelė. Junginių 1b, 2b, 1c ir 2c bruto formulė, lydymosi temperatūra, išeiga ir elementinė analizė.
| Jung. | Bruto formulė | Lyd.t (°C) | Išeiga (%) | C | H | N | K |
| ŪP | C12H14N2O6 | 159-161 | 78 | 51.24^ 5l;07b) | 5.20 5,00 | 9.94 9,93 | |
| 2b | C13H16N2O6 | 151-152 | 92 | 52,89 52,70 | 5,33 5,44 | 9.35 9,45 | |
| 1c*5 | C12H13KN2O6 | 258-263 (Sk.) | 90 | 44,70 44,99 | 3,98 4,09 | 8,58 8,74 | 12,91 12,21 |
| 2c | C13H15KN2O6 | 138-142 | 84 | 46,82 46,70 | 4,50 4,52 | 8.44 8,38 | 11,90 11,67 |
a) viršutinė reikšmė: rasta; b) apatinė reikšmė: apskaičiuota
Lentelė. Junginių 1b, 2b, 1c ir 2c IR spektrai (v cm'1)
| Jung. | C=0 karboksile | C=0 amide | NO2 | NH |
| 1b | 1717 | 1613 | 1533, 1323 | 3390 |
| 2b | 1700 | 1640 | 1527, 1353 | 3310 |
| 1c | 1623 | 1595 | 1520, 1333 | 3300 |
| 2c | 1630 | 1587 | 1520, 1345 | 3320 |
Lentelė. Junginių 1b, 2b, 1c ir 2c 1H BMR spektrai (5 skalė, cheminiai poslinkiai m.d., multipletiškumas)
| Jung. | Tirpiklis | CH3O | β-Fenil | 6-H | ch2 | CHCOO | ch3 | CH2CO | |
| 2-H | 5-H | ||||||||
| 1b | (CD3)2CO | — | 7,92d | 7,04d | 7,53dd | 3,05m | 4,69m | 0,94t | 2,03k |
| 2b | (CD3)2CO | 3,85s | 7,65d | 7,16d | 7,48dd | 3,04m | 4,69m | 0,94t | 2,11 k |
| 1c | DMSO-d6 | — | 7,46d | 6,77d | 7,07dd | 2,86m | 4,03m | 0,95t | 2,05k |
| 2c | DMSO-dg | 3,82s | 7,50d | 7,13d | 7,35dd | 2,93m | 3,85m | 0,88t | 2,00k |
<0 ra
o.
ra .x ra
Ui
3* ra
o.
m
Ξ ra >
o
o.
2Γ
O ra (0
E
2C o
>
Ui >
(0 c
C ra tn ra
E
2č
X0
Ui
2C o
4-» in o>
Ui *SZ
O >
Ui
Ui o
c »N
O
C
-X ra ra
2C >
ra c
o
CM d
31
C £
ra
Φ4
C ra i
M·
| Svorio pokytis (%) (p) Kūno Blužnies | -9,9 -23,9 -13,1 (p<0,05) 0,9 -7,8 -4.9 | 16,1(p<0,05) -21,1 -8,8 16,8 0,4 -40,6(p<0,02) | -4,4 43,0 11,7(p<0,02) 18,4 |
| Naviko ir ascitinio sky-sčio augimo slopinimas (%) (p) | 94,5(p=0,001) 100(p<0,05) 87,2(p<0,001) | 89,1(p<0,01) 100(p<0,05) 68,7(p<0,01) | 74,9(p<0,01)c> 100(p<0,05) 25,0(p = 0,05) |
| Navikų modelis | S-180 EAC L-1210 | S-180 EAC L-1210 | S-180 EAC L-1210 |
| Daugkartinės terapinės dozės pelėms (mg/kg, ip) | 500x2 50x3 100x5 | t^O “5 Sžg 10 0 s CM W | co co ra XXX 000 0 ra 0 n t- ,- |
| Ūmaus toksiškumo dozė pelėms (mg/kg, 'P) LDioo LD50 MPD | 3800 3750 3500 | 4000 3550 3000 | S“ 0 0 IA |
| Jungi- niai | 1c | 2c | A-195 |
ra ra o
ig 'ra
-X ra
CL ra ra ra *-* c
ra o
ra o
.X
O
E
E ra
2C
Oi co ra p
ra cl ra o
E o
o c
ra •ra c
Ό ra o
£ g
lC
IU ra
o.
i
o.
ra*
E c
ra ra ra >
p
o.
ra io >w
2C
K_ >
>W ra
E •ra ra cl ra
Έ 'cn c
ra 'c 'c o
ra
CL ra
L_
4->
C
I
o.
ra
O
CL
E
L_
4-»
C ra ω
O)
ČL
CL ra o ra '> ra ra (O 13 cn »n
O >
d ra
Φ ra
-X •ra*
N o
Ό ra c
S
LU
O co ra
E o
-X
k.
ra ra ra*
Ę c
ra £
cn >ra
O <
IU zr %
CL ra
-X ra ra
Ę
2Z ra
2C
LL.
CL
X
LU o
o o
E ra .c
Ql
C o
X o
o p
ra ra ra ra
CL ra ra c
ra >, c
ra
E o
•σ o
co ώ
•ra
N o
Ό ra
E .£5 ra .x ra
o.
ra ra
Ę 'ra ra
E i
o
o.
ra
o.
o c
ra >.
c ra
E o
Ό 'ra ’ę *k_ ra
k.
ra
E o D) 'ra k_
CL in o
o* v
CL fOi o
CM
I
LO r05 € S Li m“ į §
n. λ
o.
Ό ra .X ra
Ό O +*
Φ
E ra «o o
2ę
4-» ra ra ra ra cl
3*
E o
Ό
C ra •ra ra
CL ra
4—* ra ra ra c
Ό ra *k_ ra >
ra ra n
o
k.
C ra c
CO r<
m •ra
N o
Ό >ra
O
CM
O 'c 'cn c
“3 ra ό
CM
CL
CL
CO*
CM g
co co
I o
co d
CL
CM* o
Ό ra 05 s: m
O o
'ra ra c
ra
CL ra o. ra ra E •ra
N o
-X _ra o
CM rt -r4—* ra 13 »N ra
-X •ra*
N o
Ό ra
E o
c
Ό
L_ ra
-X
-C ra
2C
LL.
ra 23 +-» o
E ra JZ O ra o c ra O ra .§ i ra O >. č ra >» c
ra
E o
Ό ra
k.
ra
Claims (3)
1. Junginiai N-propionil-4-hidroksi-3-nitro-L-fenilalanino ir N-propionil-4metoksi-3-nitro-DL-fenilalanino kalio druskos bendros struktūrinės formulės:
RO—CH2ęHCOOK / o2n hncoch2ck3 kurioje R reiškia H, kai liekana yra L-fenilalaninas ir R reiškia CH3, kai liekana yra DL-fenilalaninas.
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie pasižymi antinavikiniu aktyvumu, slopindami sarkomos 180 augimą 94,5 % ir 89,1 % atitinkamai.
3. Junginys N-propionil-4-metoksi-3-nitro-DL-fenilalanino kalio druska pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis 57,3 % prailgino pelių, įskiepytų EAC, išgyvenimą.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT97-098A LT4302B (lt) | 1997-05-29 | 1997-05-29 | N-propionil-4-hidroksi-3-nitro-l-fenilalanino ir n-propionil-4-metoksi-3-nitro-dl-fenilalanino kalio druskos, pasižyminčios antinavikiniu aktyvumu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT97-098A LT4302B (lt) | 1997-05-29 | 1997-05-29 | N-propionil-4-hidroksi-3-nitro-l-fenilalanino ir n-propionil-4-metoksi-3-nitro-dl-fenilalanino kalio druskos, pasižyminčios antinavikiniu aktyvumu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT97098A LT97098A (en) | 1997-12-29 |
| LT4302B true LT4302B (lt) | 1998-03-25 |
Family
ID=19721868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT97-098A LT4302B (lt) | 1997-05-29 | 1997-05-29 | N-propionil-4-hidroksi-3-nitro-l-fenilalanino ir n-propionil-4-metoksi-3-nitro-dl-fenilalanino kalio druskos, pasižyminčios antinavikiniu aktyvumu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT4302B (lt) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845097A (en) | 1969-09-06 | 1974-10-29 | Ajinomoto Kk | N-substituted amino acids and novel ester |
| US3919291A (en) | 1969-09-06 | 1975-11-11 | Ajinomoto Kk | N-ethylcarbaminomethylisoleucine |
-
1997
- 1997-05-29 LT LT97-098A patent/LT4302B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845097A (en) | 1969-09-06 | 1974-10-29 | Ajinomoto Kk | N-substituted amino acids and novel ester |
| US3919291A (en) | 1969-09-06 | 1975-11-11 | Ajinomoto Kk | N-ethylcarbaminomethylisoleucine |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FUKUSHIMA K, TOYOSHIMA S: "Antitumor activity of selected amino acid derivatives against various tumor systems.", CANCER CHEMOTHERAPY REPORTS. PART 1, 1975, pages 309 - 318, XP002948475 |
| LITCHFIELD JT JR, WILCOXON F.: "A simplified method of evaluating dose-effect experiments", J PHARMACOL EXP THER., 1949, pages 99 - 113 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT97098A (en) | 1997-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5694320B2 (ja) | Ａｐａｆ−１阻害剤化合物 | |
| JP2828777B2 (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| US4529602A (en) | Method for treatment or prophylaxis of gastro-intestinal disease | |
| JP2009503108A (ja) | ビルダグリプチン塩 | |
| WO2014071772A1 (zh) | 吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶 | |
| TWI322147B (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| US8604194B2 (en) | Salts of O-desmethyl-venlafaxine | |
| JP2004530638A (ja) | 結晶性ベンラファクシン塩基、及び新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
| JPH0150698B2 (lt) | ||
| LT4302B (lt) | N-propionil-4-hidroksi-3-nitro-l-fenilalanino ir n-propionil-4-metoksi-3-nitro-dl-fenilalanino kalio druskos, pasižyminčios antinavikiniu aktyvumu | |
| CN102264741B (zh) | 利考非隆的胆碱盐 | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| US4399138A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| TW201412745A (zh) | Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｓ）－２－氰基吡咯啶－１－基］－２－側氧乙基｝胺基）－２－甲基丙基］－２－甲基吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－６－甲醯胺之結晶 | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| FR2503713A1 (fr) | 2,3-di-substitue-5,6-dihydro-imidazo-(2,1-b) thiazoles, procede pour leur preparation et agents anti-inflammatoires les contenant | |
| GB2131025A (en) | New therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| JP5530369B2 (ja) | 新規な結晶形 | |
| HU201011B (en) | Process for producing optically active oxoisoindolinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPS6324498B2 (lt) | ||
| SU1736337A3 (ru) | Способ получени [ @ -(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбензил]-тиоацетамида или его солей | |
| JP2930214B2 (ja) | チエニル酢酸誘導体、その製造方法、その使用方法並びにこれを含有する薬剤及びその製造方法 | |
| US2748120A (en) | 2-amino-6-aryl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-pyrimidines | |
| US3382260A (en) | Novel sulfonamide compounds and processes | |
| SU1042614A3 (ru) | Способ получени 2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио)-2 @ -индазола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19990529 |